内  科  学

主编  黄从新  贾汝汉  罗和生

武汉大学出版社

前    言

随着我国医学教育改革的深入，研究生教育已经成为医学教育的主体。但迄今为止，还没有较强针对性的研究生临床医学教材。为了适应研究生教育的需要，武汉大学研究生院组织了一批具有较高医学理论水平和丰富临床经验的专家，在参考国外医学最新教材、查阅大量专业文献的基础上，结合目前医学的进展，在探索中精心编写了供研究生使用的内科学教材，力图从更高的层次和更广的角度来诠释现代内科学的精髓。教材仍然以介绍内科疾病基本知识为主，但力求把最新的进展呈献出来，注重的是培养科学的思维方法。我们希望本书起抛砖引玉的作用，真正让目前的医学教育能够造就具有创新意识的高素质医学人才。

由于编者水平所限，更由于医学知识日新月异的发展，书中疏漏在所难免，希望读者不吝指正，以便再版时进一步修正。

编  者

2003年12月

序

“科教兴国”是我国的基本国策，是国家繁荣昌盛的必由之路。为了适应高等教育的发展，满足培育开拓型人才的需要，武汉大学特组织一批专业人士出版研究生教学丛书。其中研究生专用教材《内科学》一书的出版，是我国医学研究生教育的一个可喜成果。本书内容囊括了当今内科学领域中许多热点课题，具有基础和临床相结合、研究和实践相结合、理论和技术相结合的特点。它涵盖了心血管病、呼吸病、消化系病、血液病、内分泌与代谢病、肾病和传染病等七大专科。

本书突出一个“新”字，编辑、综合、归纳了当今国际、国内在内科学领域中的一些最新进展，信息量大，较具系统性，其写作也力求和国际接轨，使读者及时了解和掌握本专业领域的发展动态和最新技术成果。这对我们在高层次上决定科研方向，并了解一些疾病的新理论，学习和应用新技术、新方法，具有重要的参考意义。

本书在科学上是一部高水平的著作，体现出新理论和新技术是高科技的必然产物。其中许多方面涉及边缘科学，如细胞生长和基因的调控，神经和介质对人体生理和疾病的影响，疾病和免疫、病原和药物之间多种微妙的相互作用关系以及新科技成果在诊断治疗中的应用等。这些不仅在今天使我们对于人体和疾病的认识具有新的高度，可能也是今后产生更为有效的诊断和治疗新概念和新方法的突破口。所以，本书也是反映当代我国内科学科技进步的一部力作。

特别要指出，本书是诸多专家们的心血之作，有力度，有深度，是一本内科学研究生在临床和实验室工作中都需要的好书。因此，我欣然为之作序，在此祝贺本书出版的成功，并以真诚的心情推荐给广大同道和读者。

武汉大学人民医院内科教授

李庚山

2004年1月于楚康楼

目录

前言

序

第一编 呼吸系统疾病

第一章 肺脏影像解剖

第一节 气管、支气管X线解剖

第二节 肺野

第三节 胸膜的X线解剖

第四节 胸部CT解剖

第五节 胸部MRI解剖

第二章 气道药理学

第一节 支气管扩张剂

第二节 控制药物

第三章 肺血管药理学

第一节 临床应用

第二节 血管扩张剂的长期治疗

第四章 下呼吸道感染的微生物学诊断

第一节 病原学标本送检指征和标本采集

第二节 病原学检验方法

第三节 下呼吸道常见病原微生物及检查

第五章 肺脏疾病的X线影像诊断基础

第一节 肺气肿与肺不张

第二节 肺部病变

第三节 肺门的改变

第四节 纵隔的改变

第六章 CT在肺脏病诊断上的应用

第一节 胸部正常CT影像

第二节 胸部病变的CT基本表现

第七章 MRI在肺脏病诊断上的应用

第一节 磁共振组织信号特征

第二节 胸部基本病变的MRI表现

第八章 核医学技术及其应用

第一节 核医学影像技术种类

第二节 呼吸系统核医学显像种类与方法

第三节 临床应用

第九章 支气管镜

第一节 概述

第二节 支气管镜检的术前准备、方法及适应证

第三节 诊断性支气管镜检查

第四节 支气管镜的治疗性应用

第五节 支气管镜的并发症和支气管镜的安全因素

第六节 进展

第十章 肺功能测试与应用

第一节 肺容积测定

第二节 通气功能测定

第三节 肺量计临床应用

第四节 换气功能检查

第五节 心肺运动试验

第十一章 病毒感染

第一节 概述

第二节 流行性感冒

第三节 病毒性肺炎

第十二章 细菌性肺炎、肺脓肿

第一节 细菌性肺炎

第二节 肺脓肿

第三节 抗生素应用原则

第十三章 肺结核病

第一节 概述

第二节 流行病学

第三节 病因与发病机理

第四节 病理

第五节 临床表现

第六节 诊断和鉴别诊断

第七节 治疗及预后

第八节 研究进展和进一步阅读资料

第十四章 哮喘（Asthma）

第一节 流行病学和危险因素

第二节 病理和病理生理学

第三节 临床表现

第四节 实验室检查

第五节 鉴别诊断

第六节 哮喘的临床类型

第七节 治疗

第十五章 慢性阻塞性肺病

第一节 概述

第二节 病因及发病机理

第三节 病理

第四节 临床表现

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗及预后

第十六章 支气管扩张症

第一节 概述

第二节 病因与发病机理

第三节 病理

第四节 临床表现

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗及预后

第七节 研究进展

第十七章 间质性肺病

第一节 概述

第二节 流行病学

第三节 发病机理

第四节 临床表现

第五节 原发性间质性肺病

第六节 全身风湿性疾病所致间质性肺病

第七节 药物诱发的间质性肺病

第八节 肺泡充填性疾病

第九节 与肺血管炎有关的间质性肺病

第十节 遗传性疾病

第十一节 研究进展：从IPF到IIP

第十八章 肺的理化和吸入性损伤

第一节 热损伤及烟雾吸入

第二节 氧对肺的毒性

第三节 放射性肺炎

第四节 吸入性肺部炎变

第十九章 结节病

第一节 病因及发病机制

第二节 病理

第三节 临床表现

第四节 诊断和鉴别诊断

第五节 治疗和预后

第二十章 肺栓塞

第一节 病因与发病机理

第二节 病理

第三节 临床表现

第四节 诊断和鉴别诊断

第五节 治疗及预后

第二十一章 横膈、胸壁、胸膜和纵隔疾病

第一节 膈肌异常和疾病

第二节 胸壁疾病

第三节 纵膈疾病

第四节 胸膜疾病

第二十二章 肺癌

第一节 概述

第二节 流行病学

第三节 病因和发病机制

第四节 病理

第五节 临床表现

第六节 诊断

第七节 鉴别诊断

第八节 治疗

第九节 研究进展

第二十三章 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

第一节 定义

第二节 病因学

第三节 发病率和流行病学

第四节 发病机制

第五节 临床表现

第六节 诊断手段

第七节 鉴别诊断

第八节 治疗

第九节 预防

第二十四章 呼吸衰竭

第一节 总论

第二节 通气衰竭（VentilatoryFailure）

第三节 血气分析和酸碱平衡

第二十五章 急性呼吸窘迫综合征

第一节 概念和定义

第二节 病因和危险因素

第三节 发病机制

第四节 ARDS病理学改变

第五节 病理生理改变

第六节 诊断和鉴别诊断

第七节 ARDS的治疗

第二十六章 肺疾病的外科治疗

第一节 肺减容术

第二节 肺移植

推荐阅读资料

第二编 循环系统疾病

第一章 心力衰竭

第一节 病因和发病机制

第二节 病理生理学

第三节 诱发因素

第四节 心力衰竭的临床表现

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗

第七节 急性左心衰竭的诊断和治疗

第二章 心律失常

第一节 心律失常的发病机制与分类

第二节 缓慢性心律失常

第三节 快速性心律失常

第四节 心律失常的药物治疗

第五节 心律失常的非药物治疗

第六节 心房颤动的治疗与展望

第七节 心室颤动的导管射频消融治疗

第八节 心脏骤停与心肺复苏

第三章 先天性心脏病

第一节 房间隔缺损

第二节 室间隔缺损

第三节 动脉导管未闭

第四节 主动脉窦动脉瘤

第五节 肺动脉口狭窄

第六节 主动脉缩窄

第七节 法乐氏四联症

第八节 三尖瓣下移畸形

第九节 艾森曼格综合征

第四章 原发性高血压

第一节 病因和发病机制

第二节 病理解剖

第三节 临床特点

第四节 实验室和特殊检查

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗

第七节 高血压危象

第五章 休克

第一节 病理生理

第二节 临床表现

第三节 诊断要点

第四节 休克的治疗

第六章 晕厥

第一节 晕厥的原因

第二节 治疗

第七章 冠心病

第一节 心绞痛

第二节 急性心肌梗死

第八章 心肌病

第一节 扩张型心肌病

第二节 肥厚型心肌病

第三节 限制型心肌病

第四节 右心室心肌病

第五节 心肌病的治疗进展

第九章 心脏瓣膜病

第一节 二尖瓣狭窄

第二节 二尖瓣关闭不全

第三节 二尖瓣脱垂

第四节 主动脉瓣狭窄

第五节 主动脉瓣关闭不全

第十章 感染性心内膜炎

第一节 病因

第二节 发病机制

第三节 病理

第四节 临床表现

第五节 并发症

第六节 实验室和特殊检查

第七节 诊断和鉴别诊断

第八节 治疗

第九节 预防

第十一章 心包疾病

第一节 急性心包炎

第二节 缩窄性心包炎

第十二章 结缔组织病与心血管疾病

第一节 系统性红斑狼疮

第二节 类风湿性关节炎的心血管表现

第三节 结节性多动脉炎

第四节 皮肌炎的心血管表现

推荐阅读资料

第三编 消化系统疾病

第一章 总论

第一节 消化系统的结构和功能

第二节 消化系统疾病的诊断

第三节 消化系统疾病的防治原则

第四节 进展和展望

第二章 食管疾病

第一节 胃食管返流病

第二节 食管癌

第三章 幽门螺杆菌感染

第一节 流行病学和致病机制

第二节 诊断

第三节 治疗

第四章 胃炎

第一节 急性胃炎

第二节 慢性胃炎

第五章 消化性溃疡

第一节 流行病学

第二节 病因

第三节 发病机制

第四节 临床表现

第五节 辅助检查

第六节 诊断与鉴别诊断

第七节 并发症

第八节 治疗

第九节 NSAIDs相关性溃疡的预防与治疗

第十节 溃疡复发和溃疡并发症的预防

第十一节 难治性溃疡

第六章 胃癌

第一节 流行病学

第二节 病因与发病机制

第三节 病理

第四节 临床表现

第五节 实验室检查

第六节 诊断

第七节 鉴别诊断

第八节 并发症

第九节 治疗

第十节 预后

第十一节 预防

第七章 肠结核和结核性腹膜炎

第一节 肠结核

第二节 结核性腹膜炎

第八章 炎症性肠病

第一节 概述

第二节 溃疡性结肠炎

第三节 克罗恩病

第九章 大肠癌

第一节 病因和流行病学

第二节 病理

第三节 临床表现

第四节 实验室和其他检查

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗

第十章 肠易激综合征

第一节 病因和发病机制

第二节 临床表现

第三节 诊断及诊断标准

第四节 与IBS相关的特殊问题

第五节 治疗

第六节 预后、问题和展望

第十一章 腹泻

第一节 腹泻的发病机制

第二节 腹泻的病因分类

第三节 腹泻的诊断

第十二章 自身免疫性肝炎

第一节 病因和发病机制

第二节 病理

第三节 自身免疫性肝炎的临床表现

第四节 临床分型

第五节 血清自身抗体检查

第六节 诊断

第七节 治疗

第八节 预后

第十三章 脂肪肝

第一节 脂肪肝的分类

第二节 病因和发病机制

第三节 病理

第四节 临床表现

第五节 诊断与鉴别诊断

第六节 治疗和预后

第十四章 肝硬化

第一节 病因和发病机制

第二节 病理和病理生理

第三节 临床表现

第四节 实验室和辅助检查

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗

第七节 预后

第十五章 原发性肝癌

第一节 流行病学、病因及发病机制

第二节 病理

第三节 临床表现

第四节 临床分期和并发症

第五节 实验室和其他检查

第六节 诊断和鉴别诊断

第七节 治疗和预后

第十六章 肝性脑病

第一节 发病机制和病理

第二节 临床表现

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗

第五节 预后及研究进展

第十七章 胰腺炎

第一节 急性胰腺炎

第二节 慢性胰腺炎

第十八章 胰腺癌

第一节 病因、发病机制和病理

第二节 临床表现

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗

第五节 预后和治疗进展

第十九章 消化道出血

第一节 上消化道出血

第二节 下消化道出血

第二十章 黄疸

第一节 正常胆红素代谢和黄疸分类

第二节 黄疸的病因、发生机制与临床特征

第三节 黄疸的诊断与鉴别诊断

推荐阅读资料

第四编 泌尿系统疾病

第一章 总论

第一节 肾脏结构

第二节 肾脏功能

第二章 肾脏病水、电解质、酸碱平衡紊乱及处理

第一节 水、钠代谢紊乱

第二节 钾代谢紊乱

第三节 代谢性酸中毒

第三章 肾小球肾炎

第一节 急性肾小球肾炎

第二节 急进性肾小球肾炎

第三节 慢性肾小球肾炎

第四章 肾病综合征

第一节 病因

第二节 病理生理及发病机制

第三节 病理及临床表现

第四节 并发症

第五节 实验室检查

第六节 诊断和鉴别诊断

第七节 治疗

第八节 预后和研究进展

第五章 尿路感染

第一节 概述

第二节 病理改变和发病机制

第三节 临床表现

第四节 尿路感染的实验室及其他检查

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗和预后

第六章 肾小管疾病

第一节 肾小管酸中毒

第二节 远端肾小管酸中毒(Ⅰ型RTA)

第三节 近端肾小管酸中毒(Ⅱ型RTA)

第四节 混合型和Ⅲ型肾小管酸中毒

第五节 Ⅳ型肾小管酸中毒

第七章 常染色体显性遗传多囊肾病

第一节 概述

第二节 病因及发病机制

第三节 AKPKD的病理和临床表现及并发症

第四节 诊断和鉴别诊断

第五节 治疗及进展

第八章 肾小管间质性肾炎

第一节 急性肾小管间质性肾炎

第二节 药物性急性肾小管间质性肾炎

第三节 感染所致急性间质性肾炎

第四节 特发性急性间质性肾炎

第五节 慢性肾小管间质性肾炎

第六节 中草药肾病

第九章 糖尿病肾病

第一节 发病机制

第二节 病理改变

第三节 临床表现

第四节 诊断及鉴别诊断

第五节 防治与预后

第十章 狼疮性肾炎

第一节 病理及发病机理

第二节 临床表现

第三节 诊断及鉴别诊断

第四节 治疗和预后

第十一章 过敏性紫癜肾炎

第一节 病理及发病机理

第二节 临床表现

第三节 诊断与鉴别诊断

第四节 治序及预后

第十二章 多发性骨髓瘤肾损害

第一节 病因及发病机理

第二节 病理

第四节 临床表现

第三节 实验室检查和特检

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗、预后及研究进展

第十三章 高血压性小动脉性肾硬化

第一节 良性小动脉性肾硬化

第二节 恶性小动脉性肾硬化

第十四章 急性肾衰竭

第一节 病因和发病机制

第二节 病理和临床表现

第三节 实验室检查和特检

第四节 诊断和鉴别诊断

第五节 治疗、预后和研究进展

第十五章 慢性肾衰竭

第一节 发病机理

第二节 临床表现

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗

第十六章 肾性骨病

第一节 病理及发病机理

第二节 临床表现和实验室检查

第三节 诊断、鉴别诊断、治疗和预后

第十七章 血液透析并发症

第一节 失衡综合征

第二节 初次使用综合征

第三节 透析低血压

第四节 透析高血压

第五节 心力衰竭

第六节 心包炎

第七节 心律失常

第八节 透析骨病

第九节 营养不良

第十节 皮肤瘙痒

第十一节 恶寒、发热

第十二节 肌肉痉挛

第十三节 溶血

第十四节 空气栓塞

推荐阅读资料

第五编 内分泌与代谢病学

第一章 总论

第一节 内分泌系统的结构和功能特点

第二节 内分泌疾病的诊断和检查

第三节 内分泌和代谢疾病的治疗

第四节 进展和展望

第二章 垂体疾病

第一节 垂体瘤

第二节 泌乳素瘤

第三节 巨人症和肢端肥大症

第四节 垂体前叶功能减退症

第五节 垂体性侏儒症

第六节 尿崩症

第三章 肾上腺疾病

第一节 概述

第二节 皮质醇增多症

第三节 肾上腺皮质功能减退症

第四节 原发性醛固酮增多症

第五节 嗜铬细胞瘤

第六节 内分泌性高血压

第七节 研究进展

第四章 甲状腺疾病

第一节 单纯性甲状腺肿

第二节 甲状腺机能亢进症

第三节 甲状腺机能减退症

第四节 亚急性甲状腺炎

第五节 慢性淋巴细胞性甲状腺炎

第六节 慢性纤维性甲状腺炎

第七节 甲状腺癌

第八节 甲状腺激素抑制试验

第九节 TSH兴奋试验

第十节 TRH兴奋试验

第五章 甲状旁腺疾病

第一节 甲状旁腺激素的生物学作用与调节

第二节 原发性甲状旁腺功能亢进症

第三节 甲状旁腺功能减退症

第六章 糖尿病

第一节 流行病学

第二节 糖尿病的分型

第三节 糖尿病的发病机制

第四节 糖尿病的临床表现

第五节 糖尿病的诊断和鉴别诊断

第六节 治疗

第七节 糖尿病急性并发症

第八节 糖尿病慢性并发症

第九节 糖尿病研究进展

第七章 低血糖症

第一节 概述

第二节 胰岛素瘤

第三节 特发性功能低血糖

第八章 血脂异常与脂蛋白异常血症

第一节 血浆脂蛋白与载脂蛋白

第二节 病因分类

第三节 治疗

第九章 肥胖症

第一节 概述

第二节 流行病学、病因及发病机制

第三节 临床表现

第四节 诊断、鉴别诊断及治疗和预后

第五节 研究进展

第十章 骨质疏松症

第一节 病因与发病机制

第二节 诊断与鉴别诊断

第三节 治疗与预防

推荐阅读资料

第六编 血液系统疾病

第一章 总论

第一节 造血系统结构与功能

第二节 造血干细胞

第三节 血液系统疾病分类

第四节 血液系统疾病常见临床表现

第五节 血液病的实验室检查

第六节 血液病的治疗

第二章 贫血概论

第一节 病因和发病机理

第二节 贫血的分类

第三节 贫血的代偿机制

第四节 贫血的诊断

第五节 治疗

第三章 缺铁性贫血

第一节 病因和发病机制

第二节 临床表现

第三节 实验室检查

第四节 诊断与鉴别诊断

第五节 治疗

第六节 预后和研究进展

第四章 巨幼细胞贫血

第一节 病因和发病机制

第二节 诊断和鉴别诊断

第三节 治疗和研究进展

第五章 再生障碍性贫血

第一节 病因和发病机制

第二节 病理

第三节 临床表现

第四节 实验室检查

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗、预后及研究进展

第六章 纯红细胞再生障碍性贫血

第一节 病因、分类和发病机理

第二节 临床表现和实验室检查

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗和研究进展

第七章 溶血性贫血

第一节 概述

第二节 遗传性球形红细胞增多症

第三节 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

第四节 海洋性贫血

第五节 血红蛋白病

第六节 温抗体型自身免疫性溶血性贫血

第七节 阵发性睡眠性血红蛋白尿

第八节 研究进展

第八章 白细胞减少和粒细胞缺乏症

第一节 病因和发病机理及临床表现

第二节 实验室检查

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗

第五节 预后和研究进展

第九章 骨髓增生异常综合征

第一节 病因、发病机制和病理

第二节 临床表现和实验室检查

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗

第五节 预后和研究进展

第十章 急性白血病

第一节 病因和发病机理及分类

第二节 临床表现和实验室检查

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗

第五节 预后和研究进展

第十一章 骨髓增生性疾病

第一节 慢性粒细胞性白血病

第二节 真性红细胞增多症

第三节 骨髓纤维化

第四节 原发性血小板增多症

第五节 研究进展

第十二章 慢性淋巴细胞性白血病

第一节 临床表现和实验室检查

第二节 诊断和鉴别诊断

第三节 治疗和预后

第四节 研究进展

第十三章 浆细胞病

第一节 多发性骨髓瘤

第二节 POEMS综合征

第三节 研究进展

第十四章 淋巴瘤

第一节 病因和发病机制及病理

第二节 临床表现和实验室检查

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗

第五节 预后和研究进展

第十五章 恶性组织细胞病

第一节 病理和临床表现

第二节 实验室检查

第三节 诊断和鉴别诊断

第四节 治疗和研究进展

第十六章 过敏性紫癜

第一节 病因、发病机制及临床表现

第二节 实验室检查、诊断和鉴别诊断

第三节 治疗和研究进展

第十七章 特发性血小板减少性紫癜

第一节 病因和发病机制、临床表现及实验室检查

第二节 诊断和鉴别诊断

第三节 治疗和研究进展

第十八章 血栓性血小板减少性紫癜

第一节 病因、发病机制、临床表现和分型

第二节 实验室检查、诊断和鉴别诊断

第三节 治疗和研究进展

第十九章 血小板功能缺陷性疾病

第一节 血管性血友病

第二节 血小板无力症

第三节 鉴别诊断

第四节 治疗

第二十章 血友病

第一节 临床表现和实验室检查

第二节 诊断标准、分型标准及鉴别诊断

第三节 治疗

第二十一章 弥散性血管内凝血

第一节 病因、发病机制、临床表现和实验室检查

第二节 诊断和鉴别诊断

第三节 治疗和研究进展

第二十二章 造血干细胞移植

第一节 造血干细胞的基本特征

第二节 造血干细胞移植的分类和适应证

第三节 造血干细胞移植的临床准备

第四节 造血干细胞移植的全环境保护

第五节 造血干细胞的采集、分离、冻存和输注

第六节 造血干细胞移植常见的并发症

推荐阅读资料

第七编 传染病学

第一章 总论

第一节 传染病的特征

第二节 感染与免疫

第三节 传染病的发病机制

第四节 传染病的流行过程及影响因素

第五节 新发现的传染病

第六节 传染病的诊断

第七节 传染病的治疗

第八节 传染病的预防

第二章 朊毒体感染

第一节 病原学和流行病学

第二节 发病机制与病理解剖

第三节 临床表现

第四节 实验室检查

第五节 诊断和鉴别诊断

第六节 治疗、预后及预防

第三章 病毒性感染

第一节 病毒性肝炎

第二节 病毒感染性腹泻

第三节 脊髓灰质炎

第四节 流行性感冒

第五节 麻疹

第六节 风疹

第七节 水痘和带状疱疹

第八节 流行性腮腺炎

第九节 肾综合征出血热

第十节 流行性乙型脑炎

第十一节 登革热

第十二节 狂犬病

第十三节 艾滋病

第十四节 严重急性呼吸道综合征(SARS)

第十五节 西尼罗河病毒脑膜脑炎

第十六节 埃博拉出血热

第四章 细菌感染

第一节 伤寒与副伤寒

第二节 细菌性食物中毒

第三节 霍乱

第四节 细菌性痢疾

第五节 鼠疫

第六节 炭疽

第七节 百日咳

第八节 流行性脑脊髓膜炎

第九节 败血症

第十节 感染性休克

第十一节 肠出血性大肠杆菌感染

第五章 真菌感染

第一节 隐球菌病

第二节 念珠菌病

第三节 曲霉菌病

第六章 螺旋体感染

第一节 钩端螺旋体病

第二节 回归热

第三节 莱姆病

第七章 立克次体病

第一节 流行性斑疹伤寒

第二节 地方性斑疹伤寒

第八章 原虫感染

第一节 阿米巴病

第二节 疟疾

第三节 黑热病

第四节 弓形虫病

第五节 隐包子虫病

第九章 蠕虫感染

第一节 日本血吸虫病

第二节 并殖吸虫病

第三节 华支睾吸虫病

第四节 姜片虫病

第五节 丝虫病

第六节 钩虫病

第七节 蛔虫病

第八节 蛲虫病

第九节 旋毛虫病

第十节 肠绦虫病

第十一节 棘球蚴病

第十二节 蠕虫蚴移行症

推荐阅读资料

第一编  呼吸系统疾病

第一章  肺脏影像解剖

第一节  气管、支气管X线解剖

一、气管、支气管X线正、侧位像

气管X线表现：正位胸片上，一般仅见上段气管，表现为重叠于脊柱上的纵行低密度气柱；高千伏片可显示气管和气管分叉。气管下端主线，由于主动脉弓压迫显示稍内凹(有时右缘也可见奇静脉弓压迹)。右气管分线不宽于4mm。侧位胸片上，气管由前上方斜向后下方，气管分叉不清晰。气管前后壁平行，无压迹。气管后壁因和右肺接融形成气管后带影，一般宽度为5mm，这由气管后壁和胸膜等构成。如果食管也参与构成，宽度可达10mm或更多。气管后带实际上是右气管旁线在后方的延续，如食管参与构成也可称为气管食管带。

支气管 X线表现：正位片上见两主支气管由气管下端分出，下线呈锐利的直线，或微呈下凹的浅弧线。气管分叉角应清晰锐利，不应圆纯。侧位片上，两主支气管重叠，右主支气管的右上叶支气管轴位影像呈圆形透亮环，位于上方；左主支气管的左上叶支气管轴位影像呈椭圆形透亮环，位于下方。两环之间的部分相当于气管分叉侧位影像。气管分叉部又与肺门血管构成侧位肺门影像。

二、气管、支气管造影

观察以上支气管的分支，需行支气管造影，并要摄取多方位片观察(图1-1-1、1-1-2、1-1-3)。

图1-1-1  肺内支气管前后位像

1.尖段支气管　　　2.后段支气管(1+2、尖(后)段支气管)

3.前段支气管　　　4.上舌段支气管(左)、外侧段支气管(右)

5.下舌段支气管(左)、内侧段支气管(右)　　6.尖上段支气管

7.内侧基底段支气管　　　　　　　　　　　8.前底段支气管

9.外侧基底段支气管　　　　　　　　　　　10.后底段支气管

图1-1-2  右肺内支气管侧位像

1.尖段支气管　　　2.后段支气管　　3.前段支气管　　　　4.外侧段支气管

5.内侧段支气管　　6.尖上段支气管　7.内侧基底段支气管　8.前底段支气管

9.外侧基底段支气管　10.后底段支气管

图1-1-3  左肺内支气管侧位像

1.尖后段支气管　　2.尖(上)段支气管　　3.外侧基底段支气管　　4.后底段支气管

5.前段支气管　　　6.上舌段支气管　　　7.下舌段支气管　　　　8.前底段支气管

后前位、右侧位及左前斜位，用于右支气管单侧造影，右支气管各段分支易于分辨。右下叶四根底段支气管的排列为：后前位片上，由内向外依次为内侧底段支气管、后底段支气管、外侧底段支气管、前底段支气管；在右侧位片上，由前向后依次为前底段支气管、外侧底段支气管、后底段支气管，内侧底段支气管夹在外侧底段支气管、质底段支气管之间。

左侧斜位支气管造影像(图1-1-4)：

图1-1-4  右肺内支气管左斜位像

1.前段支气管　　2.上舌段支气管　　3.下舌段支气管　　4.外侧基底段支气管

5.尖后段支气管　6.尖(上)段支气管　7.前底段支气管　　8.后底段支气管

左侧支气管与右侧的不同之处为无中叶支气管；上叶尖、后支合成一支；下叶前、内侧底段支气管合为一支；上叶发出舌支。

第二节  肺    野

在X线片上，纵隔两侧之透明区称肺野。两侧肺野，内为纵隔缘，外为肋缘，下为膈缘，中部有树枝状的肺纹理，两侧大致对称。在后前位胸片上，为了便于临床应用，把两侧肺野各分上、中、下三区和内、中、外三带(图1-1-5)。

图1-1-5  肺野的划分

三区：分别在第2和第4肋前端的下缘各做一水平线。上水平线以上的肺野为肺上区；上、下水平线之间的肺野为肺中区；下水平线以下的肺野为肺下区。其中肺上区又由锁骨阴影分为上方的肺尖区和下方的锁骨下区两部。

三带：把肺门向外至肺野最外界的距离平均分为三等分，再通过其外、中1／3交点和中、内 1／3交点各做一平行于胸廓侧缘的弧形线，把肺野划分为肺外、中、内三带。

一、肺叶(图1-1-6)

在X线片上，各肺叶只有在叶间胸膜线显影的正位胸片上才能区分各叶的范围。

图1-1-6  肺叶X线解剖(正、侧位)

1. 上叶　　2.中叶　　3.下叶

1.右肺上叶

正位胸片上，在横裂以上的肺野，大部分属于右肺上叶，仅后方下部和下叶的上部相重叠。如果右上叶实变，则表现为横裂以上呈大片致密影，下缘平齐，界线清楚。

2. 右肺中叶

正位片上，中叶在横裂以下，内邻心右缘，下接右膈顶，占据心膈角，外缘界线不清，不占据肋膈角。右侧位片上，中叶在前下部，位于横裂下方和斜裂下部的前方，呈尖朝肺门的三角形。

3.右肺下叶

正位片上，上部和右上叶重叠，下部和中叶重叠。右下叶上部投影到横裂上方，下缘接触右膈，占据右肋膈角，并与心脏右缘邻接。如果右下叶实变，从横裂上方到膈呈大片致密影，越往下阴影越浓密，上部影像浅淡，上缘不锐利。右侧位片上，右下叶位于斜裂后方，呈尖朝上的大三角形。

4. 左肺上叶

左肺上叶的范围和形状大致与右肺上叶、右肺中叶之和相同。

5. 左肺下叶

左肺下叶大致等同于右肺下叶。

正常人除上述分叶外，还可有额外肺叶出现，称副叶。

二、支气管肺段(图1-1-7)

图1-1-7  肺段投影

1.右肺上叶肺段

尖段：正位呈锥形，位于右上叶的纵隔侧，上界到肺尖部，外缘从第1前肋间走向肺门。侧位呈楔形，居气管透明柱的前后范围内，尖向下指向肺门。

后段：位于右肺上叶的后部。正位片上，其上线为尖段的外缘，下缘在横裂上方，内缘较短，连于肺门，外缘比肋胸膜面较长一些。侧位片上，后缘为斜裂上段，前缘上部较长邻接尖段后缘，前缘下部较短，邻接前段后下缘。后段的后上缘与后上胸壁相连，顶点达到第2胸椎高度。

前段：位于右肺上叶前部。正位片上，下缘为横裂，外缘达侧胸壁，内缘短，连于肺门，上缘较后段上缘稍低。侧位片上，下缘为横裂，上缘邻接尖段前缘，前缘达前胸壁，后缘很短，邻接后段前缘的下部。

2.右肺中叶肺段

外侧段：位于中叶后外侧部。正位片上，近似长方形，上缘以横裂为界，下缘不清晰，约达横裂与右膈顶的中部。侧位片上，呈三角形，尖端在肺门，上缘为横裂的后半段，下缘为斜裂的中下段，前缘邻接中叶内侧段后缘。外侧夹在横裂和斜裂靠近肺门的部分。

内侧段：位于中叶的前侧部。正位片上，呈纵向长方形，内缘连于心右缘纵隔胸膜，上缘为横裂内侧部，下缘达心膈角，外缘不清晰。侧位片上，呈四边形，前缘达前胸壁，上缘为横裂前段，下缘为斜裂下段，后缘邻接中叶外侧段前缘。

3.右肺下叶肺段

上段：位于右下叶的上部。正位片上，呈横置椭圆形，位于右肺上、中区，跨越横裂上、下部，内侧重叠于右肺门区，上缘锐利，下缘模糊，外缘凸向侧胸壁。右侧位片上，呈尖朝上后方的三角形，前缘以斜裂上段为界，分隔开前方的上叶后段，后连胸后壁；下缘模糊，范围约在第5～8胸椎间，重叠于脊柱影上。

内侧底段：为右下叶底段中最小、最靠内的肺段。正位片上，内缘与心右缘分不开，其底在膈顶部，呈尖向右下肺门的小三角形，外缘不清晰。侧位片上，是小三角形。底膈顶中部，尖朝肺门，前部重叠于前底段的后部，后部和外侧底段部分重叠。

前底段：位于右下叶的前外侧部。正位片上，呈尖指向右肺门的菱形。另一端正好在右肋膈角区，外缘邻接侧胸壁，下缘达右膈外侧部分，上缘及内缘不清晰。侧位片上，表现为底在右膈前部、尖指向肺门的三角形。前缘是斜裂下段，后缘邻接外侧底段的前缘。内侧底段的前部与它的后部相重叠。

外侧底段：位于右下叶后外侧部。正位片上和左下叶外侧底段一样，与前底段相互重叠，形状相似，略小，在右侧一般不到右肋膈角下部，左侧可占据左肋膈角。侧位片上，位于膈顶稍偏后，呈底朝膈面、尖朝肺门的小三角形，前缘与前底段后缘相邻接，周缘邻接后底段的前缘。它的前部和内侧底段的后部相重叠。

后底段：位于右下叶后内侧，是最大的底段。正位片上和右下叶的后底段相同，呈尖朝肺门的三角形，底占据着横膈顶的内2/3，内缘贴于纵隔缘(在内侧底段的后方)，外缘呈一斜线连于肺门。侧位片上，呈菱形，位于后肋膈角，尖指向肺门，上缘邻接上段；前缘和外侧底段邻接，下缘为膈面后部，后缘贴着后胸壁下部。

4.左肺上叶肺段

尖后段：相当于右肺上叶尖段和后段。

前段：左上叶前段较右上叶稍大，侧位片上它的下缘斜向前下方。

上、下舌段：舌段相当于右肺中叶，但稍小，位于左上叶的前下部。正位片上，舌段自左肺门向下沿心左缘到心膈角，上缘邻接前段，外缘的上部接触侧胸壁，分为上、下舌段。侧位片上，舌段呈三角形，在斜裂下部的前方，尖指向肺门，底朝前胸壁的下部，上缘邻接前段。

5.左肺下叶肺段

左肺下叶肺段和右下叶相仿，但内侧底段和前底段合为一个段，即前内侧底段。

三、肺门和肺血管的X线解剖

1.肺门的X线解剖

X线片上的肺门有肺动脉、肺静脉、支气管、淋巴结和神经等结构通过，其中以肺动脉和肺静脉，尤其是肺动脉为主。在正常情况下，不能见到淋巴结影像。

肺门的正位像(图1-1-8)：

图1-1-8  肺门(动脉、静脉、支气管)

在胸部正位片上，两侧肺门阴影大小和密度大致相同。一般左侧比右侧高约1cm。正常肺门阴影上界至第2前肋间；下界平第4前肋间；外界应在肺野内带的范围以内，或不超越前肋端的连线。

肺门的侧位像：在胸部侧位片上，肺门影居胸廓的中央，相当于第5、6胸椎的前方。心脏阴影后上端在主动脉弓、降主动脉之间。肺门显影比较致密，常呈椭圆形，但无明确的边界，左右两侧肺门影重叠，其中右侧肺门结构稍为偏前。因其结构主要由血管和支气管阴影构成，所以肺门阴影内既有密度大的血管，也有透明的支气管。

2.肺纹理

在正位胸片上，肺纹理由内向外逐渐分支变细，正常纹理只见于肺的内、中两带，而外带的分支多因细小而不显影。一般肺野下部纹理较上部密集，老年人纹理比青年人显著，呼气时两肺下野之纹理要比吸气时密集。此外，摄片时曝光过度可以减少纹阴影。

3. 肺血管的X线表现

肺动脉的X线表现(图1-1-9)：

图1-1-9  肺动脉

1.左肺上动脉    2.左肺下动脉    3.主肺动脉    4.右肺下动脉

在后前位胸片上，肺动脉主干与升主动脉、胸骨、胸椎重叠，难以分辨，只能在左心缘的心腰部，见有肺动脉左缘的小部分。左、右肺动脉入肺以后继续多级分支，其中较大的分支在平片上可见，而且是参与肺门阴影和肺纹理的主要结构。因为肺动脉的分支较多，又与肺静脉大量重叠，所以在肺门和肺纹理的结构中不能一一识别。肺动脉的分支和走向与支气管分支极为相似，两者关系密切，结合支气管叙述肺动脉的分支，将有助于对肺动脉分支的了解和记忆。

右肺动脉在造影片上，由心影的右缘伸向外上，进入右侧肺野，呈扇形分支伸向外上。其中向上走行者为尖支，向外侧为前支，向外上方为后支。右肺下动脉穿过右肺上动脉影的下方，管径较粗，伸向外下进入肺野。在它入肺后便发出回返动脉。后回返动脉伸向外上，与上叶动脉前支影交叉，最后分布于上叶动脉的前支与后支之间。稍下，右肺下动脉又发出中叶肺动脉，此动脉发出部位与主干重叠，故显影不清。有时可见其外支在主干的外侧行向外下，内支在主干的内侧下行并与下部基底支重叠。在中叶肺动脉的发出平面，右肺下动脉还发出上支，其发出处与主干重叠而经常显影。右肺下动脉最后向下分为4条基底支，它们由外向内排列分别为前底支、外侧底支、后底支和内侧底支。

左肺动脉在造影片上(图1-1-9)，当左肺动脉弓进入左侧肺野时，其上缘成弧形，下缘常与心影重叠而显影不清。此弓构成左肺门影的上部。自其上方首先发出向上的尖后支，继而发出向外侧的前支。左肺动脉弓转向下行，称为左肺下叶动脉。自左肺下叶动脉上端发出上支，伸向内下，多因重叠而不显影。稍下又发出舌支行向外下，并分上、下舌支。其中上支在前支的下方外行，下支伸向外下，常与基底支有交叉。最后左肺下叶动脉向下分为四条基底支，由外向内的排列分别为前底支、内侧底支、外侧底支和后底支。它们常与心影重叠，只在心左缘的外侧见到它们的较小分支，尤其是后底支可以完全重叠而不显影。

肺静脉的X线表现(图1-1-10)：

图1-1-10  肺静脉

1.肺上静脉　　　　　　2.左肺下静脉　　3.右肺上静脉

4.右肺上静脉中叶支　　5.右肺下静脉

左右两肺各有上下两条肺静脉干经肺门进入左心房。各肺静脉的属支与动脉分支不同。它们不与支气管分支伴行，在肺静脉造影片上显影比较清晰。

第三节  胸膜的X线解剖

一、胸膜壁层

正常胸膜仅能在以下几处显示其阴影(图1-1-11)。

图1-1-11  胸膜壁层的X线像

1. 第1、2肋内缘之伴随阴影

在后前位胸片上，由于第1、2肋内缘的胸膜与X线成切线位，因而沿第1、2肋的内缘呈细条状灰白色阴影，其两缘分别有致密的肋骨和透明的肺野对比，所以容易看出。这种伴随阴影左、右两侧都可以出现。

2.胸椎旁线

在高千伏投照的正位胸片上，胸椎两侧都可出现一条致密的胸膜线影，分别称为左、右胸椎旁线。其中左侧胸椎旁线最为多见。它上端起自主动脉弓的下方，下端可至膈面。但其长短并不恒定。它是纵隔胸膜离开胸椎反折至降主动脉时的显影。右胸椎旁线少见，它是胸膜壁层由右侧后壁转折贴附于胸椎椎体右侧面时的现象。因为在这些部位的胸膜都呈矢状位，所以有时可以显影。

3.前纵隔线

在高千伏投照的正位胸片上，可见正中线附近有一近似垂直的线状阴影，上端相当于胸骨角水平，向下延伸5～6cm，线宽为1～2mm。它是左、右两侧的肋胸膜与纵隔胸膜之间的反折线，在胸骨后面彼此接近，并夹有少量结缔组织显影。

4.后纵隔线

在高千伏投照的正位胸片上，纵隔阴影内可以显示自上而下的后纵隔线，此线分为上、下两段。上段阴影与气管重叠，居主动脉弓的上方，呈微向左凸的弧形线影；下段阴影与心影重叠，呈微向右凸的弧形线影，下端可至膈上面。其中上段很少见到。它们都是后纵隔内左、右两侧脏壁胸膜反折线，在食管的后方相互接近并夹有少量结缔组织的显影。

5.食管胸膜线

在高千伏投照的正位胸片上，纵隔阴影内还可显示出与后纵隔线相似的食管胸膜线，它比后纵隔线粗，其宽度为3～5mm。实际上它的两侧分别由充气后食管右壁和透明的右肺野对比所形成，因此，其宽度代表了食管右壁以及贴附其右面的胸膜厚度。此线如果超过5mm以上，则提示食管有病变。

二、胸膜脏层

1.肺叶间胸膜的侧位像(图1-1-12)

图1-1-12  肺叶间胸膜的侧位像

1.右肺横裂线　　2.右肺斜裂线　　3.左肺斜裂线

右肺斜裂的胸膜线：右肺斜裂居右肺上、中两叶与下叶之间。在右侧位胸片上能显示此裂胸膜线。胸膜线表现为似头发粗细的线状阴影。上自第5肋后端的水平起始，斜向前下并大致与第6肋平行，其下端到达膈的上面，距其前缘2～3cm处。与膈穹平面之间约呈50°角。此线有时并不很直，略呈“S”形，其后上段凸面向后下，前下段凸面向前上。

右肺横裂的胸膜线：在侧位胸片上，横裂胸膜线起于右肺斜裂线的中部，水平向前直至右肺的前缘。一般相当于第4前肋或第4肋间的高度。有时也略呈“S”形。

左肺斜裂的胸膜线：在左侧位胸片上，左肺斜裂居左肺上、下两叶之间，它与右肺斜裂胸膜有些相似，惟其后上端较高，起自第3、4肋后端水平，行向前下，直达左肺前下缘的附近。它与膈穹平面之间呈60°角。有时此线也略呈“S”形。在侧位片上，两侧斜裂线往往同时显影不易区分。此时可根据有横裂线交接者为右侧，或者根据斜裂线的前下端与膈影相连，而所连之膈影下方有胃泡者为左侧。

2.肺叶间胸膜的正位像(图1-1-13)

图1-1-13  肺叶间胸膜的正位像

1.左肺斜裂线　　2.右肺横裂线　　3.右肺斜裂线

在胸部后前位片上，只有右肺横裂比较多见，两侧斜裂线都难显影。右肺横裂线在第4肋前端的平面，自胸廓右缘起始，横行至右肺门，一般显影比较平直。

第四节  胸部CT解剖

胸部CT扫描常先获取定位片，胸骨切迹向下依次扫描，层厚和层距均为10mm，扫描时受检者需屏气。通常采用平扫，如需了解纵隔或肺门时可行增强扫描，心脏、大血管有明显强化效应。胸部CT检查往往需要变换窗位进行观察，常用肺窗和纵隔窗。

一、纵隔主要层面的CT解剖

纵隔两侧为肺组织；前、后为骨骼；纵隔内结构如气管、主支气管为含气腔，血管、心脏、淋巴结等为软组织密度，各结构之间都有脂肪分隔。因此，采用纵隔窗的CT扫描能清晰地显示纵隔内各结构。

1.胸骨切迹平面(图1-1-14)

此层面相当于第2胸椎平面。气管位于中线，呈卵圆形低密度影，后缘因软骨缺如而呈扁平状。紧贴气管前面及两侧仍可见甲状腺，因其含碘较多，密度远高于邻近软组织密度。气管两侧有3对血管断面影：颈总动脉位于气管旁；其后外方为锁骨下动脉；颈总动脉前外方为颈内静脉，位于锁骨后方。气管与椎体之间为食管，腔内可含有气体。

图1-1-14  胸骨切迹层面

2.胸锁关节平面(图1-1-15)

即无名动脉平面，相当于第2～3胸椎之间。低密度的气管位居中心略偏后，其周围可见5条血管，气管前方粗大的血管为无名动脉，系主动弓3条分支中最大一支；其左侧为左颈总动脉；再往左后为左锁骨下动脉。两侧无名静脉之前为锁骨，后为肺前缘。可见左无名静脉从左向右跨越无名动脉前方，为右无名静脉汇合成为上腔静脉。气管左后方邻接食管。

图1-1-15  胸锁关节层面

3.主动脉弓平面(图1-1-16)

此平面相当于第4胸椎平面。主动脉弓在气管前方，由右前沿气管左壁斜向左后方。年长者主动脉壁可见有条状钙化影。上腔静脉呈椭圆形，位于主动脉弓右侧。在主动脉弓的右侧，上腔静脉的后方，气管的前方，为一低密度三角区，称气管前腔静脉后间隙，常见直径为7mm左右的小淋巴结，属于正常气管支气管淋巴结。肺癌淋巴结转移时常累及此间隙。主动脉弓的前方为三角形低密度区，为血管前间隙，小儿在此区可见胸腺，成人则代之以脂肪组织。此层面的前部可见高密度的胸影。

图1-1-16  主动脉弓层面

4.主肺动脉窗平面(图1-1-17)

此平面相当于气管分叉、奇静脉弓或第4、5胸椎间隙平面。胸椎体的左前方为低密度的食管，正前方为含气的气管，气管于隆嵴上部稍扩大呈椭圆形。气管前方圆形较粗的高密度血管影为升主动脉。胸椎左前方的圆形高密度血管影为降动脉，两者之间到纵隔左缘的低密度区为主肺动脉窗。肺癌淋巴结转移常累及此间隙。在升主动脉右后方为上腔静脉，胸椎右前方有奇静脉，可见奇静脉前行构成厅静脉弓(直径为7mm)，沿气管右侧汇入上腔静脉。奇静脉下连下腔静脉系的右腰升静脉，因此，它是连接上、下腔静脉的重要通道。气管前腔静脉旁间隙仍清晰可见。在此层面，两肺在胸骨后很近，两侧胸膜在中相会构成前纵隔线。

图1-1-17  主肺动脉窗层面

5.左肺动脉平面(图1-1-18)

相当于气管隆嵴或第5胸椎平面。左主支气管的斜切面呈长椭圆形，右侧主支气管较短，呈短椭圆形，位于胸椎体的前方，两者之间有食管软组织影。可见右上叶支气管从右主支气管分出后进入肺野，其后壁呈一细线状，若增厚则提示病变。左肺动脉构成纵隔左缘，向左后斜行，其后端在左主支气管外侧，为左肺门的主要成分。纵隔右缘从前向后依次为升主动脉、上腔静脉、右上肺动肺、右上叶支气管。奇静脉位于脊柱前方。在右支气管后方纵隔有一凹陷，因凹陷周围有奇静脉、食管，故称之为奇食隐窝。突入隐窝内的右肺下叶背面段称为肺嵴。食管的左侧为降主动脉。

该层面可同时出现支气管分叉和肺动脉分叉影，说明两者分叉的高度相当。

图1-1-18  主支气管层面

6.右肺动脉平面(图1-1-19)

相当右肺门上部或心腰平面。肺动脉干位于升主动脉左侧，分出右肺动脉向右后行，形成半弧形，最后穿过上腔静脉与右肺中间支气管之间进入右肺门。可见左上叶支气管为左主支气管延续，其后缘有左下肺动脉通过，其后方与降主动脉间有肺组织突入，小于右侧的奇食隐窝。右肺上叶支气管前缘、上腔静脉外侧有上肺静脉通过，分别参与组成肺门影的前部。在左肺上叶支气管的后方为左下肺动脉。

图1-1-19  肺动脉干层面

7.主动脉根平面(图1-1-20)

此层面是从左心房上部到右房、右室上部的层面，相当于心腰下部平面。升主动脉根部位于纵隔中央，其左前方为肺动脉干，构成纵隔左缘前部；右侧为右心室，构成纵隔右缘的前部；升主动脉根部后方为左心房，有时可见肺静脉汇入其中。食管、降主动脉位于左心房之后，椎体前方和左侧，奇静脉位于食管和椎体之间。

图1-1-20  主动脉根层面

8.心室平面(图1-1-21)

心室平面位于膈上面。纵隔主要由左、右心室构成，升主动脉位于心腔上部的中央，其中右心室位于升主动脉的前部，左心室位于升主动脉的左侧，右心房位于升主动脉右侧，左心房位于升主动脉的后方。在心脏前缘，心空间可见前室间沟形成的小切迹。增强扫描时两心室密度增高，其间可见室间隔是低密度影，在心脏前缘，心肌外脂肪及心包脂肪较多，常衬托出两者之间的心包膜，呈均匀的细线影，约1～2mm厚，背侧的心包不能显示。在心包外侧有时可见三角形小突起，尖向外侧系膈神经影，易被误为粘连。

图1-1-21  心室层面

食管、降主动脉、奇静脉没有大的变化。

二、纵隔重要间隙的CT解剖(图1-1-22)

图1-1-22  纵隔间隙

1.血管前间隙

血管前间隙位于前纵隔，在上腔静脉、升主动脉、主动脉弓前方，两侧为肺组织。该间隙的密度多为典型的脂肪组织密度影。在血管前间隙内，有左无名静脉和胸腺。随着年龄的增长，胸腺的密度逐渐下降，40岁以后胸腺几乎全由脂肪组织代替，胸腺实质可变成稀疏的小结节状高密度影，为退化和萎缩了的胸腺残余。青少年胸腺的密度与胸肌相似，为两叶形，边缘光滑，胸腺宽度约1～4cm，厚度约0.4～1.5cm。血管前间隙正常时不应见到淋巴结影。

2.主肺动脉窗(图1-1-17)

主肺动脉窗位于主动脉弓下方，左肺动脉上方，下段气管和食管的左侧，左肺的内侧。75%的人因上、下方大血管的部分容积效应，境界显示不清晰，为混杂性密度，常有带状高密度影穿过此区，并且由于两大血管搏动，常见线条状阴影。正常时不应见到淋巴结影。但此区内含有淋巴结、动脉韧带和喉返神经。

3.气管前间隙

此间隙位于气管前壁与大血管之间。右侧为右无名静脉和上腔静脉，前方为左无名静脉，左侧为左颈总动脉和左锁骨下动脉。其内除含脂肪组织外，还有纤维结缔组织，在气管周围有大量淋巴结，通常只能见到位于奇静脉内侧的奇静脉淋巴结，气管前间隙密度均匀，CT值多低于零。

4.隆嵴下间隙

此间隙前为右肺动脉，两侧为左、右主支气管，后方是食管和奇静脉，左侧是左上肺静脉的纵隔段。此区的后外侧界为右肺和纵隔；后界为降主动脉。该区含脂肪和结缔组织，密度不均匀；有3～5个淋巴结，约在10%的人中可见到1个淋巴结。

5.膈脚后间隙(图1-1-23)

膈脚起于腰椎前纵韧带的肌腱，膈脚后间隙的前面和两侧是膈脚，后面是脊柱。含有脂肪、降主动脉、奇静脉、胸导管(位于降主动脉右侧，半奇静脉左侧)、食管和淋巴结。膈脚后间隙与腹膜后脂肪密度相同，两者间隔有飘带样致密影像(左、右膈脚)。有时膈脚的内侧部分呈卵形，勿误为肿大的淋巴结。除主动脉外，膈脚后间隙内其他结构均不大于6mm。

图1-1-23  膈脚层面

三、纵隔淋巴结

CT显示纵隔淋巴结较为可靠，正常淋巴结为卵圆形或圆形，90%的人可以显示，尤其是中纵膈内的淋巴结，主要为肺门淋巴结。按CT标准截面直径小于10mm的淋巴结应为正常。一般认为直径大于15mm则肯定异常。CT诊断淋巴结肿大敏感性为71%，特异性为87.7%，准确性为81.2%。国外将纵隔淋巴结分为若干组(图1-1-24)，以供诊断时参考。

图1-1-24  纵隔淋巴结的分布

1.上纵隔上部淋巴结　　　2.气管旁淋巴结　　　3.前纵膈淋巴结　　　4.气管支气管淋巴结

5.主动脉下淋巴结　　　　6.主动脉旁淋巴结　　7.隆凹下淋巴结　　　8.食管旁淋巴结

9.肺韧带淋巴结　　　　　10.主支气管淋巴结 　11.叶支气管间淋巴结 12.叶支气管周围淋巴结

13.段支气管周围淋巴结 　14.亚段支气管周围淋巴结

四、肺门的CT解剖

肺门的CT和普通X线图像的解剖基础相同。主要由动脉和静脉的主支构成，尤其是肺动脉及其分支更恒定，静脉的变异较大。中央较大的结构，无论是垂直的还是水平走向，都可以显示。左肺门血管空间关系比右侧变异多。现将两肺门影像简述如下。

1.支气管分叉平面(图1-1-25)

两侧主支气管呈环形低密影。右主支气管前外方可见上叶尖段支气管断面，右上叶肺动脉、右上肺静脉的断面分别位于尖段支气管的内侧和外侧，左肺门见有尖后段支气管断面，其前方为上叶肺动脉，后内侧为左上肺静脉。

图1-1-25  支气管分叉平面

1.左上肺静脉　2.左上叶肺动脉　3.尖后段支气管　4.左主支气管

5.右上叶肺动脉　6.尖段支气管　7.右上肺静脉　　8.右主支气管

2.右上叶支气管平面(图1-1-26)

在分叉平面下1cm处。右上叶支气管自右主支气管分出，其后缘邻接肺组织，前方为右肺动脉的前干，呈卵圆形。外侧为右上肺静脉，位于前段和后段支气管的夹角内。左肺门内见尖后段支气管断面，其前、后方分别为左上肺静脉和左上肺动脉的断面。

图1-1-26  右上叶支气管平面

1.左上肺静脉　　2.尖后段支气管　　3.左上叶肺动脉 　　4.右上肺静脉

5.右上叶支气管　6.右主支气管　　　7.左主支气管

3.右中间支气管平面(图1-1-27)

此平面相当于左主支气管近端平面。右中间支气管位于上叶支气管开口至中叶、下叶支气管开口之间，长约3cm，其断面呈椭圆形环影。在中间支气管的近段右下肺动脉位于其前外侧；在其远段，右下肺动脉则位于外侧。右上肺静脉的尖前支和后支位于右下肺动脉的前方和外侧，共同构成中间支气管前方的块状影，边缘不整齐。左侧主支气管呈水平，其后有左下肺动脉，并在左支气管后壁形成一轻微压迹，该动脉及其分支造成左肺门上部轮廓不整。

图1-1-27  中间支气管平面

1.左上肺静脉　　2.左上叶前段支气管　　3.尖后段支气管开口　　4.左肺下动脉

5.左上叶支气管　6.右上肺静脉　　　　　7.右肺下动脉　　　　　8.中间支气管

4.右中叶支气管平面(图1-1-28)

此平面相当于左主支气远端平面。中间支气管远端分为中、下叶支气管，分叉处为三角形软组织影，称叶嵴，嵴尖有薄层间隔分开中、下叶支气管；右下肺动脉位于中叶的外方呈卵圆形，右上肺静脉位于中叶支气管内侧。进入左心房的上部。左侧上、下叶支气管往往呈纵断面，并有舌叶动脉伴行，左肺下动脉在左舌叶支气管后方下行。

图1-1-28  右中叶支气管平面

1.叶支气管　　　2.左上叶支气管　3.左肺下动脉　　4.降主动脉

5.右中叶支气管　6.右肺下动脉　　7.右下叶支气管

5.左、右肺下叶支气管平面(图1-1-29)

在中叶及上段支气管开口以下约1cm，下叶支气管分出各底段支，分支方式变异大，但在同一层面中易于辨认。下肺静脉由后下向前内上方斜行进入左心房。动脉分支走行相当于支气管外后方，与相应支气管伴行，静脉则行于内后方。

图1-1-29  肺静脉平面

1. 左心房　　2.左下肺静脉　　3.右下肺静脉

五、肺的CT解剖

肺是人体中含气最多的器官，观察肺实质需采用肺窗。仰卧位时肺前部的密度(CT值)低于后部，呼气像较显著。肺纹理呈树状由肺门向四周呈放射样分布于肺野。由于附积现象，由前向后肺纹理逐渐增多、增粗；俯卧时则相反。有些正常结构可使胸膜面向肺内凸入，如胸廓内血管表现为在肺野前方近胸骨处，两侧对称的软组织凹入影；第一肋软骨在肺野内犹如肺内结节。肺野内可见到叶间裂和下肺韧带影，叶间裂多表现少血管带——几乎没有肺纹理的低密度带。在薄层扫描时，可见叶间胸膜呈细线状高密度影，斜裂上部由内前斜向后外，下部由内后斜向前外；水平裂多呈三角形低密度影，尖指向肺门。肺韧带系两侧包绕肺门的脏、壁层胸膜构成，沿纵隔面下行，移行至膈胸膜，表现为连接纵隔与肺基底部的细横线影，长度变异大，一般左侧偏前，右侧偏后，左侧显示率较右侧高。

肺段CT解剖(图1-1-30)：支气管肺段和亚肺段的CT表现与支气管、血管的走行有关，如肺段轴线与身体长轴平行，CT断面像见支气管为环状，动脉为点状；例如右上叶尖段和右下叶内侧底段的动脉断面都表现为点状。肺段轴线如与身体轴垂直，则支气管分支为纵断面，如右上叶前段。

近年来，高分辨率CT(HRCT)采用薄层扫描，层厚为1～2mm，高分辨率重建图像使肺组织的显像更加清晰。为临床诊断肺间质性疾病提供了条件。在肺HRCT图像上，直径为1mm以下的小结节及肺外围长为10mm、宽为1mm的小血管分支影均属肺小叶水平的动脉和静脉。

肺段的CT定位：肺尖至肺底按12个层面分析肺段的定位。

第1层面：显示右肺的尖段；左肺的尖后段。

第2层面：显示右肺的尖段的后段；左肺的尖后段。

第3层面：显示右肺前2/3的尖段，后1/3的后段；左肺的少部分前段和尖后段。

第4层面：显示右肺由前向后为前段、尖段、后段；左肺的前段和尖后段。

第5层面：同第4层面，略有改变。

第6层面：显示右肺前段、后段和后部的上段；左肺的前段、尖后段和上段。

第7层面：显示右肺同第6层面；左肺在前段和上段之间出现上舌段。

第8层面：显示右肺的前底段、内侧底段、外侧底段和上段；左肺的上舌段、下舌段和上段。

第9层面：显示右肺的内侧底段、外侧底段和上段；左肺的上舌段、下舌段和上段。

第10层面：显示右肺内侧底段、外侧底段、前底段、外侧底段和上段；左肺的上、下舌段、前内侧底段和上段。

第11层面：显示右肺的肺门处出现内侧底段，余同第10层面结构；而左肺的除上舌段消失外，余同第10层面。

第12层面：右肺前部为内侧段、前底段、外侧底段和舌底段；左肺的下舌段、前内侧底段、外侧底段和后底段。

图1-1-30

1.尖段(上叶)　　　　　　　　2.后段(上叶)　　　　　　　　3.前段(上叶)

4.外侧段(中叶)、上段(舌叶)　5.内侧段(中叶)、下段(舌叶)

6.上段(下叶)　　　　　　　　7.内侧基底段(下叶) 　　　　 8.前基底段(下叶)

9.外侧基底段(下叶)　　　　　10.后基底段(下叶)

第五节  胸部MRI解剖

MRI能清晰显示胸部的形态结构。胸部MRI的横轴位扫描，是用于观察胸部结构最好的切面，还可根据需要做冠状面、矢状面或斜位面扫描。冠状面可以观察胸部结构的长轴方向影像，矢状面主要用于观察纵隔结构，有时亦应用于肺尖和膈肌；斜位面多用于观察心肌形态。常用脉冲序列为自旋回波序列，一般需做T_1
、T_2
加权与质子密度图像。心脏门控技术的应用，能获得心动周期预定点上的图像，使心脏的心腔、心壁、心包等结构更加清晰地展现在人们的面前，更有利于影像解剖学习和研究。

在横轴位MRI图像所观察到的结构与CT图像相似，但信号表现不同。

一、胸部MRI综合像

1.纵隔

纵隔的脂肪是表现高信号的组织，而其他组织表现为不同的低信号影像。气管、主支气管腔内无质子，故无信号；血管腔因血流的流空效应通常无信号，血管壁为介于脂肪和血管腔之间的中信号；食管壁的信号强度与胸壁肌肉相似，与其周围的脂肪组织有良好的对比；纵隔淋巴结较肌肉的信号强度稍高，表现为圆形、卵圆形结构，正常直径应小于1cm。胸腺在T_1
加权图像上信号强度低于脂肪，在T_2
加权图像上与脂肪信号强度相似。心包表现为位于心外脂肪和心包外脂肪之间低信号强度的线状影。心肌往往呈中信号，与横纹肌相仿。

2.肺实质

因肺泡内的质子密度很低，故肺实质产生的信号非常弱，仅能在肺门周围看到少数分支状影像，肺野的后部信号强度稍高，此处肺组织活动度较弱，充气不佳或因重力作用，肺血流灌注较多。

3.胸膜

MPI不易显示正常胸膜。在胸骨后方前纵隔连线，由于胸膜间存有少量脂肪，呈现比较高信号的线状结构。

4.胸壁

胸壁肌肉在T_1
加权图像上，因脂肪的衬托显示清晰。肋骨、胸骨和脊椎的周围骨皮质因质子密度很低，显示为低信号，其中心因骨髓内脂肪而呈现高信号，在胸壁内的血管如胸廓内动脉等可表现为信号流空的低信号影。乳腺内的脂肪组织在T_1
、T_2
加权图像上均为中信号。

5.心脏

心脏MRI扫描的层厚为5～10mm，间隔0～10mm，尽可能连续扫描不留间隔。由于心脏的长轴为右后上朝向左前下方，故横断面、冠状面、矢状面等多体位扫描，能较好地显示其构造。

(1)心肌：心肌与横纹肌相仿，呈现中信号强度。左心室壁厚度与信号强度，由于受到呼吸运动的影响，虽基本一致，但左室下壁、室间隔较其他部位稍薄，信号也略低。正常左心室心肌厚度在收缩期比舒张期至少增加30%。

(2)心内膜：心内膜除被覆心腔内面外，还折叠形成瓣膜，并与大血管内膜相延续。在MRI图像上心内膜呈现较心肌信号略高的细线。但很易与心腔内缓慢血流的高信号相混淆，难以区别。

(3)心腔：在MRI图像上，心房的形态，可通过心耳和与静脉相连的情况来确定。右心耳呈基底宽的三角形，较宽的部分连接右心房的余部；左心耳呈管状，连接左心房的部分较窄。下腔静脉注入右心房是确定右心房的重要特征。左、右心室以流入、流出和心室内肉柱等结构为其特征。右心室呈三角形，肉柱粗大，内壁粗糙，有从室间膈到右室前壁的节制带；房室瓣距心尖近。

(4)瓣膜：在SE序列心电触发，T_1
加权图像，瓣膜呈现中信号，与房间膈相仿，比心肌的信号高。

二、胸部MRI横断面像

除信号强度所表现的浓淡与CT像不同外，其胸部横断面的解剖结构完全相同。淋巴结、血管较CT图像更加清晰，特别是血管阴影，因血流的流空效应无信号，血管腔成黑色而血管壁显示为环形、条形，更加清晰。结构可参阅CT图像，不再赘述。

三、胸部MRI冠状面像

1.升主动脉层面像(图1-1-31)

纵隔部前方的层面，于最上方可见一段气管像是深灰色管腔影，气管壁呈高信号亮影。于颈部双侧可见呈黑色条状阴影为颈静脉和锁骨下静脉。纵隔上前方可见半弧状粗大血管像为升主动脉，下方为右心房。心腔呈深灰色。左侧可见肺动脉及左心室一部分。

图1-1-31  胸部冠状面升主动脉MRI像

1.右颈静脉　　2.右锁骨下静脉　3.升主动脉

4.右心房　　　5.气管　　　　　6.左锁骨下静脉

7.左头臂静脉　8.肺动脉　　　　9.左心室

2.上腔静脉层面像(图1-1-32)

气管阴影居中，向下后伸延，颈两侧有左右颈总动脉。纵隔部右侧为上下走行的上腔静脉影像，下方与右心房相通连。左侧自上而下为：主动脉弓、肺动脉、升主动脉及左心室。左心室比较大，室壁也较厚。

图1-1-32  胸部冠状面MRI像(上腔静脉层面)

1.右颈总动脉　2.右锁骨下动脉　3.头臂动脉　4.上腔静脉

5.右心房　　　6.左颈总动脉　　7.气管　　　8.主动脉弓

9.肺动脉　　　10.升主动脉 　　11.左心室

3.支气管平面层面像(图1-1-33)

此层面使气管及双侧主支气管均清晰地显示，可诊断各组及肺门淋巴结有无肿大。肺门部肿瘤也显示较好。气管分叉下部心脏可见两个心腔，右侧小者为右心房，左侧较大者为左心房。左侧主支气管上方有两个圆形环状阴影，上者为主动脉弓部，下方为肺动脉段。

图1-1-33  胸部冠状面MRI像(支气管平面)

l.气管　2.右心房　3.主动脉弓　4.肺动脉　5.左心房

4.肺静脉层面像(图1-1-34)

此层面恰好通过双侧肺静脉回流左心房的层面。气管分叉可显示一部分，两侧肺静脉和左心房处均显示良好，位于肺门稍下方。肺静脉干的上方有左右肺动脉的粗干的影像。气管左侧环状阴影为主动脉弓部，与之相连的血管阴影向颈部走行为锁骨下动脉影像，供给上肢的血液。心脏下部有两个心腔，右侧为右心房，左侧为左心室。

图1-1-34  胸冠状面MRI像(肺静脉平面)

1.气管　　　　　2.肺动脉　　　3.肺静脉　　4.右心房

5.左锁骨下动脉　6.主动脉弓　　7.肺动脉　　8.肺静脉

9.左心室

四、胸部矢状面MRI像

自肺门右侧向中央及左肺门部作矢状面切层，显示纵隔的侧位像。

1.右肺门矢状面像(图1-1-35)

此层面右肺尖部及右肺前部均显示深灰色影像。纵隔阴影中前上为上腔静脉，呈宽条状浓阴影并与下部心腔即右心房相连，右心房面积较大。纵隔中央部的后方为右肺门部的右主支气管、右肺动脉及肺静脉主干，呈椭圆形环状阴影。纵隔下后方有一心管阴影与右心房相连，为自腹部向右心室回流的下腔静脉的影像。

图1-1-35  胸部矢状面MRI像(右肺门平面)

1.上腔静脉　2.右肺动脉　3.右肺　　　4.右心房

5.右肺　　　6.奇静脉　　7.右主支气管

2.胸中央部矢状面的层面像(图1-1-36)

此层面恰为人体中央部的矢状面断层面像，表示完整的纵隔结构，上为颈部，前有胸骨，后为胸椎，下方为横膈与腹部分开。纵隔的脂肪组织呈高信号，呈白色，结缔组织呈灰色。纵膈中主要为心脏阴影。

气管自颈部向下后走行，呈深灰色的管腔。纵隔前部自上而下为颈动脉、头臂动脉及升主动脉干，下部前方为右心室。

纵隔后部中央有一环形阴影为肺动脉，其下较大的心腔为左心房。后纵隔的下部可见宽带状浓密阴影，为胸降主动脉的下部。

图1-1-36  胸部矢状面MRI像(中央面)

1.颈动脉　2.头臂动脉　3.升主动脉　4.右心室

5.气管　　6.肺动脉　　7.左心房　　8.降主动脉

3.左肺门部矢状面层面像(图1-1-37)

纵隔前上部见有椭圆形头臂动脉影像，前下方可见右心室。纵隔中部上方有一横行的粗血管影，为主动脉弓部，其下有三个椭圆形环状影，为左侧主支气管及左侧肺动脉的影像。中部下方为心脏的左心室及升主动脉。纵隔的后方有一大血管阴影在胸椎的前方向下走行直入腹腔，为胸部降主动脉的影像。此层面对显示主动脉弓部与降部的疾病比较优越。

图1-1-37  胸部矢状面MRI像(左肺门平面)

1.头臂静脉　　2.主动脉弓　　3.左肺动脉

4.升主动脉　　5.右心室　　　6.左主支气管

7.左肺动脉　　8.降主动脉　　9.左心室

4.肺动脉部矢状面层面像(图1-1-38)

此层面为通过肺动脉主干的层面的矢状面像。颈部有左头臂静脉、左锁骨下动脉。前中下部为左侧肺动脉，最下部为右心室。左侧后上粗大向后下弯曲走行的血管为主动脉弓阴影。左肺门部有三个椭圆形阴影为左主支气管及两个左肺静脉干。左心室位于纵隔中部的最下方。

图1-1-38  胸部矢状面MRI像(肺动脉平面)

1.肺　　　　2.左头臂静脉　 3.左肺　　　　　4.左肺动脉

5.左肺静脉　6.右心室　　　 7.左锁骨下动脉　8.左肺

9.主动脉　　10.左主支气管　11.左肺静脉　　 12.左心室

(李清泉  孙正川)

第二章  气道药理学

气道药理学大部分是涉及治疗气道阻塞的科学，特别是治疗哮喘。由于我们已理解哮喘是慢性气道炎症，因此治疗哮喘从注重支气管扩张转变为抗炎治疗。慢性阻塞性肺病也是一种炎性疾病，但它的炎性反应不同于哮喘，并且大部分对现有的抗炎治疗无效。本章讨论用于治疗气道阻塞性疾病药物的药理学，主要包括逆转气道平滑肌收缩的支气管扩张剂及抑制气道炎性反应的抗炎药物。

第一节  支气管扩张剂

支气管扩张剂有拮抗支气管收缩的作用，能使哮喘患者气道阻塞迅速逆转。这个作用被认为是直接作用于气道平滑肌的结果，也有作用于气道其他细胞(如减少微血管渗漏、减少炎性细胞释放支气管收缩介质)而减少气道狭窄的。

三种支气管扩张剂正在临床应用：β_2
肾上腺素受体激动剂、茶碱和抗胆碱能药物。

一、β_2
肾上腺素受体激动剂

如果使用正确，吸入性β_2
肾上腺素受体激动剂是治疗哮喘的首要选择，因为它是最有效的支气管扩张剂，并且它的副作用最小。

1.药理作用

β_2
肾上腺素受体激动剂能直接刺激气道平滑肌上的β_2
受体，从而激活气道平滑肌细胞膜上腺苷酸环化酶，后者又催化细胞内cAMP的合成。由于气道平滑肌细胞内cAMP水平提高，可使肌细胞膜电位稳定，气道扩张；β_2
肾上腺素受体激动剂能使肥大细胞和嗜碱性粒细胞cAMP水平提高，故对这些细胞的细胞膜亦有稳定作用，可抑制组胺、LTC_4
、LTD_4
、PGD_2
等介质的释放，从而减轻由于这些介质引起的支气管痉挛和呼吸道黏膜充血水肿现象；β_2
肾上腺素受体激动剂可增加黏膜下腺体的分泌及加速气道上皮离子转运而增加粘液的清除；β_2
肾上腺素受体激动剂可减少气道内导致气道收缩的神经递质的释放。

2.临床应用

β_2
肾上腺素受体激动剂是一个较理想的控制哮喘急性发作的药物。一般常用气雾吸入给药，吸入给药发挥支气管扩张的作用最快，副作用最小，且使用方便，它能有效保护各种刺激导致的哮喘，如运动、冷空气和过敏原等；口服给药可用于频发性或慢性哮喘控制症状和预防发作，但是心悸等不良反应比吸入给药明显；静脉注射或滴注的平喘效果并不比气雾吸入强，且作用时间短，不良反应多，故一般不采用。

长效的吸入性β_2
肾上腺素受体激动剂包括沙美特罗和福莫特罗，两种药物吸入后，2min起效，2h达高峰，支气管扩张效应长达12h，主要用于慢性哮喘与慢性阻塞性肺病的维护治疗与预防发作，因其是长效制剂，特别适用于哮喘夜间发作，可防止早晨肺功能下降。

近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β_2
肾上腺素受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并增加患者的依从性、减少较大剂量激素引起的不良反应。

3.副作用

引起肌肉震颤是由于激动骨骼肌上的β_2
受体，是最常见的副作用，在老年病人中显得更明显。心动过速和心悸，是由于直接刺激动脉上的β_2
受体，导致外周血管扩张而引起反射性心脏刺激，也有可能随着β_2
肾上腺素受体激动剂剂量增加导致心肌β_1
受体的激活，这些副作用会随着使用时间延长而消失，反映了药物耐受性的发展。在大剂量全身使用β_2
肾上腺素受体激动剂后，会出现自由脂肪酸、胰岛素、葡萄糖、乳酸等增加的代谢性作用。

低钾是潜在的相当严重的副作用，它是由于胰岛素释放增加而引起钾进入骨骼肌所致。

4.脱敏

持续使用激动剂通常导致不敏感(耐受，减敏)，可能是由于受体下调所致。

非气道β_2
受体介导的反应的耐受，如震颤、心血管反应，在正常人和哮喘患者中很易出现。动物研究表明气道平滑肌β_2
受体比其他部位的β_2
受体更不易于减敏，因为气道平滑肌可高度保存受体。在对正常受试者的研究中，吸入高剂量的沙丁胺醇，产生支气管扩张耐受已被证实。但在哮喘患者中，β_2
肾上腺素受体激动剂引起支气管扩张耐受并未发现。同外周肺组织相比，气道的β_2
受体基因表达水平高，因此气道可能存在β_2
受体高水平合成。这有助于抵抗耐受的出现。实验证实皮质激素可阻止气道平滑肌对β_2
肾上腺素受体激动剂的耐受，阻止和逆转肺β_2
受体密度的下降。

5.长期安全性

常规剂量β_2
肾上腺素受体激动剂不可能使哮喘恶化，但是大剂量β_2
肾上腺素受体激动剂可使哮喘恶化。短效吸入β_2
肾上腺素受体激动剂应按需使用以控制症状。如果经常使用(一周超过三次)，那么应吸入抗炎药。哮喘死亡危险性升高与使用高剂量β_2
肾上腺素受体激动剂有关系。高剂量β_2
肾上腺素受体激动剂对哮喘可能有害，高浓度β_2
肾上腺素受体激动剂影响激素的活性，接受高剂量β_2
肾上腺素受体激动剂的患者应该进行有效的抗炎治疗，并应尽量减少吸入β_2
肾上腺素受体激动剂。

6.将来趋势

β_2
肾上腺素受体激动剂在将来仍应是治疗哮喘的有效的支气管扩张剂，因为低剂量使用β_2
肾上腺素受体激动剂有效而副作用极少。一些证据已表明，长效吸入性β_2
肾上腺素受体激动剂当为控制症状按需吸入时是安全的。当患者正在使用大剂量β_2
肾上腺素受体激动剂时，哮喘患者病情应被评估，合适的抗炎治疗应该使用，并应尽量减少β_2
肾上腺素受体激动剂的剂量。长效吸入性β_2
肾上腺素受体激动剂对哮喘和COPD长期控制有效。β_2
肾上腺素受体激动剂可使受体选择性增强且作用时间持久。将来将推出一天使用一次的长效吸入性β_2
肾上腺素受体激动剂。

二、茶碱

甲基黄嘌呤，如茶碱类同咖啡因有关，从1930年开始应用于治疗哮喘，由于它很经济，所以茶碱仍然在全世界范围内广泛应用于治疗哮喘。随着快速血浆浓度分析的使用及慢速释放出现，茶碱变得更有用。然而，副作用经常发生和茶碱的相对低效应，导致使用减少。吸入β_2
肾上腺素受体激动剂作为支气管扩张剂比茶碱更有效，吸入的皮质激素比茶碱的抗炎作用更强。但是在重症哮喘，茶碱仍然是一种有用的药物，有越来越多的证据表明茶碱有抗炎和免疫调节作用。

1.药理作用

尽管茶碱已在临床使用50年，它的作用机理仍不是很明确，除了支气管扩张作用，茶碱有许多与抗哮喘效应相关的作用。

(1)抑制磷酸二酯酶(PDE)降解：茶碱是磷酸二酯酶的非选择性抑制剂，磷酸二酯酶可降解细胞内环核苷酸，因此茶碱可抑制PDE对cAMP和cGMP的降解，使细胞内cAMP和cGMP水平增加，cAMP和cGMP分别激活蛋白酶A和G，从而舒张支气管平滑肌。PDE有许多同工酶已被认识，其中有许多同工酶对支气管平滑肌松弛有重要的作用。

(2)阻断腺苷受体：治疗浓度的茶碱能阻断腺苷受体。腺苷是支气管收缩介质之一，在离体实验中腺苷对人气道平滑肌几乎无作用，但它能促使肥大细胞释放组胺和白三烯导致支气管收缩。

(3)增加肾上腺素的分泌：茶碱增加肾上腺髓质释放肾上腺素，但血浆中肾上腺素增加的水平有限，尚不足以解释明显的支气管扩张作用。

(4)白介素-10分泌增加：茶碱可增加人体血中单核细胞白介素-10分泌。白介素-10是过敏性炎症有力的抑制剂，并且哮喘患者白介素-10分泌可能有缺陷。

(5)非支气管扩张剂的效应：茶碱作用于哮喘的有效性除了使支气管松弛外，可能与其作用其他细胞(如血小板、T淋巴细胞和巨噬细胞)，或阻止气道微血管渗漏和水肿有关。实际上，茶碱对支气管扩张的作用甚微，它抗哮喘机制更可能与其他非支气管扩张效应相关。已有实验证实茶碱作用于细胞而不是气道平滑肌，在体外证实茶碱可能类似于免疫调节剂，并且对T细胞功能有影响。

2.药代动力学

气道功能的改善和血浆茶碱浓度的关系密切，茶碱治疗的浓度范围在10～20mg/L。现在已明确茶碱除了能使支气管扩张外，还有抗哮喘作用，这些作用在茶碱血浆浓度低至10mg/L时亦存在。更有价值的茶碱治疗浓度为5～15mg/L。茶碱能被迅速和完全吸收，90%经肝脏细胞色素P-450微粒体酶代谢转化。由于个体肝脏代谢不同，因此在不同人体内清除速率不同。在儿童(1～16岁)和吸烟者清除速率快；使用苯巴比妥和苯妥英钠可增强P-450活性而增强肝脏对茶碱的代谢，因此合用上述药物时应增加用量；肝病、肺炎和心衰的患者清除率下降，因此茶碱剂量需要减半并且应慎重监测血浆浓度；合用有些药物如红霉素，一些奎诺硐抗生素(主要是环丙沙星，而不是氧氟沙星)、西米替丁、复方新诺明、异烟肼、美西律、别嘌呤醇等，它们均可影响细胞色素P-450功能而使清除率下降；病毒感染和疫苗能减少茶碱的清除率。因为清除率不同，所以不同的个体应要求不同的茶碱剂量，服用缓释剂量茶碱4小时后可测量血浆血药浓度，因为此时体内可获得稳定血浆浓度。

3.临床应用

在治疗急性重症哮喘时，静脉注射茶碱已使用许多年，推荐剂量是20～30min内每公斤体重6mg茶碱剂量，随后的维持剂量是0.5mg/kg·h，如果患者已服用茶碱或存在许多清除率减慢的因素，茶碱的剂量应减半，并且应经常检测茶碱血浆浓度。口服茶碱片剂能迅速被吸收，但在血浆中浓度的波动范围较大，故不推荐使用。现在有几种控释剂型的茶碱口服片剂已上市，它们以恒定的速度被吸收，并且12～24h内血浆浓度是稳定的。持续治疗的患者，每天按每公斤体重8mg一次口服，每天服用两次。夜间哮喘的患者，夜间服用一次缓释剂的茶碱片剂就很有效。茶碱也有栓剂，但直肠吸收是不可靠的并且可导致直肠炎发生，因此最好不使用此剂型。吸入茶碱无效并且刺激气道，肌肉内注射茶碱很疼痛并禁止使用此治疗方式。

茶碱对正常人气管的舒缩无作用，但是可逆转哮喘的支气管收缩，尽管其作用不及β_2
肾上腺素受体激动剂扩张作用，并且产生一些副作用。茶碱和β_2
肾上腺素受体激动剂有相加效应已被证实，但协同作用并未被证实，但当最大有效剂量的β_2
肾上腺素受体激动剂已经使用时，茶碱能提供额外的支气管的扩张效应，对照实验已证实控制不理想的哮喘患者吸入激素加用小剂量的茶碱后，其肺功能和症状控制情况比双倍使用激素的患者好。

茶碱缓释片对夜间哮喘很有用，因为它可提供一晚上治疗血药浓度并且比缓释口服β_2
肾上腺素受体激动剂有效。

茶碱对COPD患者有益，可提高运动耐受力，尽管肺功能检查无任何改善，但是茶碱能减少陷闭的气体容积，提示茶碱作用于外周气道。这也可解释为什么有些患者能获得症状的改善的原因。

4.副作用

茶碱的副作用与血浆浓度相关，当血浆浓度超过20mg/L时，副作用易发生，但是有些病人在很低血浆浓度也发生副作用。最常见的副作用是头痛、恶心和呕吐及腹部不适、兴奋及利尿。在治疗浓度范围内，茶碱可能导致学龄儿童行为紊乱和学习障碍。高浓度茶碱治疗可发生抽搐和心动过速。

5.将来用途

口服茶碱对某些难治哮喘仍然是非常有用的治疗手段，并且可呈现超过激素治疗的效应。快速释放剂型的茶碱便宜，在某些发展中国家是可接受的抗哮喘治疗药物。越来越多的证据表明，茶碱剂量低于可导致支气管扩张所需剂量已有抗哮喘的效应，推荐血中茶碱浓度为5～15mg/L，而不是10～20mg/L，低剂量茶碱加用低剂量吸入性激素比双倍吸入激素治疗中度哮喘的效果好，说明茶碱是长效β_2
肾上腺素受体激动剂和白三烯拮抗剂的较廉价的替代品。

三、抗胆碱能类

曼陀罗类植物含有蕈毒碱激动剂曼陀罗，两个世纪前被用来缓解哮喘。阿托品也用来治疗哮喘，但是此化合物产生许多副作用，特别是分泌腺干燥。

1.药理作用

抗胆碱药物是毒蕈碱(Muscarinic)受体的拮抗剂。抗胆碱药阻断气道平滑肌上M胆碱受体，抑制胆碱能神经对支气管平滑肌的控制，从而松弛气道平滑肌。各种各样的机械的、化学的和免疫刺激能通过迷走神经引起支气管舒缩反射，这表明胆碱能机制是气道高反应和急性支气管收缩反应的基础，说明抗胆碱能对哮喘治疗有效。一般说来，当气道受到二氧化硫、灰尘、冷空气及情绪因素等刺激时，抗胆碱能药物提供保护；但是对抗原、运动和烟雾刺激，它的保护作用较差，因为抗胆碱能药物仅仅阻止胆碱能神经引起的支气管收缩反射，并没有直接阻止炎性介质作用于气道平滑肌的作用。而且抗胆碱能药物对肥大细胞、微血管渗漏和慢性炎症反应无效。理论上讲，抗胆碱能药物能减少气道粘液分泌和减少粘液的清除，但在临床观察并未发现。

2.临床应用

在哮喘患者中，尽管抗胆碱能药物持续时间较β_2
肾上腺素受体激动剂长，但是它们扩张支气管的效应及对各种支气管刺激提供有效保护均不及β_2
肾上腺素受体激动剂。雾化吸入抗胆碱药物对急性重症哮喘治疗有效，尽管不及β_2
肾上腺素受体激动剂有效。在哮喘急性和慢性治疗中，抗胆碱能药物和β_2
肾上腺素受体激动剂有相加效应，因此当β_2
肾上腺素受体激动剂控制哮喘不完全时可考虑使用抗胆碱能药物，特别是使用茶碱有副作用或老年患者吸入β_2
肾上腺素受体激动剂产生震颤时，均应考虑使用抗胆碱能药物。抗胆碱能药物起效时间较β_2
肾上腺素受体激动剂慢，吸入后1h达到高峰，可维持6h。

对COPD患者来讲，抗胆碱能药物与β_2
肾上腺素受体激动剂疗效相当，甚至优于β_2
肾上腺素受体激动剂。抗胆碱能药物治疗COPD比治疗哮喘效果好的原因是他们对迷走神经张力有抑制作用。对正常气道讲，这种抑制迷走神经张力导致支气管扩张的作用很小。抑制迷走神经张力导致COPD患者支气管扩张是气道阻塞的惟一可逆因素，对已有的狭窄的小气道来讲，尽管迷走神经张力没有增加，但是抗胆碱能的作用被扩大，因为气道阻力与气道的半径的四次幂成反比。

异丙托溴铵是最广泛被使用的抗胆碱能吸入剂，适用于定量吸入和雾化吸入。起效时间相对慢，并且是吸入30～60min起效，一般可维持8h。由于起效时间慢，每日规则使用四次，而不是间断用来控制症状。抗胆碱能药物和β_2
肾上腺素受体激动剂的复合吸入剂已广泛应用，特别是COPD患者尤为适用，有些研究已证实两者有相加效应。

3.副作用

没有证据表明吸入的抗胆碱能药物长期使用可导致气道对其反应性下降。阿托品的副作用是与剂量相关的，主要由于其他系统的胆碱能受体受抑制而引起，可导致口干，视力模糊，尿液潴留。吸入异丙溴托品引起的全身性副作用不很常见，因为它只是局部应用。阿托品可导致正常人、哮喘和COPD患者的黏膜纤毛清除功能下降，但在高剂量使用异丙托溴铵时，也未发现此作用。吸入异丙托溴铵后有口苦的感觉。雾化异丙托溴铵可加速老年患者青光眼的形成，主要由于面罩雾化直接使异丙托溴铵作用眼睛上而引起，这可通过使用口器代替面罩而避免。偶尔定量吸入异丙托溴铵可导致支气管收缩，这可能由于异丙托溴铵阻滞了气道胆碱能神经节后纤维的M_2
受体，我们知道胆碱能神经的M_2
受体是抑制乙酰胆碱释放的。

4.将来趋势

抗胆碱能药物是COPD患者支气管扩张剂的较好选择，并且有良好前景，已经有许多关于选择性毒蕈碱受体拮抗剂的研究。异丙溴托品是非选择性的，除了能阻滞气道平滑肌M_3
受体和神经节细胞上的M_1
受体，也能阻滞神经节后纤维的M_2
受体，并且可引起乙酰胆碱释放增加，这说明选择性M_3
或M_1
/M_3
受体拮抗剂比非选择性拮抗剂优越。但是，这些药物是很难开发的，泰乌托品有一定的选择性，它可以很快离开M_2
受体，但很慢离开M_1
和M_3
受体。

四、新支气管扩张剂

几种新型的支气管扩张剂正在开发，但是它们比不上哮喘患者吸入β_2
肾上腺素受体激动剂和COPD患者吸入抗胆碱能药物。一些有潜力的药物存在血管扩张的副作用。

1.钾通道开放剂

钾通道涉及可兴奋细胞除极后的恢复，故它对稳定细胞有重要的作用。钾通道开放剂(色满卡林，莱马卡林)开放平滑肌上ATP依赖性钾通道，因而松弛气道平滑肌。这些药物的副作用(头痛、直立性低血压、脸红)限制了口服剂量。目前正在开发钾通道开放剂吸入剂。

2.磷酸二酯酶(PDE)抑制剂

磷酸二酯酶降解环磷酸腺苷( cAMP)，如果磷酸二酯酶被抑制可导致cAMP增加而导致支气管扩张。目前至少发现九个PDE的同工酶家族，有些已能被选择性抑制，在人类的气道平滑肌上，PDE_3
和PDE_4
对支气管松弛很重要，因此选择性抑制剂是有效的支气管扩张剂。复合PDE3/4
抑制剂已产生，但它可导致恶心。

3.心房肽

心房肽激活鸟苷酸环化酶而增加环磷酸鸟苷(cGMP)，导致支气管扩张。心房肽能使哮喘患者支气管扩张，并且作用与β_2
肾上腺素受体激动剂相当。因为它与β_2
肾上腺素受体激动剂的作用机理不同，并且它能提供有效的支气管扩张，当气道内β_2
肾上腺素受体受损时，它对重症急性哮喘治疗很有用。

第二节  控制药物

一、皮质激素

皮质激素于1950年发现后很快用于治疗哮喘，并且是对哮喘最有效的治疗手段，但是其副作用及对不良反应的恐惧限制了它的临床应用。现在已有研究发现新的相关的制剂，它们能保持对气道有益的作用但无不良作用。吸入性糖皮质激素的使用，可减少口服激素的需要，是慢性哮喘治疗中的一次革命。现在认为，哮喘是一种慢性疾病，吸入性激素是用来治疗除了最轻哮喘患者，其他所有的患者的基本治疗手段。口服激素被用来治疗肺化节瘤，肺间质性疾病及肺嗜酸性粒细胞增多综合征等。

1.药理作用

皮质激素进入靶细胞在胞浆中与皮质激素受体连接，已表明只有一种类型的糖皮质激素受体，没有不同亚型受体介导不同的效应，激素受体复合体进入细胞核，与靶基因结合并调节靶基因的转录，可导致蛋白质物质合成增加或减少。糖皮质激素受体在细胞浆和细胞核内可直接与蛋白质转录因子相互作用，因此可不依赖DNA而影响一定蛋白质的合成，对转录因子如激活蛋白-1(AP-1)、核因子-КB(NF-КB)的抑制可解释激素在哮喘治疗中的许多抗炎效应。

激素在哮喘中的作用机制仍不是很清楚，但大部分与它们的抗炎特性相关。皮质激素对基因转录有广泛的影响，增加抗炎基因的转录和抑制炎症基因的转录。激素对在哮喘中激活的炎症细胞和结构性细胞有抑制效应；激素有效抑制细胞因子形成，如T细胞和巨噬细胞释放白介素IL-1、IL-13、TNF-α、粒-巨噬细胞集落刺激因子；激素通过诱导凋亡而减少嗜酸性粒细胞存活，它们能阻止多炎症基因在气道上皮细胞上的表达，这可能是吸入性皮质激素在抑制哮喘炎症中最重要的效应；激素能阻止和逆转炎症因子导致的血管渗透性的增加；激素可直接抑制气道黏膜下粘液糖蛋白的分泌。

激素对气道平滑肌收缩无直接影响，肺功能的改善是由于慢性气道炎症和气道高反应性的改善。吸入性激素对过敏原引起的速发反应无效(反映缺乏对肥大细胞介质释放的作用)，但它能抑制迟发反应(因为它可作用于巨噬细胞和嗜酸性粒细胞)，并且它能阻止气道反应性的增加，吸入性激素能减少气道的高反应性，但这种效应需吸入激素几个星期或几个月后，这可能是由于受损的炎性气道慢性修复。

激素能加强β_2
肾上腺素受体激动剂作用于支气管平滑肌的效应，在分子水平上，激素增加人肺β_2
肾上腺素受体的基因转录。在动物实验中，系统使用糖皮质激素可阻止肺β_2
肾上腺素受体下调。

2.药代动力学

口服强的松龙易于吸收，个体差异度不大。强的松龙在肝脏里代谢，有些药如雷米封、苯巴比妥、苯妥英钠能诱导肝酶而减少强的松龙的血浆半衰期，血浆半衰期是2～3h，生物学半衰期大约是24h，因此它适宜于每天使用。强的松龙92%与蛋白质结合，大部分与一种特殊的皮质激素转运蛋白相结合，剩余与白蛋白相结合，没有结合蛋白质的部分具有生物学活性。

有些严重哮喘患者，对皮质激素无反应，称为“激素抵抗型哮喘”，这不是由于吸收时药物受损和激素的代谢引起，而是由于皮质激素的抗炎作用下降。

吸入性激素药代动力学与系统性效应关系很重要，吸入到肺里的激素作用于局部气道黏膜；它也能通过气道和肺表面吸收进入系统循环。吸入部分激素沉积在咽腔被咽下并且从肠道被吸收，被吸收部分在进入系统循环前在肝脏里代谢，布地奈德和丙酸氟替卡松，比二丙酸倍氯米松的首过代谢率高，因此它们高剂量被吸入时，较少产生副作用。

3.使用途径

口服：强的松龙和强的松是最普遍使用的激素，强的松在肝脏转化为强的松龙，服用口服激素改善临床症状需几天，每天服用强的松30～40mg，能获得最好的疗效。当然有些患者需要每天60～80mg来控制症状，通常维持量是10～15mg/d。口服激素通常早晨顿服，这与人体皮质醇分泌水平清晨最高相符，这样使肾上腺轴受抑减轻；但是，如果下午口服皮质激素抗炎作用要大些，因为激素的反应性增加，如果患者对口服激素效果不很理想，可试着在下午口服激素。隔日给药可减少肾上腺轴的受抑。

静脉用药：非胃肠道使用激素一般用于哮喘急性加重，氢化可的松是一种选择，因为它起效快(静脉用药后5～6h起效)，比强的松龙起效(静脉用药后8h)快，需要剂量不是很肯定，但最初按每公斤给予4mg氢化可的松很普通，维持量是每6h 3mg/kg。

吸入：吸入激素治疗慢性哮喘有很大益处，因为它能控制症状而无肾上腺轴受抑和副作用，并且可减少口服激素维持量的剂量。吸入激素只在局部发挥作用，意味着剂量需要很小，咽下的药在肝脏代谢，只有吸入大剂量激素才可能导致肾上腺轴受抑。很多患者每天400～500μg量即得到最大效应，但是有些患者需吸入更高的剂量(2 000μg/天)。常规吸入激素每日两次，但是疾病严重时，每日四次吸入激素会更有效。

4.临床用途

静脉使用氢化可的松用于治疗急性哮喘，没有证据表明，静脉使用大剂量激素有明显的优越(如甲基强的松龙1g)。如果肺功能小于30%的预计值，并且雾化β_2
肾上腺素受体激动剂无明显改善的急性哮喘，可使用静注激素，静脉使用激素一直到获得满意的疗效，才考虑用口服激素替代。口服激素(40～60mg)与静脉使用氢化可的松有相似的疗效，并且易于使用。吸入激素在急性哮喘中作用未被证实，实验正在进行中。

除轻度哮喘以外，吸入激素可作为一线用药。如果患者需使用β_2
肾上腺素受体激动剂超过一周三次来控制症状，就应考虑吸入激素治疗。口服激素应保留在其他治疗无法控制哮喘时使用，剂量可逐渐减量至可控制症状的最小剂量。哮喘加重时可用短期的口服激素治疗方案 (1～2周，每天30～40mg，强的松龙)，加重的哮喘被控制后，此剂量激素可维持一周。对大部分患者，如果哮喘已被控制，为提高患者的依从性，可每天两次使用吸入激素。如果通过MDI每天吸入量超过800μg，可加用贮物罐，这样可减少口咽腔的副作用，儿童使用吸入激素的方式与成人相同。

雾化吸入激素，在婴儿和成人的重症哮喘治疗中发现雾化布地奈德，能有效控制哮喘，但是这种治疗很贵，可产生口腔和嘴唇溃疡的副作用。

COPD患者偶尔对激素有反应，这些患者有可能是未被诊断的哮喘，激素对真正COPD患者肺功能短期内无客观改善。也没有充分证据证实吸入激素能延缓COPD患者肺功能进行性的下降，对阻止COPD急性发作的作用也不是很明显。

5.副作用

激素通过负反馈，抵制皮质醇的分泌，垂体肾上腺轴受抑依赖于激素的剂量，只有当每天强的松龙的剂量超过每天7.5～10mg时，才可发生垂体肾上腺轴受抑。

短期使用激素一般不会发生明显的受抑，但是几个月或几年使用激素，可发生长期的抑制。口服激素量应逐渐减量，激素撤离后可出现偶尔发热、倦怠、肌骨骼痛。

长期口服激素的副作用包括水肿、食欲增加、体重增加、高血压、毛细血管脆性增加、骨质疏松症、消化性溃疡、糖尿病、白内障和精神障碍，这些副作用出现会随年龄增加而频繁。静滴氢化可的松可出现过敏等非常罕见的不良反应。吸入性激素的副作用也引起广泛的关注，最初的实验表明当吸入激素的量超过每天1 500～2 000μg时也引起肾上腺受抑，系统性副作用包括生长受抑、骨质疏松症、白内障、青光眼、精神障碍、代谢紊乱等；局部副作用包括声音嘶哑、咳嗽、口咽部念珠菌病。使用最低剂量的吸入性激素来控制哮喘和使用大容量的贮物罐来减少咽腔的沉积，这样可减少系统性副作用发生的可能性。

6.将来的发展

使用吸入性激素治疗哮喘有显著增加，因为已经认识到哮喘是一种炎症状态并且哮喘指南强调早期使用吸入激素。同时认识到控制大部分哮喘患者激素量吸入没有发生系统性副作用，但是也发现长期大量吸入激素可能产生副作用。由于吸入激素剂量反应曲线是相对平坦的，因此加大剂量对症状的改善并不明显。并且增大剂量只能导致副作用发生率增加。如果吸入400～800μg激素患者不能控制症状，加用长效的β_2
肾上腺素受体激动剂、茶碱和白三烯拮抗剂。

早期使用吸入激素比推迟使用吸入激素的成人和儿童哮喘患者肺功能有明显改善，这表明激素能改善炎症过程，阻止气道结构性变化(如纤维化、平滑肌增生)，但现在还不知道多早使用吸入激素。

目前正在开发新型激素，这些激素应保持抗炎活性但是全身副作用减少了。

二、色甘酸盐

色甘酸钠是凯林的一种衍生物，它无支气管扩张作用，但是可保护过敏原的刺激。

1.药理机制

色甘酸盐能稳定肥大细胞膜，因此色甘酸盐被称为肥大细胞稳定剂，但是色甘酸盐对人肺中肥大细胞的稳定性不强，其他对人肺肥大细胞稳定性很强的药物在哮喘治疗无明显疗效，这对色甘酸盐通过稳定肥大细胞控制哮喘机理提出了疑问。

色甘酸盐能强力阻止二氧化硫、缓激肽导致的支气管收缩，这些物质通过激活气道的感觉神经纤维而发挥作用。在狗的实验中，发现色甘酸盐可抑制气道无骨髓鞘C纤维末梢的激活，因此认为色甘酸盐通过抑制神经激活而抑制神经性炎症。色甘酸钠对参与炎症的其他细胞有抑制作用，包括巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。色甘酸盐作用的分子学机理不是很清楚，但有证据表明它们可阻止感觉神经纤维、肥大细胞和其他炎症细胞上一种特殊类型的氯离子通道。

2.临床应用

色甘酸盐是预防性治疗，并可规则使用。它仅对轻度哮喘病人效果明显，但它不是对所有患者有效并且没有确切的方法确定哪些患者对它有反应。色甘酸盐可作为儿童控制药物的第一选择，因为它几乎无副作用。有些证据表明，色甘酸盐对顽固性咳嗽有效，包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂引起的咳嗽，这可能通过作用于气道C纤维。

色甘酸钠盐很少使用，是由于吸入低剂量的激素有效，安全经济及方便，同时白三烯拮抗剂出现也侵蚀了色甘酸盐的市场。色甘酸盐是可用的最安全的药物之一，几乎无副作用。干粉剂吸入可致喉痒、咳嗽、哮鸣，但通常可先吸入β_2
肾上腺素受体激动剂而预防这些副作用发生。

3.介质拮抗剂

哮喘有许多炎性介质，如果能阻止这些介质的合成无疑是有用的。但是这些介质的作用相似，因此对某种具体介质的抑制剂对哮喘的治疗无多大作用。

(1)组胺拮抗剂：组胺由肥大细胞释放，它是诱导急性哮喘的化学介质之一，因此组胺拮抗剂应对哮喘治疗有效，但是在临床观察中发现许多组胺拮抗剂无明显的临床疗效。新组胺拮抗剂包括西替利嗪(cetirizine)和氮斯汀(azelastine)，是第二代H_1
受体拮抗剂，兼有较强的抗炎抗过敏作用，有研究表明它们对哮喘有效。组胺拮抗剂能抑制鼻炎，这可帮助改善控制哮喘。

酮替芬作为预防哮喘的化合物，它的主要作用是H_1
受体拮抗作用，它抗组胺的作用可归因于它的镇静作用。酮替芬对哮喘激发后的临床症状和气道高反应性无作用。有研究已证实如果哮喘儿童很早使用酮替芬，就可阻止这些特异性素质儿童哮喘的发展。

(2)抗白三烯制剂：哮喘患者产生白三烯，并且它们对气道有很强的作用，可导致支气管收缩、气道高反应性、粘液分泌、血浆外渗，并且能导致嗜酸性粒细胞炎症，这说明抗白三烯制剂对治疗哮喘有效。几种抗白三烯药物已被用于临床，抗白三烯制剂包括白三烯受体拮抗剂和5′-脂氧化酶抑制剂。白三烯受体拮抗剂和5′-脂氧化酶抑制剂有相似的作用，在对轻至中度哮喘患者治疗的临床研究中发现抗白三烯制剂能改善肺功能及哮喘症状，并可减少β_2
肾上腺素受体激动剂吸入量；另外可减少夜间哮喘症状及哮喘恶化的次数。但是有关抗白三烯对重度哮喘作用的信息很少，但从已有的资料分析，吸入激素治疗最严重的哮喘时使用抗三烯制剂可获得最好的疗效。如果那些吸入激素的哮喘患者不能完全被控制，使用白三烯可起到有用的补充作用。

副作用：直到目前，抗白三烯药物没发现很明显的副作用。Zileuton可导致肝酶水平升高，高剂量的Zafirlukast可导致肝功能异常，Montelukast能被成人和儿童很好接受，无明显副作用。副作用缺乏说明白三烯对生理功能影响不重要。但是只有这种药物被广泛使用后，没有预料的副作用才能被发现。

(3)免疫抑制剂：当其他治疗不成功或为了减少口服激素的量，可考虑免疫抑制疗法，许多免疫抑制疗法比口服激素有更多副作用，因此它不能作为常规用于临床。氨甲喋呤(15mg/周)对哮喘有减少激素治疗的效应。当口服激素出现不可接受的副作用(如绝经期妇女的肾质疏松)时，低剂量氨甲喋呤可推荐使用，氨甲喋呤的副作用很常见的是呕吐，血质不调及肝损害。如果使用该药物应慎重观察患者血细胞计数和肝功能变化。在大多数临床经验中使用氨甲喋呤的治疗是令人失望的。

(4)免疫球蛋白：静注高剂量(2mg/kg)免疫球蛋白被认为对激素依赖型哮喘患者可起到减少激素用量的作用。

(5)脱敏治疗：理论上，对普通过敏原具体的免疫治疗，应对控制哮喘有效。尽管脱敏治疗对过敏性鼻炎有效，但它对控制慢性哮喘的良好效果的证据极少。由于可能出现过敏反应和局部反应，并且由于这种治疗是时间依赖性的，因此这种治疗并未被推荐。在将来可研究克隆抗原决定簇或抗原T细胞反应相关肽片段的免疫治疗，IL-12应用直接导致Th1反应而非Th2反应将很有前景。

三、治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的新药

几种针对哮喘和COPD的新药正在开发。关于哮喘现已有非常有效的疗法，但是需要更有效控制哮喘的治疗药物。因为吸入性激素对COPD治疗无效，所以也需要开发新药物阻止COPD的进展。

1.介质拮抗剂

许多介质被认为参与哮喘炎症，并且许多介质对气道有相同作用，这可能证实很难开发一种有较快临床效应的药物。白三烯拮抗剂在有些哮喘患者是有明显效果的，但是其他的疗效却令人失望。血小板活化因子拮抗剂在临床上无效，血栓素、缓激肽及速激肽拮抗剂对哮喘无明显作用。也有关COPD使用介质拮抗剂的研究，发现LTB_4
拮抗剂或5′-脂氧化酶抑制剂有效。

2.抗细胞因子

细胞因子是慢性炎症的介质，在慢性哮喘中有重要作用，因此它们是封闭的天然目标。许多细胞因子涉及哮喘炎症，但是在过敏性炎症中特别重要的包括IL-5和嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)，它们是嗜酸性粒细胞炎症的重要介质。IL-5抗体在哮喘的动物模型中可封闭嗜酸性粒细胞炎症。嗜酸性粒细胞炎症还是许多哮喘治疗的目标，但抑制嗜酸性粒细胞能否完全控制哮喘还未证实。COPD可见IL-8水平明显升高，IL-8可能参与中性粒细胞炎症，选择性IL-8受体拮抗剂已有开发。

3.磷酸二酯酸抑制剂

PDE_4
抑制剂在哮喘的动物模型中通过阻止炎性细胞cAMP的降解而发挥抗炎效应，PDE_4
抑制剂能阻止人肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞释放炎症介质。目前可用药物的主要副作用是恶心和呕吐，因此限制了其使用剂量。几种不同的PDE_4
基因已被证实，在将来有希望开发更多PDE_4
抑制剂。PDE_4
可能对COPD有效，因为它对中性粒细胞性炎症也有效。

4.粘附分子阻断剂

粘附分子阻断剂能阻止炎症细胞在气道的聚集，这些药物正在开发。

5.免疫调节剂

哮喘炎症至少部分由Th2淋巴细胞引起，目前可用的免疫抑制剂，例如环孢菌素，可非选择性抑制Th1和Th2细胞。选择性Th2细胞抑制剂在长期使用中更安全些，这些药物还在开发中。

许多细胞的因子本身对哮喘有抗炎作用和免疫调节效应。IL-10是有效的炎前因子IL-5和炎性酶的抑制剂，在哮喘模型中证实IFN-γ抑制Th2细胞有效，但是在临床研究中是失败的。IL-12是阻止T淋巴细胞转变为Th2细胞的重要因子。在动物实验中它能封闭过敏反应的发展，可作为将来控制哮喘治疗的方法。

6.神经调节剂

许多证据也证实气道疾病如哮喘和COPD存在着神经源性炎症，有许多不同的方法能阻止神经源性炎症，神经源性炎症是气道中无髓鞘神经纤维释放的神经肽如SP导致的。速激肽受体拮抗剂非肽类CP99.994能抑制速激肽释放。

7.酶抑制剂

肥大细胞类胰蛋白酶在哮喘模型中能导致气道高反应性和纤维化及平滑肌的增生，类胰蛋白酶抑制剂已在开发并且在动物模型已表明有效。其他的治疗哮喘的抑制剂如5′-脂氧化酶抑制剂、一氧化氮合成酶抑制剂还在开发中。

8.转录因子阻滞剂

气道炎症中有几种转录因子被激活，并且调节多种炎症基因的表达，因此转录因子阻滞剂是治疗气道炎症的选择。激素通过抑制NF-К
B和AP-1转录因子发挥抗炎效应，目前正在开发NF-К
B抑制剂。

9.基因分子的冲击

哮喘基因的研究可帮助寻找更有效的药物，哮喘涉及许多基因，与基因因素相互作用的外界刺激也很重要。基因的多形性(基因结构的变化导致的蛋白质和功能不同)可解释不同患者哮喘严重程度不同和对不同治疗的反应不同。基因治疗哮喘是有希望的，通过病毒载体运送抗炎基因(如IL-10、IL-12)是有可能的，并且它们在气道可发挥很长的效应。

四、其他的气道药物

1.粘液调节剂

慢性支气管炎和哮喘患者粘液分泌旺盛，慢性支气管炎粘液分泌旺盛与烟雾的慢性刺激、神经机制及中性粒细胞释放中性粒细胞弹性蛋白酶相关。中性粒细胞弹性蛋白酶对粘液分泌作用较大，肥大细胞分泌的胃促胰酶是强有力的粘液促分泌素，据此可开发几种药物来控制哮喘。感觉神经和神经肽对黏膜下腺体和杯状细胞分泌很重要，K+
通道开放剂能抑制感觉神经肽释放介导的粘液分泌。

半胱氨酸的衍生物在体外实验表明能减少痰液粘度，并且能减少连接糖蛋白和别的蛋白质如白蛋白的二硫键的作用。另外，这些药物有抗氧化剂的作用，因此能减少气道炎症。口服的N-乙酰半胱氨酸、甲基半胱氨酸、碳半胱氨酸等临床治疗慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张效果不佳。但是N-乙酰半胱氨酸能减少COPD的急性加重并且能改善症状，这可能是抗氧化的作用多于粘液清除的作用。

祛痰药口服能增强粘液清除，尽管医生经常开祛痰药的处方，但是几乎没有客观证据证实它们的疗效，这些药物通常催吐。给予小于催吐剂量时，这些药物可刺激胃，通过反射机理而增加粘液分泌量。

足够水化和吸入雾化治疗对那些感觉很难清除痰液的患者有很好的疗效。

2.镇咳药

尽管咳嗽是气道炎症的常见症状，但它的机理不是很清楚，对它的治疗不很满意。因为咳嗽是保护性反射，在肺的细菌性感染中抑制咳嗽是不适当的。

阿片类制剂直接作用于延髓的咳嗽中枢，但是有证据表明它能作用于近端气道中咳嗽受体。可待因和福尔可定常常被使用，但是没有证据证实它们临床有效；吗啡和美沙酮临床有效，但它们常常被用于支气管肺癌引起的咳嗽。

哮喘常常表现为咳嗽，但支气管扩张剂和吸入激素往往对咳嗽有效；色甘酸盐类药物或抗胆碱治疗有时对非哮喘咳嗽有效；抗生素、收缩剂、鼻内局部激素对鼻后漏引起的咳嗽治疗有效；血管紧张素酶抑制剂引起咳嗽，撤除ACE制剂并对色甘酸盐类药物有效；胃酸抑制剂对胃食管返流导致的咳嗽有效。

3.呼吸兴奋剂

几种药物能刺激通气，并且当通气不足时可使用。尼可刹米和香草酸二乙酰胺很早被作为呼吸兴奋剂，但是它们刺激通气的剂量与引起抽搐的剂量接近，因此它们逐渐被淘汰。选择性呼吸兴奋剂已在开发，并且用于镇静剂过量或麻醉后的呼吸抑制。呼吸兴奋剂很少用于COPD，因为COPD的呼吸动力已经最大，进一步刺激通气可导致氧耗增加。

五、气道疾病禁用药

有些药物可致哮喘和其他气道疾病恶化。

1.镇静剂(阿片类制剂、苯二氮类)

镇静剂能导致通气驱动力下降，因此哮喘和COPD患者应避免使用。

2.β受体阻滞剂

哮喘患者应避免使用β受体阻滞剂，β受体阻滞剂甚至高选择性β_1
受体拮抗剂可拮抗β_2
受体，损害肺功能。低剂量β受体阻滞剂可导致哮喘恶化，甚至有死亡病例的报道。COPD的患者受β阻滞剂影响稍小些，但是因为这些患者存在未被认识的哮喘，因此应避免使用这些药物。可替代治疗高血压和缺血性心脏病的药物包括：钙离子通道拮抗剂和α-肾上腺受体拮抗剂。

3.阿斯匹林和别的环氧酶抑制剂

一小部分哮喘患者(少于1%)服用阿斯匹林可致哮喘恶化，这些患者通常有鼻炎和鼻息肉，其他非激素抗炎药在这些患者中有相似效应。有证据表明环氧化酶抑制剂能增加这些患者白三烯的形成，并且这些患者气道细胞中LT4合成酶表达增加，白三烯拮抗剂对阿斯匹林导致的支气管痉挛是有效的。

4.血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂

20%高血压患者服用ACE抑制剂可引起刺激性咳嗽，这种咳嗽与基础气道疾病或特应性状态无关，也许它与缓激肽代谢的抑制有关，缓激肽释放导致喉部无髓鞘C纤维受刺激。在动物模型中发现缓激肽拮抗剂能抑制ACE抑制剂引起的咳嗽；还有实验表明ACE抑制剂引起的咳嗽能被环氧化酶抑制剂所阻止，这咳嗽是由于缓激肽引起前列腺素释放而引起的。有许多证据表明ACE抑制剂能促使哮喘的发生。

5.局部麻醉剂

几个研究表明有些哮喘患者吸入局部麻醉剂(利多卡因)可导致支气管收缩。局部麻醉剂导致支气管收缩的机理不是很清楚，但是吸入局部麻醉剂能选择性抑制非肾上腺素能非胆碱能支气管扩张性神经，因此导致迷走神经张力增高。

(陈雪芹)

第三章  肺血管药理学

肺血管性疾病涉及血管器质性阻塞和血管平滑肌的收缩。从20世纪80年代晚期，人们对肺血管药理学有一定的了解，血管内皮产生的血管活性因素对肺血管张力调节的作用很明显，特别是NO和内皮素-1已经证实是肺血管张力的重要介质。血管内皮的重要功能已广为人知，但肺血管收缩和松弛的确切机理不是十分清楚，目前已明确许多影响因素可调节血管运动张力。这些因素包括体内产生的血管舒缩物质、神经系统介导的血管张力变化、各种药理学因素对血管张力的影响，以及动脉中气体(如低氧血症、高碳酸血症)、pH值改变对血管张力的影响等。

肺是人体内含前列腺素(PGs)最多的组织之一，不同类型的前列腺素对肺血管舒缩存在相反作用。如PGI_2
和PGD_2
可导致血管扩张，PGF2α
是肺血管和支气管的收缩剂。白三烯(LTs)中LTC_4
、LTD_4
具有血管收缩作用。肺血管存在着肾上腺素能神经，α肾上腺素能神经受刺激可导致血管收缩，但是β肾上腺素能神经受刺激可导致血管扩张。

目前肺血管疾病新的治疗涉及三个方面。第一个新的治疗方面是血管内皮细胞中的一氧化氮(NO)，NO能直接渗透入血管平滑肌细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高并产生血管松弛的作用。

第二个新的治疗方面涉及内皮素-1(ET-1)。ET-1是由血管内皮细胞产生的21个氨基酸多肽，ET-1的血管活性作用较复杂。ET-1通过两种不同受体(ETa和ETb)发挥血液动力学效应。ETa受体位于血管平滑肌细胞，介导血管收缩；然而ETb受体位于内皮细胞并且介导血管收缩和血管扩张。另外，ETb一种亚型受体位于平滑肌细胞，介导血管收缩。ET-1血管扩张效应与NO释放以及钾离子通道激活有关；ET-1的收缩效应与磷脂酶激活相关。ET-1引起的血流动力学变化依赖于各种因素，包括种族、基础的肺血管张力、血管内皮的完整性及年龄等。除了血管活性特点，ET-1对血管平滑肌细胞有促分裂的作用并且参与血管重塑。已有研究表明在各种肺动脉高压疾病中的ET-1血浆水平及基因表达都增加，因此ET-1在肺动脉高压的药理生理学中有重要的作用，ET-1拮抗剂的开发对亚急性和慢性的肺动脉高压疾病的治疗有重要作用。

第三个新的治疗方面涉及钾离子通道在肺血管平滑肌中的作用。有许多可激发平滑肌钾离子通道的制剂，已知有许多钾离子通道亚型在肺循环中可被激活，包括ATP敏感、钙依赖、钙和ATP敏感的钾通道。当这些通道开放时，细胞膜超极化，钙流入被抑制，可导致肺血管扩张。因此钾通道、它们的激活剂以及拮抗剂在将来的临床治疗有一定的价值。

第一节  临床应用

肺血管治疗药理学主要针对减少肺动脉压力、肺血管阻力以及通过减少或逆转肺血管收缩来增加肺血流。偶尔有些肺血管疾病需使用增加肺血管的阻力的治疗方法，如先天性心脏病患儿由于左向右的分流导致严重的心力衰竭，增加肺血管阻力可减少肺血流，暂时缓解心力衰竭。有研究表明通过增加红细胞数量来增加血液的粘度对一小部分先天性室间隔缺损的婴儿有一定的治疗价值。

除上面特殊的疾病外，肺血管疾病的主要治疗是通过减少肺血管阻力而减少右心室的后负荷。如果肺血管阻力增高完全是血管器质性的变化(内膜增厚导致血管变窄)，而且没有可行的治疗能使血管恢复正常及血管阻力下降，我们就应针对性预防内膜疾病的发展，例如潘生丁和乙酰水杨酸能减少血小板聚集，阻止血小板释放血栓素等而阻止器质性肺血管疾病的形成。如果存在单纯的血管收缩或混合有器质性变化的血管收缩，血管扩张剂能减少血管阻力。肺血管扩张制剂最初使用应评价其反应，然后才能作为长期或短期治疗的基础。我们应该认识到具体药物制剂引起的血管急性变化不能反映其长期的效应。有些情况下，我们只需要急性而短期的治疗；相反有些疾病更需长期降低肺血管阻力。

因为许多药物有系统性作用，药物有无迅速显著扩张支气管的作用应被评价，同时应测试药物长期使用的有效性和安全性，同时治疗的途径也应被评估。准确的肺血管反应性评价需要对肺动脉血管压力进行测定，非侵入测量方法包括二维心动图和多普勒技术。

第二节  血管扩张剂的长期治疗

正如前所述及，有关肺血管扩张剂的有效性评价很少并且还无结果。长期治疗选择的制剂多是对肺循环无特异性的药物，并且大部分药物能影响系统性循环，因此为了长期治疗，几种药物在使用前应被评价，并且药物治疗几个月后应追踪评价药物。所有制剂有潜在严重的副作用，特别是系统性高血压和低氧血症。

一、氧气

在许多情况下，增加吸入氧浓度可使肺血管阻力下降。急性低氧性肺动脉收缩，如高原性肺高压，增加周围氧浓度或降低高度可缓解肺动脉收缩。慢性肺部疾患一般可导致低氧性肺血管收缩，吸氧在不同程度上帮助减少肺血管阻力。慢性阻塞性气道疾病患者夜间有严重的低氧血症和肺动脉高压，睡眠时应持续给氧。

二、碱化作用

低氧血症和酸中毒可增加肺血管阻力，因此在治疗婴儿持续肺动脉高压综合征时，最初使用高通气降低CO_2
分压使得机体碱化而发挥扩张血管的作用。随后人们认识到pH值的增高而不是下降的二氧化碳分压对肌体很重要，因此持续肺动脉高压综合征婴儿碱化治疗包括适当的高通气导致适当的CO_2
分压降低，也包括碳酸氢盐合理的使用。

三、肾上腺素能拮抗剂和激动剂

使用α肾上腺素能阻滞剂的经验是有限的。有报道表明苯氧苯扎明(phenoxybenzamine)和氧一起联合治疗能降低夜间肺动脉压力；几个研究证实苯妥拉明(phentolamine)效果更好，原发性肺动脉高压患者静注苯妥拉明(5mg静注超过10分钟)治疗在运动中引起的肺高压有效；分次给予口服苯妥拉明(分次给予250mg/d)也有效，因为它能持续减轻症状和降低运动导致的肺动脉高压；然而10个患有原发性肺动脉高压的妇女口服苯妥拉明，其中9个患者无效并且无血液动力学变化，这些结果表明苯妥拉明对在运动中恶化的轻度的静止肺动脉高压有效。

β肾上腺素能激动剂，如异丙肾上腺素长期被认为能使肺血管扩张，但是异丙肾上腺素有明显的副作用，包括心绞痛、心动过速、心律不齐和震颤。

四、钙通道阻滞剂

在各种模型实验中，包括人类，阻滞钙通道能明显减少和阻止低氧导致的肺血管收缩。维拉帕米(Verapamil)作为肺血管扩张剂作用于9个原发性肺动脉高压的患者，其中3个患者有效，但是在剩下6个患者中，心输出量明显下降。硫氮酮(Diltiazem)口服或静滴治疗能降低肺血管阻力和肺动脉压力并无维拉帕米引起的副反应。硝苯地平(Nifedipine)舌下或口服很快发挥作用。尽管大部分肺血管扩张剂的初期急性反应不能精确评价长期疗效，但是有研究表明硝苯地平治疗的初期反应可预测随后临床症状改善。另一实验表明长期口服高剂量的硝苯地平可改善原发性肺动脉高压患者的生存期。并不是硝苯地平对所有患者有效，但与肼苯酞嗪相比，硝苯地平更有效并且系统性低血压不明显。在动物实验中发现钙通道拮抗剂中硝苯地平是最有效的肺血管扩张剂并且值得更广泛的研究。

五、花生四烯酸化代谢产物

前列腺素I_2
(PGI_2
)是一种有效血管扩张剂并且已用于肺血动脉高压的治疗。最近有研究表明，慢慢增加PGI_2
的剂量来治疗原发性肺动脉高压能导致血液动力学和症状的改善，并且提高患者的生存率。PGI_2
对有些患者无快速的疗效，但是被证实有长期疗效。急性肺动脉高压性疾病(新生儿持续肺动脉高压、先天性心脏疾病术后的肺动脉高压)限制使用PGI_2
，因为它有全身系统性作用并且可引起系统性低血压。雾化吸入前列腺素对晚期肺动脉高压和急性肺损伤患者有很好的扩张血管的作用。吸入治疗可减少副作用并且改善肺通气-血流比例和氧合作用。

仅在新生儿期可产生PGD_2
，它是相当特别的肺血管扩张剂，系统性血管效应很少，但是用于治疗婴儿的持续肺动脉高压未发现明显疗效。

肺血管疾病常常导致微血栓形成。血小板聚集形成微血栓可导致血栓素释放，血栓素是血管收缩剂。用血栓素合成酶抑制剂或抗血小板聚集的制剂阻止血栓素释放是个合适的方法，但这是否会影响预后是不清楚的。

六、直接作用的药物

尽管这些药物被认为直接作用于平滑肌，其中有些药物可能通过诱导血管活性物质释放影响肺血管平滑肌，如肼苯酞嗪可刺激PGI_2
产物。肼苯酞嗪可降低肺血管阻力，未发现血管扩张系统性副作用，体位性低血压副作用很少发生。二氮嗪(Diazoxide)对外周血管有很大的作用，慢慢静滴二氮嗪而不是快速使用能避免严重系统性低血压。常规剂量盐酸妥拉苏林(Tolazoline)直接松弛血管平滑肌而导致血管扩张，它也有α肾上腺素能阻滞的功能并且能通过组胺受体影响肺血管。胃肠道使用的副作用有心动过速、外周血管扩张、低血压、胃肠道出血，这些副作用限制了其在临床的应用。

七、一氧化氮(NO)

硝酸盐和亚硝酸盐是非特异性平滑肌松弛剂,它能通过释放NO和诱导cGMP而松弛动脉和静脉的平滑肌，同时它们也影响系统循环。已有报道静滴硝酸甘油能迅速降低肺动脉高压，但舌下含服二硝酸异山梨糖醇对肺动脉高压无效，硝酸甘油敷贴于皮肤也不能用于治疗肺动脉高压。当肺动脉高压与肺疾病相关时，发现硝基血管扩张剂及其他静脉使用的血管扩张剂可引起通气-血流比不匹配并导致进行性低氧血症。

当NO气体进入气道内，NO弥散到肺血管平滑肌细胞内，它在那里可增加cGMP的浓度，导致血管扩张；当NO到达血管内时它迅速与血红蛋白粘附而失活，因此无系统性扩张血管的副作用。非随机实验证实吸入NO选择性地减少先天性心脏疾病肺动脉压力和肺血管阻力。另外，由于吸入的NO能优先运送到通气好的部位，使得那里的血管扩张，因此通气-血流匹配改善了，氧合有所改善，然而静脉用药恶化通气-血流比。尽管吸入NO作为肺血管扩张剂呈现好的前途，但气体的毒性评估得不充分，潜在的毒性作用包括出血、二氧化氮引起的肺损伤，突然撤离引起肺血管阻力增加危及生命。到目前NO仍是实验性药物，在美国还需要美国FDA的同意才能使用。有几种NO前体药物正在开发，这些药物可平稳运载和转运NO，并在合适的地点释放NO。

(陈雪芹)

第四章  下呼吸道感染的微生物学诊断

下呼吸道感染主要指肺实质性炎症的肺炎和支气管黏膜炎症的支气管炎，是我国的常见病和病死率高的感染性疾病。下呼吸道感染的病原体有细菌、真菌、衣原体、支原体、立克次体、病毒等微生物及少见的原虫、吸虫、绦虫等，其中以细菌最常见。随着21世纪医学科学的突飞猛进，诊疗技术不断创新，抗菌药物及皮质激素的广泛应用，感染病原体日趋复杂化，病原谱也有了巨大的变迁，由过去的强毒株感染变为条件致病菌(机会致病菌)及以前认为无致病性、弱致病性的细菌或人体正常菌群感染。另一方面感染宿主的特点也发生了变化，以往被侵犯的宿主为健康正常人群、年幼未免疫者，现在改变为有原发基础疾病、有诱发因素、免疫功能受损者。此外，社区获得性感染与医院感染的病原体有着很大的差别，医院内感染者，混合感染较多，临床上病情也轻重不一，各种感染之间或感染与非感染之间，在临床表现、胸部X线等常有交叉重叠，难以鉴别。因此，病原学检查非常重要，以利于及早明确诊断，有针对性地进行抗菌治疗。本章对下呼吸道感染病原体的标本采集要求、检测手段、微生物分类学、病原体概况、临床意义作出简要的介绍。

第一节  病原学标本送检指征和标本采集

在呼吸道标本细菌学检验中，由于正常菌群的干扰，不易判断出何为与疾病有关的细菌；另外一些人为因素，如检查技术不当或病人已接受抗生素等药物治疗，使某些致病菌受到抑制而漏检等。因此，必须加强医生与微生物工作者之间的联系，这对于疾病的正确诊治是非常必要的。

一、送检指征

(一)症状指征

1.咳嗽

咳嗽为呼吸系统感染性疾病的常见症状。咳嗽的性质与痰液的性状具有鉴别诊断意义。如痉挛性、持续性咳嗽多为百日咳鲍特菌(B.pertussis)感染所致，泡沫血痰或铁锈色痰多为肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染所致。

2.咯血

喉以下的呼吸道出血为咯血。常为泡沫血痰或鲜血，轻者痰中带血，常见菌如结核分支杆菌(M.tuberculosis)。

3.呼吸困难

患者往往伴有胸痛，是由呼吸器官病变所致的肺源性呼吸困难，尤其以婴儿最常见。

4.发热

发热是发病过程中人体的一种反应，发热的类型有一定鉴别价值。稽留热可能为大叶性肺炎；长期低热可能为肺结核。

(二)疾病指征

1. 肺炎

肺炎是由多种病原菌所致，其临床表现、发病年龄亦不尽相同，呼吸道标本送检细菌培养有利于病原菌的确定。

2. 肺结核

肺结核是一种呼吸道传染病，患者可表现为咳嗽(干咳或无力咳嗽)，多为粘痰、痰中带血、咯血，同时伴有发热、纳差、消瘦，咳嗽时伴有胸痛，皮肤结核菌素试验阳性。

3. 肺脓肿

包裹性肺炎或吸入性厌氧菌肺炎所致的肺脓肿最常见，患者咳大量脓痰，50%患者有咯血，通过痰培养可检出病原菌。

二、标本采集

(一)标本采集时间

1.痰标本

(1)以晨痰为最好。多数病人晨痰较多，即使对痰量少的患者，也以清晨采集最为容易。对支气管扩张症或与支气管相通的空洞患者，清晨起床后进行体位引流，可采集大量痰液。

(2)最好在应用抗菌药物之前采集标本。

2.鼻咽拭子

时间上虽无严格限制，但应于抗菌药物治疗前为好。咽部又是呼吸和食物的通路，因此亦以晨起后采集为宜。

(二)采集方法

合格的标本采集是取得正确检验结果的关键，因此临床工作人员要教会患者如何采集或亲自去采集，取得深部的痰液而不是唾液。

1. 痰液标本采集

患者清晨起床后，用清水反复漱口后用力自气管咳出第一口痰于灭菌容器内，立即送检。对于痰量少或无痰的患者可采用雾化吸入加温至45℃的10%NaCl水溶液，使痰液易于排出。对咳痰量少的幼儿，可轻轻压迫胸骨上部的气管，使其咳嗽，将痰收集于灭菌容器内送检。

2. 环甲膜穿刺吸痰

对于一些疑难、病情危重或免疫受损患者继发肺部感染可用一些侵入性诊断技术采集下呼吸道标本。若采用环甲膜穿刺吸痰法取痰液标本，藉套管针自环甲膜插入消毒塑料管吸取分泌物，作病原体培养，不受口、咽部病原体的污染，可较准确地反映下呼吸道及肺部感染的病原菌。本方法简便实用，阳性率高，结合定量培养可能区别假阳性。本检查有轻微创伤性，并发症包括皮下气肿、气管内出血等。有出血倾向、严重心血管疾病者为禁忌。

3. 纤维支气管镜采集法

经(纤支镜)直接吸引下呼吸道分泌物，由于纤支镜通过口咽部时同样受到污染，因此认为也不比咳出的痰更好。经纤支镜以附刷的双层套导管方式直接采集肺部分泌物，进行细菌、真菌、厌氧菌培养和免疫荧光等检查，往往能可靠地找到感染病原体。由于其效果尚无法达到完全不受污染的情形，所以应进行定量培养，其细菌浓度＞10^3
cfu/ml则有意义。经过临床评估，此种采样方式临床应用价值颇高。采样时防污染标本刷取样应深入，且应多方向旋转及上下移动，这样取痰可提高痰培养的敏感性。长期应用抗生素、激素和免疫抑制剂的患者治疗效果不佳时，应常规行纤支镜刷取标本检查，以明确病原体，减少误诊误治。根据防污染毛刷采集标本的培养及药敏试验结果，使用敏感抗生素可减少肺部感染患者的病死率。

4. 支气管肺泡灌洗术(BAL)采集痰液标本

利用双层套刷采集标本，虽然可以减少口腔分泌物污染，但所采样本少，且仅局限一部位，代表性不足，因此研究者又发明了支气管肺泡灌洗术(BAL)采集痰液标本，采样方式也用到支气管镜，不同的是灌入食盐水，使之到达支气管、肺泡，再回收，重复数次，目的是将肺泡内的分泌物洗出来。这种方法理论上可以采集较大部位的样本，所以培养结果较具代表性。BAL是一种诊断下呼吸道机会性感染的敏感方法，特别在伴有免疫缺陷和免疫损伤时值得选用，其最理想的适应证是疑有肺部感染，而用其他非创伤性检查方法不能明确病原学诊断者。肺泡灌洗液(BALF)的半定量培养对细菌性肺炎的诊断意义更大，但BALF也能被口咽部分泌物污染，检查及评价结果时应予以注意。

三、注意事项

1.采集标本以清晨为佳，为减少口腔正常菌群污染标本，采集前应先用漱口液充分漱口。

2.标本采集后应立即送检，以防某些细菌在外环境中死亡。做结核分支杆菌和真菌培养的标本不能及时送检的，可放4℃保存，以免杂菌生长。

3.做结核分支杆菌检查，痰量要多，或留取24h痰液，婴儿肺结核要用胃管取痰。

4.约有1/4～1/2肺部感染患者可能发生菌血症，应同时做血培养。

5.采集标本时宜戴口罩和手套，避免交叉感染。

第二节  病原学检验方法

一、细菌形态学检查

将痰标本涂片后待干、固定、染色，或直接湿片镜检，对病原学早期、初步诊断有价值。湿片直接镜检以相差显微镜观察效果为好，对于一些特定的病原菌如军团菌、结核分支杆菌则用荧光显微镜检测为佳。一般认为合格的痰标本应是含白细胞、脓细胞和支气管柱状上皮细胞较多，而受污染的痰标本则是来自颊黏膜的扁平鳞状上皮细胞较多。以白细胞大于25个/低倍镜视野，而鳞状上皮细胞小于10个/低倍镜视野为合格标本。采集合格标本对细菌的诊断尤为重要。

1. 一般细菌涂片检查

进行革兰氏染色镜检，根据着色、形态及排列大致可以初步推断菌属(或种)，如见到革兰氏阳性球菌、呈堆(葡萄状)排列，疑似葡萄球菌；如见到瓜子形态、矛头状、尖端相背的成双排列、可有荚膜的革兰氏阳性球菌、疑似肺炎链球菌等，可发出初步报告。

2. 结核杆菌涂片检查

抗酸染色后，根据所见结果报告：找到(或未找到)抗酸杆菌。

3. 放线菌(Actinomyces)以及奴卡菌(Nocardin)涂片检查

将痰液用生理盐水反复洗涤数次，如含血液则加蒸馏水溶解红细胞，挑取黄色颗粒(硫磺颗粒)或不透明的着色斑点，置玻片上加压并覆以盖玻片，高倍镜下观察其结构，如见中央为交织的菌丝，其末端粗杆形呈放线状排列时揭去盖玻片，干后做革兰氏及抗酸染色镜检。

如查见中央部分菌丝为革兰氏阳性，而四周放射的末梢菌丝为革兰氏阴性，抗酸染色为非结核性者，可报告：找到疑似放线菌。

如查见革兰氏染色反应与放线菌相同，但抗酸染色为弱抗酸性，可报告：找到疑似奴卡菌。

4. 厌氧菌涂片检查

涂片染色同一般细菌，镜检时注意有芽胞的革兰氏阳性杆菌可能是梭状芽胞杆菌属；如见芽胞部位菌体不膨大，排列呈竹节状，要注意炭疽芽胞杆菌；两端尖的革兰氏阳性杆菌可能为梭状芽胞杆菌；如为革兰氏阴性无芽胞杆菌，伴痰有恶臭，可能有拟杆菌。总之，根据细菌的着色、形态、排列做出初步诊断。

二、细菌分离培养与鉴定

1. 一般要求

下呼吸道感染培养的细菌浓度应≥10^7
cfu/ml，可视为病原菌；＜10^4
cfu/ml可视为污染菌。若介于两者之间如10^5
～10^6
cfu/ml时，要连续分离培养两次以上仍为10^5
～10^6
cfu/ml时，也认为是病原菌。

2. 痰培养标本的前处理

一般是用无菌生理盐水将痰洗涤3次，主要是洗去痰中的常居菌，然后向痰液中加入等量的(pH7.6)1%胰酶溶液，37℃放置90min，即可使痰液均质化后备用。

3. 普通细菌培养

将处理后的脓痰接种于血琼脂、中国蓝琼脂平板、巧克力琼脂平板上，分别放入普通和5%～10%CO_2
环境，35℃放置18～24h后观察菌落特征并涂片行革兰氏染色，根据菌体的形态、特点作出初步鉴定。

4. 结核分支杆菌培养

培养前先对痰中的杂菌进行处理后。将其接种于改良罗氏培养基，置35℃培养，一般第一周观察两次，以后每周一次，观察菌落出现的时间、形态、阳性结果随时发出报告，阴性者6周后发出报告。

5. 嗜肺军团菌(L.penumophiae)培养

将均质化的标本接种于血琼脂、巧克力琼脂和BCYE琼脂平板上，置35℃、5% CO_2
环境中培养。若在上述培养基中24h内有细菌生长，则此菌不是军团菌。如在BCYE平板上48h后生长，而血琼脂平板和巧克力平板上不生长，此菌可能是军团菌。应进一步鉴定。

6. 厌氧菌培养

将采集的厌氧菌标本接种于厌氧培养基，生长后将细菌进行鉴定，发出报告。

三、药物敏感试验

细菌对各种抗菌药物的敏感性是不相同的，同种细菌的不同菌株对抗菌药物的敏感性也有差异。而且在用药过程中，细菌的特性可能发生改变，对药物敏感性也随之变化。药物敏感试验可作为临床上正确选择有效药物的依据。可根据不同细菌，分别采用纸片扩散法和定量测定药物的最低抑菌浓度(minimal inhibition concerntration ,MIC)等做药物敏感试验。

四、难分离微生物的检验技术

1.聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)技术

PCR技术可以在体外迅速、大量地扩增人们选定的一定长度的核酸序列。它的原理是应用3′端羟基特定序列的寡核苷酸片段作为引物，在一定温度条件下，引物和目的基因片段(DNA的3′端)互补，并在DNA聚合酶的作用下进行延伸，从引物的3′端合成一条与目的基因片段完全互补的新链。每一个扩增周期可以把目的基因片段成倍增长，经20～35个扩增周期后，使目的DNA产生100万倍的扩增。PCR技术诊断下呼吸道的病原体具有特异、敏感、快速等优点，下面就PCR技术在几种下呼吸道病原体检测中的应用作一介绍。

(1)PCR检测结核分支杆菌：结核和其他分支杆菌感染疾病的诊断需要时间长而且复杂。临床医生根据临床表现、X线检查、直接镜检、皮肤试验和抗结核疗效进行初步诊断。涂片镜检虽然简单，经济和应用广泛，但阳性率低，且只能提示是分支杆菌，无法鉴别是结核分支杆菌还是其他分支杆菌。因此，确诊病原只能依赖分支杆菌培养和菌型鉴定。常规结核杆菌培养时间长(3～8周)，营养要求高，阳性率低，因此结核病的病原学诊断困难。PCR方法可快速检测到标本中的结核杆菌。PCR方法敏感性很高，如果结果呈现阴性，可基本排除结核感染的可能性。结果是阳性时可确定诊断，但要排除交叉污染。

(2)PCR检测肺炎支原体：肺炎支原体是呼吸道疾病重要的病原体，尤其是慢性阻塞性肺疾病患者急性发作的重要病原体之一。肺炎支原体肺炎占肺炎的20%，在人群密集处可达50%。感染过程中可从脑脊液、血液、胸水等处分离到病原菌。培养费时，需3周左右才能获得培养结果。也可用血清学方法检查。PCR扩增法对肺炎支原体的诊断，特异性和敏感性均高。

(3)PCR检测嗜肺军团菌：肺炎是军团菌感染的最常见疾病。由于军团菌肺炎临床表现复杂，病情差异悬殊，常规实验室检查和X线检查无特异性表现，同时因军团菌培养条件要求苛刻，因此军团菌肺炎的病原学诊断极其困难。应用PCR技术扩增军团菌基因片段，能快速诊断。

2.核酸探针诊断技术

核酸探针技术是新发展起来的一项特异、敏感、简便、快速的检测方法，特别适用于直接检测致病性微生物，以及那些不能分离培养或很难分离培养的微生物，而不受非致病性微生物的影响。目前，这项技术已用于检测致病性葡萄球菌、结核杆菌等多种病原菌。在常规核酸杂交中，核酸探针通常以同位素标记，半衰期短，对人体有危害，且价格昂贵，从而限制了这项技术的应用。而非放射性标记核酸探针不仅克服了同位素标记方法的不足，还具有保存期长、检测时间短等优点，便于推广应用。目前，核酸探针技术可用于肺部军团菌、结核分支杆菌、巨细胞病毒等病原体的检测。

第三节  下呼吸道常见病原微生物及检查

一、细菌感染的检查

(一)革兰氏阳性球菌

按伯杰分类系统将革兰氏阳性球菌分为葡萄球菌属、微球菌属、链球菌属及肠球菌属等，下面我们将分别介绍与下呼吸道感染有关的重要革兰氏阳性球菌。

1. 葡萄球菌属

本菌属归于微球菌科，是一类最常见的化脓性革兰氏阳性球菌，形态为球形，因其排列和性状而命名。本属细菌可分为31种，但从人体上只分离到12种，新的分类鉴定方法根据是否产生血浆凝固酶将其分为凝固酶阳性和凝固酶阴性葡萄球菌。凝固酶阳性的葡萄球菌，不论其是否产生金黄色素或溶血素，统一命名为金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性者统称为凝固酶阴性葡萄球菌，再由实验室根据细菌特性、生化反应分类到种的水平。

金黄色葡萄球菌是引起人类感染性疾病最主要的葡萄球菌，可引起社区获得性和医院金黄色葡萄球菌肺炎，其致病因素有溶血素、血浆凝固酶、肠毒素、杀白细胞素、透明质酸酶、表皮剥脱毒素、溶脂酶、蛋白A和红疹毒素等九种。金黄色葡萄球菌肺炎的发病过程多由皮肤病灶经血循环播散到肺部或吸入性途径导致肺脏感染等。近年来甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现和流行，因其多重耐药性，给临床治疗带来很大的难度。

金黄色葡萄球菌的耐药机制有三种：①产生青霉素酶等β-内酰胺酶，系由质粒介导与控制，可传代并可通过噬菌体转移，可破坏多种青霉素类抗生素等。此外金黄色葡萄球菌还能产生破坏红霉素、氯霉素、氨基糖苷类、四环素类的灭活酶。②金黄色葡萄球菌的某些菌株由于自身产生的自溶酶减少，对青霉素耐受，要达到杀菌目的，必须用32倍以上的最低抑菌浓度。③金黄色葡萄球菌产生耐甲氧西林的菌株是由于它能产生低亲和力的青霉素结合蛋白2α(PBP2α)，由外来基因MecA编码，因此产生了对青霉素的耐药性。本菌仅对万古霉素敏感。

检验方法：可采取痰涂片染色找细菌或痰培养，获得病原菌后做药敏试验发出检验报告，临床参照检验结果针对性用药。

2. 肺炎链球菌(S.pneumoniae)

本菌系链球菌科、链球菌属细菌，在血琼脂培养基上为甲型溶血，涂片革兰氏染色呈阳性，常成双排列，故又称为肺炎双球菌。本菌常寄生于正常人群上呼吸道，当机体免疫力下降时乘虚而入，引起患病。在抗生素发明前，肺炎链球菌为肺炎最常见的病原菌，可引起支气管肺炎、败血症、脑膜炎、胸膜炎、急性中耳炎、心内膜炎、鼻窦炎等感染性疾病。常为社区获得性感染，也有少数医院感染由其引起。本菌在机体内能形成荚膜，保护细菌免受吞噬细胞吞噬。根据其荚膜多糖抗原特性，肺炎链球菌可分为86个血清型。

近年来，青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)和多重耐药肺炎链球菌(MDRP)的出现和流行给人类造成了一定的威协，老年人、婴幼儿、患有危重疾病及免疫功能低下者感染死亡率高，已成为全球关注的课题之一。

对临床分离到的肺炎链球菌菌株均应检测其药敏试验，并用含1μg/片苯唑西林做过筛试验，若疑为PRSP，则进一步用MIC法证实后方可发出报告。如为PRSP感染则应选择青霉素以外的抗生素治疗，或根据药敏试验结果指导用药。也可采取对高危人群如老年人和2岁以上儿童接种肺炎链球菌23价疫苗，可减少肺炎链球菌在鼻咽腔寄生，减少MDRP的获得性感染，对PRSP感染的病人应注意与其他病人隔离，并选用高效的治疗方案，以减少PRSP耐药基因的扩散。

检验方法：

(1)痰直接涂片革兰氏染色，或荚膜染色镜检，发现革兰氏阳性球菌，矛头状，成双排列，有荚膜，即可报告：发现革兰氏阳性双球菌，菌体呈矛头状，形似肺炎链球菌。

(2)痰培养分离鉴定确证为肺炎链球菌后做药物敏感试验，即可报告：培养出肺炎链球菌并报告药敏结果。

(二)革兰氏阳性杆菌

炭疽芽胞杆菌(bacillus anthracis)是主要代表菌。炭疽是由炭疽芽胞杆菌引起的动物源性急性传染病。原是家畜或野生动物的疾病，传染源主要是食草动物牛、羊、马、骆驼等，国内有肉食动物患炭疽的报告，吸入带芽胞的尘埃可以发生肺炭疽，携带病原的昆虫也能使人遭到感染，但极少见。病人的病损特征是坏死性皮肤溃疡，病灶处的分泌物也具有传染性。本病多在牧区和有皮毛加工业的地区流行。

炭疽芽胞杆菌为革兰氏阳性杆菌，长5～10μm，宽1～2μm，两端呈平削状的粗大杆菌，无鞭毛不活动。在人和动物体内以繁殖体形式存在，可形成荚膜，在外界环境中则可形成芽胞。繁殖体对热、日光及一般消毒剂均敏感，而芽胞抵抗力却非常强，在自然条件下能存活数十年，煮沸10min仍有部分存活，一般消毒剂浸泡至少24h以上才能灭活。

炭疽芽胞杆菌入侵皮肤黏膜后，在局部繁殖引起皮肤或肺、肠炭疽这三种临床类型。在细菌毒素水肿因子、致死因子及“保护性抗原”等作用下，受侵部位可出现组织水肿、坏死、出血性浸润等病理变化，几乎无细胞浸润，故不化脓。毒素可损伤血管内膜，使血管通透性增高，释放凝血活酶，引起DIC，导致感染中毒性休克。在肺肠两型炭疽，特别是抵抗力低下的病人，局部病灶内细菌可侵入血流发生败血症。毒血症更严重，且常伴有急性出血性脑膜炎。

检验方法：标本直接涂片革兰氏染色观察典型形态和动力，培养鉴定确证后向防疫部门上报疫情，将病人隔离，就地治疗和采取相应措施扑灭疫情。

(三)革兰氏阴性球菌

引起肺脏感染的主要革兰氏阴性球菌为卡他莫拉菌。

卡他莫拉菌归于奈瑟菌科莫拉菌属(又名卡他布兰汉菌、卡他球菌)，为革兰氏阴性双球菌，菌体呈咖啡豆状，常成双排列，为口咽部正常菌群，以往被认为是非致病菌，现已证实可引起人类中耳炎、肺炎、菌血症、心内膜炎、脑膜炎等疾病。

检验方法：直接涂片和痰培养均可检出此菌。

(四)革兰氏阴性杆菌

革兰氏阴性杆菌(Gram-negative bacilli)是细菌性肺部感染的常见病原菌，革兰氏阴性杆菌可分为肠杆菌科细菌、非发酵菌和其他革兰氏阴性杆菌三类。

1. 肠杆菌科细菌

这是肠道主要寄生菌，属兼性厌氧菌。基本特征为：营养要求不高，普通培养基上能生长，多数有周鞭毛、有动力，氧化酶阴性，能还原硝酸盐为亚硝酸盐，能发酵葡萄糖产酸。迄今肠杆菌科中已发现28个属，104个种，临床上较常见的有十余个属。在美国，肺炎占医院感染总数的16%，并普遍报道医院肺炎病原菌中，革兰氏阴性菌占60%以上。近年来由于三代头孢菌素等超广谱β-内酰胺类抗生素在临床上的广泛应用，细菌产生了质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，能水解头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松等三代头孢和氨曲南等单酰胺类抗生素，给临床抗感染化疗造成极大困难。ESBLs在肠杆菌科细菌中的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中较易产生，国外报道ESBLs的检出率在15%左右，而国内高于国外报道。据2000年国内北京、上海地区报道，产ESBLs菌在大肠埃希菌中分离率达30%左右，产ESBLs菌在肺炎克雷伯菌中已达37%左右。ESBLs菌用所有的β-内酰胺类抗生素均无效。临床治疗只能选择碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美洛培南等)。此外，肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌还可能产生染色体介导的AmpC酶，产生AmpC酶的细菌对头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松等三代头孢菌素耐药，且克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂不能抑制AmpC酶。目前产AmpC酶的肠杆菌科细菌只能用四代头孢或碳青霉烯类抗生素治疗。

肠杆菌科细菌在医院肺部感染病原体中占十分重要的地位，尤其以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、变形杆菌、枸橼酸杆菌为常见条件致病菌。

(1)大肠埃希菌：是埃希菌属中的代表菌种，广泛分布于自然界，是肠道的正常菌群，一般情况下对人无害，当黏膜屏障受损时就可由肠道向外播散而传染到邻近组织，病变表现为典型的化脓性急性炎症和脓肿形成。可引起尿路感染、败血症、肺炎、脑膜炎、旅游者腹泻等。

大肠埃希菌的内毒素与其他革兰氏阴性杆菌的内毒素一样，可使白细胞附聚在血管壁，造成白细胞增高，内毒素可造成血小板减少及播散性血管内凝血(DIC)及激活补体旁路，释放血管活性物质而导致中毒性休克，目前要注意产ESBLs的大肠埃希菌肺炎的发生。

(2)肺炎克雷伯菌：为克雷伯菌属重要代表种，对外界抵抗力较强，其细菌毒力与荚膜K抗原有关。为医院感染重要病原菌之一，本菌占医院感染革兰氏阴性杆菌的第二位。

肺炎克雷伯菌是下呼吸道感染中的常见致病菌之一，尤其易发生在中年以上、嗜酒、糖尿病或慢性支气管肺部疾病者，儿童罕见。临床表现与其他细菌所致肺炎相仿，起病突然，畏寒、发热、咳嗽、胸痛；肺部体征不明显而紫绀、虚脱却很突然；部分患者有典型棕褐色或砖红色胶状粘稠痰液，以此与其他革兰氏阴性杆菌肺炎区别。早期X线表现仅呈支气管肺炎，但很快进展为大叶实化性，常在右肺上叶。与肺炎球菌性肺炎不同，炎症呈进行性坏死，不及时治疗可很快形成单个或多个肺脓肿和脓胸。嗜酒者患本病，病死率高达50%左右。

肺炎克雷伯菌对氨苄西林、羧苄西林的耐药率甚高，对哌拉西林亦有40%的菌株耐药，均不宜选用。对庆大霉素耐药的菌株也逐年增多，由于该菌易产生ESBLs，故对三代头孢菌素耐药率日益上升，应引起高度注意。

检验方法：

①涂片革兰氏染色镜检可见到占优势的革兰氏阴性杆菌，直接报告意义不大。

②痰培养、鉴定菌种、药物敏感试验后发出报告。

③对痰培养中的肠杆菌科细菌要注意ESBLs监测，也要注意有无AmpC的产生倾向。

2. 非发酵菌

这是一大类不能利用或只能氧化利用葡萄糖、需氧和兼性厌氧的无芽胞革兰氏阴性杆菌。临床常见的有假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属、黄杆菌属和无色杆菌属等。非发酵菌耐药严重，近年来临床标本中的检出率及其重要性日益增加，并成为医院感染和免疫抑制患者感染的重要病原体。据报告非发酵菌在各种感染中的检出率约为25%。非发酵菌中肺部感染分离率最高的为假单胞菌属，与临床感染相关的假单胞菌属近20种，其中以铜绿假单胞菌最常见，约占全部非发酵菌的二分之一。铜绿假单胞菌以外的假单胞菌尚有恶臭假单胞菌、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、腐败假单胞菌、产碱假单胞菌、假鼻疽假单胞菌和斯氏假单胞菌等，均为条件致病菌，可引起肺部感染。此外，不动杆菌也占了重要地位，按最新分类法不动杆菌属有6个种，系口咽部正常菌群，可引起肺部感染。产碱杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌也是肺部感染常见病原菌，特别是后者耐药率极高，对亚胺培南天然耐药，临床检出率有增加趋势。黄杆菌和无色杆菌引起的肺部感染则较少见。

(1)铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)：是假单胞菌属中的代表菌种，本菌在代谢过程中能产生水溶性蓝绿色色素，在伤口感染后可形成蓝绿色脓液，故曾名为绿脓杆菌。

铜绿假单胞菌广泛分布于自然界中，是条件致病菌，也是医院感染的主要病原菌之一，它具有许多致病因子，如溶血素、脂肪酸、脂酶、卵磷脂酶等，此外此菌亦产生内毒素和外毒素。可感染免疫功能低下的患者以及术后和切入性治疗的患者(如导尿、介入治疗、气管切开、腰穿、静脉内给药等)。

该菌的感染多为继发感染，如常见大面积烧伤后的创面感染，烧伤后感染重症患者可造成死亡。也可以引起脓肿、中耳炎、尿路感染、肺炎、肺脓肿、心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎等多种感染。本菌引起的感染灶常可导致血行播散而发生菌血症。

由于该菌在自然界及人体中广泛存在，加之多种传播途径和污染，引起的医院感染已成为控制感染的棘手问题。所以，对铜绿假单胞菌的鉴定不仅对确定感染的病原有意义，而且对防治提供重要参考。

由于铜绿假单胞菌对以β-内酰胺类为主的抗生素具有耐药性，并不断增强，常引起感染性疾病的难治性。其对β-内酰胺类抗生素耐药机理主要有：①外膜通透性降低，②β-内酰胺酶产生；③产生低亲和力的青霉素结合蛋白。此外还可以产生金属β-内酰胺酶，可水解包括碳青霉烯类(carbapenems)在内的一大类内酰胺类抗生素等。所以目前铜绿假单胞菌对三代头孢菌素耐药性不断上升。甚至出现耐亚胺培南株，且数量不断增加，对此应注意监测。

(2)不动杆菌属：本菌属与莫拉菌属、金氏菌属同属于奈瑟菌科，常见的六个种如下：醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌、溶血不动杆菌、鲍曼不动杆菌、琼氏不动杆菌和约翰逊不动杆菌。本菌广泛分布于自然界，主要是水与土壤中。为人体正常菌群之一，寄居于皮肤、黏膜、鼻咽部、呼吸道、胃肠道、泌尿道等部位。适宜在潮湿环境中生长，如氧气湿化瓶、浴池之中，污染的医疗器械和医务人员的手是主要传播途径。

多发生于医院感染，尤其多发生于免疫缺陷者。在静脉插管后可引起败血症和心内膜炎。还可引起呼吸道感染、伤口感染、泌尿道感染、腹部感染、骨与关节感染等。本菌还可与其他菌引起混合感染。

不动杆菌的抗原结构较为复杂，即荚膜抗原、表面抗原和菌体抗原，还可产生内毒素。由于本菌对多种抗生素耐药，故其治疗方案与铜绿假单胞菌基本相同。耐药监测结果表明：带酶抑制剂的复合制剂体外药敏试验有较好的敏感性。

3. 其他革兰氏阴性杆菌

以流感嗜血杆菌和军团菌属为其他革兰氏阴性菌的代表菌。

(1)流感嗜血杆菌(H.influenzea)：是一种只侵犯人类的革兰氏阴性菌，属嗜血杆菌属。流感嗜血杆菌较广泛地寄居于正常人上呼吸道。通常以冬季带菌率为高，发病率也较多。主要引起人类急性化脓性感染(如急性鼻咽炎、喉炎、急性气管炎、肺炎、中耳炎、败血症、脑膜炎、化脓性关节炎和心包炎等)，也常继发于流感、麻疹、百日咳、肺结核等呼吸道感染之后，在幼龄儿童原发呼吸道病毒感染之后继发流感嗜血杆菌感染可引起鼻窦炎和中耳炎。有荚膜的流感杆菌含有荚膜多糖抗原，具有型特异性，借此将流感杆菌分为a、b、c、d、e、f等6型，本菌以b型株侵袭力和毒力最强，从儿童重症流感分离到的菌种几乎均是b型。从成人呼吸道感染分离到的流感嗜血杆菌中90%～95%是无荚膜的，难以作血清分型。流感嗜血杆菌不产生外毒素。荚膜、菌毛及内毒素在致病过程中起重要作用，此外，IgA蛋白分解酶可能与它在鼻咽部定居有关。在流感嗜血杆菌感染恢复后，或用特异性荚膜抗原免疫后，血清中均可出现特异性抗体。抗体在体内可增强吞噬作用与溶菌作用。本菌对营养要求高，需含新鲜血液的培养基才能生长，新鲜血液中含有X和V两种生长因子，前者为血红蛋白中的一种血红素及其衍生物，是细菌合成细胞色素氧化酶、过氧化物酶的辅基，后者是一种维生素B类物质，是脱氢酶的辅酶，在细菌呼吸中起递氢作用，故人工培养需制作巧克力培养基(巧克力培养基制作中可释放X因子)和点种葡萄球菌(可产生V因子)以满足对X、V因子的需求；且应注意留取痰标本并及时送检，否则影响培养阳性率。根据对X、V因子的需求不同，可鉴别嗜血菌属的一些菌种。近年来，本菌产生耐药性，对氨苄西林、氯霉素等耐药，在全球已成为研究热点，1997年美国和加拿大二十几家大型医疗机构调查有35%的流感嗜血杆菌产生β-内酰胺酶介导的氨苄西林耐药，希引起关注。

(2)嗜肺军团菌(L.pneumophilae)：军团病(Legionnaires′ disease)是嗜肺军团菌引起的以肺炎为主的急性感染性疾病，因1976年首次暴发流行于参加美国宾夕法尼亚州退伍军人军团会议的人员而得名。此后陆续发现25种以上的军团菌，均归入一种新的菌属，即军团菌属(Legionella)。除肺炎外，其他脏器亦可受累，由本菌引起的感染性疾病统称为军团菌感染(Legionellosis)，嗜肺军团菌为淡染色的多形革兰氏阴性杆菌，偶见丝状体，不易被通常的革兰氏染液着色，可用改良Dieterle饱和银染色法或直接免疫荧光法检出。本菌在普通培养基中不生长，可在加有半胱氨酸和焦磷酸铁的Muellar-Hinton培养基或活性炭酵母浸液琼脂中生长，但生长较慢，本菌目前至少有6个血清群。军团病多由第一血清群引起。本菌由呼吸道进入人体后主要侵犯肺组织引起组织炎症。支气管常无明显病变。虽偶可发生菌血症，但肺外脏器中多不能发现本菌。嗜肺军团菌可引起两种不同的临床表现，即肺炎的军团病和无肺炎庞提阿克热(Pontiac fever)。造成不同临床表现的原因尚不明，可能与病原菌的毒力、传播方式及宿主的抵抗力不同有关。

检验方法：

①培养：痰液、气管内吸取物、支气管洗液、胸水、心包液等接种于炭酵母浸液琼脂培养等，阳性率可达60%～70%。

②抗原抗体检测：

a.直接免疫荧光法(DFA):检测痰液或气管内吸取物中的病原菌，阳性率可达33%～50%。

b.检测特异性抗体:可用间接免疫荧光法检测，效价在病程中有4倍以上升高者有诊断意义。

c.检测尿中的特异性抗原:可用ELISA进行检测，方法简便。值得进一步研究。

③应用DNA探针检测标本中的军团杆菌核酸：其灵敏性和特异性正在研究中。

(五)厌氧菌

厌氧菌是指在无氧或氧化还原电势低的条件下才能生长繁殖的一类细菌。根据对氧的敏感程度，广义的厌氧可分为专性厌氧菌、微需氧菌和耐氧菌。

随着厌氧培养技术的提高和普及，厌氧菌感染已逐渐被临床认识和重视。肺部感染中厌氧菌较常见，有报告在医院肺炎中厌氧菌感染所占比例高达10%～35%。在吸入性肺炎、坏死性肺炎、肺脓肿和脓胸中，厌氧菌感染甚至高达80%～100%。临床上常见的厌氧菌约有10个菌属，消化球菌属、消化链球菌属、韦荣球菌属、拟杆菌属和梭形杆菌属为口咽部正常菌群，其中大部分也是肺部感染的常见病原菌，尤以消化链球菌、产黑和脆弱拟杆菌、梭形杆菌为多见。

临床表现为肺炎，延误治疗则形成肺脓肿、坏死性肺炎。肺炎一般为急性起病，常因缺乏臭痰、组织坏死等特征表现而被忽视。肺脓肿起病较慢，大多有误吸或明显牙齿感染史。脓性臭痰约见于1/4病例，伴有贫血、体重减轻、低热等。脓腔直径多在2cm以上，平均在发生吸入后12天形成肺脓肿。坏死性肺炎常伴多发性坏死和小空洞形成，先见于一个肺叶或肺段，迅速扩散而导致肺组织广泛破坏和大量腐败组织的脱落，形成“肺坏疽”。肺实质病变蔓延至胸腔造成脓胸。

检验方法：可采用痰直接涂片或痰厌氧细菌培养来分离、鉴定，做药敏检测并发出报告。

(六)分支杆菌属

分支杆菌属(Mycohacterium)系分支杆菌科细菌，是一类细长略带弯曲的杆菌，有分支生长特性，经加温或延长染色时间才能着色，一旦着色能抵抗盐酸酒精的脱色作用，故又称抗酸杆菌(acid-fast bacilli)。本菌属中引起人类疾病的有：①结核杆菌；②非典型分支杆菌；③麻风分支杆菌。非典型分支杆菌和麻风杆菌与肺脏感染关系不大，不作详细介绍。

本菌属为细胞内寄生菌，生长发育缓慢，抗原性强，常引起迟发型变态反应。首次感染后可发病，但常呈亚临床或潜伏过程，经数年以至十多年以后再发作，易致慢性感染。

根据生长速度可分为慢生长菌和速生长菌，临床上引起致病者多为慢生长菌，如结核分支杆菌、牛型分支杆菌、堪萨斯分支杆菌、瘰疬分支杆菌等。速生长菌中具有致病性的有偶发分支杆菌、龟分支杆菌等。其他速生长菌为非致病性分支杆菌，如耻垢分支杆菌、草分支杆菌、金色分支杆菌等。

慢生长分支杆菌可引起结核病，包括肺结核、血行播散性结核病、结核性浆膜炎和肺外结核如淋巴结核、结核性脑膜炎、肾结核、盆腔结核和骨关节结核等。速生长分支杆菌很少引起肺脑感染。

结核杆菌本身无内毒素，亦不产生外毒素和侵袭性酶类，其致病性、抗原性与胞壁结构中的脂类有关。脂类有磷脂、脂肪酸和蜡质三种成分，都与蛋白、多糖相结合。其毒性物质主要为索状因子和硫脂。近年来有关结核杆菌耐药的报道也有上升趋势，故对结核杆菌的治疗最好做药敏试验。

检验方法：

(1)痰直接涂片抗酸染色、荧光染色或24h痰集菌离心涂片找抗酸杆菌，如发现抗酸杆菌即可报告“发现抗酸杆菌”，可作为肺结核诊断的重要依据。如痰菌阳性者至少每毫升痰液内有5000个抗酸杆菌。

(2)痰或胸水结核杆菌培养和鉴定：常需4～8周，近年来有的单位开展快速结核菌培养可缩短至两周发出报告。

(3)药物敏感试验：培养出结核杆菌后做药敏试验发出报告指导临床用药。

(4)PCR试验：即聚合酶链反应，检测结核杆菌DNA(TB-DNA)，可早期诊断结核病。

(5)抗结核杆菌抗体(TB-Ab)的检测：如为阳性，主要见于活动性结核病。

二、真菌感染的检查

真菌(fungi)在自然界分布极广，已发现数千种，但对人体具有致病性的不足100种。按形态真菌可分为单细胞和多细胞两种，前者呈圆形或卵圆形，常见于酵母菌或类酵母菌；后者多呈丝状，称丝状菌或霉菌。按感染部位可分为浅部真菌(皮肤丝状菌)和深部真菌。凡能导致除表皮、毛发、甲床外的机体组织如内脏、黏膜、皮下组织、角质层以下感染的真菌称为深部真菌。真菌按致病力强弱又可分致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌等；条件致病菌如念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属、毛霉菌属、奴卡菌等。条件致病菌毒力低，大量长期应用抗菌药物和免疫功能低下患者易获此感染，有报告显示医院肺炎中真菌约占6%。真菌性肺炎是致病性真菌和条件致病性真菌所引起。目前以条件致病性真菌感染致病为主，并呈上升趋势，常见菌以白色假丝酵母菌为主，毛霉菌、曲霉菌和隐球菌也常见。真菌性肺炎常合并其他多种细菌感染，患者常由于使用大量抗生素而发生双重感染，病情严重，给治疗带来困难。

检验方法

(1)下呼吸道痰及分泌物涂片找真菌，发现真菌可以发出报告。

(2)痰真菌培养鉴定确认为XX真菌，并做药敏试验可以发出报告。

三、病毒感染的检查

呼吸道病毒感染是人类最常见的疾病。病毒是一类体积微小、能通过滤菌器、含一种类型核酸(DNA或RNA)、只能在活细胞内生长繁殖的非细胞形态微生物。随着病毒检测技术的发展与提高，临床上对病毒性感染已日益受到重视。到目前为止，有十余种病毒可引起呼吸道感染。病毒性肺炎往往是由于上呼吸道感染向下蔓延所致。据统计非细菌性肺炎中，病毒感染约占25%～50%。病毒性肺炎好发于冬春季节，多见于儿童。引起肺炎的病毒以流感病毒为最常见。其他尚包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、水痘病毒和单纯疱疹病毒。鼻病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒和埃可病毒也可引起肺炎。成人免疫抑制患者肺部感染中巨细胞病毒较常见，且病情严重。病毒性肺炎可同时有两种或两种以上的病毒混合感染，继发细菌感染为其常见并发症。

检验方法：采集标本进行病毒培养一般实验室无此条件，因此多用免疫学方法进行病毒抗原、抗体检测后发出报告。常用免疫技术包括免疫荧光技术、酶联免疫吸附试验、免疫酶斑点试验和免疫印迹试验等。也可用PCR和核酸探针技术检测。

四、支原体、衣原体、立克次体感染的检查

肺部感染中以支原体和衣原体较为常见，如肺炎支原体、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、普氏立克次体、莫氏立克次体、Q热立克次体均可引起肺部感染。

检测方法：支原体、衣原体、立克次体培养在一般实验室条件不足，主要以免疫学方法、分子生物学方法检测抗原、抗体。

五、寄生虫感染的检查

寄生虫包括原虫、蠕虫和节肢动物三大类，蠕虫又包括吸虫、绦虫和线虫。寄生虫属于动物界，除原虫为单细胞动物，体积较小外，蠕虫和节肢动物体积大，绝大部分可用裸眼观察虫体。寄生虫的传代能力远不及微生物。可引起肺部感染的常见寄生虫有棘球绦虫、并殖吸虫(肺吸虫)、卡氏肺孢子虫、溶组织阿米巴等。由于许多寄生虫有其独特的生长条件和环境，肺寄生虫存在明显的地区差别。如肺包虫病多见于我国新疆牧区，而肺吸虫则流行于环境潮湿的山区。溶组织阿米巴在卫生条件不佳的农村地区多见。卡氏肺孢子虫常引起免疫抑制患者肺部感染，也是AIDS最常见的直接致死原因。此外，血吸虫、弓形体也可成为肺部感染的病原；部分线虫偶见导致肺部病变。节肢动物直接危及人类健康的种类不多，极少寄殖肺内引起病变。

检验方法：取痰液或肺组织直接涂片观察。也可用免疫学方法检测抗原、抗体。

(李从荣)

第五章  肺脏疾病的X线影像诊断基础

在肺脏疾病诊断中，肺部基本病变的X线表现首先应根据影像的形态、大小、部位、数目和分布情况等划出疑诊范围，然后再寻找对于诊断和鉴别有价值的X线征象，而达到诊断目的。在划分疑诊范围时，影像的形态常可客观反映出大体病理形态，研究影像的作用是诊断疾病的向导。一般来说，影像无绝对性，应将各种征象组合起来并结合临床综合分析，有望达到正确诊断。肺脏疾病的基本病变的基本X线表现从以下几个方面介绍。

第一节  肺气肿与肺不张

一、肺气肿(emphysema)

所谓肺气肿指呼吸性细支气管以下的肺组织过度充气而膨胀使肺叶体积增大，肺功能减退的肺部疾患。常见于支气管腔内肿块、异物、先天性狭窄、分泌物阻塞、水肿、血块、痉挛及慢性支气管炎所致终末支气管纤维组织及肌组织增生，其壁呈局限性或弥漫性增厚，支气管腔呈不同程度的狭窄等原因。

肺气肿从形态学分为全小叶(腺泡)型和小叶中央型(中央腺泡)。肺气肿的过程破坏呼吸性细支气管远端的所有肺组织，称为全小叶型肺气肿(弥漫性阻塞性肺气肿)；若呼吸性细支气管远端的肺没有被全部破坏者称为小叶中央型肺气肿(主要为呼吸性细支气管破坏扩大)。膨胀扩张部主要位于肺泡囊及肺泡壁见有叶间隔旁型肺气肿，仅呼吸性支气管扩大，也见瘢痕旁型肺气肿(病灶性肺气肿)。

肺气肿在胸部X线影像上(后前位及侧位胸片)的表现：两肺野透明度增加，吸气与呼气时肺野透明度改变不大，肺内可见薄壁的大小不等的肺大泡。肺血管分布稀疏变细作为肺气肿诊断的可靠X线征。横膈低平，活动度减弱，胸部呈桶状，前后径增宽，肋骨走行变平，肋间隙增宽，心影狭长。侧位胸片见胸骨后间隙，心后间隙增宽。所谓胸骨后间隙(心前间隙)指心脏大血管和前胸壁之间有一尖端在下的三角形密度减低区，称为胸骨后间隙。心脏后缘的下方与脊柱之间有一三角形的间隙称之为心后间隙。

二、肺不张(ateletasis)

肺不张系多种原因所致肺内气体减少和肺容积缩小的改变。肺不张的发病机制大致可分为三种：

1.新生儿肺不张

新生儿肺不张的发病机制系由于早产儿的呼吸中枢机能不全或是由于颅内出血而造成呼吸中枢受压迫；另一方面由于新生儿肺脏发育不全，肺表面活性物质缺乏，使肺泡表面的张力增加，肺顺应性降低，因而肺泡张开不全或不张。肺不张发生后，缺氧遂引起肺血管痉挛，肺血流灌注不足，损伤毛细血管内皮细胞，使毛细血管壁通透性增高，血浆蛋白漏出。加之肺表面活性物质缺乏，毛细血管内压增加促使血浆蛋白滤出，血浆蛋白凝集为透明膜附着于肺泡壁内表面，便进一步抑制肺表面活性物质的形成。从而形成恶性循环，加重肺不张的改变。

2.阻塞性肺不张

指支气管完全阻塞后，肺泡内气体多在18～29h内被循环所吸收，无气的肺密度增加，容积缩小。常见于支气管被肿瘤、异物、血凝块等阻塞。

3.压迫性及收缩性肺不张

由于胸腔、腹腔积液、气胸、胸腔肿瘤或胸廓畸形、广泛的胸膜肥厚等压迫肺组织，肺泡不能张开，肺泡无气。另一方面由于肺组织广泛纤维化，纤维瘢痕收缩，肺脏功能丧失所致肺不张。

肺不张的X线表现因肺不张的范围不同，其X线表现也有所不同，常见于一侧性、肺叶、肺段、肺小叶性肺不张，即肺容积缩小，肺泡内无气，肺组织密度增高。

第二节  肺 部 病 变

肺部不同疾病的X线表现是基本病变的基本影像的不同组合。不同作者从不同的角度进行分类的方法有所不同。有的作者根据影像的形态将肺部影像分为肺叶及肺段阴影、斑片状影、结节状影、肿块、空洞和空腔、点状、网状和线状影、弥漫阴影，有的作者则根据病变的性质对肺部影像分为渗出性病变、增殖性病变、纤维性病变空洞和空腔、肿块、钙化等。

一、肺部基本病变的影像表现

多种多样的肺部疾病在肺部表现的异常影像，主要反映在大体病理形态上，归纳起来有以下几种基本病变的X线表现。

1.渗出性病变(exudation)与肺实变(灶、段、肺叶阴影)

肺泡腔内气体被由血管渗出的液体、蛋白及细胞所代替，形成渗出性实变(consolidation)。渗出的液体可以是炎性渗出液、血液及水肿液等，常见于机体对急性肺炎的反应、渗出性肺结核、肺出血及肺水肿等。实变扩展至肺门附近，则较大的含气支气管与实变的肺组织常形成对比，在实质的影像中可见到含气支气管分支像，称支气管气像(air bronchogram)。当实变占据整个肺叶时，其边界至叶间胸膜，或靠近叶间胸膜的某肺段，则形成边缘锐利的以叶间胸膜为界的肺段、肺叶实变。渗出性病变经恰当治疗后吸收较快，肺炎多数于1～2周吸收。

2.增殖性病变(结节状阴影为主)

由于增殖的成分多为纤维母细胞、血管内皮细胞和组织细胞，并有淋巴细胞和浆细胞形成的慢性炎症的病理改变,局部组织细胞增生形成边界清楚的结节状肉芽肿(如结核、矽肺结节为肉芽性病变,炎性假瘤都是增殖性病变(proliferartion))。X线表现指直径在1cm以下的，边缘比较清楚的圆形或类圆形阴影，常为多发，两肺弥漫分布，有时结节病灶可聚集在一起，但无融合倾向。按照结节阴影大小，可再分为小于粟粒的病灶、粟粒大小的病灶和大于粟粒的病灶。小于粟粒的病灶多见于肺泡微石症和外源性变应性肺泡炎；粟粒大小的病灶多见于粟粒型肺结核、癌性淋巴管炎、急性细支气管炎、结节病和特发性含铁血黄素沉着症；大于粟粒病灶多见于矽肺、转移瘤和结核。肉芽肿多呈结节状，炎性假瘤一般呈球形或块状，慢性肺炎多为肺段、肺叶阴影而体积小于正常肺段、肺叶。

3.纤维化(Fibresis)肺的纤维化常见于局限性弥漫性两类

(1)局限性纤维化：多为肺急性或慢性炎症的愈合后果。见于吸收不全的肺炎、肺脓肿和肺结核等。肺组织破坏后，代之纤维结缔组织，病变较局限，一般不影响肺功能。其X线表现为局限性索条状影，密度高、僵直，与正常肺纹理不同。病变范围较大时，纤维组织收缩形成密度高，边缘清楚的块状影。病变累及1～2个肺叶，使部分肺组织形成瘢痕性膨胀不全，表现为大片致密影，密度不均，有时可见由支气管扩张而形成的低密度影。周围器官被牵拉移位，如气管、纵膈向患侧移位。上肺野大范围纤维化使肺门上提，下肺纹理呈垂柳状。

(2)弥漫性纤维化：常见于胶原病、硬皮病、类风湿、石棉肺、过敏性肺炎、慢性支气管炎、慢性间质性肺炎和特发性弥漫性肺间质纤维化等，弥漫性纤维化依病变程度不同，X线表现为紊乱的索条状、网状和线状、蜂窝状影像，自肺门区向肺野外带伸展，弥漫分布。在网状影像的背景上也可见多数弥散的颗粒或小结节影，称网状结节病变。这可提示为弥漫性间质纤维化的诊断，多见于尘肺及慢性间质性肺炎。

4.钙化(Calcification)

钙化在病理上属于变质性病变，一般发生在退行性变或坏死组织内。当组织坏死后，局部分解导致酸碱度的变化，钙离子则以磷酸钙或碳酸钙的形式沉积下来。钙化为病变愈合的一种表现。

钙化的X线表现为密度很高，边缘清楚锐利，大小形状不同的影像。肺结核或淋巴结结核钙化呈单发或多发斑点状，错构瘤呈爆米花样钙化，同时出现脂肪低密度。周围型肺癌呈单发点状或局限型多发颗粒状钙化，或沿病灶边缘钙化。矽肺钙化多表现为两肺散在多发结节状或环状钙化，淋巴结钙化呈蛋壳样。骨肉瘤及肺泡浆菌病的钙化以两肺散在结节形态为特点，肺泡微石症为多发粟粒状钙化。胸膜钙化表现为点状及同心层钙化。

5.肿块

指直径在1cm以上(多为2～3cm以上)的球形或近似球形的边缘比较清楚的影像。肿块影的病理基础是大体标本上形成肿块的肿瘤及肿瘤样病变。肿块可分为单发肿块和多发肿块。单发肿块影多见于结核瘤、错构瘤、炎性假瘤、腺瘤、包虫病、肺癌等。多发肿块影常见于转移瘤、血源性金黄色葡萄球菌肺炎、韦氏肉芽肿、恶性网织内皮细胞增殖症和结核瘤等。

肿块分叶征常因几个病灶融合或肿块向各处生长速度不同，结核瘤的分叶征与多病灶融合有关，肺癌癌细胞浸润型生长速度不同及间质反应，肿块边缘见分叶征，脐凹征，短毛刺样影像。由于肿块内的大片疤痕组织收缩并牵拉周围的增生结缔组织，在X线片上表现为自肿块影周边向肺野发生的放射状排列的线状影(即放射冠)。常见于肺癌、矽肺团块及结核。

6.空洞性病变(cavity)

空洞为肺内病变组织坏死，坏死组织引流支气管排出而形成。可见于结核、肺脓肿、肺癌、霉菌及韦氏肉芽肿等。空洞的X线表现根据病理变化可分为三种。

(1)虫蚀样空洞：在病理上为大片坏死组织内形成较小，形状不一的空洞，常为多发。X线表现为大片实变肺野内见多发性轮廓不规则的透明区，又称无壁空洞如虫蚀状，常见于干酪性肺炎。

(2)薄壁空洞：洞壁在2～3mm以下，由薄层纤维组织、肉芽组织及干酪组织形成。X线表现为圆形、椭圆形或不规则形状的环形影，其周围无实变影。此种空洞多见于肺结核。

(3)厚壁空洞：指洞壁厚度超过3mm，多在5mm以上。此种空洞在X线上所见，结核性空洞多为结核瘤溶解排出后形成，洞壁外面整齐清楚，内壁略显不规则。肺脓肿的空洞在大片坏死内形成，洞壁边缘呈模糊片状影，空洞内多有气液平面。周围型肺癌因肿瘤组织坏死形成空洞，洞外呈肿瘤形状，内壁为凹凸不平，呈结节状。

7.空腔(Intrapulmonary air coutaining space)

指肺内腔隙呈病理性扩大，如肺大泡、含气肺囊肿及肺气囊。空腔在胸部影像上表现为壁厚1mm 左右，壁薄厚均匀，空洞周围无病变，反复感染时，腔内可见液平面，囊壁可增厚。

8.肺间质病变

肺部的病理改变除发生在肺实质外，还可发生在肺间质或二者混合存在。肺间质病变主要分布于支气管、血管周围、小叶间隔及肺泡间隔，肺泡内仅少许病变或不发生病变。其X线表现多为线状条索状、蜂窝状，广泛微小结节影是指纵横交叉的线状或条索状影所形成的网格状影。

第三节  肺门的改变

所谓肺门指的是肺和纵隔相连接的部分，分成纵隔内部分及进入肺内部分，正位胸片上能看到的肺门结构是进入肺内的部分，纵隔内的部分在后前位胸片上不能显示。

X线片上的肺门影(hilar shadow)是肺动脉、肺静脉、支气管的综合投影。后前位片上，肺门位于两肺中野内带2～4前肋间处，左侧肺门比右侧略高1～2cm。右肺门分上下两部，上部主要由右肺上静脉的下后干构成，而下部为右肺下动脉的主干所显影，其内侧由含气的中间段支气管衬托，轮廓清晰，正常成人宽度不超过15mm。上、下部相交形成尖端向内的夹角，称肺门角；左肺门以左肺动脉及上肺静脉分支构成。上部由行经主支气管及上叶支气管间的左肺动脉弓形成，呈拱圆形，下部由左下肺动脉及其分支构成，由于左心缘的掩盖，有时只能见到一部分。

肺门的侧位像：在胸部侧位片上，肺门影居胸廓的中央，相当于第5、6胸椎的前方，两肺门大部分重叠，肺门显影比较致密，常呈椭圆形，右肺门略偏前。椭圆影前缘突出的部分为右肺上静脉的阴影，其后为右肺动脉纵隔段的轴位像。在支气管断面影上方见一弧形致密影从前向后横行通过，它是左肺动脉弓影，向下延长的部分为两下肺动脉干及其分支。

肺门的改变常见有肺门增大、肺门缩小及肺门移位。

一、肺门增大(Pulmonary hilar enlargement)

1.一侧肺门增大

一侧肺门增大的常见原因为肺门淋巴结增大。多见于结核及癌瘤的转移，炎症较少见。原发性肺癌向肺门转移在早期通常是单侧性的。淋巴瘤特别是何杰金氏淋巴瘤亦常表现不对称性肺门淋巴结增大。原发性肺结核多有一侧或不对称肺门及纵隔淋巴结增大。

2.两肺门增大

引起两侧肺门增大的常见原因是结节病和肺动脉高压。结节病的典型表现为两侧肺门淋巴结增大。类似结节病表现为双侧对称性肺门淋巴结增大可见于淋巴瘤、慢性淋巴白血病患者。

肺动脉高压所致两侧肺门增大常见于先天性心脏病严重的左向右分流，继发于肺静脉高压后的肺动脉增大及慢性肺部疾病所致阻塞性肺动脉高压。其X线表现为肿块保持与肺动脉分支相连的血管特点。鉴别肺门肿块性质应根据临床表现选用肺门断层、CT、MRI或肺动脉造影。

二、肺门缩小

肺门缩小不如肺门增大常见，一侧肺门缩小见于先天性肺动脉狭窄或闭锁。两侧肺门缩小可见于肺动脉瓣或/和右心室漏斗部的狭窄所致，如法乐氏四联症，做选择性右心室造影可以确诊。

三、肺门移位

肺门移位是指肺叶容积明显缩小的重要X线表现，多见于肺不张、肺硬变。上肺叶不张使肺门上提，下肺叶不张致肺门下移。常是一肺叶支气管腔内完全阻塞的后果，如支气管内异物、血块、支气管肺癌管内型等，还见于肺结核和慢性肺炎大面积增殖性病变牵拉所致肺门移位。

第四节  纵隔的改变

一、形态的改变

1.纵隔增宽

纵隔包括气管、食管、血管、纵隔胸膜及淋巴结等组织。可使纵隔增宽有非血管病变和血管性病变，非血管病变常见于纵隔脓肿、炎症、外伤性血肿、肿瘤及脂肪组织增加；血管性病变见于主动脉瘤、肺动脉瘤(包括肺动脉高压所致主肺动脉呈瘤样扩张)及血管畸形，其中纵隔肿瘤最为常见。

2.纵隔气肿(mediastinal emhysema)

纵隔气肿的常见原因为气管、支气管损伤和自发性气胸、皮下气肿的蔓延，在胸部影像上表现为纵隔旁气带影，常于气胸及皮下气肿并存。还可见膈影连续征。

二、位置的改变

纵隔位置的改变主要表现为纵隔移位、纵隔摆动。纵隔移位常见病变有肺不张、肺硬变及一侧广泛胸膜增厚使纵隔向患侧移位。胸腔积液、胸膜肿瘤、肺内巨大肿瘤及纵隔肿瘤将纵隔推向健侧。一侧肺气肿时，膨胀肺连同纵隔一起向健侧移位称之为纵隔疝，好发于纵隔的前上部和纵隔的后下部。

支气管内异物引起一侧主支气管不完全阻塞时，两侧胸腔压力失去平衡，深吸气时纵隔向患侧移位，呼气时纵隔向健侧移位，这征象为纵隔摆动。

(韩艺东)

第六章  CT在肺脏病诊断上的应用

第一节  胸部正常CT影像

由于构成胸部的组织复杂，包括低密度含气肺组织、脂肪组织、中等密度的肌肉组织及高密度的骨组织，因而其CT值范围宽广。在CT图像上，胸壁、肺组织及纵隔有较大密度差异，因此观察胸部CT时需要采用至少两种不同的窗宽和窗位，即肺窗和纵隔窗，前者着重观察肺组织，后者则观察纵隔内的结构。

一、气管、支气管及肺正常CT影像

肺组织由肺实质与肺间质组成。肺实质为肺部具有气体交换的含气间隙及结构，包括肺泡与肺泡壁。肺间质是支气管和血管周围、肺泡间隔及脏层胸膜下由结缔组织所组成的支架和间隙。在正常CT图像上，肺实质为含气的低密度组织，而肺间质与支气管、血管和胸膜影像分不开，因此正常CT图像上的肺主要由气管、支气管及肺泡和肺血管的影像所组成。

在胸部CT影像上，肺窗可以很好地显示气管、左右主支气管及叶段支气管。因其为含气的腔，所以在横断的CT图像呈低密度影，气管及支气管壁较薄为1～3mm。根据支气管的管径大小和走行方向不同，其CT表现为：圆形、卵圆形或管形的含气低密度影。横行的支气管最易为CT显示，直行者次之，斜行的支气管显示率较低。此外，支气管的显示还与扫描层厚有关，肺叶和肺段支气管多可借常规层厚显示，斜行的肺段和亚段支气管往往需薄层扫描方可分辨。

肺裂的CT表现主要为低密度的“高密度线影”(或称乏血管带)、中等密度的“灰条影”及高密度的“细线影”。据研究，这些特征的表现除与CT机的分辨能力和裂面自身形态有关外，主要受层厚和X线束与裂面的相切角度的影响。常规层厚(1.0cm)时肺裂多显示为较宽的“透亮带”,而薄层扫描(0.5cm以下)则多见“细线影”，如X线束与裂面垂直时，裂面表现为较窄的“高密度线影”或“灰条影”；而X线束与裂面斜交或平行时，则显示为较宽的“透亮带”。早期CT机分辨率低，肺裂显示不清或不能显示。改进后的第三代、第四代CT机多可满意地显示肺裂。由于左肺较右肺狭长，故左肺斜裂走向较右侧陡直，在由上至下的连续扫描中，左肺斜裂先出现，多见于主动弓或其稍上方的层面，可较右肺斜裂高出1～2个常规厚度的层面。斜面的位置和形态在不同高度的扫描层面表现不同。在由肺尖至肺底的连续扫描中，斜裂的位置由肺野的后方逐渐向前方推移，其形态也随之改变。在肺门上方层面上，斜裂的内侧高于外侧，呈凸面向后的弧形；在肺门层面上，斜裂的内、外侧几乎等高，稍呈内侧后凸外侧前凸的波浪状；在肺门下方层面上，斜裂的内、外侧几乎等高，稍呈内侧后凸外侧前凸的波浪状；在肺门下方层面高于内侧，呈凸面向后的弧形。

水平裂多见于中间支气管或肺动脉干的层面上，其CT表现与斜裂相似，在常规层厚扫描时显示为较斜裂宽的低密度“透亮带”，往往与其后的斜裂共同构成类圆形或底在肺表面的楔形“透亮区”，以致有人将其误认为是单一水平裂的特殊表现。在薄层扫描时，水平裂也常表现为线样致密影，以高分辨率CT显示最佳。

肺门在影像诊断学是指肺动静脉、支气管及淋巴组织的总合投影。肺动脉和肺静脉的大分支为其主要组成部分。CT影像上可将肺门分为上下两部分，两上叶支气管、肺动脉上干分支及肺静脉上干的肺上静脉为肺门上部。右中下叶支气管、右叶间动脉、右中叶动静脉、右下叶肺段支气管及相应肺动脉起始部为右肺门下部。左舌叶肺段支气管、左下叶肺段支气管起始部及相应肺动静脉为左肺门下部。与支气管相同的是，肺内血管的CT表现亦主要取决于其管径的大小和走行方向；与支气管不同的是，支气管内一般含空气，呈低密度影，而血管内充盈血液，显示高密度影，两者形成鲜明对比。但肺动脉和肺静脉通常情况下无密度差异，它们之间的鉴别有一定困难，主要依据各自与相应支气管的位置关系或连续层面分析决定。靠近肺门的大血管一般易显示，而肺内血管的显示率不等，往往需借连续层面追踪观察到肺门血管干处，才能判定是肺动脉或肺静脉。一般来说，肺段动脉紧密伴行于同名支气管，多位于支气管的前、外或上方；肺段静脉主干则于同名支气管的后、内或下方。由于CT扫描的横断面成像方式和“部分容积效应”的影响，支气管与相应血管之间的位置关系并非与正常解剖结果完全一致，尤其是当支气管与血管之间呈上下位或接近上下位时更是如此。如实际上为上下位的支气管和血管，在CT图像中显示为内外位，甚或不在同一层面上显示。掌握CT解剖与大体解剖的异同，有助于正确理解和解释CT图像所见。肺门增大时需做增强扫描，借以鉴别中央型肺癌或淋巴结增大。CTA时观察肺门结构容易得多。

HRCT是显示肺的细微解剖结构的新的扫描技术，肺小叶在HRCT图上扫描呈多边形或截头锥体形，底位于肺表面，尖向肺门。小叶间隔正常人往往不被显示，但是小叶细支气管和小动脉有时可以显示，小动脉往往显示清楚，呈点状或者Y型分支状，距胸膜面5～10mm。

二、纵隔正常影像

纵隔是位于左右纵隔胸膜之间所有器官的总称，主要包括心脏、出入心脏的大血管、心包、气管、食管、胸导管、淋巴结、胸腺、神经和其他血管。纵隔分区方法有多种，如四分法、五分法、九分法。多数学者主张五分法，即以胸骨角到T4椎体下缘连线作上下纵隔分界线，把上纵隔分为前中后三区，即把气管附近的区域定为中纵隔，其前界为上腔静脉和头臂血管影，后界为食管前缘。下纵隔则以心包和大血管占据的范围为中纵隔，心包前为前纵隔，心包后为后纵隔。由于上下纵隔的后区在疾病发生上有共同之处，故亦将上下纵隔的后区统一为后纵隔，即把纵隔分为五部分。

纵隔内结构多，层次丰富且走行各异，而胸部CT又是横断面扫描图像，因此必须加强对纵隔内结构的立体认识，对每一横断面图像纵隔内结构有较全面的了解。

纵隔内淋巴结主要分布在气管的两侧、隆突下及左右主支气管旁，正常时0.5～1.0cm。纵隔内淋巴结较易确定，两肺门淋巴结有时与肺血管不易区分，需要增强或动态CT扫描加以鉴别。轻度肿大淋巴结鉴别良恶性困难。由于纵隔内淋巴结变异较大，因此目前把纵隔淋巴结上界定为1.5cm。

肺裂。脏胸膜和壁胸膜在肺根处相互移行，移行部的胸膜紧贴肺根并下延形成双层的肺韧带。在正常胸部CT图像上，除胸膜反折部位易于显示外，常规CT难以显示壁胸膜和脏胸膜。叶间胸膜的正常CT表现已如前述。

第二节  胸部病变的CT基本表现

一、肺实质病变的CT基本表现

肺实质病变又叫肺泡病变或肺充气腔隙病变，是指终末支气管远端肺泡及肺泡内空气被病理组织所代替的病变。

1.腺泡结节

为肺泡或次级小叶内积聚液体，细胞或其他物质所造成的边缘模糊不整齐的小结节，约6～10mm大小。

2.实变

为较大片状密度增高阴影，由多个肺泡结节融合而成，常掩盖其中的血管影像。

3.毛玻璃样密度增高影

因肺泡内充盈异常液体及细胞成分，肺含气减少，致使肺组织密度呈均匀性轻度增高，其内常可见血管影像，提示病变较轻或在早期。

4.支气管充气征

通畅含气的支气管在肺泡实变高密度区内表现为管腔内低密度充气轮廓。

肺实质病变分布在肺野中部或边缘，可以是小叶性、段性或大叶性的。局限于小叶或段性病灶一般密度不均匀增高，边缘模糊但贴近叶间胸膜时边缘比较整齐。累及大叶时呈现与大叶形态一致的高密度病灶，CT值在-400～-100之间。肺实质病变病因常见于肺炎、肺结核、肺寄生虫病、肺肿瘤及肿瘤样病变，肺出血、肺挫伤、肺水肿、肺梗塞、肺透明膜病，吸入综合征、嗜伊红肺炎及成人呼吸窘迫综合征等。

二、肺间质病变的CT表现

肺间质是肺脏结构上的框架，其中含有各级支气管、血管、小叶间隔、肺泡壁及淋巴管。HRCT是当前显示肺间质病变的最佳影像手段，它能够观察几乎与大体标本相似的肺内结构改变。为了说明肺间质病变的CT表现，特别是HRCT的表现，首先理解肺内三种间质间隙的位置及其发生病变时的形态改变是必要的。肺内三种间质性间隙及其增厚时的CT表现如下：

1.中央间质间隙

间质组织围绕在支气管、血管周围，从肺门向肺野呈放射状分布，远端伸向次级小叶内并与小叶间隔相连，此间质增厚时，表现为支气管、血管壁增厚，边缘模糊的长带状阴影。

2.周围间质间隙

包括小叶中心，围绕在细支气管及小动脉的间质及围绕在次级小叶周围的小叶间间质。当其增厚时，小叶中央出现小点状或结节状阴影，小叶间隔线及胸膜下线或脏层胸膜增厚。

3.第三间质间隙

或称肺泡壁间隙，位于肺泡壁内，当此间隙增厚时，表现为轻度毛玻璃样阴影。CT值略有升高，肺泡壁明显肿胀增厚时，呈模糊的密度增高影像，CT值进一步升高，在CT图像上就与肺泡实变难以区分。

肺间质性病变CT表现早期为轻微肺纤维化，高分辨CT易显示，最主要表现为小叶间隔增厚，呈线样或多边形，多在肺野外并分布在胸膜下，呈垂直于胸膜的线条状阴影。有时呈粗大的束带状阴影、小结节影，结节旁有多个细的纤维条纹，成星状放射。广泛性肺间质纤维化呈粗网状，蜂窝状伴囊腔形成。可伴有支气管管壁增厚和肺血管增粗，局部组织破坏所致的纤维化，多呈边缘清晰，粗细均匀，僵直的条束状影，与正常肺纹理走行不一致。纤维化可跨越叶间，与胸膜相连，胸膜亦可见增厚改变。

纤维化改变有一定的收缩作用，使局部肺组织体积缩小，肺纹理聚集，周围可伴有局限性肺气肿肺大泡，一个肺叶或一侧肺大面积纤维化可致广泛收缩，造成胸廓塌陷，横膈上抬，纵隔向病侧移位。有时可见到呈囊柱状扩张的支气管。最常见的病因是：间质性肺炎、肺结核、尘肺、矽肺、金葡肺炎，慢性支气管炎及系统性红斑狼疮疾病。

三、肺不张的CT基本表现

肺不张表示肺的充气减少，体积缩小，呈部分或完全萎陷状态。肺不张的CT表现与病变的范围和部位有关，叶间胸膜的移位和肺容积缩小是肺不张最直接可靠的征象。间接征象包括病变支气管和血管的聚集，余肺纹理走行重新排列，邻近组织器官移位和代偿性肺气肿。

一侧肺不张表现该侧肺大片致密阴影、体积缩小、胸廓变小纵隔向患侧移位，对侧肺呈代偿性肺气肿。肺叶不张表现为底向肺周尖指向肺门三角形或楔形阴影，叶间裂移位，平直或凹陷，相邻肺叶代偿性肺气肿。肺段性或亚段性肺不张形态多样，可呈线形条带状、楔形、圆形等阴影。分析时应注意邻近肺段有无代偿性肺气肿和附近的叶间裂有无移位。有时单从形态上不易诊断清楚。

肺不张的密度特征是不张肺密度均匀或不均匀增高，其内的支气管分支有时表现为支气管充气征，有时含有液体，表现为略低于周围不张肺组织的致密影(液相)。后者可见于叶支气管阻塞。支气管气相多见于结核和炎症，支气管液相多见于支气管肺癌。此外，在不张肺内可见不规则钙化，空洞和支气管扩张这种表现多见于肺结核。

准确显示有无支气管狭窄、阻塞以及肿块，对明确肺不张的病因有重要意义。CT确定支气管狭窄或阻塞比较准确，但肺不张收缩改变的影响在显示支气管管壁增厚及肿块上有一定困难。一般而言，肺外压性肺不张(气胸、胸腔积液)和支气管良性狭窄阻塞，在不张的肺组织内常可见到支气管充气征，不张肺呈典型的楔形或三角形。相反，肺癌所致的肺不张，罕见支气管充气征。在支气管阻塞的近端常见肿块影，其凸出的轮廓与不张肺凹陷的边缘构成典型的“S”征。除轮廓改变外，在增强扫描图像上，尤其是增强扫描的早期，肿块与不张肺组织常有密度差异，肿块主要由支气管动脉供血，其强化不及不张的肺组织，后者由肺动脉供血。因此，增强扫描最好是动态扫描，这有助于肿块的识别。在平扫图像上，由于肿块与不张的肺组织密度相近，不易辨认。

纵隔及肺门的淋巴结，由于肺不张的存在，有时较难确定有无肺门淋巴结增大。肺门、纵隔淋巴结增大可见于肺癌及结核，其中肺癌所致淋巴结增大远较结核所致者常见。因此最好是做增强扫描鉴别。

圆形肺不张在病理、CT表现等方面有一定的特殊性，现将圆形肺不张作一描述。圆形肺不张，又称肺折叠综合征，是一种特殊类型的肺不张，与节段解剖无关，一般见于胸腔积液后，与胸膜瘢痕粘连有关。病因不明，常伴石棉肺，也可单独发生。圆形肺不张表现为边缘不清的圆形或类圆形肿块，而易误诊为肺癌，但其表现具特征性，较易与肺癌鉴别。主要表现有：①圆形或卵圆形肿块，大小不等。常见于胸膜下，以下叶外基底段或背段多见，偶尔也位于膈面或上叶。②进入肿块的支气管和血管扭曲，形成“彗星尾”征，高分辨CT常能清晰地分辨血管、支气管显示这一征象。③肿块近肺门缘模糊。④可见支气管充气征。⑤邻近外围胸膜厚，伴或不伴钙化。⑥病变部分肺容积缩小，周围肺代偿性肺气肿。

多数肺不张常规X线胸片能确诊。CT检查的价值在于：证实X线胸片的病变与诊断；发现轻微或隐匿性不张；明确X线胸片上不典型的表现及特殊类型的肺不张；明确肺不张的病因，尤其是支气管腔内病变，如粘液栓、肿瘤等。

四、肺气肿的CT表现

在CT图像上肺气肿表现为病变区肺组织过度充气，密度降低。正常重力梯度减少或消失，低密度区呼气相较吸气相明显。因此呼气相扫描有利于显示早期肺气肿。肺血管稀少或无血管通过，常伴有肺大泡、肺气囊形成，表现为薄壁的无血管低密度区。薄层CT，尤其是高分辨率CT易显示血管的迂曲、截断、分支闭塞、分叉角增大及曲线状移位等异常，后者为肺大泡推移所致。肺血管分支减少，犹如树枝修剪后的改变，肺气肿靠近叶间胸膜时可使其移位。

慢阻肺根据病变破坏的范围，病理上可将气肿分为小叶中心型肺气肿和全小叶型肺气肿，前者只涉及肺小叶的部分结构，后者则累及整个肺小叶，此外，还有两种少见类型，即小叶间隔旁肺气肿和不规则肺气肿，常规CT对小叶性肺气肿不敏感。高分辨率CT显示肺气肿则高度敏感、可靠，并能分清全小叶型肺气肿和小叶中心型肺气肿。小叶中心型肺气肿在高分辨CT上表现为肺小叶中心部分密度减低，边缘模糊，与正常肺相间存在，故密度不均匀。相反全小叶型肺气肿、肺小叶被均匀破坏，整个病变区域密度均匀一致下降。因缺乏对照，反而易被漏诊。

含气腔隙直径大于10mm时一般诊断为肺大泡。小叶气肿和肺大泡均不同于蜂窝肺的囊腔，后者可见囊壁，前者则无。肺气肿可致胸廓增大，前后径和横径均增加，其中前后径较横径增加更明显。肺内血管影纤细，分布稀疏，小叶间隔变薄且减少。气管的前后径增加，横径较小，可呈刀鞘状。

小叶中心型肺气肿在肺内可见散在的边缘模糊的低密度区，多见于中上肺。对直径2～3mm以上的低密度度区CT检查比较可靠。小叶中心型肺气肿较轻度的全小叶型肺气肿容易诊断，因后者呈弥漫性改变，缺乏正常对照。

在CT诊断标准上，有主观和客观两种方法，前者依据肺气肿的形态学改变，后者以低密度区的绝对CT值为基础，一般以-910HU为标准，但影响CT值的因素多，不够准确。

间质性肺气肿在CT像上可见支气管、血管周围类圆形的气体影或伴随支气管及血管的线条状气体影。高分辨率CT可显示小叶细支气管、血管周围的气体影。小叶间隔增宽并见细线状透亮影。纵隔内积气时，心包与心影间有弧形气体影。皮下软组织内可见多个气泡状透亮影。大量积气可将皮肤抬起，并进入筋膜层和肌层，表现为多个相互间隔的透亮和不透亮条带状阴影，该型易并发气胸。

轻质或局限性肺气肿，周围组织器官移位不明显，一侧性肺气肿可致纵隔向健侧移位，有时过度膨胀的肺组织可经前纵隔薄弱处疝入对侧，形成纵隔疝，以右侧多见，横膈可下降。

五、空洞和空腔病变的CT基本表现

肺部空洞和空腔样病变是由肺部在各种病变的基础上出现的病理性的局限性空气聚集。按照病变的形态及范围可分为肺部空洞和囊肿性病变。

1.肺部空洞性病变

肺部病变中心部分坏死、液化，经支气管排出后，空气进入其内形成空洞。空洞按病因分为炎性空洞和癌性空洞两种。按形态可分为厚壁空洞和薄壁空洞。一般空洞壁大于3mm为厚壁空洞，小于3mm为薄壁空洞。

厚壁空洞如外壁不规则或呈分叶状，内缘不光整或呈结节状，多数为癌性空洞，但结核性空洞当干酪坏死物质未完全排出，或脓肿急性期也可为厚壁空洞，其内壁可不规则，有时与癌性空洞发生混淆。然而结核性空洞周围有纤维条索，卫星病灶和向肺门引流的增厚支气管影。干酪物质完全排出后呈薄壁，长期不变。肺脓肿急性期空洞外缘模糊内壁常较光整，液平多见，空洞多呈中央型。临床上有急性感染和咯脓臭痰史。癌性空洞小时多呈偏心性，大时可为中心型，外壁可呈分叶状，内壁不规则或呈结节状向腔内突出，有时可见支气管狭窄或阻塞。

炎性或癌性空洞均可有液平，其发生率依次为肺脓肿、肺结核、肺癌。另外，空洞的部位也有助于鉴别诊断。肺结核常发生于上叶尖段、后段或下叶背段；肺脓肿多位于上叶后段，下叶背段。也就是说发生于肺前上中部厚壁空洞以肿瘤为主，在肺后上中部的以炎性病变较多。虽然空洞壁厚度与肿瘤无必然联系，但以往临床经验提示，壁厚小于4mm者常为良性病变，大于10mm者多为恶性病变，空洞直径小于3cm者为炎性病变较多，大于3cm的大多为肿瘤。

薄壁空洞可以是炎性病变，也可以是肿瘤。一般而言，外缘清晰、内壁光滑、壁厚均匀一致，周围肺野有纤维性条索，随访时空洞与病变范围缩小者，大多为炎性空洞，常见于结核性空洞，慢性肺脓肿。偶尔可见癌性空洞类似肺大泡或支气管囊肿的薄壁空洞，但其内壁虽光整，却有小结节，有些学者认为，这类肿瘤实质上是起源于肺囊肿壁和形成肺大泡的近端细支气管。有时薄壁空洞中见边缘较光整的圆形或卵圆形肿块，随体位移动，在肿块与空洞壁之间形成半月形空气影(空气半月征)，此为空洞内曲菌球形成的特征。这种病灶比较稳定，多年无明显变化，临床表现不突出，但咯血较为常见。

值得一提的是肺转移癌也可有空洞形成，多表现为两肺结节状，其中部分病灶伴空洞形成，且空洞外缘规则。肺转移瘤伴空洞形成者以鳞状细胞癌最为常见，一般源于头颈部或女性生殖器，Hodgkin病者也可有空洞形成，往往伴有其他区域淋巴结肿大。

X线胸片及断层摄片基本能显示空洞性病变的形态学特征。CT的主要价值在于：发现早期小空洞和被邻近结构或周围病灶掩盖的隐匿空洞；准确显示空洞壁的厚度和内外壁形态学特征；明确空洞内容物的性质；了解空洞周围和肺门的伴发病变。根据上述空洞形态学表现，多数能作出诊断，但不同病变可产生相似的表现。因此仅靠CT或X线胸片有时不能作出特异诊断，需结合临床和细胞学资料进行定性诊断。

2.肺部囊肿性病变和肺气囊肿

肺部囊肿性病变有完整的薄壁，内含液体或粘液。CT表现为圆形或卵圆形水样密度影，边缘光滑。常见的有包虫囊肿和肺囊肿两种，前者是一种寄生虫病，有牧区生活史，其CT表现为“水上浮莲征”。肺囊肿可单发和多发，感染时可与支气管相通，囊内出现气体，短期内可明显增大，病变周围因炎症存在而显得模糊，炎症控制后又现囊肿原来形态，具有特征性。

后天性肺气囊肿多由肺泡过度膨胀后破裂引起，一般分肺大泡和感染性肺气囊肿两类，肺大泡可分胸膜下肺大泡和肺内肺大泡，CT表现为圆形或类圆形薄壁无血管的低密度区。胸膜下肺大泡体积较小，直径常为1～2cm，较扁，是自发性气胸常见病因。感染性肺气囊肿多见于儿童金黄色葡萄球菌感染，CT表现为散在单个或密集蜂窝状分布的气囊影，其囊壁薄，短期内病灶大小变化明显，几个小气囊可融合成大气囊，气囊破裂可形成张力性气胸，抗炎治疗后病灶消退或部分残留。

六、肺内单发结节CT基本表现

肺部孤立结节和肿块较常见。结节系指病灶直径≤3cm的病灶，结节的良恶性鉴别诊断意义重大，准确地认识和分析结节的X线、CT征象是正确诊断的关键，现将结节的边缘、形态、内部结构和病灶周围情况的CT征象及有关鉴别诊断作出描述。

1.密度特征

结节的CT值一般在25～50HU范围内，如某一点的CT值，在没有增强时，其CT值在90～160HU之间，则诊断良性结节的可能性大，多数学者认为仅以CT值作为鉴别良恶性结节意义不大。

2.分叶

分叶是指结节的轮廓呈多个弧形凸起，弧形交接处局部较为凹入的表现，与结节的生长不均及肺支架的阻挡有关，分叶常见于肺癌，但无特异性，良性肿瘤、结核球、转移性肿瘤也可有分叶，但不如肺癌明显。

3.毛刺

毛刺是指肿块边缘不同程度的棘状或毛刺状影，是肿瘤浸润性生长的一种表现，只见于肿块与肺实质交界面。其与胸膜、血管、支气管纤维组织形成界面时边缘整齐，无毛刺影。CT尤其是高分辨薄层CT显示清晰。短细毛刺征高度提示恶性肿瘤，但此征象并无特异性，毛刺亦可见慢性炎性病变，且为长毛刺征象，结节轮廓不规则。

4.空泡征

空泡征是指瘤体内直径1～3mm的低密度区，多见于周围型肺癌，该征象见于直径3cm以下的结节病灶，其致密度不均。

5.支气管异常

较大支气管的狭窄、阻塞常是叶段支气管肺癌的表现，其远端有肺气肿、肺不张和阻塞性肺炎，肿块内支气管充气征见于肺腺癌，尤其是细支气管肺泡癌，也可见于炎性假瘤。血管支气管平行征多提示为恶性结节。

6.钙化

良性肿瘤与炎性病变，除空洞和钙化外，密度一般都均匀致密。肺癌钙化较少见，多为直径2～3mm的细小点状钙化，成簇分布于瘤体内。有时呈点状偏心分布。包膜下钙化或呈环形、弧形、同心圆钙化，或为均匀钙质沉积引起的普遍性密度增高，最常见于结核球和组织胞浆菌病也可见于真菌球。爆米花样钙化多见于错构瘤。

7.胸膜凹陷征

此征为肿瘤内成纤维组织反应收缩牵引胸膜所致，在CT图像上可表现为线形“V”形、“Y”形，邻近区域有局灶性肺气肿，正确认识此征象，对肿块的定性诊断有一定的参考价值，但此征象并非恶性肿瘤所特有，慢性炎症病变包括结核也可造成类似的影像表现，病理上为纤维组织。

8.邻近肺野改变

肿块邻近肺野的改变可间接反映病变的性质。结核性肿块周围常有卫星病灶及厚薄的引流支气管；肺癌者可有向肺门方向延伸的许多细小纤维条影，常不规则。高分辨率CT可显示微小结节，为癌性淋巴管炎所致，常伴有肺门淋巴结肿大。球形肺炎邻近的肺血管增粗、扭曲，为局部肺充血表现。肺动静脉瘘病灶有明显增粗的血管影从肺门走向肿块，增强扫描易显示。

9.其他

如病变发生部位也有一定的鉴别诊断意义。与结核相比，发生于上叶前段、中叶和下叶基底段的肿块，应多考虑肺癌，真菌病以两肺中下部多见。良性肿瘤、支气管囊肿和炎性假瘤无明显好发部位，位于下叶后基底段脊柱旁的病灶，应想到肺隔离症可能。肿块的大小也有一定的参考意义，炎性肉芽肿的直径很少大于5cm，恶性肿瘤者肿块呈进行性增大，急性炎性肿块大小变化甚快。短期内复查可有增大或缩小。因此，对诊断不明的结节应定期复查，结合临床给予确诊。

七、胸膜病变与胸腔积液CT基本表现

胸膜病变的定位征象为：肿块的外侧缘与胸壁影不能分辨，仅内侧缘清晰可见，轮廓光滑清楚，与胸壁夹角通常呈钝角，有时可见胸膜尾征，即肿块的上端或下端与胸膜影相延续。而胸膜外病变即起源于胸壁的肿块，一般同时向胸壁方向或肺内生长，与胸壁夹角也呈钝角。下列征象有别于胸膜本身病变：肋间脂肪层和筋膜层界线消失；胸壁内肿块；肋骨破坏及肋间隙增宽等改变。病灶呈边缘模糊，轮廓不规则，呈分叶或毛刺。病灶内见支气管通气征，肿块与胸壁夹角呈锐角，则提示为胸膜下肺内病变。

胸膜病变包括胸膜肿瘤、弥漫性或局限性胸膜增厚等。因此良恶性胸膜增厚鉴别很重要。胸膜明显增厚，超过2cm以上时，几乎都是恶性；与纵隔胸膜增厚一起环形增厚，包绕肺组织多为恶性征象；胸膜增厚呈结节状或肿块状多为恶性。而良性胸膜增厚较为局限。

胸膜结节在增强扫描时，强化明显，则多为恶性，而胸膜结节如发现有蒂则为良性胸膜间皮瘤。

CT对胸腔积液非常敏感，但对积液的性质缺乏特异性，胸腔积液CT表现为：

(1)少量积液：表现为与胸膜平行的水样密度弧带状影。少量积液与胸膜增厚和胸膜斑难以区别，可采用侧卧位扫描的方法。增强扫描有助于鉴别少量积液与胸膜增厚，前者无强化。

(2)中量积液：表现为新月形低密度区，弧形线向后内侧凹陷，局部肺组织高压。

(3)大量积液：肺组织明显受压，体积缩小，贴在肺门附近，纵隔向对侧移位。

(4)特殊类型积液：包括包裹积液、叶间积液和肺底积液。侧胸壁包裹性积液表现为基底较宽的凸镜形阴影，紧贴胸壁，一般呈钝角，边缘光滑，呈水样密度；邻近的肺组织受压，附近胸膜往往有增厚，构成胸膜尾征。叶间积液可以呈雪茄状、梭状或球状，根据肿块与叶间裂的走行方向、肿块的水样密度，肿块两端的叶间胸膜常有增厚，似彗星尾巴或发辫状。增强扫描时壁层胸膜增强明显形成脏壁层胸膜分离征。

八、纵隔肿瘤及肿瘤样病变CT基本表现

纵隔内结构甚多，肿瘤及肿瘤样病变的CT表现亦较复杂。CT的密度高分辨力和横断面扫描对肿瘤的定位及鉴别诊断有很大的帮助。

肿块位于纵隔胸膜间或位于气管、主支气管及大血管周围，呈现囊性、脂肪组织及软组织密度、钙化等特征。根据其发生部位，判断其来源成为可能。

1.含脂肪组织肿块

脂肪组织的CT值在-130～-70HU，一般取小于-50HU范围。纵隔内脂肪蓄积多见于肥胖及激素治疗的患者，发生在上纵隔、心膈角及脊柱旁，气管及大血管无受压移位改变，而且脂肪分散均匀，心包脂肪垫位于左右心膈角处。脂肪瘤表现为边缘光整、密度均匀、CT值偏低的肿块，如果密度不均匀、CT值偏高，边缘不整齐并向周围侵犯时应考虑脂肪肉瘤。增强时，脂肪组织一般无强化，没有完整包膜。大网膜疝及胸腺脂肪瘤有其特定的部位，易于诊断。

2.囊性密度肿块

囊性密度肿块CT值在±10～20HU，根据其密度特征和病变部位，心包周围的囊肿和支气管囊肿容易诊断，CT表现为薄壁的CT值在±10～±20HU类圆形病灶，其壁一般不超过1mm，如果囊内有出血，其CT值可在30HU以上。增强扫描时病灶不强化，壁轻度强化。皮样囊肿的囊壁为中胚层及外胚层成分，好发生在前纵隔升主动脉的前方，CT像上呈圆形，边缘光滑清楚的囊性肿块，囊肿大多在4cm以上，不增强强化。根据发生部位，甲状腺囊肿、胸腺囊肿及食管囊肿诊断不难。

3.实性肿块

其CT值多数为40～50HU，接近肌肉组织密度。其CT表现形态规则或不规则，软组织肿块密度均匀或混杂密度，边缘光滑或呈浸润性生长，与周围结构关系清晰。但多对气管、支气管、大血管产生压迫、推移，多见于胸腺瘤、畸胎瘤和淋巴瘤。畸胎瘤，病灶多呈分叶状，强化明显或轻度强化。前中纵隔多见胸腺瘤、畸胎瘤和淋巴瘤，而后纵隔为神经源性肿瘤，CT可以发现胸椎及邻近肋骨的侵浊现象。纵隔内淋巴结核和淋巴结转移瘤鉴别不易，但后者多大于2cm，增大的淋巴结融合成块，均匀或不均匀强化，有时呈环状强化。

4.血管性疾病

主动脉瘤、主肺动脉瘤及纵隔血管瘤均可表现为纵隔肿块，一般来说，其CT表现与血管关系密切，呈囊状或局限性梭形扩张，增强扫描很容易鉴别。

(韩艺东)

第七章  MRI在肺脏病诊断上的应用

第一节  磁共振组织信号特征

由于MRI的信号强度是多种组织特征参数的可变函数，它所反映的病理生理基础较CT具更大的灵活性。MRI信号强度与组织的弛豫时间、氢质子密度、血液流动等许多因素有关。其中弛豫时间T_1
、T_2
对图像对比起重要作用，它是区分不同正常组织，以及正常与异常组织的主要诊断基础。

在T_1
加权像中，低信号通常表明组织的T_1
时间长，氢原子密度低，如钙化、皮质骨及含空气者。高信号常表明组织的T_1
时间短，如皮下脂肪、粘液及含有正铁蛋白的亚急性血肿。

在T_2
加权像中，T_2
时间短的物质(例含铁血黄素)和顺磁性物质(黑色素)均表现为低信号。氢质子密度低的组织如钙化、皮质骨以及含空气者亦呈低信号。高信号表示组织的T_2
时间长(如水肿组织)。

一、正常组织的信号特点

1.水

在正常人体组织中，组织水对形成MRI信号的贡献最大。水分子较小，它们处于平移、摆动和旋转运动之中，具有较高的自然运动频率，这部分水在MRI上称自由水。如水分子依附在运动缓慢的较大分子蛋白质周围而构成水化层，这些水分子的自然运动频率就大幅度减少，称结合水。自由水具有长T_1
长T_2
时间，故而在T_1
、T_2
加权上均表现为高信号。

2.脂肪与骨髓组织

脂肪与骨髓组织有较高的质子密度，且这些质子具有非常短的T_1
值，故它们在T_1
加权像上表现为高信号，与周围长T_1
组织形成良好对比。使用T_2
加权像时，它们仍呈高信号。

3.肌肉组织

肌肉组织所含的质子密度明显少于脂肪和骨髓，具有较长的T_1
和较短的T_2
弛豫时间，故MR信号在T_1
加权及T_2
加权上均表现为中低信号。

4.骨骼组织

骨皮质内所含的质子密度很小，其MRI信号非常弱，无论在T_1
加权或T_2
加权上均为黑色低信号。组织内出现的钙化，也表现为与骨皮质相似的低信号。

5.淋巴结

淋巴结组织的质子密度较高，具有较长的T_1
和较短的T_2
弛豫特点。在T_1
加权及T_2
加权上均呈中等信号。

6.气体

无论在任何脉冲序列中，气体均表现为黑色无信号区。

二、病理组织的MRI信号特点

1.水肿

不论是自由水抑或结合水引起的水肿，均造成病灶局部水含量增加，故在T_2
加权上均为高信号改变。在T_1
加权上则表现为中高信号(结合水)或低信号(自由水)。

2.坏死

坏死组织的MRI信号随组织类型不同，内容物不同而异。一般坏死组织的水分增多，故而在T_1
加权上信号较低，而在T_2
加权上信号较高。

3.纤维化

机体对坏死物清除、修复最终形成慢性纤维组织，由于纤维组织含水分很少，故而在T_1
及T_2
加权像上均呈低信号表现。

4.钙化

钙化组织内的质子密度非常低，故一般MRI的信号无论在T_1
还是T_2
加权像上，均表现为黑色低信号区。

5.囊变

囊变依其内容物大致可分为两种：一种为含有纯水分(自由水)，另一种含有蛋白质水分(结合水)。前者在T_1
加权上为低信号，在T_2
加权上为高信号，后者在T_1
加权上呈中等信号，在T_2
加权上呈高信号。

第二节  胸部基本病变的MRI表现

一、肺不张

肺不张依据不同原因可分为阻塞性肺不张及非阻塞性肺不张，它们在MRI上有着不同的信号特征。

阻塞性肺不张由于阻塞后炎性过程的产生，可继发引起粘液栓塞、脓肿及出血性脓肿、分泌物持续进入小气道导致不张区肺实质的实变及阻塞后炎症，并可显著延长T_1
、T_2
弛豫时间，故其信号模式为T_1
WI上塌陷肺为均匀等信号，T_2
加权上为均匀或不均匀高信号。

非阻塞性肺不张主要为外压性肺不张改变，大量胸腔积液是最重要原因，在此病变中，大气道和大部分小气道保持通畅，故而分泌物可被清除，不在不张区积累。非阻塞性肺不张在T_1
加权为均匀等信号，T_2
加权上为显著低信号。前者与阻塞性肺不张相似，后者与之相反。我们可以确定肺组织缺乏分泌物引起的短T_2
及残留空气的可能均是非阻塞性不张在T_2
WI低信号的基础。

多数阻塞性不张是由支气管肺癌引起，肿瘤组织与不张往往混在一起。由于不张内含水较多，故T_2
WI上信号较肿块高。且随着TE时间的延长，信号会逐渐增高，而肿块信号则保持不变，故在重T_2
加权MRI上两者容易区分开来。

二、肺气肿

由于MRI空间分辨率比较低，故而正常肺实质结构难以精确显示。正常肺与气肿肺在常规扫描方式下不易区分。

三、肺动脉高压、肺栓塞及肺动静脉畸形

在MRI中，快速流动的血液信号通常难以采集，从而造成血管呈无信号改变，称“流空效应”。若血流速度较慢或接近静止(例如舒张期某时相)则血流信号较高，可称“舒张期伪门控”，所以在MRI中大血管的信号强度与血流速度的大小有着密不可分的关系。

肺动脉高压病人由于肺血管阻力增高，血流速度明显减慢，甚至于在收缩期也可出现持续性高信号。但MRI一般只能显示近段肺动脉的情况，且肺动脉收缩期血流信号的强度与肺动脉阻力之间呈线性关系，并从第一回波至第二回波信号显著增加。

在肺栓塞中，陈旧性边缘性的血凝块引起的肺动脉壁增厚也产生信号。但栓子信号在整个心动周期中比较固定，而且从第一至第二回波改变中信号并不增加。因此多相位、多回波，ECG门控MRI可以无创地评价肺动脉高压及肺栓塞，但在检测外周肺动脉栓子及近段或更远端肺动脉分支上作用有限。在快速成像序列(血流成像)中，快、慢血流均为高信号，而血凝块则为低至中等信号。

肺动静脉畸形由于有流空效应，在自旋回波序列中无信号，在显示血流极为敏感的梯度回波快速扫描时，呈显著的高信号。

四、肺部浸润性病变

肺部浸润性病变包括间质性肺炎、肺浸润型结节病、高敏性肺炎等。MRI在评价浸润性肺疾病上不如HRCT，但在评价追踪实变上有作用。以上病变出现毛玻璃样不透光区与活动性肺泡炎症有关，在T_1
加权像上显示尚清楚，而T_2
加权上显示较差。当相当数量的空气由于肺浸润物的存在而减少时(例水肿、炎症、不张等)，就会产生继发性信号增高。T_2
加权像在正常或轻度肺浸润上表现为无信号，仅在T_2
对比疾病中有作用(浓密浸润、实变、液体)，并在区分密集型外周浸润和少量胸腔积液上有帮助，后者为极高信号。

在浸润性肺病早期为活动性肺泡炎症阶段，信号强度显著增加，与肺湿度有直接关系。当炎症消散，纤维化进展时，信号则降低。

肺实变是局部肺组织中肺泡空间为血液、水肿液、痰液及蛋白质类物质等液体所充填，包括肺水肿、肺泡蛋白沉积症、肺出血、放射性肺炎、手术后肺炎等。此类病变T_1
值十分相似，最长的为大叶性肺炎(即T_1
WI上信号最低)，肺水肿的T_1
值变化范围最大；T_2
值与实变程度没有重要联系。一般说来，T_1
、T_2
值随液体或组织内水含量的增加而增加。而脓肿及出血较其他液体有更短的T_1
、T_2
值，即T_1
WI上信号较高，T_2
WI信号较低；同时液体成分可随时间而变化。如肺出血、机化性肺炎等，并引起信号模式的变化。肺泡蛋白沉积症显示更低的T_1
值，表明实变中水分相对较少，同时有脂蛋白存在，故T_1
WI上信号较高，肺水肿在T_1
值上变化较大，部分反映了水肿的特性(急性、慢性)，并与水肿液的蛋白含量有关。

五、肺空洞与空腔

不论是空洞还是空腔，由于均不含有质子，故在T_1
WI及T_2
WI上均为无信号区。空洞壁通常表现为T_1
WI上中等信号、T_2
WI上稍高信号。

六、肉芽肿性病变和肺纤维化

肉芽肿性病变由于富含血管和结缔组织，水含量丰富，故而表现为T_1
WI上低信号，T_2
WI上较高信号。纤维化则不论T_1
WI或T_2
WI上均为低信号。

七、肺门增大

肺门淋巴结增大指淋巴结的最短径大于1.0cm。由于MRI上血液的流空效应，故而无信号的肺血管与增大淋巴结在平扫上即可区分开来，这是MRI优于CT之处。但由于MRI空间分辨率较低，故在确定肿块与气管支气管关系方面不如CT。增大的淋巴结在T_1
WI为中等信号，在T_2
WI为稍高信号。在STIR序列中为高信号(因脂肪信号被抑制)。在鉴别增大肿块为转移性或炎症性方面尚有一定困难。

八、肺结核

根据不同的病理基础，肺结核的信号特征也各不相同。

渗出性病灶因肺泡内充满了细胞和渗出液，故而在T_1
WI上为中等或稍低信号，在T_2
WI为较高信号，边界较模糊。

干酪性病灶中因类脂质成分较多，故而在T_1
WI、T_2
WI上均为中等至较高信号，若有空洞形成，则其中可见无信号区。

增殖性病灶为肺泡中产生肉芽组织(结核结节)周围环绕正常肺泡，分界清楚。在T_1
WI上为较低信号，T_2
WI为稍高信号。

纤维化阶段则在各种序列中均为低信号。钙化则在各种序列中均为极低信号。MRI上结核的影像学特征与平片、CT上相似，故不赘述。

九、肺部肿瘤

1.支气管肺Ca

质地均匀的肿瘤组织在MRI上表现为T_1
WI上中等信号，T_2
WI上稍高信号；若肿瘤并液化坏死灶，则中央区为T_1
WI上低信号，T_2
WI上高信号；若有出血，则夹杂T_1
WI高信号，T_2
WI高信号病灶；若伴有粘液样变，则其中散在分布斑片、斑点状T_1
IW、T_2
IW高信号灶。“分叶征”“毛刺征”等影像学征象在MRI上同样可见。

中央型肺Ca合并阻塞性炎症及不张时，MRI可将炎症及不张与肿瘤本身鉴别开来(见前文)，而CT上往往不易区分。

周围型肺Ca主要表现为弧立性肿块。作为弧立性肺结节(SPN)的一种，周围性肺Ca与其他良性肿块(慢性肉芽肿、结核球、错构瘤等)的鉴别可在动态增强扫描上得以体现。一般说来，在快速推注后，恶性结节增强模式是早期信号峰值的出现伴持续信号降低，且坡度较大，而良性结节增强曲线则呈平台状直至测量结束。胸膜下肿块与癌性胸水容易区分，后者在T_2
WI上为极高信号。

由于MRI对纵隔、肺门、胸膜及胸壁的显示优于CT，故肺Ca合并肺门、纵隔淋巴结转移、纵隔及胸膜侵犯时显示清楚。在显示淋巴结时，可不受血管影像干扰(“流空效应”)。在显示纵隔或胸壁侵犯时，高信号脂肪线的中断或消失为一可靠征象。MRI上胸壁受侵有三种表现：①局限性异常高信号从肿瘤延伸到邻近的胸壁;②胸壁增厚且信号强度增高；③弥漫性胸壁软组织内信号增加而无其他胸壁异常。这几种表现在长TR/TE序列中显示最好。

2.转移性肺Ca

MRI对肺转移的检测有高度的敏感性，对于直径大于5mm的结节，MRI的效果至少与CT一样好。在所有的MRI扫描技术中，STIR序列具有最高的敏感性和较低的假阳性率，可以比CT检查出更多的结节，对心包区域的转移特别有用，而在CT上则为盲区。

转移性结节常为多发，于T_1
WI上呈中等信号，T_2
加权上为稍高信号，结节增强模式为均匀性强化有时伴中央无强化(坏死区)。

十、胸腔积液

胸腔积液根据其成分可分为三类：

(1)漏出液，指胸水蛋白质/血清蛋白质<0.5及胸水LDH/血清LDH<0.5；

(2)普通渗出液，指胸水蛋白质/血清蛋白质>0.5或胸水LDH/血清LDH>0.5；

(3)复杂渗出液，指带有炎性细胞或肿瘤细胞的渗出液。在SE序列T_1
WI、T_2
WI中，MRI信号强度主要取决于积液中蛋白质的含量和细胞数的多少，而在梯度回波中则主要取决于血液集中程度。MR可无创地将渗出液或血性积液与浆液性积液区分开来。使用标准化MRI强度，复杂渗出液较单纯渗出液强度高，而两者都比漏出液高，且在第二回波、第三回波中三种积液差别最大。在STIR序列中，胸水中由于氢质子含量高，为明显高信号，可与肥厚胸膜及肿块区别开来。此外，由于MRI为多平面成像，故显示横膈处胸膜病变清楚，且易与腹水鉴别。

十一、气胸

由于MRI空间分辨率不高，区分气胸与正常肺组织比较困难；同时由于MRI成像时间长，检查时尚需病人作屏气等配合，而气胸为急症，病人合作性也较差，故不作为常规检查方式。

十二、胸膜肿瘤

1.胸膜间皮瘤

MRI由于具有很高的软组织分辨率，故能很准确地发现胸膜肿块。间皮瘤多呈弥漫性生长，呈花边状，结节状改变。肋胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜及心包均可受累或同时受累，表现为环形胸膜增厚，即“胸膜环征”；或延伸入叶间裂内。致肺容积缩小，此征象在MRI上显示优于CT。肿块在T_1
WI上呈中等信号，在T_2
WI呈稍高信号。肿块与邻近肌肉的标化信号强度和良性胸膜疾病及转移Ca有所不同，可用于鉴别诊断。胸膜肿块与继发性胸水容易区分，后者在T_1
WI上比肿块信号低，在T_2
WI上比肿块信号高很多。矢冠状位上MRI可清晰地显示肿瘤有无通过横膈向腹腔内延伸的趋势，并能判断有无手术适应证。可切除的标志为胸膜外脂肪层的存在，邻近结构为正常MRI信号特征，没有胸膜外软组织肿块，横膈下表面光滑。

2.胸膜转移瘤

胸膜转移瘤在MRI上多表现为多发结节状胸膜增厚，且常伴有胸腔积液。肿块在T_1
加权上为中等信号，T_2
加权上为稍高信号。由于转移瘤来源于腺Ca的较多，故而粘液变亦较常见。其标化MRI信号强度比间皮瘤及良性胸膜增厚都高。肿瘤与合并胸水因信号差别较大，容易区分。因转移癌之原发灶大多为肺Ca，故常可见到原发性及肺门纵隔淋巴结增大。

(韩艺东)

第八章  核医学技术及其应用

核医学影像技术在呼吸系统疾病中的应用包括单光子发射肺灌注显像、通气显像和肺灌注-通气联合显像、正电子代谢显像以及核素肺功能测定等，在肺血管疾病、慢性阻塞性肺病及肺肿瘤的诊断、鉴别及疗效评价等方面具有重要意义。

第一节  核医学影像技术种类

一、SPECT显像技术

SPECT是单光子发射计算机断层显像(Single Photon Emission Computed Tomography)的简称，是医学影像技术的重要组成部分，它利用放射性核素示踪的数学和物理学技术，通过电子计算机给出放射性核素在人体内不同脏器各层面的分布及其立体分布图像，显示脏器形态学的改变以及化学物质在脏器内的代谢与分布，了解脏器的血流量以及功能的动态变化等。自20世纪70年代末应用于临床以来，在基础医学、生物学、临床医学等广泛的领域内发挥着重要作用。

放射性核素在衰变过程中要发生原子核内中子与质子的转化，伴随产生β粒子，即发生了β衰变。经过β衰变的原子核还有多余的能量，在回复基态时以光子的形式释放出这些能量，所产生的光子是单向的，也是单个的。单光子发射的名称即由此而来。

1.SPECT影像重建

影像重建是为了获得断层图像，计算机在对图像处理过程中，均以数字图像重建。重建断层的过程是从已知各不同方向的平面投影值求物体内各像素的数值分布。而不同方向的平面投影值可以通过探头所探测到的放射性计数而确定。

SPECT图像重建最常用的方法是滤波反投射法，以二维矩阵为例，四个矩阵单元中每一个单元C_1
、C_2
、C_3
、C_4
的放射性数值事先并不知道，但沿一定方向各矩阵单元内的数值和即投影值可测得，分别为C_12
、C_34
、C_13
、C_24
、C_14
、C_23
，如图1-8-1所示。

图1-8-1  图像重建原理

根据水平、垂直、斜位三个方向的投影值可以列出三组方程：

水平方向：C_1
+C_2
=C_12
，C_3
+C_4
=C_34

垂直方向：C_1
+C_3
=C_13
，C_2
+C_4
=C_24

斜位方向：C_1
+C_4
=C_14
，C_2
+C_3
=C_23

若测得的投影值分别为21、26、22、25、30、17，解三组方程后得C_1
=13，C_2
=8，C_3
=9，C_4
=17。验算投影值并与实际测量值比较，结果完全一致。

实际运用中远非二维矩阵这么简单，SPECT图像数据采集多采用64×64或128×128矩阵，图像重建过程中，为使图像复原、减少失真、消除伪影，需引入适当的滤波函数，由计算机进行复杂、繁琐的多重滤波反投射计算与求解，最后再将每一矩阵单元的计算值叠加成像。

2.SPECT影像技术要点

(1)成像参数：SPECT所获得的图像不仅是解剖的，而且是生理、生化以及病理过程的图像。从本质上而言，SPECT与X线CT都是利用计算机断层技术重建图像，均采用滤波反投射法，射线源也都属于电磁辐射。但在成像参数上，X-CT是利用穿透人体的X射线，以X线透射人体后的衰减系数作为重建图像的参数，所获得的是反映人体组织密度差异的解剖图像；而SPECT是检测注入人体内的放射性核素发射出的光子，以放射性核素在组织器官中量的多少和变化作为重建图像的参数，所获得的是组织器官放射性摄取与分布的功能解剖图像。X-CT以组织的物理密度的差异作为诊断依据，而SPECT则以组织代谢功能的变化作为诊断依据。

影响SPECT图像质量的重要因素之一是光子通量的限制，注入人体内的放射性核素剂量要服从放射防护的要求，而SPECT图像正是由体内发射出的γ光子构成，通常情况下只有注入量的少部分光子可用来作特定脏器的成像，而其他大部分光子因代谢分布、散射等作用而浪费掉了。与此相反，X-CT是由X光球管产生的X线穿透人体构成断层图像，放射源只在构成图像时才产生。显像结束，射线也就自行终止，因而可以加大成像光子的束流强度。一般而言，X-CT断层图像的光子通量为SPECT断层图像光子通量的10^3
～10^4
倍，因而SPECT图像的清晰度、分辨率较之于X-CT略为逊色。

(2)衰减校正：SPECT图像重建的成像参数为分布在组织器官内的放射性药物所发射的γ光子。一般而言，用于成像的γ光子通量只与组织或脏器中浓聚放射性药物量的多少有关，但由于γ光子在发射过程中，本身还要受到人体组织阻挡与吸收(即对光子的衰减)，使得光子的射出率随组织或脏器厚度而有所改变。例如肺组织表面和深部有一相同放射性活度的区域，射出的光子量却不相同，脏器表面受到的屏蔽小，射出的光子多，图形呈亮区；深部受到的屏蔽衰减多，射出光子少，图形呈暗区。由此可见，对一些大而厚的脏器重建SPECT图像时要作衰减校正。

精确的衰减校正十分复杂，现多采用平均衰减校正。即假设人体为等密度体，光子衰减量只与经过的路径有关，人体或脏器轮廓为椭圆。在确定椭圆的圆心及长轴、短轴的大小后，计算机便根据衰减公式构成一幅断层衰减图。此图反映光子射出量与距离变化的关系。实际应用中原始断层图像除以衰减图得衰减校正图，它是以像素为单位进行校正的。校正后可提高深部小病灶的探测能力。

(3)旋转中心的校正：为了避免在重建SPECT图像时的人为误差，显像图的矩阵中心与探头的旋转中心应保持一致。SPECT的旋转中心位于旋转轴上，旋转轴是一条抽象的机械轴，平行于探头的Y轴，如果将一点源置于机械旋转中心上进行360°数据采集，采集矩阵为64×64，则正确的旋转中心应该是在任何方向的投影剖面图上点源的中心点都位于矩阵的32和33像素单元之间，若旋转系统存在机械精度不良或其他原因，旋转中心就会发生变化。点源断层试验表明，旋转中心漂移1至2个像素单元，将会引起点源图像的明显畸变，点源发射变形或成环形。在临床应用中，旋转中心的漂移将会降低图像的分辨能力，产生伪影。

旋转中心校正可由校正程序自动进行，该程序先用一组标准点源或线源在360°内采集一组数据，对旋转中心在每个角度的变化建立一组校正值，然后用该组校正值去校正每一个投影剖面，重建图像时就知道有多少个显像像素需要偏移。这样使探头的旋转中心与显像矩阵中心相符合。

3.SPECT显像图的处理与分析

由于受注射剂量和成像时间的限制，SPECT图像的信息量一般较小，数字图像统计涨落大，图像的信/噪比低，因而图像清晰度、分辨率均不高，需对图像进行处理，提高图像质量，以利于医生做出准确的判断。

(1)图像处理：SPECT最常用的图像处理方法有三种：①九点平滑，对原始图像的每个像素及周围的8个像素进行加权平均；②中值滤波，对每一个像素及其相邻像素将它们的计数值从小到大排序，取其中间值作为滤波后的图像对应像素的值；③时间平滑，动态图像时在相邻的帧之间作加权平均。

(2) ROI技术：在对SPECT图像进行分析时，可以划出特定的区域进行统计和计算，这一区域就称为感兴趣区(region of interest，ROI)。

(3)功能图像：SPECT动态图像显示了放射性核素药物在人体内的连续分布，其动态过程即反映出组织脏器的功能，此外，可将图像转化成不同的参数，处理成参数影像，如肺灌注、通气显像中的V/Q参数影像。

(4)误差校正：SPECT显像除衰减校正外，对于其他可能影响图像质量的因素也需作相应校正：①散射校正，从体内不同部位的放射源发射出的大部分γ光子在到达探测器之前会与病人体内的物质发生作用，其中部分γ光子改变了运动方向，表现为散射。散射光子再进入探测器即可造成假计数和混淆，使图像变模糊，定量关系被破坏，而且散射光子还提高了本底计数，降低了信/噪比和图像的对比度。对于这一部分虚假计数，在重建图像时要予以校正，常用的方法有比例扣除法、双窗法、谱式图像采集法等。②体积校正，SPECT的分辨率只能达到一定程度，当被测放射源点大于或等于SPECT分辨体积时，图像不失真；但当放射源点小于可分辨体积时，就会使图像失真。校正方法为根据SPECT的分辨体积和放射源点的体积求出恢复系数。③运动干扰校正，SPECT完成一次图像采集大约15～30min，其间病人难免有自主或非自主的移动。如呼吸可使横膈和心脏移动1.0～1.5cm的幅度，可以通过缩短采集时间、门控采集等方法减少位移的影响。

二、PET显像技术

PET显像技术对应于单光子而言，发射出的是正电子，即正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Tomography，PET)。正电子辐射是放射性核衰变的一种独特类型。当原子核内质子与中子数为非稳定比例、中子数相对贫乏(贫中子核素)时，就会发生核内质子转变为中子并放出一个正电子的核衰变过程。发射正电子的核素均由回旋加速器制备，为短半衰期核素和在生命代谢过程中十分重要的核素。

正电子在机体内与组织相互作用后，与核外电子发生碰撞而发生湮没辐射，在正、负电子湮没的同时，产生两个方向相反的高能光子(511keV)，故正电子本身并不能构成图像，PET成像是利用正电子与电子的湮没反应产生的高能γ光子构成图像。在探测方法上分为高能准直成像和符合探测成像。

1.高能准直成像

高能准直成像本质上是一种单光子的探测方法，以探测到高能γ单光子来表明有正电子湮没的发生，重建代表正电子的影像。在探测中，需将能量响应范围提高，只探测高能光子，而对普通SPECT显像的中、低能光子不予响应。可将高能准直器直接改装在SPECT设备上，显像技术的关键是高能准直器的设计既要考虑空间分辨率即尽量屏蔽因高能而导致的更多散射，又要兼顾探测灵敏度。普通的SPECT在更换高能准直器后，还需对计算机软件进行专门设计，设置高能、低能两档。在进行511keV高能成像时，计算机自动从低能档换到高能档，此时不仅能谱范围变宽，而且仪器的所有校正(能量、线性、均匀度)均作相应调整，以便重建出满足临床要求的PET影像。

2.符合探测成像

符合探测成像是正电子成像的主要方式，它根据正电子湮没辐射后产生两个方向相反的高能光子的特点，利用两个相对成180°的探头进行符合探测，即当两个探头同时探测到高能光子时，才认定有正电子湮没反应，仅单个探头探测到的高能光子认定为是散射光子而不被记录和参与成像。因此可以去掉为了屏蔽散射和改善图像的质量而专门设计的、主要由铅制成的专用高能准直器，改由符合线路进行电子准直。去掉高能准直器后，正电子符合探测的灵敏度大大提高，理论上PET比SPECT灵敏度提高至少1 000倍。符合探测尽管采用电子准直，但湮没辐射同时发生的两个高能光子，在实际探测中仍有所差异：一是它们到达相应两个探头的时间有微小差异(15纳秒)，二是到达探头之前光子发生方向偏转。另一方面，两个不同的散射光子可能会在相同的时间分别被两个探头探测到。因此，符合探测中有真符合、随机符合和散射符合。真符合是湮没辐射所产生，是PET成像中的有用信号，真符合计数越多，图像质量越好。而随机符合和散射符合是探头的随机事件，探头刚好同时探测到两个并不相关的光子，从而本底增高，影响图像质量，实际应用中需通过各种软、硬件使其减少到最低限度。

第二节  呼吸系统核医学显像种类与方法

一、肺灌注显像

肺灌注显像用于检查肺动脉血流的分布情况。肺循环是一个低阻力和低压力系统，正常肺血流灌注分布不均匀，受重力、血压、胸腹腔和肺泡内压力等多种因素的影响。站立位时，在重力影响下，肺尖部的肺泡压大于肺动脉压，使肺尖部毛细血管萎陷，无血流灌注，只有在肺动脉高压时才有血流通过，随着位置下移，肺动脉压逐渐超过肺泡压，肺血流灌注逐渐增加，肺底的血流量约为肺尖的3～5倍。卧位时肺尖与肺底血流量变化梯度不如站立位时明显。

在正常静息状态下，肺泡压一般是均匀分布的，而局部血管压力的差异决定了局部血流量的差异，在不同类型的肺疾患中，肺泡压可有明显升高，且分布不再均匀，这就导致肺血流量的较大变化。

1.显像原理和方法

将略大于肺毛细血管内径的放射性微粒注入静脉，微粒与血液均匀混合并随血流到达肺动脉，在经过肺毛细血管床时不能通过而被阻拦在毛细血管之中，其分布在肺毛细血管床的量与该处血流灌注量成正比。当有肺动脉狭窄或阻塞时，其供血区的放射性微粒将减少或缺如，通过体外探测与成像，所显示的各部位的放射性分布即反映出血流灌注量的多少。最常用的肺血流灌注显像剂是99m
Tc标记的大颗粒聚合人血清白蛋白(99m
Tc-MAA)。颗粒直径10～40μm，颗粒过大易造成较大血管阻塞而引起不良反应，还可因分布不均匀而表现为图像异常；颗粒过小则可通过肺毛细血管进入肝脏，使肝脏出现影像而干扰肺部影像。此外，也可用99m
Tc 标记人血清白蛋白微球(99m
Tc-HAM)和其他的肺灌注显像剂。

使用99m
Tc-MAA进行肺灌注显像是安全的，一次静脉注射MAA颗粒数20～80万个，仅阻塞肺毛细血管的千分之一左右，对肺生理功能无明显影响，而且MAA颗粒在肺内很快降解成小颗粒，被吞噬细胞消除，24h内尿排量60%～75%。

检查前无需特殊准备，由于99m
Tc-MAA注射液为悬浮液，注射前需震荡均匀，注射时尽量避免回血过多以防止颗粒凝聚，一般取卧位注射，可不受重力影响而使肺尖放射性分布较均匀，推注速度不宜过快，并密切注意观察病人情况，遇不良反应立即终止注入并进行必要的处理。显像剂用量37～111MBq(1～3mCi)，注射时及注射后一分钟内嘱病人深呼吸，使肺充分扩张，显像剂分布尽可能均匀。

2.图像分析与评价

(1)正常影像：肺灌注显像的正常影像与X线胸片的肺影相似，如图1-8-2所示。

图1-8-2  正常肺灌注影像

①前位：右肺较左肺影略大，呈长三角形，形状完整，肺底呈弧形，左肺影上部与右侧对称，内下部有心脏压迹。两肺放射性分布大致均匀，右肺稍浓，肺尖可略显稀疏。妇女乳房可使双肺下部呈弥漫性放射性轻度减低。②后位：与前位所见基本相同，左右两肺影大小、放射性分布接近，两肺中间的空白区呈条状，左肺内下仍可见心脏所致的放射性减低，是全面观察肺内情况较好的体位。③侧位：肺影略呈椭圆形，后缘较直，仰卧位注射显像剂时，双肺后部放射性较浓，左叶内下缘心脏部位放射性更浓。侧位影像上的放射性约20%～30%来源于对侧，分析影像时应注意。④斜位：前斜位显像肋膈角最清楚，肺门减低区常见，后斜位显示下叶后基底段和下基底段较清楚。

(2)异常影像：异常影像的表现形式有下列三种：①局限性放射性减低或缺损，是肺灌注显像最常见的异常影像。单侧全肺不显影见于先天性一侧肺发育不全、单侧肺动脉栓塞和肺门肿瘤等；肺叶性放射性减低且符合肺叶解剖位置和形态的放射性减低或缺损区见于肺叶动脉栓塞；多发性的肺节段性放射性减低或缺损则是肺栓塞的主要表现。肺内各节段的异常有各自的特殊位置和形态，如楔形、条状、矩形等，需多体位分析甚至断层肺显像才能确定。②弥漫性放射性分布异常，两肺放射性分布不均匀，有多发散在的放射性减低或缺损区，多为慢性阻塞性肺疾患导致肺血运广泛受损的表现。③放射性分布逆转，由于肺动脉高压时肺血流分布发生逆转致使肺上部放射性反而高于肺底部，常见于肺心病和二尖瓣狭窄。

二、肺通气显像

肺通气显像是一种将放射性气体或气溶胶引入气道和肺泡内，随后呼出，在此过程中，用放射性显像装置在体表对肺各个部位的放射性进行探测并成像，以影像方式将肺内放射性分布及动态变化显示出来，并由此计算出肺局部通气功能参数的放射性核素显像方法。

1.显像原理和方法

显像剂分为两类，一类是非水溶性放射性气体，如^133
Xe、137
Xe、81m
Kr等，吸入气道和肺泡后不进入血液而被呼出，根据局部放射性沉积的多少和排出的难易，可以判断气道通畅程度。其中，133
Xe是一种广泛用于肺功能评价的放射性惰性气体，在液体内的溶解度较低，物理半衰期适中。另一类是放射性气溶胶，如雾化99m
Tc-DTPA，将雾粒大小控制在1～30μm，经反复吸入分布在支气管直至肺泡内，气溶胶颗粒要求大小均匀，以免大颗粒沉积在大气道壁上使局部放射性增高而出现较多的假阳性。当气道通畅、肺泡压力正常时，雾粒均匀地分布在呼吸道中，气道发生不全阻塞时，部分雾粒可因受阻而沉积于狭窄近端，而在远端有湍流发生，也有部分雾粒沉积，气道完全阻塞时，远端无放射性，近端也由于气流的减少而只有少量放射性沉积。如果气道通畅，肺泡充满液体或萎陷，使气流量减少，肺泡和细支气管内可以无放射性，仅支气管内有少许放射性。

2.图像分析与评价

(1)133
Xe法：按三个时相显像方式得到不同的影像，如图1-8-3所示。

图1-8-3  正常^133
Xe通气显像(后位)

①首次吸入相影像：又称为通气像，正常情况下，肺上部顺应性稍差，单次吸入^133
Xe的量极少，表现为自上而下放射性分布由低到高的移行，无局部放射性差异；②平衡相影像：又称为容量像，放射性分布均匀一致，上下无明显差异；③清除相影像：正常情况下肺内各部位放射性逐渐同步减弱，在2～3min内基本消失；局部放射性下降缓慢为异常表现，在其他部位的放射性已基本清除后仍有放射性滞留，这一点可作为局部气道狭窄或肺容积/气道截面积相对比值增大的灵敏指标，较通气像表现更明显。

定量分析，除对以上三个时相的影像进行直观定性分析外，还可进行定量分析，利用计算机ROI技术分别从影像中提取不同部位的放射性计数，计算出各局部通气或容量的相对比值，得到一些功能参数。如将通气像某一部位计数除以该部位容量像计数，就能反映出相应部位单位容量肺泡一次吸入的气体量，再如在清除相影像的时间-放射性曲线上，可以计算出半排时间(T1/2
)和下降常数(λ)。用肺通气量、肺活量、平均通过时间和通气率等定量指标能更精确地反映局部吸气和呼气功能。

(2)99m
Tc-DTPA法：放射性气溶胶经反复吸入而沉积于有通气功能的气道和肺泡内，清除缓慢，故无法得到清除影像。正常影像放射性分布均匀，边缘略稀疏，气道内气溶胶沉积较多，故有时可见气道影像。根据气道和肺泡状况的不同，放射性气溶胶可通过以下几种方式沉积：①气道通畅、肺泡正常时，气溶胶顺利进入肺内各部位，放射性分布均匀；②气道狭窄时，狭窄部位的两侧有湍流存在，使流经该处的雾粒沉积下来，呈现放射性浓聚的“热点”，狭窄远端的雾粒分布正常；③气道完全阻塞时，雾粒不能进入远端，呈放射性缺损区，阻塞近端由于气流明显减少，没有湍流存在，故不出现放射性“热点”；④气道或肺泡内有炎性物或液体充盈或肺泡萎陷，使气流量减少，放射性微粒极少量进入，表现为放射性减低区。

三、肺灌注-通气显像

1.显像原理和方法

133
Xe可在高压下溶于生理盐水中，静脉注射后随血流经右心进入到肺内血管，此时可以得到肺灌注影像，当其到达肺毛细血管网时，约95%迅速弥散到肺泡内而气化，经气道呼出，此时可获得肺通气显像清除相影像。用γ相机动态采集，连续显影可以先后得到右心影像、肺灌注影像和呼气影像，是一种一次注射显像剂能同时获得肺血流灌注和有血流部位的放射性气体清除两种影像的方法。需要提及的是，通过这种一次获得两种γ影像方式所获得的呼气影像与吸入性通气影像不同，它是以灌注为前提，反映毛细血管膜-肺泡的通透功能，因此不能提供吸气功能的信息，也不能显示没有血流供应部位的气体清除信息，因此还不能完全代替单独的肺灌注和肺通气显像。

2.图像分析与评价(图1-8-4)

图1-8-4  133
Xe肺灌注呼气显影

(1)第一阶段为右心影像，最先见到注射显像剂一侧的锁骨下静脉影及上腔静脉充盈，继而为右心显影，随后放射性出现在肺动脉，呈现一个“U”形影像，从上腔静脉显影到肺动脉显影的时间为右心通过时间，正常为2±0.23s。

(2)第二阶段(约15s)为肺灌注影像，显示两肺均匀灌注，右肺影像稍强于左肺，肺尖和边缘部位略稀疏。

(3)随后为呼气像，双肺影像普遍性迅速减淡，至10min末放射性可降至20%，影像十分模糊，无局限性放射性滞留。

四、肺灌注显像、通气显像定量分析

1.V/Q参数影像

对于同一体位的肺通气影像和灌注影像上各相应像素的计数值可以利用计算机归一化后进行对比，计算成各像素的通气/灌注比值(V/Q比值)，然后以此值重建成功能参数影像，即V/Q参数影像。

假定肺通气量(V)和灌注量(Q)显像的对应像素的计数分别为Vj和Qj，而Vj和Qj之间的一致性可通过线性回归分析来获得，其方程式为：

Vj=b+aQj

式中，b是通气显像的本底，a是归一化系数的导数，用来补偿计数时间、剂量和计数效率。然后可求出V的归一化值Vcj
。

Vcj
=(Vj-b)/a=Qj+σ/a (σ为估计标准误) (图1-8-5)

图1-8-5  V/Q显像及直方图

通过上述处理，可获得归一化的通气-灌注显像，其每个像素的计数值已进行了标化，从而可获得各个感兴趣区的V/Q比值。正常人全肺V/Q近于1，上部稍高，下部稍低，图像表现为全肺基本上皆呈V/Q=1的颜色或灰度。肺实质病变和严重气道疾病侵蚀血管或伴有反射性的血流下降时，局部V/Q也近于1，这时需结合V和Q值本身判断是否正常，V/Q＞1主要见于血管病变，V/Q＜1多见于气道病变，尤其是急性气道病变，肺血管高压时肺上部血流增加，V/Q也小于1。

V/Q功能参数显像是一种较好的方法，但应注意通气显像和灌注显像两种显像时的体位严格一致和重建影像时各对应像素点对位准确，V值和Q值的归一化参数设置应适宜，否则将明显影响诊断正确率。

2.V/Q指数计算

适用于以后位通气(V)和灌注(Q)，影像为分析用图，首先将图像分为中央区C和边缘区B，如图1-8-6所示，其中，中央区的面积占一侧肺影像总面积的25%，利用感兴趣区(ROI)法分别求出V和Q两种影像中各分区的计数率Cv和Bv，分别代表：

C区等于框图总面积的25%

图1-8-6  V/Q指数计算分区示意图

通气影像图中央区和边缘区的放射性计数，Cq和Bq则表示灌注影像图中央区和边缘区的计数，然后按下式计算V/Q指数

V/Q指数正常参考值为1.04±0.08，COPD患者病变时气道受损在先，影响血流在后，因此通气显像中央气道内放射性沉积多，周边肺野内放射性分布少，而灌注影像变化不大，V/Q指数下降，气道损害程度越重，则中央区放射性沉积越多，V/Q指数降低更明显。

3.首次通过肺灌注影像计算分流量

静脉注射显像剂后的首次通过肺灌注显像，若没有肺内右向左分流，则仅有双肺显影，而在有分流者，显像剂通过异常通道进入体循环分布到全身，使血运较为丰富的脑、肾、肝、脾等不同程度显影。首次通过肺灌注显像与首次通过心脏显像联合应用对于肺动脉造影难以发现的肺内微血管扩张所导致的右向左分流可以提高诊断的准确率，还可计算分流量。

式中，Tc为全身放射性计数，Lc是双肺放射性计数。

五、呼吸道纤毛清除功能测定

1.原理与方法

人体呼吸时，大量灰尘、细菌等进入肺内，必要的清除是维持呼吸机能健全的重要前提，黏膜纤毛清除功能是呼吸道内多种生理机制联合作用的结果。若将放射性核素与载体牢固结合，以不具渗透性的放射性气溶胶形式吸入气道内，粘附在呼吸道黏膜表面不被分解，由于黏膜纤毛具有清除呼吸道内分泌物及异物的功能，用动态方法体外显像，观察放射性气溶胶与粘液形成的“放射性热团”的时间、运动方式、排出速度等指标，就能了解黏膜纤毛清除功能是否正常。

显像剂为99m
Tc-HSA或99m
Tc-DTPA气溶胶，用量740～925MBq(20～25mCi)，颗粒直径大于5μm，以减少在远端非纤毛气道内的沉积。

2.图像分析

(1)以造影方式显示120帧图像，观察气道内“放射性热团”的形成、运动方式及排出过程。

(2)计算“放射性热团”运动速度。

(3)计算肺内滞留率、气道滞留率和沉积率、肺泡沉积率、气道清除率等。

六、肺上皮细胞通透性测定

1.测定原理

在肺泡上皮及其表面活性物质作用下，肺上皮对O_2
及CO_2
等通透性极高，而对另一些物质通透性甚低。用一些可以通过肺上皮的放射性物质以气溶胶方式吸入肺内，其从肺内消散的速度反映着肺内清除和肺上皮吸收的共同作用。99m
Tc-DTPA从肺泡内渗透入血液就是一种扩散通透，在体外测定其从肺泡内弥散越过“气血屏障”进入血液循环的过程，由于肺泡上皮屏障能力远远高于毛细血管内皮，因此，所测得的半清除期(T1/2
)主要反映肺泡上皮细胞对99m
Tc-DTPA的通透能力。用于测定肺上皮细胞通透性的示踪剂要求分子大小适中，其扩散速度的变化能反映肺泡上皮细胞损伤程度，在血液内不被其他细胞摄取，迅速排出体外。

显像剂为99m
Tc-DTPA气溶胶，用量740～1110MBq(20～30mCi)，颗粒直径大于1μm，病人吸入经雾化的显像剂3min左右，然后立即取坐位背靠γ相机探头，视野内包括双肺，启动计算机以帧/15～30秒连续采集15～30min，用ROI技术求出双肺时间-放射性曲线即放射性清除曲线，再根据曲线求出半清除期(T1/2
)。也可将两肺分为上、中、下三区，求出各区T1/2
。正常人肺上皮细胞通透性的时间-放射性曲线是单指数曲线，99m
Tc-DTPA的平均半清除时间文献报道为86±26分。

2.图像分析

在应用ROI确定肺轮廓时，应包括末梢肺组织，若中央气道内放射性沉积较多而又包括在ROI内，气道黏膜的清除对T1/2
就有一定影响，而沉积部位受气溶胶颗粒大小、通气速度与深度、局部通气等因素影响，平静吸入可出现最大的外周沉积，快速吸入则引起较多的中心沉积，吸入时间过长可能掩盖早期快速清除。此外，来自胸壁和肺血管的放射性可使测量产生误差。显像剂质量也可对测定产生影响，如吸入含有较多游离99m
TcO-
的气溶胶就会给测定值带来误差。

第三节  临床应用

一、肺栓塞

1.肺栓塞的核医学影像诊断

99m
Tc-MAA肺灌注显像可为肺动脉充盈提供简单、安全、敏感和准确的评价方法，任何影响肺血流量的疾病，都会在显像图上表现出异常充盈，因此，诊断肺栓塞必须结合各种检查和临床情况，综合分析。

肺栓塞时一般在肺灌注显像图上表现为栓塞远端的灌注缺损区，呈肺叶、肺段或亚肺段分布，与肺段的解剖部位一致。临床应用中，若显像图上的灌注缺损区与X线胸片异常浸润或渗出部位相对应，则需将两者进行比较，如显像图上的缺损区明显大于X线胸片异常区，肺栓塞的可能性为80%，如充盈缺损小于X 线胸片异常区，肺栓塞的可能性为7%，若两者大致为相同大小，肺栓塞的几率为20%。此外，若灌注缺损的数目和分布特点为显像图上有多个充盈缺损区，且其中的缺损区大小在一个肺段以上的，肺栓塞的可能性比较大。如图1-8-7所示。

图1-8-7  肺栓塞显像图

肺栓塞时还可表现为肺灌注-通气显像不匹配，栓塞时血流中断，显像剂不能经血流到达栓塞远端的肺组织，灌注显像图上出现放射性缺损区；而由于气道通畅，通气显像正常，因而出现灌注和通气显像不匹配。血管造影证实这类病人90%以上为肺栓塞。肺灌注通气显像的不匹配还可通过定量分析在V/Q参数显像上表现出来。正常人全肺及感兴趣区V/Q值近于1，V/Q＞1主要见于血管病变，一般认为V/Q＞1.2时即符合肺栓塞的诊断。如图1-8-8所示。

图1-8-8  肺栓塞通气和灌注显像不匹配

2.鉴别诊断

核素显像对肺栓塞诊断的灵敏度高，但特异性较差，任何造成肺局部血流量减少的因素都可使肺灌注显像异常，如肺部肿瘤、炎症、胸腔积液等，均可压迫肺血管而使血流灌注减少，需在分析显像图时加以注意并需作出鉴别诊断。

(1)肺栓塞合并慢性阻塞性肺疾患(COPD)：COPD往往病程较长，病变侵犯细支气管和肺泡壁，形成肺组织结构的破坏和纤维组织增生，引发阻塞性肺气肿和肺间质纤维化，使肺毛细血管床大量减少，通气换气功能受损，造成缺氧和高碳酸血症，继而使肺小动脉痉挛，血流灌注减少。表现在显像图上灌注和通气显像均有异常，因此V/Q显像有较好的匹配性；灌注显像COPD与肺栓塞的不同点为灌注缺损区无明显符合解剖结构的肺叶或肺段性分布。

(2)肺栓塞合并肺梗塞：V/Q参数显像图同时有匹配与不匹配的表现，因为梗塞部位已有局部组织坏死，通气与血流均受影响。X线胸片上往往有阴影出现，如果V/Q显像开始为匹配，以后显像转为不匹配，往往提示早期肺梗塞。

(3)与大动脉炎鉴别：大动脉炎可累及肺动脉，在灌注显像图上与肺栓塞不易鉴别，其影像学主要特点为：肺灌注显像可见单个或多发肺段分布的放射性缺损区，而通气显像正常，X线胸片也正常或仅有肺纹理变细，连续多次灌注显像检查缺损区无变化，相对比较稳定；如进行脑、肾等灌注显像可见到相应受累动脉的异常图像。

(4)与充血性心力衰竭鉴别：心力衰竭常可在肺灌注显像中见到灌注减低或缺损区，其特点为：双肺均可见非节段性、不规则和散在的灌注缺损；少数病人有胸腔渗漏导致“叶间裂症”。

3.肺栓塞治疗和消退的观察

肺栓塞中的血栓可以溶解和碎裂成更小碎片，经历一段时间后栓塞消退，用肺灌注显像观察缺损区的变化情况是随访观察肺栓塞消退最简便的方法。肺栓塞经溶栓剂治疗后，可以从灌注缺损区的消退情况来对治疗效果进行评价。

二、阻塞性肺疾患、肺动脉高压和肺心病

1.慢性支气管炎和肺气肿

慢性支气管炎和肺气肿的肺显像表现因病情而异，肺灌注显像可见双肺体积增大，典型表现是肺节段性、斑片状放射性分布减低或缺损区。肺灌注显像提示的病变部位与X线胸片的符合率为72.2%～81.2%。V/Q显像有较好的匹配性，重症患者在肺基底部血流灌注比通气的表现要好。

肺通气显像中，随气道阻塞部位的不同，表现为不同区域的放射性沉积。慢性支气管炎由于气道损伤程度不一，而使放射性气溶胶呈不均匀沉积，主气道沉积减少，形成边缘性沉积；而肺气肿根据肺小叶受累的情况可呈中心性沉积和周边性沉积两种表现，前者属于远端支气管阻塞，使放射性气溶胶无法到达小支气管而沉积于大气道内；后者则由于阻塞部位不同而呈现不均匀的沉积区。

2.肺动脉高压和肺心病

肺动脉高压时肺灌注显像图上的典型表现是两肺上部的放射性增多，呈“八”字形，提示肺动脉高压的血流动力学改变和血液再分布。肺心病核素肺灌注显像多呈明显的血流灌注异常，肺轮廓不整，放射性分布表现为多处稀疏和缺损。

肺心病时核素显像的定量分析肺灌注-通气显像左心通过时间延长，肺通过时间延长。

3.支气管哮喘和支气管扩张

(1)支气管哮喘：支气管哮喘有不同程度的气流阻塞，支气管平滑肌张力增高、管壁水肿，发作期支气管痉挛引起局部通气和血流的改变，通气受损可以是局部，也可累及肺段，甚至肺叶，经常伴有相应区域血流缺如，灌注显像图上的放射性缺损区多为斑点状，如哮喘好转，缺损区可缩小甚至消失。放射性气溶胶吸入通气显像可见分布异常，吸入支气管扩张药物后，大的中央气道的通气有明显的改善。

(2)支气管扩张：支气管扩张时，受损部位很少或仅有气体交换，血流分布常为缺如，故通气明显降低或出现缺血。吸入通气显像受损区域可无放射性出现，经过侧支循环才见到放射性，133
Xe通气显像平衡相时在支气管扩张区域可见充盈缺损，排出相有明显的清除延迟。肺灌注显像受损区域放射性分布减低或缺损。

三、肺癌

肺癌是比较常见的恶性肿瘤，我国的肺癌发病率在所有恶性肿瘤中位居前列，早期诊断行外科手术切除可有较高的存活率，但多数病人在诊断时已属晚期。肺癌的诊断一般不直接依赖于核医学方法，但作为与肺部良性肿瘤的鉴别、估计手术范围和疗效观察方面，核医学影像仍具有一定的意义。

1.普通肺显像的应用

肺癌常引起肺灌注显像及通气显像的异常，其原理为：①肿瘤阻塞肺段、肺叶或主支气管，造成通气不良，肺泡氧张力减低，使毛细血管收缩，引起反射性局部血流减少；②肿瘤的生长引起肺泡内压增高，肺泡壁的毛细血管受压造成血流阻力增加而血流量减少；③瘤体或受侵犯的淋巴结直接压迫或阻塞肺血管而引起局部肺血流量减少。因此，肺癌造成的放射性稀疏区有的与病变大小一致，有的比病变大，甚至一侧肺不显影。

肺灌注显像图上可出现多种表现，这取决于显像时肿瘤的大小、部位和范围。瘤体较小者多为肺段以下大小的灌注缺损，中心型肺癌较之周围型肺癌更易出现肺段和肺叶灌注缺损。肺通气显像也可出现异常，通气显像上的稀疏缺损区一般较灌注显像缺损区小，但灌注-通气显像不匹配的并不常见。

肺癌和良性肿瘤在肺灌注显像上的鉴别诊断，可以利用灌注缺损区与X线胸片上病变区比较而鉴别，良性肿瘤无浸润性，一般不引起瘤体本身以外的血流变化，病变区在两种检查方法上表现一致；而肺癌在灌注显像上的病变区较X线胸片的病变区范围更大，因癌灶周边血流可受影响。

2.亲肿瘤药物肺癌阳性显像

67
Ga(镓)为加速器生产，生物学特性与铁离子相似。67
Ga对肺癌有较高的亲和力，显像图上表现出病变部位的放射性浓聚，诊断肺癌的阳性率达85%～93%。肺癌的大小和^67
Ga肺显像的阳性率密切相关，瘤体>2cm，显像的阳性率最高，可达90%以上，但当肿瘤<2cm时，则阳性率仅为43%。肺癌放射治疗后，67
Ga肺显像的阳性率明显减低。如图1-8-9所示。

图1-8-9  肺癌的^67
Ga显像

此外，67
Ga显像对肺癌纵隔和肺的淋巴结转移有较高的诊断价值，优于常规胸部X线和常规X线断层，对临床分期和确定治疗有重要意义。

3.放射免疫显像

将某些肿瘤相关抗原的抗体提纯，用放射性核素进行标记，然后注入人体，利用抗原抗体结合的原理，让标记的抗体结合到肿瘤中，进行肿瘤定位诊断。近年来，利用杂交瘤技术生产单克隆抗体，从而提高了抗体的特异性，是一种十分有前途的肿瘤诊断和治疗方法。

放射免疫显像技术的发展有赖于亲和力非常强的多克隆或单克隆抗体，国内外不同学者报道使用不同抗体对肺癌诊断的阳性率可达80%左右。尽管放射免疫显像目前不是十分完善，许多基础研究仍待进一步深化，但其发展仍大大推动了肿瘤的定位诊断，而且开辟了肿瘤治疗的新途径。

4.PET的临床应用

(1)评价肺癌治疗后的效果：18
F-FDG(脱氧葡萄糖)通过对肺癌组织糖代谢变化的研究能够准确反映出肺癌部位的代谢改变，治疗后^18
F-FDG吸收值降低者，临床疗效好，两者相关系数可达1.0，以肿瘤代谢的变化反映治疗效果较之CT观察肿瘤的大小更为及时可靠。

(2)了解恶性肿瘤细胞增殖活跃的状况：恶性肿瘤细胞增殖旺盛，免疫组织化学染色活跃，细胞分裂指数高，其吸收^18
F-FDG的数值相应增高，两者呈正相关，可直接反映活体病人肿瘤细胞增殖活跃的情况，对指导治疗和评价预后有重要价值。

(陈辉霖)

第九章  支 气 管 镜

1897年Gustav Killian 首次报道使用支气管镜，100年来，该技术经过不断完善发展，已经成为诊断及治疗肺脏疾病的核心手段，尤其是1967年Ikeda等发明的可弯曲的纤维支气管镜(简称纤支镜, flexible fiberoptic bronchoscopy)，为这一技术开辟了新的领域。

第一节  概    述

无论是硬质支气管镜还是可弯曲的纤维支气管镜，都在不断进行改进，以适应诊断及治疗上的需要。

最初使用的支气管镜，是一种硬质金属管，可用于自主或机械通气，有各种型号和大小以适应儿童和成人的不同需要。

现代硬质支气管镜(简称硬质镜)有各种类型的可伸缩的杆，配有周缘照明设备，可对图像进行直接观察或放大。特别设计的远视设备，不仅可以直接观察，还可以从倾斜的或横向的角度进行观察，各种诊断和治疗附件也可在保持患者通气的情况下，通过硬质镜插入气管和支气管。随着纤维和电子技术的发展，无论在诊断还是治疗应用方面，已经在很大程度上替代了硬质镜，但现代硬质镜在某些领域仍具有可弯曲支气管镜不可取代的地位，尤其是治疗方面，如镜下大气道的肿瘤切除，气管和支气管狭窄的扩张，气管支架的置入及气管和支气管异物的取出等。

尽管早期可弯曲支气管镜在可视性方面不如硬质镜，然而其可弯曲性、容易操作及允许在表面麻醉下快速进行检查等特点，使可弯曲支气管镜成为肺科应用最普遍的一种内镜。据统计，现代支气管镜操作有95%以上是通过可弯曲式支气管镜来完成的，几乎没有什么镜下的诊断和治疗操作不能通过可弯曲支气管镜来完成。可弯曲支气管镜有不同的超薄性，以满足从新生儿到成人的不同需要，具有不同管径的操作腔可以吸引分泌物和插入各种诊断及治疗附件，如较大管径的操作腔可允许插入大活检钳、气囊导管、激光纤维等。检查时，患者的通气是通过支气管镜外壁与气管支气管之间的气流实现的，因此，应选择型号合适的支气管镜以保证通气。

目前技术的发展，已经将微型电荷耦合装置(charge-coupled device，CCD)置入纤支镜前端取代光纤系统，使图像转换为电信号，输入监视器或进行其他处理。

第二节  支气管镜检的术前准备、方法及适应证

一、支气管镜检的术前准备和镜检过程中的监护

纤支镜检查前常规给予镇静剂，常用的有安定等，通常配合使用抗胆碱药物如阿托品等，以减轻副交感反射的危险和减少气道分泌物。上气道、喉和气管、支气管的局部麻醉多采用利多卡因，因该药心脏副作用较可卡因少。

支气管镜检查能否获得成功，在很大程度上取决于对患者的充分准备，包括缓解焦虑、肌肉松弛、抑制咳嗽及良好的麻醉。为降低并发症和操作难度，值得花一些时间做充分的准备。在支气管镜检查及检查之后，应适当地监测血流动力学指标，如心率、血压、通气和氧合状态等，可提高安全性。对于疾病的认识有助于对研究方法的选择，如对间质性肺疾病，电视透视虽不能扩大经支气管活检的应用范围，但电视透视可显示活检钳距胸膜的距离，并较早发现并发症(如气胸)；当病变局限于外周而试图经支气管活检时，电视透视的作用显得尤为重要，它可提供正确的路径。在这些情况下，电视透视的应用有助于降低活检所引起的气胸发生率。

二、体位和插入途径

患者的体位有卧位和坐位两种，目前国内多采用卧位检查。卧位检查时，患者舒适，全身肌肉放松，适合老年、体弱和精神紧张患者。患者仰卧于检查床上，肩部略垫高，头稍过伸后仰，术者站立于患者头端。坐位检查，患者通气较好，纤支镜易插入，对呼吸困难或颈、胸部畸形等不能平卧者，可采用此体位。患者坐在靠背椅上，头部予以支撑，稍后仰，术者位于患者对面或背后。

可经鼻或口插入支气管镜。经鼻入镜最常用，易插入，咽部反应轻，较舒适，患者可自行咳痰。经鼻入镜也有不利之处，如不便于插入较粗的支气管镜，标本经过鼻腔容易污染等。由于鼻道病变如鼻息肉、鼻甲肥大、鼻中膈偏曲和鼻衄等各种原因不能经鼻插入者，可选择经口入镜，需使用咬口器，以免插入部被咬损，其优点是可以反复插入，可插入较粗的支气管镜进行有效吸引或取活检，缺点是易引起恶心反射致插入困难，分泌物不能自行排出。

三、支气管镜检的适应证与禁忌证

1.适应证：

(1)原因不明的咯血或需要明确出血部位者；

(2)咯血原因和病变部位虽已明确，但内科治疗无效或反复大咯血(＞200ml／天)，而又不能进行急诊外科手术，需予局部止血治疗者；

(3)原因不明或经久不愈的咳嗽或局限性喘鸣，怀疑气管或支气管病变者；

(4)性质不明的弥漫性肺病变、肺内孤立结节或肿块，需做活检者；

(5)吸收缓慢或在同一部位反复发生肺炎；

(6)胸片阴性，但痰中发现癌细胞；

(7)原因不明的肺不张或胸腔积液；

(8)原因不明的喉返神经麻痹、眼神经麻痹或上腔静脉阻塞；

(9)临床表现或X线检查怀疑肺癌者；

(10)需吸取支气管分泌物做检查者；

(11)经支气管镜做肺活检、支气管肺泡灌洗或选择性支气管造影；

(12)用于治疗：支气管胸膜瘘瘘口闭合，紧急情况下以纤支镜引导行气管插管施行机械通气，夹取支气管异物；肺化脓症、呼吸道烧伤需直视下吸除脓痰、脓栓、坏死物以解除气道阻塞；严重哮喘施行机械通气或有细支气管粘液栓塞需行支气管镜检吸取痰栓缓解哮喘发作；肺癌局部瘤体注药、冷冻、激光治疗等。

2.禁忌证：

(1)病人不合作或一般情况极差、体质十分虚弱，不能胜任检查者；

(2)有严重心脏病、心功能不全、严重心律失常、频发心绞痛、最近6周内发生心肌梗塞或主动脉瘤有破裂危险者；

(3)严重肺功能不全，吸氧后PaO_2
仍低于8.6kPa(65mmHg)者；

(4)大咯血未止；

(5)颈椎畸形，无法插入；

(6)对麻醉药过敏；

(7)近期内有上呼吸道感染者或其他急性继发感染者；

(8)高热；

(9)出、凝血机制异常者。

应强调的是，大多数禁忌证是相对的，如果支气管镜检查利大于弊，则应在监护及充分准备后由有经验的内镜师完成检查。

支气管镜检根据目的大致可分为诊断性和治疗性。

第三节  诊断性支气管镜检查

虽然Killian和Chevalien Jachson最早使用支气管镜的目的是用于治疗，但是他们都认识到了支气管镜在对支气管的可视性检查中所起的作用。现在，支气管镜主要用于诊断肺部疾病。

常规支气管镜检查包括窥视以发现支气管内病变，支气管肺泡灌洗(broncho-alveolar lavage，BAL)以明确感染和一些特定的非感染性疾病，对镜下可见的病变刷检和钳取活检，以及对不可见的肺间质进行活检等。

一、气道的解剖和功能

支气管镜气道的完整评价应从上气道开始。要特别注意气道的完整性和喉的功能，注意正常的解剖和没有意义的解剖变异与病理改变之间的区别，有时这些发现对诊断有重要意义。例如，发现气管的一个异常分支通常没有重要意义，但是这种异常也许可以解释由于该部位通气和引流障碍所致的反复感染。

在评价气道的完整性时，应特别注意在平静呼吸和用力咳嗽时气道腔的动态改变，这些改变对治疗有重要意义。气管和主支气管的黏膜由于弹性连接组织的破坏所致的松弛和脱垂，可以解释呼气气流阻塞的急性发作原因。另一方面，发现局限的创伤后软骨软化对治疗亦有意义。只有在支气管镜检查的基础上，才能选择开胸手术或是经支气管镜施行矫形手术。

支气管镜检查一般可对支气管先天或术后的病理改变进行定性、定位诊断，例如气管食管瘘或气管胸膜瘘，对支气管断裂或裂伤进行支气管镜检查并早期诊断能显著影响其治疗和预后。气管和支气管完整性评价对气管重建或肺移植术后的气管连接(即吻合口)的判断也具有重要意义。

二、气管支气管黏膜

仔细观察黏膜表面对鉴别诊断十分重要。

正常的气道所见，随着年龄不同而有所不同。年轻人的气道黏膜呈粉红色，很少能看到支气管的腺体开口。气管的软骨和主支气管环呈不完整的马蹄形。气管和支气管的膜部位于后部，呼气时轻度内陷，而吸气时则轻度扩张。在气管和主支气管的膜部，可见到典型的纵纹。气管的隆突较锐利。段支气管有软骨支撑环绕着气道，这部分气道无膜部。正常时有极少量的粘液分泌。老年人由于肺弹性降低，气管和主支气管的膜部运动幅度加大，常见支气管腺体开口，粘液分泌物稍增加，常见色素沉着，软骨内的凹陷处呈深蓝色或黑色。

正常气管支气管黏膜为淡粉红色，炎症时，可出现颜色的改变，这与其他病理情况如小的血管瘤和血管膨胀有明显区别，后者常为肿大的、肿瘤性淋巴结压迫所致。同样，在手术、放疗、纤维化或恶性疾病引起淋巴回流障碍时，可以见到一些小的黏膜淋巴网，常伴局部水肿，后者可导致气流受限。在Kaposi′s肉瘤时，可见到特殊的有特征性的黏膜褪色。

黏膜溃疡在Wegener′s肉芽肿或恶性病变时更为典型。黏膜失去正常的皱襞、表面粗糙，应警惕可能为浸润性或肿瘤性疾病。既往持续的损伤表现为黏膜及黏膜下的纤维化，可导致气道收缩或扭曲。

肺部恶性病变在内窥镜下的早期表现，可能是极轻微的，包括支气管黏膜的脆性增加，触之易出血，特别是在用吸引器时更是如此。常有分泌物增加，外观呈脓性。支气管腺体的开口增大，数目增多。因肺进一步失去弹性，气道膜部的活动度增加，可伴有局限性的纵纹消失，表明该处是一小的恶性病变部位，或黏膜有轻度不规则隆起，软骨内环显示不清，提示可能有恶性肿瘤生长。支气管的隆突或嵴的增宽也是提示恶性病变的一种肉眼所见的征象，这可能与肿瘤黏膜下浸润有关，其隆起可造成软骨内隐窝或其他正常标志的消失。邻近气道的外来压迫，例如肿大的淋巴结的压迫，表面黏膜仍完整，但气道腔明显或轻度狭窄，段与亚段支气管的分隔嵴可增宽，或不规则。以上任何一种表现，应怀疑为早期肿瘤，并在这些部位取标本检查加以证实。

内镜下更常见的征象是明显的菜花样病变，气道部分或全部阻塞。鳞状细胞癌常见的是菜花样外观，呈灰白色或黄色，表面可覆盖着粘液或脓性坏死物，在取标本前应除去这些坏死物。支气管腺癌的外观更像桑葚，表面极少坏死物，呈粉红或红色。鳞癌和腺癌常位于气道的腔内，而小细胞未分化癌多沿气道的长轴上下扩展，易形成黏膜坏死。尽管肉眼所见可推测癌肿的细胞类型，但最终仍应由病理检查确诊。

最近研究表明，在纤支镜检查时，可使用光敏剂评价支气管黏膜。光敏剂如血卟啉衍生物(hymatoporphyrin derivative，HPD)和ALA(δ-aminoleveulinic)，与肿瘤组织的亲和力更强，当用蓝光(波长440nm)激发时，含HPD的组织(即肿瘤组织)会发射一种弱的红色荧光，这种荧光可被特殊设计的图形增强仪所捕获。该技术对发现肿瘤和描绘肿瘤范围很有帮助。由于光敏剂可导致皮肤光过敏及晒伤，因而，该技术尚未应用于临床。

三、咯血

支气管镜检查最常见的适应证是咯血，可对出血部位进行精确定位。对仪器的选择(硬质或可弯曲)及检查时机视临床而定。研究表明，早期进行支气管镜检查，阳性率较高(91%)，而较晚检查则低(50%)。在胸片正常的咯血患者中，常发现血迹，但却未见出血灶，此时，若使用超细纤支镜对外周气道进行检查可能有用。对咯血，支气管镜不单有诊断价值，有时也有治疗作用。

四、支气管周围结构

气管和支气管被纵隔和间质结构包围，这些结构的病变发展到一定程度，必然会影响气管和支气管，通过支气管镜检查可发现或提示气管或支气管周围结构的病变。肿大的甲状腺或胸腺可压迫上气道，导致气流阻塞。淋巴结病变可导致结构改变，如隆突下累及或气管受压所致隆突增宽，支气管周围淋巴结钙化可导致支气管壁侵蚀和支气管结石形成。这些病变均可导致气流阻塞、感染和大出血。

经纤支镜针吸活检技术的进展使获取支气管周围淋巴结样本成为可能，该诊断技术比纵隔镜创伤小，并发症少，且费用更为低廉。经支气管镜的操作技术在一定程度上也有助于肺癌的分期。经支气管镜针吸活检可在门诊进行，可同时辅以X线透视或CT引导。

超声支气管镜的新进展使得病变定位和诊断性活检和针吸活检更为精确，借助于更新的技术，超声有望获得更高的分辨率，从而对支气管结构和组织分层更加精细，为鉴别诊断提供更大的帮助。

五、经支气管活检

Chevalier Jackson对仪器进行改进后，支气管镜可以用于支气管活检和肺外周病变的活检。镜下可见的病变可直接活检，风险不太大，如果发生出血，一般容易控制。对弥漫性间质疾病，经支气管镜活检的风险通常较低，不需X光导引；对于小的、外周的、局限性的病灶，X光透视是必要的，可帮助活检刷、活检钳和活检针等的定位。弥漫性疾病，如肉瘤，经支气管镜活检可获得较高的成功率和较低的风险。经支气管镜取样可进行各种感染性疾病的诊断。经支气管镜取样的技术在免疫损害宿主(immune compromised host，ICH)患者中再次得到证实，对这些患者，准确的病原学诊断是至关重要的。例如，在BAL中发现巨细胞病毒不具有诊断意义，而在活检标本中发现细胞内包涵体则具有致病意义，简单低廉的经支气管镜取样可免于进行复杂的、昂贵的、高风险的其他检查，如经胸针吸活检或开胸手术等。

六、气道标本和肺泡成分

支气管镜为进入气管支气管树及其远端气腔提供了一条简单及相对安全的途径。目前有很多技术可从气道和肺泡获取标本，如吸取分泌物对感染或可疑感染在显微镜下进行检查和/或培养以确定病原菌，进行细胞学分析以提供是否有恶性肿瘤的证据。随着肺移植的开展，对其排斥反应和感染的早期诊断成为手术是否能成功的关键。常用的从气道和肺泡取样技术包括支气管冲洗、支气管刷和支气管-肺泡灌洗等。

BAL是一种很有用的支气管镜技术。重症患者，由于存在出血的可能，活检和刷检不太合适时，BAL却是相对安全的。以无菌的生理盐水，通过“嵌入”的支气管镜注入远端气腔，然后通过吸引孔吸出，回收的液体用肉眼观察是否有出血，根据临床需要进行各种检查：微生物学检查、细胞学分析、细胞计数、免疫指标测定、某些特殊疾病的各种生化介质测定、组织标志物测定、PCR、电镜、流式细胞仪及DNA探针等。

目前BAL在间质性肺疾病中研究较多，例如嗜酸细胞肺炎、嗜酸细胞肉芽肿和肺泡蛋白沉着症，对其他疾病如肉瘤、过敏性肺泡炎和特发性纤维化，也可作为一种研究手段。总之，BAL的诊断价值取决于患者的特殊情况，相关的病理过程和很多技术因素。

七、微生物学定量技术

对诊断肺部感染有价值的支气管镜技术有两种：定量BAL和保护刷(PSB)。这两项技术是诊断呼吸机相关肺炎(ventilater-associated pneumonia，VAP)最有用的手段。气管插管患者上下呼吸道均可出现院内微生物定植，由于黏膜清除机制削弱，这些患者成为肺部感染的高危患者。同时，这些患者往往接受广谱抗生素治疗，极可能出现耐药病原菌和下呼吸道少见的病原菌。定量BAL和PSB有助于区分良性的远端气道细菌定植和需要抗生素治疗的有临床意义的感染。

1. PSB

PSB采用双套管系统，外套管远端加上可生物降解的栓子以保护内套管内的毛刷不被上气道和吸引管道内的分泌物污染。当支气管镜定位于可疑病变的亚段支气管口时，用内套管顶掉栓子，然后将内套管中的毛刷伸出内套管外，轻柔旋转取得分泌物后，毛刷退回内套管，将内套管收回外套管内，然后随支气管镜一起拔出。套管远端用70%酒精清洗，毛刷在无菌操作下浸入生理盐水中，并将标本在15分钟内送达实验室进行细菌定量培养。VAP诊断阈值为10^3
cfu/ml(CFU, colony-forming units)，相当于原始标本中的菌落浓度为10^5
～10^6
。研究显示PSB取样对肺炎诊断的阳性率为72%～100%。

2. 定量BAL

定量BAL关键在于BAL的标准化。对每一亚段至少灌洗120ml生理盐水以回收足够的液体。定量培养以确定回收液中的cfu量，以10^4
cfu/ml作为肺炎诊断标准，相当于原始标本中菌落含量为10^5
～10^6
cfu/ml。研究显示，其敏感性和特异性分别为75%～100%和70%～100%。

虽然PSB常用于临床研究，但定量BAL在诊断VAP时更具优势。由于收集了较大部分的肺间质来源的液体，定量BAL比PSB多回收5～10倍的微生物。保护性BAL有一球囊阻塞导管，其远端带有一个可推出的栓子，从支气管镜的吸引孔插入，比标准BAL更特异，敏感度至少与PSB等同。PSB与定量BAL联合使用将显著增加院内感染诊断的敏感性。

第四节  支气管镜的治疗性应用

支气管镜问世之初，便是用于治疗。对于治疗性应用，其指导原则永远是：不求有益，但求无害。

约50%的支气管镜操作为治疗性应用，如清除支气管内分泌物、粘液栓和血凝块等，在重症监护病房中，治疗性支气管镜检查占75%以上，常为同时进行检查和治疗。

一、控制出血

对出血，支气管镜不仅可以诊断，而且常作为紧急治疗措施之一。硬质镜具有更清晰的视野，更大的腔道和强有力的吸引，常用于大出血的治疗，此时常有较大的血凝块。

如果经持续吸引仍不能使视野清晰，则需加用其他办法。冰盐水加血管活性药物，如肾上腺素，可使出血血管收缩。支气管镜本身也可压迫出血部位或堵塞出血的支气管管腔而达到止血目的。还可使用气囊局部压迫止血，特殊设计的导管从纤支镜操作孔插入，直视下将导管送入出血灶后，取出纤支镜，在原位保留气囊压迫止血。对于支气管良性肿瘤的可见出血，还可用Nd-YAG激光止血。

二、吸除分泌物

吸除分泌物是治疗性支气管镜检的首要适应证。在患者呼吸肌无力(如神经肌肉疾患或手术后)或食物和上气道分泌物误吸后，可使用支气管镜吸除分泌物。在重症或机械通气患者，可通过纤支镜迅速吸除分泌物和粘液栓。由于存留的分泌物较粘稠，可能需要经常反复进行纤支镜吸引，此时可使用吸引管道口径较大的纤支镜，治疗因粘液栓所致的亚段或小叶不张。某些疾病，如支气管扩张，易于出现分泌物潴留，支气管镜下吸除分泌物可作为综合治疗措施之一。

手术后或其他情况下，如果能够通过胸部理疗和保持良好的支气管卫生状况等措施清除气道分泌物，则不应将支气管吸引治疗列为“常规”。

支气管镜对治疗肺泡蛋白沉着症(PAP)和过敏性支气管肺念珠病(ABPA)极有价值。对PAP，BAL清除肺泡内物质是一种很费时的治疗，需经支气管镜反复治疗。对ABPA，用生理盐水不足以清除粘稠物质(“支气管树”)时，可使用活检钳加以清除。

三、治疗气道阻塞

失去外科治疗机会的气道肿瘤可考虑经支气管镜治疗，这种治疗为非根治性治疗，仅用于缓解气道阻塞。支气管镜技术可用于治疗各种气道阻塞性病变，包括良性和恶性肿瘤，各种治疗措施的比较可归纳如表1-9-1所示。

表1-9-1　支气管镜治疗性应用

△硬质镜首选，▲Dumon支架选用硬质镜，Wall支架和Gianturco支架选用纤支镜。

1. 热激光

常见的支气管内病变包括恶性和良性肿瘤。虽然简单的活检钳抓取或用硬质镜边缘切割可以去除部分瘤体，但其缺点是危险性大，包括致命的出血。激光技术为切除支气管内病变提供了新的手段。

最早使用的是CO_2
激光，其波长较长(10600nm)，只能使用特殊的镜面系统和硬质镜。CO_2
激光是通过高能量致组织汽化而起作用的。

后来又研制了其他波长的激光，尤其是Nd-YAG激光的出现，使得通过纤支镜系统的激光治疗成为可能。

Nd-YAG激光的波长为1064nm，在近红外不可见光谱内，穿透力强，其热效应可导致血管和组织的凝固，因此，Nd-YAG激光在远离靶目标时，可用于凝血。经过特殊设计，可用于凝固止血及肿瘤机械切割前的预处理。

目前大多数激光治疗采用Nd-YAG激光，除可用于治疗阻塞大气道的良性或恶性气道肿瘤外，也可用于放置气道支架前的气道准备。无论硬质镜或纤支镜均可用于激光治疗，但前者更快些。研究显示，支气管内Nd-YAG激光治疗有很好的疗效，尤其是原发性胸腔和转移性肿瘤所致的大气道阻塞。治疗成功率取决于病例的选择，及内镜操作者的经验和技巧。与激光治疗直接相关的成功率和并发症发生率，用全麻硬质镜或用局麻纤支镜没有很大区别。90%以上患者可即刻缓解气道阻塞症状。并发症包括严重出血、气胸、肺纵隔瘘。镜下可见的外周气道的肿瘤很少需要进行激光治疗，仅用于缓解外科手术不能切除的肿瘤所致的阻塞性肺炎。

2. 局部放疗

支气管内放疗开始于1942年，通过支气管镜在气道腔内对肿瘤进行放射治疗，用于已经接受最大剂量的外部放疗，不能再接受更进一步的外照射的患者。以最大的剂量治疗，同时对周围组织的影响最小，是局部放疗的目标。使用该技术，可使放射源尽可能近地接近靶目标。目前较常用的是铱iridium192(192
Ir)。

支气管镜的作用是将注射放射源的导管在直视下定位于阻塞部位。支气管内病变首先经诊断性支气管镜检查测量，然后在X光导引和支气管镜直视下，将一特殊导管置入治疗区附近，经过计算确定精确的剂量后，192
Ir通过导管注入，每次治疗仅需数分钟，医务人员的放射性暴露也较小。常用的中等(2～12Gy/h)和低剂量(0.4～2Gy/h)治疗可以一次完成，而高剂量(>12Gy/h)至少需三次支气管镜过程，因此花费较中、低剂量要高。

近期研究显示，小剂量时并发症很少，高剂量时可发生严重出血。60%以上的患者症状缓解满意，并可持续数周至数月。当不适宜激光光动力学治疗时，可选择局部放疗。

3. 气道狭窄的扩张

气管支气管树是由硬的和可弯曲的管壁组成的动力学结构，在呼吸及咳嗽时其管径发生周期性变化，病理情况下可发生气道阻塞。某些疾病可引起管腔狭窄并增加气流阻力，加重气道阻塞，尤其是呼气时，气道阻塞更为明显。

如果阻塞仅限于近端气道，扩张一小段狭窄部位能显著改善其临床表现和生理功能，硬质镜本身可作为扩张器使用，达到即时和短暂的缓解。对于创伤后狭窄，气道纤维带的机械破裂可立即缓解症状，扩张应使用逐渐增加支气管镜管径的方法扩张气道狭窄部位，一旦达到可接受的管径，更大管径的扩张则应考虑改用其他方法，包括置入气管内假体或用特殊气囊导管扩张。气道扩张对支气管内在狭窄较外压性狭窄更为有效。多数慢性良性狭窄需要经过多次扩张，如果狭窄的距离很短，则无论是膜状或网状病变均可达满意疗效，如果狭窄部位较长，则需要外科治疗或放置支架。

4. 气道支架

在支气管镜介入治疗之初，曾使用各种假体经支气管镜置入，但远期效果均不理想。开始时使用硬质材料如橡胶、金属、塑料及合金，最近，新材料包括硅酮(silicone)或特殊的合金，如nitonol(镍-钛合金，有形状和大小记忆功能)等的应用，使得气道支架取得满意疗效。

放置支架应注意三点：能安全地放置和固定；手术过程中能保证通气安全；可有效地控制可能出现的并发症。理想的适应证是气管或左主支气管的短期的局部狭窄(2～3个软骨环)，尤其是因为气管支气管软化或柔软的外压性狭窄。支架的作用是预防气道陷闭，支撑气道，以保证气流通过。该治疗技术只能作为机械性的姑息治疗，而不能治愈疾病，如狭窄、肿瘤等。

目前最常用的支气管支架是由Dumon发明的，他还设计了特殊的硬质镜和导入器。这种气管内假体用硅酮制成，有各种不同长度和直径，具有特殊的外壁突起或栓钉用于固定，可在支气管内保持稳定。放置支架需要特殊的技术，因为放置过程是在没有直视的情况下完成的，并对通气构成一定的威胁。这些假体的优点是在出现并发症时，很容易摘除。最常见的并发症是支架移位和肿瘤或肉芽组织在假体边缘过度生长，后者可影响通气及粘液清除，并可能导致出血。

最近还发明了一种称为动力学支架的假体，特别适用于下段支气管、隆突和主支气管狭窄。由硅酮制成，具有模仿软骨环的马蹄形金属“支架”，该装置的后壁柔软，类似于气管，在咳嗽时具有一定的弹性，在理论上分泌物的排出较传统的硅橡胶支架好。与Dumon支架一样，动力学支架也需要特殊的导丝引导，在引导它通过狭窄部位时，在支架完全展开之前，将对通气产生严重的影响，因此，快速放置是很重要的。这种支架移位的可能性很小。对任何一种假体而言，都存在管腔被分泌物和坏死组织堵塞的危险。

可自行扩张的支架最初用于血管等手术，后来经改进用于支气管，因此，其物理性质相对于支气管的生理功能来说，还不够理想。可自行扩张支架的主要优点是能在纤支镜直视下导入，并在X线和支气管镜直视下展开。在置入过程中，对通气的影响也较小。然而，这些假体的远端和近端锐利边缘有穿透气管支气管树的危险，肿瘤或肉芽组织可长入金属网眼而阻塞气道。近年来，有许多改进的模型，通过在金属网眼上覆盖聚乙烯(polyethylene)或聚氨酯(polyurethane)膜以阻止组织向气管内生长，移位的可能性极小。

总之，目前的气道支架以金属、硅树脂等各种材料制成，具有各种形状和大小，可放置于气道以缓解各种良性或恶性病变引起的气道阻塞症状，对缓解气管和主支气管的病变所引起的气道阻塞疗效较好，但不适用于肺叶支气管及口径更小的支气管病变所引起的气道阻塞。硅树脂支架适用于良性和恶性病变，而带膜的金属支架则适用于恶性肿瘤。硅树脂支架的插入、放置及取出需要使用硬质支气管镜，金属支架可通过可弯曲支气管镜和(或)X线导引而置入。硅树脂支架的主要并发症有支架移位和支架腔内分泌物粘稠不易排出，金属支架则似乎可促进肉芽组织的生长，使支架取出和重新放置困难。不带膜的金属支架不能用于肿瘤引起的气道狭窄，因为肿瘤组织可沿金属网生长而再次阻塞管腔，从而失去支架的治疗作用。

5. 光动力学治疗

光动力学治疗(photodynamic therapy, PDT)包括三个要素：光敏物质，特殊波长的能激发光敏剂的光源，氧的存在。这些物质单独使用，在治疗剂量时，均对组织无伤害，然而结合在一起，可以破坏组织。光敏剂选择性地结合于肿瘤组织，有氧存在时，组织暴露于特殊波长的光的激发能源下，产生光化学反应，导致氧自由基释放，后者有毒。氧自由基可氧化细胞中的生物物质，破坏生物膜、线粒体的功能及细胞的完整性，细胞在24小时内缓慢死亡。正常组织中光敏剂含量低，即使发生光化学反应，也很轻微；而肿瘤组织正好相反，因而被破坏。

PDT时，激光是作为激发能源，而不是利用其热效应。极低强度的激光(波长630nm)，通过可弯曲支气管镜的传送，足以激发光敏物质，治疗早期支气管内肿瘤。

不可切除的小的(<3cm^2
)气道肿瘤最适合PDT治疗。选择做PDT的患者首先静脉注射光敏剂(如血卟啉衍生物)，可选择性定位并滞留于肿瘤组织，48h后，进行支气管镜检，被正常组织包围的肿瘤组织，暴露在激光照射下，发生光化学反应。目前常用的剂量是200～400mW/cm^2
，总量100～400J/cm^2
，治疗时间为500s。治疗24～48h后，肿瘤会出现坏死，此时可进行“清除性”支气管镜检以清除坏死组织，否则会进一步加重气道阻塞。50%的患者完全缓解可达12个月以上。光化学治疗后4周内应避免日光照射，使用太阳镜，避免暴露皮肤，以免发生皮肤过敏(晒伤)。

光敏治疗所用的光敏剂、能源输出装置及波长有很多种，将来有希望应用于临床的是ALA，它可口服或表面应用，且半衰期短，因而降低了光敏剂的副作用。

6. 电烙术

电烙已成功应用于开放式“无手”手术和胃肠内镜治疗，组织经很强的凝固和汽化而去除，可通过硬质镜或可弯曲支气管镜完成，对气道阻塞的症状的即刻缓解率为55%～75%。然而其穿透深度及损伤不易控制，还需特殊设计的支气管镜以防止电流泄漏和对患者及内镜师的潜在损伤，在富氧环境中产生的电火花可能导致燃烧和严重烧伤。尽管存在这些缺点，由于此技术费用较激光治疗低廉，有一定价值。有研究显示，电烙术在凝血及肿瘤切除方面并不比热激光逊色，且费用低廉，可在硬质镜或可弯曲镜下进行，前者易操作，后者便于气道管理和清除肿块。

7. 冷冻治疗

冷冻治疗主要通过反复循环的冷冻和解冻破坏恶性肿瘤细胞，对于冷冻治疗，精确控制和预测深度较为困难。特殊设计的探头通过支气管镜插至靶组织，通过探头中的管道，注入液态NO或N_2
，在顶端形成一个“冰球”(大约－20℃)。这种冷冻效果大约持续20s，然后该区域温度回升，导致解冻。最适于冷冻治疗的是镜下可见的远端气道的息肉样病变，该法不适用于需紧急气道开放的患者，因为治疗效果较慢，必须等到坏死组织清除之后才出现疗效，同样不适用于细胞成分少或血管供应有限的病变，如良性纤维结构和脂肪瘤。设备比激光治疗更为价廉，容易操作，并发症少见且轻微。不适当的操作，过快的解冻，或提前移走探头，会导致出血或组织破裂。

8. 支气管镜下切除术

较大的阻塞气道的肿瘤适合镜下切除，最好在硬质支气管镜下进行。这种纯姑息治疗可使气管和主支气管内较大肿瘤所致的阻塞症状得到即刻缓解。肿瘤切除后的严重出血可用支气管镜本身作为填塞物压迫止血。可弯曲支气管镜因为操作管腔较小，不能通过较大的切除物和吸引大量的出血，不适合该治疗操作。

9. 取异物

支气管镜最早用于取气管内异物。经过不断发展，现在有多种取异物的工具，如抓钳、回收篮和磁性工具等。在纤支镜出现以前，所有取异物均通过硬质支气管镜进行，直至现在，硬质镜仍被认为是取异物的最佳工具，对儿童尤其如此。硬质镜的优点是管腔大，可选择使用的回收工具更多，便于气道管理。对于成人，可弯曲支气管镜的成功率为61%，而硬质镜为98%。可弯曲支气管镜常用于取硬质镜不能到达的较远端气道内的异物。

在异物取出后要特别注意，此时可能出现一些危险的并发症。必须注意观察患者有无出血或喉头水肿的征象。取异物过程中的损伤和粗暴操作或操作不当，应用规格过大的器械或检查时间过长，均可增加术后并发症的危险。

10.支气管瘘的闭合

纤支镜对诊断可疑的支气管胸膜瘘并定位很有价值。在明确瘘口定位及大小后，可通过纤支镜加以封闭。简单地通过镜体和气囊导管压迫只能暂时缓解。利用多种技术，包括使用刺激性物质，如可刺激反应性肉芽肿组织形成的硝酸银等。经支气管镜封闭支气管瘘口的方法对胸外科手术后基本正常的支气管上的小的破口治疗效果好，对感染或恶性肿瘤所致瘘口，治疗较为困难，此时往往很难彻底封闭。

第五节  支气管镜的并发症和支气管镜的安全因素

支气管镜操作需要经过训练，熟悉气道的生理和解剖。任何诊断和治疗操作均需结合患者的情况、需检查的部位和胸部其他邻近组织的情况加以考虑。内镜师和内镜组其他成员之间互相协作也是很重要的，当支气管镜医师集中于支气管镜中的工作视野时，其他成员则负责监护患者(氧饱和度、血压、心率等)，并负责检查和维护各种辅助仪器(如吸引器、氧饱和度仪、附件如活检钳、气囊、导管、激光等)。对各种细节的细心考虑，可降低操作过程中的危险，如当附件伸出支气管镜远端时应小心操作，把握时机。过早推出针吸活检装置或一些装置尚位于支气管镜的可弯曲部分而过度弯曲支气管镜，可造成支气管镜损坏。注意仪器的保养细节，能大大增加医务人员和患者的安全性，提高诊断和治疗效率。最后，应熟悉支气管镜检查的操作标准和操作程序。

支气管镜操作是有潜在危险性的操作。并发症的发生常与患者检查前没有进行适当准备，麻醉(局麻或全麻)效果不全，各种仪器的操作不当等有关。训练有素的支气管操作者及其经验，支持小组成员的相互配合对降低并发症至关重要。

一、麻醉和相关的血气异常

大约一半的威胁生命的并发症与局麻药物有关。在年老者，有基础疾病如心血管、慢性肺部疾患、肝肾功能不全、晕厥和神志改变者，其危险显著增加。温和的镇静剂、抗焦虑药和肌松剂等可增加患者的合作性，减少创伤。如果有器官功能不全，必须调整镇静剂、抗胆碱药和局麻药的剂量。

不适当的局麻可造成咳嗽、阻塞和患者不适，有增加镜检过程中的损伤的可能。但是，局麻药如最常用的利多卡因，可通过呼吸道黏膜吸收至全身，增加心脏和中枢神经系统的毒性。这些并发症在低心排出量、肝肾功能不全和口咽部念珠菌感染时更易发生，利多卡因另一不常见的并发症是高铁血红蛋白血症和组织低氧。

技巧性的操作可减少对气道的损伤，后者可导致术中和术后致命的喉痉挛。对支气管痉挛的患者更应特别小心。

全麻下支气管镜或局麻加镇静剂下纤支镜检查常可引起氧分压下降，从而使PaCO_2
上升。对慢性肺部疾患者，可出现严重缺氧，诱发致命的心律失常。

所有支气管镜操作均应持续监护(ECG、Bp、SaO_2
，如有可能则呼气末氧分压PetO_2
)，常规吸氧，对吸纯氧和完全通气支持、PaO_2
仍低于65mmHg的患者，不能进行镜检。

BAL时可发生显著的低氧，其程度直接与操作时间及灌洗的液体量有关。拔镜后恢复至术前水平需一定时间，因此术后观察期间仍应持续吸氧。

二、发热和感染

对于心瓣膜疾病和有心内膜炎危险因素者，美国心脏协会推荐在硬质支气管镜检前预防性使用抗生素，但在纤支镜检前不强调预防性使用抗生素。对于假体置入，外科血管分流术前或有心内膜炎者必须预防性抗生素治疗。

镜检后短暂发热常见，一般不伴有菌血症，不需治疗。然而，持续发热伴影像学上进展的浸润影必须给予治疗。老年及慢性肺疾病者或因支气管阻塞和恶性肿瘤而行支气管镜内介入治疗者，发热的可能性增加，这种发热、浸润均与阻塞性肺不张及在操作时已存在于气道内的微生物引起的感染有关。发热和浸润影扩大随BAL液体量和总的灌洗肺段的增加而增加。大多数患者，可于24h内缓解，对于免疫损伤宿主术后感染率增加。

三、气道阻塞和穿透

不适当的激光治疗会导致支气管内烧伤和支气管壁穿透伴致命的大出血、纵隔气肿和气胸，也可因激光的热效应发生支气管水肿。

光动力治疗后，坏死组织、气道水肿等可导致进展迅速的气道阻塞，必须进行“清除”性支气管镜检查。

置入支架也有潜在并发症，硅橡胶支架如果与气道管径大小不适应，可导致张开不完全或移位，从而引起致命性气道阻塞，气道内异物使气道分泌物的清除更加困难，“自行扩张”支气管内金属假体(记忆合金支架)可引起局部气道组织增生反应，尤其是其锐利的边缘，可导致肉芽组织增生、出血或支气管穿透。

四、气胸

气胸大多与经支气管肺活检有关，即使在有X光导引下，其发生率大约仍为4%，如无X光导引，则发生率更高。

气胸的发生与活检钳大小无关，在ICH宿主增加气胸发生率大约增加3倍；在对机械通气、外周肺活检或肺大疱患者施行经支气管镜活检，其气胸发生率也增加。因此，术后应常规行呼气相胸片检查，如有明显气胸，需立即置入引流管以防止发展为张力性气胸。

五、出血

出血是常见并发症，术前仔细评估可大大降低该并发症的发生率。45%的大出血者有尿毒症，因此，BUN高于30mg/dl或血肌酐高于3mg/dl为支气管镜检的禁忌证。同样，有出血性疾病者尤其是血小板功能不全或血小板减少症也是禁忌证之一。血小板计数少于50000/mm^3
不能行纤支镜检查、经支气管镜肺活检及侵袭性治疗(如激光治疗、支气管成形或支架等)，只有在血小板计数高于75 000/mm^3
时，上述检查及治疗才是安全的。

对无出血倾向者，在进行支气管镜操作时，机械创伤、强力吸引、支气管内刷检和活检等导致的出血的发生率约为1%～4%，也可在经支气管针吸活检时因不小心穿透了血管而发生出血。

总之，纤支镜检查现在已积累了丰富经验，禁忌证范围日益缩小，但下列情况下行纤支镜检查，其并发症风险显著高于一般人群，应慎重权衡：①活动性大咯血，纤支镜检查过程中若麻醉不充分，患者较剧烈地咳嗽，可能加剧出血；而纤支镜的管腔较小，难以有效吸引，严重时可导致窒息；此外，支气管树内大部分或全部区域均为鲜红色血液，而难以确定出血部位，因此，多不主张在活动性大咯血时进行纤支镜检查。②严重心肺功能障碍，全身情况极度衰竭。③严重心律失常。④不能纠正的出血倾向。⑤新近发生心肌梗死，或有不稳定心绞痛。⑥严重的上腔静脉阻塞综合征，因此时纤支镜检查易导致喉头水肿和严重的出血。⑦疑有主动脉瘤。⑧尿毒症，活检时可发生严重的出血。⑨气管部分狭窄，估计纤支镜不易通过，且可导致严重的通气障碍。⑩严重的肺动脉高压，活检时可发生严重的出血。

若纤支镜检查由有经验的支气管镜师施行，且有训练有素的支持小组协助，则并发症和死亡率会很低。

第六节  进    展

纤支镜在诊断方面的进展主要表现在对肺癌的早期诊断上。

目前发展的荧光支气管镜技术是以特征性的组织自发荧光对气管支气管黏膜表面进行观察和分析，并借此诊断黏膜下早期癌变。用一特殊波长的光激发，正常组织会发射一种特殊的荧光，当黏膜出现异常或恶性细胞时，则会改变或抑制这种荧光，利用这一点可探测到黏膜的改变，并提示是否为癌前或恶性病变。研究显示通过比较常规支气管镜(白光)和荧光支气管镜(绿光)下的黏膜变化，可提高对较小的肿瘤，尤其是上皮内病变的诊断率。实时获取图像，有助于微小病变的发现。在荧光异常的黏膜区活检可提高小的、癌前病变(不典型增生)或早期肿瘤(原位癌)的检出率。在可疑或不正常的区域进行支气管镜直视下活检，然后进行病检，可确诊某些疾病。现正在进行该技术的研究，以期发展成为支气管镜分光光度计技术，提供组织内特殊成分如细胞内NADPH浓度变化的信息，从而用于在体代谢功能的研究和“可视”活检操作。

技术的发展使得各种仪器微型化，可以将超声装置整合于支气管镜体。超声探头经由纤支镜的操作管道插入，整和于纤支镜镜体。超声支气管镜可以提供支气管壁的部分图像，也可看到支气管周围的结构。为保证探头与支气管壁的紧密接触，特别设计了一种内装液体的球囊，通过改进的图像处理技术，可显示支气管壁的各组织层，为支气管活检提供精确定位，用于支气管浸润性疾病的在体诊断，以及为肺癌提供更为可靠的手术范围。

(彭  燕)

第十章  肺功能测试与应用

肺功能检查是一门很古老的学科。1679年Boreli对一口气深吸气进行定量的实验。1700年，Humphrey Davy用水银密封仪器和氢稀释技术测定了自己的残气。1846年，Hutchison在一本书中，定义了肺容量的组成，并建立了正常值。1950年后，随着计算机技术的发展，肺功能检查技术迅速发展起来。现在，肺功能测定已广泛应用于医学各个领域，包括内科、胸外科、麻醉科、儿科、环境医学监测、流行病学调查、职业病劳动力鉴定以及高原医学、航天医学、潜水医学、运动医学等领域。

肺功能检测主要研究外呼吸过程(即肺的呼吸功能)的各环节，包括肺容量、通气功能、换气功能、呼吸动力学、气体血液运输、呼吸节律控制及通气调节等内容，对受试者的呼吸生理功能进行质与量的评价。

以下对临床常用的肺功能检测作一简要介绍。

第一节  肺容积测定

一、肺容量及其组成

1.定义及测定

肺容积(lung volume)是反映外呼吸的容量空间，即呼吸道与肺泡的总容积，为具有静态解剖意义的指标。肺和胸部扩张和回缩时，肺内容纳的气量可产生相应的改变，据此肺容量可划分成各种单一的肺容积(compartments, volumes)及两个或两个以上的肺容量(capacity)的组合，以呼气末容积线为基线，各种肺容积和肺容量的定义见图1-10-1和表1-10-1，除了不可直接测定的残气外，这些均可用肺量计测定。

图1-10-1  肺容积及其组成

表1-10-1　静态肺容积和肺容量

2. 肺活量及其组成

有两种方法测定肺活量：密闭管路和开放管路。前者测定时，测试者坐好，戴鼻夹，平静呼吸，建立呼气末基线后，嘱测试者深吸气，达到最大吸气平台后，作深呼气，呼气时应缓慢均匀，尤其是慢性阻塞性肺疾病者，过快的用力呼气动作会导致气道的动力学压缩而减少呼气量。至此，TV、IRV、ERV、IC和VC均可测得。如果嘱测试者尽力吸气后，以最大力气和最快速度呼气，则可测定用力肺活量(forced vital capacity, FVC)，在该曲线上还可测得时间肺活量指标，如第一秒用力肺活量(the forced expiratory volume in one second, FEV1)等。

以开放管路测定时，测试者先深吸气，然后戴上口器，缓慢、均匀并完全地呼气，该法未记录平静呼气末基线，因而只能测得VC。开放式管路的优点是：呼气前，受试者是从管路外吸入空气，因而不存在卫生问题；此外，该法通常较为迅速，适于进行流行病学调查时采用。

3. 功能残气量和残气

肺容量中的残气是用力呼气也不能将其呼尽，仍残留在肺内的气体量，是不能直接为肺量计所测定的部分，通常需要间接测定。其测定分三步进行：①测定FRC，可采用密闭氦稀释法、开放氮冲洗法和体积描计法等测定；②用肺量计测定ERV；③FRC与ERV的差值即为RV。

氦稀释法和氮冲洗法均属于气体稀释法，其原理为“质量守恒”定律，即某一已知数量的指示气体被另一未知容量的气体(即FRC)所稀释，通过测定已被稀释的气体中指示气体的浓度即可获得该未知气体的容量(FRC)。指示气体必须是机体不产生或不代谢、不被肺运输或不被仪器泄漏的易于测定的气体，常用氦气、氮气等。

体积描计法利用人体体积描计仪来测定肺容积和气道阻力。测定时，受试者坐在密闭的测定仓内，经一定的测定步骤，通过测定仓内压力或容积变化、受试者的口腔压(代表肺泡压)和呼吸流量，计算出受试者的平静呼气末胸腔气容积(thoracic gas volume, TGV, Vtg,即功能残气)和气道阻力(Raw)。其原理是波义尔(Boyle)气体定律。

体积描计法测定RV较快，还可同时测定气道阻力，但在技术上稍困难，仪器较昂贵。

正常情况下，体积描计法和稀释法测定的结果应一致，但在某些情况下有一定差异，尤其是慢性阻塞性肺疾病患者，如COPD和哮喘病人，体积描计法测定值可能较实际值为高，这是因为其气道阻力增高，口腔和肺泡之间的压力很难迅速达到平衡，因而以口腔压替代肺泡压将会低估后者，从而使测定值偏高。弥补方法为降低呼吸频率。

稀释法的两种方法之间，因其原理相似，差异不大，对于严重气道阻塞的病人，在常规的稀释时间内气体浓度仍不能达到平衡，可能造成测定值偏低，弥补方法为延长稀释时间。稀释法需时较长，可用于不适宜体积描计法的病人，如过度肥胖者、骨骼畸形或幽闭恐怖症患者。

二、临床意义

当肺容积发生异常时，最有意义的指标通常是VC、FRC、RV与TLC。IC与ERV随着测试者的VC改变而改变，不是敏感的指标。正常人呼吸功能的储备能力很大，且受性别、年龄、身高、体表面积等因素的影响，肺容积的个体差异很大，故在判断结果时，通常将实测值与同性别、同年龄、同身高的正常人预计值比较，以实测值占预计值的百分率作为评价依据。一般来说，肺容积各值正常范围多为100%±20%。因此，单纯肺活量测定，不能探测轻度甚至中度的肺功能改变。而且，肺活量绝对值大小不一定与肺功能状况密切相关。患有严重的阻塞性肺气肿者，肺活量可能仅轻度下降；而肺部分切除者即使肺活量减少50%，进行中度体力活动时并无不适。由于肺活量在同一个体上的重复性较好，因此肺活量适合作自身比较。残气容积常以其占肺总量的百分比即RV/TLV作为指标，正常值一般小于35%，但老年人可达50%。

肺部病变引起的肺容量改变通常分为限制型和阻塞型。其常见病因见表1-10-2。

表1-10-2　常见的限制型和阻塞型肺部病变

肺组织切除可直接损害肺容量，导致TLC、VC、RV、FRC等下降，其中以VC在临床上最常见，因其常与有功能的肺组织的切除量呈比例下降，且测定简便，其他引起肺实质损害的病变(如肺炎、肺部巨大占位性病变等)、支气管病变(单侧主支气管或叶、段支气管完全性阻塞)、胸腔病变(胸腔大量积液、胸膜广泛增厚硬化等)均可引起肺容量的减少，肺间质性病变(如肺间质纤维化、间质性肺炎等)使肺弹性回缩力增高，亦可致TLC、VC、FRC、RV等减少；而肺气肿等使肺弹性回缩力下降的疾病则使TLC、RV、FRC等增高。限制型通常表现为所有肺容量值的下降，而阻塞型表现为某些肺容量值的上升。RV与TLC的比值(RV/TLC%)对评价肺总量是非常有意义的。如正常健康青年RV/TLC%应在20%与35%之间，比值超过35%提示有因气道阻塞引起的气体滞留。

肺活量反映了肺一次通气的最大能力，在一定程度上可作为通气功能的指标。但由于测定肺活量不限制呼气的时间，所以不能充分反映肺组织的弹性状态和气道的通畅程度，即通气功能的好坏。例如，某些患者肺组织弹性降低或气道狭窄，通气功能已受到损害，但是如果延长呼气时间，所测定的肺活量可以是正常的。因此，提出了时间肺活量(用力肺活量)的概念。

第二节  通气功能测定

肺通气功能又称动态肺容积，是单位时间随呼吸运动进出肺的气体容积，显示时间与容量的关系，并与呼吸幅度、用力大小有关，是一个较好的反映肺通气功能的动态指标。凡能影响呼吸频率、呼吸幅度和气体流速的生理、病理因素均可影响肺通气量。

在实际应用中，通气功能的测定内容有用力肺活量曲线(FVC)、最大通气量(MVV)、气道阻力等。在此基础上，还可测定气道反应性和小气道功能。

一、用力肺活量

用力肺活量,又称时间肺活量，是常规肺功能测定项目，用来反映一定时间内所能呼出的气量。可分为用力吸气肺活量和用力呼气肺活量，如未特别指明，用力肺活量一般是指用力呼气肺活量。

用力呼气肺活量在呼气过程中测定，首先吸气至肺总量位，然后用最大力量、最快速度呼气至残气位。正常情况下，用力肺活量(FVC)与慢速肺活量(VC)应相等，后者是在放松的情况下呼气至残气位的。然而，在气道阻塞性疾病患者，二者可出现差异，FVC＜VC，如果差异较大超过0.2L，则为“空气陷闭”的证据，系气道阻力增加，肺弹性丧失引起“动力学压缩”所致。明显的“空气陷闭”见于肺气肿、未缓解的支气管痉挛等。

FVC可以两种方式显示：容量-时间图和流量-容量图即呼出气的“流速-容量曲线”。

1. 容量-时间图

正常的FVC在容量-时间曲线(图1-10-2)上显示为一条斜率逐渐下降的光滑的曲线。曲线不规则提示配合欠佳或用力不够。从该曲线上可得到以下指标：①第一秒呼出的容积，可以其绝对值一秒量(FEV_1
)或其占FVC的百分比一秒率(FEV_1
/FVC%，可简写为FEV_1
%)表示；②前3秒呼出的气量，表示为FEV_3
或FEV_3
/FVC%；③呼气中段流速(FEF25%～75%)，FVC曲线上对应25%和75%肺容积的两点之间连线的斜率称FEF25%～75%，代表用力呼气中段的平均流量。

图1-10-2  时间-容量曲线

时间肺活量反映呼出气的容量与FVC的时间之间的关系，是一种动态指标，不仅反映肺活量容量的大小，而且反映了呼吸所遇到阻力和肺弹性回缩力的变化，这些指标提供了一种间接测定气流阻力的方法，是评价肺通气功能的较好指标。虽然慢速肺活量(SVC)可正常或仅轻度下降，阻塞性肺疾病患者的FVC曲线却可明显异常，表现为在任何肺容量位的斜率变缓，说明气流速度下降。同时还出现呼气时间延长。正常情况下，呼气在5秒内完成，而在阻塞性肺疾病患者，呼气气流可持续长达10～12s。这些改变可导致FEV_1
和FEV_3
、FEV_1
/FVC%和FEV_3
/FVC%、及FEF25%～75%下降。

限制性肺疾病SVC降低，但容量-时间关系不一定异常，虽然FEV_1
和FEV3由于VC的下降而下降，但FEV_1
/FVC%和FEV3/FVC%却正常，甚至增加。FEF25%～75%往往因VC的降低而低于正常。

第一秒用力呼气量(FEV_1
)不仅是一秒内的呼气容积，也是第一秒的平均流速，是一种动态肺容量，它提供呼气功率和克服呼吸阻力的指标。患气道阻塞性疾病时，它可明显下降。

FEV_1
% 和FEV_1
是判断阻塞性通气功能障碍最具临床价值的两项指标：前者即一秒量占用力肺活量的比率，是判断早期气道阻塞最敏感的指标，而FEV_1
则是判断阻塞严重程度的最好指标。注意不要将两者混淆，应用时应首先以FEV_1
/FVC判断有无阻塞性通气功能障碍(正常者应大于75%)，若降低，说明存在阻塞性通气功能障碍。一旦确立有气流阻塞，则应以FEV_1
作为观察病情变化及随访治疗效果的指标。因为在中重度气流阻塞患者，除呼气流速(FEV_1
)下降外，还可因呼气不完全导致FVC降低，使得FEV_1
/FVC与气道阻塞严重程度不成比例。

用力吸气肺活量：测定FIVC包括两步：首先呼气至RV位，然后用力快速吸气至TLC位。用力吸气中段流速(FIF25%～75%)以类似FEF25%～75%的方法取得。

正常人，FIF25%～75%较FEF25%～75%为高，因为吸气流量较呼气流量更依赖于用力大小，对于呼吸肌功能障碍或用力程度不够者，FIF25%～75%的降低常常较FEF25%～75%更为敏感。当气道阻力增高时，与 FEF25%～75%不成比例的FIF25%～75%的降低提示胸外气道阻塞。

2. 流速-容量曲线

除了分析肺量图的时间-容量关系，流速-容量关系也可提供肺功能的有用信息。流速-容量曲线显示的是肺容量与随着肺容量改变的最大气流速度之间的关系，如图1-10-3所示。分四步进行：①潮气量呼吸几次；②最大吸气至TLC位；③以最大的力量和最快的速度呼气至RV位；④然后再吸气至TLC位。以容量为X轴，流速作为Y轴描绘二者之间的关系。

图1-10-3  流速-容量曲线

流速-容量曲线有助于检测小气道功能。

小气道是指在吸气状态下内径≤2mm的细支气管(相当于第6级分支以下)，包括全部细支气管和终末细支气管，是许多慢性肺疾病早期容易受累的部位。由于数量多、总横截面积大、气流速度缓慢、阻力小，仅占总气道阻力的20%以下，因此，当小气道发生病变时，临床上可无任何症状和体征，而常用的肺功能检查项目又不能敏感反映小气道阻力的异常变化，当出现临床症状和大气道阻力增加时，病变已有较大进展。闭合容积(closing volume, CV)、频率依赖的肺顺应性(frequency dependence of dynamic compliance, FDC)和流速-容量曲线等对早期发现、诊断小气道疾病很有意义，闭合容积测定需特殊的指示气体和气体分析仪，FDC测定方法也较复杂，而流速-容量曲线检测小气道功能简便、快速，具有临床实用价值。

流速-容量曲线(flow-volume curve, FV)检测小气道疾病的原理是根据小气道管壁受到呼吸过程中肺容积大小变化的影响而使气体流量发生变化。吸气时肺容积增大，随胸内压力降低，气道周围肺组织弹性回缩力对管壁的牵引力增强，使气道扩张。用力呼气时，胸内压既作用于肺泡利于排气，也同样作用于小气道，挤压使之陷闭，妨碍肺泡排气；因而，在深吸气后用力呼气初期，肺容积较大，小气道内径相对较粗，单位时间呼气流量与用力程度(胸内压大小)有关；但是到了呼气中后期，肺容积缩小，呼气流量就取决于小气道抵抗周围压力保持通畅的能力，而与呼气用力程度无关。

临床上常以VC50%和VC25%时的呼气瞬时流量(Vmax
50和Vmax
25)作为检测小气道阻塞的指标，凡两项指标的实测值/预计值<70%,且V50/V25<2.5,即认为有小气道功能障碍。

3. 容量-时间曲线和流速-容量曲线关系(图1-10-4)

为更好地比较，可将流速-容量曲线和容量-时间曲线排在一起，二者共容量轴，这样可以很清楚地看到二者之间的关系。二者均为一口气用力呼气过程的记录，在流速-容量曲线上，疾病的临床特点表现得更明显，可直接显示最大呼气流量，而在容量-时间曲线则可直接算出FEV_1
，并可很容易地观察到呼气时间是否足够。临床应用中，可同时以两种方式显示，更直观全面地表现疾病或健康状态下的通气功能。

图1-10-4  容量-时间图与流速-容量图

二、最大通气量(MVV)(图1-10-5)

最大通气量MVV是指在单位时间内以尽可能快的速度和尽可能深的幅度重复最大自主努力呼吸所得到的通气量。以上动态肺功能均为单次吸气或呼气形式，而最大通气量MVV则测定给定时间内连续的吸气和呼气动作，是一项简单的负荷试验，用以衡量肺组织的弹性、气道阻力、胸廓弹性和呼吸肌的力量等呼吸系统的综合性能。

测定时，患者尽可能快和深地努力呼吸，通常受试者会自动地将频率和幅度调节到最佳，应避免浅快或深缓这两种极端的方式，二者均不可能得到最高值。一般测定12s，将其乘以5得到每分钟最大通气量。

正常的MVV说明呼吸系统大致正常，可排除中等至严重的阻塞性或限制性疾病，提示整个呼吸系统的弹性和阻力性质、呼吸肌力量、呼吸系统整体性能及患者的配合均正常。该测定对于检测整体性能、气管支气管和肺间质疾病很有用，然而还需要其他检查来确定是哪种异常。

MVV现在应用较少，因为可以FEV_1
估计MVV，MVV=35FEV_1
。其主要用于外科手术前的检查，其优点在于，MVV测定的是维持一个高水平的通气状态的能力，因此，MVV若正常，则临床上可排除显著的限制性或阻塞性功能障碍，即假阴性很少，但是假阳性却很常见。

MVV的图形也可说明某些问题，限制性通气功能障碍患者，通气水平常维持于较低的肺容量位，而呼吸频率较快，其努力主要用于克服肺的弹性回缩力；而阻塞性通气功能障碍患者，常在较高的肺容量位维持通气，通过增加肺的弹性回缩力来保持气道开放，其努力主要用于克服气道阻力。

图1-10-5  阻塞性通气功能障碍和限制性通气功能障碍的MVV特点

由于这是一项较剧烈的呼吸运动，严重心肺功能不全、近期咯血者不宜进行。

第三节  肺量计临床应用

一、通气功能障碍的分类

此障碍通过以上测定，可初步评价通气功能。通气功能障碍有阻塞性和限制性两种，常有不少病例表现为混合性。

1. 阻塞性通气功能障碍

指气道阻塞或肺弹性下降引起的气体流量下降，常见的病因有上呼吸道疾患、气道和周围气道疾患、肺气肿、肺大疱等。肺功能表现为：①通气功能减低，FEV_1
↓，FEV_1
%↓，FEF25%～75%↓，MVV↓；②RV↑，FRC↑，TLC↑，RV/ TLC%↑；③SVC＞FVC，严重时FVC↓，VC↓。

在FVC曲线上，最初部分流速减低者，提示为大气道阻塞；而弥漫性周围小气道阻塞表现为中期和后期流速的减慢；最初的流速减慢也可能与受试者没用力有关，需反复测定以排除之。大气道阻塞时还表现为吸气流速减慢。

在流速-容量曲线上，也可直观地反映阻塞性通气功能障碍，主要的改变有：各肺容量位的流速均下降，降支坡度变小，曲线降支凹向容量轴，凹陷愈明显者气道阻塞愈重；严重时，呼气流速峰值提前出现(左移)并显著降低。

阻塞性通气功能障碍的可逆性：可逆性指对支气管扩张剂雾化吸入后的即刻反应，表现为流量上升，FEV_1
等较基础值升高＞15%，对支气管哮喘和慢性喘息性支气管炎的临床诊断和治疗有实际意义。

阻塞性通气功能障碍可根据通气功能分为轻、中、重三级：轻度FEV_1
＞60%预计值，中度FEV_1
为预计值的40%～60%，FEV_1
＜40%预计值为重度。

气流阻塞的可逆性可发生于雾化或吸入支气管扩张剂后，也可能发生在经过一段时间的治疗后，或者发生在支气管哮喘的自然缓解期。实验室测定阻塞性通气功能障碍的可逆性通常是吸入支气管扩张剂后进行。

阻塞性通气功能障碍的特殊类型如下：

小气道病变：小气道病变是气道阻塞的早期表现，其病变部分是可逆的。小气道因其数量多，总横截面积大，对气流的阻力仅占总阻力的20％以下，因此，当它早期发生病变时，临床上可无症状和体征，通气功能改变也不显著，FVC、FEV_1
及FEV_1
/FVC比值尚在正常范围，但时间-容量曲线的MMEF及流量-容积曲线的FEF50％、FEF75％均有显著下降，反映该病对通气功能的影响主要为呼气中、后期的流速受限。当该3项指标中有2项低于正常预计值的65％时，可诊断为小气道病变。小气道病变常见于慢性阻塞性肺部疾病早期、哮喘或吸烟者。

2. 限制性通气功能障碍

此障碍指肺体积受限引起的肺容量减少，不伴有流量的下降。常见的病因有：肺间质疾病、肺占位性病变和肺切除、胸膜疾患、胸壁疾患以及胸腔外疾患如腹水、妊娠、神经肌肉疾患等。肺功能表现为：①VC↓，TLC↓(肺扩张受限)，RV正常或稍低，RV/TLC可正常、稍高或稍低，当稍高时系由TLC↓引起，而不代表有气道阻塞；②通气功能正常，MVV正常，呼吸频率增加；③各阶段流速增加(肺弹性回缩力增加，对气道的牵引力增加所致)：FEV_1
%可上升，常早于TLC下降。

3. 混合性通气功能障碍

既有流量的下降，又有肺容积的下降，常见病因有：结节病、肺结核、肺囊性纤维变、支气管扩张、矽肺和充血性心力衰竭等。表现为VC↓，FEV_1
↓，FEV_1
%↓，MVV↓，TLC和RV不上升。

二、通气功能损害的程度

依肺通气功能障碍的程度可将之分为轻、中、重三度。

1. 阻塞性通气功能损害

①轻度损害:FEV_1
<正常预计值的95％可信限，或在60%～79％正常预计值之间；或FEV_1
/FVC％在60～70之间；②中度损害:FEV_1
在40%～59％正常预计值之间，或FEV_1
/FVC％在40~59之间；③重度损害:FEV_1
＜40％正常预计值或FEV_1
/FVC％＜40。

2. 限制性通气功能障碍

①轻度损害:TLC、FVC或VC＜正常值95％可信限，但≥60％正常预计值；②中度损害:TLC、FVC或VC在40%～59％正常预计值之间；③ 重度损害:TLC、FVC或VC<40％正常预计值。

3. 混合性通气功能障碍

①轻度损害:FEV_1
＜正常值的95％可信限，可在60%～79％正常预计值之间；②中度损害:FEV_1
在40%～59％正常预计值之间；③重度损害:FEV_1
＜40％正常预计值。

三、判断气道反应性

气道反应性(bronchial reactivity)是指各种物理、化学、生物等刺激物作用于气道引起的气道平滑肌痉挛收缩的反应。气道反应性增高(bronchial hyperreactivity，BHR)主要见于哮喘，也可见于急慢性支气管炎、过敏性鼻炎等疾病。临床上对气道反应性的检测可分为支气管激发试验和支气管舒张试验。

1. 支气管激发试验

通过吸入激发剂刺激气道平滑肌，观察肺通气功能(FEV_1
的改变率)的改变，可判定气道反应性。当FEV_1
下降≥20％时诊断为激发试验阳性。累积吸入药物激发剂量(PD)或激发浓度(PC)可定量测定气道反应性。

2. 支气管舒张试验

对于已有阻塞性通气障碍的病人，做支气管舒张剂(如β2激动剂)吸入试验，能了解其阻塞气道的可逆程度。肺功能改变率(％)＝ ［(吸药后值－吸药前值)/吸药前值］×100％。结果判断:FVC或FEV_1
增加率≥15％或绝对值增加≥0.2L为阳性。舒张试验阳性说明气道阻塞是因气道痉挛所致。

3. PEF及其变异率(PEFR)

正常人PEF在清晨最低，下午最高，但变异较少(<12%)。PEFR的计算：PEFR＝2×(PEF最高值－PEF最低值)/(PEF最高值+PEF最低值)×100％。结果判断：PEFR≥15%,气道可逆性改变程度较高，提示支气管哮喘。

第四节  换气功能检查

肺脏主要的功能是进行气体代谢，即吸入氧气(O_2
)，呼出二氧化碳(CO_2
)。正常的肺换气功能是完成这一过程的基础。肺有效的气体交换不仅要求有足够的通气量和血流量，而且吸入气体在肺内的分布状态、血流状态及二者的比例关系以及肺弥散膜对气体通过的影响，均对肺的气体交换率产生影响。动脉血气分析和肺弥散功能测定是临床上应用较为广泛的检测肺换气功能的方法。

肺的弥散是指O_2
和CO_2
通过肺泡膜进行气体交换的过程。气体从浓度较高端向较低端被动弥散，即O_2
从肺泡向肺泡毛细血管内弥散，而CO_2
则反之。肺弥散功能(diffusion capacity of lung，DL)测定是了解肺换气功能的最常用方法，常用CO进行测定。

影响肺弥散的因素有：膜两侧气体分压差、气体分子量、气体在介质中的溶解度、肺泡膜面积、厚度(弥散距离)、肺泡毛细血管血流以及气体与血红蛋白的结合能力等。

正常值：与年龄、身高、性别等有关，一般应大于正常预计值的80％，或20ml/min·mmHg。

临床意义：由于任何影响肺泡膜弥散面积及弥散距离的生理和疾病因素均可影响肺的弥散功能，故可利用肺的弥散功能测定，了解和评估：①肺部疾病对肺弥散膜结构的影响，如肺间质病变、肺水肿等；②肺部疾病对肺弥散面积的影响，如COPD、毁损肺、肺肿瘤等；③肺部或其他疾病对肺弥散距离的影响，如肺水肿、贫血等；④肺微血管循环的影响，如肺栓塞利用肺弥散功能测定；⑤尚可协助了解肺部疾病的严重程度，动态观察可了解疾病的发展、转归及预后，并对治疗方法的选择和评估有重要的临床指导意义。

第五节  心肺运动试验

人体各器官都有较大的储备能力，在静息状态下储备能力的降低不易表现出来，而仅在功能明显降低时才会出现临床症状。运动可增加气体运输、气体交换和骨骼肌的代谢能力等，可检测出静息时所不能发现的病理生理机制，可以从运动量受限制的因素、运动时出现的有关症状、运动过程中反映出的模式特征和连续监测的众多指标中找出各病种的规律性，并通过对资料的全面解释，客观地评价心肺功能。

心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing，CAR-PET，CPX)是在各指标监测下进行功率逐渐增加的一种分级运动，可提供人体在动态情况下的心肺功能，有助于探讨病理生理机制，了解病程进展程度，判断疗效及预后。可进行四组指标监测：①受试者反应和症状，Bp，HR，ECG，SaO_2
等；②口罩、CO_2
和O_2
分析仪：RR、VT、VE、潮气末气体测量、VO_2
和O_2
-pulse、RQ等；③动脉血：血气指标(PaO_2
、PaCO_2
、pH)、HCO_3
-
和乳酸、VD/VT；④右心导管：肺动脉压、心输出量、混合静脉血的氧分压和氧饱和度。

常用前二组，又称无创性气体代谢运动试验。通过最大摄氧量(VO2max
)、无氧阈(AT)、氧脉搏(VO_2
/HR)等判断心脏功能，通过最大摄氧量、运动前后死腔量/潮气量(VD/VT)的变化、呼吸贮量和运动中潮气流速-容量环(extFVL)形态等判断通气受限的程度。可用于诊断冠心病，鉴别呼吸困难是由心脏病、呼吸系统疾病还是癔病引起，选拔运动员，评定治疗反应，健康状况评估等。

评估开胸手术后的安全性是运动试验的临床应用之一。运动能力是由心血管和呼吸系统的整体性能来确定的，因为开胸手术当时和手术后的即刻期间对循环和呼吸储备是严重的受力状态。手术前运动能力的确定对手术后的发病率和死亡率将成为最敏感的预报指标，运动试验所测定的最大摄氧量(VO2max
)可作为术前筛选的指标。

VO2max
是由最大心输出量和最大氧提取量(动-静脉氧含量差，CaO_2
-CvO_2
)来确定的，因此，VO2max
首先反映出心输出量水平和心脏储备能力，而静息状态下的心输出量、嵌压、射血分数、心影大小及病史都不可能预计出心脏的储备状态。VO2max
能在一定程度上反映心脏储备功能，且可定量分级。运动负荷气体交换法是客观的、有重复性的、安全的无创性评估方法，为慢性心衰患者的心脏储备和心功能状态提供科学依据。VO2max
分级标准：A级：＞20ml/kg·min；B级：15～20ml/kg·min；C级：10～15ml/kg·min；D级：＜10ml/kg·min。

对心脏手术来说，峰值VO_2
15 ml/kg·min有特定的意义。心脏瓣膜病患者的峰值VO_2
少于15 ml/kg·min，是大力推荐瓣膜置换术的指征。主动脉瓣关闭不全的置换术容易延迟至术后心肌不能恢复的程度，所以峰值VO_2
对于主动脉瓣关闭不全患者特别有用。

心脏移植术时，由于患者以特发性扩张性心肌病和缺血性心肌病为多，大多数患者合并心力衰竭。为提高手术成功率，术前需要仔细筛选。研究证明，左室射血分数等血液动力学资料和症状并不可靠，而运动试验测定的峰值VO_2
意义很大。Macnini等认为峰值VO_2
＞20ml/kg·min，VO_2
AT(无氧阈时的VO_2
)＞10ml·kg-1
·min-1
，VO_2
/HR＞70%预计值等可作为术前筛选指标的一部分。

肺癌患者往往吸烟，有慢性阻塞性肺病，手术切除有一定风险。可以预计肺切除术后肺活量、FEV1、弥散量等会下降35%～40%，但是，不能预计肺切除术后立即发生的心血管系统的反应，如大小循环阻力的上升、左右室后负荷的增加以及每搏量、心输出量、动脉血氧分压的下降等。研究证明，VO2max
对预测开胸术的危险有意义。一般认为，VO2max
＞20ml/kg·min者开胸手术危险性低，VO2max
＜15ml/kg·min者为手术禁忌，15～20之间则需仔细权衡，做好充分的术前准备(如药物治疗、支气管卫生等)，改善心肺功能，并预计到术后可能出现的并发症及对策。

(彭燕)

第十一章  病 毒 感 染

第一节  概    述

病毒感染是呼吸系统疾病的重要病因，普通感冒是人类最常见的感染性疾病，流感仍在世界范围内威胁着人们的健康。近来汉坦病毒(hantaviruse)引起的严重肺部疾病也已见诸报道。2002年底，我国广东省报告了一种新的呼吸系统传染性疾病，其后将其命名为传染性非典型性肺炎，2003年4月16日世界卫生组织(WHO)认为该病是一种冠状病毒亚型变种引起，并将其称为严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)。2003年春夏，SARS在全球32个国家和地区肆虐，导致8400余人患病，800余人死亡。随着免疫抑制宿主的增多，巨细胞病毒和其他疱疹病毒、腺病毒、副粘病毒的感染在肺科领域正变得越来越重要，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)更与肺部感染密切相关。

呼吸道病毒感染的一个特征是其逃避宿主的粘液纤毛清除和其他非免疫的防御机制。例如，在志愿者研究中，小量的鼻病毒接种到免疫易感者(血清抗体阴性)的鼻黏膜通常引起感染，而如果是细菌如金黄色葡萄球菌，通常需重复接种大量的细菌，并事先应用抗生素以抑制固有菌群。

不同的病毒引起的感染部位不同，有些病毒如鼻病毒主要引起上呼吸道感染，某些病毒如流感病毒除引起上气道疾病外常侵犯下气道和肺实质。广泛的呼吸道上皮损伤是流感病毒感染的特征。

不同的病毒引起感染的发病机制也不同，与病毒对呼吸道的损伤和宿主的防御功能有关，包括免疫应答、炎症介质的释放、神经反射等。

呼吸道病毒感染的另一个特征是其对上气道定植菌群的影响。正常情况下，上气道有细菌定植，包括某些常见的病原菌如链球菌和嗜血杆菌。已发现呼吸道病毒感染可改变细菌的定植情况、增加细菌对呼吸道上皮的粘附、降低粘液纤毛的清除能力和吞噬细胞的吞噬作用。病毒对宿主防御功能的这些损害使得定植菌侵入正常情况下无菌的区域如副鼻窦、中耳和下呼吸道，产生继发感染。继发细菌性肺炎的危险性与呼吸道感染的类型和宿主的因素有关，但在流感病毒感染后其危险性最大。

第二节  流行性感冒

流行性感冒(简称流感，influenza)的临床特点为起病急，全身症状重，包括发热、寒战、虚脱、肌肉疼痛和头痛，呼吸道症状伴随或紧跟其后。发病的头几天，以全身症状为主，而呼吸道症状尤其是咳嗽则在病程第一周的后期较为突出。病程的早期还常见畏光、流泪、眼球运动时疼痛。常有眼结膜炎、流清涕、咽部不适，颈部可触及质地较软的小淋巴结。体温高峰达 39℃到 40℃ 或更高，可持续 1～5 天。病程第二周常有持续性干咳、易疲乏、虚弱无力。老年人病程早期的发热、肌肉疼痛和全身不适可能不很突出。

流感病毒 A 型和 B 型是流感最主要的致病原，尤其是流行时，但流感这一临床综合征也与其他病毒感染有关，包括腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒。也有暴发流行时鉴定不出病原体。

流感的临床特点和流行病学特征使临床医生对绝大多数病例都可作出准确的诊断。治疗包括卧床休息、多饮水、退热和镇痛、抗病毒等。正常宿主中度发热可不用退热剂，但某些病人如既往有惊厥史的儿童或有心脏病的患者应及时退热处理。

第三节  病毒性肺炎

病毒是引起肺炎的重要病原体，正常宿主经胸部 X 线诊断为肺炎而住院的成人约8%由病毒引起，儿科门诊病人病毒性肺炎约占肺炎总数的16%，住院患者中则占49%。由于许多医院未进行病毒的分离和鉴定以及许多急性病毒感染的病人未拍胸片，加之病毒感染可并发或继发细菌感染，所以实际数字可能比上述估计的还多。

不同的病毒其流行季节和易感人群不同，A型流感病毒是成人病毒性肺炎最常见的病原体，常发生于流感暴发流行时，超过50% 的成人病毒性肺炎由A型和B型流感病毒引起。另外，呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒和水痘病毒均可引起正常成人的散发性病毒性肺炎。

呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、流感病毒是儿童病毒性肺炎最重要的病原体，麻疹病毒在流行时可引起儿童和成人易感人群的肺炎。

散发性病毒性肺炎的临床特点和X线表现常不足以鉴别特定的病毒感染，也不足以与原发性细菌性肺炎相鉴别。只有麻疹和水痘病毒性肺炎因其特有的表现可确立诊断。继发细菌感染更增加了确诊的难度。因此经验性的诊断步骤如下：首先排除原发性或继发性细菌感染(通过痰涂片革兰氏染色、呼吸道分泌物和血的细菌培养、其他检测细菌抗原的试验等)，如有条件做呼吸道分泌物病毒培养和病毒抗原的检测有助于确诊。鉴别诊断时需考虑支原体或衣原体肺炎，尤其是青少年。

上述引起正常宿主感染的主要呼吸道病毒同样可引起免疫抑制宿主的肺炎，且更重，病程更长，但引起免疫抑制宿主肺炎最重要的病毒是巨细胞病毒，因其有免疫抑制作用，所以不但引起严重的原发性病毒性肺炎，还使患者易于感染细菌、真菌和卡氏肺孢子虫。由水痘-带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒引起免疫抑制宿主的肺炎相对来说较少见，但一旦发生则较严重。

病毒性肺炎尤其是巨细胞病毒感染所致常见于免疫抑制宿主，故这类病人一旦出现肺实质病变即应考虑病毒感染，但确诊常依赖于病毒培养和肺活检行组织学检查，必要时可采用。

一、腺病毒肺炎

(一)概述

腺病毒肺炎系由腺病毒(adenovirus)引起的肺部感染，有40余种血清型可致人体疾患，不显性感染由1、2、5型引起；下呼吸道感染以3、4、7、21型最常见；新兵营中的流行多由4、7型引起；咽结膜热主要由3、7型引起，如为游泳池水污染则可暴发流行。

(二)病因和流行病学

腺病毒1953年由Rowe等通过细胞培养发现，腺病毒肺炎1956年由Dascomb首先报道。腺病毒为无包膜的双链DNA病毒，主要在细胞核内繁殖，耐温、耐酸、耐脂溶剂的能力较强。主要通过飞沫、粪便传播，好发于秋、冬、春季节。多发生于婴、幼儿中，成人偶有散发，可流行于集体如军营中。免疫抑制患者易受感染发生肺炎，严重时可导致死亡。发病机制参见本章第一节。

(三)病理

病理表现为细支气管和肺间质性及肺泡内炎性浸润，坏死区的肺泡内有核内包涵体。严重者有透明膜形成或肺泡内血性渗出。常可出现肺实变，并可超出某个肺叶，实变以外的肺组织可有明显肺气肿。肺炎经久不愈可能发生肺纤维化和支气管扩张。

(四)临床表现

1.临床特点

腺病毒引起的急性呼吸道疾病，在儿童中以咽炎和咽结膜热最为常见，婴幼儿则以肺炎为多。临床表现与其他肺炎相似，缺乏特征性，潜伏期 3～8 天，出现发热、咳嗽、少量脓性痰或痰中带血。可伴有咽结膜炎、鼻卡他、恶心、呕吐等症状。病情一般较轻，严重者，特别是婴幼儿常起病急骤，有高热、呼吸困难和紫绀，两肺可闻及干、湿罗音或出现肺实变体征。可有胸腔积液，若累及其他器官，则可伴有心、肝及神经系统症状。

2.实验室检查

(1)病原学：出现上述临床表现尤其是咽结膜炎时，提示腺病毒感染，诊断主要依靠痰、下呼吸道分泌物或肺组织分离到腺病毒，免疫学诊断可用补体结合试验、酶联免疫吸附试验以及免疫荧光测定等，均有助于诊断。

(2)影像学：胸部X线示肺局部不规则网状影，可融合成片状浸润灶，严重者两肺呈弥漫性浸润影，与急性呼吸窘迫综合征的表现相仿。

(五)诊断

诊断主要依据痰、下呼吸道分泌物或肺组织分离到腺病毒。免疫学检查有助于诊断。

(六)鉴别诊断

需鉴别的疾病如下：

(1)细菌性支气管肺炎：多见于婴幼儿或老年人，白细胞数多增加，抗生素治疗有效。

(2)麻疹：如腺病毒肺炎早期症状以发热、结膜炎、麻疹样皮疹出现时需与麻疹鉴别。麻疹患者多有麻疹接触史，发热 3～4 天后口腔黏膜出现 Koplik 斑。双份血清试验(血凝抑制试验)检测麻疹抗体水平，如恢复期与急性期抗体水平相差≥4 倍，即说明为麻疹病毒感染。

(3)肺结核：肺结核原发综合征、粟粒型肺结核、干酪性肺炎高热持续不退，出现呼吸困难、发绀时需与腺病毒肺炎鉴别。患者多有结核接触史，痰查结核菌及结核菌素试验有助于鉴别。

(七)治疗及预后

由于目前尚缺少特效的抗病毒药物，以支持对症治疗为主。注意保暖，保持呼吸道通畅，给氧，及时纠正水、电解质和酸碱失衡等。预后与病情轻重及有无基础疾病等有关。

二、巨细胞病毒肺炎

(一)概述

巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMA)属疱疹病毒科，是在宿主细胞核内复制的DNA病毒，可引起人体各组织和器官的感染，肺脏为好发部位，多为无症状的隐性感染，但在婴儿及免疫功能低下者，则可引起严重的肺部感染而致死亡。该病毒发现于1956年，近年来随着器官移植、肿瘤化疗及AIDS 患者的增多，巨细胞病毒对临床实践的影响也逐渐增加。

(二)流行病学

CMA 在人群中感染相当普遍，流行病学调查显示，感染率随年龄增加而升高。CMA 通过接触传染，患者以及隐性感染无症状者的唾液、泪液、呼吸道分泌物、尿液、子宫颈分泌物、精液、乳汁、粪便及血液等中含有 CMA 成为传染源。在成人中约80%能检出巨细胞病毒抗体,提示曾有过感染。

(三)病因及发病机制

本病毒感染的发病情况与机体免疫状态密切相关，巨细胞病毒在健康人体内呈潜伏状态，机体免疫防御功能减退为体内巨细胞病毒隐性感染活化及容易再感染的重要因素。故免疫抑制宿主如白血病、淋巴瘤、应用免疫抑制剂的器官移植者、接受放化疗者、AIDS等患者易患本病。患者肺部巨细胞病毒感染后，由于免疫力进一步降低，以及并发细菌、真菌、原虫及其他病毒感染，多不易控制，易导致死亡。

(四)病理

肺脏受 CMA 感染后表现为间质性肺炎或灶性坏死，受感染的肺泡上皮细胞明显增大，较其他细胞体积增大3～4倍，细胞核内有嗜酸性包涵体，染色体被推向周围，呈枭眼状，具有特征性。

(五)临床表现

1.临床特点

成人肺部CMA感染通常先有上呼吸道感染症状，继而出现全身症状，如发热、迁移性关节痛、肌肉酸痛、腹胀、直立性低血压等，常伴阵发性干咳。严重时呈进行性呼吸困难和紫绀。器官移植后并发肺部严重CMA感染者易产生难以纠正的低氧血症而致死。经输血感染者，部分患者可发生传染性单核细胞增多症。

2.实验室检查

(1)病原学：用PCR技术检测支气管肺泡灌洗液、肺组织标本或其他分泌物中的CMA，也可用特异性的单克隆抗体做免疫荧光染色检查抗原，较为快速和敏感。上述标本用细胞学检查方法可发现典型的核内或胞浆内巨细胞包涵体，并可接种至人体成纤维细胞，培养分离到CMA即可确诊。其他免疫试验测定血清的CMA抗体，双份血清抗体呈4倍或4倍以上增长时，具有诊断意义。

(2)影像学：CMA肺炎的病初，X线胸片多正常；病情加重后主要表现为两肺弥漫性间质性肺炎或肺泡浸润，常始于肺的外周部位，肺底常累及。少数呈结节状影，偶见胸腔积液，肺实变提示并发细菌性或真菌感染。骨髓移植患者早期尚可能出现两肺粟粒样病灶，组织学改变为广泛性出血坏死、大量中性粒细胞和白细胞浸润，这类病人病情进展快，可迅速恶化而死亡。

(六)诊断

主要依赖于病原学诊断，如上所述。

(七)鉴别诊断

临床上发现小儿或免疫抑制宿主出现发热、干咳、气短及进行性缺氧，胸片示弥漫性间质性肺炎或肺泡浸润时，应考虑CMA肺炎。诊断该病的同时，应注意与其他疾病相鉴别：如其他病毒性肺炎(呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒或肠道病毒)、卡氏肺孢子虫及衣原体感染等，可根据相应的临床表现和病原体检测手段加以鉴别，尤其在与细菌或真菌混合感染时，更应明确病原体诊断，以免延误治疗。

(八)治疗及预后

由于目前尚缺少特效的抗病毒药物，以支持对症治疗为主。注意保持呼吸道通畅，给氧，及时纠正水、电解质和酸碱失衡等。预后与年龄、机体免疫状态有密切关系。

三、流行性感冒病毒肺炎

(一) 概述

流行性感冒病毒肺炎多见于年幼者及65岁以上老人，是流感最常见的并发症。流感病毒主要通过空气飞沫传播，是病毒性肺炎中最严重的一种。表现为急性流感症状持续进展，重者出现严重的低氧血症，甚至发生ARDS。

(二)流行病学

流感病毒易于在室内相对湿度较低的冬季的中期流行，主要通过空气飞沫传播，病人是主要的传染源，潜伏期末即有传染性，病初2～3天传染性最强，体温正常后很少带毒。

(三)病因及发病机制

流行性感冒病毒(influenza virus，流感病毒)属正粘病毒，呈球形，直径 80～120nm，其核心为8个片段组成的单链RNA 和蛋白质构成的核蛋白，其脂质包膜表面有血凝素和神经氨酸酶构成的糖蛋白突起。根据核蛋白的特异性流感病毒分 A、B、C 三型，A型和B型在自然界中可不断发生抗原性变异，引起流感反复流行。最广泛且严重的流感暴发由A型流感病毒引起，原因之一可能是A型病毒的血凝素和神经氨酸酶抗原很容易发生定期的抗原变异。

流感病毒侵入呼吸道上皮细胞内进行复制，引起一系列病理变化，并刺激机体产生免疫反应。

(四)病理

病毒引起气管、支气管黏膜上皮退行性改变，上皮细胞最终坏死脱落。病变向下蔓延引起细支气管壁弥漫性淋巴细胞浸润、充血、水肿，肺间质水肿，肺泡内充满红细胞、单核细胞、巨噬细胞和纤维素组成的水肿液，Ⅰ型和Ⅱ型细胞脱落，透明膜形成，呈现浆液性出血性支气管肺炎改变。

(五)临床表现

1.临床特点

流感病毒肺炎多见于年幼者以及 65 岁以上老人，尤易发生于左房压力增高如二尖瓣狭窄者，但也可发生于正常人，是流感最常见的并发症，且是病毒性肺炎中最严重的一种。发病开始常有一般的流感症状，如起病急骤、咳嗽、咽痛、伴高热、头痛、肌痛、全身不适，急性流感症状持续进展，出现持续发热、呼吸困难、紫绀。重者可有严重的低氧血症和酸碱平衡紊乱，甚至发生 ARDS。痰少但可带血。

继发细菌感染常在发病后两周内，表现为症状一度减轻后又复加重，痰转为脓性，出现细菌性肺炎的临床表现，病原多是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌，常见于慢性心、肺疾病者、65岁以上老人、慢性代谢性疾病以及慢性肾脏疾病者，可引起基础疾病恶化。

其他并发症有Reye症候群、心肌炎、肌炎等。Reye症候群是B型流感病毒感染时的一种严重并发症，最常见于2～16岁患者，开始时恶心、呕吐，继而出现中枢神经系统症状如嗜睡、昏迷或谵妄，肝大，AST和ALT 及 LDH 增高。

体检见病人常有呼吸急促，重者可见鼻翼扇动和三凹征。在肺部病变相应部位可闻及干湿性罗音。

2.实验室检查

(1)病原学：痰液等分泌物以及肺组织中分离到流感病毒，并排除其他病原体感染则可确诊。可用组织细胞培养或卵黄囊培养，从呼吸道分泌物中分离到流感病毒常需48～72 小时。还可用其他免疫学方法检测流感病毒或抗体。

(2)影像学：胸部X 线示两肺散在絮状阴影或斑片状阴影。

(六)诊断

诊断依赖于流感流行期间发病和典型的临床表现及病原学检查。呼吸道分泌物及肺组织中分离到流感病毒，并排除其他病原体感染如流脑、军团病，则可确诊。免疫学方法检出抗体效价显著增高，对急性期感染有诊断价值。

(七)鉴别诊断

需与下列疾病相鉴别。

(1)支原体肺炎：也有发热、咳嗽、肌痛及咯血，但症状常较轻，病原学检查、红细胞冷凝集试验及血清特异性补体结合试验有助于鉴别。

(2)细菌性肺炎：细菌性肺炎患者常与流行季节无关，除发热、咳嗽外，常咳脓痰，胸片常表现为大片状实变影，有些细菌感染可形成空洞，痰涂片革兰氏染色及细菌培养有助于鉴别。但需注意病毒性肺炎合并细菌性肺炎的患者。

(3)其他疾病：呼吸困难伴肺部哮鸣音的患儿应与支气管哮喘鉴别，哮喘多有过敏史，常反复发作，可自行缓解或用支气管扩张剂得以缓解，多无发热，有血嗜酸性粒细胞增多等。此外尚需与细菌感染引起的细支气管炎鉴别，主要依赖于痰涂片革兰氏染色或痰培养鉴别。

(八)治疗及预后

抗病毒药物如金刚烷胺可阻止A型流感病毒进入细胞，而对已进入细胞的病毒无作用，可用于A型流感病毒感染的早期治疗和预防，必须早期应用，才能减轻症状，但对B型流感病毒无效。肾功能不全、中枢神经系统疾病者及65岁以上老人慎用。

可用奥司他韦(达菲)和扎那米韦(zanamivir)抗病毒治疗。

其他治疗包括休息、防止继发细菌感染、氧疗、注意水和电解质平衡及对症治疗。

预后与年龄、有无基础疾病、是否出现并发症等有关。

四、副流感病毒肺炎

(一)概述

副流感病毒肺炎是儿童哮吼(喉-气管-支气管炎)最常见的病因，是仅次于呼吸道合胞病毒引起小儿下呼吸道疾病的原因。表现为进展性咳嗽、发热，重者出现进行性呼吸困难和紫绀，肺部可闻及湿罗音和哮鸣音。

(二)病因与流行病学

副流感病毒(parainfluenza virus)属于副粘病毒，为单链 RNA 病毒，呈圆形，直径 100～300nm，其外层蛋白质囊膜上有放射状突起的血凝素，有1、2、3、4四个血清型。

副流感病毒通过直接接触和飞沫传播，潜伏期 2～7 天。1型和2型引起的哮吼高发于6个月至3岁的儿童，而3型为小于6个月的婴儿细支气管炎和肺炎的重要病因。

(三)发病机制与病理

副流感病毒肺炎的病理变化与其他病毒感染相仿，包括细支气管周围和肺泡的淋巴细胞浸润。气管上皮的水肿和纤维素性渗出导致的气道狭窄是哮吼的病理基础。

(四)临床表现

1.临床特点

临床上有进展性咳嗽、发热较高，重者有进行性呼吸困难和紫绀，肺部可闻及湿性罗音及哮鸣音。

2.实验室检查

(1)病原学：发病一周内均能分离到副流感病毒，也可用免疫学方法检测抗原。

(2)影像学：X 线表现呈支气管肺炎征象。

(五)诊断与鉴别诊断

诊断类似一般病毒性肺炎，副流感病毒所致的哮吼须与流感嗜血杆菌引起的急性会厌炎鉴别，后者多发生于老年人或有慢性肺疾患的病人，血象常增高，痰细菌学培养可确诊。另需与支气管哮喘鉴别。

(六)治疗

治疗上尚无特异性方法，着重于支持对症治疗。保持呼吸道通畅、氧疗、预防并发症等。

五、呼吸道合胞病毒肺炎

(一) 概述

呼吸道合胞病毒是引起婴幼儿下呼吸道感染的重要病原体。主要通过直接接触或飞沫传播，表现为咳嗽、发热、呼吸困难、紫绀，肺部可闻及湿罗音及哮鸣音，也可出现肺实变体征。

(二)病因与流行病学

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)属副粘病毒，只有一个血清型分为A、B两种亚型。6个月以下婴儿发病率最高。主要通过直接接触或飞沫传播，一年四季均可发病，以深秋及冬春季多见。

(三)发病机制与病理

RSV 侵入下呼吸道后引起小支气管和细支气管黏膜水肿，继而坏死脱落，管壁有淋巴细胞浸润。同时，肺泡和肺间质均有单核细胞浸润，部分肺泡腔可充满脱落的上皮细胞和水肿液，偶有局部坏死。恢复期细支气管上皮可增生修复。

(四)临床表现

1.临床特点

潜伏期为3～5天，成人常以感冒症状开始，而后咳嗽、发热，偶有呼吸窘迫表现。儿童尤其是婴儿症状明显，有鼻塞、咽痛、发热(体温38～41℃)、咳嗽、咳少量粘痰。可伴发轻度结膜炎。病情迅速进展至细支气管炎和肺炎时则产生呼吸急促、呼吸困难(严重时呼吸频率可达 60次/分)和紫绀等严重低氧血症征象。有先天性心脏病的婴儿病死率高。肺部可闻及湿罗音和哮鸣音，亦可出现肺实变体征。

2.实验室检查

(1)病原学：于发病3～5天以呼吸道分泌物做细胞培养分离病毒，做免疫荧光、酶联免疫吸附试验或单克隆抗体测定抗原，阳性率可达 85%～90%，能早期作出诊断。双份血清抗体测定，恢复期血清滴度较急性期升高 4 倍或 4 倍以上(成人间隔 3 周，婴幼儿间隔4～6周)也可作出诊断。

(2)影像学：胸部X线征象常与症状不相符，往往症状严重而无明显的X线表现。婴幼儿约90%感染侵犯多叶，呈双侧支气管肺炎或肺实变征象，约20%由于细支气管炎致气道阻塞，可出现局限性肺气肿或肺不张。

(五)诊断与鉴别诊断

确诊有赖于病原体检测或双份血清抗体测定。

需与细菌引起的细支气管炎和肺炎鉴别，主要依赖于痰涂片革兰氏染色或痰培养鉴别。

(六)治疗

尚无特效药物治疗。主要为支持对症治疗。

六、传染性非典型性肺炎

(一)概述

2002年底，我国广东省报告了一种新的呼吸系统传染性疾病，其后将其命名为传染性非典型性肺炎。传染性非典型性肺炎为一种传染性强的呼吸系统疾病，主要通过近距离飞沫和密切接触传播，临床主要表现为肺炎，在家庭和医院有显著的聚集现象。2003年4月16日世界卫生组织(WHO)认为它是一种冠状病毒亚型变种引起，并将传染性非典型性肺炎称为严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)。目前WHO估计SARS病死率由于年龄的不同在0～50％之间波动,总体看来，SARS病死率为14％～15％。

(二)病因与流行病学

2003年4月16日世界卫生组织(WHO)认为传染性非典型性肺炎是一种冠状病毒亚型变种引起，并将其命名为SARS病毒。粪便和尿液中的SARS病毒在常温下是稳定的，至少存活1～2天, 腹泻病人(腹泻病人粪便的pH值高于正常人粪便)粪便中的SARS病毒更加稳定,可以存活4天。当暴露于通常使用的各种消毒剂和固定剂后，SARS病毒即失去感染性。在4℃和约80℃的温度，经过21天后，SARS病毒浓度仅有极微量的减少。在常温下2天，可减少病毒量的90%。表明该病毒在这些条件下比人类已知的其他冠状病毒稳定。

传染性非典型性肺炎主要通过近距离飞沫和密切接触传播，病人的分泌物在疾病的传播中起着重要作用。目前认为潜伏期为2～14天。

图1-11-1  变异的冠状病毒图

由于传染性非典型性肺炎是一个新的疾病，有关该病的发病机制及病理目前正在进一步研究中。纤维支气管镜肺活检的结果显示传染性非典型性肺炎患者肺部病理变化类似于急性非损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺组织中中性粒细胞浸润减少，肺间质增厚，气道上皮基底膜玻璃样变，肺泡Ⅱ型细胞增生，上皮下及肺泡间纤维细胞增生。这些病理变化说明传染性非典型性肺炎的发病机制与一般肺炎有较大的区别。有待进一步研究阐明。

(三)传染性非典型性肺炎临床诊断标准(试行)

1. 诊断依据

(1)流行病学史：①与发病者有密切接触史，或属受传染的群体发病者之一，或有明确传染他人的证据；②发病前2周内曾到过或居住于报告有传染性非典型性肺炎疫情的地区。

(2)症状与体征：起病急，以发热为首发症状，体温一般高于38℃，偶有畏寒；可伴有头痛、关节酸痛、肌肉酸痛、乏力、腹泻；常无上呼吸道卡他症状；可有咳嗽，多为干咳、少痰，偶有血丝痰；可有胸闷，严重者出现呼吸加速，气促，或明显呼吸窘迫。肺部体征不明显，部分病人可闻少许湿罗音，或有肺实变体征。

注意：有少数患者不以发热为首发症状。

(3)实验室检查：外周血白细胞计数一般不升高，或降低；常有淋巴细胞计数减少。

(4)胸部X线检查：肺部有不同程度的片状、斑片状浸润性阴影或呈网状改变，部分患者进展迅速，呈大片状阴影；常为多叶或双侧改变，阴影吸收消散较慢；肺部阴影与症状体征可不一致。若检查结果阴性，1～2天后应予复查。

(5)抗菌药物：无明显疗效。

2.诊断标准

(1)疑似诊断标准：符合上述(1)①+(2)+(3)条，或(1)②+(2)+(4)条，或(2)+(3)+(4)条。

注意：医学观察病例的诊断标准为：

(1)②+(2)+(3)条。

(2)临床诊断标准：至少符合上述(1)①+(2)+(4)条，或(1)②+(2)+(3)+(4)条，或(1)②+(2)+(4)+(5)条。

符合医学观察标准的患者，如条件允许应在指定地点接受隔离观察；也可允许患者在家中隔离观察。在家中隔离观察时应注意通风，避免与家人密切接触，并由疾病控制部门进行医学观察，每天测体温。观察中的病人病情符合疑似或临床诊断标准时要立即由专门的交通工具转往集中收治传染性非典型性肺炎和疑似病人的医院进行隔离治疗。

3. 重症传染性非典型肺炎的诊断标准

符合下列标准中的1条即可诊断为重症传染性非典型性肺炎：

(1)呼吸困难，呼吸频率>30次/min。

(2)低氧血症，在吸氧3～5 L/min条件下，动脉血氧分压(PaO_2
)<70mmHg，或脉搏容积血氧饱和度(SpO_2
)<93%；或已可诊断为急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

(3)多叶病变或X线胸片显示48小时内病灶进展>50%。

(4)休克或多器官功能障碍综合征(MODS)。

(5)具有严重基础疾病，或合并其他感染性疾病，或年龄>50岁。

有关病原学诊断方法目前正在研究中，免疫学方法如酶联免疫吸附试验测定血清中抗体有助于诊断。随着研究的深入，对SARS病毒抗原的检测和病毒培养均可作为确诊依据。

(四)鉴别诊断

临床上要注意排除上呼吸道感染、流行性感冒、细菌性或真菌性肺炎、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)合并肺部感染、军团菌病、肺结核、流行性出血热、肺部肿瘤、非感染性间质性肺疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等临床表现类似的呼吸系统疾患。

(五)治疗及预后

传染性非典型性肺炎推荐治疗方案：

1.严格执行隔离措施

医务人员与患者都要采取严格的防护措施。

2.监测病情变化

多数患者在发病后14天内都可能属于进展期，必须密切观察病情变化，监测症状、体温、呼吸频率、SpO_2
或动脉血气分析、血象、胸片(早期复查间隔时间不超过2～3天)，以及心、肝、肾功能等。

3.一般性治疗

(1)卧床休息。

(2)避免剧烈咳嗽，咳嗽剧烈者给予镇咳；咳痰者给予祛痰药。

(3)发热超过38.5℃者，可使用解热镇痛药(儿童忌用阿司匹林)，或给予冰敷、酒精擦浴等物理降温。

(4)有心、肝、肾等器官功能损害，应该作相应的处理。

4.氧疗

出现气促或PaO_2
<70 mmHg、或SpO_2
<93％者，应给予持续鼻导管吸氧或面罩吸氧。

5.糖皮质激素的应用

应用糖皮质激素治疗应有以下指征之一：

(1) 有严重中毒症状，高热持续3天不退；

(2) 48小时内肺部阴影面积扩大超过50％；

(3)有ALI或出现ARDS。

一般成人剂量相当于甲泼尼龙80～320mg／d，必要时可适当增加剂量，大剂量应用时间不宜过长。具体剂量及疗程应根据病情调整，待病情缓解或胸片阴影有所吸收后逐渐减量停用。建议采用半衰期短的糖皮质激素。注意糖皮质激素的不良反应。儿童慎用。

6.治疗并发症和(或)继发细菌感染

根据临床情况，选用适当的抗感染药物，如大环内酯类、氟喹诺酮类等。

7.早期可试用抗病毒药物。

8.重症者可试用增强免疫功能的药物。

9.可选用中药辅助治疗。

10.重症病例的处理

(1)加强对患者的动态监护。有条件的医院，尽可能收入重症监护病房。

(2)使用无创正压机械通气(NPPV)，模式通常使用持续气道正压通气(CPAP)，压力水平一般为4～10cmH_2
O，或压力支持通气+呼气末正压(PSV+PEEP)，PEEP水平一般为4～10cmH_2
O，吸气压力水平一般为10～20cmH_2
O，调节吸氧流量和氧浓度，维持血氧饱和度大于93％。NPPV应持续应用(包括睡眠时间)，减少暂停时间，直到病情缓解。

(3)NPPV治疗后，若氧饱和度改善不满意，PaO_2
<60mmHg，或对NPPV不能耐受者，应及时进行有创正压机械通气治疗。

(4)对出现ARDS的病例，宜直接应用有创正压机械通气治疗。

(5)出现休克或MODS，应予相应支持治疗。

11.出院参考标准

同时具备下列3个条件：(1)体温正常7天以上；(2)呼吸系统症状明显改善；(3)X线胸片有明显吸收。

预后与患者的年龄、病情的轻重、有无基础疾病、治疗是否正确及时等因素有关。

七、有关病毒感染的研究进展

近二三十年来，病毒感染性疾病的构成谱发生了巨大的变化。一些经典的传染病渐被控制，如1979年全球消灭了天花，麻疹、脊髓灰质炎等传染病的发生率亦明显下降；另一方面，就全球而言，出现了若干新的病毒感染性疾病或某些疾病变得更为突出了，其中最为引人注目者为：新的呼吸系统传染性疾病SARS的出现、韩国出血热与汉坦病毒肺综合征、埃波拉(Ebola)病毒的来源与变迁、艾滋病病毒流行病学的演变与病原的进化等都成为全球卫生工作者关注的焦点。

有关SARS的研究在短期内已经取得突破性进展，这是一种新型的冠状病毒，与冠状病毒属中其他已知的成员不同。SARS病毒为正链的单链RNA病毒，复制不经过DNA中间体，使用标准密码子。目前SARS病毒的基因组测序工作已经完成，正在进行疫苗的研制。SARS是一种新的疾病，还有许多问题尚待研究，如疫情的源头是否是野生动物？发病过程中激活了什么细胞引起过激反应？特异性诊断标准是什么？除已知的传播途径外，是否还有其他的传播途径？总之，面对这一新出现的传染病，我们任重而道远。

(胡苏萍)

第十二章  细菌性肺炎、肺脓肿

第一节  细菌性肺炎

一、定义

肺炎是一个术语,用来描述肺部的炎症,包括终末气道、肺泡腔和间质。为了更准确地相互交流，常常在“肺炎”前加某些词语，表明其病因、发病机理、解剖部位或临床过程。如“病毒性支气管肺炎”、“吸入性肺炎”、“慢性间质性肺炎”和“急性细菌性肺炎”等。

肺炎的分类可根据其病因分为感染性和非感染性。感染性肺炎包括各种病原微生物感染所致的肺炎，如细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等。根据感染来源的不同，肺炎可分为社区获得性肺炎和医院内获得性肺炎两大类，反映出两者在发病环境、感染来源、病原体组成、发病人群及治疗上的不同特点，有助于掌握其流行病学特征和临床特征。非感染性肺炎如物理、化学、免疫因素引起的肺炎等。根据解剖部位肺炎又可分为大叶性肺炎、支气管肺炎、间质性肺炎。

二、流行病学

细菌性肺炎占我国成人肺炎的80%，占各种死亡原因的第五位。1995年WHO统计全球人口的死亡原因，急性呼吸系统感染仅次于心血管病而居第二位。下呼吸道细菌感染与泌尿系感染和伤口感染一道构成医院内感染的主体。细菌性肺炎病原体繁多，临床表现相似，病原体诊断较为困难，加上特定的高危人群(大手术病人、机械通气病人、免疫功能受损的病人、高龄病人等)、新的病原体的发现、耐药菌株的不断增加使得问题更为复杂。临床医师对病原体的判断直接影响患者的治疗和预后，确诊依赖于微生物学和免疫学技术，但流行病学资料、临床表现、实验室和X 线检查可提供重要线索。

流行病学资料(包括居住环境、季节、职业史和特殊的接触史)在病原学诊断方面可能至关重要。

与病毒感染不同，细菌感染的季节变化不明显，但有些继发于病毒感染的细菌性肺炎则表现出某些季节特征，如流感后细菌性肺炎的病原体有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌。

特殊的接触和职业可能与特殊的病原体有关。如接触鸟类可能患鹦鹉热；接触野生动物可能患鼠疫等。当肺炎集簇发生且与建筑物内被污染的通风或空调系统有关时，应考虑军团菌感染。HIV感染者也易患军团菌肺炎。

三、病因及发病机制

当宿主的防御机制不足以抵抗细菌对肺部的侵袭时，就会发生细菌性肺炎。

(一)细菌的侵袭

细菌的侵入通常有下列四种途径：

(1)吸入口腔、咽喉部的分泌物，如大多数细菌性肺炎、厌氧菌肺胸膜感染。口腔正常菌群中包括了致病菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等。不同的细菌通过不同的方式在呼吸道内繁殖，引起肺炎。

(2)吸入悬浮于空气中的细菌，如结核菌、军团菌，还有许多病毒包括流感病毒。这与周围环境因素有关，如温度、湿度、紫外线照射强度等。一般人每次呼吸时很少吸入微生物，即使吸入微生物，数量也很少，只有少数具有高度致病力的微生物才能少量吸入即引起疾病。如结核菌、鼠疫杆菌。军团菌在某种环境下可于空气中大量存在，如建筑物的空调系统受其污染时，可引起军团菌感染的暴发流行。

(3)血源性感染，如金黄色葡萄球菌败血症。

(4)邻近脏器感染的直接扩散，如阿米巴肝脓肿。

(二)宿主的防御功能

上气道的解剖结构对吸入的微粒包括细菌有着重要的防御作用。直径大于10μm的微粒沉积于上气道，约90％5～10μm的微粒沉积于气管支气管树，0.5～3μm的微粒沉积于肺泡。“飞沫核”(Droplet nuclei)用于描述直径1～3μm其内包含单个细菌的小微粒，这是可通过空气传播感染的。

抵御细菌沉积于肺的第一道防线是粘液纤毛运动，这一系统包括衬于气道的纤毛细胞、分泌细胞和分泌物。纤毛每秒钟摆动10～20次，推动分泌物向上运动。但是，这一运动的有效性取决于分泌物的厚度和粘度以及纤毛运动的协调性。凡是损害纤毛的运动、引起呼吸道分泌物过多或改变分泌物的粘度均可妨碍第一道防线的功能。

进入远端气道或肺泡的细菌被吞噬细胞所杀灭。肺泡巨噬细胞可吞噬和杀灭许多非致病菌，如许多口腔正常菌群。对致病力较强的细菌来说，情况比较复杂。有些需中性粒细胞的参与，特殊的抗体有利于从肺部清除这些微生物。

如果肺泡表面的细菌未被立即吞噬和杀灭，炎症反应会很快导致肺泡及间质水肿和中性粒细胞浸润。当中性粒细胞和细菌聚集时，局部环境变成酸性，并且缺氧，对细菌的吞噬和杀灭明显受阻。炎症反应和水肿向周围扩散，直到5～7天后产生特异性抗体，或有效的抗菌药物治疗才能使疾病趋于恢复。

四、病理

不同的细菌性肺炎有不同的病理表现。

肺炎链球菌肺炎的病理改变有充血期、红色肝变期、灰色肝变期和消散期。病变消散后肺组织结构大多无损坏，不留纤维疤痕，极个别患者肺泡内纤维蛋白吸收不完全形成机化性肺炎。

葡萄球菌肺炎的病理改变：吸入性葡萄球菌肺炎常呈大叶性分布或呈广泛的融合性的支气管肺炎，并产生张力性肺气囊肿，甚至脓胸、脓气胸，并可形成支气管胸膜瘘。血源性葡萄球菌肺炎继发于葡萄球菌菌血症或败血症，原发感染常为皮肤疖痈、毛囊炎、蜂窝织炎、伤口、骨髓炎等。菌栓引起多发性肺小动脉栓塞，形成多发性肺脓肿，并可产生脓胸、脓气胸。

肺炎克雷白杆菌肺炎可呈大叶性分布，也可为小叶性或两者兼有。常位于上叶，尤以右上叶多见，病变渗出液粘稠而重，使叶间隙下坠。细菌具有荚膜，可引起组织坏死、液化、形成单个或多发性肺脓肿。病变累及胸膜、心包时，可引起渗出性或脓性积液。病灶纤维组织增生活跃，易于机化，胸腔积液可早期出现粘连。

大肠杆菌肺炎病理改变主要为肺下叶的支气管肺炎，以双侧病变多见，组织坏死后常见肺小脓肿，若波及胸膜则可引起胸腔积液或脓胸。

铜绿假单胞菌肺炎病变多位于下叶，通常为双侧，呈弥漫性浸润和多发性小脓肿形成，常伴少量胸腔积液。光镜下可见肺泡壁坏死，小脓肿，局限性出血。肺泡腔内有单核、多核粒细胞或巨噬细胞，可见大量革兰氏阴性杆菌密集菌丛。败血症性出血性肺炎可见动脉壁坏死或血栓形成，坏死动脉壁有较多革兰氏阴性杆菌。

流感嗜血杆菌肺炎病变多呈支气管肺炎表现，大叶性分布也不少见，可发生于任何部位，以下叶多见。病变融合可引起肺组织坏死，甚至出现空洞，形成肺脓肿，延及胸膜者形成胸腔积液和脓胸。

军团菌感染引起严重的肺炎和支气管炎，也可导致全身各系统损害。肺部病理变化为急性纤维化脓性肺泡炎和渗出性肺泡损害，肺泡腔内纤维蛋白、炎症细胞渗出，间质炎症细胞浸润、水肿。免疫力低下者病变更重，可发生广泛的肺泡损害，伴透明膜形成。

五、临床表现

(一)症状和体征

细菌性肺炎的症状和体征表现不一，与多种因素有关，最主要的是与病原的侵袭性和宿主的状态有关。

1.健康人患肺炎链球菌肺炎的临床表现

短暂的上呼吸道症状，其后寒战、发热、胸痛、咳嗽、咳脓痰或“铁锈色痰”。

体检发现肺实变的体征。胸片可证实肺实变。

痰涂片染色示大量中性粒细胞和肺炎链球菌(镜下可见成短链或成对的球菌)。

这类病人毫无疑问存在下呼吸道感染，痰涂片具有提示病原菌的作用。

2.大部分病人的临床表现介于两者之间。

3.老年人肺炎的临床表现

可仅表现为意识状态逐渐恶化；体检仅闻及干罗音，无肺实变体征；胸片可见双下肺间质性浸润(可为急性或慢性病变)。痰涂片染色示许多鳞状上皮细胞，有些中性粒细胞，多种细菌菌落(包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌)。

这类病人不能确定是否有肺炎，上述资料也不能提示病原菌。

询问病史时应注意了解易患因素，包括慢性疾病病史、最近患过的急性疾病、家庭成员的健康状况、是否酗酒或吸毒、是否接触过病原体等。应做详细的体检，拍后前位和侧位胸片，查血白细胞计数和分类。通过上述步骤通常可明确肺炎的诊断，下一步是明确病原菌。

(二)微生物学诊断

1. 标本采集

须在抗生素治疗前采集标本。嘱病人先行嗽口，并指导或辅助病人深咳嗽，留取脓性痰送检。无痰病人检查分支杆菌和卡氏肺孢子虫可用高渗盐水雾化吸入导痰。真菌和分支杆菌检查应收集3次清晨痰标本；对于通常细菌，要先将标本进行细胞学筛选，1次即可。

2. 送检

尽快送检，不得超过 2h。延迟送检或待处理标本应置于 4℃ 保存(疑为肺炎链球菌感染不在此列)，保存标本应在 24h 内处理。

3. 实验室处理

挑取脓性部分涂片做革兰氏染色，镜检筛选合格标本(鳞状上皮细胞＜10个/低倍视野、多核白细胞＞25 个/低倍视野，或二者比例＜1∶2.5)。以合格标本接种于血琼脂平板和巧克力平板两种培养基，必要时加用选择性培养基或其他培养基。用标准 4 区画线法接种做半定量培养。涂片油镜检查见到典型形态肺炎链球菌或流感嗜血杆菌有诊断价值。

4. 检测结果(通常细菌、非典型病原体)诊断意义的判断

(1)确定：①血或胸液培养到病原菌；②经纤维支气管镜或人工气道吸引的标本培养到病原菌浓度≥10^5
cfu /ml(半定量培养 + +)、支气管肺泡灌洗液(BALF)标本≥10^4
cfu /ml(+～+ +)、防污染毛刷样本(PSB)或防污染BAL 标本≥10^3
cfu/ml(+)；③呼吸道标本培养到肺炎支原体或血清抗体滴度呈 4 倍增高；④血清肺炎衣原体抗体滴度呈4倍或4倍以上增高；⑤血清嗜肺军团菌直接荧光抗体阳性且抗体滴度4倍增高。

(2)有意义：①合格痰标本培养优势菌中度以上生长(≥ + + +)；②合格痰标本少量生长，但与涂片镜检结果一致(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌)；③入院 3 天内多次培养到相同细菌；④血清肺炎衣原体抗体滴度增高 ≥1∶32；⑤血清嗜肺军团菌试管凝集试验抗体滴度一次升高达1∶320或间接荧光试验≥1∶256或4倍增高达1∶128。

(3)无意义：①痰培养有上呼吸道正常菌群的细菌(如草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等)；②痰培养为多种病原菌少量(< + + +)生长；③不符合 (1)、(2)中的任何一项。

应记住，血培养和胸水培养如果是阳性，则特异性高。但仅有30％的细菌性肺炎患者有菌血症；仅有10%～15％的患者伴胸水，在用抗生素前抽取胸水进行培养，阳性率仅30％。尽管如此，对重症肺炎的患者应抽血进行培养；只要有足够的胸水允许做胸穿，就应该做诊断性胸腔穿刺，以进行胸水分析并帮助明确病原体。

综上所述，如何选用上述方法，应根据不同情况灵活掌握，注意个体化原则。大多数病人通过病史、体检、胸片、痰涂片检查，已为诊断提供了足够资料。如果经上述基本方法仍难以作出诊断，或诊断不及时会造成严重后果者，则应选用其他诊断方法。

(三)X线检查

表1-12-1　肺炎常见的X线表现和相关病原菌

六、诊断

(一)社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP) 的临床诊断依据(摘自社区获得性肺炎诊断和治疗指南)

1. 新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛。

2. 发热。

3. 肺实变体征和(或)湿性罗音。

4. WBC＞10×10^9
/L或＜4×10^9
/L，伴或不伴核左移。

5. 胸部 X 线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。

以上1～4 项中任何一款加第5项，并排除肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等，可建立临床诊断。

CAP 的病原学诊断参见社区获得性肺炎诊断和治疗指南。

(二)医院内下呼吸道感染的诊断标准(1997年9月中华医院感染管理学会审定)

医院内获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)亦称医院内肺炎(noso-comical pneumonia，NP)，是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院 48h 后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。

1. 临床诊断

(1)患者出现咳嗽、痰粘稠，并有下列情况之一者：①发热；②出现肺部罗音；③白细胞总数及嗜中性粒细胞比例增高；④X 线显示肺部有炎症性病变，并排除非感染性原因如肺栓塞、心力衰竭、肺水肿、肺癌等。

(2)患者处于稳定期的慢性气道疾患(慢性支气管炎伴或不伴阻塞性肺气肿、哮喘、支气管扩张症)出现急性恶化、咳嗽及痰量明显增加，痰液性状变脓性，或者 X 线胸片与入院时比较有明显改变或新病变，并排除非感染因素(同上述第④条)。

2. 病原学诊断

在临床诊断基础上，符合下列情况之一者：

(1)经筛选的痰液(涂片镜检鳞状上皮细胞 < 10个/低倍镜视野或白细胞 > 25个/低倍镜视野；免疫抑制和粒细胞缺乏患者见到柱状上皮细胞或锥状上皮细胞与白细胞同时存在，白细胞数量可以不严格限量)连续2次分离到相同病原体。

(2)痰定量培养分离到的病原菌计数 ≥10^6
cfu/ml。

(3)血培养或并发胸腔积液者的胸液分离到病原体。

(4)经纤维支气管镜或人工气道吸引采集的下呼吸道分泌物分离到病原菌浓度≥10^5
cfu /ml的病原菌，经支气管肺泡灌洗(BAL)分离到浓度≥10^4
cfu/ml的病原菌，或经防污染样本毛刷(PSB)、防污染支气管肺泡灌洗(PBAL)采集的下呼吸道分泌物分离到病原菌(对于原有慢性阻塞性肺病包括支气管扩张者细菌浓度必须≥10^3
cfu/ml)。

(5)痰或下呼吸道采样标本中分离到通常非呼吸道定植的细菌或其他特殊病原体。

(6)免疫血清学、组织病理学的病原学诊断依据。

七、鉴别诊断

表1-12-2　常见细菌性肺炎的鉴别诊断

八、治疗及预后

细菌性肺炎的治疗主要包括三个方面：抗菌药物的选择和应用；纠正宿主的异常状态包括处理并发症；支持治疗。

下面主要叙述抗菌药物的使用。

(一)CAP 的初始经验性抗菌治疗建议(摘自社区获得性肺炎诊断和治疗指南)

我国幅员辽阔，各地自然环境及社会经济发展存在很大差异，CAP 病原体流行病学分布和抗生素耐药率并不一致，需要进一步研究和积累资料，下述治疗建议仅是原则性的，须结合具体情况进行选择。

1. 青壮年、无基础疾病患者

常见病原体：肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。

抗菌药物选择：大环内酯类、青霉素、复方磺胺甲口恶唑、多西环素(强力霉素)、第一代头孢菌素、新喹诺酮类(如左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星等)。

2. 老年人或有基础疾病患者

常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。

抗菌药物选择：第二代头孢菌素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，或联合大环内酯类、新喹诺酮类。

3. 需要住院患者

常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、复合菌(包括厌氧菌)、需氧革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、呼吸道病毒等。

抗菌药物选择：①第二代头孢菌素单用或联合大环内酯类；②头孢噻肟或头孢曲松单用，或联合大环内酯类；③新喹诺酮类或新大环内酯类；④青霉素或第一代头孢菌素，联合喹诺酮类或氨基糖甙类。

4. 重症患者

常见病原体：肺炎链球菌、需氧革兰氏阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流感嗜血杆菌等。

抗菌药物选择：①大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松；②具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/β内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类，或前二者之一联合大环内酯类；③碳青霉烯类；④青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖甙类。

说明：①青霉素中介水平(MIC 0.1～1.0μg/ml)，耐药肺炎链球菌肺炎仍可选择青霉素，但需提高剂量，如青霉素G 240 万单位静脉滴注 q 4～6 h。高水平耐药或存在耐药高危险因素时应选择头孢噻肟、头孢曲松、新喹诺酮类，或万古霉素、亚胺培南。②支气管扩张症并发肺炎，铜绿假单胞菌是常见病原体，经验性治疗药物选择应兼顾。除上述推荐药物外，亦有人提倡喹诺酮类联合大环内酯类，据认为此类药物易穿透或破坏细菌的生物被膜。③疑有吸入因素时应联合甲硝唑或克林霉素，或优先选择氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸。④抗菌药物疗程一般可于热退和主要呼吸道症状明显改善后 3～5 天停药，视不同病原体、病情严重程度轻重而异。⑤重症肺炎除有效抗菌治疗外，支持治疗十分重要。

(二)HAP 的抗菌治疗(摘自医院获得性肺炎诊断和治疗指南)

1. 经验性治疗

(1)轻中症HAP

常见病原体：肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)等。

抗菌药物选择：第二、三代头孢菌素(不必包括具有抗假单胞菌活性者)、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用喹诺酮类或克林霉素联合(新)大环内酯类。

(2)重症HAP

常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、不动杆菌、肠杆菌属细菌、军团杆菌、厌氧菌、真菌等。

抗菌药物选择：氨基糖甙类或喹诺酮类联合下列药物之一：①抗假单胞菌β内酰胺类(头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林)；②广谱β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他唑巴坦)；③亚胺培南；④氨曲南。必要时联合万古霉素。

2. 抗病原微生物治疗

(1)金黄色葡萄球菌

MSSA 首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素。

替代：头孢唑啉或头孢呋新、克林霉素、复方新诺明、氟喹诺酮类。

MRSA 首选：(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星。

替代(须经体外药敏试验)：壁霉素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类。

(2)肠杆菌科(大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等)

首选：第二、三代头孢菌素联合氨基糖甙类(参考药敏试验可以单用)。

替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂。

(3)流感嗜血杆菌

首选：第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、复方新诺明、氟喹诺酮类。

替代：强力霉素、β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂(氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸)。

(4)铜绿假单胞菌

首选：氨基糖甙类、抗假单胞菌β内酰胺类(哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠、环丙沙星)。

替代：氨基糖甙类联合氨曲南、亚胺培南。

(5)不动杆菌

首选：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶(亚胺培南不与头孢他啶联合)。

(6)军团菌

首选：红霉素联合利福平、环丙沙星、左旋氧氟沙星。

替代：克拉霉素或阿齐霉素联合利福平、强力霉素联合利福平、氧氟沙星。

注意：经验较成熟的药物是红霉素，其他药物仅在体外试验有效，临床尚待研究。红霉素开始剂量为4g/d静脉滴注，改善后改口服 2g/d，总疗程3周。

(7)厌氧菌

首选：青霉素联合甲硝唑、克林霉素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。

替代：替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。

3. 疗程

应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重程度、基础疾病及临床治疗反应等。以下是一般的建议疗程：

流感嗜血杆菌10～14天，肠杆菌科细菌、不动杆菌14～21天，铜绿假单胞菌21～28天，金黄色葡萄球菌21～28天，其中MRSA 可适当延长疗程。卡氏肺孢子虫14～21天，军团菌、支原体及衣原体14～21天。

预后取决于感染的病原体种类、年龄、是否存在基础疾病及免疫缺陷、病情严重程度、有无并发症及治疗是否正确及时等。

九、研究进展

呼吸系统感染性疾病在世界范围内其发病率和严重程度均有增无减。在我国农村，呼吸系统疾病仍是第一杀手，而呼吸系统感染首当其冲。

感染性疾病面临的挑战主要来自三个方面，即病原体、人类本身以及周围环境。

来自病原体的挑战表现为耐药菌的出现。病原体繁殖很快，进化也很快，其一天中的变化，可能相当于人类一千年中的进化，因此，人类在这场“竞赛”中处于很不利的地位。随着抗菌药物应用种类和数量的增多，细菌产生β-内酰胺酶的能力也越来越强，从普通的青霉素酶、广谱酶到超广谱酶(extend spectrum beta lactases，ESBLs)、AMpC酶、SSBL(super spectrum beta lactase)等。细菌对喹诺酮类抗菌药物交叉耐药严重，以致在我国尚未使用的药物就已出现了严重的耐药型。此外，细菌生物被膜的产生也常常使治疗陷入困境。根据WHO的一份报告称，“目前药物失去作用的速度与科学家发现新药物的速度差不多”，然而滥用抗生素现象依然存在甚至愈演愈烈，也许有一天人类将会面对没有任何药物可以制服的“超级病原体”，像产ESBL肠杆菌感染与耐万古霉素肠球菌感染都是使人类束手无策的“超级感染”。

针对细菌的耐药问题，一方面不断研制出高效、耐酶的新型抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂，另—方面很多国家制定了肺部感染诊治的指南，旨在扼制滥用抗菌药物。这些指南还将根据情况变化进行修订，广大医务工作者应遵循指南的原则，合理应用抗菌药物。

在感染病学科所面临的挑战方面，许多人类与周围环境等社会因素也制约着人类征服感染性疾病的进程。各种社会因素中，贫穷首当其冲，目前全世界一半人口得不到最基本的医疗服务，10亿多人生活极度贫困；人口增长和日益加快的城市化进程致使数亿人住房拥挤，造成环境卫生恶化，并且缺乏清洁水；由战争、武装冲突和自然灾害引起的大规模人口迁徙往往造成传染病的暴发与传染病流行区的变异。总之，我们在与感染性疾病的斗争中，任重而道远。

第二节  肺  脓  肿

一、概述

肺脓肿(lung abscess) 是由于多种病原菌引起的肺部化脓性感染，早期为肺组织的感染性炎症，继而坏死、液化、外周有肉芽组织包围形成脓肿。肺脓肿感染的细菌一般与上气道定植菌一致，包括需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌。

二、病因与发病机理

引起肺脓肿的病原菌与上气道及口腔的定植菌一致，较重要的厌氧菌有消化链球菌、消化球菌、核粒梭形杆菌、产黑色素杆菌、口腔炎杆菌和韦荣球菌等；常见的需氧菌和兼性厌氧菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、克雷白杆菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌等。

肺脓肿分三种类型，吸入性、血源性和继发性。吸入性肺脓肿为最主要的类型，在神志不清、麻醉或极度疲劳等情况下，口腔或上气道感染灶的分泌物吸入肺内而致病，发病部位与体位有关。血源性肺脓肿因皮肤外伤感染、疖痈、骨髓炎所致的败血症，菌栓经血播散到肺而形成，致病菌多为金黄色葡萄球菌。继发性肺脓肿为某些细菌性肺炎、支气管扩张、支气管肺癌、肺结核空洞继发感染所致或肺部邻近器官化脓性病变穿破至肺所致。

三、病理

吸入性肺脓肿多呈叶段性分布，初期肺泡壁水肿，中性粒细胞等炎性细胞浸润，伴有肺间质水肿。其分布亦可沿细支气管壁及周围组织，类似于支气管肺炎的病理改变。一般经7～16天炎症可发展为肺脓肿，呈现多发性小空洞，大小1～1.5μm,坏死区有大量脓细胞或多核粒细胞浸润及坏死肺组织。慢性肺脓肿壁较厚，多个或单个，较大。由于肺脓肿的形成大多靠近胸膜，在发展过程中可产生局限性纤维素性胸膜炎而引起胸膜粘连。有时肺脓肿发展迅速，脓腔压力较高，破溃到胸腔形成脓气胸和支气管胸膜瘘。

四、临床表现

(一)症状、体征

起病可急可慢。早期症状常为肺炎症状，即发热、咳嗽、厌食、乏力、出汗等。痰为脓性(除非脓肿壁完好)并可伴血丝，腐败气味是厌氧菌感染具诊断价值的特点，并使抗生素选择简单化。肺脓肿病人30%～50%有腐臭痰，但由厌氧菌引起的肺脓肿中40%不表现为腐臭痰，所以无臭痰并不排除厌氧菌的诊断。如出现胸痛，常意味着累及胸膜。

体征与肺脓肿的大小、部位有关。包括表示局限性肺实变的小范围浊音及呼吸音减弱，可闻及湿罗音。如空洞大，可出现鼓音或空瓮性呼吸音。并发胸膜炎时，可有相应的体征。如果脓肿成为慢性，也可出现体重减轻、贫血和杵状指(趾)。

(二)实验室检查

1.病原学

应用防污染技术从下呼吸道采集分泌物是通常认为有用的行病原学检查的方法，必要时可采用。并发脓胸时，胸液的细菌培养更可靠；而血源性肺脓肿患者的血培养可发现致病菌。

2.影像学

吸入性肺脓肿早期X 线呈大片浓密模糊浸润阴影，边缘不清，分布于一个或数个肺段，脓肿形成后出现圆形透亮区及液平面，其四周为浓密的炎症浸润所环绕。血源性肺脓肿常为双侧性，片状或斑片状实变影，中央有小脓腔和液平。并发脓胸时，呈胸腔积液征；若伴发脓气胸则可见液平面。慢性肺脓肿脓腔壁增厚，内壁不规则，有时呈多房性，周围有纤维组织增生及邻近胸膜增厚，肺叶收缩，纵隔可向患侧移位。

3.其他化验检查

急性肺脓肿血白细胞明显升高，中性粒细胞在90%以上，核左移，常有毒性颗粒。慢性患者血白细胞可稍升高或正常，红细胞和血红蛋白减少。

五、诊断与鉴别诊断

根据临床表现及实验室检查，尤其是影像学检查，作出肺脓肿的诊断并不困难。需鉴别的疾病如下。

(一)肺炎链球菌肺炎

早期肺脓肿与肺炎链球菌肺炎在症状和X 线胸片上表现很相似，但肺炎链球菌肺炎不会有大量脓臭痰，而是咳铁锈色痰，X 线胸片示肺叶或肺段实变，没有空洞形成。

(二)空洞性肺结核

空洞性肺结核为一慢性病，常有呼吸道和全身症状而无严重的急性毒性症状和咳大量脓臭痰，痰中找到结核菌可确诊。但在并发化脓性细菌感染时，可出现急性感染症状和咳较多脓痰，由于化脓性细菌大量繁殖，痰中难以检出结核菌，如患者过去无典型的慢性肺结核病史和临床表现，易将结核性空洞继发感染误诊为肺脓肿。故要细心询问病史和辨认X 线胸片有无慢性结核病的改变，如一时不能鉴别，可按急性肺脓肿治疗控制急性感染后，胸片可显示纤维空洞及周围多形性的结核病变，痰结核菌可转阳性。

(三)支气管肺癌

支气管肺癌阻塞支气管可引起远端肺化脓性感染，但形成肺脓肿的病程相对较长，毒性症状多不明显，脓痰量也较少，且抗生素不易控制感染或可出现肺局部反复感染。支气管肺癌本身还可发生坏死液化，形成空洞，X 线胸片示空洞壁较厚，多为偏心空洞，内壁凹凸不平，肺门淋巴结可能肿大。经纤维支气管镜活检，或痰中找到癌细胞，肺癌的诊断得以确立。

(四)肺囊肿继发感染

肺囊肿继发感染时，其周围肺组织有炎症浸润，囊肿内可见液平，但炎症反应相对轻，当感染控制时，炎症吸收，应呈现光洁整齐的囊肿壁，如有以往的X 线片作对照，诊断更容易。

(五)支气管扩张症

也可有咳嗽、咳大量脓痰、咯血、发热等症状，但病程较长，有反复发作病史，咯血量大，肺实变少见。X 线表现肺纹理粗乱或呈卷发样改变，无空洞。支气管造影或CT 检查可见支气管囊状或柱状扩张的特征变化。

六、治疗及预后

(一)吸入性肺脓肿的治疗

吸入性肺脓肿主要行经验性抗感染治疗。治疗原则为积极抗感染和加强痰液引流。

1. 青霉素

急性肺脓肿的感染细菌包括绝大多数厌氧菌都对青霉素敏感，可用青霉素G 480万单位静脉点滴q8h, 或640～800万单位静脉点滴q12h。至临床症状改善，体温正常后改肌注或口服。口服可用青霉素V钾片、氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸，剂量为500～750mg, tid 或qid。

2. 克林霉素

对青霉素不敏感的脆弱类杆菌对克林霉素敏感。另外对青霉素过敏者可选用克林霉素。剂量为0.6g静脉点滴q 6～8 h, 至临床症状改善，体温正常后可改口服0.3 qid。

3. 青霉素加甲硝唑

甲硝唑几乎对所有临床重要的厌氧菌均有抗菌作用，但仍应与青霉素联合应用，因为吸入性肺脓肿常为混合性感染，除厌氧菌外，也可有需氧菌。青霉素剂量同上。甲硝唑剂量为0.4g, 每日3次口服或静脉注射。

4. β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂

对临床重要的厌氧菌有效，可选用。如氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢噻肟/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等。

(二)血源性肺脓肿的治疗

血源性肺脓肿致病菌以金黄色葡萄球菌为常见，与吸入性肺脓肿的致病菌有所不同，在抗菌药物的选择上显然与吸入性肺脓肿有很大差异。由于葡萄球菌对抗菌药物的耐药性已明显增加，国内外资料表明其对青霉素的耐药率高达80％～90％，因此，一旦拟诊为金黄色葡萄球菌感染，则不应将青霉素作为经验性用药。一般认为应选择耐β-内酰胺酶的β-内酰胺类抗生素，如苯唑西林、氯唑西林或头孢菌素。笔者认为，当拟诊葡萄球菌败血症所致肺脓肿时，在留取细菌培养标本后应立即进行抗菌药物治疗，抗菌药物可选用耐β-内酰胺酶的β-内酰胺类抗生素作为经验性用药，最好选用加β-内酰胺酶抑制剂的青霉素类或加β-内酰胺酶抑制剂的头孢菌素类。病情严重者可合并应用氨基糖苷类抗菌药物。一旦细菌培养及药敏试验结果表明为甲氧西林耐药株即MRSA，则万古霉素为首选的抗菌药物。

万古霉素对青霉素类或头孢菌素类联合氨基糖苷类治疗失败的病例常可奏效，但应注意该药具有肾毒性、耳毒性及皮疹等不良反应，故应根据患者的病情，权衡利弊后选择用药，同时应注意避免与其他肾毒性药物合用。成人剂量每日1～2g，分2次于500ml液体内缓慢静脉滴注。

其他抗菌药物中利福平和复方磺胺嘧啶对耐药葡萄球菌有抗菌作用，但单用易产生耐药性，常与其他药物合用。氟喹诺酮类药物可作为联合用药之一，可根据病情选用。碳青霉烯类抗菌药物可作为治疗MRSA的替代药物。

在积极应用抗菌药物治疗的同时，应加强支持辅助治疗，并对周围化脓性病灶及早切开引流，合并脓胸的患者应积极行胸腔穿刺抽液或胸腔闭式引流。

(三)肺脓肿的体位引流和局部治疗

肺脓肿患者除全身应用抗菌药物外，体位引流有利于排痰，可促进愈合。因此，体位引流在肺脓肿的治疗中不可忽视。应根据肺脓肿的部位，指导患者取适当的体位进行引流，每日2～3次，每次10～15分钟。需注意的是，对脓痰甚多且体质虚弱的患者不应强行进行体位引流，可待其身体状况有所恢复后再行体位引流，并应对这样的患者进行监护，以免大量脓痰涌出，无力咳出而致窒息，或累及其他肺叶。

在全身用药的基础上，可加强局部治疗。较为易行的局部治疗是使用纤维支气管镜，可抽吸脓液并局部应用抗菌药物。对治疗效果不理想，支气管引流不畅，尤其怀疑为癌肿阻塞或异物者，纤维支气管镜检查更为必要。其他如雾化吸入治疗，可根据患者病情掌握应用。

当肺脓肿破溃到胸膜腔时，可出现突发性胸痛、气急，引起脓气胸。对于合并脓胸或脓气胸的病人应做肋间切开闭式引流，并可定期局部应用抗菌药物。

(四)肺脓肿的手术治疗

经积极有效的抗菌药物治疗和痰液引流，绝大多数病人可痊愈。需手术治疗的病人如下：

(1)病程达3～6个月以上，经积极内科治疗而脓腔不能闭合、感染不能控制的慢性肺脓肿患者或反复发作者。

(2)大咯血经内科治疗无效危及生命者。

(3)有严重支气管扩张伴大咯血的患者。

(4)支气管阻塞引流不畅，疑为癌肿阻塞者。

以上患者可做肺叶切除术。

对伴有脓胸、脓气胸或支气管胸膜瘘的患者，可做肋间切开闭式引流。对血源性肺脓肿患者，尚需正确处理原发病灶，如皮肤疖肿的切排等。

预后取决于感染的病原体的耐药情况、年龄、是否存在基础疾病及免疫缺陷、病情严重程度、有无并发症及治疗是否正确及时等。

第三节  抗生素应用原则

经过详细的病史询问、体格检查和临床评估，选定某个抗生素以前，应常规回答下列10个问题。

一、抗生素的应用是否依据临床发现？

1.明显的细菌感染需应用抗生素。如肺炎、泌尿系感染、伤口感染等。

2.可能有细菌感染：

(1)非特异性症状、体征和实验室检查结果：许多临床表现既可提示细菌感染，也可由非感染性疾病所致，如发热、畏寒、白细胞增多、排尿困难、咳嗽等。药物、肿瘤、结缔组织病和感染均可引起发热，而有些病人，特别是老年病人，可能有菌血症而发热。

(2)病毒感染：病毒感染引起的症状和体征可相似于细菌感染。应用抗生素治疗病毒感染是过量应用抗生素的主要原因。如无继发细菌感染，可不必应用抗生素。

(3)情况是否紧急：如病情很轻，可明确诊断后再用药；如病情严重则需立即治疗。可先根据详细的病史、体检和实验室检查推测可能的致病菌，先行经验性用药，根据细菌培养结果再调整治疗。

下列病人需立即治疗：①有感染的定位症状和体征如肺炎、泌尿系感染、胆系感染，如是老年人，即使不严重也应尽早治疗；②败血症；③发热的粒细胞减少症患者；④可能存在急性心内膜炎；⑤细菌性脑膜炎；⑥急性坏死性蜂窝织炎。

二、在应用抗生素以前，是否采集了合适的标本做检查和细菌培养

这是很重要的问题，即使在紧急状况下也应采集合适的标本做培养。应用抗生素后再采集标本做培养则不如治疗前所采集的标本那么准确，因为抗生素可很快杀灭血和尿中的细菌，并改变痰或伤口中的菌群，使得用药后采集标本做的培养常不能反映原始致病菌。如考虑有厌氧菌感染的可能，则应做厌氧菌培养。

三、什么微生物最可能引起此次感染？

临床医师常必须应用抗生素进行经验性治疗，可根据临床资料和革兰氏染色推测可能的病原菌以选择最有效的抗生素。

1.不同部位的感染可由不同的病原菌所致，经验性治疗应覆盖可能的病原菌。

2.病人的年龄可能提供有关病原菌的线索。老年人常伴有某些基础疾病，使免疫功能低下，且随着年龄的增长，皮肤、黏膜的屏障功能下降，更易发生感染。另外，老年人的感染常表现不典型，容易延误诊治。

3.流行病学特点。医院内获得性感染和社区获得性感染在病原菌种类和病原菌的耐药性方面常存在很大差异；患者先前是否应用过抗生素也对细菌的耐药性存在影响。经验性治疗应考虑上述问题。

四、如果有几种抗生素可供治疗可能的或已知的病原菌，对某一特定的病人来说，哪种抗生素最好？

需考虑以下几个问题：

1.患者有抗生素过敏史吗？

2.抗生素的穿透性和pH值。抗生素能穿透到感染部位吗？中枢神经系统的感染尤应注意这一问题，克林霉素、氨基糖苷类抗生素、一代和某些二代头孢菌素不易进入中枢神经系统。感染部位的pH值也会影响抗生素的活性，例如，氨基糖苷类抗生素在pH 7.4时比在酸性环境下(如脓肿)活性更强。

3.由于存在副作用，在某些情况下不宜使用某些抗生素。如孕妇和儿童不宜使用四环素；氟喹诺酮类药物可能影响软骨的形成故不宜用于青春发育期前的儿童和孕妇。

4.抗生素的价格。

5.选用广谱抗生素还是窄谱抗生素？

五、需要联合应用抗生素吗?

联合应用抗生素的指征如下：

1.可能或已经证实由多种病原体引起的混合感染。

2.病原未明的严重感染。

3.单一药物不能有效控制的耐药菌感染。

4.单一药物较长时间应用可能产生耐药者。

抗菌药物联合应用的不利因素：

1.使耐药菌株更加增多。

2.使毒性反应、过敏反应等增多。

3.使二重感染易于发生。

4.药费增加。

5.给人一种虚伪安全感，延误正确治疗。

六、需考虑的重要的宿主因素有哪些？

1.孕妇和哺乳期妇女。

2.肾功能。

3.肝功能。

4.宿主的免疫功能。

七、最佳给药途径是什么?

应根据抗生素的药代动力学特点和患者的病情选择合适的给药途径和时间间隔。

八、最合适的剂量是多少?

九、细菌培养结果出来后，初始的治疗方案是否需要调整?

细菌培养和药敏试验结果出来以后，应根据临床资料判断此结果的准确性，并对经验性治疗方案作出调整。如为单一细菌感染，可应用窄谱抗生素；如培养结果阴性，且抗生素治疗效果不佳，则应考虑特殊感染或其他疾病的可能。

十、最佳的疗程是多长？延长疗程是否会导致耐药菌的产生?

疗程依不同的疾病而不同，且有个体差异。不必要的延长疗程，可能会导致产生耐药菌株。

(胡苏萍)

第十三章  肺 结 核 病

第一节  概    述

肺结核病(pulmonary tuberculosis)是结核分支杆菌(Mycobecterium tuberculosis)入侵人体，在免疫力低落时引起发病的肺部慢性感染性疾病。主要通过呼吸道传播，传染源主要是排菌的肺结核病人。本病的基本病变包括渗出型病变、增殖型病变和变质为主的病变，病理特点是结核结节和干酪样坏死，易于形成空洞。

结核病新的临床分类如下：

1. 原发型肺结核(Ⅰ型)：为初次感染即发病，包括原发综合征和支气管淋巴结结核，多见于儿童，但近年来青年和成年人此型发病有增多趋势。

2. 血行播散型肺结核(Ⅱ型)：大多踵随于原发型肺结核，儿童较多见，成人则多见于免疫损害患者。包括急性血行播散型肺结核(急性粟粒型肺结核)及亚急性、慢性血行播散型肺结核。

3. 继发型肺结核(Ⅲ型)：由于初染后体内潜伏病灶中的结核菌重新活动和释放而发病，极少数可是外源性重复感染。本型是成人肺结核最常见的类型，在病理和X 线形态上又有渗出型浸润性肺结核、增生型肺结核、干酪性肺炎、结核球、空洞性肺结核、慢性纤维空洞型肺结核等区分，但继发型肺结核在形态上极少是单一的，常是多种病变并存，而以某一种为主。

4. 结核性胸膜炎(Ⅳ型)。

5. 肺外结核(Ⅴ型)：包括结核性脑膜炎、肠结核、肝结核、肾结核、骨关节结核等。

第二节  流 行 病 学

肺结核病是一个古老的疾病，在我国及埃及的古尸中即证明其存在。大规模流行始自16世纪的欧洲。1882年Koch发现结核杆菌，20世纪50年代异烟肼问世标志着抗结核化疗时代的到来。现代化疗和其他防治措施取得的成功曾使人们期望20世纪末或21世纪初10年内在发达国家首先消除结核病，但20世纪80年代在美国等发达国家由于AIDS流行等因素，结核病疫情回升，并出现了多重耐药菌等新问题。WHO统计表明，全球每年发生结核病900万例，每年约有300万人死于结核病，已成为造成死亡人数最多的单一传染病。1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”。结核病仍是当前严重危害人民健康的公共卫生问题，应予以关注。

我国1979年、1984／1985年和1990年三次结核病患病率抽样调查时活动性肺结核患病率分别为717/10万、550／10万、523／10万；涂阳肺结核分别为187／10万、156／10万、134／10万。1990年全国第三次流行病学调查表明结核病死亡率为21／10万，死亡人数达25万。现有肺结核病患者593万以上，属世界上患病人数最多的国家。

一、流行环节

1. 传染源

排菌的肺结核患者是最主要的传染源。

2. 传播途径

主要传播途径为经空气传播，随咳嗽排出而悬浮于空气中的结核菌被健康人吸入后即可引起感染。

3. 易感人群

生活贫困、居住拥挤、营养不良的人群结核病高发；年老体弱、某些疾病如糖尿病、矽肺等易患结核病；免疫缺陷性疾病和接受免疫抑制药物治疗尤其好发结核病。

二、主要流行病学指标

1. 肺结核患病率和涂阳患病率

患病率和涂阳患病率是指一个国家、地区或团体在一定时期内经X线检出的肺结核及其中痰菌涂片阳性患者分别占受检总人数的比率。

2. 结核病死亡率

指一个地区人群在一年内因结核病死亡人数占总人口的比率。

3.结核感染率和年感染率

指一个地区人群中受结核菌感染者(结核菌素试验阳性)以及一年内受感染者分别占总人口的比率。

第三节  病因与发病机理

一、结核菌

结核菌属于分支杆菌属,生长缓慢,在改良的罗氏培养基上培养需4～6周才能繁殖成明显的菌落。涂片染色具有抗酸性，亦称抗酸杆菌。结核菌分为人型、牛型及鼠型等种类。前两型尤以人型为人类结核病的主要病原菌。结核菌含类脂质、蛋白质和多糖类。在人体内，类脂质引起单核细胞、上皮样细胞和淋巴细胞浸润而形成结核结节；蛋白质可引起过敏反应，中性粒细胞和大单核细胞浸润；多糖类则引起某些免疫反应。

结核病灶中常包括数种不同生长速度的结核菌。代谢旺盛不断繁殖的结核菌(A群)致病力强，传染性大，也易被抗结核药物所杀灭；在吞噬细胞内的酸性环境中受抑制的结核菌(B群)和偶尔繁殖菌(C群)只对少数药物敏感，可为日后复发的根源；休眠菌(D群)一般耐药，逐渐被吞噬细胞所消灭。近年来对多种药物耐药结核菌日渐增多，成为临床上很难治愈的病例。

二、感染途径

结核菌主要通过呼吸道传播。传染源主要是排菌的肺结核病人。传染的次要途径是经消化道进入体内。其他感染途径如通过皮肤、泌尿生殖道，则很少见。少量、毒力弱的结核菌多能被人体防御机能杀灭；当受大量毒力强的结核菌侵袭而人体免疫力低落时，感染后会发病。

第四节  病    理

一、基本病变

1. 渗出为主的病变

表现为组织充血水肿和白细胞浸润。早期渗出病灶中有中性粒细胞，以后逐渐为单核细胞所替代，并有纤维蛋白渗出，在大单核细胞内常可见到吞入的结核菌。此型病变往往出现在结核炎症的早期或病灶发生恶化时，有时亦见于浆膜结核。其演变取决于细胞介导免疫和迟发型超敏反应的相互平衡，剧烈的迟发型超敏反应导致病变坏死，继则液化；若细胞介导免疫强，病变可完全吸收或成为增殖型病变。

2. 增殖为主的病变

开始时可有一短暂的渗出阶段。当大单核细胞吞噬并消化了结核菌后，结核菌的磷脂成分使大单核细胞形态变大而扁平，类似上皮细胞，称为“类上皮细胞”。类上皮细胞相聚成团，中央可有多核巨细胞(Langhan细胞)出现。它们能将结核菌抗原的信息传递给淋巴细胞，在其外围常有较多的淋巴细胞聚集，形成典型的结核结节，为结核病特征性的病变，“结核”由此而得名。结核结节中不易找到结核菌。此型病变往往发生在菌量较少，人体细胞介导免疫占优势的情况下。

3. 变质为主的病变

常发生在渗出或增殖病变的基础上。当人体抵抗力降低或菌量过多, 迟发型超敏反应过于强烈时,上述渗出性病变和结核结节连同原有的组织结构一起坏死。坏死组织外观呈灰白略带黄色，质松而脆，状似干酪，故名干酪样坏死。镜检可见一片凝固的、染成伊红色的无结构坏死组织。

上述三种病变可同时存在于一个肺部病灶中，但往往有一种病变是主要的。

二、病理演变

1. 好转痊愈

当人体免疫力增强和抗结核药物治疗下,病灶可逐渐愈合。渗出性病灶可通过单核-巨噬细胞系统的吞噬作用而吸收消散，甚至不留瘢痕。较小的干酪样坏死或增生性病变也可经治疗自然吸收、缩小，仅遗留轻微的纤维瘢痕。病灶在愈合过程中常伴纤维组织增生，形成索条状瘢痕。干酪样病灶可逐渐脱水、收缩和钙盐沉着，形成钙化灶而愈合。空洞的转归如下：随着结核菌的消灭和病灶的吸收，纤维组织的收缩，空洞完全闭合，仅见星状瘢痕；在有效抗结核治疗下，有些空洞不能完全闭合，但结核的特异性病变均已消失，支气管上皮细胞向洞壁内延伸，成为净化空洞；有时空洞引流支气管阻塞，其内坏死物浓缩，周围逐渐为纤维组织所包绕，形成纤维干酪性病灶或结核球，病灶缩小并相对稳定。结核病灶常有多种病变并存的情况，部分纤维化和钙化，而另一部分仍在活动甚至进展。

2. 恶化进展

病变恶化进展时可发生干酪样坏死和液化，还可播散，包括局部蔓延、支气管播散、淋巴管播散和血行播散。大量结核菌进入血循环可引起全身粟粒性结核。当大量痰结核菌被咽入消化道，也可引起肠结核、腹膜结核等。

第五节  临 床 表 现

一、临床特点

1. 全身症状

发热为最常见的全身毒性症状，多呈午后低热，伴倦怠、乏力、食欲减退、夜间盗汗、体重减轻等。当病灶急剧进展扩散时则出现高热。妇女可出现月经失调或闭经。

2. 呼吸系统症状

一般有干咳或只有少量粘液痰。伴继发细菌感染时，痰呈粘液脓性。合并支气管内膜结核时出现刺激性咳嗽或伴喘鸣。约1/3病人有不同程度咯血。咯血后的持续高热常是结核播散的有力提示。当炎症波及壁层胸膜时，相应胸壁有刺痛，随呼吸和咳嗽而加重。广泛肺组织破坏，呼吸功能减损，可出现渐进性呼吸困难，甚至紫绀。并发气胸或大量胸水时，则有急骤出现的呼吸困难。

3. 体征

取决于病变性质、部位、范围和程度。病灶以渗出为主或呈干酪性肺炎且范围广泛时有实变体征；继发型肺结核好发于上叶尖后段，故肩胛间区闻及细湿罗音有极大提示诊断价值。慢性纤维空洞型肺结核的体征有胸廓塌陷、气管和纵隔移位、叩诊浊音、听诊呼吸音减低或有湿罗音以及肺气肿体征。粟粒性肺结核很少有肺部体征，偶可并发ARDS，并见严重呼吸困难和紫绀。支气管结核有局限性哮鸣音，尤于呼气末或咳嗽时易闻及。

二、实验室检查

1. 病原学检查

痰中找到结核菌是确诊肺结核的主要依据。厚涂片抗酸染色光镜检查快速简便，阳性率高，假阳性少，为目前普遍推荐。无痰和不会咳痰的儿童可用清晨的胃洗涤液查找结核菌。成人可经纤支镜采样检查结核菌。培养法更为精确，并可做药物敏感试验和菌型鉴定，但应在化疗前留取标本。结核菌培养的最大缺点是生长缓慢，需4～6周才能报告结果。使用BACTEC 法解决了结核菌快速检测的难题，5～7天即可报告，且可做药敏试验和菌型鉴定，但缺点是标本可因污染而影响检查结果。

2.影像学

(1)常规X 线检查：对了解肺部病变部位、范围、性质、演变和选择治疗及判断疗效均有参考意义，典型X线改变有诊断价值。肺结核常见的X 线表现有：浸润性病灶、纤维钙化的硬结病灶、干酪性病灶和空洞。常有多种性质不同的病灶混合存在和肺内播散迹象。X线诊断肺结核并非特异性，且受读片者水平和经验以及 X 线表现多变等因素影响，当病变位于非好发部位或分布不典型又缺乏特征性形态时，诊断十分困难。

(2)胸部CT检查：可发现微小或隐蔽性病灶，了解病变范围及组成，从而有助于诊断。

3. 结核菌素试验

临床诊断一般以5IU为标准剂量，结果判断以72小时局部肿结直径为依据，小于5mm 阴性(-)，5～9mm 弱阳性反应(+)，10～19mm 中度阳性反应(++)，大于或等于20mm 或小于此但有水疱、坏死，为强阳性反应(+++)。该试验主要用于流行病学调查，中度阳性表示结核感染，并无诊断意义。3岁以下强阳性反应者，即使无症状也应视为活动性结核病。成人如用高稀释度(1IU)做皮试呈强阳性者，提示体内有活动性结核灶。在成人阴性反应较阳性反应对于鉴别诊断更有价值。虽然，少数活动性肺结核甚至排菌者对通常剂量的结核菌素试验可呈现无反应性，但若能排除变态反应尚未形成(4～8周前)、极重度病变和免疫抑制等因素影响，结核菌素特别是高剂量(100～250IU)结核菌素反应阴性，则可排除结核病。

4. 纤维支气管镜检查

经纤支镜对支气管或肺内病灶活组织检查，不仅可提供病理学诊断还可收集分泌物或冲洗液标本做微生物学检查，对诊断困难的病例具有重要价值。

5. 其他化验检查

(1)免疫学诊断和基因诊断：ELISA法检测血清抗结核 IgG 抗体虽有不少研究，但体液免疫在结核病的意义尚不清楚，且结核菌抗原复杂，故其诊断意义尚难肯定。基因诊断检测结核菌的DNA，具有敏感性和特异性高、快速、不依赖培养便于检出低活力菌等优点，但目前仍处于研究阶段，时有假阳性和假阴性，离实用、推广尚需克服不少障碍。

(2) 结核病人血象一般无异常,严重者可有贫血。急性粟粒型肺结核可有白细胞总数减低或类白血病反应。活动性肺结核病人的血沉可增快，但对诊断无特异性，血沉正常也不能排除活动性肺结核。

第六节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

痰结核菌检查是诊断肺结核的主要依据，也是考核疗效、随访病情的重要指标。肺结核患者有时呈间歇性排菌，故常需连续多次查痰方能确诊。

X线检查是发现早期肺结核的主要方法，此时虽无明显症状，但结合其他资料，可以明确诊断。因病就诊者多有肺结核病的临床表现。老年人慢性咳嗽、曾患过渗出性胸膜炎、肛瘘、长期淋巴结肿大者，需警惕结核病，应做相应检查，以免漏诊。

二、鉴别诊断

肺结核可酷似任何肺部疾病，特别是当其临床或X 线表现不典型，实验室资料似乎提示某一疾病，而医生又未全面分析时，可错诊错治而造成不良后果。下列疾病尤应仔细鉴别。

肺结核病的鉴别诊断见表1-13-1。

表1-13-1　肺结核病的鉴别诊断

第七节  治疗及预后

一、抗结核化学药物治疗的原则

现代抗结核化疗的目标包括：①杀菌以控制疾病；②防止耐药以保持药效；③灭菌以杜绝或防止复发。

从流行病学的角度看，化疗的主要作用在于缩短结核病传染期以及降低死亡率、感染率和患病率。

抗结核化疗的原则为早期、联用、适量、规律和全程用药。活动性病灶内结核菌生长代谢旺盛，抗结核药物可发挥其杀菌或抑菌最大作用；且此时病灶局部血运丰富，药物浓度也高，可使炎症成分吸收、空洞缩小或关闭、痰菌阴转。所以早期发现，早期对活动性病灶进行合理化疗，可以获得满意疗效。

联合用药则可减少耐药菌的产生。实验证明肺内每1g干酪病灶或空洞组织中约有结核菌10^6
～10^10
个。从未接触过抗结核药物的结核菌，对药物的敏感性并非一致。约每10^5
～10^6
个结核菌中可有1个菌因细胞基因突变而对异烟肼或链霉素耐药。同时对这两种药物均耐药者约为10^11
个结核菌中只有1个，同时耐3种药物的菌则更少。由此可见，如果单用一种药物治疗，大量敏感菌被杀灭，而耐药菌迅速繁殖成为优势菌，造成耐药和临床恶化。若联合应用2～3种药物，则耐药菌罕见。故只有联合化疗才能有效减少和预防耐药菌的产生。

用药剂量要适当。药量不足，组织内达不到有效药物浓度，疗效不佳，且易产生继发性耐药。滥用药物或药量过大，非但造成浪费且易产生毒副作用。

由于结核病灶中结核菌存在不同代谢状态的菌群，除持续生长繁殖的菌群外(A群)，还有偶尔繁殖的菌群(B、C群)，因此应使药物在体内长期保持有效浓度，除上述原则外，规律地全程用药才能使化疗得以成功。严格按化疗原则合理用药，一般可使痰菌阴转率达到95％以上，停药后5年复发率低于2％，病死率显著降低。只有彻底治疗结核病人，减少传染源，才能控制结核病的流行。

二、长程化疗方案

长程化疗方案联合应用异烟肼(Isoniazid, INH, H；又称雷米封，Rimifon)、链霉素(Streptomycin, SM, S)、对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid, PAS, P)或乙胺丁醇( Ethambutol, EMB, E)治疗，每日用药，总疗程12～18个月，其中链霉素应用3个月。长程化疗方案疗效确凿，5年复发率低，曾被作为标准治疗方案。对痰菌阳性、组织破坏严重及粟粒性肺结核者均应3种药联合强化治疗，随后用INH加PAS(或EMB)继续治疗。疗程可视病情适当增减，如粟粒性肺结核疗程可延长至24个月；痰菌阴性、病变轻微者可治疗12个月。长程化疗方案的缺点是用药时间长，不易坚持规则治疗和完成规定疗程而影响疗效，从而导致治疗失败。

三、短程化疗方案

短程化疗方案以INH加RFP贯彻全程，最初两个月(即强化期)加用PZA，可迅速杀灭大量繁殖活跃的结核菌及半静止状态的休眠菌，使痰菌尽快转阴，以保证化疗在较短的疗程内获得成功。近年来确认，上述方案6个月疗程与9个月一样，痰阳性复发率仅1％，现被推荐为标准短程化疗方案。在INH原发耐药率高的地区需加用EMB。SM不良反应多，仅作用于细胞外细菌，不是短程化疗的必需药物。1991年我国制定的短程化疗统一方案规定初治涂阳病人可选择2S(或E)HRZ/4HR, 即SM(或EMB)、INH、RFP和PZA每日用药2个月，维持期INH和RFP每日一次，4个月；或2S(或E)HRZ/4H_3
R_3
(即维持期INH+RFP每周3次，4个月)。

四、间歇化疗方案

实验研究表明，结核菌在一次接触高浓度的抗结核药物后，延缓数天生长，只要在重新生长繁殖之前再次投以高剂量的药物，则结核菌持续受抑直至最终被消灭。

为实现规则治疗以保证化疗成功，常需对患者进行督导，每日用药而进行督导，需大量人力和财力。为使督导得以进行，于是出现了间歇化疗方案。而上述实验研究为间歇化疗方案提供了理论依据。临床实践证明间歇化疗方案与标准长程或短程化疗方案疗效相仿，而总药量减少，节约费用，更重要的是便于督导化疗，保证全程规则用药。

间歇化疗方案有不完全间歇和全程间歇两种。前述短程化疗方案第二种(2SHRZ / 4H_3
R_3
)即为不完全间歇，强化治疗阶段仍然每日给药。近年来有人主张将不完全间歇化疗的强化期缩短至2～4周。痰菌强阳性、病情较重的患者应用间歇化疗方案治疗时当以不完全间歇为宜。在推行国家结核病控制计划大规模治疗中目前多倡导全程间歇，尽可能减少服药次数，以减少督导工作量和药物毒副反应。世界银行和WHO协助我国的结核病控制项目即采用全程间歇督导方案2H_3
R_3
Z_3
S_3
/4H_3
R_3
或2H_3
R_3
Z_3
/4H_3
R_3
。

五、初治病例的化疗方案

新发现或已知病人开始化疗后一月规则用药，以及不规则化疗未满3个月者均属初治病例。其化疗分为两个阶段，第一阶段强化治疗，迅速控制临床病情；第二阶段继续治疗，以达到灭菌和彻底治愈，避免复发。具体方案应视病情、药源和社会经济条件而定，在大规模推行国家结核病控制计划时应采用统一化疗方案。

初治涂阳病例，无论培养是否阳性，可以用INH、RFP和PZA组合为基础的6个月短程化疗方案，痰菌常较快转阴，疗程短，便于随访管理。举数种方案如下：

(1)前2个月强化期用SM、INH、RFP和PZA，每日用药；后4个月继续用INH和RFP，每日一次，写为2S(E)HRZ / 4HR。

(2)强化期治疗同上述，在巩固期隔日用药(即每周用药3次)，写为2S(E)HRZ/4H_3
R_3
。

(3)亦可采用全程间歇方案，写为2 S_3
(E_3
)H_3
R_3
Z_3
/ 4H_3
R_3
。

(4)强化期用INH、SM、PAS(或EMB)，巩固期用2种药10个月，写为2HSP(E)/10HP(E)。

初治涂阴但培养阳性病例，治疗方案同初治涂阳病例。

初治涂阴病例若培养也为阴性，但X线及临床表现提示活动性肺结核者，应慎重排除其他肺部疾病。除粟粒性肺结核或有明显空洞者可采用初治涂阳病例的化疗方案外，其他初治涂阴病人可用以下较弱方案：2SHRZ/2 H_2
R_2
, 2 H_3
R_3
Z_3
/2H_3
R_3
或1SH/11HP(E)，并随访痰菌有无阳性。

六、复治病例的化疗方案

初治化疗不规则超过3个月、初治失败病例，结核菌产生继发耐药性，痰菌阳性，病变迁延反复者为复治病例。另外，取消登记的非活动性肺结核复发列为复治。复治病例由于细菌耐药和组织破坏严重并伴广泛纤维增生，药物不易渗入病灶导致治疗困难。患者可长期排菌，对社会构成严重威胁。复治的目标根据病情不同大体有两条：一是使痰菌转阴和治愈，但较难实现；二是为手术治疗创造条件，即控制和稳定播散病灶，以便手术切除化疗无法治愈的局部病灶。

制定复治方案应选择联用敏感药物，故必须了解结核菌的耐药情况。结核菌的药物敏感试验有助于选药，但费时较长，临床不能坐等。因此，详细搜集、核实和分析患者的治疗史，对估计耐药性有重要参考价值。应注意下列各点：

(1)过去联合用药，治疗基本规则，原方案中所用药物估计仍然敏感；

(2)过去用药很不规则，结核菌对所有药物可能全部耐药，需更换未用过的敏感药物；

(3)过去单一应用INH或虽两种药联用，但另一药物剂量或疗程不足，不能保护INH，势必使结核菌对INH耐药。

根据上述分析，选择2～3种估计敏感的药物组成复治方案，当实验室药敏测定结果报告后，再结合现方案的疗效酌情调整。可供选用的复治方案如下：

(1)2S(E)HRZ / 4HR，督导化疗，保证规律用药。6个月疗程结束时痰菌仍未转阴者，巩固期可延长2个月。如延长治疗仍未转阴，可采用下述复治方案。

(2)初治规则治疗失败的病人，可用2 S_3
H_3
R_3
Z_3
E_3
/ 6 H_3
R_3
E_3
。

(3)慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用，如卡那霉素(Kanamycin, KM, K)、丙硫异烟胺(Prothionamide, 1321TH)、卷曲霉素(Capreomycin, CPM)等，在严密观察副反应的情况下进行治疗，疗程以6～12个月为宜。氟喹诺酮类如氧氟沙星(Ofloxacin, OFLX)、环丙沙星(Ciprofloxacin, CPLX)、司氟沙星(Sparfloxacin, SPLX)等有中等强度的抗结核作用，在常用药物已耐药的病例可加入联用方案。

注意：复治方案的拟定必须保证方案的整体性和联合用药的可靠性，决不要单一药物逐个试加，如原方案INH 加SM疗效不好，逐加用RFP，仍不见效或短期有效后再度恶化，再加用PZA，如此貌似联合用药，实际为变相单一药物治疗，终将无药可施。

七、结核中毒症状的处理

结核病的中毒症状在有效的抗结核治疗1～2周内多可自行消退，一般无需特殊处理。干酪性肺炎、急性血行播散型结核病、渗出性结核性浆膜炎患者有高热等严重结核毒性症状时，应以卧床休息及使用抗结核药物为主，有时毒性症状过于严重，可使用糖皮质激素，以减轻炎症和过敏反应，改善症状，但必须在充分有效抗结核药物保护下应用。常用泼尼松，每日15～20mg，分3～4次口服。毒性症状减退后，泼尼松剂量逐渐递减，至6～8周撤停。

注意，糖皮质激素并无抑菌作用，却能抑制机体免疫力，单独应用可促使结核病变扩散，因此，必须在有效的抗结核药物治疗基础上使用。

八、肺结核患者咯血的处理

对肺结核咯血的患者，首先应使其安静休息，消除紧张情绪，在规则抗结核化疗下，小量咯血往往可自行停止。对年老体弱、肺功能不全者，咯血时慎用强镇咳药，以免抑制咳嗽反射和呼吸中枢，使血块不易咳出而发生窒息。

对肺结核咯血病人还应排除其他原因引起的咯血，如二尖瓣狭窄、凝血机制障碍、肺梗塞、其他感染性疾病、异物、自身免疫性疾病等，如发现合并其他疾病则应作相应治疗。

对咯血量较大病人，应采取患侧卧位，轻轻将气管内存留的积血咳出。同时应静脉使用止血药。目前临床上仍以垂体后叶素为主要药物，可用垂体后叶素5单位加入50％葡萄糖40ml中，缓慢静脉推注，然后用10单位垂体后叶素加入5％葡萄糖液500 ml 中静脉点滴维持；或开始就用10单位垂体后叶素加入5％葡萄糖液500 ml 中静脉点滴治疗。垂体后叶素有收缩小动脉(包括心脏冠状动脉)和毛细血管的作用，减少肺血流量，从而减少咯血。此药还能引起子宫、肠道平滑肌收缩，故对患有高血压、冠状动脉粥样硬化心脏病的病人及孕妇均忌用。注射过快可引起恶心、便意、心悸、面色苍白等不良反应，应予以注意。

对咯血过多的病人，除补液外，应根据血红蛋白和血压测定情况给予输新鲜血。对大量咯血不止者，可经支气管动脉造影发现出血灶后，向病变血管内注入可吸收的明胶海绵作栓塞治疗。也可经纤维支气管镜确定出血部位后，用浸有稀释的肾上腺素海绵压迫或填塞于出血部位止血；亦可在局部应用凝血酶止血。

对反复大咯血用上述方法无效的病人，可在明确出血部位的情况下考虑肺叶、段切除术，但需患者对侧肺无活动性结核病变，肺功能储备尚佳又无手术禁忌证。

在抢救大咯血时，应特别注意保持呼吸道通畅。若有窒息征象，应立即取头低脚高位，轻拍背部，以便血块排出，并尽快吸出口、咽、喉、鼻部血块。必要时做气管插管或气管切开，以解除呼吸道阻塞。为防止窒息的发生，一定要向病人交待清楚，咯血时切不可有意抑制咳嗽，以免血块阻塞呼吸道。

九、肺结核病人的手术治疗

近年来化学治疗的发展使外科手术在肺结核治疗上已较少应用。目前需外科手术的指征大体是：

(1)对于大于3cm的结核球与肺癌鉴别困难时或合并肺癌者；

(2)经过规则的强有力化学药物治疗9～12个月，痰菌仍然阳性的干酪性病灶或厚壁空洞、阻塞性空洞；

(3)单侧的毁损肺伴支气管扩张、已丧失功能并有反复咯血或继发感染者，可做肺叶或全肺切除；

(4)支气管结核致管腔狭窄伴肺不张或肺化脓症；

(5)结核性脓胸和(或)支气管胸膜瘘经内科治疗无效且伴同侧活动性肺结核时，宜做肺叶-胸膜切除术；

(6)非手术措施不能控制的大咯血。

这些病人大多病情严重，有过反复播散、病变范围广、肺功能损害重，能否胜任手术尚需参考心肺功能、播散病灶控制情况，并就手术效果、风险程度及康复预计目标等全面衡量，以作出合理选择。

手术治疗禁忌证有：①支气管黏膜活动性结核病变，而又不在切除范围之内者；②全身情况差或有明显心、肺、肝、肾功能不全者；③广泛性或其他器官结核,虽经系统抗结核治疗,病情仍进行性恶化者。

十、抗结核治疗失败患者的处理

抗结核治疗失败大致有两种情况：

(1)患者确实遵医嘱治疗，但痰菌在疗程的第5～6个月时仍然阳性；或患者在第二和第三个月痰菌检查阴性，而在第5～6个月复阳。

(2)疾病复发。患者完成了全程化疗后痰涂片仍然阳性或完成化疗后曾涂片阴性或培养阴性，复诊又转阳。

要处理化疗失败的患者，首先要明确化疗失败的原因。化疗失败的原因大致有如下几点：

(1)患者在一定时间内耽误治疗和/ 或不规则用药。

(2)某些地区和某些人群要考虑有HIV感染的可能性。虽然多数HIV感染并发结核的患者，抗结核治疗确实有效，但可复发。

(3)治疗时间太短。假若患者服药时间过短或已完成推荐的短程化疗，治疗有效但痰菌复阳，这种情况可再以原方案治疗或用复治方案之一治疗。

(4)可能耐药。若患者经规则治疗未有改善且痰菌持续阳性5～6个月，则其结核菌可能在一开始就已耐药。若耐1种或2种药物，可按下述方案治疗，若耐多药，则参见耐多药结核病的治疗。

为避免抗结核化疗失败，一定要按抗结核化疗原则用药，并对患者进行督导。如已经出现化疗失败则应对患者进行严格的管理，并按WHO推荐的治疗方案对患者进行治疗。治疗方案是：2 SHRZE / 1 HRZE / 5 HRE, 或2 SHRZE / 1 HRZE / 5 H_3
R_3
E_3
。这是患者治愈的最后一次机会，要确保规则服药，这意味着患者必须在医院或门诊或保健科进行全程督导。

十一、肺结核患者的营养支持治疗

结核病和营养不良常相伴而行，肺结核是消耗性疾病，且患者因结核中毒症状常有食欲下降，故一般患者患病后均有体重下降，许多患者发生营养不良。而营养不良可严重损害机体的防御和免疫功能，增加感染的机会并引起结核病的播散，影响患者的康复，所以营养支持治疗是肺结核治疗中重要的一环。

对肺结核患者进行营养补充的途径有经胃肠道营养治疗或使用短期静脉营养支持治疗并续贯以胃肠道营养补充治疗。

1. 经胃肠道营养治疗

患者需补充营养时，应首先推荐经口胃肠道补充营养，其优点是符合正常生理要求：①口腔咀嚼分泌唾液可促进胃肠等消化液的分泌，利于消化和吸收；②可直接提供肠黏膜所需的营养物质，维护其功能；③在重症患者可减少应激性溃疡和胃肠道出血的发生。不能经口进食者，可用鼻饲，但进食的内容和量将受限制。

2. 短期静脉营养支持治疗

胃肠道营养补充不足时可由外周静脉补充，但要注意输入的内容及其效价。大多数住院治疗的肺结核患者，从营养支持角度出发，应有意识地根据患者的需要补充适量的氨基酸和脂肪乳等，但需注意脂肪乳不可与其他溶液或电解质液体混合，一般应在4～5小时内输入500ml，不宜过快。短期静脉营养治疗续贯以胃肠道营养补充治疗会取得更佳效果。

营养支持治疗时需注意三大营养素的分配，同时需注意补充电解质和微量元素。

第八节  研究进展和进一步阅读资料

耐药是我国未来结核病控制需重点关注的问题。目前初始耐药率为18.6％,获得性耐药率为46.5％，估算全国现有耐药的涂阳肺结核病人42万。耐药监测结果显示，广东和山东的耐多药率(MDR-TB)分别为2.8％和2.9％，河南和浙江的耐多药率分别为10.8%和 4.5%。

可能出现的TB/HIV双重感染流行，将加重我国结核病疫情，增加结核病控制的难度。据专家估计，2002年全国大约有85万人感染了HIV，如不加以控制，2010年这个数字将达到1 000万。TB/HIV双重感染的病人中估计一半病人最终发展成活动性结核。

总之，人类与古老的结核病的斗争远未结束，耐药和TB/HIV双重感染将是我们面临的严峻挑战，需要我们不断的探索。

(胡苏萍)

第十四章  哮    喘

哮喘(Asthma)是一种病因未明的临床综合征，其特征构成包括3种清晰的成分：①发作后的气道阻塞，它可以自发地或经治疗后缓解；②对刺激发生过度的支气管收缩反应即气道高反应性，而非哮喘患者对这些刺激只发生微弱的反应或不反应；③气道存在不同程度的炎症。

第一节  流行病学和危险因素

哮喘是一种常见病，在中国，成人和儿童1.5%～5%有哮喘的体征和症状。成人男女患病率相同，哮喘可发生在任何年龄，但大多数病例发生于25岁以前。

1970年以来，世界范围内哮喘发病有上升趋势。近10年来，我国也呈上升趋势，尤其在较为发达的上海、广州等地区比较明显。在西方国家，有过敏性鼻炎-结膜炎、湿疹的人较易患哮喘。有过敏性疾病家族史的人患过敏性鼻炎的几率高5倍、患哮喘的几率多3～4倍。13～14岁的儿童，如有过敏体质(过敏原皮试阳性，血清总IgE增高)，则患哮喘的危险大大增加。血清IgE浓度和气道高反应性密切相关。

屋尘螨的浓度增高是哮喘的高危险因素，其他致敏原如猫皮屑、蟑螂等也是引发哮喘的危险因素。气道的病毒感染、肺衣原体或支原体感染可能是哮喘急性发作的诱发因素和加重因素。

第二节  病理和病理生理学

一、病理

慢性稳定性哮喘的特征是气道壁炎症。气道壁中有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞和成肌纤维细胞异常聚集。这些细胞和其他一些细胞分泌炎性介质和蛋白质直接或间接参与气道的结构和功能改变；结构改变包括上皮下异常的胶原沉积、杯状细胞和黏膜下腺细胞增生、平滑肌细胞和血管细胞增生。

目前认为哮喘的病理学特征之一是气道上皮内激活的嗜酸性粒细胞数量增多。嗜酸性粒细胞增加的程度变化很大，相当多的哮喘患者的气道组织中嗜酸性粒细胞数相当少。某些慢性支气管炎患者的气道中也可见嗜酸性粒细胞浸润。一些患过敏性鼻炎但无哮喘病史的病人，也可发现中等度的气道嗜酸性粒细胞增高。提示哮喘气道嗜酸性粒细胞增高可能不是哮喘发病机制中的一个决定性病理环节。

支气管上皮的正下面，Ⅲ和Ⅴ型胶原、纤维结合素(fibronectin)和替拿素(tenascin)沉积量增加，这些结构性蛋白质可能来自成肌纤维细胞。

哮喘患者的支气管血管的数量和大小增加，血管容量增加能使黏膜肿胀和使气道狭窄。

哮喘气道的支气管平滑肌肥大(hypertrophy)和增生(hyperplasia),以增生为主。平滑肌细胞数量比正常时增加2～3倍。

哮喘气道软骨显现变性(degeneration)，软骨周围有纤维化。

哮喘气道粘液的量和质均异常。粘液量积聚参与哮喘致命性发作的气道阻塞，粘液量增加通常会加重气流阻塞和激惹咳嗽症状。气道分泌物的细胞和生化成分异常主要有：嗜酸性粒细胞数量增加，并可出现与之相关的双锥体状晶体(Charcot-Leyden晶体)，该晶体由嗜酸性粒细胞的溶血磷脂酶组成；粘蛋白浓度增加，它们偶尔可形成Cursumann′s螺旋体；痰中偶尔可见成团剥脱的上皮细胞(Creola bodies)；哮喘气道的分泌物中许多血浆来源的蛋白、细胞因子和趋化因子均增加，反映哮喘涉及复杂的炎症过程。

研究提示上述病理改变的性质在大气道和小气道中相似，嗜酸性粒细胞性炎症甚至可延及肺泡膈。

二、病理生理学

由气道平滑肌收缩、气道上皮增厚和气道腔内液体引起的气道阻塞，表现为气道阻力(airway resistance , Raw)增加和整个肺活量的流速下降。哮喘发作开始，阻塞发生于所有水平的气道；当发作缓解时，气道阻塞逆转，首先是大气道(如主支气管、叶、段和亚段支气管)，然后是更外周的气道。发作和逆转的解剖顺序可在肺功能上观察到(图1-14-1)，尤其是当哮喘发作缓解时，流速正常首先始于肺活量的高点，然后是低点逐渐正常。由于哮喘是气道的疾病，肺的静态压力-容量曲线基本上没有改变。但是，哮喘发作时，气道狭窄可能很严重，足以引起气道闭合，个别肺单位在接近其最大容量时关闭；此时，压力-容量曲线改变，如给定胸腔一个气体容积，肺弹性回缩力下降，这反过来进一步减慢呼气流速。

哮喘发作时，另外一种因素也影响肺的机械行为。吸气时胸内压比正常时的－6～－4cmH_2
O要低得多；呼气相时，病人试图将气体用力压出肺，结果是呼气时胸内峰压由正常时几个cmH_2
O上升到20～30cmH_2
O。吸气时的低胸内压倾向扩张气道，而呼气时高胸内压加重气道狭窄；哮喘发作时，这种宽压力摆动使气道壁的力学性质也随之变化，导致呼气气流阻力远远高于吸气气流阻力。

哮喘急性发作期，呼吸频率通常是增快的。这种呼吸急促并不是由血液气体成分异常引起的，而是由肺内受体受刺激作用于呼吸中枢引起的。气道狭窄和呼吸频率增快的综合结果是呼吸肌机械负荷加重。严重发作时，这种负荷可使呼吸功增加10倍或更多，使呼吸肌易于发生疲劳。哮喘气道狭窄不均匀性引起通气(V)相对于肺血流(Q)异常分布，V/Q比值小于正常，引起低氧血症。此时，哮喘呼吸急促是高通气表现，引起低动脉PCO_2
。

图1-14-1

第三节  临 床 表 现

一、病史

哮喘发病时的主要症状是喘鸣、胸闷和气短。病人感觉到气短的严重程度和气流阻塞的严重程度并不密切相关，而常受发作的急性程度的影响。运动、口服阿司匹林、接触已知抗原、呼吸道病毒感染均可引起哮喘突然发作；有些病人，哮喘发作的诱发因素不清楚。仔细询问诱发因素极为重要，如果已知单一的可以避开的诱发因素，如阿司匹林、某些抗原，避开它们，则哮喘可以得到完全缓解。哮喘症状特征之一是变动性，可能每一天轻重就不一样；往往夜间和清晨加重。

喘鸣、胸闷和气短三联征是哮喘的典型表现。也有些病人只出现一种或两种症状。有些哮喘病人没有哮喘三联征，仅表现有咳嗽，称“咳嗽变异型哮喘”，对反复发作的干咳，或慢性干咳夜间加重尤应警惕，应做气道激发试验和痰嗜酸性粒细胞检查加以鉴别。

家族中有哮喘患者、患者本人有其他过敏性IgE介导的疾病时，如过敏性鼻炎、过敏性皮肤病、湿疹时，增加了哮喘诊断的可能性，应注意询问。

通过询问病史拟诊哮喘后，接下来的任务是获取疾病严重程度的信息，因为目前哮喘指南建议是根据疾病轻重来决定哮喘的治疗强度的。再者，有些可识别的特征是“有致死哮喘倾向”的征象，包括前一年内有两次以上因哮喘看急诊或住院史的患者；先前因哮喘发作插过管和机械通气的患者；症状迅速发展的患者；对某些食物发作过敏性休克的病人，如坚果、虾。对所有病人，尤其是成年人首发哮喘伴鼻息肉者，均应询问服用阿司匹林或某些含亚硫酸盐的食物(干果、餐馆沙拉、某些葡萄酒和啤酒)是否和哮喘症状有联系，阿司匹林和含亚硫酸盐食物能引起平时只有轻度和中度哮喘症状的患者严重发作。

采集哮喘病人的病史时要考虑职业接触导致潜化哮喘素质的可能性(表1-14-1)。

表1-14-1　哮喘常见的职业因素

二、体检

哮喘最有特征性的体征是多音调呼气相哮鸣音。有些患者，在用力呼气时方可闻及哮鸣音；少数患者较轻或极重呼气时可听不见哮鸣音。哮鸣音反映外周气道气流阻塞，但与气道阻塞并不呈相关关系。

哮喘的另一个体征是胸廓过度膨胀，哮喘急性发作较重和持续中度以上哮喘比较明显。部分原因是外周气道狭窄所致气体陷闭，部分是呼吸适应反应，即高肺容量下呼吸气道内径和肺弹性回缩最大。

第四节  实验室检查

直接评价哮喘定义特征中的两个特征(广泛而可逆的气道狭窄和气道高反应性)的惟一方法是测试气道内径。测定最大呼气流速已标准化且简单的指标是峰流速和第一秒用力呼气量(FEV_1
)。其可用于诊断、监测病情变化和治疗效果。

但是哮喘的气道狭窄是间发性的，如果就诊时最大呼气流速正常，支持诊断需证实气道高反应性。气道高反应性的评价是吸入逐渐增加剂量的激发刺激剂，直到达选择的气道内径参数时刺激剂固定量。常用刺激剂是氨甲酰胆碱或组胺，雾化吸入，浓度呈倍数递增，每次吸入间隔10分钟，直到FEV_1
下降≥20％，引起20％下降时的浓度表达为PC_20
，即引起FEV_1
下降20％时的激发浓度。气道高反应性定义为PC_20
小于8mg/ml。所有哮喘病人均有气道高反应性，而且其程度和疾病的严重度相关。但气道高反应性也是非特异性的，有些慢性阻塞性支气管患者和过敏性鼻炎患者也有气道高反应性。

诱导痰检查现用于临床研究，但有潜在诊断应用可能性。诱导痰可用于检测气道嗜酸性粒细胞炎症，表现为哮喘病人痰中嗜酸性粒细胞数量和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度比健康人高，但有交叉重叠，约20％到30％的哮喘患者没有增高。

血清IgE水平升高，对常见抗原皮试阳性和血嗜酸性粒细胞增高反映机体过敏体质，仅提供哮喘的支持证据。

第五节  鉴 别 诊 断

哮喘的主要症状之一是喘鸣。但不是有喘鸣就是哮喘。3岁以内的幼儿，哮鸣最常见的原因是病毒性细支气管炎。

成人，尤其是中老年人，部分患有慢性阻塞性肺病的患者有发作性喘鸣。这些患者常有吸烟史，用力呼吸流速测定吸入支气管扩张剂后，气道狭窄的可逆性很小或无，或加强治疗后仍无逆转。但有一小部分COPD病人，气道狭窄可部分逆转，痰中嗜酸性粒细胞增高，符合哮喘特征，但本质上这种病人为慢性喘息型支气管炎还是COPD合并有哮喘，目前尚无定论。但无论如何，这类病人吸入皮质激素治疗是有效的。

其他一些引起喘鸣的原因：如异物吸入、左心室功能不全、嗜酸性粒细胞肺炎、过敏性支气管-肺曲菌病等，有时需考虑鉴别诊断。

第六节  哮喘的临床类型

所有哮喘的特征都表现为反复发作的喘鸣、气短、胸闷，可逆性气道阻塞和支气管高反应性。目前，哮喘依据其严重程度来分类(表1-14-2)。这种分类主要用于指导治疗，大部分哮喘，尤其是过敏性哮喘，根据这种分类制定的治疗方案的效果是相当好的。

表1-14-2　哮喘病情严重程度分级

第七节  治    疗

气道阻塞和炎症程度可指导哮喘治疗。气道阻塞程度应以FEV_1
或PEFR描述。峰流速仅可用于检测PEFR，价格低廉，简便易行，可用于所有病人。

哮喘的治疗包括两部分：其一为缓解急性气道阻塞如支气管扩张剂的应用；其二为控制哮喘发作，抑制气道炎症。

对某一哮喘患者而言，治疗的具体方法取决于疾病的严重程度。哮喘为一慢性疾患，除极轻微的哮喘发作外，大部分病例需要长期治疗。虽然目前尚无根治办法，但综合治疗可使病情得到很好控制。

一、缓解药物(reliever treatments)

1. β_2
受体激动剂

就哮喘而言，吸入β_2
受体激动剂是扩张支气管的基本方法。通过对气道平滑肌β_2
受体的兴奋舒张气道平滑肌。此外，尚可减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放，降低微血管通透性，增加气道上皮纤毛的摆动等。给药途径包括吸入(雾化或MDI)、口服或静脉途径。吸入治疗时应连续使用2喷，间隔3～5分钟。目的是第一喷有足够的时间扩张狭窄的气道，便于药物充分进入气道。使用定量吸入器的方法是病人首先缓慢呼气，将口器放入嘴中，在开始慢而深的吸气时，立即将罐按下并持续深吸气，屏气约5秒钟。使用定量吸入器存在困难时，若条件允许可使用储雾罐(spacer)。

2. 抗胆碱能药物

阿托品应用于哮喘治疗已超过一个世纪，其机制是抑制肺内植物神经分泌乙酰胆碱而舒张支气管。但存在中枢神经系统副作用，限制了其应用，这也促成了溴化异丙托溴胺的发现。可采用MDI或雾化泵吸入。本品长期应用不产生耐受性，与β_2
受体激动剂联用存在协同作用。

二、控制药物(controller treatments)

1. 吸入激素

对持续发作的哮喘吸入皮质激素是有效的控制治疗措施。治疗水平的吸入激素很少产生全身副作用。故而临床上广泛选用。但应警惕对患者潜在的全身影响，包括儿童生长迟缓、骨矿物质的缺失、青光眼和白内障的形成。推荐剂量的吸入激素的主要副作用是鹅口疮，通过储雾罐和良好的口腔卫生如漱口等减少该并发症的危险性和严重性。此外，尚可出现声嘶。

2. 白三烯拮抗剂

抑制白三烯合成(如zileuton)或活性(如montelukast、pranlukast、zafirlukast)的药物是控制轻中度持续发作哮喘有效的药物。这些药物可单独用于轻度持续发作哮喘治疗或与吸入激素联合治疗更严重的哮喘。

3. 长效β_2
受体激动剂

与短效β_2
受体激动剂相比，长效β_2
受体激动剂如沙美特罗(salmeterol)起效慢，药物活性维持时间近12小时，故其被认为是控制药物而不是支气管扩张剂。这类药物可单独或与吸入糖皮质激素联合应用控制轻度间歇哮喘发作。但无法解决的问题是长期应用长效β_2
受体激动剂并不能调整哮喘气道的生物学特征。

4. 茶碱

茶碱和氨茶碱是中等强度的支气管扩张剂，它亦有肺部以外的副作用，包括抗炎和免疫调节作用。虽然茶碱能显著抑制吸入变应原引起的速发或迟发哮喘反应，但是茶碱作用的精确药理学抑制还不是十分清楚。研究显示缓释茶碱长期治疗对控制哮喘症状和兼顾改善肺功能有效。给予缓释茶碱制剂时，由于其作用时间长，可用于控制已有规则抗炎治疗但仍持续存在的夜间症状。茶碱有潜在严重副作用，给予适当剂量和监测是很重要的。长期用茶碱治疗时每个病人的需要量可能不同，但是一般是要达到5～15μg/ml的稳态血液浓度。在此浓度范围内不会发生严重的毒性作用。茶碱中毒包括胃肠道症状，恶心呕吐是最常见的早期表现，但是儿童和成人的茶碱中毒也能导致惊厥，甚至死亡，并且事先没有中枢神经系统刺激的表现。心肺作用包括心动过速、心律失常和偶然有刺激呼吸中枢的作用。

5. 全身性皮质激素

全身性皮质激素除可用于轻度哮喘偶尔出现的严重发作外，主要用于中重度持续哮喘发作。其治疗机制并未确定。在哮喘治疗中，糖皮质激素的剂量、剂型和给药时间的选择并无统一意见，对标准治疗难以控制的非住院病人，推荐初始给予40～60 mg/d的强的松龙“冲击治疗”，7～14天内逐渐减量直至停药。对一些病人，尽管给予其他多种控制药物，但停用皮质激素后可出现无法控制的支气管痉挛。隔日口服皮质激素比每日使用更有治疗优势。对需住院治疗的病人，若无生命危险，建议首先静推氢化可的松2mg/kg体重，随后12h内按0.5 mg/kg·h持续静脉滴注。对有威胁生命的哮喘发作建议静脉使用甲基强的松龙(125 mg/6h)。对每一个病例，随着病情缓解，以口服皮质激素代替静脉使用，并在1～3周内停药；同时推荐加入吸入皮质激素。

6. 其他控制药物

色甘酸钠或奈多罗米钠吸入治疗轻中度哮喘持续发作有效。对儿童哮喘或存在明确的激发剂如变应原、运动等诱发的哮喘效果显著。对无法耐受大剂量全身性皮质激素的慢性重症哮喘病人可使用全身性金制剂(如同类风湿性关节炎中应用)、氨甲喋呤或环孢素作为替代。但这些药物的应用经验不多，不推荐常规应用。

三、药物长期治疗的阶梯式方案

虽然哮喘还不能治愈，但是在大多数哮喘病人中，完全有理由预计疾病的治疗是可以达到，并且维持在控制状态的。哮喘治疗应以患者的严重程度为基础，并根据病情控制程度增减的阶梯治疗原则选择治疗药物(表1-14-3)。

表1-14-3　哮喘病人长期治疗方案的选择

注：BDP为布地奈德

(杨  炯)

第十五章  慢性阻塞性肺病

第一节  概    述

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。

对于有咳嗽、咳痰或气促症状和／或有危险因素接触史者，应考虑COPD的诊断。通过肺功能的检查来明确诊断。使用支气管舒张剂后，若FEV_1
仍低于80％的正常预计值，并且FEVl／FVC<70％，表明有不完全可逆性气流受限的存在。临床症状和体征(如异常的气促和用力呼气时间延长)可帮助诊断。虽然并不是所有咳嗽及咳痰的病人都会发展为COPD，但在出现气流受限以前，常有多年的慢性咳嗽和/或咳痰的症状。

由WHO和世界银行联合资助主办的全球疾病负担的研究显示，1990年全世界COPD的患病率，男性为9.34／1 000、女性为7.33／1 000。然而，这些估计包括了所有年龄的人群和低估了老年人真正的COPD的患病率。在过去或至今吸烟非常普遍的国家，COPD的患病率最高,而较少吸烟或人均烟草消耗低的国家，则患病率较低。

COPD的发病率随年龄增长而增高,男性高于女性。

目前，COPD在世界主要死亡原因中排列第四位,预计在未来的数十年中其发病率和死亡率将进一步增加。

第二节  病因及发病机理

COPD发生的危险因素包括宿主因素和环境因素，COPD的发生通常是这两者相互作用而致。

已证实的宿主因素是罕见的遗传性α1抗胰蛋白酶缺乏。参与COPD发病过程的其他遗传基因尚不明了。主要的环境因素是吸烟、接触职业性粉尘和化学物(蒸气、刺激物和烟雾)及室内和户外的空气污染。

气道高反应性：支气管哮喘和气道高反应性被认为是COPD形成的危险因素。气道高反应性可以在吸烟或接触其他环境损伤因素后产生。

吸烟：与非吸烟者相比，吸烟者的肺功能异常和呼吸系统症状的发生率、FEV_1
的年递减率和因患COPD的死亡率增加。吸烟斗和雪茄者COPD的发病率和死亡率高于非吸烟者，但低于吸香烟者。并非所有吸烟者都发展为临床上明显的COPD，提示某些遗传因素会改变个体的危险性。被动吸烟因增加了肺的总吸入颗粒和烟雾的负担，也可加重呼吸道症状和促进COPD的发生。

职业粉尘和化学物质：当接触的强度和时间足够时，职业粉尘和化学物(蒸气、刺激物和烟雾)可单独引起COPD；若同时吸烟时，危险性则明显增加。接触微粒物质、刺激物、有机粉尘和致敏原可引起气道高反应性，尤其在已经有气道损伤(因其他职业接触、吸烟和哮喘而引起)的情况下。

户外和室内的空气污染：城市严重的空气污染对已有心肺疾患的人是有害的。户外空气污染在COPD发生中的地位尚不明确，但与吸烟相比，其危险性较小。已有研究提示在通风条件差的室内，采用生物燃料烹调和取暖所造成的室内空气污染，是发生COPD的一个危险因素。

感染：儿童期严重的呼吸系统感染与成年期的肺功能下降和呼吸道症状的增加有关。但病毒感染可能与其他因素有关，如出生低体重，而后者本身就与COPD相关。

社会经济状态：有证据表明发生COPD的危险因素与社会经济状态呈负相关。

COPD的特征是累及气道、肺实质以及肺血管的慢性炎症。巨噬细胞、T淋巴细胞(主要是CD_8
+
细胞)和嗜中性粒细胞在肺的不同部位浸润增加。活化的炎症细胞释放各种炎性介质，包括白三烯B4(LTB4)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及其他可引起肺组织损伤和／或维持中性粒细胞性炎症的细胞因子。除了炎症以外，肺蛋白酶和抗蛋白酶的失衡以及氧化应激被认为是COPD发病过程的另外两个重要的作用途径。

吸入有害颗粒和气体可引起肺的炎症。吸烟可导致炎症和直接损害肺组织。虽然证据有限，COPD其他的危险因素也可能引发类似的肺部炎症过程。

第三节  病    理

在中央气道、外周气道、肺实质以及肺血管均可发现COPD特征性的病理学改变。

在中央气道(即气管、支气管以及内径大于2～4mm的细支气管)的上皮表面有炎症细胞浸润。粘液分泌腺肥大和杯状细胞数增多与粘液过度分泌有关。在外周气道(即内径小于2mm的细支气管与终末细支气管)，慢性炎症导致气道壁的反复损伤和修复，修复过程又导致气道壁结构重塑，并伴有胶原蛋白含量增加以及瘢痕组织形成，致使管腔狭窄和固定性的气道阻塞。

COPD病人肺实质破坏的典型表现为小叶中央型肺气肿，包括呼吸性细支气管的扩张和破坏。轻症患者，这种病理改变多见于上肺部；但在疾病晚期，病变弥漫全肺并伴有肺毛细血管床的破坏。由遗传因素或炎症细胞和介质作用引起的内源性蛋白酶和抗蛋白酶的失衡被认为是肺气肿性肺结构破坏的主要发病机制。氧化应激也起一定的作用。

COPD肺血管改变是以血管壁增厚为特征，此改变在疾病的早期就已存在。首先是内膜增厚，接着是平滑肌增生和血管壁炎性细胞浸润。随着COPD的恶化，大量平滑肌、蛋白多糖和胶原物质沉积使血管壁进一步增厚。

第四节  临 床 表 现

COPD的临床表现主要是慢性咳嗽、咳痰和/或喘气。

依其症状和肺功能检查结果，可将疾病的严重程度简单地分为四级(所有FEVl值均是指使用支气管舒张剂后的FEV_1
)。

0级：危险期：特点为仅有慢性咳嗽和咳痰，用肺量仪测量的肺功能尚属正常。

Ⅰ级：轻度COPD：特点为有轻度的气流受限(FEV_1
／FVC < 70％，但FEV_1
>80％预计值)，常(但不一定总是)有咳嗽和咳痰症状。在此级，患者并不一定意识到其肺功能不正常。

Ⅱ级：中度COPD：特点为气流受限加重(30％<FEV_1
<80％预计值)，通常症状逐渐加重。

Ⅲ级：重度COPD：特点为重度气流受限(FEV_1
<30％预计值)或出现呼吸衰竭或右心功能衰竭的临床征象。一旦发生了这些并发症，即使FEV_1
>30％预计值，病人也应归于重度(Ⅲ级)COPD。在这一级别中，病人的生活质量明显受影响，且急性加重可能威胁生命。

第五节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

任何出现咳嗽、咳痰或呼吸困难，和／或有COPD危险因素者，均应考虑COPD的诊断。可通过客观的检测气流受限的方法，最好用肺量计测定来确诊COPD。

症状的评价：慢性咳嗽通常是COPD首先出现的症状，初时可为间歇性，后来发展为持续性，经常为全天发作，偶尔仅在夜间发作。部分病人可出现明显的气流受限而无咳嗽症状。COPD病人咳嗽时常伴有少量粘痰。呼吸困难是大多数病人就医的原因，也是导致生活自理能力下降及对疾病产生焦虑心理的主要原因。随着肺功能的恶化，气促对病人生活的影响更加严重。

体格检查：体检对COPD的诊断价值很低。因为气流受限的体征只有在病人肺功能显著损害时才会出现，而且体征检出的敏感性和特异性都较低。

气流受限的检测：为在疾病早期发现病人，应对所有有慢性咳嗽、咳痰和COPD危险因素者进行肺功能检查。肺功能检查应包括用力肺活量(FVC)和FEV_1
，并计算上述两指标的比率(FEV_1
／FVC％)。COPD病人的典型表现是FEV_1
和FVC两者均下降。使用支气管舒张剂后，FEV1<80％预计值，同时FEV_1
／FVC<70％，证实存在不完全可逆性的气流受限。

FEV_1
／FVC本身是一个较敏感的检测气流受限的指标。FEV_1
／FVC<70％，即使病人FEVl尚属正常(≥80％预计值)，也应考虑是气流受限的早期征象。这种定义气流受限的方法是一种实用性的方法，主要是考虑到无全球通用的FEV_1
和FVC的正常参考值。

附加检查项目：对Ⅱ级(中度COPD)及以上的病人，以下的附加检查是有帮助的。

支气管舒张剂可逆性试验：一般只需做一次，在首次诊断时进行，该试验有助于排除支气管哮喘，确定病人可达到的最佳肺功能、估计病人的预后和指导治疗方案的制定。然而，即使在使用短效支气管舒张剂试验中没有显示明显FEV_1
变化的病人，长期使用支气管舒张剂治疗也可能改善症状。

糖皮质激素可逆性试验：这是一种最简便、也许是最安全的方法，应用吸入糖皮质激素治疗6周至3个月，以发现最有可能对长期使用糖皮质激素有反应的病人。糖皮质激素可逆性试验有效的判断标准为治疗后FEV_1
增加200ml，且较基础值上升15%。应采用支气管舒张剂使用后的FEV_1
变化来判断对糖皮质激素的反应(也就是说，在规律性使用支气管舒张剂的基础上吸入糖皮质激素，观察有无附加疗效)。

胸部X线检查：除非出现明显肺大疱，一般胸部X线检查对COPD诊断的价值不大，但它对鉴别诊断具有重要意义。并不推荐常规作胸部X线计算机断层扫描(CT)检查。然而，当怀疑COPD诊断时，高分辨率CT(HRCT)有助于鉴别诊断。另外，如果计划行外科手术，如肺大疱切除术或肺减容术，则胸部CT是有帮助的。

动脉血气分析：对晚期COPD患者，动脉血气的测定是非常重要的。当病人FEV_1
<40％预计值或临床征象提示有呼吸衰竭或右心衰竭时，均应进行该项检查。呼吸衰竭或右心衰竭的临床征象包括中心性紫绀、踝部水肿、颈静脉压增高。动脉血气检测应行动脉穿刺取血，用手指或耳血氧计评价动脉血氧饱和度(SaO_2
)的可靠性相对较低。

α_1
抗胰蛋白酶缺乏的筛选检查：对年轻起病(<45岁)或有明显家族史的COPD病人，明确是否同时存在α1抗胰蛋白酶缺乏是有价值的。这样可以对家庭成员进行筛查和相应的指导。

二、鉴别诊断

COPD应与其他可导致不可逆性气流受限的疾病如支气管哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺囊性纤维化、肺结核或弥漫性泛细支气管炎等鉴别。

第六节  治疗及预后

有效的COPD处理计划包括四个部分：①疾病的评价和监测；②减少危险因素；③稳定期COPD的治疗；④急性加重期COPD的治疗。

有效的COPD处理的目标如下：①防止疾病进展；②缓解症状；③改善运动能力；④改善健康状态；⑤预防和治疗并发症；⑥防治急性加重；⑦降低死亡率。

第一部分  疾病的评价和监测

COPD的诊断是依据危险因素接触史和有不完全可逆的气流受限。有慢性咳嗽、咳痰并有危险因素的病人，即使无呼吸困难，也应该进行气流受限的检测。

对于COPD的诊断和评价，肺量计测定是金标准。FEV_1
／FVC<70％和使用支气管舒张剂后FEV_1
<80％预计值，证实不完全可逆性气流受限的存在。所有FEV_1
<40％预计值或临床征象提示有呼吸衰竭或右心衰竭的病人均应考虑动脉血气分析检查。

监测疾病发作史：应评价疾病发作的频率、严重程度和可能的诱因。要记录痰量增多、急性呼吸困难加重和脓痰的情况。可通过支气管舒张剂或糖皮质激素的用量增加及抗生素治疗来估计严重程度。要记录住院情况，包括医院、住院期限及危重监护或插管的情况。

监测伴发病：在治疗COPD患者的过程中，考虑有无存在伴发病(如支气管肺癌、结核、睡眠呼吸暂停和左心衰竭)是很重要的。一旦有症状(如咯血)提示上述疾病时，应采用合适的诊断手段(胸部X线照片、心电图等)。

第二部分  减少危险因素

减少个人对吸烟、职业性粉尘和化学物质以及户外和室内空气污染的接触是预防COPD发生和发展的重要目标。

戒烟是降低发生COPD的危险和阻止疾病进展的独立的、最有效的、成本-效益最好的干预措施。

第三部分  稳定期COPD的治疗

对稳定期COPD治疗的总体方案的特点是应根据疾病的严重程度进行分级治疗。

现有的任何一种治疗COPD的药物都不能改变其肺功能的长期下降的趋势，这种下降趋势正是COPD的主要特征。因此，COPD的药物治疗是用于减轻症状和／或并发症。

支气管舒张剂在COPD的症状治疗中起主要作用。为了预防或减少症状，可以规则或按需给予支气管舒张剂。

规律性使用吸入性糖皮质激素仅用于有症状且经肺功能测定证实对糖皮质激素治疗有反应的COPD患者，或FEV_1
<50％预计值且病情反复发作需使用抗生素和／或口服糖皮质激素者。应避免长期的全身性的糖皮质激素治疗。

所有的COPD患者进行运动训练计划都是有益的，可以改善运动耐力、呼吸困难和疲劳等症状。

对于慢性呼吸衰竭的患者，长期氧疗(＞15h／d)可以增加其生存时间。

必须教育病人如何与何时进行治疗，同时评价用于其他情况(疾病)的治疗。应避免使用β阻滞剂(包括滴眼液)。

表1-15-1　COPD的分级治疗

第四部分  急性加重期的治疗

最常见导致病情加重的原因是气管-支气管感染和空气污染，但其中大约1／3找不到原因。对于急性加重期的COPD患者吸入支气管舒张剂(尤其是吸入β_2
受体激动剂和／或抗胆碱能药物)、茶碱和全身性(宜选用口服)应用糖皮质激素都是有效的治疗措施。

存在气道感染临床表现(如痰量增加，痰的颜色变化以及发热)的加重期COPD患者使用抗生素治疗可能有好处。

氧疗是COPD急性加重期住院的基础治疗。在无并发症的急性加重中，适当的氧合水平(PaO_2
>60mmHg或SaO_2
>90％)很容易达到，但需警惕二氧化碳潴留的发生。因此一旦开始氧疗，必须在30分钟后进行动脉血气分析，以确保满意的氧合而无CO_2
潴留或酸中毒加重。

无创性间歇正压通气(NIPPV)对于急性加重期患者可以改善血气指标和pH值、降低住院死亡率、降低有创机械通气和插管比例以及缩短住院天数。

有创性(传统的)机械通气：存在严重的急性呼吸衰竭、危及生命的酸碱平衡紊乱和／或神志改变者，若经积极药物治疗后仍无改善，宜进行有创机械通气。

近年来COPD的研究进展主要是：

1. 对COPD的综合评价，强调肺量仪测定的重要性。

2. 对COPD的分级管理，制定个体化的治疗计划。

(丁继红)

第十六章  支气管扩张症

第一节  概    述

支气管扩张症是一种常见的呼吸道慢性化脓性疾病，因支气管壁毁损的病理改变而导致支气管永久性扩张和变形。临床上有慢性咳嗽、咳大量脓痰及反复咯血。

支气管扩张症的定义一直基于形态学改变。柱状支气管扩张仅指气道本身扩张，而囊状扩张则更为严重，是由于气道进行性扩张而形成许多大的囊腔，呈葡萄串样。

支气管扩张症的发病率尚未可知。有报道处于相对隔离状态的人群由于医疗卫生条件差，儿童时期呼吸道感染发病率高，因而支气管扩张症的患病率也较高。

第二节  病因与发病机理

一、病因

1. 感染

大多数支气管扩张继发于呼吸道感染和支气管阻塞。婴幼儿时期支气管尚在发育阶段，管壁较为薄弱，若患麻疹、百日咳、支气管肺炎等感染，日后容易形成支气管扩张。已有证据表明有效的儿童计划免疫使得因百日咳所致的支气管扩张症发生率大大降低。

2. 原发性纤毛不动症

由于纤毛失去清除呼吸道分泌物的功能，使得分泌物潴留于气道内，反复感染，最终导致支气管扩张。原发性纤毛不动症是一种常染色体隐性遗传病。大约有一半原发性纤毛不动症患者出现Kartagener′s 综合征，即支气管扩张、鼻窦炎、内脏转位同时存在。

3. 免疫功能缺陷

体液免疫功能缺陷者由于缺乏IgG、IgM和IgA，因而易发生化脓性肺部感染及支气管扩张症。采用免疫球蛋白替代疗法能有效地降低感染几率，防止气道进一步破坏。

4. 类风湿性关节炎

临床观察发现类风湿性关节炎患者中有约1%～3%出现支气管扩张症表现，而高分辨率CT更提示其支气管扩张的发生率高达30%。5年随访观察发现同时患有类风湿性关节炎和支气管扩张症者的死亡率为单纯的类风湿性关节炎者的5倍。

二、发病机理

感染可引起阻塞，阻塞又可导致感染，两者互为因果。严重的支气管感染及其释放的炎性介质损伤支气管各层组织，尤其是破坏平滑肌和弹力纤维，削弱了管壁的支撑作用，在咳嗽时管内压力增高及胸腔负压的牵引下逐渐形成支气管扩张。阻塞性肺不张因肺脏体积收缩而胸腔负压增大，以及广泛胸膜增厚导致排痰困难、引流不畅均易并发支气管扩张。

细胞免疫反应增强、炎性介质释放增多也参与支气管扩张症的发生。支气管黏膜活检显示中性粒细胞和T淋巴细胞浸润，咳出的痰液中弹性蛋白酶和化学趋化因子IL-8、肿瘤坏死因子α等的浓度也明显增高。

第三节  病    理

支气管扩张症有两种病理形式：局灶性和弥漫性。局灶性仅涉及一个肺叶或一个节段，主要是因局部气道阻塞所致，如异物、支气管结石或缓慢生长的肿瘤，或者是肿大的淋巴结引起的外压性狭窄，如中叶综合征，或者因肺叶切除后形成的气道扭曲变形等，这种局灶性支气管扩张的典型表现是反复发生的大叶性肺炎。弥漫性支气管扩张则常累及双侧肺部，多与全身性疾病如体液免疫缺陷等有关。

受累支气管大多与引流不畅有关，故下叶多于上叶，以左下叶最常见。左下叶支气管开口与舌叶支气管开口邻近，前者炎性分泌物常累及后者，两叶同时扩张并不少见。结核性支气管扩张发生的部位与肺结核好发部位一致，多见于上叶尖后段。结核病灶常呈纤维硬结无活动性。

显微镜检查支气管壁有炎性细胞浸润，支气管黏膜鳞状化生。支气管壁各层组织都有不同程度破坏，或仅见不完整肌肉及软骨碎片。支气管动脉和肺动脉的终末支可有扩张，甚至形成小血管瘤，容易破裂而咯血。

第四节  临 床 表 现

病程多呈慢性经过，长期咳嗽、咳粘稠脓性痰及反复咯血。约75%的患者出现喘气和呼吸困难。早期症状可不明显，偶因咯血而怀疑本病。有厌氧菌感染时，痰及呼吸有臭味。继发感染时患者有发热、乏力、食欲不振等全身症状。

一些病人以反复咯血为主要临床表现，平时无咳嗽、脓痰等呼吸道症状，临床上称为“干性支气管扩张”。病变多在上叶支气管，引流较好。常见于结核性支气管扩张的患者。

早期或轻微支气管扩张可无明显体征。病情严重或继发感染时，病侧下肺部可闻及湿罗音。咳大量脓痰的患者常有杵状指、趾。

X线胸部平片并非支气管扩张症的特异检查方法。一般仅见下肺纹理增粗，难以肯定诊断。较重的囊状支气管扩张在平片上可见沿支气管分布的卷发状阴影，继发感染时卷发影中或见短小液平。

支气管碘油造影曾是诊断支气管扩张的标准，现已被高分辨率CT所取代。

第五节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

对长期咳嗽、咳大量脓痰、反复咯血，童年有诱发支气管扩张症病史，体检下肺部固定性湿罗音，杵状指，X线检查示肺纹理增多、粗乱或伴卷发状阴影者，即可作出临床诊断。进一步可行高分辨率CT检查。对拟做手术治疗的病人，术前可做支气管碘油造影。

高分辨率CT已成为诊断支气管扩张症的最佳手段。它可以证实胸部平片所见，并发现胸部平片所不能发现的病变。支气管扩张症在高分辨率CT上的所见包括气道管腔扩大(超过伴随的血管直径1.5倍以上)、气道无逐渐向外周变细现象、支气管终末呈囊状等。非特异性表现包括肺实变、支气管壁增厚、粘液栓、淋巴结肿大、肺血管纹理减少。

二、鉴别诊断

在鉴别诊断中，咳嗽、脓痰不多的患者易与慢性支气管炎相混淆；咳嗽、偶有咯血的“干性支气管扩张”易误诊为肺结核或支气管癌等病症，必要时可做痰细菌学和细胞学检查、纤维支气管镜或高分辨率CT检查进行鉴别。支气管扩张症还需与肺脓肿、肺囊肿及肺囊性纤维化相鉴别。

第六节  治疗及预后

支气管扩张症的治疗包括急性加重的判断、应用抗生素、减少细菌负荷、治疗基础病、抑制过强的炎症反应、保持气道卫生、控制咯血以及手术治疗等。

1. 急性加重的判断

疑有支气管扩张症急性加重时，应早期使用抗生素以控制病情。首选抗生素为氟喹诺酮类，如左氧氟沙星或环丙沙星。疗程至少为7～10天。对选用的抗生素疗效不佳或已知耐药者，应做细菌培养及药物敏感试验。

2. 减少细菌负荷

稳定期支气管扩张症最常分离到的细菌有流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌。有证据表明流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌能刺激中性粒细胞释放炎性介质，损伤气道。有多种抑菌方案可减少细菌负荷，包括红霉素500 mg每天两次，8周后患者痰量减少，肺功能改善。氟喹诺酮类是惟一能有效对付铜绿假单胞菌的口服抗生素。

对于鸟分支杆菌感染，美国胸科协会推荐一种包括阿奇霉素或克拉霉素、利福平或利福贲丁和乙胺丁醇的联合用药方案，用药直到痰培养阴性1年之后。

3. 保持呼吸道卫生

加强排痰对支气管扩张症患者是有益的。体位引流、物理疗法、稀化痰液、使用支气管扩张剂以及吸入糖皮质激素都是维持期和加重期治疗的一部分。

乙酰半胱氨酸雾化吸入能稀化痰液。吸入糖皮质激素可减少痰中白细胞数量，降低炎性介质浓度，减少痰量和改善肺功能。口服消炎痛也能减少痰量及痰中中性粒细胞炎性介质水平。

4. 手术治疗

手术治疗在支气管扩张症治疗中的地位较之以前有所下降，其目的主要有：切除因肿瘤或异物阻塞所致的病变；切除支气管扩张病变最为严重并疑与急性加重有关的肺叶或肺段；切除导致内科治疗无法控制的出血的部分病变；以及怀疑感染有导致发热的多重耐药结核菌或鸟分支杆菌的部位。手术治疗后约90%以上的病例症状得以改善。伴有肺囊性纤维化和呼吸衰竭者可考虑双肺移植。

5. 咯血的处理

支气管扩张症有时会发生危及生命的大咯血，必须紧急处置。应让患者取患侧卧位(根据病史或通过气管插管、纤支镜、CT以协助判断出血的部位)。可行介入放射学检查进行血管造影及支气管动脉栓塞。也可手术切除怀疑出血的部位。

6. 预后

病变局限且无合并症的支气管扩张症经合理的抗生素治疗、保持呼吸道卫生、手术切除等预后良好，病变广泛者反复急性加重后可发生慢性肺原性心脏病及呼吸衰竭。

第七节  研 究 进 展

支气管扩张症近年研究进展主要有两方面：

1. 发病机制

认识到宿主因素在支气管扩张症中的作用。细胞免疫反应增强、炎性介质释放增多参与了支气管扩张症的发生。支气管黏膜活检显示中性粒细胞和T淋巴细胞浸润，咳出的痰液中弹性蛋白酶和化学趋化因子IL-8、肿瘤坏死因子α等的浓度也明显增高。

2. 诊断

高分辨率CT作为无创性检查手段已取代支气管造影用于支气管扩张症的诊断。但由于其敏感性高，其他涉及气道扩张的疾病也有可能被诊断为支气管扩张症，因此应注意鉴别。

(丁继红)

第十七章  间质性肺病

第一节  概    述

间质性肺病(interstitial lung diseases，ILDs)包括一大簇原因各异的下呼吸道疾病(表1-17-1)，这些疾病在临床、放射学以及肺生理学有着相同或相似的表现，也有着相同或相似的发病机制以及组织病理学特征。ILDs的靶结构是肺泡间质。肺泡间质位于肺泡上皮与毛细血管内皮之间，包括由结缔组织所围绕的血管、淋巴管以及气道。尽管不同原因所致ILDs有着各自病理特征，但共同特征是：肺泡壁广泛破坏，功能性肺泡毛细血管单位丧失，以及胶原疤痕组织聚集。绝大多数病例破坏的肺泡结构都是炎症损伤的结果，之后发生致残性和功能障碍性的损伤修复过程。

表1-17-1　间质性肺病(ILD)的临床分类

1. 原发性ILD

特发性肺纤维化

结节病

伴机化性肺炎的闭塞性细支气管炎

淋巴细胞性间质性肺病

组织细胞增多症X

淋巴管平滑肌肌瘤病

2. 全身风湿性疾病所致ILDs

类风湿性关节炎

系统性红斑狼疮

硬皮病

多发性肌炎/皮肌炎

Sjogren′s综合征(干燥综合征)

混合性结缔组织病

关节强直性脊柱炎

3. 与药物或治疗干预有关的ILDs

抗菌素类

抗炎类药物

心血管药物

抗肿瘤药物

违禁药物

减肥药物

氧疗

放射治疗

除莠剂百草枯

4.与环境因素及职业因素有关的ILDs

有机粉尘/超敏性肺炎(40种以上)

农民肺

空调器-增湿器肺

鸟饲养者肺

蔗尘肺

无机粉尘

矽肺

石棉肺

煤矿工人肺尘病

铍病

气体/熔煤/蒸汽

氮氧化物

二氧化硫

甲苯二异氰酸盐

金属氧化物

碳氢化物

热固树脂

5.肺泡充填性疾病

弥漫性肺泡出血

Goodpasture′s综合征

特发性肺含铁血黄素沉积症

慢性嗜酸粒细胞性肺炎

6. 与肺血管有关的ILDs

Wegener′s肉芽肿病

Churg-Strauss综合征

超敏性血管炎

坏死性肉瘤样肉芽肿病

7. 遗传性ILDs

家族性特发性肺纤维化

神经纤维瘤病

结节性硬化症

Gaucher′s病

Niemann-Pick病

Hermansky-Pudlak综合征

由于引起ILDs的疾病众多，同时包含诸多表现各异的罕见疾病，以致于难以找到一种能完善全部ILDs诊断的综合评价方法。所以，在临床上，必须对每种诊断手段的价值及局限性作出评定。临床表现方面，所有ILDs都存在气短、活动受限、进行性呼吸功能不全，以及胸部X线上呈弥漫性肺异常。在询问病史过程中，要仔细询问患者是否存在暴露的外源性因素，以及有无能提示特殊肺部疾病、与全身性疾病有关的症状。体检发现也能提示ILDs的病因。偶尔地，其他的发现如胸腔积液或全身风湿性疾病表现，也可提示或怀疑特殊的肺病。放射影像学上的一些特征，对于在缩小诊断范围有时有很大的价值，但大多数ILDs的表现没有特异性。肺功能试验的价值在于发现肺生理学变化，同时有助于评价对治疗的反应。偶尔肺生理学试验有助于缩小鉴别诊断。不过，临床上对ILDs所作出的通常仅是一推测性诊断。绝大多数诊断需要通过肺活检病理组织学检查。但有时在进行肺活检后，病理学上的发现也可能是非特异性的。ILDs的治疗仍是肺病学上的一大难点，而且个体间的差异有时很大。此外，总的预后不佳，且个体间差异极大。

第二节  流行病学

近年来，ILDs的发病率有所增加。据估计，发病率在20/100 000～40/100 000人。在美国，每年住院的ILDs患者约100 000人。发病率增加的因素有：对肺有毒性作用的抗肿瘤药物、心血管药物以及器官移植药物的使用增加，与职业因素有关的ILDs发生率增加等。

第三节  发 病 机 理

ILDs是肺泡内炎症、组织损伤与组织修复过程叠加在一起的综合结果。如引起自限性炎症反应的因素发生了改变，结果是导致持续性炎症反应，伴损伤及结构重组，而不是正常组织修复。

大多数ILDs的原因尚不清楚。细菌、病毒、真菌、有毒性因素以及环境性因素都曾被认为与之有关。致病因素可以激活肺内的炎性细胞及免疫细胞。另一方面，致病因素又可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。因此，组织损伤就此得以启动。

一、肺泡内炎症

在ILDs，最早可检测到的损伤是下呼吸道炎性渗出。在肺泡壁以及肺泡气腔中，巨噬细胞、中性粒细胞以及淋巴细胞数均增加。细胞的募集包括四个步骤：①炎性细胞在肺血管中滞留；②经血管壁的位移；③通过细胞外基质的位移；④选择性组织停留。在炎症部位，炎性细胞释放多种细胞因子，同时内皮细胞上的粘附受体上调。选择素对于白细胞在内皮细胞上的粘附起关键作用。细胞本身的变形能力对于在肺内的滞留也很重要。在ILDs，炎性细胞的直接位移取决于细胞因子及趋化因子。趋化因子中，包括趋化中性粒细胞的白三烯B4(LTB4)、白介素-8(IL-8)以及C5a；趋化单核细胞的C5a、含RGD细胞结合位点的纤维连接素片段、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)；以及趋化淋巴细胞的IL-1及RANTES。肺泡巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及上皮细胞都是分泌细胞因子的重要来源。

在炎症过程中，也发生特异性免疫反应。免疫反应的结果是肺组织中的免疫活性细胞数量增加。

二、损伤

上皮细胞损伤是ILDs的标志。氧化物、蛋白酶、免疫细胞及炎性细胞以及病毒感染等都能致上皮细胞损伤。上皮屏障受到破坏的结果是血浆渗出及富含纤维素的渗出液的形成。同时，上皮细胞数减少，肺泡基底层也受到破坏。炎性细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、多形核白细胞)的持续存在以及激活状态的程度可能决定着肺泡壁损伤的类型及损伤范围。

三、肺泡内纤维化及肺泡塌陷

损伤发生后发生的修复过程是引起肺纤维化还是使肺组织恢复正常解剖结构，这至少部分取决于肺泡内渗出物及碎片能否成功得到清除。肺泡内渗出物含有多种新的细胞因子及介质，包括生长因子［血小板衍化生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)］、花生四烯酸代谢产物［5-脂氧化酶(5-LO)产物、前列腺素E_2
(PGE_2
)］、纤维联连素、血栓素以及纤维蛋白肽等。肺泡上皮细胞及巨噬细胞调节肺泡内纤维蛋白的形成和清除。如果肺泡内渗出物没有及时清除，成纤维细胞以及新生血管可侵入到渗出物中。机化性渗出物中新血管的形成受到IL-8、血管生长因子、干抗素-r 诱导蛋白-10(IP-10)的调节。在生长因子的作用下，上皮细胞发生增殖并产生新的基质蛋白，转化为富含纤维素的渗出物。逐渐地，增殖的Ⅱ型上皮细胞重新覆盖机化的渗出物表面。由于肺泡腔内纤维化以及肺泡塌陷，肺泡表面积显著减少。而结缔组织在这些塌陷气腔内中沉积，导致气体交换单位不可逆地丧失。

第四节  临 床 表 现

一、病史

气短是最常见的症状。在病初，呼吸困难仅在活动时出现。患者对这种初始症状多不重视，或常归因于其他原因。随着病情的进展，静息时也出现呼吸困难。非排痰性咳嗽(干咳)以及疲乏也是突出的症状。闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)、嗜酸性粒细胞性肺炎以及特发性肺纤维化的患者，咳嗽更为常见。由全身风湿性疾病所致的ILDs以及一些由药物诱发的肺疾病患者可以发生胸膜炎性胸痛。出现胸膜炎性胸痛，以及呼吸困难突然加剧时应怀疑为自发性气胸。自发性气胸在淋巴管平滑肌肌瘤病、神经纤维瘤病、结节性硬化症以及肺组织细胞增多症X是一种特征性表现。弥漫性肺泡出血综合征患者以及淋巴管平滑肌肌瘤病患者可发生咯血，但其他原因的ILDs不常发生咯血，如果这些患者发生咯血，应当考虑存在肺栓塞、合并感染以及恶性肿瘤的可能。在病程后期，可出现肺高压相应症状。

在诊断ILDs时，首先要进行详细的病史采集。一些患者的相关性疾病史可能提示ILDs。仔细询问病史可发现患者所暴露的环境性或职业性原因，需要注意的是，应当详细询问患者毕生职业史，因为从环境暴露到出现ILDs的症状及放射影像学异常之间的潜伏期可以相当长。业余爱好或休闲娱乐活动也可因影像学相关因素而引起ILDs，如鸟饲养者肺、木尘工人肺、农民肺、洗桑拿者肺。还要询问是否使用过诱发ILDs的药物。要注意患者所暴露的有关因素、相关环境、暴露强度以及暴露时间。还要注意患者症状的出现和工作时间的关系，如在超敏性肺炎，发热与畏寒较常见，这种症状常与到工作场所或进行某项业余爱好有关，而在周末、度假，或因故离开工作场所数日，症状可以减轻或消失，在重回工作岗位时，症状又复出现。特发性肺纤维化或BOOP的患者，症状常始于一次上呼吸道感染。

吸烟史也应当重视。90%组织细胞增多症X患者是主动吸烟者。在不吸烟的Goodpasture′s综合征患者中，只有20%发生肺损害；而吸烟的Goodpasture′s综合征患者，100%发生肺损害。主动吸烟的超敏性肺炎极为少见。吸烟能加剧特发性肺纤维化及石棉肺的病程。

对ILDs的家庭史也应当注意。家族性特发性肺纤维化、结节性硬化症、神经纤维瘤病存在染色体显性遗传，而于Gaucher′s病、Niemann-Pick病以及Hermansky-Pudlak综合征则为染色体隐性遗传。

二、体格检查

典型体征可以提示ILDs的病因，例如系统性红斑狼疮(SLE)的皮疹、硬皮病的皮肤变化等。其他的ILDs，体检发现常局限于心肺。肺部体检可以正常，但大多数ILDs患者，双肺底部有着Velcro罗音。偶尔也存在喘鸣音、鼾音以及粗罗音。晚期出现呼吸急促及心动过速，甚至休息时。许多致纤维化肺病存在杵状指(趾)，也存在特发性肺纤维化，少见于结节病。肥大性肺性骨关节病综合征在ILDs罕见。当诊断明确的ILDs患者出现新的杵状指时，应怀疑肺部恶性肿瘤。在疾病早期，心脏检查正常；在后期，逐渐出现肺高压及肺心病的体征。

三、实验室检查

实验室检查可以证实或提示ILDs诊断，但常规实验室检查诊断价值有限。一部分患者类风湿性因子及抗核抗体可阳性，但并不能单纯据此认为患者存在胶原血管性疾病。ILDs患者可出现非特异性的血浆免疫球蛋白水平升高。当怀疑超敏性肺炎时，可检测血清中抗相关有机抗原的抗体；怀疑Wegener′s肉芽肿病时，可检测抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)；怀疑Goodpasture′s综合征时，应检测抗基底膜抗体。

四、胸部X线

胸部X线对于确定是否存在ILDs起主要作用。X线胸片上，可有着较特征性的表现(表1-17-2)。绝大多数ILDs表现为下肺野的浸润影。在早期，为弥漫性磨玻璃样改变。较为典型的表现是呈结节状、条索状或网织状浸润，或网状结节性浸润。肺泡充填性疾病呈弥漫性病变，其特征是边缘不清的肺泡型结节影，其间可出现空气支气管征。随着病变的进展，浸润影变得更为粗糙，同时肺容积减少。在晚期，则出现囊性病灶区(蜂窝肺)。需注意的是，有5%～10%的经肺活检确诊的ILDs，胸部X线正常。

表1-17-2　能提示间质性肺病原因的胸部X线表现

1. 肺门或纵隔淋巴结肿大

结节病

铍病

矽肺(蛋壳样钙化)

淋巴细胞性间质性肺炎

淀粉样变性

Gaucher′s病

2. 胸膜病变

石棉肺(胸腔积液、胸膜肥厚、胸膜斑、胸膜间皮瘤)

全身风湿性疾病

淋巴管平滑肌肌瘤病(乳糜性胸液)

呋喃旦丁所致肺损伤

放射性肺炎

3. 气胸

组织细胞增多症X

淋巴管平滑肌肌瘤病

神经纤维瘤病

结节性硬化症

4. 肺容积不减少或增加

闭塞性细支气管炎机化性肺炎

慢性超敏性肺炎

组织细胞增多症X

淋巴管平滑肌肌瘤病

神经纤维瘤病

结节病

结节性硬化症

5. 病灶主要位于上肺

关节强直性脊柱炎

铍病

组织细胞增多症X

矽肺

慢性超敏性肺炎

类风湿性关节炎的渐进坏死性结节

五、高分辨CT

高分辨薄层CT(HRCT)进行1～2mm的薄层扫描，而不使用造影剂，在发现早期ILDs、诊断特殊类型的ILDs以及对ILDs进行定量评估等方面都优于标准胸片。HRCT也能发现胸片正常的石棉肺、矽肺、结节病以及硬皮病患者。HRCT上的异常甚至可以早于肺功能异常，但是，少数经肺活检证实的ILDs，HRCT可以正常。所以，HRCT上无异常，并不能完全排除ILDs。HRCT尚有助于选择合适的活检部位。

六、肺功能

肺功能测定能显示ILDs所致的肺生理学异常，确定病情严重性，评价ILDs的病程及对治疗的反应性。典型的肺生理学变化包括肺容量(肺活量、肺总量)减少、弥散能力(DLco)下降，第一秒钟用力呼气容量(FEV_1
)与用力肺活量(FVC)之比正常或大于正常，静态肺顺应性降低，最大跨肺压增加。例外的疾病有组织细胞增多症X、淋巴管平滑肌肌瘤病、神经纤维瘤病、结节病以及结节性硬化症，这些疾病的TLC增加，同时气流受限。在BOOP，也可存在混合性通气功能障碍。

动脉血气分析为轻度低氧血症。二氧化碳潴留罕见，即使在疾病后期也如此。大多数ILDs患者，无论是休息还是运动，分钟通气量都明显增加，引起动脉血二氧化碳分压(PaCO_2
)下降以及代偿性呼吸性碱中毒。分钟通气量的增加是由于呼吸频率增加而不是潮气量增加之故。ILDs患者的运动耐力明显受限。在运动时，动脉血氧分压(PaO_2
)下降，而PaCO_2
保持不变。低氧血症是由于通气血流比异常以及弥散能力异常之故。

七、支气管镜检查

适用于以下情况：怀疑ILDs浸润支气管血管束，存在肺泡充填性疾病，怀疑感染性疾病。结节病、淋巴管癌、淋巴管平滑肌肌瘤病常浸润支气管血管束，经支气管肺活检常可作出诊断。进行支气管肺泡灌洗(BAL)并在灌洗液标本中发现感染性因素或肿瘤细胞，即可作出相应诊断。对BAL液，也可分析细胞组成、细胞产物以及远端气腔中的蛋白质。如果BAL液中以嗜酸性粒细胞为主，结合临床及放射学改变，可作出嗜酸性粒细胞性肺炎的诊断。1ml以上的BAL中存在一个石棉小体，提示严重的石棉暴露。对组织细胞增多症X BAL单核细胞进行超微研究，发现存在典型的Birbeck颗粒。怀疑肺泡蛋白沉积症时，可对肺表面活性物质进行特殊染色。应当指出的是，ILDs的BAL改变通常是非特异性的，在对作出确诊方面和疾病的分期以及对治疗的反应方面，价值有限。

八、肺活检

绝大多数ILDs的诊断有赖于病理组织学研究，如考虑结节病或肺泡充填性疾病时，可进行经支气管肺活检。其他大多数ILDs都需开胸肺活检或经胸腔镜肺活检。如临床表现、放射影像学、支气管肺泡灌洗液以及经支气管肺活检仍不能作出确切的诊断，同时患者不是高龄或有着其他严重的疾病等手术高危险性时，可进行开胸肺活检或经胸腔镜肺活检。

九、治疗

主要治疗目标：①消除有害性因素；②抑制炎症，防止肺实质进一步破坏；③减轻临床症状。

皮质类固醇是主要的治疗药物。初始治疗选择强的松，1mg/kg(理想体重)/日，一次顿服，共1月。每日最大剂量不超过60mg。之后减至40mg/d，共2个月。此后剂量逐渐减少(每周减量5mg)，数月内减至维持量(15～20mg/d)。减量的速度应当个体化，并以临床及肺功能作指导。皮质类固醇应当持续到肺功能稳定达1年。病情反复时，可再次使用大剂量类固醇，但效果常有限。如患者在使用类固醇治疗后病情没有改善，或不能耐受皮质类固醇的副作用时，可考虑使用细胞毒性药物或免疫抑制剂，多使用环磷酰胺1～2mg/kg(理想体重)。硫唑嘌呤是另一种可使用的药物。

静息状态或运动时如动脉血氧分压低于55mmHg，需进行氧疗。合并肺心病或右心室功能衰竭以及显著红细胞增多症者，也应给予氧疗。合并呼吸道感染应积极抗感染治疗。可使用流感疫苗及肺炎球菌疫苗。

对于药物治疗无效的终末期ILDs患者，可以进行肺移植术。多进行单侧肺移植，2年存活率60%～80%。死亡大多是因免疫抑制治疗后并发的感染或因慢性同种异体移植排斥反应所致。

第五节  原发性间质性肺病

一、特发性肺纤维化

特发性肺纤维化是典型的致纤维化肺病，确切的发病率尚不清楚，但据估计约5/100 000。没有地理、性别、种族或季节发病上的优势。典型的患者诊断时的年龄在40～60岁之间，大多隐匿性出现活动后气短以及非排痰性的干咳。部分患者有着发热、疲乏、体重减轻、肌肉酸痛以及关节疼痛。于肺底部吸气末可闻及Velcro罗音。在晚期，体检可发现右心扩大以及右心衰竭的体征。典型的胸部X线片呈网状或网状结节性浸润，以下肺野最明显。晚期可以见到多个直径0.5～1cm的囊状或蜂窝状透光区破裂时可发生自发性气胸。在疾病早期，HRCT上的表现包括斑片状气腔型模糊影或磨玻璃样阴影，以肺的外周(胸膜下)以及肺底部为主，但正常的肺实质影仍可见。小叶间膈增厚。X线影像学上的这些发现和病理学上肺泡膈炎症以及气腔被单核细胞所充填相一致。随着病情的进展，出现主要以下肺野为主的网状浸润影，这是由于增厚了的小叶间膈所致。也存在蜂窝状病灶以及胸膜下纤维化。肺功能测定表现为限制性通气功能损害，而气流速度正常。DLco常下降，且可早于肺限制性通气功能障碍的发生。动脉血气分析正常或呈低氧血症(通气-血流比失调所致)以及呼吸性碱中毒。患者活动明显受限，活动时PaO_2
下标下降。

确诊通常需通过经胸腔镜肺活检或开胸肺活检进行病理学检查。病理学上，由于炎性细胞浸润引起肺泡壁增厚。肺泡上皮细胞及基底膜也受侵。肺泡细胞发生增生及化生。在晚期，毛细血管丧失，而肺泡细胞及紊乱的胶原纤维数量增加。病灶分布不均匀，呈斑片状，后期呈现广泛一致的蜂窝样改变。HRCT上，如果表现为广泛的毛玻璃样阴影，而蜂窝样病灶极轻微，提示对皮质类固醇的治疗反应良好。相反，蜂窝性囊状病变则提示皮质类固醇的治疗反应差或没有反应。病理学发现也能提示对治疗的反应性，治疗反应良好的标志是活动性的炎性浸润以及极轻微纤维化。

患者在诊断后的平均存活期约为5～7年。自发性消退或病情稳定不变者罕见。因此，绝大多数患者都需进行治疗。皮质类固醇是主要治疗药物，但仅10%～20%患者治疗反应良好。一些药物治疗无反应，或处于终末期的患者，可选择进行肺移植。

二、结节病

结节病是一种多系统多器官肉芽肿性疾病，其特征是非干酪坏死性肉芽肿以及正常组织结构的紊乱，在肺内常表现为ILDs。

三、闭塞性细支气管炎机化性肺炎

闭塞性细支气管炎机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP)具有特发性肺纤维化及闭塞性细支气管炎的特征。常以流感样症状起病，伴非排痰性咳嗽。常有发热、全身不适、体重减轻以及疲乏等症状，2～4个月后出现呼吸急促。抗生素治疗通常不能缓解患者的症状。罗音常见，而哮鸣音罕见。肺功能检查绝大多数表现为限制性通气功能障碍，伴DLco降低。阻塞性通气功能障碍见于20%的患者，但这些患者大多为正在吸烟者或以往吸烟者。胸部X线片显示双侧弥漫性肺泡性阴影，而肺容积正常。浸润影可类似慢性嗜酸性粒细胞性肺炎的表现，即以外周分布为主，但也可呈多发、多变性质。网状结节性浸润以及蜂窝性病变罕见。部分患者通过经支气管肺活检可作出诊断，但大多数需进行经胸腔镜肺活检或开胸肺活检来证实诊断。病理学上，蜂窝状改变及弥漫性肺泡壁纤维化不是BOOP的特征。皮质类固醇治疗是最常用方法，2/3患者可康复。部分患者的临床症状在数日至数周内改善，但停用类固醇可复发，复发后再进行治疗仍可获成功。病情进行性发展者可试用环磷酰胺治疗。

四、淋巴细胞间质性肺炎

淋巴细胞间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)不常见，并需和肺内其他淋巴细胞性浸润包括原发性淋巴瘤以及淋巴细胞性肉芽肿病相鉴别。本病有时是特发的，但大多与其他疾病有关联，如低丙种球蛋白血症或高丙种球蛋白血症、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、全身风湿性疾病以及骨髓移植等。皮质类固醇治疗约对50%由于AIDS(同时合并感染)及低丙种球蛋白血症所致的LIP患者有效。部分患者进展到终末期肺病或淋巴瘤。

五、组织细胞增多症X

组织细胞增多症X包括三种全身性疾病，即嗜酸性粒细胞性肉芽肿、Letterer-Siwe病以及Hand-Schuller-Christian病。组织中存在一种单核细胞(Langerhans细胞)的异常增殖。这种浸润的细胞曾被认为是组织细胞，现认为组织细胞就是Langerhans细胞。因此组织细胞增多症X或肺嗜酸性粒细胞性肉芽肿又称为“Langerhans 细胞肉芽肿”。大多数新发病人在20～40岁之间，男女发病率相同。90%以上有吸烟史患者多出现非排痰性咳嗽以及活动后呼吸困难。偶可发生咯血、发热、体重减轻以及喘息。25%患者因自发性气胸而出现胸膜炎性胸痛以及急性呼吸困难，约10%的患者尚存在囊性骨病变(颅骨、肋骨、骨盆骨)。10%的患者并发尿崩症，且预后差。HRCT显示在中上肺野存在多个薄壁囊性病灶(为扩张的小支气管以及细支气管，或破坏的肺实质)以及结节(细支气管周围肉芽肿)。肺功能测定表现为同时存在阻塞性与限制性通气功能障碍的混合性通气功能障碍。DLco降低，存在低氧血症。

确诊有赖于经胸腔镜肺活检或开胸肺活检。组织学上，肉芽肿性反应以支气管为中心，并侵及血管壁及间质。病变中Langerhans细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞以及淋巴细胞浸润。也可表现为肉芽肿性血管炎。通过发现Langerhans细胞特征性的X小体或Birbeck颗粒以及/或应用单克隆抗体染色可以检测CD1a(T6)表面抗原，而可检测出Langerhans细胞。组织细胞增多症X的临床经过差异很大，从自发性消退、保持稳定到病情进展均可发生。皮质类固醇对部分病例有效。

六、淋巴管平滑肌肌瘤病

淋巴管平滑肌肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)是一种仅发生于妊娠期妇女的罕见疾病。其特征是平滑肌细胞在肺的淋巴组织、细支气管周围、血管周围以及间质组织中增殖。炎症轻微，但大多数病例肺泡壁逐渐被破坏。患者出现呼吸困难、乳糜性胸腔积液(继发于胸膜淋巴管的阻塞)，以及反复发生气胸(由于囊肿破裂之故)。在胸部X线片上，可以出现粗网织状浸润，伴有囊肿性病灶。在识别本病囊肿特性方面，HRCT优于胸部X线片。肺部弥漫性分布无数薄壁囊肿，但没有特殊的区域或叶段分布上的优势。胸腔积液或复发性气胸可以是本病惟一的胸部X线表现。为明确诊断，需进行经胸腔镜肺活检或开胸肺活检。大多数患者在症状出现后的10年内死于呼吸衰竭。发病机理上，激素的影响可能很重要，因为本病主要发生于绝经期前的妇女，且在妊娠期、产后期，以及外源性雌激素治疗后病情加剧。安宫黄体酮(10mg/日)或他莫昔芬(20mg/日)是可选择的治疗药物。

第六节  全身风湿性疾病所致间质性肺病

已很明确全身风湿性疾病与ILDs有关(表1-17-3)。在肺损害中，气道、肺泡、血管系统以及胸膜都不同程度地受侵及。

表1-17-3　全身性风湿性疾病所致ILDs的肺部表现

1.类风湿性关节炎

间质性肺病(ILDs)

胸膜疾病，如胸膜炎(伴或不伴胸腔积液)、脓胸、脓气胸

伴或不伴机化性肺炎的闭塞性细支气管炎

Caplan′s综合征

肺血管病变

肺尖部纤维大疱性病变

环杓关节炎所致中央气道阻塞

2.系统性红斑狼疮

肺部感染

急、慢性ILDs

伴或不伴胸腔积液的胸膜炎

肺出血

肺血管病变、血栓栓塞性疾病

闭塞性细支气管炎

膈肌功能障碍

中央气道阻塞

3. 系统性硬化症

ILDs

肺高压

胃食道返流所致吸入性肺炎

支气肺癌(疤痕癌)

4. 多发性肌炎/皮肌炎

因咽部或食道功能障碍引起的吸入性肺炎

ILDs

闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)

呼吸肌功能障碍(肺炎、肺不张、低通气、呼吸衰竭)

恶性肿瘤(原发性、转移性)

5. Sjögren′s综合征

ILDs

淋巴细胞性间质性肺炎

BOOP

淋巴瘤

慢性支气管炎

复发性肺炎

6. 混合性结缔组织病

ILDs

伴或不伴胸腔积液的胸膜炎

肺高压

吸入性肺炎(食道功能障碍)

7. 关节强直性脊柱炎

上肺纤维大疱性病变

胸膜疾病(胸膜肥厚、气胸)

分支杆菌感染(结核性或非结核性)

曲菌球

胸壁运动异常

支气管肺癌(疤痕癌)

一、类风湿性关节炎

尽管类风湿性关节炎多见于女性(男女比为1∶2～1∶4)，但与ILDs有关的类风湿性关节炎更多见于男性(男女比为3∶1)。绝大多数患者年龄在50～60岁。症状类似于特发性肺纤维化。呼吸急促以及双肺底部罗音较常见，可以闻及胸膜摩擦音。杵状指见于75%的病例。肺部症状常发生在关节炎症状之后，但ILDs与关节炎也可同时出现，约有1/5病例ILDs先于关节表现。20%的患者存在胸膜疾病。肺功能测定类似其他致纤维化肺病。支气管肺泡灌洗(BAL)显示，巨噬细胞与中性粒细胞数量增加。一部分仅存在类风湿性关节炎，但没有肺病临床征象的患者，BAL中也存在淋巴细胞数量的增多。在病程早期，开胸肺活检病理学显示间质性肺炎，伴淋巴细胞、浆细胞以及巨噬细胞在血管周围、细支气管周围以及肺间质中浸润。这种显著的淋巴细胞浸润，以及邻近于血管和气道的胚胎样囊泡，有助于类风湿性ILDs和特发性肺纤维化相鉴别。类风湿性结节、胸膜纤维化以及胸膜粘连也有助于鉴别诊断。和特发性肺纤维化相比，类风湿性ILDs起病更隐匿。病情严重者少，部分患者的病情可以在很长时间内稳定。需注意的是，金盐及氨甲喋呤这些常用来治疗类风湿性关节炎的药物，也能诱发ILDs。除了药物诱发的ILDs在停药后病情可以逆转这一特点之外，临床上常难以把药物诱发的ILDs和类风湿诱发的ILDs相鉴别。

类风湿性关节炎也可引起进行性闭塞性细支气管炎。临床上，起病急，出现呼吸困难和干咳，体检可发现呼气末罗音以及吸气中期的罗音。肺功能测定显示气流阻塞、动脉低氧血症以及呼吸性碱中毒。病理学上，突出的特点是淋巴浆细胞浸润所致的细支气管炎以及细支气管腔因肉芽组织增生而闭塞。治疗效果不佳，预后差。类风湿性关节炎患者也可发生BOOP，预后较单纯的闭塞性细支气管炎更佳。

二、系统性红斑狼疮(SLE)

急性狼疮性肺炎起病急，出现呼吸急促、心动过速、咳嗽、紫绀等表现。发热常见，咯血少见，不存在杵状指。50%急性狼疮性肺炎患者表现为急性间质性肺炎。部分患者可从急性发展为慢性ILDs。当SLE出现急性肺浸润影时，应高度怀疑肺部感染，因为感染的发生率远超过SLE所致ILDs，二者之比超过30∶1。病情严重的急性SLE所致间质性肺炎可使用大剂量皮质类固醇治疗，难治性病例可加用硫唑嘌呤。

三、系统性硬化症

ILDs是硬皮病最常见的肺部表现，尸检90%患者有着肺形态学变化，14%～67%存在X 线胸片异常。病初于活动时出现呼吸困难，后期静息时也出现呼吸困难。咳嗽较常见。不存在明显肺纤维化患者也可发生肺高压，且常致肺心病。肺部病变的严重程度与硬皮病皮肤表现的相关性差，肺部症状可先于皮肤改变或Raynaud′s现象，二者间隔可长达14年。CREST综合征(钙质沉着，Raynaud′s现象，食道功能障碍、硬指，以及毛细血管扩张)以及弥漫性硬皮病在胸部X线片上均可出现网状结节阴影，但前者发生的ILDs更少见。在CREST综合征患者，肺肉芽肿性钙化的比例很高(65%)。肺功能试验显示限制性通气功能障碍伴DLco异常。肺功能异常与预后有关：肺功能正常者5年生存率超过90%，DLco低于40%预计值者的5年生存率仅有9%。

硬皮病者可发生支气管肺癌，大多数是肺泡细胞癌或腺癌，可能与慢性肺纤维化有关。

四、多肌炎/皮肌炎

多肌炎/皮肤炎所致ILDs的临床表现包括进行性活动后呼吸困难、非排痰性咳嗽以及双肺底部罗音，但也可发生急性间质性肺炎(Hamman-Rich综合征)。肺部病变可先于肌肉症状数月至数年，也可和肌病同时发生。肌病的严重性及疗程长短和ILDs之间不存在相关性。组织学上最常见的是间质性肺炎与BOOP。肺活检如显示活动性炎症，尤其是BOOP，提示治疗效果较好。40%以上患者在使用皮质类固醇后病情稳定，症状和肺功能改善。氨甲喋呤及硫唑嘌呤也可用于本病治疗，但二者本身均能引起ILDs。

五、Sjogren′s综合征

弥漫性ILDs是原发性Sjogren′s综合征最常见的肺部异常，也可发生恶性淋巴瘤。皮质类固醇以及免疫抑制药物可用来治疗外分泌腺受侵的患者。存在淋巴细胞间质性肺炎或BOOP者，常对皮质类固醇或免疫抑制剂反应良好。

六、混合性结缔组织病

80%混合性结缔组织病患者存在肺功能不全。病理学上，以内膜增厚及中膜肌肉增殖为突出表现的增殖性血管性病变是影响肺功能及肺小动脉的主要原因，且通常较间质纤维化更为突出。早期ILDs，可使用皮质类固醇及/或免疫抑制剂治疗，但并不能预防不可逆肺纤维化的发生。

七、关节强直性脊柱炎

最常见的肺部病变是上肺纤维大疱性病变，多见于晚期患者。通常为双侧，胸片上肺野存在弥漫网状结节性浸润，是由于肺实质破坏形成的囊肿所致。本病易发典型及非典型结核感染。在晚期，由于曲菌在肺尖部纤维大疱性空腔中寄殖而发生曲菌球。对于肺尖部纤维大疱性病变尚没有良好治疗方法。

第七节  药物诱发的间质性肺病

已知有100余种药物能影响下呼吸道结构或功能(表1-17-4)。如早期能诊断本病，并停止用药，则大多数由药物诱发的ILDs是可逆的。药物诱发肺病的发病机制大多不清，能引起急性、亚急性或慢性ILDs。

急性或亚急性起病的患者多有发热、咳嗽，常误诊为细菌性肺炎。可出现肺部罗音、呼吸急促、心动过速，偶可见紫绀。胸部X线片上，表现为弥漫网状结节性浸润，可伴胸腔积液。常可出现血嗜酸性粒细胞增多症。肺功能显示限制性通气功能障碍，动脉血气分析表现为低氧血症以及低碳酸血症。

药物诱发的慢性ILDs由于起病更为隐匿，常难以将之和药物联系起来。最常见的症状是轻度、非排痰性咳嗽，发热及嗜酸粒细胞增多症少见。

表1-17-4　可诱发的间质性肺病的药物

一、抗生素类

在药物诱发的肺病中，以呋喃妥因所致ILDs最为常见，可以发生急性及慢性ILDs，二者发生机制有所不同。慢性ILDs可以发生在以前没有急性ILDs者。

急性ILDs在用药后2小时至10天内开始，发生与否与药物剂量相关性不大。胸片显示网状结节影或肺泡型浸润影，以肺底部最为突出，两侧浸润影可以不对称。1/3患者存在胸腔积液，通常为单侧。本病惟一治疗措施就是停止用药。

慢性ILDs类似于特发性肺纤维化。患者在开始用药后6月至数年出现呼吸困难及非排痰性咳嗽。发热、嗜酸性粒细胞增多及胸腔积液不常见。胸部X线上表现为弥漫性间质性阴影，以下肺野为主。肺功能试验表现为限制性通气功能障碍。停药非常重要，但肺功能可永久性损害。如果停药2月病情仍未改善，可以使用皮质类固醇治疗。呋喃妥因诱发的慢性ILDs，约8%的患者死亡。

二、抗炎类药物

约有5%使用低剂量氨甲喋呤治疗类风湿性关节炎或其他慢性炎症性疾病的患者出现肉芽肿性肺炎。大多数患者出现呼吸困难、发热、肺部罗音以及低氧血症。10%～15%患者出现肺门淋巴结肿大，胸腔积液约10%。如每周氨甲喋呤剂量为10mg左右，则约80周后发生肉芽肿性肺炎。BAL显示淋巴细胞显著增多。大多数患者在停用氨甲喋呤后症状得到改善，皮质类固醇治疗也有效。

三、心血管药物

胺碘酮是一种主要用于难治性室性心律失常的药物，约5%～10%的用药者能引起ILDs。发生ILDs的危险因素包括维持剂量超过400mg/d以及既往有肺病史。

存在两种类型的ILDs。最常见表现包括隐匿发生的呼吸困难、咳嗽、发热以及全身不适，伴体重减轻。10%～20%患者有着胸膜炎性胸痛。组织学上在肺实质细胞内存在充满磷脂的层状包涵物。组织学上的这种发现虽然有特征性，但可见于任何使用胺碘酮的患者，不能据此认为存在ILDs。胸部X线上，表现为弥漫网状结节性浸润。另一种临床类型为急性起病，发热及局限性肺泡浸润，与细菌性肺炎非常相似，严重病例类似于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。少数患者存在多结节性肺浸润，伴坏死性肺炎及空洞形成。肺功能方面，绝大多数DLco下降15%以上。当存在ILDs时，患者应尽量选择其他有效药物治疗。如果不能使用其他药物，而必须继续使用本药时，可以同时试用皮质类固醇。

四、抗肿瘤药物

由化疗药物诱发的ILDs是免疫功能损害及恶性肿瘤患者死因之一。诊断属排它性诊断。患者在开始治疗后数周内出现呼吸困难，随后咳嗽及间断发热。肺部可闻及干性罗音。无杵状指。症状常早于胸部X线异常。胸片上最初表现为某一肺叶不均匀性浸润，之后为弥漫性浸润，且分布均匀。肺功能限制性呈通气功能障碍，伴DLco下降。

博莱霉素诱发的ILDs在临床上常见。10%的患者发生肺实质病变，死亡率达50%。存在以下危险因素可增加博莱霉素所致肺损伤的发生率，包括年龄大于70岁、氧疗、放射治疗、使用多种抗肿瘤药物，以及博莱霉素累积剂量超过450单位。

2%～3%使用白消安的患者发生ILDs，通常在治疗一年后发生。停止用药以及皮质类固醇治疗通常对ILDs无效果。

环磷酰胺诱发的ILDs，可发生在治疗后的数周至6年，有着不同的病程经过，皮质类固醇治疗后的反应不一。

使用亚硝基脲(BCNU及甲基CCNU)的患者，当剂量超过1 500mg/m^2
时，50%以上可发生ILDs，且和环磷酰胺有着协同作用。

甲基苄肼能引起急性ILDs，伴外周血及肺嗜酸性粒细胞增多以及胸腔积液。

第八节  肺泡充填性疾病

肺泡充填性疾病是指终末细支气管的远端气腔被血液、脂类、蛋白质、渗出液、炎性细胞所充填。X线上，表现为边缘不清的小结节阴影。所有肺泡充填性疾病最终都能引起间质性肺病。

一、Goodpasture’s综合征

主要特征包括弥漫性肺出血、进行性肾小球肾炎、循环性抗肾小球基底膜(抗-GBM)抗体、抗肺泡基底膜(抗-ABM)抗体，以及ILDs。患者大多为18～35岁的青年男性。最常见临床症状是咯血、呼吸困难、咳嗽以及疲乏。咯血可较轻，也可大咯血，甚至致死性大咯血。50%患者出现肉眼血尿、恶心以及呕吐；1/4患者有着发热及体重减轻。实验室检查方面，常存在血红蛋白降低及小细胞性贫血。X线胸片上，表现为双肺对称性分布的肺泡性或腺泡性浸润影。当活动性出血停止后，肺泡浸润影可在48小时内消散，只遗留网状结节性浸润影。在肺出血期间，由于肺泡内红细胞对一氧化碳的摄取，使得DLco增加。如DLco增加(>30%)，高度提示弥漫性肺泡出血。鉴别诊断包括SLE、Wegener′s肉芽肿病、Henoch-Schonlein综合征、结节性多动脉炎，以及冷沉球蛋白血症。95%患者血清抗-GBM抗体阳性。部分患者的诊断需依靠肾组织免疫荧光研究。

可以发生自发性消退，但罕见。肾损程度可预计患者预后。治疗包括皮质类固醇以及细胞毒性药物结合血浆滤过疗法，直到循环性抗-GBM抗体被清除。

二、特发性肺含铁血黄素沉积症

本病较为少见，其特征是间断发生弥漫性肺泡出血，而缺乏血管炎、肺实质炎症、肉芽肿、坏死、循环性抗-GBM抗体、肺静脉压升高以及全身性疾病。常发生缺铁性贫血以及ILDs。主要发生于儿童，成人约占20%，成人患者的年龄通常不足30岁。成人患者，男女比为2∶1。呼吸系统症状包括咳嗽、疲乏、胸骨后疼痛。全身症状是由于贫血所引起。也可发生心动过速、呼吸急促、发热，以及肝脾肿大(20%)。胸部X线检查常显示弥漫性、双侧腺泡型浸润影。反复发作后，可遗留慢性间质性浸润影，肺门及纵隔淋巴结肿大少见。对急性加重期患者，全身使用皮质类固醇常可明显改善症状，但远期效果尚不清楚。

三、肺性肺泡蛋白沉积症

本病特征是肺泡内聚集物由非细胞性成分、过碘酸-Schiff阳性的脂蛋白性物质所组成。约一半肺泡蛋白沉积症患者曾暴露于各种粉尘或溶剂，如硅石、石棉、锡、镉、钼等。约10%患者与血液系疾病有关，包括成髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、异型蛋白血症，以及Fanconi贫血。黑色素瘤肺转移、皮肌炎，以及由白消安诱发的ILDs也可与肺泡蛋白沉积症有关。本病临床表现形式有多种：①胸片存在异常，但患者无症状；②急性起病，出现咳嗽、发热以及胸部不适(由于合并存在的感染所致)；③起病缓慢，逐渐发生咳嗽以及呼吸困难，由于肺泡内大量聚集脂蛋白性物质之故。胸部X线片上表现为双侧下肺野弥漫性、对称性分布的肺泡型浸润阴影，伴有空气支气管征。约15%患者继发由特殊微生物所致机会性感染，包括奴卡氏菌(最常见)、隐球菌、曲菌、组织胞浆菌、分支杆菌、肺孢子虫以及巨细胞病毒(CMV)感染。

通过支气管镜进行经支气管肺活检常可对本病作出诊断，部分患者需进行开胸肺活检来确诊。治疗上，应进行治疗性的全肺灌洗，患者在全身麻醉后，经插入的双腔支气管反复灌洗，总液量为40～60L。患者的临床经过差异很大，可以有：①尽管反复多次灌洗，但因合并肺部感染，病情仍进行性发展；②病情相对稳定，但易反复，需要反复灌洗(每6～24个月一次)；③病情改善且不反复；④发生严重ILDs。

四、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎

本病临床表现多样，从无症状到呼吸衰竭。咳嗽、发热(多为高热)、呼吸困难、体重减轻、盗汗是最常见症状。1/3～1/2患者喘息，但部分患者无喘息。85%的患者存在外周血嗜酸性粒细胞增多，可高达65%，多在10%～40%之间。需注意的是，病初时有多达1/3的患者并不存在嗜酸性粒细胞增多。在急性阶段，BAL中嗜酸性粒细胞计数可超过40%。胸部X线表现呈多样性，25%患者存在特殊表现：出现分布于外周、非节段性的肺泡性浸润阴影，这种阴影可在使用皮质类固醇治疗后2～4天内消失，而当复发时，在胸片上同一部位再次出现阴影。这种以外周分布为特征的浸润阴影被称为“胸片上阴性的肺水肿”，是慢性嗜酸性粒细胞性肺炎的特征性表现。但也可出现肺尖部或腋侧外周致密的浸润影、大叶性实变、肺门周围的斑片状浸润影，伴有空洞的结节影，以及双侧网状结节性浸润影。尽管诊断性皮质类固醇治疗可对慢性嗜酸性粒细胞性肺炎作出初步诊断或确诊，但仍应进行经支气管肺活检及BAL，除非有禁忌证存在。很少有必要进行开胸肺活检。

治疗上，皮质类固醇几乎均能使病变迅速吸收。如果皮质类固醇治疗失败，则可能诊断有误。患者在治疗后的数小时内，病情即可改善，而胸片上病变则通常在2～4天内清晰。不过，激素治疗的时间应更长，常需服6～12个月。本病复发率较高，即使皮质类固醇治疗一年以上，仍可复发。

第九节  与肺血管炎有关的间质性肺病

肺血管炎综合征是一组临床表现多样，但有着相同临床及病理学表现的少见疾病，尽管ILDs常不是肺血管炎的特征，但大多数患者最终都发展成严重肺纤维化。

一、Wegener′s肉芽肿病

Wegener's肉芽肿病是一种全身性疾病，上、下呼吸道以及肾脏均可发生肉芽肿性、坏死性血管炎。所有患者都有着呼吸道的受侵，但一些患者的病变只局限于肺脏而没有明显的肾脏病变。胸部X线片常显示多个结节性或空洞性浸润，但也出现单个结节。当怀疑Wegener′s肉芽肿病时，应当检测抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)，但阴性ANCA并不能排除Wegener′s肉芽肿病。确诊需通过开胸肺活检进行病理学检查。

治疗上，环磷酰胺(1～2mg/kg·d，口服)结合口服糖皮质激素(强的松，60mg/d)，对Wegener′s肉芽肿病是标准的初始治疗方案。在病情控制后，可减少强的松用量。90%以上患者在初始治疗后症状能减轻，25%～30%在成功治疗后或在皮质类固醇减量过程中，病情复发。

TMP-SMZ可用来治疗不存在系统性血管炎的早期、以肉芽肿为主的病变。TMP-SMZ对病变局限于上呼吸道或肺，或二者均有病变的患者，常在10天内有治疗效果，但总治疗时间常需8周。如果该治疗失败，应按上述常规方案进行治疗。血清C-ANCA有助于监测疾病的活动性。

二、过敏性血管炎与肉芽肿综合征(Churg-strauss syndrome)

这是一种全身坏死性血管炎，侵犯上、下呼吸道，且绝大多数都早于过敏性症状的发生如哮喘、过敏性鼻炎，以及药物反应。胸部X线显示双侧斑片状、片絮状浸润影，或弥漫结节性浸润影(但不存在空洞)，或弥漫网状结节性病变。开胸肺活检能为诊断提供确切的组织学证据。

第十节  遗传性疾病

一些ILDs与遗传因素有关，包括染色体显性遗传与隐性遗传性疾病。

一、家族性特发性肺纤维化

这是一种染色体显性遗传性疾病，其在临床、胸部X线、肺生理学以及组织学上的特征都难以和非家族性特发性肺纤维化相鉴别。多在20～40岁时开始出现症状。患者家族中没有临床症状的成员通常也存在肺泡炎症。

二、神经纤维瘤病

20%神经纤维瘤病患者可发生ILDs，年龄多在35～60岁之间。呼吸困难是主要症状。在组织学上的特征类似于特发性肺纤维化。尚没有治疗方法。

三、结节性硬化

可发生错构瘤(是特征性组织学病变，可见于肺，约1%患者发生)以及中枢神经系统、骨骼、眼、肾脏、皮肤以及心脏的病变。本病在临床上、肺生理学、放射学以及病理学上的特征均十分类似于淋巴管平滑肌肌瘤病。

四、染色体隐性遗传性疾病

一些染色体隐性遗传性疾病，包括Gaucher′s病、Niemann-Pick病，以及Hermansky-Pudlak综合征(包括眼皮肤部分白化病，由于血小板功能不全所致的凝血功能障碍，以及蜡样物质在网状内皮系统中聚集)都可发生ILDs。

第十一节  研究进展：从IPF到IIP

近年来，对于特发性肺纤维化(IPF)的概念发生了一系列变化，即经历了从IPF到特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)的变化。美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸病学会(ERS)于2002年就IIP达成共识。

在过去，IPF是一个临床诊断名称，对其作出诊断需要排除许多其他的能导致弥漫性肺疾病的原因。而在病理学上，IPF包括了一组疾病。1967年Liebow和Carrington对IPF从病理学角度进行分类，即包括普通间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、闭塞性细支气管炎间质性肺炎(BIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)以及巨细胞性间质性肺炎(GIP)。对于这一分类，要从临床上区分是不可能的，只有通过肺组织病理学才能作出。

1998年，Katzenstein和Kyers对IPF的病理学重新进行了分类，包括UIP、DIP、呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)、急性间质性肺炎(AIP或Hamman-Rich病)以及非特异性间质性肺炎(NSIP)。而不把BIP［即伴有机化性肺炎的闭塞性细支气管炎(BOOP)，也称为隐源性机化性肺炎(COP)］列入IPF。同时，LIP和GIP也不包括在IPF的范围之内。LIP被归入反应性或肿瘤性淋巴细胞增殖性疾病中，近年发现，LIP还见于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者。GIP可见于重金属尘肺。

与UIP相比，DIP/RBILD以及NSIP的预后要好得多，因此，在临床上把UIP和其他类型的IPF区分开来对于确定治疗方案和评估预后非常重要。由于认识上的进步和诊断技术的发展，已经有可能从临床上推测肺间质性疾病的病理基础。经外科手术肺活检(开胸肺活检或电视辅助下经胸腔镜肺活检)是确定诊断的最佳手段，高分辨CT(HRCT)上的表现可以更大限度地接近病理学诊断。

2000年，ATS与ERS达成共识，即将IPF局限为UIP的专用名词，仅指预后差的UIP，而不包括其他类型的间质性肺炎。对原来的IPF则用特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)来替代。

2002年，ATS与ERS就IIP的命名、分类和诊断达成一致。重新将COP(BOOP)和LIP包括在IIP范围之内，而IPF(即UIP)、NSIP、RBILD、DIP、AIP仍然保留在IIP内。而且，COP、LIP、NSIP、RBILD、DIP以及AIP也和IPF(UIP)一样，不再是单纯的病理学诊断名称，而是结合了临床、影像学以及病理组织学特点的临床诊断名称。同时，对于病理诊断则要在原来的病理诊断后加上“型”，如UIP型、DIP型或NSIP型，而AIP相应的病理诊断是“病因不明的弥漫性肺泡损伤”。对于怀疑IIP者，但没有IPF典型的临床和影像学特征时，建议通过外科手术肺活检。

(胡  克)

第十八章  肺的理化和吸入性损伤

肺具有广泛易受损伤的表面，正常情况下，吸入的气体被完全湿化并使之加温与体温一致，它能通过广泛的防御机制使肺不受环境中有毒物质的侵害，但当外界的各种物理、化学及吸入性损伤超过其防御功能时，则可引起肺的损伤。

第一节  热损伤及烟雾吸入

大面积灼伤病人中约1/3有肺部并发症，表现为以下三种类型：

(1)立即反应，对上气道的直接热灼烧，可导致上气道梗阻、一氧化碳中毒及烟雾吸入。

(2)急性呼吸窘迫综合征，发生在热灼伤后24～28h内。

(3)迟发性肺部并发症，包括肺炎、肺不张、血栓栓塞和由于环绕胸部灼伤而引起的胸壁活动受限。烟雾的成分是高温分解或燃烧不全的副产物，如一氧化碳、乙醛、丙烯醛、苯、氯、氨、氢氧化物、二氧化硫等，它们是强力的气道黏膜刺激物和气管收缩剂，并会引起上下气道的损伤。烟雾吸入而引起肺实质的热损伤很罕见，因为上气道对吸入的空气湿化和调节其温度的巨大能力能保护肺泡组织不受热损伤。

一、临床表现

热灼烧和烟雾吸入的最早表现是呼吸急促、咳嗽、呼吸困难、喘鸣、发绀、声音嘶哑等。在灼伤后12～48h内可能会出现进行性低氧血症，甚至急性呼吸窘迫综合征。胸部X线检查可见弥漫性、斑片状浸润影，常因绿脓杆菌或金黄色葡萄球菌感染所致。感染的途径包括吸入空气中的微生物和因皮肤灼伤后细菌感染引起的血源性播散。

二、治疗

大面积灼伤及有烟雾吸入史的患者，危及生命的主要是气道梗阻和一氧化碳中毒。如有严重的气道梗阻，应立即进行气管插管或气管切开；如有低氧血症应立即给氧。糖皮质激素可能有助于治疗上气道水肿，但必须慎用，以免引发感染。应注意呼吸道护理，采取气道湿化、无菌吸痰或经纤维支气管镜清除粘液栓等多种措施，保持气道通畅，防止肺不张和气道梗阻后的感染。

第二节  氧对肺的毒性

长时间使用高浓度氧对肺有毒性。常见于因肺部病变而接受高浓度氧和机械通气的急重病人。氧过多的毒效是由于产生过多的过氧化物，来不及被超氧化物歧化酶清除，过氧化物的阴离子能与过渡金属如铁起反应，产生羟基(OH-
)，羟基化学性质高度活跃，可导致蛋白质和核酸氧化及脂类过氧化反应。氧损伤的主要部位在肺毛细血管内皮，亦可损伤肺泡上皮，导致充血、水肿及肺透明膜形成等病理改变。

一、临床表现

最早的症状表现为急性支气管炎。吸入纯氧6～12h后可发生干咳、胸骨后疼痛、呼吸频率加快等。在短时间过量氧的暴露下，气管粘液分泌减少，可能表明气道上皮功能性损伤。

二、治疗及预防

惟一有效的治疗是谨慎使用高浓度氧以预防氧损伤。糖皮质激素治疗无效，而且可能加重氧的肺损伤。吸入氧浓度的最大安全量尚未完全明了。临床一般推荐吸入氧浓度安全限度是40%～50%，因为正常动物或自愿人员长时间吸入这种浓度的氧几乎不造成损伤。但是有病损的肺可能更易受到氧损伤。氧中毒的病人可能会遗留肺间质纤维化。

第三节  放射性肺炎

放射性肺炎(radiation pneumonia)是由于肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性淋巴瘤或其他纵膈、胸壁的恶性肿瘤经放射治疗后，肺组织受到损伤引起的肺部炎症反应。轻者无症状，严重者产生肺广泛纤维化，导致呼吸衰竭，甚至危及生命。

放射性肺炎肺部损伤的严重程度与放射剂量、肺部的照射面积以及给完总剂量的时间密切相关。一般在5周内放射量为2 500拉德(rad)的常规治疗剂量较为安全，如总剂量超过4 000拉德，则放射性肺炎的危险几乎达100%，放射野越大，发生率越高；照射速度越快越易产生肺损伤。其他如个体对放射线的耐受性低，肺部原有病变以及再次放射治疗等，均易促进本病的发生。

肺对放射性损伤的反应可分为三期：

(1)急性期，多在照射后1～2个月发生，其特点为血管性损伤，充血、水肿和单核细胞浸润，肺泡腔内含有脱落的肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和渗出物，可有透明膜形成。

(2)亚急性期，照射后2～9个月后发生，肺泡壁有单核细胞和成纤维细胞浸润。

(3)慢性或纤维化期，一般在照射9个月后发生，病理变化为广泛肺纤维化，肺泡间隔增宽，肺泡萎陷，毛细血管内壁增厚、玻璃样变或硬化。

一、临床表现

轻者常无症状。多数于放射治疗后2～3个月出现刺激性或痉挛性干咳，伴气急，不发热或有低热，偶有高热，时有胸痛，合并放射性食管炎时可有吞咽困难。慢性期发生广泛肺纤维化时，气急逐渐加重，甚至出现呼吸衰竭。多数患者肺部无阳性体征，广泛肺纤维化时呼吸音普遍减低，可闻及捻发音，继发感染时可出现干、湿性罗音，偶有胸膜摩擦音。

X线改变多数于停止放射治疗一个月后出现，急性期在照射肺野出现片状或融合成大片致密的模糊阴影，慢性期呈现网状、条索状或团块状收缩阴影，主要分布于肺门或纵隔两侧及其他放射肺野。少数病人可同时伴有少量胸腔粘液，偶有自发性气胸。

二、诊断及鉴别诊断

结合放射治疗史、干咳、进行性气促和胸部X线改变，本病的诊断不困难。但应注意与肺部肿瘤恶化和转移性肿瘤相鉴别，同时还须与可能合并的各种感染性炎症相鉴别。

三、治疗及预后

一旦发现放射性肺炎，应立即使用肾上腺糖皮质激素治疗。急性期可用强的松40～100 mg/d，待症状消失后逐渐减量，3～6周为一疗程。同时给予吸氧改善低氧血症、止咳、解热药等对症治疗。抗凝疗法对防止小血管栓塞可能有效。适当用抗生素预防继发性感染十分必要，若一旦发生感染则控制较为困难。轻度急性者经积极治疗，肺内炎症可吸收，症状消失；严重肺纤维化和治疗反应不佳者可发生呼吸衰竭和心衰，预后差。

第四节  吸入性肺部炎变

吸入性肺部炎变(aspiration pneumonia)是指吸入胃内容物引起的化学性肺炎，而吸入性肺炎是一种由口、咽部细菌污染了气管-支气管树引起的感染过程。上气道的正常保护机制使会厌在吞咽时关闭，声门在接触到固体或液体时闭合、咳嗽反射和食道括约肌收缩。任何原因导致的神志不清、外科手术、神经肌肉性疾病、胃肠道疾病和医疗操作(鼻饲管和气管插管)都会损害这些保护机制，导致胃内容物吸入。

吸入性肺部炎变的严重程度与吸入物的pH值、有无食物颗粒、吸入物的量及吸入物的分布有关，吸入物pH＜2.5时，可严重损伤肺组织；吸入液体量少于50ml即可引起肺部伤害；吸入物的分布越广，损害越严重。酸性胃内容物吸入气管后可迅速分布到肺部，酸对气管、细支气管和肺泡壁引起化学性灼伤并累及毛细血管壁，导致肺泡水肿及肺间质水肿，肺泡表面的磷脂层(表面活动物质)的特性发生改变，表面张力增加，使肺泡提早陷闭，肺的顺应性随着肺间质液体增加及表面张力改变而降低，使通气/血流比例失调，肺内分流增加，导致严重低氧血症。

一、临床表现

多数患者吸入胃内容物数小时后出现剧烈咳嗽和喘鸣，神志不清者吸入时常无症状，但于1～2h后可突发呼吸困难、咳泡沫样痰并可带血，严重者出现急性呼吸衰竭。有些病人一次大量吸入胃酸后可立刻发生窒息、低血压，甚至死亡。约半数病人在最初36h内出现发热。

X线表现变化较大，且不具特征性。部分病人的肺部炎性部位与吸入时体位有关，但X线异常通常呈现弥散性分布，可表现为两肺散在不规则片状边缘模糊阴影，可能原因是咳嗽促进吸入物的播散。

二、诊断及鉴别诊断

有胃内容物吸入史，剧烈咳嗽、喘鸣，甚至呼吸衰竭表现者应首先高度怀疑本病，特别是对那些容易发生胃内容物吸入的病人更应如此。需与心源性肺水肿、肺栓塞、细菌性肺炎和许多能引起ARDS的疾病相鉴别。

三、治疗

首先应迅速使气道通畅，清除气道内胃内容物，给氧使PaO_2
维持在60mmHg以上，必要时采用机械通气,可改善大量吸入者的缺氧状态，常采用呼气末正压通气治疗。有气道痉挛时可给予支气管扩张剂(静脉给茶碱类)，不提倡全身应用肾上腺糖皮质激素治疗。受到胃酸破坏的呼吸道更容易发生细菌感染，抗生素治疗仅用于控制继发感染。尽管进行了及时治疗，吸入性肺部炎变的死亡率仍很高，所以应力求做到预防在先。择期的全身麻醉至少应在禁食12h之后，即胃排空状态下进行。昏迷病人可采取头低及侧卧位，尽早放置胃管，必要时做气管插管或气管切开。

四、预后

吸入性肺部炎变的病死率很高，可达28%～62%，年龄超过50岁、早期发生休克或窒息、持续的严重低氧血症、吸入胃内容物的pH值很低和继发肺部感染时，则预后更差。大部分病人在早期病情有所好转，但在12～24h后病情恶化，此时应考虑可能合并细菌感染、肺栓塞、心力衰竭和胃内容物再吸入。有些病人则稳步好转，一周内X线改变消退。某些病人则持续恶化。存活者可发生不同程度肺纤维化。

(叶燕青)

第十九章  结  节  病

结节病(sarcoidosis)是一种病因未明累及多器官的肉芽肿性疾病，任何器官均可累及但以肺和胸内淋巴结最常受累，受累器官一般无临床症状，病变可自行消退，但也可发展为慢性纤维化病变，导致器官功能严重受损。

世界各地发生的结节病具有相同的表现，但其发病率却明显各异，在寒冷的地区较多，热带地区较少，瑞典发病率高达64/10万人，西班牙为0.04/10万人，美国年发病率为11/10万人～40/10万人，我国该病也不少见，但目前尚无确切的流行病学资料。

结节病多见于中青年人，儿童及老人亦可罹患，20～40岁患者约占总患病人数的半数以上，黑人的发病率一般高于白人，女性发病率略高于男性。

第一节  病因及发病机制

病因不清楚。目前认为结节病是在不明病因的作用下，T辅助细胞1/T辅助细胞2(Th_1
/Th_2
)出现自身免疫反应，是未明抗原与机体免疫相互作用的结果。CD_4
+
T淋巴细胞和单核-巨噬细胞激活、增殖为主的细胞免疫功能增加在发病中起重要作用。肺内结节病的基本病理过程分为三个阶段：①肺泡炎阶段，在未明抗原的刺激下，肺泡内巨噬细胞和CD_4
+
T淋巴细胞被激活，巨噬细胞不仅具有捕捉抗原、处理抗原、向T淋巴细胞呈递抗原信息的能力，而且还可以分泌白介素(IL-1)，激活T淋巴细胞并促其增殖，激活的T淋巴细胞一方面分泌(IL-2)再激活其他T淋巴细胞，另一方面分泌单核细胞趋化因子(MCF)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等，使单核细胞和巨噬细胞不断在肺泡内聚集，形成肺结节病的早期病理变化——肺泡炎。②非干酪性坏死肉芽肿形成，随着病变进展，肺泡炎的细胞成分不断减少，而由单核细胞及巨噬细胞转变的类上皮细胞逐渐增多，在促进肉芽肿形成的多种细胞因子作用下，非干酪性坏死肉芽肿逐渐形成。③间质纤维化，病变后期，在巨噬细胞释放的纤维连接素和纤维母细胞生长因子(FGF)，及肉芽肿局部产生的肿瘤坏死因子(TNF-α)和转化因子β(TGF-β)等作用下，肺间质中大量成纤维细胞增殖并与细胞外基质粘附，形成纤维化。

总之，结节病是未明抗原与机体免疫相互作用的结果，如果免疫反应不能有效地清除抗原，细胞因子产生失衡，病变持续发展；如清除抗原，细胞因子平衡，则病变得到修复、消退。

第二节  病    理

结节病肉芽肿在组织切片上可见上皮细胞的聚集，其中间为多核巨噬细胞，周围为淋巴细胞，而无干酪样病变。在巨噬细胞的胞浆中可有包涵体：如卵圆形的舒曼小体(Schaumemn)、双折光的结晶和星状小体(asteroid body)。肺结节病的初发病变有较广泛的单核细胞巨噬细胞、淋巴细胞浸润的肺泡炎，累及肺泡壁和肺间质。肺泡炎和肉芽肿均可能自行消散，但在慢性阶段，肉芽肿周围的纤维细胞胶原化和玻璃样变，成为非特异性的纤维化。肉芽肿的组织形态学表现并无特异性，但在多器官中见到同样的组织病变，结合临床资料，可诊断本病。有时为了确定结节病的诊断，必须借助于特殊染色、培养和偏光显微镜检查，排除感染因素和异物。

第三节  临 床 表 现

一、症状、体征

结节病可发生于任何器官，故临床表现与其起病的急缓和器官累及的多少有关，急性者少见，临床以隐匿的亚急性或慢性起病者常见。结节病缺乏特异性临床表现，约2/3病人无任何症状，而在健康体检时发现。全身症状可能有发热、乏力、盗汗等，但不常见。当结节病患者出现肺门和气管旁淋巴结肿大，伴有急性周围性关节炎、葡萄膜炎和结节性红斑病变时，称为“急性结节病”或Löffgren氏综合征。

胸内结节病：肺门、纵隔淋巴结及肺实质受累最为常见，约占90%以上，可表现为咳嗽、咳痰、胸闷、咯血等，发展成广泛肺纤维化时，可有活动后气促，甚至发绀，可并发肺气肿、自发性气胸。

肺外结节病：结节病累及不同器官可引起相应的临床表现。结节病累及皮肤常表现为结节样红斑、斑疹、红疹等，多见于面颈部、肩部或四肢，生长在鼻、面颊、耳部的含紫色斑状和冻疮样狼疮(lupus pernio)是最常见的皮肤损害，这种皮损可能毁损容貌。有时发现皮下结节，肉芽肿也可发生于疤痕组织。眼部受累常可致虹膜睫状体炎、急性色素层炎、角膜结膜炎等，表现为眼痛、视力障碍、睫状体充血、眼睛不适等，慢性损害可导致失明。累及肝和(或)脾，可致肝和(或)脾大，胆红素轻度增高，肝功能损害(碱性磷酸酶升高)等。浅表淋巴结常受侵犯而肿大。累及关节、骨骼、肌肉等，可致多发性关节炎。X线检查可见四肢、手足的短骨多发性小囊性骨质缺损(骨囊肿)。肌肉肉芽肿可引起局部肿胀、疼痛等。结节病可累及神经系统的任何部位，其症状各种各样，可表现为颅神经受损、神经肌病、颅内占位性病变、脑膜炎等。结节病累及心脏，可致心律失常、心绞痛、复发性心包积液、心力衰竭、猝死等。结节病可干扰钙的代谢，导致血钙、尿钙增高，引起肾钙盐沉积和肾结石。病变累及垂体前叶和下丘脑可导致尿崩症。下视丘受累时可致血清乳泌素升高。腮腺、喉、甲状腺、肾上腺、胰、胃、生殖系统受累时，也引起相应的症状和体征，但较少见。

结节病可累及一个脏器，也可以同时累及多个脏器。

二、实验室检查原特殊检查

1.血液检查

活动进展期可有白细胞减少、贫血、血沉增快，血清球蛋白增高，以IgG增多常见，其次是IgA、IgM。血Ca2+
增高、血清尿酸增高。血清碱性磷酸酶增高。血清白蛋白降低，血清血管紧张转化酶(SACE)活性在急性期增加(正常值为17.6～34U/ml)，对诊断有一定价值。

2.结核菌素试验

大部分病人对5IUPPD皮肤试验无反应或呈弱反应。

3.结节病抗原试验(Kveim)

缺乏精确性，应用受限制，近年逐渐被淘汰。

4.活体组织检查

取皮肤病灶、淋巴结、前斜角肌脂肪垫、肌肉等组织做病理检查可助诊断。在不同部位取多处组织活检，可提高诊断阳性率。

5.支气管肺泡灌洗液(BALF)检查

在肺泡炎阶段，淋巴细胞和多核白细胞明显升高，主要是T淋巴细胞增高，CD_4
+
、CD_4
+
/CD_8
+
比值明显增高。当淋巴细胞分数大于28%时，提示病变活动。IgG、IgA增高，特别是IgG、IgG_3
升高明显。

6.经纤维支气管镜肺活检(TBLB)

结节病TBLB阳性率可达63%～97%，但0期阳性率很低，Ⅰ期50%以上可获阳性，Ⅱ和Ⅲ期阳性率较高。

7.X线检查

异常的胸部X线检查常是结节病的首要发现，约有90%以上患者有胸片的改变。胸内结节病的X线表现可分为4型或4期。

0期  肺部X线检查正常

Ⅰ期  两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，常伴右气管旁淋巴结肿大，约占51%，但无肺实质异常。

Ⅱ期  肺门淋巴结肿大伴肺浸间，肺部病变广泛对称地分布于两侧，呈1～3mm的结节状、点状或絮状阴影，少数病例可分布在一侧肺或某些肺段。病变可在一年内逐渐吸收或发展成肺间质纤维化，后者约占25%。

Ⅲ期  弥慢性肺实质病变，无肺门淋巴结肿大。

以上分期的表现并不说明结节病的发展顺行规律，Ⅲ期不一定从Ⅱ期发展而来。

8.胸部计算机一体层体描(CT)

普通X线胸片对结节病的诊断的正确率仅有5%，甚至有9.6%胸片正常的人肺活检为结节病。CT检查应用于结节病的诊断，能较准确估计结节病的类型，肺间质病变的程度和淋巴结肿大情况，尤其是高分辨率薄层CT，对肺间质病变的诊断更为精确。

9.67
镓(67
Ga)肺扫描

肉芽肿活动细胞摄取^67
Ga明显增加，肺内结节病肉芽肿病变和肺门淋巴结可被^67
Ga所显示，可协助诊断，但无特异性。

第四节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

结节病的诊断需在排除其他肉芽肿性疾病的基础上，结合临床表现、组织活检来决定。我国目前的诊断标准是：①胸片示双侧肺门以及纵隔对称性淋巴结肿大(偶见单侧)，伴或不伴肺内网状、结节状、片状阴影。必要时参考胸部CT进行分期；②组织活检证实或符合结节病；③Kveim试验阳性；④结核菌素试验阴性或弱阳性；⑤高血钙，高尿钙，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，BALF淋巴细胞及CD_4
+
/CD_8
+
比值增高；⑥SACE活性增高。

具有①、②或①、③者可诊断结节病，第④、⑤、⑥为重要参考指标。

结节病活动性的判定可分为：①有活动：病情进展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快，BALF中淋巴细胞和CD_4
+
/CD_8
+
比值明显增加，67
Ga扫描阳性；②无活动：临床稳定或好转，上述客观指标基本正常。

二、鉴别诊断

结节病需与下列疾病进行鉴别：

(1)肺门巴结核：患者多较年轻，常有结核中毒症状，结核菌素试验阳性，多为单侧肺门淋巴结肿大，可伴钙化，肺部可见原发结核病灶。

(2)淋巴瘤：常见发热、贫血、消瘦等全身症状，胸内肿大淋巴结多为单侧或双侧不对称性，有时可出现纵隔压迫症状，淋巴结活检可资鉴别。

(3)肺门转移性肿瘤，肺门淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称性。有原发肿瘤的临床表现。

(4)其他肉芽肿病，如外原性过敏性肺泡炎、铍病、矽肺、感染性、化学性因素所致的肉芽肿，应与结节病相鉴别。

第五节  治疗和预后

多数病变可自行缓解，病情稳定，无症状的病人无需治疗。结节病出现下列情况需要进行治疗：①症状持续或进行性肺损害；②器官功能受到损害，如眼部严重受累，中枢神经系统或心脏受累，肝、肾功能障碍；③持续性高血钙；④局部激素治疗无效的前葡萄膜炎；⑤垂体病变；⑥肌病；⑦可触及的脾大或有脾功能亢进表现者；⑧明显乏力、体重下降、毁容性皮肤损害及淋巴结肿大。常用的治疗药物如下：

(1)糖皮质激素：是治疗结节病的主要手段，能迅速改善症状及逆转器官功能障碍，对慢性结节病可预防或阻止进行性肺纤维化。初始剂量一般为泼尼松40mg/d，1周后减至30 mg/d，此后每周减5 mg/d至15 mg/d，维持6～8个月，以后每2～4周减2.5 mg/d，总疗程一年或更长，在试图停药治疗时，可能出现病变活动性的征象，则须重新开始服用泼尼松，长期服用糖皮质激素应注意其副作用。吸入激素对防止进行性肺损伤无效，因达不到有效的肺组织浓度，不推荐使用。

(2)氯喹：适用于皮肤黏膜损害为主的结节病，特别是冻疮样狼疮、严重鼻结节病且对糖皮质激素无反应者，初始剂量为500 mg/d，2周后减半，维持治疗半年。

(3)细胞毒制剂：用于糖皮质激素治疗效果不佳的患者，常用氨甲喋呤、硫唑嘌呤，环磷酰胺用于难治性病例。

凡能引起血钙，尿钙增高的药物如VitD，应禁忌使用。

结节病的预后与病情进展情况有关。急性结节病，一般可在数周到数月经治疗或自行缓解，预后良好。而慢性进行性者，侵犯多个器官，引起功能损害，肺弥漫性纤维化，合并急性感染等则预后较差。69%～80%的Ⅰ结节病患者亦可自行缓解，Ⅱ期的自然缓解率为50%～60%，Ⅲ期则较少能自然缓解。

(叶燕青)

第二十章  肺  栓  塞

肺栓塞是指来自体循环的各种栓子进入肺动脉及其分支阻断肺血流。如肺栓塞后发生肺组织坏死，则称肺梗塞或肺梗死。巨大肺动脉栓塞可引起急性肺心病、右心功能衰竭和猝死。引起肺栓塞的栓子有多种，包括脂肪栓、羊水栓、空气栓等，但最为多见的是血栓栓塞。肺栓塞若能得到正确的诊断和治疗，约92％的患者可获痊愈，且不遗留肺功能损害，预后良好。

据估计美国每年有超过50万的人患肺栓塞，其中三分之二的患者在生前未被诊断出来，这部分患者肺栓塞的死亡率至少为30%。但若能被正确诊断和治疗，其死亡率可降至10%以下。国内肺栓塞的发病率低于国外，目前尚未见确切的发病率与死亡率数据报道。

第一节  病因与发病机理

一、病因

导致肺栓塞的栓子主要是血栓，极少数情况下为癌栓、脂肪栓、空气栓或羊水栓等。

1.血栓

85％～95％的肺栓塞来自下肢深静脉和盆腔静脉血栓，其中又以深静脉如股静脉最为多见，腔静脉、卵巢静脉或上腔静脉以及右心房附壁血栓比较少见，肺动脉内血栓形成更为少见。静脉血栓形成后，在受外力挤压或腹腔压力增高及其他多种因素影响下栓子脱落，随静脉血流回心脏并进入肺动脉引起肺栓塞。

2.癌栓

肺、胃肠道或生殖系统肿瘤癌栓极易引起肺栓塞。除癌栓直接栓塞肺动脉外，尚可因肿瘤释放某些因子，导致血液高凝状态，促使血栓形成。

3.脂肪栓

骨折，尤其是骨盆和下肢长骨骨折时易发生脂肪栓塞。脂肪栓塞亦可发生于大面积软组织挫伤、严重烧伤后。脂肪栓塞时，脂肪酸损伤血管内皮细胞，对肺栓塞的发生也起一定作用。

4.空气栓

极少见。脂肪栓和空气栓因具有一定弹性，可从肺循环进入到体循环，引起体循环栓塞，如脑栓塞等。

二、发病机理

由于肺栓塞和深静脉血栓形成常同时出现，目前倾向于将两者作为一种疾病来对待，即静脉血栓栓塞。少数急性肺栓塞患者未发现相应的静脉血栓。

1.手术或非手术创伤

创伤导致血管内皮损伤，内膜胶原纤维裸露，激活第Ⅻ因子，启动内源性凝血系统；同时，内膜损伤后释放组织凝血活酶，激活外源性凝血系统。此外，创伤后机体制动，血流缓慢，从而易引起血栓形成。外科手术尤其是盆腔或下肢的矫形术后肺栓塞的发生率较高。高龄、肥胖、手术时间长、术后卧床时间久、术后并发感染或术前已存在血管疾病、已患恶性肿瘤者肺栓塞发病率更高。术后因制动导致的血流缓慢是手术患者发生肺栓塞的主要原因。

2.恶性肿瘤

肺、乳腺和腹腔脏器的恶性肿瘤与静脉血栓栓塞密切相关，有时血栓栓塞的发生可先于这些肿瘤的临床诊断。恶性肿瘤释放某些因子导致血液处于高凝状态，并降低纤溶活性；恶性肿瘤还可侵蚀血管，损伤血管内皮；此外，肿瘤术后制动血流缓慢，均易形成血栓。

3.充血性心力衰竭

由于心功能衰竭，静脉血流缓慢，加之患者较长时间地卧床休息，加重了血流瘀滞，极易形成血栓。充血性心力衰竭死者尸检常可发现肺栓塞。

4.妊娠

妊娠期特别是产褥期和剖宫产术后易发生肺血栓栓塞。原因是：①妊娠时腹内压增高，压迫盆腔血管，引起血流瘀滞；②凝血因子如纤维蛋白原以及因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ含量增高，抗凝血酶Ⅲ含量下降，纤溶活性降低等。

5.遗传因素

遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C和蛋白S缺乏等均可导致血液高凝状态。

6.其他

如肾病综合征、持续性血小板增多症、真性红细胞增多症等均易形成静脉血栓。

第二节  病    理

急性肺栓塞常同时累及双肺，下肺叶血管栓塞多于上叶，右肺多于左肺。通常主肺动脉或其主要分支的栓塞并不多见，而主肺动脉的骑跨型栓塞更是罕见，多为肺叶和肺段及段以下血管栓塞。栓塞两支或相当于两支以上肺叶动脉为巨大栓塞。机化程度较差的血栓栓子可在通过心脏时被心脏搏动震碎成小栓子，栓塞多处肺外周血管；而机化完全的血栓栓子则不易被震碎，易栓塞较大的肺动脉分支。

虽然肺栓塞的栓子可完全阻断肺血流，但因肺组织接受支气管动脉和肺动脉双重血循环供血，且肺泡内气体可与肺组织直接进行交换，故而，肺组织缺血坏死即肺梗死的发生率较低，不到10％。肺栓塞后的肺梗死为出血性梗死，可见肺泡内出血、肺泡壁坏死和肺不张，一般不出现炎性反应。若同时伴发肺部感染，或为炎性栓子栓塞，则可继发肺内空洞形成。肺梗死多发生于下叶，常呈楔形。肺栓塞后肺梗死的发生与被栓塞血管大小、阻塞程度、支气管动脉血流代偿潜力以及肺栓塞区的通气量有关。原有左心衰竭肺瘀血者易于发生肺梗死，肺段或段以下血管的栓塞与较大血管栓塞相比，更易于发生肺梗死。

肺栓塞者可伴发胸膜渗出，渗出液可为血性或浆液血性。

第三节  临 床 表 现

一、急性肺栓塞

临床表现多种多样。肺栓塞的临床症状可分为下述三种类型：①突发呼吸困难，体检除呼吸急促外并无其他发现；②突发胸膜炎样疼痛和呼吸困难，体检可发现胸腔积液及肺实变体征；③突发呼吸困难、胸部不适、焦虑，体检发现急性肺心病(如肺动脉瓣第二心音增强，右心室抬举性搏动和颈静脉怒张等)的表现和低血压，出现这类表现的患者可在数分钟内死亡。肺栓塞的临床表现类型取决于肺动脉血流阻断的程度、原有心肺基础疾病及是否发生肺梗死。肺栓塞时还可出现各种心律失常，如早搏、阵发性心动过速、心房颤动等。肺梗死者尚可发热及咯血，一般咯血量不大。

肺栓塞最常见的临床表现是呼吸困难和胸痛，80％以上的患者均可出现这两种症状，其最常见的体征是呼吸急促。

肺栓塞时常伴有下肢深静脉血栓形成，其主要表现是血栓刺激静脉引起静脉炎性疼痛及阻断静脉回流引起下肢水肿。

二、慢性血栓栓塞性肺动脉高压

此类患者约一半以上无深静脉血栓形成史，亦无急性肺栓塞病史。病情发展缓慢，一般在急性肺栓塞后数年才出现肺动脉高压。临床表现为易疲乏，劳累后呼吸困难，有时伴干咳、咯血和胸痛。胸痛多为一过性，与劳累关系不大，有时可呈心绞痛样疼痛。肺动脉高压发展到右心功能不全时，可出现下肢水肿、腹水、颈静脉怒张。约20％的患者体检时可闻及肺内杂音，这种杂音系血液流经狭窄的肺叶或肺段动脉所致。

第四节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

鉴于肺栓塞无特异性临床表现，因此很难依据其临床症状和体征确立诊断。若存在静脉血栓栓塞的易患因素，患者突发呼吸困难和胸痛，应高度怀疑肺栓塞。但确诊尚需结合以下特殊检查手段。

1.深静脉血栓形成

(1)静脉造影术：是诊断下肢静脉血栓形成的“金标准”。

(2)非创伤性检查：有助于静脉血栓形成的诊断，但不能替代静脉造影术。该类检查包括阻抗体积描记术(IPG)、B型超声、放射性标记抗体显影和磁共振。

2.肺栓塞

(1)有创性检查：肺血管造影术是肺栓塞最准确的诊断手段。两种特征性的肺栓塞图像分别是充盈缺损和肺血管分支截断征。

(2)通气-灌注肺扫描：其依据在于肺栓塞时灌注缺损不伴有相应的通气缺损。扫描图可分为四类：正常、高概率、中间概率(或不确定概率)和低概率。根据PIOPED标准，高概率诊断肺栓塞的特异度可达97%，阳性预测值为0.88；而低概率的敏感度为98%，可用于排除肺栓塞的诊断。但约三分之二疑为肺栓塞的患者其肺扫描无法给出明确的诊断，尚需借助于其他检查。

(3)CT：据报道螺旋CT血管构建术检测肺栓塞的灵敏度达95.5%，特异度达97.6%。价格效益分析显示，若灵敏度超过85%，螺旋CT结合腿部B超检查要优于放射性同位素和常规的血管造影术。

(4)MRI：与CT相比，MRI检查无需注射造影剂，且肺血管MRI检测肺栓塞可与盆腔及下肢深静脉的MRI血管成像结合起来进行评价。MRI检测肺栓塞的灵敏度依栓子的大小和位置而定，仅能诊断较大的栓塞。目前，螺旋CT扫描的准确性似乎要高于MRI。

(5)D-二聚物：血浆中纤维蛋白降解产物D-二聚物的检测由于在试剂及判断标准上缺乏一致性，且在手术、创伤、肾脏疾病及系统性红斑狼疮等时可出现假阳性，因而诊断肺栓塞的价值不大。有些研究者认为，其阴性结果能排除正在形成之中的血栓。

二、鉴别诊断

由于肺栓塞的临床表现及常规检查均无特异性，易与其他疾病混淆。通常需与肺栓塞鉴别的疾病包括能引起突发气急、胸痛和低血压、休克的疾病，如哮喘、气胸、急性肺水肿、肋骨骨折、胸膜炎、带状疱疹(未出疹之前)、肺炎、急性心肌梗死、心包炎以及上腹部疾病如急性胆囊炎等。胸片、心电图及心肌酶谱检查等有助于肺栓塞的鉴别诊断。如果患者：①不具有肺栓塞的高危因素(尤其是下肢深静脉血栓形成)；②胸痛在同一部位反复发作；③胸膜炎样疼痛超过1周且逐渐加重，胸片上无异常发现；④咯血量超过5ml，而胸片正常；⑤心前区闻及心包摩擦音；⑥咳大量脓性痰；⑦突发高热持续1周以上，则肺栓塞的可能性不大。

第五节  治疗及预后

一、治疗

根据治疗欲达到的目的，肺栓塞的治疗可分为下述几类：①预防血栓形成；②防止血凝块上行再发栓塞，即抗凝治疗；③对临床病情不稳定者直接溶栓或栓子切除；④切除机化栓子。

1.预防

机械性预防主要针对静脉血流减缓进行处理，如抬高床脚、鼓励下肢运动、变换体位、梯度压力弹力袜、下肢间歇充气压迫等。药物预防则主要是采用小剂量的肝素。对于某些病人，如妇科癌症患者，将气压压迫与皮下注射小剂量肝素结合应用其效果优于单用。

用于预防手术病人血栓形成的肝素剂量是5000U皮下注射。术前两小时开始给药，以后每隔8～12小时用一次，直到患者可以自由活动或出院为止。其他非手术病人可采用肝素5000U皮下注射，每天两次进行预防。

2.抗凝治疗

(1)肝素：对于大多数病人来说，一旦怀疑肺栓塞就应开始静脉输注肝素抗凝治疗。这种治疗在检查过程中应持续进行，不能中止，直到静脉血栓栓塞的检查显示阴性或开始其他替代治疗之后。静脉输注肝素期间，应密切监测APTT值，并适时调整肝素量。若即将发生出血，则应中断肝素输注；若出血相当严重，应使用鱼精蛋白迅速中和肝素。

(2)华法令：口服华法令用于深静脉血栓形成和肺栓塞的维持治疗。通过凝血酶原时间(PT)来调整剂量。华法令的治疗剂量范围是PT值达到2.0～3.0INR。华法令需约5天时间才能充分发挥其抗血栓形成作用，因此，华法令治疗开始后，肝素仍需继续用3～5天。INR必须连续2天位于治疗范围内方可停用肝素。

华法令与很多药物有相互作用。使用时应考虑到其他药物增强或抑制其抗凝作用的可能性。华法令的作用可被新鲜冰冻血浆或维生素K逆转，新鲜冰冻血浆作用快速但持续时间短，而维生素K的作用将使病人再抗凝治疗的努力变得复杂。

3.溶栓治疗

目前经FDA认证的治疗肺栓塞的溶栓药物有：链激酶、尿激酶和重组的组织型纤溶酶原激活剂t-PA。

溶栓药物仅用于治疗危及生命的肺栓塞，尤其是当肺栓塞导致血流动力学不稳定或呼吸衰竭时，这一点已被广泛接受。溶栓治疗在次巨大栓塞或近端深静脉大的血栓形成中的作用尚未肯定。对于那些大的肺栓塞引起右心扩大者，即使未出现明显的心肺功能障碍，也建议使用溶栓药物。

表1-20-1　 溶栓治疗方案

肺动脉内直接输注溶栓药物可使用较低剂量，从而减少全身性出血并发症的发生率。该法目前仍在研究之中。

4.介入性放射治疗

尽快恢复大的肺栓塞患者被堵塞的肺血管区的血流十分重要。通过各种不同的导管进行机械性血凝块裂解可将血凝块分散至肺动脉树的远端，从而减少对肺血管结构的堵塞。此外，介入技术还可与局部溶栓治疗相结合，促使血凝块更快溶解。经静脉导管栓子切除术等血凝块去除技术也已开展。必须注意的是，血凝块去除术不能用于卵圆孔未闭的病人，以免在通过右心撤除导管和栓子的过程中发生体循环血栓栓塞。

5.手术治疗

经手术切除栓子可作为溶栓治疗的替代方法，尤其是那些禁忌行溶栓治疗或病情极不稳定根本不允许试用药物治疗的病人。肺动脉栓子切除术的死亡率为30%～44%。

阻隔下腔静脉以防止复发性肺栓塞最初采取的是结扎、折叠或钳夹法，这些方法的病死率和死亡率都很高，自从下腔静脉滤器发明以后，上述方法已被禁用。下腔静脉滤器可经手术或经皮放置。目前所用的过滤器具都很有效，放置滤器后，肺栓塞的发生率降为1.9%～2.4%。滤器极少被堵塞。

二、预后

急性肺栓塞经抗凝治疗或行下腔静脉阻隔术等阻止下肢深静脉血栓进入肺循环后，死亡率就明显下降。PIOPED研究随访了确诊为肺栓塞的患者1年，其中23.8%的患者死亡，但死于肺栓塞者仅为2.5%，主要是死于肺栓塞复发。

绝大多数第一次肺栓塞时接受手术治疗的病人可以完全康复，但若血栓形成的危险因素持续存在，则易出现复发。经过治疗的病人病情持续进展至肺心病者很少见，慢性肺心病多是未被诊断和治疗的肺栓塞的后遗症，提示发现肺栓塞并及时有效地进行处理相当重要。

(丁续红)

第二十一章  横膈、胸壁、胸膜和纵隔疾病

第一节  膈肌异常和疾病

膈肌是最重要的呼吸肌，其外形像一个菲薄的穹窿，将胸腔和腹腔分开。膈肌由膈神经支配，其运动神经元起源于C_3
-C_5
水平的颈髓。膈肌收缩时，腹腔内器官向下运动，体积缩小，肋骨向外扩展，形成胸腔吸气时的负压，临床上膈肌本身的病变及全身其他脏器疾病均可致膈结构及功能异常。

一、膈肌功能紊乱及疲劳

膈肌功能紊乱最常见的原因是由肺脏过度充气引起，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等。肺部过度充气使膈肌纤维缩短，使其成扁平形，处于比较平坦状态的纤维不能产生正常的使胸廓上抬和扩张的作用，反而使胸廓下部内陷变形。这些改变和伴随的肺通气阻力以及肺和胸壁的顺应性增加导致膈肌的工作量增加，如果能量供给不足，膈肌就发生疲劳，出现通气不足，如膈肌疲劳进行性加重，通气则由胸廓及腹腔间断扩张来维持(交替呼吸)，进而产生吸气时腹部向内的运动(腹部矛盾运动)。如果膈肌疲劳产生高碳酸血症和酸中毒，必须进行机械通气，以使膈肌休息。

膈肌疲劳可通过跨膈压(pdi)测定或用较为精细的肌电图信号的能量频谱分析来测定(膈肌频谱分析)。

常用的改善膈肌功能的治疗方法主要有减少机械负荷，提高呼吸肌收缩力及耐受力，提高呼吸肌的协调性及能量储备，具体方法见表1-21-1。

表1-21-1　改善膈肌功能的治疗方法

1.减少机械负荷

减轻气道阻力(扩张支气管、治疗感染、清除炎症)

降低过度充气状态

减少通气需求(给氧、控制发热、避免热量负荷增加)

2.提高呼吸肌收缩及耐受力

氧疗

增加营养

改善心血管功能

保持电解质平衡

使用提高肌肉收缩力的药物(茶碱、β_2
激动剂、咖啡因)

检查有无甲减或有无使用损害肌收缩力的药物(氨基甙类)

通气训练

3.提高呼吸肌的协调性及能量储备

4.康复运动

5.呼吸肌休息

二、膈肌运动障碍

膈肌运动障碍是由于膈神经受损，神经冲动被阻断而产生的一侧或双侧膈肌麻痹，使膈升高和出现运动障碍。膈肌麻痹的病因很多，常因肺癌转移至纵隔淋巴结，压迫或侵犯膈神经所致，纵隔肿瘤、巨大主动脉瘤、淋巴结结核等均可损及膈神经，也可由神经性疾病如脊髓炎、脑膜炎、脊髓灰质炎、胸或颈段脊髓外伤所致，某些良性病变，如胸内甲状腺，感染性病变亦可压迫膈神经。部分病因不明。

一侧膈肌麻痹时，通气量约减低少20%，患者通常无症状，仅于用力或卧位时有气短。左侧膈肌麻痹因胃底升高可有嗳气、腹胀、腹痛等消化系症状。双侧膈肌麻痹时，肺通气量明显降低，导致动脉血氧分压下降，出现发绀甚至呼吸衰竭。

X线透视下患侧的膈顶升高，活动减弱或消失，并于吸气时出现患侧膈肌上升而健侧膈肌下降的矛盾运动，用力吸气时更为明显。呼吸时可有纵隔摆动，吸气时纵隔移向健侧，呼气时移向患侧，但透视下观察膈肌收缩很不可靠，通过测量跨膈压以及测定肌电图，膈神经传导实验可确诊。

膈肌运动障碍主要是针对病因治疗，如果出现呼吸衰竭时，需应用机械通气。

三、呃逆

呃逆(hicoup)是因膈肌痉挛，吸气时声门突然关闭，产生的一种呃声。正常人在进食中或进食后，特别是进食过急或暴饮后容易产生呃逆。吸入冷空气后亦可发生。大多数呃逆病人无原因可寻，一般发作轻且短暂，偶尔持续数天或数周。呃逆有时为某些重要疾病的一种表现，如中枢神经系统疾病(脑膜炎、中风、颅内肿瘤等)、尿毒症、带状疱疹、胸膜炎或腹部病变等。顽固性呃逆有时是精神因素所致。迅速的膈肌收缩频率达60～100次/分，称为膈肌抽动；若膈肌收缩频率超过300次/分，则称为膈肌扑动。正常人出现呃逆时大多不需治疗可自行停止。应用屏气、饮冷开水或重复呼吸可迅速制止呃逆。少数患者可使用镇静药物如冬眠灵、安定等。严重呃逆和膈肌抽动或扑动时除针对病因治疗外，必要时可在局麻下阻断膈神经，或施行膈神经压榨术停止呃逆。

四、膈疝

膈疝(diaphragmatic hernia)为腹腔内或腹膜后的脏器通过膈肌裂孔或缺损部位进入胸腔所致。膈疝分为先天性、创伤性和食管裂孔疝三种类型。

先天性膈疝：常发生在婴、幼儿，并可伴有其他先天畸形。若裂孔小，可无症状，往往在X线检查时发现；若缺损大，大量腹腔脏器如胃、肠、大网膜、脾、肝、肾等均可疝入胸腔致使肺和心脏受压和移位或引起肺发育不全。患者主要表现为呼吸困难和发绀，常在出生时或出生后数小时出现，严重者可致呼吸、循环衰竭。胸部X线检查示一侧膈面轮廓不清，胸腔内可见肠曲充气或胃泡透明区，常伴液平面，胃肠钡餐或人工气腹可明确诊断。

创伤性膈疝：胸腹部穿通伤、挤压伤、挫伤、跌伤等可引起膈肌破裂，腹腔内的脏器疝入胸腔内形成。因右侧有肝脏保护，故多发生在左侧。除有胸腹部受伤的相应症状外，常伴明显的呼吸困难。

食管裂孔疝：由于先天性食管裂孔增宽或先天性短食管，在腹腔内压长期增高下，贲门和胃上部通过扩大的食管裂孔滑脱至纵隔内，形成滑动型食管裂孔疝。若胃的前部疝入食管前或两侧由腹膜形成的盲囊内时，即形成食管旁裂孔疝。本症多发生于中老年，常感上腹不适或灼痛、嗳气、腹胀等，采取头端低位做钡餐检查可以确诊。

膈疝症状的轻重取决于腹内容物进入胸腔的多少及是否有绞窄出现。在腹部和呼吸系统症状出现以前许多年可无症状，除食管裂孔疝无明显症状者可对症处理外，其他各种类型膈疝，一旦出现呼吸和腹部症状时即需治疗。

第二节  胸 壁 疾 病

胸壁为通气泵的一个组成部分，由骨性胸廓(肋骨、胸骨、脊柱)和各种呼吸肌、皮肤、血管神经等组成。胸廓是通气和静态、动态肺容量的一个主要决定因素。其组成部分的任何一个或多个环节破坏，都能改变通气及通气/血流比例，从而引起低氧血症和高碳酸血症。胸壁疾病可由神经肌肉组织或骨性胸廓的损害而产生，感染性因素亦可致胸壁病变，常见的胸壁疾病有：

1.胸壁感染性病变

如胸壁结核性脓肿、胸壁皮肤疖、痈等。

2.神经肌肉组织病变

如肋间神经炎、格林-巴利综合征、肌侧索硬化症、硬皮病、多发性肌炎等。

3.骨性胸廓病变

脊柱畸形(后凸、侧凸)、强直性脊柱炎、漏斗胸、鸡胸等。

4.胸壁肿瘤

良性者常见的有脂肪瘤、血管瘤、神经纤维瘤、骨瘤、软骨瘤、骨软骨瘤等。恶性者有纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、骨软骨肉瘤、软骨肉瘤等。

第三节  纵 膈 疾 病

纵隔位于胸廓中央、左右纵隔胸膜之间，其前界为胸骨，后界为脊椎胸段，上界为胸廓入口，下界为膈肌，通常将纵隔分为前中后三部分(图1-21-1)。前纵隔中有胸腺、胸骨下甲状腺延伸部分及甲状旁腺、血管、心包、淋巴结；中纵隔中有心脏、大血管、气管及主支气管、淋巴结、膈神经和迷走神经；后纵隔有降主动脉、食管、胸导管、奇静脉、半奇静脉、迷走神经下部、交感神经链及后纵隔淋巴结。以胸骨角下缘与第4胸椎体下缘的平面为界，位于心包上面者为上纵隔。

图1-21-1  纵隔的解剖分隔

纵隔在胚胎学上为极复杂的区域，纵隔内易发生各种类型肿瘤和囊肿，大多数与胚胎时期发育异常有关。纵隔病变好发部位见表1-21-2。

表1-21-2　纵隔病变好发部位

纵隔疾病诊断方法：X线平片是发现纵隔病变的常用方法，进一步检查首选胸部CT，它能清楚显示出纵隔的结构，能对病变作出准确的定位。其他诊断方法包括血管造影、食管摄片、磁共振(MR1)对评价血管和血流有效，纵隔镜可进行组织学检查，尚可在CT引导下针吸直接获取组织学标本。

纵隔疾病以肿瘤占大多数。

一、纵隔肿瘤

成人无症状的纵隔肿瘤95%为良性，有症状者仅47%为良性，约25%～50%为恶性。

纵隔内有多种组织结构，可产生不同组织来源的肿瘤，前纵隔主要有胸腺肿瘤、淋巴瘤、畸胎瘤、甲状腺肿块等；中纵隔主要有淋巴瘤、纵隔血管瘤、转移癌、心脏肿瘤等；后纵隔主要有神经源性肿瘤、脂肪瘤、主动脉瘤、后位甲状腺肿瘤等。纵隔肿瘤以神经源性肿瘤、胸腺瘤和畸胎瘤较多见。大多数纵隔肿瘤的病人是无症状的，多因其他原因摄片时偶然发现。最常见的症状是胸痛、咳嗽、声音嘶哑和呼吸困难，少见的有喘鸣、吞咽困难及Horner综合征。胸腺瘤病人常有重症肌无力表现；甲状旁腺肿瘤可诱发高钙血症；神经源性肿瘤可引起神经症状；神经节瘤和神经母细胞瘤可分泌激素，引起脸红、腹泻、高血压。纵隔肿瘤可导致上腔静脉阻塞引起面部水肿、静脉扩张、上肢水肿，肿瘤如侵及气管、食管和大血管，则将导致严重后果。

纵隔肿瘤的治疗因肿瘤不同而异。一般来说胸腺肿瘤、胸内甲状腺肿块有症状者、畸胎瘤、脂肪瘤、神经源性肿瘤，均以手术切除为主。

二、纵隔囊肿

纵隔囊肿主要有胸膜心包囊肿(pleuroperi cardial cyst)、支气管囊肿(bronchogenic cyst)，胃、肠囊肿(gastroenteric)临床上很少见。纵隔内发现肿块样病变时须注意鉴别是否为纵隔囊肿。

三、纵隔疝

纵隔疝(Mediastinal hernia)是指一侧肺脏部分通过纵隔突出于另一侧胸腔内。最常发生纵隔疝的部位为前纵隔胸骨与心脏及大血管之间隙，其次是中纵隔心脏与主动脉之间。纵隔疝的发生常因各种原因引起肺脏过度膨胀，如肺大疱代偿性肺气肿致部分肺脏突入对侧胸腔，或因一侧胸膜严重增厚、肺纤维化和肺不张、将纵隔和对侧部分肺脏牵引至同侧胸腔。治疗主要是针对基础疾病。

四、纵隔炎

急性纵隔炎是指外伤、手术和感染引起的纵隔结缔组织的急性化脓性炎症。大多数为继发性，常见病因是食管癌坏死、异物损伤、食管内窥镜损伤、气管插管时损伤、手术吻合失败引起食管穿孔等，亦可因邻近组织如食管、肺、胸膜腔、淋巴结、心脏、腹腔等的感染灶直接蔓延所致。临床表现为胸骨后疼痛(可放射致颈部)、畏寒、发热、吞咽困难、气急和上腔静脉压迫症状等。体检可发现颈部皮下气肿、纵隔摩擦音，如有纵隔气肿，则可听到与心脏同步的碎裂音。X线表现为纵隔增宽，常伴有气胸或液气胸，胸部CT可进一步明确诊断。治疗包括原发感染部位在内的所有间隙的引流及有效的抗感染等治疗。

慢性纵隔炎可分为肉芽肿样纵隔炎和硬变性纵隔炎，二者病因尚不明确，一般认为前者与结核杆菌或组织胞浆菌感染有关，后者是慢性肉芽性感染的结果。临床上无典型症状及体征，通过纵隔镜或剖胸进行纵隔活检可明确诊断。

五、纵隔气肿

纵隔气肿(mediastinal emphysema，pneamomadia stinum)是指空气在纵隔组织中集积。可因食管、气管、支气管树的撕裂或从破裂肺泡逸出的气体所致。食管、气管、支气管树破裂通常是由于外伤所致，肺泡破裂多因自发性气胸，特别是张力性气胸或人工通气所致。

临床表现与纵隔间隙中集积的空气量和有无继发感染有关。主要是突发胸骨后疼痛及气急，疼痛向双肩及两臂放射，可因吞咽而加剧。颈部软组织或胸壁有皮下气肿，有握雪感或捻发音，少数患者在左侧卧位时，心尖部可听到清晰的与心跳同步的“卡嗒”音(Hamman征)，当纵隔内气体集积多时可致循环系统异常。

大多数患者只需休息、对症治疗，气体约在一周内吸收，但应密切观察纵隔气肿的进展变化。当病情严重，或因器官破裂引起时，则需要进行外科引流和修复。

第四节  胸 膜 疾 病

胸膜是由一层间皮细胞所构成的浆膜，外观平滑、半透明状，其中有结缔组织、血管及淋巴网络。间皮细胞上富含微绒毛，它们最重要的功能是分泌富含透明质酸的糖蛋白，这种糖蛋白能降低两层胸膜之间的摩擦。壁层胸膜覆盖胸壁、膈肌和纵隔的表面，它的血供来源于体循环，含有感觉神经。脏层胸膜覆盖于肺表面，包括叶间裂，它的血供来源于低压的肺循环，且不含感觉神经。两层胸膜由5～10ml润滑的液体分开，帮助维持肺处于膨胀状态，同时亦降低吸气做功。常见的胸膜病变是胸腔积液和气胸。

一、自发性气胸

胸膜腔是不含有空气的密闭的腔隙，各种原因导致胸膜破损使空气进入胸膜腔，积气使肺脏被压缩，称为气胸。自发性气胸(spontaneous pneumothorax)是指在无外伤或人为因素的情况下肺组织及脏层胸膜突然破裂而引起的胸腔积气，常因肺大疱或胸膜下微小疱破裂所致。空气进入胸膜腔造成胸膜腔内压力升高，肺脏被压缩，影响气体交换，静脉回心血流受阻。有时病情凶险，若抢救不及时，可导致呼吸、循环衰竭，甚至死亡。

(一)病因和发病机制

自发性气胸是相对外伤性气胸而言的。根据肺部有无原发基础疾病，通常将自发性气胸分为原发性(或特发性)和继发性两种类型。

1.特发性气胸

指肺部常规X线检查未发现明显病变者所发生的气胸，好发于30～40岁、体型瘦长男性。其发病机制尚未十分明确。一般认为系胸膜下肺大泡或微小泡破裂所致。

2.继发性气胸

指在原有肺部疾病的基础上形成肺气肿、肺大泡破裂或直接胸膜损伤所致。

许多肺部疾病与继发性气胸有关，其中慢性阻塞性肺病(COPD)和肺结核为最常见的病因。重度COPD患者约25%易发生气胸。肺囊性纤维化、支气管哮喘、结节病、特发性肺间质纤维化、嗜酸性粒细胞肉芽肿、急性细菌性肺炎(如金黄色葡萄球菌)、艾滋病合并卡氏肺孢子虫肺炎等均为继发性气胸常见的肺部疾病。此外，食管等邻近器官穿孔破入胸膜腔，胸膜下子宫内膜异位症，应用正压人工通气等亦可引起气胸。

(二)临床分类

按脏层胸膜破口的状况及胸膜腔内压力将自发性气胸分为以下三种类型：

1.闭合性(单纯性)气胸

气胸发生后破损的脏层胸膜自行封闭，在吸气及呼气过程中再无空气进入胸膜腔。胸膜腔内压力增高，抽气后压力下降且留针2～3min观察压力无复升。胸膜腔内气体可自行吸收，恢复负压，肺随之复张。

2.交通性(开放性)气胸

脏层胸膜破口(或支气管胸膜瘘)持续存在，呼气和吸气过程中空气持续自由进出胸膜腔。胸膜腔内测压常在0cmH_2
O左右上下波动，抽气后置针2～3 min观察压力无变化。

3.张力性(高压性)气胸

脏层胸膜破口形成单向活瓣，呼气时活瓣关闭，胸膜腔内空气不能经破口进入支气管内排出；吸气时活瓣开启，空气经胸膜破口进入胸膜腔，导致胸膜腔内空气不断累积，胸腔压力明显增高形成高压，影响肺气体交换和血液循环，应予紧急排气治疗。胸膜腔测压示压力明显增高，呈正压，抽气后压力可轻微下降，留针观察2～3min胸膜压力又复升至正压。

(三)临床表现

1.症状

常突然发生胸痛，多局限于患侧，呈针刺样或刀割样疼痛，有时向患侧肩部放射。可有不同程度的胸闷、呼吸困难，其程度与患者原有肺脏功能状况、气胸类型、肺被压缩面积以及气胸发生的速度有关。如基础肺功能良好且为闭合性气胸，肺被压缩面积大于20%，可无呼吸困难。有些青壮年患者，肺即使被压缩面积小于90%，由于基础肺功能好，亦可无明显呼吸困难。对于基础肺功能较差患者，肺被压缩面积10%～20%，亦可见明显呼吸困难，甚至发生呼吸衰竭、死亡。继发性气胸临床症状较原发性者更为严重，且有症状与肺被压缩程度不成比例现象存在。张力性气胸胸膜腔内压骤然升高，肺脏明显被压缩，患者可有明显胸闷、呼吸困难、心悸、高度精神紧张、恐惧、烦躁不安、大汗淋漓等症状，甚至休克、昏迷。

2.体征

典型的气胸体征有：患侧胸廓饱满，肋间隙增宽，呼吸运动减弱，叩诊呈鼓音，心或肝浊界消失，呼吸音减弱或消失。少量气胸或继发性气胸体征不典型，患侧呼吸音减低是很有价值的体征。气胸量大或张力性气胸时纵隔向健侧移位，心率增快。左侧气胸或合并纵隔气肿，可在心前区闻及与心脏搏动相一致的“咔哒”音。

(四)影像学检查

1.X线检查

为目前诊断气胸最重要而可靠的方法。胸部X线摄片或透视可显示肺被压缩的程度、是否存在纵隔移位、胸腔积液和胸膜粘连。典型气胸的X线征象为肺脏有一弧型外凸的阴影，阴影以内为压缩的肺组织，而阴影以外为无肺纹的胸腔气体。此方法简便、快速。气胸量少时常多局限于肺尖部，普通胸片难以发现，需要高质量后前位、侧位甚至弓位X线胸片，并需在强光灯下观察。对于局限性气胸X线透视转动体位观察有利于诊断。当胸膜粘连存在时，肺脏压缩的形态可呈不规则或分隔。如果同时合并有胸腔积液时则可见有液平。血气胸在气胸中约占2%～3%，多为胸膜粘连带外的血管破裂所致，发现液气胸应警惕血气胸的可能。气胸肺压缩边缘需与皮肤皱折、衣服、导管或胸壁的伪影加以鉴别。

气胸后肺脏压缩的程度、气体占据范围的确定对于治疗有一定的帮助。Kircher曾提出一种简单的计算方法。

图1-21-2  气胸时肺脏被压缩程度图解

2.胸部CT检查

对于少量气胸或某些普通正位胸片气胸部位易受组织重叠者，CT可帮助明确诊断。CT检查对于确定局限性气胸的部位、程度、形态十分有意义。CT对于预测气胸复发有帮助。若CT发现肺内有大的肺大疱或多个肺大疱，则复发机会增加。

(五)诊断

典型自发性气胸者根据临床症状和体症不难做出诊断。突发一侧胸痛，伴有呼吸困难并有气胸体征，即可作出初步诊断。X线检查显示气胸影像学特征是确诊依据。对于有慢性阻塞性肺病等基础性疾病患者，气胸体征往往被基础疾病所掩盖或与之重叠，但症状突然加重是其特点。对不能用其他原因解释或经过处理症状无改善的呼吸困难，要想到气胸的可能。对于病情危重不宜搬动而高度怀疑气胸者，可在胸腔积气体征最明显处进行诊断性穿刺，测压抽气，若为正压且抽出气体，说明有气胸存在，即应抽出气体以缓解症状，必要时置管排气治疗。

(六)鉴别诊断

1.慢性阻塞性肺气肿

患者可有气急、呼吸困难，肺部体检亦有叩诊过清音、呼吸音降低等难准确与气胸鉴别的体征。一般慢阻肺患者的呼吸困难等临床表现呈逐渐加重，而气胸大多为突发症加重。如慢阻肺者气急突发加重，应注意同时合并气胸的可能。胸部X线检查可以做出鉴别。

2.支气管哮喘

支气管哮喘常有多年反复发作的病史，如经规范的哮喘治疗症状不缓解，或者与既往发作规律不一致，则应考虑合并气胸可能，应及时X线检查以资鉴别。

3.急性心肌梗死

患者可有胸闷、胸痛、呼吸困难等气胸相类似表现，气胸者心电图心改变偶可呈心绞痛和心肌梗死表现，有误诊的报道。根据病史(高血压、冠心病)、体征、心电图，尤其是X 线检查，可予以鉴别。

4.急性肺梗死

突发起病，有胸痛、呼吸困难或胸闷、发热、咯血等症状，常有下肢或盆腔静脉炎、骨折、房颤或长期卧床史。目前本病漏诊和误诊率高。体检和X线检查(包括CT)、血管磁共振检查、核素造影等有助于鉴别。

5.肺大疱

位于肺周边部位肿大疱，尤其巨大肺大疱易被误诊为气胸。肺大疱者病史长，症状进展缓慢，无突发胸痛和呼吸困难。X线多轴透视在某一方位可呈圆形或卵圆形阴影，大疱边缘看不到发线状胸膜界，疱内可见到细小条肺纹理，为肺血管或肺小叶的遗留物。

6.单侧透明肺

幼年时期常有较严重的下呼吸道感染。胸透时观察呼气相，纵隔可向健侧移位，而且吸气相时可恢复到原位或移向病侧。而张力性气胸纵隔移位向健侧，且不随呼吸变化。

7.其他

胸膜炎、肺癌、膈疝、消化性溃疡穿孔等可现胸痛、上腹痛、气急等症状，亦需与自发性气胸相鉴别。

(七)治疗及预后

自发性气胸治疗的目的在于根据气胸的不同类型进行排气、解除胸腔积气对呼吸、循环所造成的影响，使肺尽早复张，恢复肺功能。治疗方案主要是根据患者临床表现、气胸的类型及其肺部的压缩程度、有无肺部基础疾病及基础功能状态、气胸发生的频次、有无并发症、复发危险性等综合判断加以选择。主要包括保守治疗、排气治疗、外科手术、胸膜粘连术。

1.保守治疗

保守治疗主要适用于肺被压缩面积小于20％、单侧性、首次发病、无呼吸困难等症状、漏口已闭合的患者。嘱患者严格卧床，减少活动度，通常7～10天内吸收。给予鼻导管或面罩吸氧，有利于胸膜腔内气体吸收，使肺复张所需时间缩短。

对于有慢性肺部基础疾病者，由于容易发展成为呼吸衰竭，即使气胸量较少时也不宜提倡保守治疗。应同时积极治疗基础疾病。

2.排气治疗

(1)胸腔穿刺抽气：胸腔穿刺抽气的部位通常选择在患侧胸部锁骨中线第2肋间，而局限性气胸则应选择对应的最佳穿刺点。穿刺针可直接与50～100ml注射器或气胸箱连接。后者可测定胸腔内压力，并观察抽气治疗后胸膜腔内压力变化。每次抽气一般不宜超过1 000ml。闭合性气胸肺被压缩面积小于20％，通常无需抽气，如肺被压缩大于20％，且呼吸困难较明显，则应予以抽气治疗。特发性单纯性气胸穿刺抽气治疗成功率约60％，而继发性气胸有效率仅为30％。如遇张力性气胸应立即排气减压以避免并发症的发生，如病情危急又缺少抽气设备时，可选用粗的输液针直接刺入胸膜腔，使胸膜腔与外界相通，以暂减胸膜腔压力。

(2)胸腔闭式引流：胸腔闭式引流是治疗自发性气胸的常用方法。插管部位多选择病侧锁骨中线第2肋间或腋前线第4～5肋间。如果为局限性气胸，或胸腔积液较多者，则需胸透或胸片定位，甚至必要时可同时两个部位置管。引流管固定后将另一端与水封瓶相接，水封瓶的玻璃管置于水面下1～2cm，将胸膜腔压力维持在1～2cmH_2
O 以下，若胸膜腔压力高于此压力时气体从引流管逸出。单纯胸腔闭式水封瓶引流能治愈大多数闭合性气胸患者，部分交通性气胸也有效。如果单纯负压排气无效，可应用持续负压引流，采用持续负压装置(吸引器或中心负压管道)与压力调节瓶相连，并将调压瓶与单纯负压引流水封瓶连接，通过调压管内水的深度来调节负压大小，通常负压范围维持在-8～-12cmH_2
O，以免负压过大造成肺损伤。

胸腔闭式引流适用于张力性气胸、交通性气胸，及心肺功能较差而症状较重或经排气治疗无效的闭合性气胸者。复发性气胸也应考虑胸腔闭式引流治疗。特发性气胸通常单次置管引流可使肺复张，而继发性气胸因有粘连带存在等诸多因素，时常需多部位多次置管。

置管后水封瓶中不再有气泡溢出，且经胸部X线证实肺已完全复张，则给予夹管观察24～48h，复查气胸未再出现，可行拔管，凡士林蝶形胶布覆盖手术切口。在整个闭式引流过程中，水封必须低于胸腔位置，避免水封瓶内的水倒流入胸膜腔。

3.外科手术治疗

外科手术主要适用于：长期漏口未能封闭，持续负压吸引肺仍不能复张、双侧气胸、胸膜脏层纤维化、血气胸、张力性气胸闭式引流失败、合并有巨大肺大疱者。外科手术治疗对解决肺不张和降低复发率最为有效。手术可以发现漏口部位，控制和封闭漏口，对于有基础疾病患者如肺大疱、结核病灶破溃、支气管胸膜瘘者则可以同期切除病灶。

近年来报道经胸腔镜尤其是电视胸膜腔镜下进行气胸的外科手术治疗取得良好疗效，微创且安全，增加依从性，缩短住院时间。手术治疗复发率低，仅为0.6%～2%。但手术治疗费用高，受患者基础肺功能状态、出凝血机制等方面限制。

4.胸膜粘连疗法

对于多次复发性气胸、持续性气胸、双侧气胸、合并肺大疱，且心肺能不能耐受剖胸手术者可采用胸膜粘连疗法。

物理或化学方法刺激胸膜表面，使之产生无菌性炎症反应并继之粘连。一旦脏层和壁胸膜粘连，胸膜腔闭塞，则可预防气体逸出。理化粘连通常选用博莱霉素、高渗葡萄糖、自血、四环素和滑石粉等。后两种粘连剂最为有效。由于四环素供应未商品化，有报道采用美满霉素和多西环素替代四环素用于粘连，但长期疗效不详。滑石粉引起胸膜粘连有效率高达90%以上，且其粘连强度较四环素明显为高。四环素和滑石粉胸膜粘连复发率分别为20％～25％和7％～15％。

胸膜粘连剂可通过胸腔引流管注入胸膜腔，但要求在肺脏完全复张、胸腔闭式引流液体小于200ml／d时使用。将粘连剂悬液注入胸膜腔后，嘱患者定期转换体位，使粘连剂均匀分布胸膜表面达到刺激作用。常用盐酸四环素1g 或多西环素0.5～1.0g或美满霉素600mg加入50～100ml生理盐水，或2～8g滑石粉加在10～200ml生理盐水中。通过胸腔镜或胸腔外科术喷撒滑石粉，则用量可减少至2～4g。粘连术成功与否取决于胸膜炎症刺激强度、操作规范与否以及时机选择等，如果积气积液未达到基本清除即行粘连，则难以收到预期效果，反而易成残腔分隔，妨碍肺复张。

5.其他

采用纤维支气管镜或胸腔镜直视下对准漏气口喷雾或注入纤维蛋白胶、滑石粉等粘连剂，或激光烧灼凝固方法可以封闭气胸胸膜瘘口，已有成功报道。

(八)并发症及处理

1.皮下气肿和纵隔气肿

张力性气胸抽气或胸腔闭式引流置管后，气体可沿着针孔或切口漏出，出现皮下气肿。气体还可循血管气管鞘进入纵隔形成纵隔气肿，累及颈部、脸部、腹部，甚至下肢的皮下组织。胸片可见纵隔和皮下组织有透明带。皮下气肿一般无需处理能自行吸收，但需预防感染。吸入浓度较高的氧有利于气肿的消散。纵隔气肿张力过高时可做胸骨上窝切开或穿刺排气治疗。

2.胸腔感染

含有细菌等微生物的空气，在反复抽气或置管患者，易继发胸腔感染，产生胸腔积液甚至形成脓胸。部分肺部细菌性感染引起坏死性肺炎时，可有肺脓肿合并脓气胸。出现感染和胸腔积液时，应积极抽胸液和抗感染治疗。

3.复张后肺水肿

在抽气或排气过程中，肺脏迅速复张时可能发生单侧肺水肿。目前认为其机制系气胸时肺被压缩，出现缺血，一旦肺复张时血液迅速再灌注，导致氧自由基等释放，产生肺毛细管通透性增加，表现为抽气或排气后出现持续性咳嗽或胸闷、低氧血症或低血压，若24～48h症状持续加重，则病死率达20%。抽气或排气过程中，应尽可能防止复张后肺水肿。一旦出现，应立即给予吸氧、消泡沫剂，静注氨苯碱、糖皮质激素及利尿剂等。严重者需用机械通气。

4.血气胸

自发性气胸并发胸腔内出血常由于胸膜粘连带内血管断裂所致。其处理应尽快胸腔置管以观察出血量及其变化，如果肺复张后胸腔内出血不止，则应剖胸或经胸腔镜下结扎止血。

二、胸腔积液

脏层和壁层胸膜之间为胸膜腔。正常情况下，含有微量润滑液体，由壁层胸膜产生，脏层胸膜以同等速度吸收，二者处于动态平衡。任何原因使其产生增加或吸收减少时，就出现胸腔积液(Pleural effusion)。

(一)病因及发病机制

1.胸膜毛细血管内静水压增高

如充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、上腔静脉或奇静脉阻塞，产生漏出液。

2.胸膜毛细血管通透性增加

如胸膜炎症、风湿性疾病、胸膜肿瘤、肺梗死、膈下炎症等，产生渗出液。

3.胸膜毛细血管内胶体渗透压降低

如各种原因所致低蛋白血症，产生漏出液。

4.壁层胸膜淋巴回流障碍

如癌性淋巴管阻塞，产生渗出液。

5.损伤所致胸腔内出血

如主动脉瘤破裂、食管破裂、胸导管破裂等，产生血胸、脓性胸腔积液、乳糜胸。

(二)诊断步骤

胸腔积液可原发于胸膜病变，亦可继发全身其他系统疾病，为某一特定疾病的并发症或临床表现。因此临床上不仅要重视胸腔局部的检查，也应该全面系统地收集疾病资料，综合分析，做出正确诊断。

1.明确有无胸腔积液

少量胸腔积液时可无症状，积液达500ml以上时，始感胸闷气促，且随着积液的增多，气促逐渐加重。体检患侧呼吸运动减弱或消失，语音共振减弱或消失，叩诊呈浊音，呼吸音减低或消失。胸部X射线检查及B型超声波检查可明确有无胸腔积液、积液量的多少、有无包裹、胸腔穿刺术定位等。

2.明确胸腔积液的性质

发现有胸腔积液后，应尽可能抽出积液做有关检查，明确积液是渗出性、漏出性或是介于二者之间。渗出液和漏出液的鉴别见表1-21-3。

表1-21-3　胸膜腔渗出液和漏出液的鉴别

3.病因诊断

胸腔积液的病因有上百种，按积液的性质分为漏出液和渗出液两大类。漏出液常见病因有充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、上腔静脉阻塞、心包缩窄、腹膜透析、肾小球肾炎、尿毒症、粘液性水肿等。

渗出液常见病因：①感染，如结核病、细菌感染、寄生虫感染、病毒感染；②肿瘤，如原发胸膜间皮瘤、转移性肿瘤；③肺梗死；④消化系统疾病，如胰腺病变、膈下脓肿、肝内脓肿、脾内脓肿、食管穿孔、腹部手术、膈疝、静脉曲张经内镜硬化治疗等；⑤风湿性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Wegener肉芽肿；⑥药物诱发的胸膜疾病，如呋喃妥因、麦角新碱、胺碘酮、甲基苄肼、甲氨蝶呤等；⑦血性胸腔积液，如外伤、气胸；⑧胆固醇胸；⑨其他病因，如石棉接触、心包膜手术后或心肌梗死后综合征、放射性治疗、乳糜胸、医源性损伤等。

(三)实验室检查

明确病因常较困难，下列各种检查有助于诊断。

1.外观性状

脓性胸腔积液常有臭味；洗肉水样或静脉血样为血性胸腔积液；乳状胸腔积液为乳糜胸；巧克力色胸腔积液提示阿米巴肝脓肿破入胸腔；黑色胸腔积液可能有曲菌感染。

2.细胞

胸腔积液中白细胞数多达10×10^9
／L以上，多为脓性胸腔积液。中性粒细胞增多时提示急性炎症；淋巴细胞为主时多为结核性；嗜酸性粒细胞增多见于寄生虫感染或风湿性疾病。胸腔积液中红细胞数达5×10^9
／L以上，呈淡红色，多由恶性肿瘤、结核病引起，但须与胸腔穿刺过程中血管损伤相鉴别；红细胞超过10×10^10
／L时提示创伤、肿瘤或肺梗死。反复多次检查，癌性胸腔积液中约60％可检出癌细胞。结核性胸腔积液间皮细胞常低于1％，非结核性胸腔积液间皮细胞常超过5％，如间皮细胞数超过20％，提示胸膜间皮瘤。如果胸腔积液中发现狼疮细胞有助于红斑狼疮诊断。

3.pH值

结核性胸腔积液pH值常低于7.3；脓性胸腔积液、风湿性疾病及食管破裂所致胸腔积液pH<7.00；pH>7.4应疑为癌性胸腔积液。

4.酶

胸腔积液中乳酸脱氢酶(LDH)>5001U／L，提示恶性肿瘤或者肺炎合并脓性胸腔积液。胸腔积液中腺苷酸脱氨酸(ADA)>100 U／L提示结核性胸腔积液。急性胰腺炎伴胸腔积液时，胸腔积液中淀粉酶含量可增高甚至高于血淀粉酶水平。

5.癌胚抗原(CEA)

胸腔积液及血中CEA检测对于良、恶性胸腔积液的鉴别有重要意义。良性胸腔积液中CEA常小于5μg／L；癌性胸腔积液中CEA常大于10 μg／L。胸腔积液中CEA含量明显高于血CEA含量，亦强烈提示癌性胸腔积液可能。

6.病原体

胸腔积液离心沉淀做涂片染色查找细菌，做厌氧菌和需氧菌培养，尚可做结核菌或真菌培养。巧克力色胸腔积液应镜检阿米巴滋养体。这些病原学检查有助于病因诊断。

7.葡萄糖

脓性胸腔积液内葡萄糖常小于1.11mmol/L，类风湿性关节炎所致胸腔积液中糖含量更低，甚至小于0.12 mmol/L或测不出。

8.免疫学检查

胸腔积液及血中进行有关免疫学检查，如抗核抗体、类风湿因子、补体及风湿抗体等亦有助于病因诊断。肺吸虫抗原皮试检测及血清补体结合试验有助于肺吸虫病诊断。

9.胸膜活检

经一般检查不能明确病因的胸腔积液，可经皮胸膜活组织检查，必要时可用胸腔镜或纤维支气管镜插入胸膜腔窥视进行活检。

(四)治疗

胸腔积液为胸部疾病或全身疾患的局部表现，病因治疗十分重要。漏出液常在病因纠正后自行吸收。结核病、癌症和肺炎为渗出液最常见的病因。以结核性胸膜炎、恶性胸腔积液和脓性胸腔积液为例简述渗出性胸膜炎的治疗原则。

1.结核性胸膜炎

按照结核病治疗原则抗结核化疗为根本措施，详见肺结核一章。

积液过少不需抽液，经抗结核化疗可自行吸收。中量以上积液应当抽液，使肺尽早复张、纵隔复位，防止胸膜肥厚。一般每周抽液2～3次，每次抽液不宜超过600～1 000ml。抽液时若出现头晕、出汗、面色苍白、心悸、脉搏细弱、四肢发冷、血压下降等“胸膜反应”，立即停止抽液，使患者平卧，皮下注射0.1％肾上腺素0.5ml，并密切观察血压，注意休克的发生。必要时静脉注射地塞米松5～10mg并保持静脉输液，至症状完全消失。如抽液过多过快，使胸腔压力骤减，可发生复张性肺水肿及循环功能衰竭。复张性肺水肿病人有咳嗽、气促，咳大量泡沫样痰，双肺满布湿罗音，PaO_2
下降，X射线片显示肺水肿表现，一旦出现应立即吸氧，酌情使用大剂量糖皮质激素和利尿剂，控制输液量，并注意酸碱平衡。

结核性胸膜炎不需封闭引流。病因治疗后胸腔积液一般4～6周吸收，少数持续3～4个月，不主张常规用糖皮质激素。一般口服抗结核药物后，胸腔积液中能达到足够的药物浓度，无需胸腔内给药。

2.恶性胸腔积液

恶性胸腔积液可为恶性胸膜间皮瘤所致，亦可因肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等，转移至胸膜所致。恶性胸腔积液增长速度快，当大量胸腔积液压迫肺组织，挤压纵隔产生呼吸、循环障碍时，胸腔穿刺抽液可暂时缓解症状。

针对引起恶性胸腔积液的原发肿瘤治疗，除全身性抗肿瘤化学治疗外，在抽吸胸腔积液后，向胸腔内注入抗肿瘤药物，如阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素、博莱霉素等，对癌细胞有杀伤作用，并可引起胸膜粘连，每周1次。为了减轻压迫症状，防止渗液太多，丧失蛋白，可使用粘连剂(如滑石粉、四环素)封闭胸膜腔。另外，生物免疫调节剂如干扰素、白介素-2、高聚金葡素及抗癌中草药也可选择。

3.脓性胸腔积液

脓性胸腔积液的治疗原则是针对病原体的抗感染治疗和胸腔引流。抗感染治疗主要是全身用敏感抗生素，并辅以胸腔内给药。胸腔引流多采用肋间皮肤切开、水封瓶闭式引流法，也可胸腔穿刺反复抽脓。可用2％碳酸氢钠或生理盐水反复冲洗胸腔，然后注入适量抗生素和链激酶，使脓液变稀易于引流。对有支气管胸膜瘘者不宜冲洗胸腔，以免引起细菌播散或窒息。慢性脓性胸腔积液以外科手术治疗为主。脓性胸腔积液患者蛋白丢失多，须注意支持治疗。

三、胸膜间皮瘤

胸膜间皮瘤(pleural mesthelioma)是原发于胸膜间皮组织或胸膜下间质组织的一种少见肿瘤。有多种组织形态表现，一类以纤维细胞为主(纤维型)，另一类以上皮细胞为主(上皮型)，这与间皮细胞在发生学上具有向纤维细胞样形态和上皮样细胞形态分化的双向特性有关。临床上根据肿瘤生长方式，分为局限性胸膜间皮瘤及弥漫性恶性间皮瘤两类，前者为良性或低度恶性，后者均为高度恶性。

(一)局限性胸膜间皮瘤

此皮瘤很少见，常起自脏层胸膜或叶间胸膜，多为单发，呈圆形或椭圆形坚实灰黄色结节，边缘光滑，呈轻度分叶，有包膜。结节生长缓慢，大小不同，大的可占一侧胸腔，小的直径数厘米。瘤体与胸膜接触面宽，自胸膜凸向胸腔，少数有蒂状短茎随体位变动。

病理学上，良性者以纤维成分为主，常由梭形细胞组成，偶见上皮样细胞。上皮样细胞成分为主者提示恶性倾向。

局限性胸膜间皮瘤在任何年龄均可发生，以40～50岁为多见。男女无差别。早期多无明显症状，常在X线检查时发现，瘤体增大或伴有胸腔积液时有胸部钝痛、咳嗽、乏力、消瘦等症状，可伴肥大性肺性骨关节病变及杆状指(趾)、低血糖等表现。

X线改变无特征性，呈球形或半球形块影，密度均匀，边缘清楚，有时可见轻度分叶，容易误诊为包裹性胸腔积液、肺结核瘤、肺癌、纵隔肿瘤等，早期很难作出正确诊断，大多在开胸切除后经病理检查确诊。

手术切除为治疗的首选方法，切除后复发不常见，预后较好，但少数病例临床呈恶性经过，术后有复发或远处转移，预后较差。

(二)弥慢性恶性间皮瘤

常起自壁层胸膜，呈灰白色结节覆盖在胸膜上，生长发展迅速，常融合成大片，呈“厚皮”样，无包膜，常可延伸入叶间胸膜包绕肺脏及心包，使心肺受压。常伴有浆液性、浆液血性或血性胸腔积液，并累及胸壁侵犯肋骨或远处转移到对侧胸腔、肝、肾上腺、脑、骨等部位。

病理学上弥漫性、恶性间皮瘤的组织形态差异较大，瘤细胞有呈立方形、多边形和细长梭形等不同形态，可归纳为以上皮样细胞为主的上皮型或以纤维肉瘤形态为主的肉瘤型。同一瘤体的不同区域可有不同类型的组织。

本病男性较多见，40～60岁为多，临床表现主要为持续性胸痛、气促，症状逐渐加重，常需服止痛剂。尚有疲乏、消瘦、少量咯血，关节痛和杆状指不常见。后期胸腔积液和胸膜增厚时体征明显，晚期随着胸液的迅速发展，病情会急剧恶化，出现恶液质及呼吸衰竭。

X线表现主要为胸腔积液或不规则胸膜增厚，胸液多为血性，抽液后注入空气可显示胸膜结节阴影。胸膜增厚阴影有时呈“驼峰样”。本病确诊比较困难，需与结核性胸膜炎、肺癌、胸膜转移癌及其他原因引起的胸腔积液相鉴别。胸水中发现瘤细胞虽有诊断价值，但阳性率甚低，胸膜针刺活检阳性率50%左右，胸腔镜检查阳性率较高，必要时可考虑开胸探查。

本病缺乏有效治疗方法，化疗、放疗及手术治疗效果均不满意。对大量胸水患者可在抽净胸水后，注入抗癌药物或人工胸膜粘连术，暂时抑制胸水增加。诊断明确后其中位数生存期为6～12个月。

四、高原病

通常将海拔3000m以上地区称为高原。在高原环境中，由于短期或长期适应不全引起以缺O_2
为突出表现的一组疾病称为高原病(diseases of high altitude)或称高原适应不良症(unacclimatization to high altitude)，又称高山病(mountain sickness)。高原病也可发生于海拔3000m以下地区。长期居住、工作在平原地区的人移居或短期逗留高原时均可发生高原病。以高原旅行者为多。

(一)病因

高原空气稀薄，大气压和氧分压低，昼夜温差大，气候干燥，寒冷，紫外线辐射强。虽然高原地区大气层中氧含量(20.93%)与平原地区一样，由于大气压低，吸入气压及肺泡氧分压和动脉血氧饱和度降低易发生缺氧。海平面大气压为760mmHg，吸入气氧分压为21.6kPa，肺泡氧分压约13.30kPa。海拔8 000m时，大气压约为海平面的1/3，吸入气氧分压约为7.46kPa，随着海拔升高，吸入气氧分压降低，氧供严重障碍。海拔高度不同，对人体的影响也不同。在海拔1 500～3 500m时，运动耐力降低，通气增加；海拔3 500～4 000m时，动脉血氧饱和度降低到90%以下，注意力减退，肌肉精细协调能力下降，海拔5 000m时，动脉血氧饱和度降低到75%，判断力下降，产生肌肉运动功能障碍；海拔5 000m以上时，出现严重低氧血症和低碳酸血症；海拔7 000m时，动脉血氧饱和度降低到60%，出现意识丧失；到达8 000m处可引起死亡。人体对高原低氧环境的生理适应所需时间因人而异，通常需要1～3个月。高原适应表现为通气量增加，呼吸性碱中毒和肾脏碳酸氢盐排出增多。大部分旅行者和高原居住者能适应低氧应激，不能适应则可发生高原病。高原病发病快慢、严重性和发病率与进入高原速度、海拔高度、高原停留时间及个体易感性有关。寒冷、摄盐过多、服用安眠药、剧烈运动及原有心肺疾病病史者，高原病发生的危险性更大。

(二)发病机制

高原低氧引起人体各系统发生不同程度病理生理改变。

1.神经系统

大脑皮质对缺氧最敏感。初期缺氧时脑血流量增加。严重缺氧损害ATP依赖性“钠泵”，引起脑细胞水钠潴留，产生高原脑水肿，部分患者缺氧时抗利尿激素分泌增加，进一步加重脑水肿。进入高原最初数日在非快动眼睡眠期发生失眠症，睡眠中，5%时间出现周期性呼吸(Cheyne-Stokes呼吸)，进一步加重低氧血症和脑缺氧，快动眼睡眠期恢复正常呼吸。

2.呼吸系统

高原低氧空气吸入，导致动脉血氧分压降低，刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器使呼吸加深、加快、通气量增加，PaCO_2
降低，pH值升高。急性缺氧引起肺小动脉痉挛，肺血管阻力增加，肺动脉压急剧升高，肺毛细血管流体静压升高，血管上皮损伤，通透性增加，血浆渗出，产生高原肺水肿。长期在低氧环境中可引起肺小动脉平滑肌肥厚及内膜纤维化导致肺动脉高压，最终发生慢性高原病。对高原适应的地居者，肺容积增大，肺活量增加，肺动脉压正常。

3.心血管系统

早期反应为心率加快、心排出量增加，心搏量无明显变化。数日后，静息心率降低，心排出量恢复正常。缺氧使冠状动脉和脑动脉扩张，过度通气引起的低碳酸血症，又可使脑血管收缩。进入高原数日后多数人血容量减少。其原因包括：①过度通气使不显性失水增加；②血管和细胞内体液转移；③运动、寒冷和低氧引起多尿。多尿是对高原有适应的一种标志。缺氧使RAAS活性增强，血压升高。长期缺氧可使心肌损伤，肾上腺皮质功能减退，血容量相对不足，微血管扩张、脉压变小，收缩压降低。

4.血液系统

主要改变是红细胞增多及氧离曲线右移。低氧血症刺激肾脏细胞分泌红细胞生成素(eythropoietin EPO)，刺激骨髓组织，使红细胞生成增加，血红蛋白的浓度升高，改善组织缺氧，但使血液粘度增加，加重心脏负荷。低氧能刺激红细胞内2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)生成增加，使氧离曲线右移，增加组织氧利用。

(三)病理

高原病基本病理学特征是细胞肿胀。脑、肺及外周血管常发生血小板、纤维蛋白栓子和静脉血栓。急性高原反应没有特征性病理变化。高原肺水肿时，两肺湿重明显增加，充血水肿，水肿液成分近似血浆，小气道和肺泡内有纤维蛋白的渗出和透明膜形成，肺泡壁与毛细血管壁细胞膜变性，血管明显扩张、充血、通透性增强。肺毛细血管及肺中、小动脉散在血栓形成。高原脑水肿时脑组织点状出血，脑细胞及其间质水肿，局部毛细血管损害，红细胞瘀滞和血小板聚集，部分脑细胞变性坏死，有脑疝形成。慢性高原病时，右心室增大，室壁增厚，室腔扩张，心肌细胞肿胀、坏死和纤维断裂、间质增生水肿；右下肺动脉干扩张，肺小动脉中层肌肉肥厚，结缔组织增生，肺细小动脉硬化。

(四)临床表现

1.急性高原病

通常发生于反复进入高原未适应的年轻人。有轻度头痛、疲劳、胸闷、气短、呼吸困难、肺水肿、脑水肿、昏迷等不同的表现。分为以下几种类型：

(1)急性高原反应：见于25%～40%旅行者。一天内登上海拔2 500～3 000m以上地区后6～12h发病，呈自限过程。表现为双额部疼痛、心悸、胸闷、气短、厌食、恶心呕吐、乏力，中枢神经系统症状与过量饮酒时相同。有时出现发绀、手足和颜面水肿。一般在高原停留24～48h小时后症状缓解，数日后症状消失。再次进入相同高原环境时，约20%病例重复发病。严重者发展成高原肺水肿和(或)高原脑水肿。

(2)高原肺水肿(high altitude pulmonany edema)又称肺性高山病(pulmonany puna)，是常见的致命的高原病，常见于25以下的男性，发病率为0.5%～15%。通常在快速进入高原地区后2～3天发病，多数患者于进入高原后次日夜间出现症状。亦可见于久居高原者到低海拔区居住2～7天重返原地后。主要表现为呼吸困难，休息也不能缓解，发绀、心动过速、端坐呼吸，咳白色或粉红色样痰，双肺弥散性湿罗音，逐渐出现昏迷。部分有低热。如不治疗，6～12h死亡。过劳、寒冷、呼吸道感染、服用安眠药者较易发病。

(3)高原脑水肿(highaltitude cerebral edema)又称神经性高山病(nervous puna)，是罕见且最严重的急性高原病。大多数于进入海拔3 600m以上地区后1～3天后发病。表现为剧烈头痛伴呕吐，精神错乱，共济失调、幻听、幻视，言语及定向力障碍、步态不稳、木僵或昏迷。昏迷者可有局限性精神病学体征。可发生惊厥。小脑共济失调是疾病的早期体征。大脑功能障碍是高原脑水肿的主要特征。出现症状12小时昏迷者，病死率在60%以上。

(4)高原视网膜出血(high-altitnae retinal nemorrhages)，进入海拔越高，发病率越高，6 000m时几乎为100%，常与快速攀登有关，是高原脑水肿的先兆。表现为短暂失明，视力模糊，视野缺损。眼底镜栓查可见：视网膜动脉扩张；点片状、火焰状或弥散性视网膜出血；也可见玻璃体出血、视乳头水肿；眼压无改变。返回低海拔地区，大部分病人10～14天视网膜出血自行恢复，不遗留视力障碍。

2.亚急性高原病

常见于边防战士。在海拔5 800m地区驻扎3个月以上或6 500m驻扎数周即可发病。许多症状与急性高原病相似。主要表现红细胞增多症，肺心病、心功能障碍和液体潴留。无明显发绀和肺泡通气量减低表现。

3.慢性高原病

较少见，主要发生在久居或世居海拔4 000m以上高度的人群。他们的呼吸系统对低氧的反应迟钝。每分钟通气量低于生活在较低海拔的正常人。有以下几种临床类型。

(1)慢性高原反应：急性高原反应持续3个月以上不消退者称为慢性高原反应。表现为头痛、头晕、失眠、记忆力减退，注意力不集中，疲乏、心悸气短、食欲不振、消化不良、手足麻木、颜面水肿等。有时出现心律失常、短暂性昏厥。

(2)高原红细胞增多症：红细胞增多是继发于高原缺氧的一种生理适应代偿反应，红细胞计数超过7×10^12
/L，血红蛋白大于180g/L，红细胞比积超过60%，临床表现与真性红细胞增多症相似，有头晕、头痛、记忆力减退、失眠、发绀等。由于血液粘滞度高。可出现短暂性脑缺血。

(3)高原血压改变：世居或久居高原者，通常血压偏低。血压升高者可诊断高原高血压。临床表现与原发性高血压相似，但很少引起心和肾损害。

(4)高原心脏病：是高原长期居住者中的肺源性心脏病，其肺部病变很轻。主要表现有心悸、气短、胸闷、咳嗽。有心力衰竭者则出现相应的临床表现。

(五)实验室检查

1.血液

急性高原病患者可有轻度白细胞增多和血液浓缩，慢性者红细胞计数常大于7×10^12
/L，血红度的大于170g/L。红细胞比积60%～80%。

2.心电图检查

慢性高原心脏病，心电图显示电轴右偏，肺型P波，右室肥厚、劳损，右束支传导阻滞等。

3.胸部X线检查

高原肺水肿时，双肺野有弥漫性斑片或絮状模糊阴影，在肺门旁最明显，向外呈扇形伸展，右侧较左侧重。高原心脏病者可见肺动脉段突出，右下肺动脉干大于15mm和右心室增大。

4.呼吸功能检查

慢性高原病患者肺活量下降，每分通气量下降，峰值呼气流速降低，动脉血气分析检查，高原肺水肿者可致PaO_2
、PaCO_2
降低和呼吸性碱中毒。高原心脏病可致PaCO_2
增高、PaO_2
降低。

(六)诊断和鉴别诊断

高原病的诊断依据：①进入海拔较高和高原地区时发病；②其症状与海拔高度、进入高原速度及有无适应明显相关；③易地治疗或氧疗明显有效；④除外类似高原病表现的相关疾病。

不同类型的高原病尚应与有相关临床表现的其他疾病相鉴别。急性高原反应须与急性胃肠炎、原有疾病加重相鉴别。高原肺水肿须与肺炎、肺梗死，原有心脏疾病恶化以及其他各种原因引起的肺水肿相鉴别。高原脑水肿应与代谢性或中毒性脑病、脑血管意外、颅脑损伤等相鉴别，高原红细胞增多症须与真性红细胞增多症鉴别。

(七)治疗

1.急性高原病

(1)休息：无论何种类型急性高原病，均应卧床休息，适当补充液体，注意保暖。

(2)氧疗：急性高原反应者经鼻导管或面罩吸氧(1～2L/min)后，可很快缓解症状。高原肺水肿者及高原脑水肿者，应用面罩高流量吸氧(6～12L/min)，氧浓度40%～50%，有条件时可用便携式高压气囊治疗。

(3)易地治疗：氧疗无效者，应立即转移到低海拔区。

(4)药物治疗：头痛者可服用阿司匹林、对乙酰氨基酚；恶心呕吐者可用丙氯拉嗪、乙酰唑胺加快碳酸氢盐从肾脏排出，可减轻呼吸性碱中毒症状，建议250mg每8h口服一次，地塞米松能减轻急性高原病的症状。高原肺水肿者舌下含化或口服硝苯地平可降低肺动脉压。因患者常有脱水，通常不用利尿剂、硝酸甘油治疗。出现快速心房颤动时，应用洋地黄和血小板抑制药(如阿司匹林、双嘧达莫等)。高原脑水肿者应给予降低颅内压药物如静脉推注地塞米松、甘露醇，用利尿药使尿量在最初24h保持在900ml以上，合并心力衰竭时不宜应用甘露醇。

(5)其他：昏迷患者须保持气道通畅，必要时气管插管，机械通气等。

2.慢性高原病

(1)易地治疗：在可能情况下，应移居到低海拔地区。

(2)氧疗：夜间给予低流量吸氧(1～2L/min)，能缓解症状。

(3)药物：用乙酰唑胺125mg，2次/天，口服，或醋酸安宫黄体硐20mg，3次/日，能改善血氧饱和度。

(4)静脉放血：可作为临时治疗措施。

(八)预后

高原病如能及时诊断，积极治疗，一般预后良好。急性高原病如延误诊断和治疗常可致死，慢性高原病转移到低海拔压后，多在1～2个月症状逐渐恢复。高原心脏病一般不易恢复。

(叶燕青)

第二十二章  肺    癌

第一节  概    述

肺癌是当前世界各国最主要的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率逐年上升，被认为是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤。据1997年世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)和国际肿瘤登记协会(IACR)的登记，除印度孟买、秘鲁等地区和国家肺癌发病率较低外，多数国家和地区均很高，如加拿大男性为65.4／10万，女性为28.0／10万，美国白人男性为61.3／10万，女性为33.8／10万，美国黑人男性为99.1／10万，女性为38.5／10万，我国香港地区男性为74.7／10万，女性为30.7／10万。我国内地据上海市区统计，1960～1976年的15年间肺癌发病率已增高约5倍，据国外专家以英国肺癌发病率增长情况的经验来推测我国的情况，至2025肺癌年死亡人数约90万人。这是一个值得重视的数字，因此，应在防治方面预谋对策。

肺癌为原发于支气管或肺的恶性肿瘤，是最常见的恶性肿瘤之一，肺癌的发生，明显与吸烟、空气污染、电离辐射、慢性肺部疾病及职业致癌因子的长期接触等因素有关。根据肺癌组织细胞学不同而大致分为五类：鳞状上皮细胞癌(鳞癌)占40%～50%，腺癌约占30%～40%，小细胞癌约占8%～10%，大细胞癌约占2%～8%，细支气管肺泡癌(肺泡癌)约占2%左右，以上称为组织学分类。还有一种按肿瘤发病部位分类的方法即解剖学分类，可分为两类：中央型肺癌，即指发生在段以上支气管的癌肿，多为鳞癌和小细胞未分化癌；周围型肺癌，即指发生在段支气管以下的肿瘤，以腺癌较为多见。肺癌临床表现多种多样，约有5%～10%的患者无任何症状，因此对高危人群(年龄大于45岁，长期吸烟的男性)应定期检查。肺癌的常见表现可罗列如下：呼吸道症状包括咳嗽、咯血、咳痰、气急、胸闷、胸痛、发热等，肿瘤压迫症状如声嘶、吞咽困难、上腔静脉阻塞综合征(面部、颈部和上肢水肿、前胸部浅表静脉曲张、头痛等)、霍纳氏综合征等，远处器官转移引起的症状如脑、肝、骨骼转移，还可引起一些非特异性的肺外表现称为副癌综合征，如肥大性肺性骨关节病、男性乳房发育、柯兴氏综合征等。

第二节  流 行 病 学

世界不同国家、不同地区肺癌发病率和死亡率相差甚大。一般工业发达国家和地区发病率高，如北美洲、欧洲、澳大利亚、新西兰等，男性达50／10万以上，发病率最低的地区是西非，男性2.5／10万，女性1.1／10万。我国各省市自治区中以京、津、沪三市为最高，死亡率为全国平均水平的2倍以上。其次辽宁、吉林、河北等地肺癌死亡率超过全国平均水平的1.5倍，华东沿海几省死亡率也较高。肺癌死亡率城区高于郊县和农村，大城市高于小城市，大城市中以工业区更高。但是，近20多年来肺癌的地理分布也在发生着显著的变化，过去认为只有西方工业发达国家肺癌高发这一观念正在改变，肺癌在发展中国家特别是东南亚各国及我国也逐渐成为比较突出的问题。

肺癌的发病率随着年龄的增长而呈线性上升，30岁以下年龄段肺癌发病很少，40岁以后逐渐增多，70岁肺癌死亡率达到高峰。但近几年发现，凡是肺癌发病率呈迅速上升的地区，其发病年龄有明显的前移倾向，即提前5～10岁。同一地区的不同种族或民族的肺癌发病率和死亡率常有不同，如美国的黑人发病率就明显高于白人。几乎所有的国家和地区，肺癌的发病率或死亡率均是男性高于女性，性比值以欧美较高，但近年来正在下降，亚洲特别是中国和东南亚较低，说明女性肺癌发病率日显突出。全世界肺癌相对高发区主要集中在欧洲、北美洲、东南亚、澳大利亚、新西兰，而西部非洲、南美洲、西亚相对较低。我国是肺癌发病率的第二集团军，肺癌死亡率以京、津、沪最高，其次是东北、华北和沿海的山东、江苏、浙江等省，近10余年来，天津、江苏、湖南、黑龙江等地增长幅度较大。有些局部地区由于某些致癌物质的特殊性而形成高发点，如云南个旧锡矿、云南宜威县等。

第三节  病因和发病机制

导致肺癌的病因是复杂的、多变的，常常是机体内外因综合作用的结果，在外部致癌因素中以吸烟最为重要，其他如环境污染、职业暴露等也是不可忽视的方面。机体内在因素如遗传易感性、免疫机能、内分泌、社会心理等也发挥着重要作用。

一、吸烟

世界肺癌会议上97％的国家或地区认为吸烟是导致肺癌的主要危险因素，而且还与上消化道、上呼吸道、胰、肾盂、膀胱等部位的癌症有关，说明吸烟已成为人类癌症最重要的原因。吸烟导致的危险性与吸烟量、吸烟年限、吸烟种类、开始吸烟的年龄有关。吸烟与患肺癌危险性之间存在着明显的剂量反应关系。吸烟量越多、吸烟年限越长、开始吸烟年龄越早，肺癌死亡率越高。吸纸烟者比吸雪茄、烟斗者患病率高。吸烟可导致支气管上皮细胞纤毛脱落、上皮细胞增生、鳞状上皮化生、核异形变等。被动吸烟也可在肺癌的发生中起显著的作用，不应忽视被动吸烟的危险性。

二、职业暴露

已被确认的致肺癌物质主要有氯甲基甲醚、氯化乙烯、芥子气、二氯联苯胺及其盐类、多环芳烃化合物、砷、铬及铬化物、氧化铁、石棉纤维、人造矿物纤维、炼焦炉的散发物、电离辐射、γ射线、烟草的加热产物等。职业性致癌物质对于男性是相当重要的，如工矿开采、冶炼、制造业等的工人肺癌发病率较高。在石棉厂工作的吸烟工人肺癌死亡率为一般吸烟者的8倍，是不吸烟也不接触石棉者的92倍。可见石棉有致癌作用，并与吸烟有协同致癌作用。

三、大气污染

由于现代化大工业的兴起，有人估计每年排放到大气中的多环芳烃总量可达2.5万～50万吨，其中含有很强的致肺癌物质苯并芘和多环芳烃类物质。流行病学资料也表明肺癌死亡率与该地区大气受多环芳烃污染的程度呈平行关系。大气污染物还包括无机金属尘埃、各类矿物纤维、核爆炸散落物、农药等。

四、环境污染

室外大环境污染包括工业生产和交通运输不合理排放三废物质，主要有多环芳烃、砷、镍、铍、铬、石棉、酚、焦油、石油及其产品等，农药、化肥以及核爆炸散落物等也可对水质和土壤造成污染。室内小环境污染包括室内被动吸烟、燃料燃烧和烹调过程中可能产生的致癌物，特别与女性腺癌有密切的关系。室内污染还包括家庭装饰墙壁、地板、家具等排出的有害气体或微粒、氡子体等放射性物质一般室内浓度大于室外，美国估计暴露于氡所致肺癌死亡率占10％左右，列为致肺癌的第2位病因。

五、其他因素

包括遗传因素、免疫状况、内分泌因素、饮食营养因素、社会心理因素、肺结核、病毒感染、慢性支气管炎等。

第四节  病    理

世界卫生组织将肺癌分为表皮样癌(鳞癌)、小细胞末分化癌(分淋巴细胞样、中间型细胞两亚型)、腺癌、大细胞癌(分巨细胞性、透明细胞性两亚型)。临床由上常将腺癌中细支气管肺泡癌单独列为一型，共分为五型。

一、鳞癌

鳞癌为肺癌最常见的类型，约占肺癌的40％～50％。多见于50岁以上的男性，与吸烟关系密切。肿瘤好发于叶、段支气管的分叉处，但有1/3～1/4发生于段以下小支气管。鳞癌细胞有向管腔内生长的倾向，常早期引起支气管管腔狭窄，导致阻塞性肺炎及肺不张，癌组织易变性、坏死，形成空洞或癌性肺脓肿。分化好的鳞癌，生长缓慢，转移较晚，手术切除机会相对较多，周围型鳞癌常侵及胸壁，导致局部肋骨破坏。鳞癌常先转移至肺门和(或)纵隔淋巴结，继则淋巴血行或血行转移至远处。鳞癌对放疗、化疗不如小细胞未分化癌敏感。

二、小细胞癌

这是肺癌中恶性程度最高的一型，发病率低于鳞癌和腺癌，约占肺癌的20％，但近年有明显增多的趋势。患者年龄较轻，多在40～50岁左右，多有吸烟过史。目前认为它起源于支气管的嗜银细胞，能分泌异位激素和(或)肽类物质，引起副癌综合征。多发于肺门附近的大支气管，倾向黏膜下层生长，常侵犯管外肺实质，易与肺门纵隔淋巴结融合成团块，形成纵隔肺瘤样改变。癌细胞生长快，侵袭力强，几乎近100％在发现时都有肺门淋巴结转移，早期即可远处转移到肝、脑、肾上腺、骨。本型对放疗和化疗比较敏感。

三、腺癌

腺癌女性多见，与吸烟关系不大，约占肺癌的1/3～2/5。发病与肺组织慢性病变及瘢痕有关。瘢痕癌绝大多数是腺癌。多生长在肺边缘小支气管的粘液腺，因此在周围型肺癌中以腺癌为最常见。腺癌细胞易向管外生长，早期侵犯淋巴结和血管，有时在胸部X线证实前临床已出现转移，易转移到胸膜出现胸腔积液，肝、脑、骨为其易转移的器官。

四、大细胞癌

大细胞癌可发生在肺门附近或肺边缘的支气管，大细胞癌可分为巨细胞型及透明细胞型，占肺癌的2%～9％，巨细胞型临床过程险恶，早期通过淋巴、血管转移。透明细胞型发生于上叶居多，早期可以发生血管浸润转移，类似腺癌。

五、细支气管肺泡癌

又称肺泡癌，占1%～4％，男女发病率相似，其发生与慢性炎症引起的瘢痕和肺间质纤维化有关，而与吸烟关系不大。肺泡癌起源于细支气管的末端上皮基底细胞，特别是无纤毛的clara细胞，也有认为来自Ⅱ型肺泡上皮细胞。可分为结节型和弥漫型，前者为肺内孤立性圆形病灶，后者为肺内弥漫播散结节灶或大片炎性样浸润。单发结节型肺泡癌的病程较长，转移慢，手术切除机会多，术后5年生存率较高。

第五节  临 床 表 现

由于肺癌的临床表现多种多样，自出现症状至确诊耗时在3个月以上者常在半数以上，其中患者出现症状3个月以上才就诊者约占1/3。确诊肺癌时，70%～80%患者已失去根治性切除时机。其临床表现可因原发癌灶的部位、大小、类型和压迫损伤脏器程度以及肺癌产生的某些特殊生物活性物质，包括：激素、抗原、酶等的不同，以及患者的反应程度和耐受性各异而有所不同。一般症状是由轻到重，由非典型到典型，多数以肺部症状为主，有时以肺外症状为主或为首发症状。

一、肺内症状

1.咳嗽

这是最常见的初发症状或在疾病的发展过程中几乎都要出现咳嗽。其性质和程度依气管或支气管是部分或完全梗阻，有无溃疡或癌瘤的破坏性如何而定。肺瘤位于气管或支气管的管内或压迫呼吸道(包括转移肿大淋巴结压迫)，或梗阻远端发生肺炎、肺脓肿或支气管扩张，或癌肿侵犯胸膜、骨性胸廓、纵隔均引起咳嗽。初为干咳或痰血，较轻，日久渐重。较小支气管出现狭窄时，呼吸中可闻及哮鸣音。气管或主支气管有外在性压迫可听到金属样咳音。胸膜受累时为疼痛性干咳。各种类型的咳嗽尤其是老年人长期吸烟者近期出现的咳嗽，经久不愈应考虑有无肺癌可能，皆应深入检查。

2.咳痰咯血

此咳痰为首发症状者约占15%～20%左右，随着病情进展几乎全部病人皆会出现不同程度的咳嗽，痰多为白色粘液，合并感染时为黄色浓性痰。咯血在肺癌就诊中是最易引起注意的症状，多为间断性、反复或持续性少量鲜红色痰血。大口咯血较少见，且多为晚期患者，常为一段时间内经常咯血痰，而后突然大口咯血，约占4%左右。

3.胸痛或不适

胸部不适发生较早，初为偶发，部位不定或游走性，甚至可向肩、臂或上腹部放射，表现为胀满、疼痛或压迫感，用力或体位改变时加重，当肿瘤发展到一定程度后胸痛部位可固定，有持续性并可出现转移性器官的剧痛。

4.气短

常因支气管痉挛、梗阻或肺感染、肺不张、胸水或肺部弥漫性病变(肺泡癌)而出现气短。呼吸困难程度因肺癌病程和病人耐受力不同而异。老年人平时无呼吸道症状一旦出现原因不明的呼吸困难，应深入检查以排除肺癌。

5.发热

因阻塞性肺炎或肺部感染而出现发热，梗阻远端发生肺脓肿的表现为持续高热。反复在同一部位发生肺炎或肺炎经长期治疗不愈，此时应考虑有肺癌的可能性。

二、邻近器官组织受累的临床表现

1.癌性胸腔积液

通常无发热，有体位性咳嗽、胸痛和气急，体检符合胸腔积液表现，其胸液常呈血性且逐渐增浓，胸膜逐渐增厚，较多见伴同侧锁骨上(或)腋下淋巴结转移。

2. Horner-Bernand氏综合征(颈交感神经综合征)

位于肺尖部的肺癌易侵犯颈上及第一胸交感神经节，表现为患侧眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、眼裂狭窄、患者颜面无汗和发红等。此时也常伴同侧臂丛神经侵犯，造成腋下为主向上肢内侧放射的火灼样疼痛，晚间尤甚。

3.声带麻痹所致声哑

该症见于纵隔淋巴结转移及主动脉弓下淋巴结转移，压迫或侵犯喉返神经而造成声带麻痹，右侧喉返神经因位置较高引起声带麻痹的机会较少。

4.上腔静脉综合征

由于肺癌侵犯纵隔内、奇静脉旁、气管旁的淋巴结压迫上腔静脉影响血液回流，表现为面颈部浮肿及颈胸部静脉曲张。

5.Pancoast氏综合征

该征又名Pancoast氏肿瘤、肺上沟瘤或肺尖肿瘤。Pancoast(1924年)首先报告了3例，命名为肺尖肿瘤，1932年他改用肺上沟瘤来代替肺尖肿瘤。肺尖发生的肿瘤因其位于狭窄的胸腔入口处，故易侵犯胸腔内筋膜的淋巴管，且直接侵犯臂丛下神经根、肋间神经、星状神经节、交感神经节链及邻近肋骨和椎体，产生严重疼痛和Homer氏综合征。起初，肩部和肩胛骨内侧缘的局限性疼痛，而后痛向上臂和肘的尺侧延伸，最后痛到达前臂的尺侧和手的小指与无名指。疼痛为顽固性剧痛且阵发性加重，时常难以忍受。

6.膈肌麻痹

膈神经受累表现为呼吸中患侧膈肌出现反常运动。

7.吞咽困难

因后纵隔出现巨块而压迫食管所致。

8.心脏症状

因心包或心肌直接受累或转移而引起心脏症状，表现为心包积液、心动过速、心律失常等。

三、肺外症状

1.肺外转移

晚期肺癌经血液或淋巴道扩散转移至骨骼(以痛为主)、肝(以肝肿大为主)、大脑(出现颅高压症状)、皮肤(多个皮下结节)、肾上腺皮质(阿狄森病样表现)、锁骨上淋巴结(肿大坚硬固定或融合等)。各有其相应器官或组织表现。

2.肺外综合征

肺癌为有内分泌功能的非内分泌性肿瘤，有异位内分泌作用，可产生肺外症状。这些症状并非是肺的特征。最常见的为骨、关节肥大、杵状指、男性乳房肥大和柯兴氏综合征。部分燕麦细胞和腺癌由于分泌5-羟色胺和组织胺而临床表现为潮红、腹泻、腹痛、哮喘、关节痛、消化性溃疡、心瓣膜病变等，称为类癌综合征。还可见由于抗利尿激素分泌过多而致低钠血症，表现为食欲不佳、恶心、呕吐及水中毒。其余如高血钙、低血糖症见于鳞癌，黑色棘皮病及皮肌炎多见于腺癌。值得一提的是有些病人在肺外症状出现后一年左右，才出现肺部肿瘤，肿瘤切除后，症状可消失或减轻。

3.周身表现

可出现食欲不振、发热、体重下降、无力以及被迫卧位等。

第六节  诊    断

目前仍着重于早期诊断，近年来关于肺癌的生化免疫研究、癌基因诊断研究有了一定的进展，因离实际应用或如何应用尚有一定差距，但已为肺癌的早期诊断提供了新动向，开辟了新途径。目前广泛为临床应用的诊断方法仍以X线检查、脱落细胞检查和临床症状为主。纤支镜的广泛应用为肺癌的早期诊断尤其是中央型肺癌起了重要作用。CT和MRI对肺癌的诊断尤其是纵隔内区域性淋巴结转移、胸水有其优点。

一、肺癌的症状和体征

首先应考虑肺癌的高危险因素，男性、年龄≥45岁、吸烟≥400年支，是世界公认的最常见的三大肺癌危险因素。肺癌的常见症状并无特异性，如咳嗽、咯血、发热、胸痛最为常见，其中以痰血最多见(占62%)，其次为咳嗽(占55%)、发热和胸痛(多占30%和29.2%)，大约有9%无症状。如出现上述症状再结合高危险因素应及早进行X线和痰细胞学检查。

二、X线检查

可进行透视、X线摄胸片、支气管造影、选择性支气管动脉造影等。

中央型肺癌的X线胸片表现：约有1.5%患者在X线检查胸片上无特异性表现，常原有慢性支气管炎或支气管扩张症，可多年反复咯血，其后痰中找到癌细胞，经多次纤支镜检才发现肺癌部位，常属原位癌或早期浸润，以鳞癌多见。另一种情况就是当病变仅居于支气管内未构成阻塞亦无继发感染时，X线胸片中往往无阳性表现。①肺门增宽或肿块：可为较大支气管的癌瘤向外生长穿出支气管壁向周围肺组织侵犯而在肺门处形成浸润性肿块，也可为肺门或纵膈淋巴结转移形成分叶状或球形块影或患侧肺门血管、支气管结构不清，密度不均的模糊影像。②气道阻塞征象：支气管部分阻塞时，空气吸入容易，呼出困难，而产生病变远端的局限性阻塞性肺气肿，胸片示局部密度减低，肺纹理稀疏，呼气时胸片更明显，常为较早期中央型肺癌的间接征象。主支气管内肿瘤阻塞影响引流引起继发感染时，在相应的叶段内可发生以段或叶解剖为界线的肺炎表现。或完全阻塞，可出现肺不张。后二者尤为多见，且阻塞性肺炎常与部分肺不张并存。当肺不张和肺门块影相连时，即出现“S”形曲线，此为晚期肺癌的征象。③支气管狭窄：体层片或支气管造影时可显示支气管狭窄。按肿瘤生长方式和发展程度可有下面几种表现：癌瘤向支气管腔内生长，呈息肉样块影；围绕支气管壁生长使管壁呈局限性环绕形狭窄；支气管管腔逐渐变细乃至完全阻塞，呈鼠尾状；支气管腔突然中断。后三种情况下在狭窄的支气管周围可见不同程度的块影。

周围型肺癌的X线胸片表现：

①球状结节型：病变小于3cm时一般称为结节型，肿块的密度渐浓且深浅不均，均有自小增大的特点。球形病灶的边缘往往不规则，模糊不清或为不同程度的毛刺状阴影，亦可为边界清楚似良性肿瘤。毛刺状阴影最为多见，毛刺多较短，以细小密集而参差不齐者为主。有时毛刺细而密集如毛笔尖状，对诊断很有帮助。瘤周常有粗大索条状阴影，多系纤维组织增生以及肿瘤内瘢痕纤维组织收缩索拉所致。肿瘤周围的放射状阴影称放射冠，此冠从肿瘤四周向外呈放射状排列，多较短。肿瘤与胸壁之间的致密条状阴影称为尾巴症，除了肿瘤外，结核等良性病变亦可出现此征象。周围型肺癌中空泡征形成对肺癌诊断有一定的价值，3cm以下的球形灶中空泡率最高，占70%左右，其产生原因和肿瘤内残留尚未被癌组织取代的正常组织、小病灶坏死和大量炭末沉积有关；

②肿块型：肿瘤直径大于3cm，具有上述球形灶边缘特点，但分叶较大，毛刺征不及球形灶有特征性，一般密度均匀。如由几个块状物融合在一起，也可不均匀；

③浸润性病变：阴影较浓如云絮状或羽毛状，在阴影内部有时可见到充气的支气管阴影。阴影周边较模糊的原因是由于肿瘤的浸润或癌周肺泡腔内桨液性渗出所致；

④癌性空洞：多见于大于5cm的肿瘤。肿块较大时营养血供不足，致肿块内坏死形成不规则的半岛状洞腔壁，洞中还可见斑块状坏死物或残存癌灶，洞壁较厚，洞腔多为偏中心，但也有薄壁空洞，多见于鳞癌；

⑤胸腔积液：肿瘤虽较小但靠近胸膜时可较早地造成胸膜转移。多为血性胸水，亦可为非血性；

⑥弥漫结节型：肺内弥漫分布的结节，大小不一，小者仅数毫米，大者可呈团絮状；分布不均匀，形态不一致，边缘不整齐，密度较淡薄；肺门结构不清，但少见肺门淋巴结肿大，病变常分布在中下肺野，但偶见于全肺。此症需与栗粒型肺结核和矽肺相鉴别。此种肺癌发展较快，一般皆有不同程度的呼吸困难；

⑦心包积液：如癌灶靠近心脏，可比较早侵犯心包，造成积液，是典型烧瓶样表现，也可做B超证实。

支气管造影：目前大多采用经纤维支气管镜作选择造影，可了解支气管管腔内情况。

选择性支气管动脉造影：可显示癌肿局部供血情况，血管造影可提供手术切除的可能性和范围以及支气管动脉介入治疗的部位。

三、CT

其优点在于能辨别普通X线中不能显示的解剖结构，如心脏后、脊柱旁沟和肺尖，近膈面下肋骨头部位的病灶。对显示纵隔淋巴结有无肿大及其部位有帮助。CT比较容易区分病灶在胸腔内的部位，包括肺、纵隔、胸膜和胸壁等。也可明确病变周围与组织的关系。CT更可明确在有胸膜肥厚、胸水或肺不张时常规胸片常不能显示的胸内病灶。

四、MRI

MRI与CT具有同等重要的作用，且不需注入造影剂就可进行检查。

五、脱落细胞学检查

痰脱落细胞学检查是诊断肺癌的重要方法，其优点在于：①病人无痛苦，费用低，可反复多次检查；②可早期发现肺癌，甚至可查隐性肺癌，中央型肺癌和肺泡癌阳性率较高，有时对于支气管镜不易查见的周围型肺癌，痰检也可发现癌细胞；③结果比较可靠，有时尚能明确癌瘤的组织细胞类型。

此法也有缺点，可有假阳性和假阴性的结果，因此临床医师应根据综合资料作出最合理的判断。千万不能盲目相信病理诊断，尤其不能仅以细胞学诊断作为惟一的诊断依据。自然咯出痰仅检查一次，痰瘤细胞检出率仅30%～50%之间，如多次查痰瘤细胞，则阳性率可提高至80%～90%。痰瘤细胞检出率受下列因素影响：①痰标本合格者阳性率高，合格痰系指气管内的痰液，即涂片中可见吞噬细胞和支气管黏膜上皮细胞。合格痰如放置过久，痰液干燥，则细胞变性，瘤细胞即使存在也很难辨认，故痰液咯出后要求越快检查越好，最好不超过半小时。②中央型肺癌阳性率高于周围型肺癌。③鳞癌和小细胞癌高于腺癌，这可能和不同组织类型的好发部位及在支气管黏膜生长方式有关。④大肿瘤的阳性率高于小肿瘤。

胸液中检查脱落细胞对诊断癌性胸水有一定帮助，除肺癌多见有胸腔积液外，其他如乳癌、胸膜间皮瘤、其他系统或器官的恶性肿瘤也可造成胸腔积液。肺癌的胸水多见于腺癌，胸液中腺癌细胞和间皮细胞易于混淆，必须详细观察，多次检查才能得到结论。

六、纤维支气管镜检查

此方法已被广泛应用于肺癌的诊断，纤支镜可见面大，病人痛苦少，确认率高。并可做组织学和病理细胞检查。异常表现如下：

1.管理异常

①黏膜粗糙，凹凸不平，成小粒状；②溃疡：黏膜或肿物坏死表面脱落所致；③结节：黏膜下乳头状突起，表面光滑；④坏死：呈苍白或浅黄色；⑤肿瘤：形态多种多样，分为两类，一类为外突型，可呈半球形、分叶状、结节形、息肉形、乳头状、菜花样等；一类为浸润型，可表现为不平坦、糜烂或溃疡、周围黏膜充血、水肿等；⑥黏膜肥厚：黏膜不平滑、变粗厚、色发白，管腔变小；⑦纵行皱襞、疤痕；⑧瘘孔：可见气管食管瘘孔，多因癌瘤或结核所致；⑨隆突：支气管嵴部变形、增宽、扭曲。

2.管腔异常

①阻塞：肿物致管腔闭塞；②狭窄：因外压而使管腔成环形或偏心形狭窄。

3.管腔内异物

①分泌物：可为血性、浆液性、粘液性或脓性；②出血。

4.动力学改变

如声带麻痹、隆突搏动消失。

七、化验检查

癌胚抗原(CEA)、β_2
微球蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、铁蛋白、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、超氧化物歧化酶(SOD)及其同功酶、唾液酸等都有一定的辅助诊断价值。对监测病情、判断预后和(或)复发有一定的临床价值。癌基因和抑癌基因检测对肺癌的早期诊断可能具有一定的意义。

第七节  鉴 别 诊 断

一、肺结核

肺结核可与肺癌并存，此时诊断很困难，出现下列情况时应怀疑合并肺癌，即：①在抗痨治疗中病变不见缩小，反而增大，或出现新病变；②肺门阴影增大或出现块影；③出现原因不明的肺不张或胸腔积液；④出现不规则的偏心性厚壁空洞。

肺结核球应与周围型肺癌相鉴别，前者常好发于上叶尖段和下叶背段，直径多在3cm以下，边缘较清楚光滑，肿块呈圆形或椭圆形，密度不均，常见钙化，可有或无卫星灶，空洞壁薄、居中、内缘光滑整齐，胸膜粘连可有肥厚，生长缓慢，可查见结核菌。

血行播散型肺结核应与弥漫型肺泡癌相鉴别，前者除有渐进性呼吸困难和弥漫性肺内结节影外常有发热、盗汗、纳差等结核中毒症状以及其他器官结核播散灶。对肺部弥漫性病变鉴别困难时应做肺活检。

二、肺炎

肺癌常伴有阻塞性肺炎，但支气管内膜结核、支气管内良性肿瘤和异物亦能引起阻塞性肺炎，除仔细分析病史，痰涂片找癌细胞和结核菌外，可做纤支镜检查并行活检、刷检来明确诊断。

三、肺脓肿

有急性病史，高热，大量脓臭痰；病变内有时出现脓腔，见液平，腔壁薄，位于病变中心；抗炎治疗有效。肺癌阻塞支气管，可形成远端脓肿，此时可与单纯性肺脓肿混淆，惟其痰量少(因支气管梗阻而排痰不畅)。可行支气管镜检查或痰检查来区别。

四、良性肿瘤

肿块存留时间长，生长缓慢，有人用CT检测病灶密度作鉴别，高密度者提示良性肿瘤。对手术安全性大的病人，一般做剖胸诊断。

五、其他纵隔肿瘤

可用CT检测确诊，主动脉瘤压迫喉返神经、肺组织造成的缺损，可和晚期肺癌相混淆，血管造影可以确诊。

六、慢性支气管炎和支气管扩张

慢性支气管炎和支气管扩张常伴有长期间断发作性咯血，病人又属高危肺癌发生人群，故需与肺癌尤其是中央型肺癌相鉴别，纤维支气管镜检查和多次细胞学检查和严密随访可以作出诊断。

七、肺内孤立性转移瘤

常与周围型肺癌相混淆，X线片上转移瘤的边缘常光滑、整齐、无毛刺、密度均匀、多在肺实质内。转移瘤以多发为主，偶见单发。宜仔细寻找原发灶，原发灶常为乳腺、胃、肝、鼻咽、甲状腺、肾、骨、软组织、结肠和食管等。

第八节  治    疗

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是未分化癌的一种，属肺癌中恶性程度最高的一类，约占肺癌的10%。SCLC细胞浆内有嗜银颗粒，癌组织中有促肾上腺皮质激素、β-黑色素细胞刺激素、血清素和降钙素等，是一种高度恶性的肿瘤，易发生早期转移，患者生存期很短。一般认为，小细胞肺癌如能做手术切除应尽早做手术治疗，术后加用放疗和化疗，或者先做放、化疗再做手术也能显著提高生存期，因为手术能切除存残耐药的癌细胞，也能切除肿瘤内原始的不敏感细胞，减少复发机会，增加治愈率。对于不能手术或丧失手术机会的广泛期SCLC采用放疗、化疗和中医中药治疗也可取得较好的疗效。

以放、化疗为主结合中医中药治疗的非手术综合方案：据报道局限型小细胞肺癌化疗并放疗的综合治疗2年生存率为4%～27%，5年生存率为1%～24%，单纯化疗的完全缓解率为35%，而化疗并放疗者上升为65%，单纯化疗者局部复发率为40%～82%，化、放疗并用者，则为18%～69%。辅助治疗措施包括中药如黄芪、人参、白花蛇草等以及免疫治疗和营养支持治疗及时对症处理等，以增强机体的免疫能力，减轻化、放疗毒副反应，以便患者能耐受足够的疗程。

化疗并手术的综合治疗：由于小细胞肺癌复发病灶处易出现其他类型肺癌或有混合癌的存在，因此化疗后应做手术切除病灶或手术后配合全身化疗，二者相互补充，以消灭残存癌肿及杀死潜存的血行或其他远处转移的癌灶，达到根治的目的。解放军总医院采用中西医综合治疗小细胞肺癌Ⅰ、Ⅱ期患者完全缓解率达92.8%，完全缓解的患者按时化疗其5年生存率可达80%，坚持按时、间歇、有效联合化疗达8疗程以上，5年生存率达85%，对于化疗方案的选择，以有效、低副作用、供应方便和价格低为宜，他们以VCMB化疗为一线化疗方案(长春新碱+环磷酰胺+氨甲喋呤+卡氮芥)，取得了较好的疗效。

一、手术治疗

选择适当的肺癌病人做手术治疗，是影响疗效的一个很关键的因素，外科医生应进行综合的分析和判断，许多过去所认为的手术禁忌证现在看来都不是绝对的，目前很难制定出硬性的、统一的手术适应证规定。

一般的手术适应证包括：

1.肺癌本身及其邻近组织或器官的状况，即肺癌的病理类型和临床分期。Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌手术治疗效果好，只要病人一般情况及心肺功能可以耐受即可进行。ⅢA
期患者可以做原发肿块切除和同侧纵隔淋巴结清扫，但很难切除干净，多主张术后进行放疗或(和)化疗。ⅢB
期病人一般认为已无手术指征。对小细胞肺癌若术前已有细胞学诊断，应先做化疗和(或)放疗，再考虑手术切除，如果术前无细胞学依据，手术后才证实为小细胞肺癌，则术后应尽早放、化疗，其病人耐受良好，应定期化疗1～2年，可提高生存时间。

2.病人的生理、心理承受能力，这包括病人本身的心肺功能、思想情绪、有无严重的系统性疾病等。还应考虑家庭经济状况、家属的意见等。

3.一般无远处转移的症状、体征和辅助检查的依据。若出现下列情况之一者，则手术的机会甚少，且危险性及手术难度增大，无助于生存率的提高。①病人出现声嘶，喉科检查见单侧声带麻痹，说明喉返神经已受侵犯，难以做根治性切除术；②癌肿侵犯气管，则很难切除，若仅侵及隆突可考虑做隆突切除及气管、支气管重建术；③癌肿侵犯胸内大血管，包括主肺动脉、主肺静脉、上腔静脉、心脏等，说明手术切除的几率极小；④病人肺功能较差，即残/总百分比大于50%、最大通气量及肺活量均低于正常值的50%，手术后易并发呼吸衰竭；⑤有远处器官的转移指征，即使手术切除亦不能提高其生存期。外科手术应遵循多学科多方法的治疗原则，单一手术切除是不能根本解决肺癌的治疗问题的，要充分结合化、放疗、免疫治疗及中医中药等综合治疗，具体病人应区别对待。外科手术应最大限度地切除癌肿组织，达到彻底根治的目的，同时又必须充分保留健康肺组织，满足病人术后的生理需要，保障生活质量。

决定手术切除方式除了肺癌的病理类型、临床分期、病变部位、范围、侵及邻近组织的程度外，还应结合患者的心肺功能，术前纤支镜检情况、术中肉眼所见等作出决定。

二、化学药物治疗

常用的铂类抗肿瘤药为第一代氯氨顺铂和第二代卡铂。两者的作用基本相同，能选择性抑制DNA合成，卡铂与顺铂比较，对肾、耳和神经毒性较低，消化道反应也较小，而因病人耐受性较好，但对骨髓抑制作用如贫血、白细胞低下等高于顺铂。亦有报道，两者骨髓抑制作用相近。卡铂不需要水化，在各类联合化疗方案中，有逐步取代顺铂的趋向。两药之间无交叉耐药性，对顺铂耐药的病人再用卡铂，部分患者可得到缓解。DDP是肺癌的联合化疗方案经常使用的药物之一，其剂量应根据病人的机体状况、肿瘤病期、组织类型及与之联合的其他抗癌药物的种类等因素综合考虑加以选定，一般有小剂量(<50mg/m^2
)、中等剂量(50～90mg/m^2
)和大剂量(90～120mg/m^2
)三种，一般认为高剂量可延长有效期的时间，而同时毒副反应也随之增加。单独应用顺铂对小细胞肺癌的有效率在20%～30%，对非小细胞肺癌(NSCLC)为16%左右。联合VP-16对SCLC有效率为50%～80%，对NSCLC为25%～30%。卡铂用药方法一般单药治疗为350～400mg/m^2
，静脉滴注，每4周1次，在联合化疗中一般为300mg/m^2
，静脉滴注，4周重复1次。卡铂对SCLC疗效突出，单药化疗对SCLC的总有效率为44%，CR为10%，与VP-16、IFO、ADM等联合化疗，对SCLC的疗效有相当大的提高，有效率可达58%～100%，CR为9%～63%。卡铂对NSCLC也有较高的疗效，单药使用其有效率为21%，CR为3%左右，与VP-16联合对NSCLC的有效率为40%，CR为2%左右。应用DDP时应充分水化，以尽快将体内蓄积药物排出，减少肾毒性及肝损害，化疗前1天补晶体液500～1 000ml，化疗当天补液量在2 500ml左右，包括胃复安1mg/kg体重，速尿20～80mg，氟美松30mg，适当的钾、镁及钙盐等，化疗后第2～5天，每天水化量在1 500ml左右。

足叶乙甙(VP-16)和鬼臼噻吩甙(VM-26，商品名为威猛)是半合成的鬼臼毒素的甙类化合物，可与微管蛋白结合抑制其聚合，有抗有丝分裂作用，为细胞周期特异性药物。

VP-16与DDP、ADM、CBP及VDS有良好的协同作用，可通过血脑屏障进入脑组织，其浓度为血浆浓度的10%左右。VP-16可以静脉滴注，也可以口服。静脉用量为60～100mg/m^2
，加入生理盐水中静脉滴注，连用3～5天。VP-16的疗效与给药时间相关，一般认为长期口服给药有助于提高疗效，其胶囊给药剂量应为静脉注射量的2～5倍，常用量为50mg，空腹服用，每日2次，连服14～21天。VP-16单药治疗，对小细胞肺癌有效率为16%～60%，对非小细胞肺癌有效率为5%～43%。与其他药物联合应用，疗效可进一步提高，对SCLC有效率可达到80%左右。其主要毒副作用是骨髓抑制、消化道反应和脱发等，但与其他抗癌药相比，不良反应较轻，适用年老及一般状况较差的病人。

VM-26临床用途及毒性与VP-16相似，但药代动力学稍有差别，静滴后脑脊液中浓度比VP-16要低，仅为其血浆浓度的1%左右，一般用法为60mg/m^2
静脉注射，连用3～5天，每个周期总剂量为300mg/m^2
，每3～4周重复1次，与其他药物联用时应适当减量。VM-26对初治的SCLC，有效率达50%～60%，复治者有效率为20%左右。

异环磷酰胺(ifosphamide，IFO)为第二代磷酰胺类抗肿瘤药物，是环磷酰胺(CTX)的同分异构体，与CTX的区别为有一氯乙烯基转移到环上的N原子上，因此水溶性高于CTX，其抗癌作用是通过烷化作用影响DNA和RNA的合成，IFO的代谢产物4-羟基异环磷酰胺的抗肿瘤作用比4-羟基环磷酰胺强，在肝脏内激活速率较慢，激活的IFO的烷化活性物质在血浆中存在的时间较长，其半衰期长达4～8小时，IFO的另一代谢产物丙烯醛等易引起出血坏死性膀胱炎，需与尿路保护剂美司钠(mesna)合用，可避免上述副作用。用法为单药IFO1.5g/m^2
溶于林格氏液或生理盐水500～1 000ml中静脉滴注3～4小时，每日1次，连用3～5天，每3～4周重复1次。在用IFO静滴过程中，另配mesna400mg溶于生理盐水2～4ml中，在给IFO的同时及之后的第4、8小时静推。目前IFO主要用于第二线联合化疗，而单用对SCLC的有效率达50%～63%。主要毒副反应为骨髓抑制，还有一定的神经毒性如头昏、失眠或嗜睡等。

表阿霉素(epirubicin，pharmorubicin，EPI或E-ADM)是第三代蒽环类半合成化合物，与阿霉素(ADM)的区别只是在氨基糖部分4′位的羟基由顺式变成了反式，故为阿霉素的立体异构体，主要作用机制是直接嵌入DNA的碱基对之内，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，为细胞周期非特异性药物，抗瘤谱广，心脏毒性、消化道反应、骨髓抑制、脱发等毒副作用明显低于阿霉素，故在长期用药的病人可取代阿霉素，一般用量为70～90mg/m^2
,静脉注射，每3～4周1次。可与其他药物联用，如加用VCR、CTX或VP-16对SCLC有效率可达68%左右。

长春花碱衍生物目前应用较多的主要有长春酰胺(vindesin，商品名西艾克，VDS)和异长春花碱(vinorelbine，Navelbine，NVB)。

VDS是长春花碱(VLB)的半合成衍生物，主要作用于纺锤体蛋白，影响有丝分裂，抑制肿瘤等增殖细胞的生长。较低剂量时其作用强度为VCR的3倍，VLB的10倍。此药对NSCLC疗效较好，与DDP合用可提高疗效，因此目前VDS常用于联合化疗中，常用量2～2.5mg/m^2
，静脉滴注，每周1次，连用3～6周。VDS毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性，但血液毒性较VLB轻，神经毒性较VCR轻。

表1-22-1　VDS对肺癌的疗效

NVB是一种新的半合成长春碱类抗癌药，具有独特的作用机制和临床特点，它通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物，而对神经细胞轴突的微管蛋白合成影响甚少，因此疗效较高而神经系统副作用少。NVB的组织吸收迅速，在肺内的浓度分别高于VDS和VCR的3.4倍和14.8倍。NVB常用剂量为25mg/m^2
·周，最大耐受剂量为30mg/m^2
，低于20mg/m^2
时疗效下降或无效，注药时应用生理盐水150～200ml稀释，并在短时间(15～20分钟)内静脉输入，注药后至少用等量生理盐水冲洗静脉。药物外渗可引起局部皮肤毒性，甚至可出现坏死性改变，NVB单用对NSCLC有效率为14%～35%，中位生存期29～40周，1年生存率为24%左右。NVB+DDP对NSCLC有效率为38%～50%，中位生存期为40周，1年生存率为35%。

紫杉类抗癌药目前应用较多的有紫杉醇(paclitaxel，商品名为taxol，泰素，紫素)、紫杉特尔(docetaxel，taxotere，商品名为泰素帝)。

紫杉醇是近20年来发现的化学结构新颖、作用机理独特的抗肿瘤药，得自短叶紫杉及中国红豆杉树皮，收得率低。1971年由Wani等分离鉴定。其作用机理就是能与细胞微管蛋白结合，促使细胞中微管稳定和聚合，并阻止聚合的微管解聚，使细胞有丝分裂受到阻断，从而抑制肿瘤的生长。紫杉醇结构复杂，难溶于水，注射剂中要加入大量聚氯乙基麻油助溶，可能易致过敏。一般用法为135～175mg/m^2
，静脉滴注，需3～5小时滴完，每3～4周重复1次。可单独应用，亦可与顺铂或卡铂联合应用，可提高疗效。在一组317例NSCLC单用taxol治疗的病例中，有效率达26%(84/317)，中位生存期37周，1年生存率41%。在联用taxol+DDP治疗286例NSCLC报道中，有效率42%(121/286)，中位生存期42周，1年生存率36%。71例广泛期SCLC患者单用taxol 200mg/m^2
，每3周重复1次，其有效率可达35%，联合DDP、CBP或VP-16，其有效率可提高到50%～70%。在用taxol前给予皮质激素、苯海拉明、西来替丁，且缓慢滴注可预防过敏反应的发生。其有较强的骨髓抑制作用，其血白细胞下降的低谷时间在7～14天，必要时加用粒系集落刺激因子(G-CSF)或粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。较大量时出现神经毒性如刺痛、麻木等。部分病例可出现发热，其发生率在7%左右。

紫杉特尔化学上亦属于紫杉类，作用机理与紫杉醇相似，即是促进微管蛋白聚合和阻止微管蛋白解聚，抑制细胞有丝分裂。与紫杉醇无交叉耐药现象。紫杉特尔对NSCLC的有效率可达26%，中位生存期41周，1年生存率52%左右，对铂类、5-FU、VP-16或长春碱类耐药的病人，用紫杉特尔其有效率仍可达20%左右。紫杉特尔的副作用有过敏反应和粒细胞减少，化疗前1天开始使用肾上腺皮质激素和其他抗过敏类药，可显著减少超敏反应的发生率。紫杉特尔单用剂量为每次60～100mg/m^2
，静脉滴注1～3小时，每3周重复1次。联合用药剂量宜适当减少，以40～60mg/m^2
为宜，并注意观察血粒细胞计数，其最低值的中位时间为用药后8天。

1966年Wall等发现喜树碱(camplothecin)有较强的抗癌作用，随后的研究及临床实践表明它是作用于拓扑异构酶(Toposisomerase)，因而干扰DNA的复制。目前临床上应用较多的水溶性较好的喜树碱类化合物有：喜树碱11和拓朴特肯。

喜树碱11(irinotecan，CPT-11，伊立替康)能抑制拓朴异构酶I，使DNA单链断裂。与其他常用的抗肿瘤药无交叉耐药性，因此对耐药性肿瘤有效。常用剂量为100～150mg/m^2
，静脉滴入，每周1次，连用3～4周，休息1～2周。主要毒性为消化道反应如恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制及肺毒性等。在日本Ⅱ期临床试验报告中，CPT-11 100mg/m^2
于90分钟内静滴治疗NSCLC，每周1次，连用3周，休息1周。在72例中部分缓解率32%，中位生存期为42周。治疗SCLC的有效率为41%，中位生存期40周左右。

拓扑特肯(topotecan，TPT)，其化学结构为9-二甲胺甲基10-羟基喜树碱，作用机制与CPT-11相同，杀死S期细胞，对G_2
及M期细胞有边界延缓作用，与其他常用抗癌药无交叉耐药性。常用剂量为1.5～2mg/m^2
，每日1次，连用5天，每3～4周重复。毒性反应包括血液毒性即白细胞减少或全血细胞减少，非血液毒性主要为消化道反应，一般可以耐受。治疗晚期NSCLC的有效率为15%～20%。对SCLC的有效率相对NSCLC要高，可达34%～40%。

对SCLC有效的药物常见的有：环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、长春花碱酰胺(VDS)、异环磷酰胺(IFO)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、顺铂(DDP)、氮芥(HN_2
)、卡铂(CBP)、阿霉素(ADM)、氨甲喋呤(MTX)、去甲长春花碱(NVB)、甲基苄肼(PCB)、氯乙环己亚硝脲(CCNU)、卡氮芥(BCNU)、尼莫斯汀(ACNU)、司莫斯汀(Me-CCNU)、鬼臼噻吩甙(VM-26)、表阿霉素等。

表1-22-2　几种抗癌药对SCLC的疗效

单药化疗的有效率一般低于联合化疗，仅适用不能耐受联合化疗者，近来有些新的抗癌药用于治疗SCLC，取得了较好的疗效。泰素(taxol)：有报道71例未经治疗的广泛期SCLC患者用250mg/m^2
24小时持续静滴，每3周1次，部分达34%～41%。喜树碱11(CPT-11)：100mg/m^2
·周，每周1次，有效率达40%。双氟去氧胞苷(GEM)：1～1.25g/m^2
·周，连用3天，每3周1次，有效率为27%～30%。VP-16口服胶囊：常用量100mg/d(50mg/次，每日2次)，连服21天，其缓解率达50%～60%。丙卡巴肼片(甲基卡肼)：100～200mg/d，缓解率为47%。CTX片：150mg/m^2
，连服21天，停药2周后再用，缓解率为45%。长春酰胺(VDS)：2～2.5mg/m^2
，静脉注射，每周一次，连用3～6周，有效率50%。拓扑特肯(TPT)：2mg/m^2
连用5天，每3周1次，有效率为34%。卡铂(CBP)：350～400mg/m^2
，静滴，每4周1次，有效率44%左右。

常用的绝大多数抗癌药对NSCLC均有效，但很少能达到完全缓解，所以多作为辅助治疗或对晚期病人进行姑息性治疗。比较好的是IFO、DDP、VLB、VDS、MMC、VP-16。一些新药如喜树碱-11(CPT)、去甲长春花碱(NVB)、紫杉醇、卡铂、Gemcitabine、Fotemustine和Zeniplatin等也有较好的疗效。

表1-22-3　几种抗癌药对NSCLC的疗效

联合化疗时应遵循下列原则：①选择作用机理不同、相互间无交叉耐药的抗癌药组合。②各抗癌药物的毒性应尽可能不能重叠，以减少毒副反应。③给药的顺序、剂量和间隔时间应符合细胞增殖动力学原理，以尽可能多地杀伤肿瘤细胞，并使正常细胞有恢复的条件和时间。④具体化原则，应根据病人各重要器官的机能状况、病期合理选用联合化疗方案。

联合化疗方案有很多，但以含有VP-16、DDP及IFO的方案疗效较好，如严格按剂量及足够疗程进行，一般可获得55%～85%的总缓解率，其中20%～40%能达完全缓解。

根据细胞动力学特点，目前临床上多采用2～3种作用点不同的药物联合治疗NSCLC，其有效率较单药应用有明显提高，而毒副反应并无明显增加。

三、放射治疗

小细胞肺癌不同于非小细胞肺癌，它生长快、转移早，但对放、化疗敏感，对小细胞肺癌通常采用2～3种抗癌药物联合化疗并配合胸部辐照，常可取得满意的疗效。其5年生存率常可达到30%～40%左右。

1.局限期小细胞肺癌

一般认为，全身化疗加原发部位的胸部照射的疗效明显优于单纯全身化疗者，前者完全缓解率可达61%～80%、2年生存率为30%～40%、中位生存期为12～24月，而后者三组数值分别为30%～50%、10%～20%、10～12月。小细胞肺癌虽然对放疗较敏感，但为了有效控制肿瘤，减少复发，其放射剂量不能减少，其疗效与剂量呈正相关，当剂量为30、40、50Gy时，局部控制率分别为60%、80%、88%。除常规放疗外，近年来临床上已采用非常规分割放疗方法包括超分割放疗和加速超分割放疗，如目前临床常用的加速分割方案为1.5Gy/次，2次/天，间隔时间大于6小时，总量45～55Gy，总疗程3～4周。这样降低了分割剂量，增加分割次数，能减少正常肺组织的损伤。原则上放、化疗相结合的方法已经得到肯定，两者之间的时序安排有三种形式可供选择：①序贯治疗：先用4～6疗程化疗后再加放疗；②夹心治疗：先用2～3个疗程的化疗后再放疗，放疗结束后再进行2～3个疗程化疗；③协同治疗(相伴治疗)：放、化疗同时进行。目前临床上虽然多采用前两种方法，原因是患者耐受性较好，并发症少，但因推迟了其中之一的治疗手段，疗效下降。在协同治疗中，在做化疗的同时，放疗应该插入在早期进行，可提高疗效，为了避免放、化疗同时进行可能加重的骨髓、心脏毒性，应尽量避免使用对骨髓抑制作用明显的卡铂和环磷酰胺及对心脏毒性较大的阿霉素，选用顺铂和足叶乙甙相对安全一些。

2.广泛期小细胞肺癌

化疗加放疗与单纯化疗比较，不能提高缓解率和生存时间，无明显优势可言，但放疗可缓解症状，减轻痛苦，起到姑息治疗的作用。

3.脑的预防照射(PCI)

在所有SCLC患者中大约有25%～50%会出现脑转移，随着患者生存时间的延长，其发生率将更高，即使在综合治疗中为完全缓解的病人，其发生脑转移的机会也较多，对已有脑转移的SCLC，即使做脑放疗，虽然脑部症状有所缓解，但生存时间大大缩短，因此对SCLC病人做预防性脑照射有一定的临床价值，其方法多采用20～30Gy的总量，分次量为2.5～4Gy，每日两野同照，以2～3周为宜。其主要不良反应为大脑高级皮层功能受损，分次剂量过大及与化疗药物同用时，脑部受损害的机会增大。

大部分临床Ⅰ期和Ⅱ期以及大约10%的ⅢA
期NSCLC患者首选手术切除，配合以放疗、化疗、免疫等综合治疗，而剩下约90%的ⅢA
期以及ⅢB
、Ⅳ期患者则仅能选择非手术方法治疗，放疗是其中之一，同时也可与其他方法互相补充。

放射剂量应适宜，其原则是尽可能地破坏肿瘤组织而尽量减少对正常组织的损伤。剂量不足不能彻底杀伤肿瘤细胞，剂量过大可损害正常组织细胞，产生严重的放射并发症，一般认为常规剂量为40～50Gy，但鳞状细胞肺癌的放射根治剂量为60～70Gy，腺癌和大细胞癌为65～75Gy。同时也应个体化，根据瘤体对放疗反应的快慢、肿瘤的类型、大小、部位以及病人的年龄、机体状况和是否同时做化疗等，可适当增减剂量。

术前放疗：其目的是使肿瘤缩小，增加手术切除率，减少手术困难程度。但很多学者认为术前放疗不能提高存活率，持否认态度，但国外有一组报道74例Ⅲ期NSCLC，术前放疗40Gy，每次2Gy，放疗结束后4周行手术，全组有59例手术可完全切除，5年无复发生存率为18%。但术前放疗剂量超过45Gy，易导致术后支气管瘘的形成，增加了术后并发症的发生。

术中放疗：术中放疗可以充分暴露病变区，准确定位，保护肿瘤后和周围正常组织。一般在原发肿块已完全切除，肺门纵隔区有残存病灶；心肺功能差，无法承受广泛根治术者可以做术中放疗。一次性放射剂量在30Gy以内较为合适，一般选择20～25Gy为好。在直视下放疗时对周围组织进行切实保护，一般术中放疗照射野外的器官和组织是安全的。放疗范围多为原发灶切除周围、纵隔、肺门及隆突下淋巴引流区域。具体方法为：在直线加速器室内进行手术，根据临床分期做肺叶(段)、全肺或楔形切除后，用纱布包铅块挡住食管，插入限光筒，对准病变及淋巴引流区进行照射，在室外通过电视监测患者的呼吸、心电、血压、血气等情况，照射完成后继续手术。解放军总医院报告33例NSCLC术中放疗，1年生存率为54.5%，其中Ⅰ期生存100%，Ⅱ期生存为100%，ⅢA
期为43.7%，ⅢB
期为16.6%，Ⅳ期为0%。术中放疗常见并发症有放射性食管炎、发热、气管残端渗血、咯血、气管胸膜瘘、肺炎、脓肿等。

术后放疗：NSCLC手术切除后，有大约20%病例是由于胸内病变复发所致，因此术后放疗对于原发病灶瘤体较大或有淋巴结转移的病人，可能提高疗效，明显降低术后局部复发率。术中应在肺瘤切除或残留部位用金属小环或银夹作为标志，便于定位，放疗在术后约1个月左右，病人情况恢复后开始，剂量40～50Gy/5～6周。对于有胸腔内区域性淋巴结转移的病例，术后放疗对提高局部控制率和存活率均有明显好处。

表1-22-4　NSCLC有淋巴结受侵术后放疗与单纯手术生存率比较

四、支气管动脉灌注治疗

原发性肺癌主要由支气管动脉供血，转移性肺癌由肺动脉和支气管动脉双重供血，根据这一血供特点，支气管动脉做局部药物灌注可以增加病变局部药物浓度以提高疗效、减少化疗毒性反应，同时对一些ⅢA
、ⅢB
期肺癌通过介入治疗，可使病变缩小后再行手术治疗，也可作为一种术前治疗，以减少术中肿瘤细胞的扩散。

化疗灌注的常用药物：原则上应选用不经肝脏代谢就能发挥作用的抗癌药物，包括顺铂(DDP)80～100mg、卡铂400～500mg、MMC 10～20mg、ADM 40～50mg、表阿霉素60～80mg、VP-16 100～200mg、VDS 4～6mg、5-FU 1000mg、VCR 2～3mg等。一般NSCLC常用MMC+VDS+DDP，SCLC则采用DDP+VP-16。

支气管动脉灌注术后处理：拔除导管后止血包扎、平卧24小时，如穿刺部位无出血可解除压迫带。术后1小时内分别肌注速尿20mg及胃复安10mg。必要时使用抗菌素3天。术后出现发热、胸痛者，应给予解热、镇痛药物。术后一般常规补液2～3天。

除了一般选择性血管造影术的常见并发症及化疗药物所引起的副反应外，其他的并发症还包括：

(1)脊髓损伤：是最严重的并发症，脊髓损伤的原因是由于高浓度神经毒性造影剂进入脊髓动脉，对脊髓神经细胞产生毒性影响以及局部缺血所致。其解剖基础是大约有5%的正常成人脊髓动脉与肋间动脉或支气管动脉存在交通。其发生率约为4%，表现为术后2～3小时患者感觉障碍、尿潴留、偏瘫甚至截瘫等。为防止脊髓损伤，泛影葡胺浓度应稀释至50%以下；尽量少用毒性大的抗癌药(如5-FU)；所插血管应确认无脊髓动脉共干时方可行介入治疗；切忌栓塞剂返流；导管在动脉内留置时间不宜过久，如果超过2小时仍不能插入支气管动脉，即应停止；间隔一定时间向导管内注入肝素、生理盐水冲洗；术中严密观察患者两下肢有无感觉和运动障碍、异常反射等。脊髓损伤应早期发现，及时治疗，可使用脱水剂、血管扩张剂、激素及神经营养剂等，如用右旋糖酐500ml+地塞米松10mg+烟酰胺100mg静滴等，大部分可在数天至数月内恢复。

(2)发热、胸痛、腹痛、吞烟痛、喉痒、咳嗽等症状较常见可作抗过敏及对症处理。

(3)非靶器官栓塞：栓塞物返流到主动脉则可引起相应水平以下的主动脉各分支血管堵塞，导致相应器官的栓塞症状。

(4)支气管黏膜坏死、食管炎、气管-食管瘘：若小的支气管动脉与肺动脉之间的吻合支被栓塞，则产生支气管缺血而造成支气管黏膜坏死。支气管动脉与食管动脉共干时可发生气管食管瘘、食管炎等。

(5)穿刺部位血肿或大出血：应严格按术后局部穿刺部位规程操作，术前应查出凝血时间、血小板计数等，术后观察局部出血情况及密切注意血压、心率变化。

五、生物治疗

将生物制剂和(或)活性细胞引入患者体内，以调节机体的生物反应，使宿主各种免疫反应趋于协同和有利，并能直接杀伤与抑制肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。目前临床上应用较多且有一定疗效的主要是对生物反应有调控活性的物质，主要是由细胞分泌的生物大分子物质，多为糖蛋白质，这些物质被称作细胞因子(CK)，如白介素(ILs)、干扰素(IFNs)、肿瘤坏死因子(TNFs)、集落刺激因子(CSFs)和促红细胞生成素(EPO)等。

表1-22-5　临床上部分细胞因子及其用途

肺癌患者上述一些细胞因子可局部应用以抑制肿瘤细胞的增殖。可采用以下方法：①肺癌患者伴胸水时胸腔内注射CK，如白介素-2(IL-2)。②通过呼吸作用吸入雾化的CK微粒，方法简单，可直达病灶。③瘤内及瘤周注射法：直接杀伤肿瘤细胞，阻止瘤内血管形成。CK还可采用全身性输注方法：单一CK输注法如IL-2肌注或静滴，可在一定程度上提高肺癌患者的免疫功能，延长带瘤生存期；全身性多CK联合应用，是目前肿瘤生物治疗中较为广泛的一种治疗方法，如同时给予IL-2+TNF，IFN+IL-2，IFN+TNF等。这种方法更利于发挥CK的协同抗肿瘤作用，在肿瘤的临床治疗中已取得了一定的疗效。CK治疗肿瘤无简单的剂量-反应关系，长期低剂量给药效果较好；CK疗效出现缓慢但持久，显著延长患者生存期；CK不良反应小而短暂，仅在接受大剂量后会出现发热、疲劳、恶心等反应，停药后可恢复；CK联合应用较单一应用效果好；CK局部应用比全身应用好，有效浓度高，用药量少，毒性反应轻，药物作用时间长，瘤内及瘤周给药更佳。

六、激光治疗

激光又名莱塞(LASER)，是一种很纯而又集中放大能量的相干光，可利用其热及光化学治疗多种疾病，前者是指激光的热效应汽化管腔内的肿瘤病变如气管、支气管内可见的癌肿，目前一般用Nd：YAG激光。后者指利用激光的光动力学诊治肺癌。

经纤维支气管镜常规操作后，将纤支镜靠近肉眼可见的癌肿处，把光导纤维经纤支镜活检孔插入，并伸出支气管镜远端约1cm，对准并距离目标0.5cm照射Nd：YAG激光，一般使用100W激光机，波长1 060nm，发射功率20～30W。脚踏开关由术者控制，每次照射0.5～1秒。然后间隔数秒，以散热，避免热积累，可见到瘤体变白、缩小变焦黄，可根据具体情况调整功率及照射深浅。Nd：YAG激光穿透组织能力较强，容易引起深部正常组织的损害，因此，应避免长时间的激光照射，多主张分次照射治疗，这样更安全些。两次治疗的间隔时间以1～2周为宜，可随病人耐受情况而异。

在利用纤支镜进行气管、支气管腔内肿瘤治疗时应将光导纤维伸出窥镜之外以免烧毁内窥镜；避免同时吸氧，以防氧燃烧；操作应仔细、定位应准确，以免烧伤正常组织，功率以20～30W为宜；带蒂肿瘤从根部汽化后残留在管腔内的瘤体以及烧灼产生的焦痂均应立即取出，防止管腔堵塞；肿瘤阻塞管腔在进行激光治疗以打通并扩大管腔时，若一次不能将管腔扩大到足够大时，有可能使局部组织肿胀，进一步加重管腔阻塞，加重呼吸困难，对此术者应有足够的认识，并作出充分的估计。做激光治疗气道内肿瘤时，最大的副作用是击穿管壁，故应严格按操作规程和注意事项去做。其他副作用是出血、感染等。

通过纤维支气管镜导入激光局部注射198AU(金)胶体，胶体颗粒可较长时间停留于肿瘤区域，核射线对癌组织集中照射，可以起到激光、核素两种治疗的相加效果。方法是患者禁食12小时后，插入纤支镜，直达肿块部位，钳取病理标本后，用Nd：YAG激光治疗仪将其肿瘤结节去除。从纤支镜的活检孔，按37MBq/g癌组织注射198AU，然后用r照相机监测其代谢状况。

七、光动力学治疗

血卟啉衍生物(HPD)按照2～5mg/kg剂量静注后，癌瘤组织中的HPD比正常组织中HPD高2～10倍，若用405nm波长的紫色光照射癌肿部位时肿瘤可显示红色荧光并能测得其特征的光谱曲线(630nm和690nm处各有一高一低两个峰的特征性曲线)，用以诊断癌症。而用630nm的红光可穿透较深组织，并能激发HPD，使含有大量HPD的癌组织细胞中毒坏死，而其周围的正常组织中HPD含量甚微可不受影响。所选用发射光的理想光源以激光最好，因激光的单色性、方向性、相干性均好，发散角度小、能量密度高，且某些激光能为光导纤维所传导，故激光是诊治癌症，尤其是内在癌症的理想光源。

具体方法是：病人以2.5～5mg/kg体重的剂量静脉注射HPD，48～72小时后，将纤支镜插入到癌肿部位，从纤维支气管镜活检孔插入连接630nm波长的氩离子泵染料激光机的光导纤维至肿瘤处，以630nm红色激光进行治疗照射，激光的剂量一般为200～300J/cm^2
，使用功率密度以200～300W/cm^2
为宜。若肿瘤较大时可将柱状光纤直接插入到瘤体照射则效果会更好。照射10分钟后，组织水肿，数小时后，肿瘤表面浆液渗出，接着肿瘤处覆盖坏死物质，如灰白色苔，随后肿瘤细胞空泡化、变形、坏死脱落，支气管管腔扩大。因此数日内应连续做纤支镜检查，应清除照射部位的坏死组织和分泌物，否则可加重支气管阻塞。术后一个月内应避免日光直接照射，以免产生血卟啉光过敏反应即日光皮炎。PDT主要用于不能手术的早期中心型肺癌，肿瘤在黏膜，并能被激光束照射到的部位；气管内有肿瘤阻塞时，用PDT可扩张其呼吸道而改善其通气功能。肿瘤在软骨之外或气管壁外者无效，若管外肿瘤侵及血管做PDT照射可破坏血管壁致大出血而发生意外。

第九节  研 究 进 展

近年来由于分子生物学的进步和发展，一些现代化的先进的生物学新技术和新方法已为肺癌的发生机制研究提供了方法学基础，如各种生物标记物、加成物、染色体损伤、癌基因和抑癌基因、代谢产物、DNA突变等的检测及研究，都可以与肺癌流行病学、病因学结合起来，这就是近年来逐渐发展起来的分子流行病学，将为研究肺癌的发生机理和防治开辟新的前景。肺癌遗传学在染色体水平上主要是对癌基因及抗癌基因的正确定位，分子水平上的研究主要集中在癌基因、抗癌基因及其产物上，不仅对从分子水平上认识肺癌的发生、发展，揭示细胞癌变的机理有重大的理论意义，而且具有重要的实用前景。

在肺癌诊断方面，检测ras基因突变、3P缺失、P53，Rb 突变或缺失等，可以从分子水平上的标记来确定癌的存在与否。在基因治疗方面，可以将wtp53基因导入肺癌细胞，重建抑癌基因的功能，或将反义Ki-ras基因的重组表达质粒导入有Ki-ras基因异常的人NSCLC细胞中，抑制肺癌细胞内Ki-ras mRNA的表达等。

在肺癌的基础研究方面，还包括如下热点：

1.肺癌血管生成的实验研究、调控及抗血管生成的基因治疗。

2.肺癌标记物的检测方法、敏感性、特异性及其在临床中的实际应用研究。

3.肺癌细胞凋亡的基因及分子调控机制，细胞凋亡与肺癌生长、浸润及转移的关系，肺癌细胞凋亡在肺癌治疗中的应用等。

要随时跟踪国际国内有关肺癌的研究进展，可阅读国际肺癌研究协会主办《Lung cancer》及中国抗癌协会主办《中国肺癌杂志》等相关杂志。

(李长生)

第二十三章  阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

第一节  定    义

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome)是一种睡眠障碍性疾病，其特征是睡眠中反复发生上气道部分或完全阻塞，并出现一系列神经行为性表现。

睡眠呼吸暂停是指睡眠中口、鼻气流停止，时间达10s以上，它可以分为三种类型(见图1-23-1)。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea)是指发生睡眠事件时呼吸运动仍存在，但口鼻气流停止。中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea)则指发生睡眠事件时，呼吸运动与口鼻气流均停止。混合性睡眠呼吸暂停(mixed sleep apnea)是在一次事件中同时存在着中枢性及阻塞性呼吸暂停。

患者在同一夜晚，可以同时发生中枢性、混合性以及阻塞性睡眠呼吸暂停。

图1-23-1

低通气(hypoventilation or hypopnea)是指呼吸幅度及气流量下降，不足基础时的50%，并伴4%以上血氧饱和度降低。低通气可因呼吸运动减弱或上气道部分阻塞所致，同样也可引起PaCO_2
升高，PaO_2
下降，以及睡眠中的觉醒。打鼾是上气道部分阻塞的一种表现，可引起气流受限以及呼吸努力增加，也可导致低通气以及/或睡眠中的觉醒。

健康人在入睡时或睡眠过程中可发生少数阻塞性呼吸暂停，时间10～15秒。偶可发生长达30秒的呼吸暂停，尤其是在快眼动(REM)睡眠时。这些呼吸暂停通常不伴觉醒或睡眠时相变化。

第二节  病  因  学

睡眠及其与呼吸控制系统的相互作用，使上气道以及气体通过上气道进出肺脏的稳定性下降，以致在睡眠中发生鼻咽部和/或口咽部部分性或完全性阻塞。气道阻塞引起吸气时费力，气体交换减少，这一过程随着觉醒或睡眠改变而消失。呼吸努力，低氧血症及/或高碳酸血症，以及片段睡眠，引起本病发生一系列症状及体征。

一些患者存在着上气道解剖异常，如肥胖、鼻甲肥大、鼻息肉、腺样体、扁桃体肥大、悬雍垂过长、巨舌、先天性小颌畸形、下颌后缩等。饮酒、服用安眠药、过度疲劳等可以诱发或加重本病。本病在一些疾病如肢端肥大症、甲状腺功能低下、糖尿病等的发病率很高。

第三节  发病率和流行病学

临床流行病学研究显示，本病总体发生率为2%～4%，男女比为2∶1～4∶1。肥胖人群高达85%，老年人达20%。老年人患病与同时存在其他疾病及使用的药物有一定关系。

通常把呼吸暂停-低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)大于5作为存在睡眠呼吸障碍的界值，AHI是指平均每小时睡眠中所发生的呼吸暂停与低通气次数。美国的一项研究发现，9%女性及27%男性AHI 大于5。许多AHI大于5者并没有症状或不存在明显并发症，但AHI大于5且有症状者(2%女性及4%男性)，并发症的发生率更高。

打鼾是阻塞性睡眠呼吸障碍的一个主要特征。打鼾的发生率随着年龄增加而增加，在65岁以上的人群中，约45%男性及30%女性为打鼾者。打鼾者高血压的发生率是不打鼾者的2倍。

第四节  发 病 机 制

节律性呼吸取决于脑干各神经元的互相作用。延脑呼吸中枢包括两组神经元，一组是吸气中枢，一组是呼气中枢。它们在功能上互相联系，彼此拮抗，兴奋和抑制神经元形成呼吸周期。在桥脑上端有一个呼吸调节中枢，加强对呼吸节律性控制。脑桥下端有一长吸中枢，能使吸气中枢过度兴奋，引起长吸气。

呼吸中枢影响上气道以及胸壁肌肉的活性，上气道肌肉的活性也影响呼吸节律。CO_2
及血氧的变化不仅能影响膈肌及肋间肌活性，也影响上气道肌肉活性。睡眠可以抑制上气道肌肉对化学性刺激的敏感性，且抑制程度超过对膈肌的抑制。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的一个基本特征是在睡眠中反复发生呼吸暂停。一次呼吸暂停事件的发生包括兴奋性刺激的减弱，来自心血管、肺、胸壁、其他内脏抑制性传入冲动引起主动性呼吸受抑制，以及在正常情况下能维持通气且不依赖化学性刺激的反射丧失。反馈性呼吸控制不稳定引起呼吸暂停反复发生，整个通气过程呈周期性变化。呼吸驱动的周期性变化，导致上气道不稳定，胸壁肌肉以及上气道肌肉传出冲动的时相及强度均不一致。

在吸气时，口咽部及鼻咽部周围组织在胸腔负压的作用下发生塌陷，造成上气道部分或完全闭塞而发生低通气或呼吸暂停。低通气及呼吸暂停引起血氧分压降低及二氧化碳升高，呼吸中枢受到化学性刺激而驱动增加，同时大脑发生唤醒反应，咽腔扩张肌活性增加，上气道重新开放，气流恢复，二氧化碳分压下降，血氧分压上升，患者再次入睡。此后进入下一次呼吸暂停。在一个夜间，患者可进行多次循环。

第五节  临 床 表 现

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的基本特征包括响亮、间断不规则打鼾，夜间窒息或喘息，白天嗜睡、疲乏，以及注意力损害等(表1-23-1)。白天嗜睡程度可分为轻、中、重度。轻度是指仅在休息或极少需要注意力时发生嗜睡或入睡，如躺在安静房间里看电视、阅读或者乘车旅行时发生嗜睡，这偶会危害社会或影响工作。中度是指在需要轻度注意力时发生嗜睡，如在开会、参加音乐会和报告会时发生嗜睡，可危害社会并影响工作。重度是指在至少需要中等程度注意力时发生嗜睡，如就餐、谈话、行走或驾驶过程中发生不能控制的嗜睡，可严重损害社会和影响工作，患者本人及家属应意识到这种程度的嗜睡可能引起的严重后果。

在夜间，症状包括存在不规则、响亮鼾声，睡眠中翻身频繁，以及无意识动作等。在醒后，患者略感疲乏或睡后不解乏。久之尚可出现警觉性降低，注意力不集中，记忆力减退等。夜间睡眠不适及白天嗜睡与夜间觉醒次数及时间有关。需指出的是，最初发现睡眠呼吸障碍者，常是家庭成员而不是患者本人。

许多因素与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的发生有关，如肥胖、上下颌骨发育不良、扁桃体肥大等。需注意的是，约有一半的患者并不肥胖。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征引起的夜间反复低氧血症、高碳酸血症以及片断性睡眠，可导致全身性高血压、肺高压、间断性睡眠、夜间心律失常、夜间心绞痛、胃食道反流，并可损害生活质量。

表1-23-1　阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的临床特征

第六节  诊 断 手 段

一、常规实验室检查

常规检查对本病诊断没有帮助。肺功能测定正常，但肥胖者可有一定程度肺容量降低。如不存在上气道阻塞，流速-容量环也正常。

二、其他检查

如动脉血气分析、甲状腺功能测定、超声心动图、胸部X线，都可选择。

三、多导睡眠监测

在睡眠实验室对患者进行多导睡眠生理监测可确诊。

通过记录患者的口鼻气流及胸腹式运动确定是否存在睡眠呼吸障碍及其类型、时间。睡眠分期需要监测脑电图、下颌肌电图、眼动图。心电图有助于判断呼吸暂停时是否发生心律失常。其他指标包括通过脉氧仪了解血氧饱和度，胫骨前肌电图了解肢体肌肉活性，以及睡姿。必要时还可测定食道压。

四、应注意的问题

存在心、肺疾病的患者，可促发阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征。如果慢阻肺患者的高碳酸血症与肺功能异常不相符时，应当考虑存在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的可能。同时，如存在难以解释的右心衰竭或肺高压，也应当怀疑本病。此外，部分睡眠中发生的心律失常是由于本综合征所致，易被误诊为原发性心脏病，并按之进行治疗，而对睡眠呼吸障碍却不加处理，以致终成顽疾。

第七节  鉴 别 诊 断

对于任何以嗜睡为主诉的患者都应考虑睡眠呼吸暂停的可能。轻、中度嗜睡最常见原因是睡眠时间不足，常由于生活节奏改变引起。发作性睡病及不宁腿综合征也是两种常表现为中、重度嗜睡的疾病。

患有心血管疾病、呼吸系疾病、内分泌、代谢性疾病的患者，在接受相应治疗如使用利尿剂、胰岛素时，也常造成睡眠不宁。药物成瘾或抑郁症可能被误诊为睡眠呼吸暂停。一些药物的副作用可以继发嗜睡。

需注意的是，老年人打鼾发生率高，但常被误认为“正常”。

第八节  治    疗

对睡眠呼吸障碍的治疗，应当以针对患者夜间片段性睡眠以及消除低氧血症为目标。

治疗应当个体化。首先，应对患者进行全面检查，明确是否存在解剖的缺陷或其他疾病，因为消除这些因素即可改善或消除睡眠呼吸障碍。甲状腺素替代疗法可以消除甲状腺机能减退引起的粘液性水肿及所致的睡眠呼吸暂停。对高血压进行治疗可在一定程度上减轻睡眠呼吸暂停及低通气。存在心、肺疾病如心力衰竭或哮喘的睡眠呼吸暂停患者，应对所存在的心肺疾病进行最佳治疗，这也可降低睡眠呼吸障碍的严重程度。新近发生中风的患者，睡眠呼吸障碍的发生率也很高，需要进行良好治疗。

呼吸抑制剂能增加睡眠呼吸障碍的发生，因此应当避免使用，包括绝大多数镇静剂、抗组织胺类药物，同时应避免饮用含酒精的饮料。

一、电机械性装置

在阻塞性睡眠呼吸暂停的长期治疗中，经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，CPAP)最为有效，其效果取决于施加于上气道的正压水平。不同病人的最佳压力水平不同，低水平压力虽能够减轻呼吸暂停，但上气道仍存在部分阻塞(打鼾和发生低通气)。此外，经鼻CPAP需整夜使用才有效。如果停用CPAP，症状会在数天内逐渐出现。长期使用CPAP者，可因一些因素而失败，如面罩质量差造成漏气，引起压力降低；设定压力过低，使症状改善不明显。其他因素如饮酒、甲状腺机能减退以及肥胖，都可以恶化气道的稳定性。

经鼻CPAP治疗的绝对禁忌证是鼻腔完全阻塞以及颅底穿透性骨折。患者通常能良好地耐受CPAP治疗，但部分患者不能接受。副作用包括窒息感、鼻腔干燥、鼻炎、耳痛以及结膜炎。随着CPAP的继续使用，部分症状可以自发地消失。

其他电机械性装置包括双水平正压通气(BiPAP)以及Auto-CPAP也已用于临床，与CPAP一样，患者可携机长期家庭使用。

二、口腔矫治器

口腔矫治器在打鼾及阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗中正逐步被临床接受。其原理是使舌前移，或使下颌骨前移，或能阻止睡眠时舌后坠或下颌骨后移。对于不能耐受CPAP者，是一种选择。

三、外科手术

1.气管切开术

气管切开术由于能使气流在睡眠时绕过阻塞部位，因而对阻塞性睡眠呼吸暂停是最有效的措施。尽管近年已渐被CPAP替代，但对于病情极其严重的患者，仍不失为挽救生命的措施。

2.手术纠正上气道解剖狭窄

通过手术直接解除上气道解剖狭窄如切除肥大的扁桃体、鼻息肉、巨舌，以及纠正小颌畸形等，能改善或消除患者的症状。

3.悬雍垂腭咽成形术

针对口咽部软组织的手术通常称为悬雍垂腭咽成形术(UPPP)，通过摘除扁桃体和切除部分扁桃体前后弓、部分软腭和悬雍垂，而扩大部分咽腔，改善气流阻塞。但手术成功率差异很大。大多数病人有主观症状上的改善，但客观的睡眠呼吸紊乱指数及程度的降低常有限。过度肥胖或有着气道狭窄的患者，进行悬雍垂腭咽成形术大多不成功。而对没有明显阻塞性睡眠呼吸暂停的单纯打鼾患者效果最佳。需要重视的是，一些患者手术后仍可存在睡眠呼吸障碍，甚至次数增加，但此时家属对睡眠呼吸暂停的识别常较困惑，因为患者的打鼾多不明显，但这种“无声的气道阻塞”可以和术前呼吸暂停同样严重。

4.激光辅助的悬雍垂成形术及射频组织消融

此项技术可以用来治疗打鼾的门诊病人，但部分患者仅短期(70%～80%在2～6个月内)减轻打鼾声。一年成功率约为50%，两年成功率继续下降。在进行这两种手术前，应排除睡眠呼吸暂停综合征，因为在这些手术后可以增加呼吸暂停的次数。

5.二阶段手术

二阶段手术治疗是基于单纯UPPP常不能治愈阻塞性睡眠呼吸暂停这样一个事实(治愈是指症状基本消失，同时AHI下降至10以下)。因此，患者在进行UPPP后，择期再进行第二次手术，如舌骨悬吊术、下颌骨前移术、舌中线切除术等。

四、药物治疗

(1)对存在鼻腔阻塞的患者，可使用鼻黏膜血管收缩剂及抗炎性气雾剂。

(2)减重。对于肥胖患者，即使体重减轻5%～10%，也能使睡眠呼吸暂停综合征的临床表现及客观程度减轻。

(3)其他。曾使用过多种药物以试图来刺激上气道肌肉、增加呼吸性神经驱动、增加上气道及胸壁肌肉的活性，但迄今均未获得明显成功。

第九节  预    防

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征并非罕见，其病程经过缓慢，不仅降低生活质量，而且与死亡有关。发病的危险因素包括肥胖、使用镇静剂、疲乏、睡眠时间不足等。患有本病的患者，在手术前使用镇静剂有着很大的风险，对此应当警惕。此外，白天过度嗜睡且未进行治疗的患者不应当驾驶机动车辆或从事精细工作，以避免灾难性事件的发生。对本病进行有效治疗可以减少严重损伤或死亡事故的危险性。

(胡克)

第二十四章  呼 吸 衰 竭

第一节  总    论

呼吸衰竭是指患者丧失了足够的通气能力或不能输送足够的氧气至血液和全身各个脏器，而导致患者机体产生一系列病理生理的过程。其治疗包括对呼吸气道及时有效的处理、呼吸机的合理应用和循环系统的稳定，这些需要明确的诊断和正确的治疗计划。目前，由于重症监护干预下提供的大量临床资料和实验室检查更有利于患者早期异常生命体征的发现，使得及时实施医疗预防和早期医疗干预防止患者病情进一步恶化成为可能。但是，应警惕医护人员对这些诊断信息和治疗干预产生过多依赖而混淆了正确的临床治疗。

一、呼吸衰竭的病因及发病机制

1.低氧血症和通气衰竭

需要机械通气治疗的呼吸衰竭患者根据病理生理可分为四种类型，其各自主要的发病机制见表1-24-1。

表1-24-1　急性呼吸衰竭

肺内分流引起的难治性(顽固性)低氧血症，伴有过度通气和PaO_2
降低被称为I型呼吸衰竭，也称急性低氧性呼吸衰竭(acute hypoxemic respiratory failure,AHRF)。原发性肺泡通气衰竭引起二氧化碳潴留和动脉高碳酸血症，同时伴随PaO_2
降低，这种缺氧容易通过给氧治疗纠正，也称II型呼吸衰竭或通气衰竭。

2.肺内气体交换异常

高碳酸血症(低通气状态)和低氧血症常由不同的病因所致，认识到这一点是有益的，因为高碳酸血症的治疗(增加肺泡通气量VA
)有别于低氧血症的治疗(提高吸入氧浓度，应用PEEP)。当中枢神经系统异常抑制呼吸驱动或神经肌肉偶联受损降低分钟通气量(minute ventilation, VE
)时，静息状态下二氧化碳的分解产量(Vco_2
=250ml/min)必然大于已降低的肺泡通气量(正常大约4L/min)，导致肺泡和动脉血中二氧化碳分压升高(PA
CO_2
=PaCO_2
=Kvco_2
/VA
)。肺泡低通气导致氧气摄入量(VO_2
)不足所致的轻度肺泡缺氧(PA
O_2
=PIO_2
－PaCO_2
/R，R=Vco_2
/VO_2
)及随之引起的动脉低氧血症仅仅通过增加吸氧浓度即易被改善。在气流阻塞或肺限制性疾病中，尽管VE
是正常或增高，但因为VD
/VT
比值在大量灌注不良的肺泡处于过度通气状态时是增高的，因此VA
是降低的。由此可知，当患者需通过较高的分钟通气量来维持正常PaCO_2
时，其病因必然是VCO_2
的异常增加，VD
/VT
的异常增高或者两者皆存在。同时在VA
/Q比值降低的状态下，低氧血症同样可以发生，并且较低混合静脉血氧含量会加剧低氧血症的情况。此外，适度增加吸入氧气浓度即能纠正这种低氧血症，与此相反，即使吸氧浓度增高至1.0也不能改善由于QS
/QT
所致的低氧血症，这种急性低氧性呼吸衰竭(I型呼吸衰竭)引起的难治性低氧血症通常伴有VE
和VA
升高，因而PaCO_2
时常降低。

3.呼吸力学的异常

Ⅰ、Ⅱ型呼吸衰竭在呼吸力学上有着显著的不同，然而它们共同的发病机制是呼吸肌功能不全和疲劳。在正常状态下，呼吸系统的自主呼吸是通过吸气肌产生的压力(P)来扩张肺脏和胸壁(V)，使吸气气流(VI)进入肺脏并对抗气道阻力和肺脏的弹性回缩力(R)。在慢性呼吸衰竭急性发作(ACRF)或哮喘持续状态时，气道阻力增加，需要呼吸肌产生更大的力量才能完成呼吸动作，当患者同时合并呼吸困难，较低的血氧饱和度和酸中毒时，必将引起呼吸肌疲劳。

4.手术后呼吸衰竭

临床医生经常会面临手术后发生肺不张的患者，这是引起Ⅲ型呼吸衰竭或手术后呼吸衰竭的主要发病机制。异常的腹部运动使这些患者用力肺活量的下降低于增加的肺部闭合气量，这导致相应的肺单位塌陷，其结果是发生Ⅰ、Ⅱ型呼吸衰竭或二者均存在。

5.低灌注状态引起的Ⅳ型呼吸衰竭

有一部分机械通气患者不属于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型呼吸衰竭，他们是处于低灌注状态下经气管插管获得稳定呼吸支持的患者，被称为IV型呼吸衰竭，因此该型呼吸衰竭患者最常见的病因是心源性、低血容量或全身炎症反应性休克而没有相关的肺部疾患。这些患者获得机械通气治疗的基本原理是为了改善气体交换和减少有限的心输出量被呼吸肌的做功所分流，通气治疗可持续至低灌注状态原因被确定和纠正。撤掉这类患者的呼吸机较为简单，当休克被纠正，患者恢复自主呼吸即可。此外，当Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型呼吸衰竭患者同时出现低灌注状态时，其血流减少、低血压、贫血、酸中毒以及脓毒血症的原因必须明确并及时纠正。因此，掌握处理及诊断低灌注状态的原则和方法对于治疗呼吸衰竭的医生来讲是非常必要的。

二、治疗

Ⅰ型呼吸衰竭的治疗有四个目标：①最小的呼吸负荷稳定患者的通气；②用最小潮气量的通气排出体内产生的二氧化碳；③应用合理的PEEP来阻止呼气时肺泡塌陷，同时需注意保证稳定的血流动力学；④心血管方面的处理：通过应用最低的肺血管压来减少肺水肿发生，同时又能提供足够的心输出量和氧气运送到外周组织。

Ⅱ型呼吸衰竭的治疗目标与Ⅰ型呼吸衰竭不同：对于中枢神经驱动受抑制或神经肌肉偶联减弱的患者必须给予足够的通气支持和适当浓度的氧气治疗，在神经异常状况得到恢复之前，还需警惕肺不张的发生和纠正低灌注状态；对于因气流阻塞而获得通气支持的患者应予以支气管扩张剂治疗，并通过选择合理的通气方式来降低内源性PEEP(PEEPi)，促使患者的气道阻力降低，恢复自主呼吸。

预防Ⅲ型呼吸衰竭的方法：转动患者体位，1～2小时左右使患者由仰卧位转向左或右侧位，同时应该给予患者多种形式的肺部物理治疗如拍背、肺部振动以及气管内吸痰等；对于易患肺不张的术后患者可取第四种位置，即30°～45°半靠位，有利于减轻腹部的负荷；另外，叹息样呼吸、持续气道正压通气或PEEP可使呼气末容量处于患者闭合气量之上，即防止肺泡塌陷；注意治疗切口或腹部疼痛以及降低腹内压或过紧的绷带有助于预防肺不张。术前6周内停止吸烟可减少支气管粘液和肺不张的发生，避免过多的液体量特别是对易患肺不张的术后患者也是有益的。

治疗Ⅲ型呼吸衰竭的方法：当体检和X线检查发现肺叶或全肺不张时，较早的积极复张方法包括改变患者体位，使患者侧卧，在不张部位拍打和吸引；尽快增加潮气量使压力在40cmH_2
O左右，应用吸气末屏气等。再次复张常常出现在治疗后10分钟之内。如果X线证实未复张，可行纤支镜吸取气道内的阻塞物，随后再重复上述操作来促进肺部复张。一旦肺复张成功，可适当增高PEEP和/或用叹息样通气预防再次发生肺不张。

呼吸机的撤离过程中应注意的问题：通过使用呼吸模式来促进患者恢复自主呼吸，撤离呼吸机时还需监测最大吸气负压(MIP)、肺活量(VC)以及努力增加MIP和VC值，同时还要测定和减轻呼吸负荷。试图在患者处于低灌注或低血压状态、脓毒血症或体温超过38.5℃以上时撤离呼吸机是不可能成功的。积极改善全身营养状况，每日提供足够的蛋白-热量营养非常必要。每日补充蛋白质(0.8g/kg)和非蛋白质热量(大约30kcal/g蛋白质)，其中20%～50%应为脂类。血清电解质的异常要预防和纠正，因为这些电解质的轻度异常常使患者病情加剧，严重紊乱足够引起呼吸肌疲劳。当上述所有因素得到改善，而患者呼吸肌仍处于疲劳或无力状态时，需考虑患者可能存在降低呼吸肌肌力的其他因素：神经肌肉疾患、肌松药物、类固醇、镇静剂、昏迷和脑血管意外引起隐匿性呼吸肌力量的下降，临床上还常常易忽视的原因有亚临床状态的癫痫、甲状腺功能减退和膈神经一侧或两侧麻痹、心脏手术后或其他因素引起的胸腔损伤。

即使患者的病情已明显好转，但自主呼吸的恢复还需要以下几种策略来实现。和睦、融洽、信任的医患关系能使患者在撤离呼吸机时感到安全、有保障；在准备过程中，应告知患者其呼吸机参数的调整情况；一旦应用的通气方式已接近自主呼吸状态患者仍感到舒适，提示患者因呼吸无力或肺部需要机械通气的疾患已经逆转，所以短期实行自主呼吸是合理的，是作为撤离呼吸机的前奏；在短期(1小时左右)的自主呼吸结束后，需及时检测一些结果(血气分析、MIP及VC)，有利的结果应及时和撤机计划一起告知患者，这些交流是非常必要的，可以减少患者的焦虑不安。准备撤离呼吸机的思路见图1-24-1。

图1-24-1  准备撤离呼吸机的患者

第二节  通气衰竭

在健康状况下，PaCO_2
维持在36～44mmHg之间，这个较窄的正常范围是靠肺泡通气(VA
)与二氧化碳产量(VCO_2

)波动速度之间的关系来调节的，这可以用下列公式来表达

PaCO2=(VCO2·K)/VA

原发性的肺泡通气衰竭导致的PaCO_2
升高(和PaO_2
下降)称为通气衰竭或Ⅱ型呼吸衰竭，本节将重点讨论慢性呼吸衰竭急性加重(Acute-on-Chronic Respiratory Failure, ACRF)和哮喘持续状态。

自从1990年以来，无创通气的临床应用、气管插管有创通气时允许性高碳酸血症通气策略的提出，使通气衰竭的治疗方案已逐步发生了重大的改变；不断更新的呼吸机也给应用更合理的通气策略(流量和压力波形)带来了便利。

一、病因

肺泡通气主要是由中枢神经系统支配并作用于周围神经和呼吸肌驱动呼吸泵来完成，这三个亚单位的通气衰竭包括驱动力不足、神经肌肉活性受损和呼吸负荷过度。

由于驱动力不足而导致呼吸衰竭的患者相对较少，主要见于药物过量或医源性镇静剂应用不当，呼吸支持治疗需持续到药物被代谢或药物活性消失。但有一组特殊人群，患有难以诊断的睡眠呼吸暂停，需要特殊的治疗来缓解阻塞性呼吸暂停。

最常见也是较困难的是患者具有足够的驱动能力，而神经肌肉功能不全或负荷过度(或两者兼有)。这种呼吸衰竭的病理生理尚不十分清楚，仍有些争议。当骨骼肌的能量消耗率超过血液的能量供应时，会出现疲劳，对于呼吸肌来讲，同样相似。在吸气阻力负荷时，呼吸肌耐力时间与呼吸的氧耗量密切相关(VO_2
resp)。一旦发生呼吸肌疲劳，神经肌肉活性不能维持呼吸系统机械负荷的增加，通气衰竭将随之发生。

健康人的神经肌肉功能足够克服正常小负荷来维持通气。哮喘持续状态时急剧增加的呼吸负荷或格林-巴利综合征引起呼吸力量的下降均可引起低通气；对于COPD的患者，呼吸系统负荷可通过VO_2
resp判断，约占全身VO_2
的17%～46%，主要是因气道阻力和弹性的异常所致。因此呼吸负荷轻微的增加或神经肌肉活性降低就可导致明显的呼吸衰竭。

从分析呼吸衰竭便于治疗的角度来讲，把复杂的病因分解成单纯的神经肌肉活性和负荷的异常是必要的，但通气衰竭仅仅因为单一的原因所致是不常见的。因此全面分析每一个导致呼吸衰竭的可能因素有利于制定合理有效的治疗计划。

二、哮喘持续状态

哮喘持续状态是危重的哮喘发作或者尽管给予常规治疗仍急剧进展，并且可以导致呼吸衰竭和死亡。一部分哮喘病人，支气管痉挛与急剧的哮喘发作和进展有关，但在大多数病例中，症状进展常与气道炎症和水肿有关。大、小气道的粘液栓在哮喘持续状态患者的尸检中常常可以发现。

1.临床表现

病史常常很难从急性气流受限的患者获得，但症状持续的时间、睡眠剥夺和患者主观呼吸窘迫的感觉是发作严重程度有利的线索(表1-24-2)。

表1-24-2　辨别严重哮喘

临床症状包括心动过速、呼吸困难、过度充气、喘息、辅助呼吸肌参与、奇脉和出汗，没有喘息症状并不能排除哮喘的诊断，在哮喘进展到将呼吸停止的时候，胸部可以保持平静。

典型的动脉血气分析提示轻度低氧血症，然而，因为真正的肺内分流是很轻微的，因此在吸氧浓度为0.3～0.5时，即使需要机械通气的患者通常仍然可以保持足够的氧合。需注意在用气管扩张剂急性治疗时，低氧血症可以加剧，由于此时VA
/Q比例可能恶化，对于哮喘患者来讲，死腔样通气实际是增加的，可能是由于过度膨胀的肺部区域低通气所致。尽管如此，大多数哮喘患者表现为低PaCO_2
水平，PaCO_2
的升高常与阻塞程度一致，并提示明显的呼吸衰竭倾向。

伴随哮喘的急性心电图改变包括窦性心动过速和电轴右偏、顺时针向转位和右室肥大的症状，哮喘所致的心电图变化可以在治疗的数小时内有所改变。

乳酸酸中毒(已被许多哮喘持续状态的观察所证实)可能因肌肉乳酸产量的增加和儿茶酚胺降低肝脏的清除率所致，乳酸酸中毒的出现是预示通气衰竭发生的一个危险因素。

在哮喘持续状态，气压伤是最常见的，纵隔气肿和气胸也提示进展到通气衰竭。胸痛、突然加剧的呼吸困难、气管移位、皮下气肿、右听诊时不对称呼吸音和纵隔碎裂声均提示应及时拍胸片发现气压伤。

2.治疗

(1)药物干预

①氧气：湿化氧气应被提供以使动脉血达到氧饱和，低氧血症的改善能使呼吸肌更好地得到氧供，缓解低氧诱导的肺动脉高压，治疗因支气管扩张剂应用所导致的气体交换紊乱，而且，氧气本身也有支气管扩张作用。

②β受体激动剂：立即吸入β受体激动剂治疗平滑肌介导的支气管痉挛，这些药物可快速起效，即使较高浓度，患者也有较好的耐受性，最近的资料显示在氧供状态良好的哮喘持续状态病人,布地奈得通过带有spacer的MDIs(metered-dose-inhaler)在90分钟内应用总剂量为1 600μg并没有增加心血管疾病的发病率；在严重病例中，大剂量和频繁用药是非常需要的，因为药物反应曲线和作用持续时间受到气道的收缩的不利影响。在北美，沙丁胺醇(albuterol)比间羟喘息定(metaproterenol)的应用多一些，因为沙丁胺醇具有更好的β_2
受体选择性和更持久的作用。而某些医生则选择间羟喘息定或异丙肾上腺素作为初始治疗，尽管这些药物有更多副作用的倾向，但它们能更快起效。长效β受体激动剂不推荐作为哮喘持续状态的初始治疗，因为长效β受体激动剂起效慢。

在大多数情况下，β受体激动剂应该用吸入的途径给药，初始应用皮下注射途径给药没有益处，当然排除不能配合吸入的患者(如中枢受损的患者或者心肺骤停的患者)。然而，皮下注射肾上腺素有利于经过几小时的β受体激动剂治疗没有效果的患者。虽然没有近期心肌梗塞或心绞痛发作的老年人能较好耐受皮下注射肾上腺素治疗，但患有心脏疾患和年龄超过40岁以上是注射用药的相对禁忌证。通过MDIs或雾化吸入的方式吸入β受体激动剂疗效相同，即使严重气道阻塞的患者，4喷沙丁胺醇(0.36mg)的MDIs提示与2.5mg沙丁胺醇的雾化吸入疗效相当，应用MDIs可以花费较少而起效更快，而雾化吸入则更方便；患者应该连续接受治疗直至获得足够的临床疗效或毒副作用限制了药物的进一步应用。前期在家中已吸入β受体激动剂的患者，除非副作用非常明显，在治疗中的再次使用并不受限制；除了心跳停止的患者外，一般不推荐应用静脉注射β受体激动剂。几个研究发现吸入药物比静脉内用药的方法可以更好地改善气道流速和有更少的毒性作用。

在机械通气期间，如何合理选择吸入支气管扩张剂仍存在许多的问题，然而无论是MDIs或是雾化吸入的应用，均需要较大的药物剂量才能取得治疗效应是一致的。一项报道发现仅2.9%放射性标记的喷雾剂经过雾化的给药方式能沉积在机械通气患者的肺内，Manthous和同事们比较经过简单吸入接合器来定量吸入与雾化吸入沙丁胺醇的机械通气患者疗效，他们发现应用前者给予100喷沙丁胺醇没有效果(也没有副作用)，然而应用雾化吸入总量为2.5mg的沙丁胺醇可以减少18%的吸气流速阻力，增加剂量至7.5mg可以使10例患者中8例患者的气道压力降低，但有一半以上的患者出现毒副作用。

如果经MDIs来应用β受体激动剂治疗机械通气的患者，在呼吸机的吸气端装置贮藏设备能更有效地给予药物，经MDIs的最少剂量是4喷，对大多数病人来讲10～20喷/次也是安全并且更有效的，人机协调一致是充分利用药物的关键。在雾化吸入治疗时，如果增加驱动雾化药物的气流(8L/min)而不随之降低分钟通气量来代偿可以导致不利的结果(增加PEEP)。另外一些副作用包括污染呼吸机内置的过滤器，干扰了呼吸系统力学的测量(测量这些数据时雾化必须被停止)，不慎传递了氧气中的有害部分等(因为氧气通常被用来驱动雾化器)。机械通气患者，因应用MDIs需要较少的时间、很少的并发症、花费较小、药物可以预计，这些优点使得医生更愿意选择这种治疗方法。总之，吸入装置应放在呼吸机旁，潮气量应升至500ml以上，暂时停止应用湿化器(the in-line humidifer)，以提高药物的沉积。

无论是雾化吸入或是MDIs的给药方式，药物剂量应设定在能使患者的气道压力下降或者以出现毒副作用为底限，同时还注意排除其他原因所致气道压力的升高，比如扭曲(打结的)或堵塞的气道，目前合理药物浓度仍不清楚。在急性发作时，可以应用MDIs吸入或雾化吸入的方法每间隔20分钟到反应出现或副作用的发生；对于机械通气患者，β受体激动剂应间断吸入。

③糖皮质激素：因为大多数哮喘持续状态的患者有明显的气道炎症反应因素，因此糖皮质激素应尽可能早期应用。有报道显示，糖皮质激素在急诊时的及时应用可显著降低入院率和在第一个7～10天的复发率；另外一个依据表明糖皮质激素治疗失败的急性发作的严重哮喘患者易于死亡。口服和静脉给药途径均有效，口服药物对于胃肠道不适的患者和有插管危险的患者应避免使用，最小的剂量应是40mg甲基强的松龙每6小时一次(或其他药物等量)。另有一些文献提示低剂量的糖皮质激素几乎没有效果，而剂量高于60mg的甲基强的松龙每6小时一次静滴也并未显示更明显的疗效。常规的方法是在开始的24小时内，给于60～125mg甲基强的松龙静脉注射每6小时一次是合理的，许多临床医生对于已经全身应用糖皮质激素的患者和有气管插管危险的患者愿选择更高的剂量。

④异丙托溴胺：在治疗哮喘持续状态时所有的药物都应被考虑，因为使用二线药物即使出现轻微的作用，临床结果也可能被改变。关于异丙托溴胺，有足够多的临床资料支持重症哮喘的病人应用此类药物。然而，此药的支气管扩张作用比β受体激动剂弱及更易变化的临床效果，提示在急性哮喘发作中胆碱能多变的作用机理。在384例急诊室诊治哮喘患者的研究中，随机给予雾化沙丁胺醇2.5mg或沙丁胺醇混合异丙托溴胺0.5mg分别在就诊时和就诊后45分钟时雾化吸入，结果显示在45分钟时，两者合用比单用组有明显的疗效，然而FEV_1
的改变两组之间没有差异。

⑤氨茶碱：几个研究已显示氨茶碱并不能增强大剂量β受体激动剂在前几个小时内的治疗效果，却增加了抖动、恶心、焦虑和心动过速的发生率，这些短期研究是非常令人信服的，然而他们没有设计进一步观察早期应用氨茶碱后可能的迟发效果，有些资料的确显示氨茶碱在治疗24小时后是有利于患者的。有趣的是，氨茶碱中虽无扩张支气管的成分，但在急诊室应用氨茶碱后的患者入院率降低，即使这些患者与对照组患者的气道流速相比并没有明显不同。氨茶碱抗炎和增加膈肌功能的作用可以帮助解释这一现象。当患者对初始的β受体激动剂和糖皮质激素治疗失败时，常选择应用氨茶碱。对于已应用过茶碱的患者，在确定安全范围的血清浓度后，可以继续使用。如果注意到了茶碱的血清药物水平和引起血浆水平增加的因素，这个药物的应用是安全的。引起茶碱血浆水平增高的因素包括充血性心力衰竭、合并应用环丙沙星、大环内酯类抗生素或甲氰咪胍等，出现明显的心动过速则需停用该药物。

⑥镁：20世纪80年代晚期和90年代早期，硫酸镁被广泛应用于急诊治疗哮喘持续状态，这种方法的依据是几个实验报告显示的益处，然而这些研究仅来自于少数病例，而另三个前瞻性研究并没有提示在哮喘持续状态时应用硫酸镁是有益的。在近期一个135例患者的研究中，随机给予哮喘患者2g硫酸镁静脉注射或安慰剂治疗，观察4个小时后入院率和FEV_1
值两组之间没有明显不同；然而，在亚组分析时，对于严重哮喘患者(FEV_1
<25%预计值)硫酸镁能降低其入院率，改善严重哮喘患者的FEV_1
值(FEV_1
<25%预计值)。另外，一个无对照组的5例机械通气哮喘患者的观察提示：硫酸镁的应用可能对严重病例是有益的。在这个研究中，患者给予高剂量的硫酸镁(10～20g)，超过1小时后显示峰值气道压(从43cm H_2
O降至32cm H_2
O)和吸气流速阻力显著下降。性别在镁剂反应中也有一部分作用，因为雌激素能增加硫酸镁扩张支气管的效果。显然，需要大规模多中心试验资料来论证是否有一部分严重哮喘应用硫酸镁有效，因为到目前为止，这种药物的常规应用未得到确证，肾功能不全的患者应注意避免应用镁剂。

⑦白三烯调节剂：有轻度扩张支气管作用，尚不清楚此类药物对危重患者的效果，是否白三烯对哮喘持续状态的患者有效仍需要进一步研究。

(2)无创机械通气(noninvasive ventilation，NIV)

对于哮喘持续状态的患者，无创正压机械通气是一个有利的治疗选择，这类患者不需要立即对气道进行控制。与有创机械通气相比，NIV具有以下优点：①可以降低镇静剂及麻醉剂的需求；②降低耳鼻喉炎的发生率；③改善患者的舒适性。潜在的缺点包括在患者处于胃肠胀气时增加了误吸胃内容物的危险和面部皮肤溃烂、坏死。与有创通气相比，NIV对患者的通气状态控制能力减弱。关于NIV在哮喘持续状态患者的应用资料目前仍较少见，一份21例急性哮喘患者的研究发现，在平均呼气峰值流速率为144L/min的情况下，与对照组相比，在5cm或7.5cm H_2
O的压力支持下鼻罩持续气道正压通气(continuous-positive airway pressure，CPAP)能明显地降低患者呼吸频率和改善呼吸困难情况，推测应用CPAP有助于克服内源性PEEPi的不利影响。在另一项17例应用NIV治疗的急性哮喘患者研究中也得到同样的结果，平均NIV的持续时间大约16小时，除了一个患者外(随后要求气管插管)，NIV改善了患者呼吸困难的感觉，心率和呼吸频率在12～24小时内下降，动脉PaCO_2
和pH值除一例患者外在治疗2小时之后均明显改善，两例因PaCO_2
恶化而需气管插管，没有NIV的并发症。这个研究结果是得到了肯定，但需要进一步在随机试验中证实。

(3)呼吸机的管理和允许性高碳酸血症

哮喘持续状态下的机械通气特别具有挑战性，因为气道压力非常高而且对于调节PaCO_2
到正常的干预，时常可以导致更严重肺的过度充气和进一步增加气压伤的危险。哮喘持续状态时机械通气的治疗目的就是要获得足够的肺泡通气、降低PEEPi
的水平、减少循环并发症、降低气压伤发生的危险，因此，许多新的机械通气措施需要使用。

肺过度膨胀与分钟通气量和气流阻塞的程度直接相关。在气管插管后的这一阶段，患者有肺过度膨胀的危险程度会随着患者过度通气而增加。胸腔内正压可能与正压机械通气和升高的PEEPi
使右室压力增加有关，这会导致静脉回心血量降低，引起全身血压降低和心动过速。这个病理生理过程可以通过对患者进行缓慢通气(2～3次/min)，以延长呼气时间允许肺排气来展示。尽管低通气，患者血压仍较低，应该考虑单侧张力性气胸的发生。若明确气胸诊断，而且经低通气未能缓解症状，胸腔引流管才能被放置。某些专家的意见认为气管插管后，患者应该彻底地被镇静甚至被麻醉，这样可以减少气道压力，测定PEEPi
、峰值流速、平台压和降低Vco_2
。镇静剂可以应用短效制剂和苯(并)二氮类、氯胺酮(ketamine)或氟哌利多。哮喘持续状态患者通过机械通气在理想状态需使PaCO_2
维持在正常水平，同时还使气道峰压和PEEPi
保持在较低水平避免气压伤。但是，严重哮喘患者经机械通气治疗保持正常PaCO_2
水平，往往会发生严重的肺过度膨胀，而吸气末容积达到3～4L超过屏气的功能残气量，肺部气压伤和心血管异常会明显增加。在恒定的分钟通气量时，各种潮气量和呼吸频率的组合研究提示：①在较高的呼吸频率和较低潮气量时，峰值压力和气道平台压将下降，这是因为有较低的吸气末肺容积，然而由于呼气时间的降低，可导致更多的气道陷闭使得患者呼吸末容积增加和内源性PEEP增高；②如果吸气流速从40L/min提高到100L /min，而维持潮气量和呼吸频率可以减少呼气末容积、吸气末容积和气道平台压，这主要是因为加长了呼气时间，因为PaCO_2
的公式如下：

PaCO2=VCO2×K/［VE×(1-VD/VT)］

降低吸气时间(通过快速的吸气流速和吸气方波气流型)的通气策略可以引起更高的吸气峰压，然而近期的许多资料并未显示这种关系即峰压和机械通气的并发症之间的关系。这些原因可能是：①峰压并不能预计肺泡压力或肺泡进度膨胀的程度；②较高的峰压可能是因气流作用于近端的气道所致。因此，采用较高的峰压以有利于更好地降低内源性PEEP。

临床研究显示初始的VE
在8～10L/min，联合吸气流速在80～100L/min (通过设置VT
为8～10ml/kg，RR在11～14次/分之间)，不可能引起危险的肺部过度膨胀，通过测定吸气末容积，可以判定气压伤发生的可能性，当吸气末容积超过20ml/kg时(成人1.4L)显示可以预计出现低血压和气压伤。然而用测量吸气末容积作为常规的临床工具会受到限制，因为此时患者需要麻醉，呼气末容积(VEI
)也可以从通气机的其他参数来估计。从下列公式中可以推出：

C=VT
/(Pplateau-PEEPi
)=VEI
/Pplateau

VEI
=VT
×Pplateau/ (Pplateau-PEEPi
)

因此合理评价肺过度膨胀的替代方法是气道平台压(Pplateau)和PEEPi
，尽管它们的可靠性仍依赖于患者的努力配合。一些报道中发现当气道平台压小于30cmH_2
O和PEEPi
小于15cmH_2
O时，机械通气的并发症是很少的。但也有另外的研究作为哮喘持续状态预计气压伤和低血压的指标，比较Pplateau、PEEPi
和吸气末容积，发现仅仅吸气末容积具有较高的预计价值。

这些资料提示哮喘持续状态时的机械通气方式应选用低分钟通气量和高的吸气流速来降低肺的过度膨胀，典型的初期参数的设置包括潮气量在8～10ml/kg，RR11～14bpm，吸气流速在80L/min，这些参数通常使得动脉血PaCO_2
水平高于正常，这种方法被称为允许性高碳酸血症，其目的是为规避气压伤的危险，许多哮喘患者应用这种方法已得到成功的治疗。患者对较低的pH值均有较好的耐受，故碱剂治疗一般不被应用。高碳酸血症的酸中毒可以引起脑血管扩张、降低心肌收缩性，血管扩张可引起高血流动力改变和肺血管收缩，因此，允许性高碳酸血症在颅内压升高的患者和严重心功能衰竭的患者明显降低，应尽可能避免应用，间接的依据为采用允许性高碳酸血症的哮喘患者死亡率明显降低。

允许性高碳酸血症的缺点之一是患者必须彻底被镇静甚至被麻醉。目前已有一些文献报道哮喘患者因为机械通气导致严重的神经肌肉无力。引起神经肌肉无力的因素很多，包括大剂量的糖皮质激素、麻醉剂、因肌肉麻痹所致的萎缩或者严重的多神经病。每个神经病的患者在2～12个月可以完全恢复。呼吸肌的力量(吸气负压或肺活量)在应用镇静剂和麻醉剂之后应常规进行评估。

(4)吸气流速波型的作用

在机械通气时，医生可以在多种吸气波型中选择其中之一，大多数应用方波或递减型波。递减波合理应用的基本原则是降低气道开放压力。然而，由于吸气流速VI
的降低必然导致呼吸时间缩短，对于有气流阻塞或高分钟通气量的患者，PEEPi
将随之增高。因此，除了在仅此通气的情况下，主要选择方波这种吸气流速波型进行机械通气。

(5)PEEP的使用

在哮喘持续状态患者不能触发呼吸机的情况下，应尽可能避免应用外源性PEEP，因为PEEP可以增加肺容积，然而低水平的外源性PEEP，比如5～10cmH_2
O可以降低触发呼吸机的吸气负荷，而不可能增加肺容积，这个策略在促使患者恢复自主呼吸的过程中是很有效的。

(6)氦-氧气

呼吸氦-氧混合气体(20%氧气和80%氦气)能及时改善呼吸困难，降低呼吸做功和改善上气道阻塞患者动脉血气交换异常早已被人们所认识，这种益处取决于流量相关的压力梯度差所带来的密度依赖。

在急诊室中经过面罩给予氦-氧气治疗有自主呼吸的急性发作病人。PEFR值明显升高，奇脉下降(在某种程度上，奇脉反映了吸气时胸腔压力的下降)和VI
及VT
没有降低，这一结果反映了氦-氧气减轻了吸气气道阻力，PEFR的增加也间接反映了呼气气道阻力也是降低的，综合起来，氦-氧气应该是降低了呼吸功，延缓吸气肌疲劳，为支气管扩张剂和抗炎治疗争取时间。

一个有趣的报道描述了7个严重的哮喘患者应用氦-氧气治疗改善了气体交换和气道压力，每个病人均被给予60%～80%的氦-氧气和20%～40%的氧气，峰值压力在数分钟内下降(平均下降33cmH_2
O)，PaCO_2
在半小时内下降(平均降低36mmHg)，但这项研究仍不十分清楚是否潮气量有无变化，因为呼吸机在给于氦-氧气时被改变了。但在使用氦-氧气时治疗人数的有限和测量流速、容积的困难，使得这种方法仍需进一步进行试验验证。

(7)基础麻醉

在很少的病例中，上述各种治疗方案不足够控制哮喘持续状态的机械通气患者，其他的治疗方案应该被考虑，如氟烷和恩氟烷及基础的麻醉性支气管扩张剂，它们能急剧地降低气道峰值压力和PaCO_2
，但它们可能与心肌抑制、动脉扩张和心律失常有关，而且这类药物中止后，它的益处不能持续较长时间，实质上，几乎所有患者都能得益于上述的机械通气策略，故吸入麻醉剂治疗应该很少应用。

(8)辅助治疗方案

排出粘液的策略比如胸部物理治疗或用粘液溶解药或祛痰止咳药物仍未在对照治疗中证实有效。相比之下，气管肺泡灌洗，用盐水或乙酰半胱氨酸在未行气管切开的患者对排出粘液和提高气道流速是有益的。而对气管切开的哮喘患者，这种方法在理论上是更危险的。因为支气管镜出现在气管插管内，气道呼出气的阻力将会增加，如果在治疗过程中分钟通气量未降低，将会导致肺部过度膨胀。这个方案被提倡之前，应该有令人确信的资料来证实在气管插管患者中行支气管肺部灌洗的益处和安全性。

(9)撤离机械通气

对于重症哮喘需要肌松剂的患者，此类药物应间隔数小时应用以免造成药物聚积。由于机械通气的哮喘患者能观察到他们治疗后的力学改变，从而为判断哮喘状态提供了可靠的方法。当气道压力下降，镇静剂和肌松药需要减量为患者自主呼吸的恢复作准备，然后拔管；如果肺炎、中枢神经受损或麻痹后所致的无力均未发生，而峰值压和PEEPi
明显降低，患者通常也应及时拔管。虽然很多不稳定哮喘患者在最初几小时内对治疗有反应，更多的病例要求24～48小时积极的支气管扩张剂和抗炎治疗直至气道压力下降，一旦预期目的实现和PaCO_2
降至正常，麻醉剂和镇静剂应被撤离，允许患者自主呼吸，大多数学者赞成快速恢复自主呼吸和迅速拔管，不延长自主呼吸的试验和部分辅助通气，因为气管插管本身可以诱发支气管痉挛，拔管后在ICU内密切观察12～24小时是必要的。在此期间，医生应注意患者能否安全地转移到普通病房和关注出院后的处理，同时应开始进行关于哮喘的护理——病人的教育，阻止将来哮喘持续状态的发作。

三、慢性呼吸衰竭急性发作(acute-on-chronic respiratory failure，ACRF)

在严重、稳定的、慢性呼吸衰竭的病人，呼吸的氧耗量(VO_2
resp)比正常状态下高出2～5倍，这个增加的负荷被处于代偿状态的神经肌肉功能的不稳定加以平衡。因此，轻微的变化(神经肌肉功能降低或呼吸负荷增加)就足够导致急性呼吸衰竭。COPD急性加剧而进入ICU是增加住院时间的原因，因为这类病人需要延长呼吸机支持。在外科重症监护中COPD也是一个重要的问题，因为这是延长术后恢复的最常见的原因。

1.临床表况

患者出现明显加重的呼吸困难，加剧的咳嗽和增多的痰量，体检常可见呼吸窘迫，辅助呼吸肌参与呼吸，延长的呼气时间和喘息，胸部X线通常不正常，反映慢性肺部疾病。偶尔也能发现引起患者急性加重的真正原因(比如肺炎或气胸)。脓性痰、发热、白细胞增高和X线上新的浸润病灶提示急性感染。通常最初的动脉血气在病人呼吸室内空气时显示PaCO_2
在35～45mmHg。PaCO_2
在60～70mmHg时，心电图可以提示右房扩大或右室肥大，有利于排除急性心肌梗塞。

2.治疗

ACRF的患者在治疗的三个阶段给医生带来挑战，这三个阶段包括插管前的治疗，随后的机械通气的管理，撤离呼吸机的时机。

(1)插管前的治疗

插管之前此类患者的治疗目标是及时应用无创通气治疗(NIV)和识别呼吸衰竭的进一步的发展。NIV已证实的有效性是在处理这些病人中最重要的治疗进展，NIV的应用可以为临床医生治疗ACRF的原因提供足够的时间，也为患者病情的改善提供时间。

首先应认识NIV仅仅是一个姑息的方法，而不是最可靠的(最终的)治疗。避免气管插管和常规机械通气几乎依赖于明确引起ACRF的原因和逆转它，因此在使用NIV时，每一个潜在的原因均应被考虑。最常见的原因应被鉴别，比如加剧的支气管痉挛，电解质紊乱和感染。有时即将发生的呼吸衰竭能够被持续的针对原因的治疗所改变，比如肋骨骨折(肋间神经受阻)或肺水肿(利尿剂后负荷减轻)。

(2)药物治疗

支气管扩张剂在这些病人的早期治疗中是必需的(表1-24-3)。

表1-24-3　支气管扩张剂在慢性呼吸衰竭急性加重时的治疗

β受体激动剂：

沙丁胺醇或间羟喘息定经MDI(3～6喷每30～60min)或通过雾化给予沙丁胺醇或间羟喘息定(0.5ml的沙丁胺醇或0.3ml间羟喘息定加2.5ml生理盐水每2小时)。在机械通气患者，潮气量应该设在500ml以上，吸气流速低于40L/min。MDI应定与吸气时间一致，呼吸应该随之有一个短暂的停止(3秒)，气道阻力的作用应被监测。

糖皮质激素：

甲基强的松龙0.5～1mg/kg，每6小时一次，72小时后评估是否能间断。

茶碱：

负荷剂量是5mg/kg，维持剂量大约0.5mg/kg·h

必须监测血清浓度：

异丙托溴胺经MDI 3～10喷，每2～6h。

在气管切开的患者考虑应用相对高的浓度(400μg每2～6h)。

虽然COPD患者的气道阻塞是不可逆的，但是多数病人仍有一些可逆的成分，至少在COPD的稳定期。有一些明确的资料提示联合应用β受体激动剂和异丙溴化胺明显优于单用任一药物，因此推荐这些药物联合应用。下面分别讨论这些药物的应用。呼吸兴奋剂一般不推荐应用，因为对呼吸的驱动在此时已是超乎异常的。

的确，doxapram和相类似的药物现在已很少应用，因为它们的毒性是明确的而作用却很少，很多学者认为这些药物没有作用。

①β受体激动剂：吸入选择性β受体激动剂应该通过MDI给予，除非患者呼吸窘迫使得此方法不现实。可以考虑给予应用较高的剂量，比如4～10喷(或更多)每20～60分钟，支气管扩张作用可以维持60分钟。雾化器(0.5ml沙丁胺醇或0.3ml间羟喘息定加入2.5ml生理盐水)对那些不能使用MDI的患者有益处。胃肠外给药(肾上腺素0.3ml皮下注射)因它们相伴的毒性而几乎被避免使用。

②异丙溴化胺：抗胆碱能剂型异丙溴化胺在治疗ACRF时和间羟喘息定一样有效，对在稳定期COPD患者更有效，对COPD行MV的患者一样有效。这类药的另一个好处是与β受体激动剂相比可以升高PaO_2
而不是轻度下降。异丙溴化胺和β_2
受体激动剂合用对于COPD患者有相加作用。在ACRF患者中，异丙溴化胺的常规剂量是3喷/每30～60分钟，更高的剂量(400μg)对大于COPD稳定期的患者是最佳选择，但是在ACRF中仍未被注意其效果。

③茶碱：茶碱在COPD中有轻度的扩张的作用，除了它的扩张作用外，茶碱有较好作用膈肌的效果，这些包括增强膈肌收缩力，增强抗疲劳的能力。虽然临床上这些相关联的发现仍未被证实，但是许多研究已进行了一系列的基础临床试验，是否对ACRF的患者应用茶碱是有争论的。近期的趋势倾向于茶碱没有益处。在COPD急性发作住院患者做的一项对照试验，在加用标准剂量的β受体激动剂和糖皮质激素的情况下，未发现茶碱有任何益处；在另一项观察中发现，COPD稳定期患者，加用β受体激动剂或联合应用大剂量吸入β受体激动剂和异丙溴化胺，茶碱可以引起(虽然很轻微)能被证实的生理性改善。

茶碱类药物的毒性作用也是存在的，包括心律失常的形成和对中枢神经的影响，每日血清浓度的测定是安全使用所必需的，尤其是与其他药物有明显的相互作用时，即使在治疗浓度，茶碱也可以有明显毒性作用，在一个100例服用茶碱的患者多变量研究中，药物浓度是最重要的预测心律失常的因素，其重要性超过年龄和性别等。尤其让医生烦恼的是在服用茶碱的患者发现多源性的房性心动过速，包括那些没有达到中毒血浆水平的患者。

因此很难给出一个明确的建议在ACRF患者中应用茶碱，对于过去使用过它而且有效的患者选用它仍是合理明智的选择。当其他标准的扩张支气管药物无效时也可以选用它。茶碱用法是初始剂量在5mg/kg，静脉推注超过30分钟，然后静脉滴注维持在0.5mg/kg·h。已经口服的患者，负荷剂量和维持量应该在血清浓度下指导应用。由于茶碱轻度的药物作用和它的毒副作用，很难正确地给予一个经验性的负荷剂量。

④糖皮质激素：ACRF的患者给予甲基强的松龙0.5mg/kg每6小时再加用标准的支气管扩张剂在肺量计上显示有明显的提高。这种益处至少在12小时之内就可以出现。因此，任何一个ACRF患者应给予甲基强的松龙0.5mg/kg每6小时，但是，糖皮质激素在超过几天后是否仍有益处尚不清楚。因为这类药物在代谢、肌肉和免疫功能方面有明显的副作用，所以它们在应用第一个72小时之后是否继续使用应重新考虑，尽管糖皮质激素对呼吸肌功能在短时间内(<2w)没有影响，但他们在远期仍有使呼吸肌无力的副作用。

⑤抗生素：支气管炎是ACRF最常见的影响因素，然而，抗生素的效果仍有争议。因为许多实验证实抗生素有效或有轻微的作用，可给予价格低廉，口服的，广谱抗生素经验性治疗(如氨卡强力霉素或磺胺甲基异恶唑)；对于有严重肺心病合并症、频繁有脓性粘液痰的COPD急性发作或长期的口服糖皮质激素的患者，quiuolone可能是较好的选择。

⑥合成代谢的类固醇：可联合应用(癸酸诺龙 25～50mg肌注每2周)热量补充(420kcal/d)，但目前仍需可靠的试验来验证其疗效。

⑦粘液溶解治疗：粘液动力剂包括碘化物和乙酰半胱氨酸在ACRF中未被证实有效，全身湿化也未被证实，前驱的研究提示DNase可能有效。

(3)无创机械通气(NIV)

大多数医疗中心使用了面罩或鼻罩和压力支持通气。一个密闭面罩可以给予真正的通气支持，而在短暂的间歇期患者能谈话、吸入药物、咳痰和进食流质。无创通气辅助的形式可以使用很长时间(1周以上)，显示能改善症状、减少呼吸频率、增加潮气量、改善气体交换、减少跨膈压，总的有效率为56%～92%。其并发症很少和轻微，如面罩过紧引起的局部皮肤溃烂，但是可以通过应用医用纱布避免，仅仅有少数的病人不能接受面罩和鼻罩，可以慎重地应用抗焦虑药物；即使鼻胃管没有常规放置时，吸入胃内容物几乎没有被观察到，但是，神志不清者可能会增加这种危险，NIV的血液动力学影响基本忽略不计。

常规NIV治疗时，呼气压为5cmH_2
O，吸气压为15cmH_2
O，更高的压力有时也可以应用，但易被空气漏气和面罩不适所限制。PEEP是较重要的，不会引起过度膨胀。CPAP能(没有通气辅助作用)减轻呼吸做功，改善气体交换，有时应用于ACRF患者也可避免气管插管。当PEEP应用于压力支持通气的COPD的通气病人时，吸气用力将再降17%，人机协调会提高。许多患者在降低起始压力的情况下，在第一个5～10分钟内(2cmH_2
O PEEP和8cmH_2
O Pressure support)逐渐升高压力直至患者呼吸频率下降至20bpm以下，可以更好地耐受NIV。一个满意的反应是在开始NIV10分钟之内，呼吸频率和心率下降，以及患者主观评价症状改善。偶尔患者感到窒息和应用NIV时病情加剧，虽然有报道应用抗焦虑药物治疗取得了成功，但这有明显的危险性，应该在有相应的安全措施下实施。

早些时候NIV方案被认为适用于拒绝气管切开或者由于年龄或潜在疾病不可能康复的患者，然而在过去积累的资料表明NIV应该是大多数ACRF患者的选择治疗，此外，建议重症监护专家不应等到患者发展到危险的地步时才给患者应用NIV，因为这种方法安全，能减轻呼吸肌负荷，使得患者舒适，因此所有ACRF患者在进入ICU时就应该考虑应用NIV。

时常忽略的NIV的危险是它潜在地误导医护人员，患者病情实际上在加剧，而医护人员却感到患者是舒适的，即使是患者经过慎重选择的，大约1/4的ACRF患者NIV是失败的，由于时间花费在NIV上，这些患者可能会导致更紧急插管治疗。

(4)心律失常的处理

在呼吸衰竭的病例中，心律失常最常见，幸运的是它们并不十分严重，但这易分散医生的精力和限制支气管扩张的用量。最常见的是窦性心动过速、房颤房扑、多源性房性心动过速、心室早搏，很难判断这是由于缺氧、肺动脉高压、代谢紊乱、潜在冠状动脉疾患还是药物毒性作用所致。治疗应该集中纠正在呼吸衰竭上，因为这对于心律失常通常是有益的，缺氧和电解质紊乱应首先被纠正。应该启动监护，纠正了明显的加重因素如果心律失常继续存在，那么心肌梗塞应考虑。房颤(Af)能够用钙通道阻滞剂或地高辛控制，尽管短效高选择药物曾被有效地应用过，但β受体阻滞剂应尽可能避免应用，以免使肺功能恶化。Verapamil可能对多源性房性心动过速有效，有时可恢复成窦性心律，静脉注射镁剂可能也有一定效果。

(5)气管插管后的治疗

这个阶段包括气管切开后的即刻处理和NIV前几天的处理，在气管切开之前的治疗(特别是支气管扩张剂)仍需继续，而另外几个相应治疗也很关键，包括稳定行NIV治疗的患者，确保患者和他的呼吸肌得到休息，提高神经肌肉能力，减轻负荷，预防并发症的发生。此阶段合理的治疗能够使患者逐渐脱离呼吸机。

①气管插管后的危险：在气管插管后有两种常见的危险，即威胁生命的碱中毒和低血压，两者与过度通气有关，可以根据患者插管后呼吸机通气模式来避免。大多数ACRF患者分钟通气量在10L/min以下，潮气量在300ml左右，医生通常选用较大的潮气量和随之降低VD
/VT
比例的通气模式。此外，高于10L/min的分钟通气量也常应用，尤其是在前几分钟的辅助通气中。结果一旦辅助通气开始时，呼吸做功由呼气机来承担，Vco_2
下降20%左右，所有这些因素共同导致了患者PaCO_2
急剧下降，因为患者先前就存在代谢碱中毒，在此情况下威胁生命的碱中毒(pH>7.7)很容易就产生了。这种情况可通过调整更合理的分钟通气量，用接近患者自己的呼吸方式来避免。常用的通气模式将在下面谈到，允许性高碳酸血的应用为呼吸衰竭提供了新的治疗的策略。

低血压是气管插管之后的内源性PEEP逐渐升高，以及镇静剂的使用和交感神经功能减弱所致。过度膨胀与VE
成比例，那么PEEPi
和外源性PEEP一样在静脉回流时同样有害，能引起严重的低灌注。当低血压发生时，仅通过停止通气30秒钟，即可及时恢复循环。重新通气并测定有关数值来减低PEEPi和恢复循环系统容量。

②呼吸机的改置：通常开始以A/C模式来通气，因为此阶段的目标之一是确保患者呼吸肌休息，潮气量在5～7ml/kg(约350～550ml)和呼吸频率在20～24bpm。如上所述，PEEPi
代表了ACRF患者的一个吸气负荷，因此患者在能够产生任何吸气流速和能触发呼吸机之前，必须先产生一个足够的吸气力量来对抗PEEPi
，通过降低呼吸肌的触发灵敏度或使用流量触发很难规避这个问题。而使用外源性PEEP，大致上等于PEEPi
，可以减轻呼吸负荷(或触发)。在某些患者中，过度应用PEEP能引起另外的过度膨胀和有害的血液动力学结果，以及潜在增加气压伤的危险，然而，大多数ACRF患者显示气流受限以至于产生较大的PEEP(大约是PEEP的85%)，对呼气流速-容量关系，肺容量或血流动力学无明显的影响。

③确保休息和恢复：气管插管后，大多数患者已疲惫不堪，将会睡上一天，此时，小剂量的镇静剂是需要的。呼吸肌的完全恢复需要48～72小时，所以在此之前恢复呼吸肌用力会产生相反作用，可能导致呼吸肌疲劳的再发生，因此需通过应用呼吸机使患者得到充分休息。必要时可增加镇静剂，模式的选用必须使患者减少用力，休息能够得到保证。

④降低呼吸负荷：一旦患者开始机械通气，努力降低呼吸负荷的治疗应继续。可把呼吸负荷分成阻力和弹性成分。这样可以有利于对呼吸衰竭发生因素的分析和指导治疗。

继续应用支气管扩张剂治疗非常重要，但是是否使用MDIS和雾化方式同样有效在NIV患者是有争议的，一方面认为在机械通气患者MDIS比雾化更有效；另一方面认为MDIS尽管1小时应用100喷的大剂量仍然无效。这个治疗效果的差异可能与给药方法或给药装置的不同有关。在开始给药时如果使用MDIS，通常剂量应加倍，以补偿给药过程中的损失，剂量仍可以增加直至支气管扩张作用出现(可通过测定呼吸力学值来评估)。

此外，一些增加呼吸负荷的因素如充血性心力衰竭、肺栓塞或肺感染在此期间应该引起警惕。心力衰竭一般较易鉴别，可通过胸部体检和胸部X线，检查需通过肺动脉导管获得信息来排除的情况很少。肺栓塞的鉴别诊断较困难，在ACRF中肺栓塞的发生率目前仍不清楚，已报道的深部静脉栓塞的发生率在9%～45%，肺栓塞的发生率可能更少。然而，肺栓塞在尸检中常见。在可治疗情况下它的发现是很有价值的，但目前可行的方法使得诊断肺栓塞很困难，肺灌注扫描明确诊断是异常，其他的肺部扫描仅是偶尔有效。无创研究也开始在此类患者中应用，Capnography已被提倡作为排除肺栓塞的一种方法，螺旋CT扫描对诊断ACRF合并肺栓塞的患者是有帮助的。

⑤呼吸机的撤离：第三阶段指导治疗的基本原则是能够成功撤离呼吸机，其基本策略仍强调增强呼吸肌力量和降低呼吸负荷，治疗既要强调重点环节，比如及时补充无机磷或治疗气胸，但更常见的是对许多潜在因素的治疗即支气管痉挛、感染电解质紊化和呼吸肌疲劳。一旦呼吸负荷减轻，神经肌肉功能被改善，患者即有可能脱离辅助呼吸，但是上述因素未改善前，试图恢复自主呼吸是徒劳的。

患者病情的改善可以通过监测每天的呼吸参数来获得(MIP、峰压、平台压和PEEPi
)，治疗反应也能通过此种方式来价评。最终，这些参数也给患者能否脱离呼吸机提供线索。比如，PEEPi
维持在10cmH_2
O时，试图让患者自主呼吸是不现实的，但PEEPi
已被消除，呼吸力量足够时(通常当MIP>30cmH_2
O)，机械通气就不再需要。

在脱离呼吸机时与气管插管之前一样，NIV均有一定的作用，通过比较发现应用NIV可以更早地拔管，这对于那些NIV时较稳定，但对不能安全自主呼吸的患者更有利。换句话说，一个处于边缘状态的气管插管患者，因为NIV的应用可以让医生更倾向于早期拔管，因为既使通气衰竭再次出现，NIV也有可能帮助患者直至神经肌肉能力和呼吸系统负荷达到新的平衡，这种方法已被证实有效。

行上述治疗后，仍有一些真正难以脱机的患者，那么经过1～2个星期的呼吸机通气后，应考虑气管切开。此期间仍能撤离呼吸机，可以不行该手术，继续努力拔管，如果判断这个过程会延长，为了患者舒适、交谈，避免经咽喉插管造成的并发症，应选择气管切开。

拔管之后，仔细的、一系列的评估应有序进行。仅仅在拔管之后几小时内恶化可加重上气道水肿；在没有合并症的患者，呼吸频率在第一天就有轻度下降，大多数时常降至20～30次/分。努力增强呼吸和减轻负荷应该继续保持，为了保护已取得的目标，一旦患者平稳地脱离呼吸机，应考虑及时转移患者到更良好的环境。

⑥预后：尽管有严重的潜在的肺部损害，但ACRF患者的预后并非都很差。急性呼吸衰竭之后的一年生存率在26%～72%之间，脊柱后侧凸或神经肌肉疾患患者预后较好，而尘肺和肺纤维化患者预后最差。男性COPD患者因ACRF行NIV，1年生存率在40%～50%，许多患者可以恢复正常的生活质量，甚至可以继续工作，在一项1016例患者COPD急性发作的调查中，发现PaCO_2
高于50mmHg，1年生存率为47%，但仅24%患者生活质量较好。在6个月的调查中发现，除了潜在的慢性呼吸衰竭的病因外，预测存活的因素包括疾病前身体功能状态、呼吸困难状况、血清白蛋白水平和肺心病的存在等。

第三节  血气分析和酸碱平衡

机体的代谢活动必须在具有适宜酸碱度的体液环境内进行，因此，体液酸碱度的相对衡定是体液内环境稳定、机体赖以健康生存的一个重要方面。正常情况下，尽管机体经常摄入和代谢产生一些酸性或碱性物质，但依靠体内的缓冲和调节系统，体液的酸碱度仍然维持相对的稳定。某些病理情况可能导致体液内环境酸碱稳态的破坏，出现酸碱平衡紊乱。通过血液气体分析和酸碱度测定，及时发现和正确处理体内酸碱平衡的紊乱常常是治疗成败的关键。

一、血气分析指标

(一)酸碱度(pH值)

pH值是表示体液氢离子浓度的指标，由于细胞内和与细胞直接接触的内环境之pH值测定技术上的困难，故常由血液pH值测定来间接了解。由于氢离子浓度太小，故以其负对数来表示。动脉血正常pH值为7.35～7.45，平均7.40。动脉血pH值是判断酸碱平衡调节中机体代偿程度最重要的指标，它反映体内呼吸性和代谢性因素综合作用的结果。pH值过低或过高均能严重影响机体的生物活性，包括各种酶系统、离子转运和细胞代谢等功能。pH＜7.35即表示有酸血症，或称酸中毒，且已失代偿；pH＞7.45表示有碱血症，为失代偿性碱中毒；pH值在 7.35～7.45范围内说明没有酸碱失衡或没有代偿性酸碱失衡或复合性酸碱失衡，由于酸碱综合作用的结果已被代偿，要区别属于哪一种情况，须结合其他有关指标进行综合判断。动脉血pH值的病理改变最大范围为6.80～7.80。

(二)动脉血二氧化碳分压(PaCO_2
)

PaCO_2
是动脉血中物理溶解的CO_2
分子所产生的压力，正常范围为4.67～6.0kPa(35～45mmHg)，平均为5.33kPa(40mmHg)。正常人PaCO_2
水平相当稳定，波动范围通常不超过3mmHg，在成年人年龄因素对PaCO_2
无影响。如PaCO_2
＞45mmHg，表示通气不足，有CO_2
潴留，可以是原发性的，为呼吸性酸中毒，也可是继发性的，为代偿代谢性酸中毒引起的改变；PaCO_2
＜35mmHg，表示通气过度，可以是原发性呼吸性碱中毒，也可以是为了代偿代谢性酸中毒而引起的继发性改变。PaCO_2
的病理改变最大范围为10～13mmHg。

(三)动脉血氧分压(PaO_2
)

PaO_2
是血液中物理溶解的氧分子所产生的压力。健康人在海平面大气压下呼吸时正常值范围10.7～13.3kPa(80～100mmHg)，随着年龄增长，PaO_2
逐渐下降，成年人不同年龄的PaO_2
计算公式为：PaO_2
=102－0.33×年龄±5mmHg，PaO_2
低于同龄人正常范围下限者，称为低氧血症(hypoxemia)。PaO_2
是决定氧饱和度的重要因素，测定PaO_2
的主要临床意义是判断机体有否缺氧(hypoxia)及其程度。PaO_2
降至8.0kPa(60mmHg)以下，机体已濒临失代偿边缘，也是诊断呼吸衰竭的标准。

(四)肺泡-动脉血氧分压差(P(A-a)O_2
)

P(A-a)O_2
是反映肺换气功能的指标，正常人呼吸空气时，P(A-a)O_2
约为5～15mmHg，其随年龄增加而增加，50岁成人不超过20mmHg，70岁以上者不超过28mmHg。计算方法：

P(A-a)O_2
= PAO_2
-PaO_2
；PAO_2
=PiO_2
-PaCO_2
/R=(PB-PH_2
O)×(FiO_2
- PaCO_2
/R)

式中PiO_2
为吸入气氧分压，PaCO_2
为动脉血二氧化碳分压，R为呼吸商(正常时为0.8)，PB为大气压，PH_2
O为水蒸气压，FiO_2
为吸氧浓度。

由于病理情况下呼吸商有改变，且吸氧浓度对P(A-a)O_2
也有影响，依上法计算可能有误差，若以动脉血氧分压与肺泡氧分压比值(PaO_2
/PAO_2
)或动脉氧分压与吸入氧浓度比值(PaO_2
/ FiO_2
)作为换气功能的指标，可不受吸氧浓度的影响。

P(A-a)O_2
产生的主要原因有肺内生理分流增加或病理性分流、肺泡弥散障碍、V/Q比例严重失调等。

(五)动脉血氧饱和度(SaO_2
)

SaO_2
指动脉血中血红蛋白(Hb)实际结合的氧量与所能结合的最大氧量之比，反映动脉血氧与Hb结合的程度。SaO_2
的多少与血氧分压和血红蛋白离解曲线有直接关系。SaO_2
正常值为96%±3%。

(六)混合静脉血氧分压(PVO_2
)

混合静脉血指全身各部静脉血混合后的静脉血，即经右心导管取自肺动脉、右心房或右心室腔内的血。可分别测其氧分压(PVO_2
)、氧饱和度(SVO_2
)或计算氧含量(CVO_2
)。混合静脉血来自全身各组织，可反映全身组织的供养情况，也是反映心输出量、动脉血氧含量与机体氧耗量情况的综合指标。PVO_2
正常值为40(37～42)mmHg，SVO_2
为65%～75%。PVO_2
＜30mmHg提示组织缺氧；CVO_2
的绝对值虽受Hb影响较大，但它与动脉血氧含量(CaO_2
)的差(CaO_2
-CVO_2
)却相当衡定，正常为50～60ml/L，如动脉和混合静脉血氧差增大，提示心输出量减低。

(七)动脉血氧含量(CaO_2
)

CaO_2
指每升动脉全血含氧的mmol 数或每百毫升动脉血含氧的ml 数，正常范围8.55～9.45mol/L(19～21ml／dl)。它是红细胞和血浆中含氧量的总和，包括HbO_2
中结合的氧和物理溶解氧两部分：血红蛋白氧含量=1.34×Hb(g/dl)×SaO_2
%；物理溶解氧含量= PO_2
×0.003ml%。

血红蛋白与氧含量有直接关系，健康人氧含量20.3ml，贫血时即使肺功能正常，氧含量也低于正常；物理溶解的含氧量在1个大气压情况下含量很少，但如果给予高压氧疗，物理溶解的氧含量可显著增加。

(八)碳酸氢根(bicarbonate，HCO_3
-
)

HCO_3
-
是反映机体酸碱代谢状况的指标。包括实际碳酸氢根(actual bicarbonate，AB)和标准碳酸氢根(standard bicarbonate，SB)。AB是指隔绝空气的动脉血标本，在实际条件下测得的血浆HCO_3
-
实际含量，正常范围 22～27mmol／L，平均24mmol／L；SB是动脉血在 38℃、PaCO_2
5.33kPa(40mmHg)、SaO_2
100%(即呼吸因素完全正常)条件下，所测得的HCO_3
-
含量。SB不受呼吸因素影响，受肾脏调节，基本反映体内HCO_3
-
的储备量的多少；当SB＞27 mmol／L时表示代谢性碱中毒，SB＜22 mmol／L表示代谢性酸中毒；AB则受呼吸性和代谢性双重因素影响，因此SB较之AB更能准确地反映代谢性酸碱平衡。AB升高，既可能是代谢性碱中毒，也可能是呼吸性酸中毒时肾脏的代偿调节反映；反之，AB降低，可能是代谢性酸中毒，也可能是呼吸性碱中毒时肾脏的代偿调节表现。慢性呼吸性酸中毒时，AB最大可代偿升高至45mmol／L；慢性呼吸性碱中毒时，AB可代偿性减少至12mmol／L。正常人AB、SB两者无差异，AB与SB的差值，反映了呼吸性因素对HCO_3
-
的影响程度。AB＞SB，说明有呼吸性酸中毒存在；AB＜SB时，说明有呼吸性碱中毒存在。

(九)缓冲碱(buffer bases，BB)

BB是血液(全血或血浆)中所有具有缓冲作用的阴离子的总和，包括HCO_3
-
、Hb、血浆蛋白和 HPO_4
2-
，HCO_3
-
是BB的主要成分。BB正常值范围为 45～55 mmol／L，平均 50mmol／L。BB反映机体对酸碱平衡紊乱时总的缓冲能力，它不受呼吸因素、CO_2
改变的影响，在Hb和血浆蛋白稳定时，BB增减主要取决于SB。代谢性酸中毒时BB减少，代谢性碱中毒时BB增加。当BB降低而HCO_3
-
正常时，提示患者存在HCO_3
-
以外的碱储备不足，此时补充HCO_3
-
是不合适的。

(十)剩余碱(bases excess，BE)

BE又称碱过剩，是在标准条件下(Hb完全氧合，温度38℃，PaCO_2
为5.33kPa(40mmHg)、SaO_2
100％)，将1L全血用酸或碱滴定至pH 7.40时所消耗酸或碱的量(mmol／L)，表示全血或血浆中碱储备增加或减少的情况。需加酸者为正值，说明缓冲碱增加，固定酸减少；需加碱者为负值，说明缓冲碱减少，固定酸增加；故剩余碱亦可理解为实际缓冲碱与正常缓冲碱(均值)的差值。正常范围±3 mmol／L。BE不受呼吸性因素的影响，只反映代谢的改变，与SB的意义大致相同，但因反映总的缓冲碱的变化，故较SB更全面一些。

(十一)CO_2
总量(TCO_2

)

TCO_2

又称CO_2
含量，系指血浆中各种形式存在的CO_2
总量，主要包括结合形式的HCO_3
-
和物理溶解的CO_2
；此外，尚有极少量碳酸、氨甲酸基化合物，可忽略不计。TCO_2

正常值范围为：静脉全血22～27 mmol／L，动脉全血19～25 mmol／L。CO_2
潴留(呼吸性酸中毒)或HCO_3
-
增加(代谢性碱中毒)时均可使TCO_2

增加；过度通气(呼吸性碱中毒)或HCO_3
-
减少(代谢性酸中毒)时又均可使TCO_2

降低，因此，TCO_2

临床应用受限，加之测定操作复杂，目前临床已很少应用。

(十二)二氧化碳结合力(carbon dioxide combining power，CO_2
-CP)

CO_2
-CP是静脉血标本在室温下与含 5.5％CO_2
的空气(或正常人肺泡气)平衡，然后测得的血浆中所含CO_2
量再减去物理溶解的CO_2
。正常范围体积百分比为50%～70%(22～31mmol／L)，平均为60%(27 mmol／L)。CO_2
-CP同时受呼吸和代谢因素影响，CO_2
-CP增高可能为代谢性碱中毒或呼吸性酸中毒；CO_2
-CP减低可能为代谢性酸中毒或呼吸性碱中毒，必须结合临床来判断。意义有限。

(十三)阴离子间隙(anion gap，AG)

AG是指血清中所测定的阳离子总数和阴离子总数之差。AG=(Na_3
+
+K+
)-(Cl-
+HCO-
)，由于血清中钾浓度较低，且相当恒定，对AＧ仅有轻微影响，故上述公式可简化为：ＡＧ=Na_3
+
-(Cl-
+HCO-
)。AＧ的正常值为8～16 mmol／L，平均12 mmol／L。虽然AＧ系根据Na_3
+
、Cl-
和HCO-
的浓度来计算，但实际上它取决于未测定阴离子(unmeasured anion，ＵＡ)和未测定阳离子(unmeasured cation，ＵＣ)的浓度，即ＡＧ＝ＵＡ－ＵＣ。导致ＡＧ异常的原因很多。引起ＡＧ升高的原因包括：①代谢性酸中毒；②脱水；③用含有“未测定阴离子”的钠盐治疗；④某些抗菌素治疗；⑤碱中毒；⑥实验性误差；⑦低钾血症、低钙血症、低镁血症等。引起ＡＧ降低的原因主要有：①未测定阴离子浓度降低(细胞外液稀释、低蛋白血症)；②未测定阳离子浓度增加(高钾血症、高钙血症、高镁血症)；③实验性误差(方法上低估了血钠或高估了血氯)。

AG是评价体液酸碱状况的一项重要指标，它可以鉴别不同类型的代谢性酸中毒。实际上，AG是代谢性酸中毒的同义词，若ＡＧ超过正常值(16mmol／L)，往往提示有代谢性酸中毒存在，此时还应结合病情考虑到乳酸酸中毒、尿毒症酸中毒及酮症酸中毒的可能。

二、血气分析的临床应用

血气分析的作用主要是判断酸碱平衡失调类型和程度。判别血液酸碱平衡状态的指标较多，其中Pa CO_2
是判定呼吸性酸碱失衡的指标，pH是判别血液酸碱度的关键指标，HCO_3
-
和BE等则是判别代谢性酸碱失衡的主要指标。

1.首先核实结果是否有误差

pH、PaCO_2
、HCO_3
-
三个变量一定要符合Henderson公式，即［H+］=24×PaCO_2
/［HCO_3
-
］，若检验结果代入该公式等式不成立，表明报告有误。

2.分清原发和继发性变化

根据Henderson-Hasselbalch公式 pH=pK_3
+
［HCO-
］/αPaCO_2
可以看出：①pH值是随HCO_3
-
和PaCO_2
两个变量变化而变化的；②pH值的变化取决于HCO_3
-
/PaCO_2
的比值，体内任何一个变量的原发变化均可引起另一个变量的继发(代偿)性变化，使二者的比值趋于正常，从而是pH值趋于正常，但决不可能使pH值值恢复到原有的正常水平。因此，①HCO_3
-
和PaCO_2
任何一个变量的变化，均可导致另一个变量的同向代偿性变化；②原发性失衡变化必定大于代偿性变化。由此可以得出三点：①原发失衡决定了pH值是偏酸或偏碱；②HCO_3
-
和PaCO_2
呈反向变化时必定存在混合性酸碱失衡；③ PaCO_2
和HCO_3
-
明显异常但pH值正常时，应考虑有混合性酸碱失衡存在的可能。一般而言，单纯性酸碱失衡的pH是由原发失衡所决定的，如pH＜7.40，提示原发失衡可能为酸中毒；pH＞7. 40，原发失衡可能为碱中毒。

3.分清单纯性或混合性酸碱失衡

①PaCO_2
升高同时伴有HCO_3
-
下降，为呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒；②PaCO_2
下降同时伴有HCO_3
-
升高时为呼吸性碱中毒伴有代谢碱中毒；③PaCO_2
和HCO_3
-
明显异常同时有pH值正常时，应考虑存在有混合性酸碱失衡存在，需要依靠单纯性酸碱失衡预计代偿公式来判断，若PaCO_2
或HCO_3
-
的变化超出代偿范围或极限，表明有混合性酸碱失衡存在。

表1-24-4　常用单纯性酸碱失衡的预计代偿公式

注：①有“Δ”者为变化值，无“Δ”表示为绝对值；②“代偿极限”指单纯性酸碱失衡代偿所能达到的最小值或最大值；③“代偿时限”指体内达到最大代偿反应所需的时间。

4.各型酸碱失衡的判断

(1)呼吸性酸中毒：也叫原发性高碳酸血症，是由于各种原因所致肺泡通气不足，机体代谢产生的CO_2
不能顺利排出，致PaCO_2
升高。在呼吸性酸中毒的急性期，由于血液、血红蛋白和组织缓冲系统的作用，使HCO_3
-
代偿性增加，但即使PaCO_2
升高至80～90mmHg，这种代偿也仅能使［HCO_3
-
］增加3～4mmol/L，因此，急性呼吸性酸中毒病人一旦［HCO_3
-
］＞30mmol/L，即可诊断为急性呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒；［HCO_3
-
］＜22mmol/L，即可诊断为急性呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒。慢性呼吸性酸中毒时，由于肾脏发挥代偿作用，HCO_3
-
可以有大幅度增加，肾脏达到最大代偿需3～5天，代偿极限为［HCO_3
-
］42～45mmol/L。凡实测［HCO_3
-
］在正常［HCO_3
-
］(24)+Δ［HCO_3
-
］代偿范围内者，可诊断为慢性呼吸性酸中毒；若实测［HCO_3
-
］＞正常 ［HCO_3
-
］+0.35×ΔPaCO_2
+5.58时，为呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒；实测［HCO_3
-
］＜正常［HCO_3
-
］+0.35×ΔPaCO_2
-5.58者，可诊断为呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒或未代偿的慢性呼吸性酸中毒。

(2)呼吸性碱中毒：是由于肺泡通气过度，致CO_2
排出过多，PaCO_2
下降引起的酸碱平衡失调，亦称之为原发性低碳酸血症。常见于治疗呼吸衰竭和肺心病急性发作早期 HCO_3
-
尚未发生代偿升高时，机械通气掌握不当；或是严重支气管痉挛或气道阻塞经气管切开，阻塞突然解除；或虽因弥漫性肺间质纤维化所致肺心病，由于严重缺氧，肺泡过度通气引起。当PaCO_2
减少时，血液缓冲系统、细胞内外离子交换、肾脏调节机制参与代偿，可使［HCO_3
-
］降低。当实测［HCO_3
-
］落在正常［HCO_3
-
］(24)+Δ［HCO_3
-
］范围内时，为单纯性急性或者慢性呼吸性碱中毒，若实测［HCO_3
-
］大于正常［HCO_3
-
］+0.2(急性)或者0.5(慢性)×ΔPaCO_2
+2.5，可分别诊断为急性或慢性呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒，或未被代偿的急性或者慢性呼吸性碱中毒。当实测［HCO_3
-
］＜正常［HCO_3
-
］+0.2(急性)或者0.5(慢性)×ΔPaCO_2
-2.5时，可分别诊断为急性或慢性呼吸性碱中毒合并代谢性酸中毒，其代偿极限为急性：18mmol/L，慢性12～15mmol/L。

(3)代谢性酸中毒：是由于机体产酸过多、排酸障碍和碱性物质损失过多所引起的酸碱平衡失调。肾功能不良使酸性物质不能排出，肾小管分泌H_3
+
功能缺损、氢离子交换功能丧失，肾小管的制氨能力减低或缺如、尿酸化作用丧失等是发生代谢性酸中毒的重要原因；需氧量增加而得不到补充(如剧烈运动)、组织供氧不足(如休克)、氧利用受干扰、糖尿病和乳酸利用障碍等所致的血中乳酸上升是代谢性酸中毒的常见原因。其他如重度腹泻、肠吸收不良综合征、肠瘘、胰瘘及持续肠减压术造成大量HCO-
丢失，而使pH值降低；此外，大量摄入钾(大量输库存血、注青霉素钾盐)或使用醋氮酰胺，通过肾增加排K+
，减少排H+
或抑制H_2
CO_3
形成、解离，NaHCO_3
排出增加，血H+
、Cl-
升高等，亦可导致代谢性酸中毒。

根据AG的变化常将代谢性酸中毒分为高AG型和正常AG型。高AG代谢性酸中毒以“产生过多的酸”为特征，常见于乳酸酸中毒、尿毒症、酮症酸中毒，也称之为正常血氯型代谢性酸中毒。正常AG型代谢性酸中毒亦被称为高氯型代谢性酸中毒，可以由［HCO_3
-
］减少(如腹泻)、酸排泄衰竭(如肾小管性酸中毒)或过多使用含Cl-
的酸引起。

缓冲系统与细胞内外电解质交换并首先参与代谢性酸中毒的调节，但发挥作用有限；代谢性酸中毒的代偿主要是肺和肾，如肾功能有障碍者，其代偿功能受到影响。［H_3
+
］的上升可以刺激中枢和外周化学感受器，引起代偿性通气增加，其结果PaCO_2
下降。凡实测PaCO_2
在1.5×［HCO-
］+8±2范围内，可诊断为代谢性酸中毒；若实测PaCO_2
＞1.5×［HCO_3
-
］+8+2，可诊断为代谢性酸中毒合并呼吸性酸中毒；实测PaCO_2
＜1.5×［HCO_3
-
］+8-2，则为代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒。其代偿极限为PaCO_2
10mmHg。

(4)代谢性碱中毒：原发的血浆［HCO_3
-
］升高称之为代谢性碱中毒，其发生机制主要为HCO_3
-
增加和体液H_4
+
减少。发生代谢性碱中毒的常见原因包括：①不恰当应用利尿剂、糖皮质激素、长期大量输入葡萄糖液导致低钾，此时，Na+
转入细胞内，且肾小管增加排泌H+
、合成NH+
，固定酸的排出与HCO_3
-
重吸收增加；②严重代谢性酸中毒严重pH＜7.20时，为纠酸过多给予碳酸氢钠，或消化性溃疡病人长期服用可吸收性碱性药物，超过肾调节能力，致HCO_3
-
增多；③慢性呼吸衰竭病人经肾脏代偿HCO_3
-
增加，如行气管切开、机械通气或大量使用呼吸兴奋剂使CO_2
排出过多过快，PaCO_2
迅速下降，而肾脏代偿调节相对较慢，HCO_3
-
下降迟缓，形成碱过剩；④严重呕吐、幽门梗阻和持续胃管吸引致胃液损失过多，体内H_3
+
和Cl-
丢失，不能中和肠液中的HCO-
，吸收入血的HCO_3
-
增加。

除缓冲系统与细胞内外电解质移动外，肾脏通过减少泌H_3
+
、泌NH3+
，减少H+
-Na+
交换与NH_4
合成，增加NaHCO_3
排出和减少固定酸排泄等起到代偿性调节作用，此种代偿反应在数小时后开始，需经3～5天达到高峰，血HCO-
方开始明显下降。在此之前，肺代偿调节主要表现为呼吸中枢兴奋性降低，减慢呼吸频率、减少呼吸深度，降低肺泡通气量，使CO_2
排出减少，PaCO_2
升高。凡实测PaCO_2
落在正常PaCO_2
(40)+ΔPaCO_2
范围内，可诊断为代谢性碱中毒；若实测PaCO_2
＞正常PaCO_2
+0.9×Δ［HCO_3
-
］+5，可诊断为代谢性碱中毒合并呼吸性酸中毒；实测PaCO_2
＜正常PaCO_2
+0.9×Δ［HCO_3
-
］-5，则可诊断为代谢性碱中毒合并呼吸性碱中毒，其代偿时限为12～24小时，代偿极限为PaCO_2
55mmHg。

(5)呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒：急、慢性呼吸性酸中毒合并不适当升高的HCO_3
-
或代谢性碱中毒复合不适当升高的PaCO_2
，均可诊断为呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒。常发生于呼吸衰竭治疗过程中或治疗后期，原因几乎均为医源性，多因使用利尿剂或糖皮质激素不当引起低钾、低氯所致；其次，为纠酸补充碱性药物过量和改善肺泡通气过度。其酸碱指标特点为：① PaCO_2
升高；②HCO_3
-
升高；③pH值升高、正常或下降均可。

(6)呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒：急、慢性呼吸性酸中毒合并不适当的HCO_3
-
下降或代谢性酸中毒复合不适当的PaCO_2
增加，均可诊断为呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒。由于有双重酸化过程，即使轻度的代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒并存，也可导致严重的酸血症。其发生机制主要为：①肺泡通气不足，CO_2
排出减少；②体内非挥发性酸产生增加(如饥饿、糖尿病致酮体产生增多)、固定酸排出障碍(如肾功能衰竭)和碱的丢失(如腹泻)，导致HCO_3
-
减少。由于此型失衡所合并的代谢性酸中毒常为乳酸中毒，因此，测定AG对诊断有一定帮助。其酸碱指标特点为：①PaCO_2
升高、正常或轻度下降；②HCO_3
-
下降、正常或轻度升高；③pH值下降。

(7)呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒：血浆HCO_3
-
增加同时复合PaCO_2
减少，可诊断为呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒。由于二者对pH值起叠加作用，故可以引起严重的碱血症。此型失衡在肺心病酸碱失衡中较少见，但预后极差。其发生多属医源性，由肺心病病人治疗不当所致，如肺心病呼吸衰竭病人施行机械通气或过多使用呼吸兴奋剂，致使CO_2
排出过快过多，PaCO_2
迅速下降至正常或以下，但肾脏对呼吸性酸中毒的代偿调节相对缓慢，HCO_3
-
仍处于相对较高水平。其酸碱指标特点为：①PaCO_2
可下降、正常或轻度升高；②HCO_3
-
可升高、正常或轻度下降；③pH值明显升高。

(8)呼吸性碱中毒合并代谢性酸中毒：代谢性酸中毒伴有不适当下降的PaCO_2
，或呼吸性碱中毒伴有不适当下降的HCO_3
-
，均可诊断为呼吸性碱中毒合并代谢性酸中毒。各种引起肺泡通气过度的疾病(如肺炎、弥漫性间质性肺疾病、炎症发热或人工机械通气不当等)，因持久严重缺氧或合并周围循环衰竭；糖尿病酮症、肾功能衰竭、腹泻等，使产酸(乳酸、酮酸)增加、固定酸排出减少、碱损失过多或由于长时间输注大量氨基酸溶液等，均可合并代谢性酸中毒。此型失衡常有AG升高，因此，在呼吸性碱中毒为主的重度失衡中可表现为：AG升高、PaCO_2
下降、HCO_3
-
下降、pH值上升；而在呼吸性碱中毒为主的轻度失衡或以代谢性酸中毒为主的失衡中可表现为：AG升高、PaCO_2
下降、pH值可在正常或酸性范围内。

(9)代谢性酸中毒合并代谢性碱中毒：此型失衡有较为复杂的代偿作用，pH值、HCO_3
-
可表现升高、降低或正常，其主要取决于两种失衡的相对严重性。根据AG变化可分为高AG型和正常AG型，后者在临床上较难识别，在很大程度上要依赖详尽的病史。高AG代谢性酸中毒合并代谢性碱中毒的酸碱指标特点为：AG升高，且AG升高数(ΔAG)大于［HCO_3
-
］下降数(Δ［HCO_3
-
］)，而pH值、HCO_3
-
和PaCO_2
变化不大或正常。单纯高AG代谢性酸中毒的AG升高常以对等数值使［HCO_3
-
］减少，反映了未测定阴离子替代了HCO_3
-
。一旦发生代谢性碱中毒，［HCO_3
-
］变化和AG变化不成比例，即ΔAG＞Δ［HCO_3
-
］，pH值、［HCO_3
-
］可在正常范围内，而以高AG、低钾、低氯为特征。

(10)三重酸碱失衡(triple acid-base disorders,TABD)：一种呼吸性酸碱失衡(呼吸性酸中毒或呼吸性碱中毒)合并代谢酸中毒加代谢性碱中毒称为三重酸碱失衡。① 呼吸性碱中毒+代谢性碱中毒+代谢性酸中毒，可见于在呼吸性碱中毒伴代谢性碱中毒的基础上，再合并高AG代谢性酸中毒；也可见于在呼吸性碱中毒伴高AG代谢性酸中毒基础上，由于补碱过多而合并代谢性碱中毒。其酸碱指标特点：AG升高，PaCO_2
下降，HCO_3
-
变化与AG升高不成对等比例，pH值取决于三种失衡的相对严重程度。由于此型失衡是两种碱化过程和一种酸化过程的叠加，pH值往往偏碱。② 呼吸性酸中毒+代谢性酸中毒+代谢性碱中毒，多见于严重的肺心病合并呼吸衰竭时。其酸碱指标特点：AG升高，PaCO_2
升高，HCO_3
-
变化与AG升高不成对等比例，pH值可偏酸、偏碱或者正常，关键取决于三种失衡的相对严重性。

(曹  霞)

第二十五章  急性呼吸窘迫综合征

1967年，Alshbugh首先提出了急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的概念，这些病人X线胸片早期表现为双肺斑片状浸润阴影，随着病情进展，浸润进一步扩大。临床上表现为严重的低氧血症和肺顺应性减低。病理学上表现为肺毛细血管充血、扩张，肺泡广泛萎陷，并有大量巨噬细胞浸润，肺泡内有透明膜形成。4年后正式命名为“成人呼吸窘迫综合征”，曾使用过的名称有“湿肺综合征”、“休克肺”、“肺透明膜病”、“创伤性湿肺”等。1992年欧美专家在迈阿密和巴塞罗那召开ARDS联席会议，正式改名为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

第一节  概念和定义

全身性感染、误吸、肺炎等肺外和肺内因素均可导致ARDS，ARDS并非仅发生于成人，儿童亦可发生，ARDS特点在于起病急，这正是ARDS中“A”由成人(adult)改为急性(acute)的原因。急性肺损伤(acute lung injure，ALI)是感染、创伤后出现的以肺部炎症和通透性增加为主要表现的临床综合征，它是一个从轻到重的较宽广的连续病理生理过程，ARDS是其最严重的极端阶段。

1988年Murray等提出了ARDS的评分诊断标准，即肺损伤评分(lung injury score，LIS)系统，对ARDS作量化诊断。根据动脉氧分压/吸入氧浓度(PaO2/FiO2)，呼气末正压(PEEP)水平、X线胸片中受累象限数及肺顺应性变化的评分点评价肺损伤程度(见表1-25-1)。

表1-25-1　急性肺损伤评分(LIS)系统

欧美ARDS联席会议在吸取Murry肺损伤评分优点的基础上，将ARDS的危险因素和并发症加入评分系统中，形成了一个新的肺损伤严重程度分级系统，并简化了诊断标准(见表1-25-2、表1-25-3)

表1-25-2　肺损伤严重程度分级系统

表1-25-3　急性肺损伤(ALI)和呼吸窘迫综合征(ARDS)的推荐标准

1992年ARDS欧美联席会议诊断标准和Murry肺损伤标准不同点在于：

1.ARDS发生在任何年龄组；

2.以低氧血症的严重程度作为区别急性肺损伤和ARDS的惟一标准；

3.不把PEEP和肺顺应性作为诊断标准。新的诊断标准在学者之间还存在着争论，相信在今后的临床实践和科学研究中，会对现有的定义进行验证，并进一步修改完善。

第二节  病因和危险因素

在临床许多疾病的发展过程中均可发生ARDS。根据肺损伤的机制，ARDS病因可分为直接性损伤和间接性损伤(见表1-25-4)。

表1-25-4　ARDS病因

第三节  发 病 机 制

一、SIRS/CARS引起MODS

全身炎症反应综合征(SIRS)是由各种严重损伤引起全身炎症反应的一种临床过程，感染和非感染性病因均可引起SIRS，SIRS以过度炎症反应、高动力循环状态、持续高代谢状态为特征。符合以下2项或2项以上表现者可诊断SIRS。

1.体温>38℃或<36℃。

2.心率>90次/分。

3.呼吸>20次/分或PaCO_2
<4.3kPa。

4.白细胞>12×10^9
/L或<4×10^9
/L，或中性杆状核粒细胞>0.10。

CARS是指机体在创伤、感染、休克等因素引起SIRS的同时，又伴发代偿性抗炎症反应，释放内源性抗炎介质和抗炎性内分必激素以对抗炎性介质引起的自身组织细胞的破坏。

多器官功能衰竭(MODS)是SIRS发展的严重并发症，在SIRS到MODS时发展过程中，可同时或序贯地出现ALI、急性肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血等。

二、ARDS的细胞学机制

多种细胞参与了ARDS的发生和发展。它们包括：多形核白细胞(PMN)、肺巨噬细胞、肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等。

三、炎性介质参与ARDS发生和发展

包括自由基、蛋白溶解酶、细胞因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-4、IL-10、IL-13、IL-16)、花生四烯酸代谢产物、粘附分子、趋化因子、一氧化氮等。

四、表面活性物质在ARDS发生发展中的作用

肺表面活性物质(pulmonary surfactant , PS)功能的低下或丧失可导致肺泡腔的不稳定、肺水肿和肺萎缩。由于肺水肿的出现，可以导致大量的血浆蛋白质污染致使PS功能低下，当肺泡Ⅱ型细胞受损伤时更进一步加重PS 成分的缺乏，PS功能低下可引起急性呼吸衰竭。

五、细胞凋亡在ARDS中的作用

一些致病因素如脂多糖(LPS)、TNF、TL-6等均可导致多形核白细胞(PMN)凋亡延迟，使之在炎症部位积聚，并释放出活性氧、自由基等，造成组织细胞损伤，使之对凋亡PMN及组织的吞噬处理能力下降，致使这些细胞继发坏死、细胞内容物及毒性产物外泄，进一步加重组织损伤。

第四节  ARDS病理学改变

ARDS病理学改变大致可分为三个阶段。

一、渗出期

发病后2～4天，该期主要表现为肺水肿、出血和肺不张，肺血管内有中性粒细胞和微血栓形成，有时可见脂肪栓子。

二、增生期

发病后3～7天，此期主要表现为Ⅱ型上皮细胞大量增生，在某些部位几乎覆盖整个肺泡表面，肺水肿减轻，肺包膜Ⅱ型上皮细胞增生、间质中性粒细胞和成纤维母细胞浸润而增厚。

三、纤维化期

发病后7～10天，肺泡间隔内纤维组织增生显著，透明膜可弥漫性分布于全肺，此后透明膜中纤维母细胞浸润，逐渐转化为纤维组织。

ARDS早期是以肺毛细血管上皮细胞损伤和功能障碍和蛋白间质渗出增加为特点，晚期则以肺纤维化为特点。

ARDS病理形态学改变具有以下特征：病变部位的不均一性，ARDS病变部位可分布于下肺，也可分布于上肺；其病理过程亦呈不均一性，不同病变部位可能有处于不同的病理阶段，即使同一病变部位的不同部分也可能处于不同的病理阶段。另外，不同病因所引起的ARDS，其肺部病理形态学改变亦不尽相同。

第五节  病理生理改变

一、肺容积的改变

ARDS患者早期即可出现肺容积减少，其机制包括：

1.水肿液布满肺泡，使参与通气的肺泡减少；肺泡表面活性物质生成减少，破坏增加，引起肺泡的萎缩。

2.间质肺水肿压迫小气道及造成小气道痉挛，使所支配的肺泡通气量减少。

3.肺泡表面张力增加，肺顺应性下降，使单位跨肺压下的肺容积减少。

二、肺顺应性下降

其机制主要与肺泡表面活性物质减少引起的表面张力增加和肺不张、肺水肿导致的肺容量容积减少有关。

三、通气/血流比例失调

肺损伤的不均一性导致了通气/血流比例失调，通气/血流比例失调加重了低氧血症。

四、肺循环的改变

ARDS时肺循环的主要改变是肺毛细血管通透性增加，通透性增高性肺水肿是ARDS病理生理改变的基础。

第六节  诊断和鉴别诊断

一、临床特点

1.症状

某些新生儿由于受一些先天因素影响，如母亲的糖尿病、非高血压性肾疾患、胎儿水肿等，抑制胎儿肺成熟，肺表面活性物质缺乏，生后数小时出现呼吸增快，呼气呻吟，紫绀，鼻翼扇动等急性呼吸窘迫的表现。成人呼吸窘迫综合征多发生在败血症、严重创伤、休克、误吸、补液过量等原发病发展过程中。表现为：①起病急剧而隐袭，早期易与肺部感染或左心衰竭相混淆；②呼吸频率＞20次／min或/和呼吸窘迫、困难；吸气时锁骨上窝及胸骨上窝下陷，年老体弱或妇女患者，呼吸道症状表现较轻；③咯血痰或血水样痰；④缺氧症状：随着病情发展，唇和指甲发绀越来越明显，缺氧症状并不因吸氧治疗而改善；⑤发热。

2.体征

呼吸急促而困难，发绀。早期肺部多无罗音。起病前如有呼吸道疾病，可听到捻发音和偶有喘鸣音。随着病情发展，湿罗音逐渐增多。

3.实验室发现

(1)影像学：胸部X线检查在发病24h左右多无异常发现，或仅有肺纹理增多，以后逐渐出现片状阴影，相互融合呈磨玻璃 样，可波及两肺大部，并可见支气管充气征，心影边缘尚清晰可见。晚期两肺阴影密度普遍增高，支气管充气征明显。心影边缘不清或消失，形成“白肺”。

根据病理放射表现可分为三期：Ⅰ期：毛细血管充血、内皮细胞肿胀和微肺不张。Ⅱ期：液体漏出、纤维蛋白沉积和透明膜形成。Ⅲ期：肺泡细胞增殖、胶原沉积和微血管破坏。

(2)血气分析

①PaO_2
：常低于8kPa(60mmHg)，当吸入氧浓度(FIO_2
)＞0.5，PaO_2
仍低于6.7kPa(50mmHg)时，可作为判断ARDS的一项重要依据；

②PaO_2
／FIO_2
：ARDS≤33.4kPa(200mmHg)，可疑ARDS患者如PaO_2
／FIO_2
≤40kPa (300mmHg)并继续下降时，应高度警惕发展为ARDS；

③PaCO_2
：发病早期因过度通气，PaCO_2
多明显降低，常低于4kPa或更低，出现呼吸性碱中毒。晚期因严重组织缺氧，加重代谢性酸中毒，PaCO_2
升高，出现呼吸性酸中毒，表明病情严重，提示预后不良。

3.诊断标准

诊断标准见前。

4.鉴别诊断

应注意与其他肺实质疾病包括肺部感染、肺炎、肺水肿、肺脓肿、肺栓塞、肺间质病变、肺血管病及各种原因所致肺实质损伤相鉴别。

二、心源性肺水肿(急性左心衰竭)

ARDS是具有肺泡毛细血管膜损伤、血管通透性增加所致的非心源性肺水肿,而心源性肺水肿常见于高血压性心脏病、冠心病等引起的左心衰竭。它们都有心脏病史和相应临床表现，如结合胸部X线和心电图检查，诊断一般不难。心导管毛细血管楔压(Paw)在左心衰竭时上升(＞2.4kPa)，对诊断更有意义。

三、急性肺栓塞

多见于手术后或长期卧床者，血栓来自下肢深部静脉或盆腔静脉。本病起病突然，有呼吸困难、胸痛、咯血、发绀、PaO_2
进行性下降等表现，与ARDS不易鉴别。该病可有血乳酸脱氢酶上升，心电图异常，放射性核素-肺通气/灌注扫描等改变，对诊断肺栓塞有较大价值。肺动脉造影对肺栓塞诊断意义更大。

四、重症肺炎

肺部严重感染包括细菌性肺炎、病毒性肺炎、粟粒性肺结核等可具有呼吸困难、类似ARDS的低氧血症。这些病本身亦可引起ARDS，其感染症状明显，X线胸片示肺内大片浸润性阴影。应用敏感抗生素治疗效果好。

另外，有一些疾病可有急、慢性呼吸衰竭患者的某些临床表现和血气特点，如急、慢性高原病，先天性心脏病(右向左分流型)，血液携氧能力下降所致组织缺氧疾病(如CO中毒、亚硝酸盐中毒等)，但因其病史、临床症状、体征、检查、治疗方面极具特异性，诊断及鉴别诊断并不困难。

第七节  ARDS的治疗

一、病因治疗

尽快除去或妥善处理导致ARDS的原发病或诱因，是ARDS治疗和预防的首要任务。主要包括充分引流感染灶、有效地清创和合理地使用抗生素。

1.防止交叉感染

医务人员坚持戴口罩，严格无菌操作，病房应有良好的通风设备，定期进行空气消毒。

2.防止医源性感染

减少留置导管，撤除一切不必要的插管，严格消毒器械，减少肺部感染的发生。

3.少用或不用H_2
受体阻滞剂和强制酸剂

胃酸过低有利于细菌繁殖，并逆行至咽部，引起肺部感染。H_2
受体功能受抑制，妨碍组胺对感染的炎症及免疫反应的调节。

4.加强护理

尽可能鼓励患者咳嗽、排痰、定期翻身，以防止褥疮的发生。对保留导尿患者，应定期以呋喃西林冲洗膀胱。

5.正确抗感染治疗

一旦发现临床感染征象，首先应仔细寻找感染原和致病菌，对于脓肿形成，应尽早充分引流，一旦病原菌明确，就应选用敏感、有效的抗感染药物。

二、非药物治疗

1.体位

由于ARDS的肺浸润不均匀性，改变体位可以改善通气，若一侧肺浸润比较明显，可取另一侧卧位。有研究表明，改变体位可以降低ARDS患者肺炎的发生率和死亡率。

2.液体管理

ARDS早期肺水肿最严重，因此，此时在保证血压和心输出量的条件下尽可能地降低肺动脉压楔压，可以使用利尿剂或持续血液滤过减少血管外体液。

3.营养支持治疗

ARDS患者处于高代谢状态，能耗增加，必须注意加强营养支持治疗，以避免发生多脏器功能衰竭，呼吸肌疲劳和免疫功能减退。

三、药物治疗

ARDS是机体过度炎症反应的后果，调控炎症反应不但是ARDS病因治疗的重要手段，而且也可能是控制ARDS, 降低患者病死率的关键。

1.糖皮质激素：糖皮质激素是ARDS治疗中最有争议的药物，由于糖皮质激素对机体炎症反应具有强烈抑制作用，有研究表明糖皮质激素治疗组病死率明显低于对照组。但另有多中心研究显示在ARDS早期应用大剂量激素，并不能降低患者的病死率。

2.补充表面活性物质：补充表面活性物质对新生儿呼吸窘迫综合征患者的疗效肯定，成人急性呼吸窘迫综合征患者表面活性和质量虽然正常，但其活性已发生异常，肺泡表面活性物质具有抗菌和免疫特性及改善气道稳定性的作用，应用肺泡表面活性物质可能会降低气道压力，改善通气和减少医院内获得性肺炎的发生。

3.吸入一氧化氮：一氧化氮(NO)能够选择性地降低肺动脉压，能扩张通气较好区域的血管，降低局部阻力，重新分布肺血流，减少右向左分流。

4.前列腺素E_1
：前列腺素E_1
(PGE_1
)可抑制血小板聚集，调节炎症反应和降低肺动脉压，提高FaO_2
/FiO_2
。

5.细胞因子：上皮生长因子(EGF)、转化生化因子(TGF)、角质细胞生长因子(KGF)、肝细胞生长因子(HGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)能够促进上皮修复。有研究表明经KGF预处理的动物可减轻薄莱霉素和低氧等因素造成的肺损伤。

6.乙酰半胱氨酸：乙酰半胱氨酸是一种含疏基的化合物，具有清除氧自由基的作用，虽然氧自由基在ARDS发生发展中具有重要地位，但实验和临床研究中，乙酰半胱氨酸既不能改善ARDS导致的低氧血症，也不能改善ARDS患者肺损伤程度和降低病死率。因此，乙酰半胱氨酸不能作为ARDS治疗的手段。

7.酮康唑：酮康唑是强烈的血栓素合成酶抑制剂，对白三烯合成也有抑制作用。有研究表明酮康唑能明显降低ARDS的病死率，因此酮康唑在ARDS治疗中可能会起到一定的作用。

另外乙酮可可碱、内毒素及细胞因子单克隆抗体等在ARDS的治疗中可能会有一定的作用，这些研究还处在动物试验阶段。

四、机械通气

机械通气广泛应用于ARDS病人的救治中，其目的是改善病人的通气功能，减少呼吸做功，改善机体的缺氧状态，延长病人的生命，为综合治疗赢得时间。

1.机械通气的指征

机械通气是ARDS治疗的重要组成部分，但并非所有的ARDS病人或整个病程中都需要机械通气，一般讲，当①PaCO_2
>50mmHg或高浓度吸氧而PaO_2
<70mmHg；②肺活量<10ml/kg；③吸气负压峰值≥-20cmH_2
O；④PaO_2
/FiO_2
<250mmHg或吸入纯氧后肺内分流量>30%或AaDO_2
>35mmHg；⑤生理死腔增加，VD
/VT
>0.6；⑥呼吸频率持续超过40次/分时，需进行机械通气。但此标准并不绝对，临床医师可根据病人的具体情况综合考虑。

2.通气模式的选择

用于ARDS病人的机械通气模式很多，较为肯定的有以下几种：辅助/控制通气(assist/control mode ventilation, A/C)、同步间歇指令通气(synchronized intermitent mandatory ventilation，SIMV)、持续气道正压通气(continuous positive airway pressure ventilation, CPAP)、压力支持通气(pressure support ventilation, PSV)、呼气末正压技术(positive end-expiratory pressure, PEEP)等。

3.呼吸机参数的预置

呼吸机参数的设定包括吸入氧浓度(FiO_2
)、潮气量(tidal volume, VT
)、通气压力呼吸频率、吸气呼吸比例等。

(1)FiO_2
：ARDS病人的FiO_2
一般可选在0.6～1.0，然后根据病情需要和病程进行调整。

(2)潮气量的设置：可根据体表面积(BSA)计算分钟通气量(VE
)。

VE=BAS×(4～4.5)L/min(女为3.5L/min)，ARDS患者VT
常设为10～15ml/kg。

(3)吸呼比值(I/E)：通常在1∶2～1∶3之间。

(4)呼吸频率(f)：ARDS患者可设在12～18次/分。

(5)通气压力：轻度病变患者通气压力为20～25cmH_2
O；重度病变者通气压力为25～30cmH_2
O，对于肺部病变严重，肺顺应性极差的病人可适当增加通气压力，但最好将通气压力控制在35cmH_2
O以下。

(6)吸气峰流速(peak flow)：一般应设在≤40L/min。

4.呼吸机撤离指征包括

①病情好转且稳定，机械通气量减少到达2L/min以下或通气压力低于25cmH_2
O；②肺活量大于10ml/kg，潮气量>5ml/kg；③自主呼吸增强，经常与呼吸机对抗；④动脉通气：PaO_2
>60mmHg、PaCO_2
<55mmHg、pH>7.35、SaO_2
>90%，在吸氧时PaO_2
不低于80mmHg。

5.俯卧位通气在ARDS治疗中的应用

俯卧位通气能有效地改善大多数ARDS患者的氧合，使吸入氧浓度和呼气末正压(PEEP)水平降低。俯卧位通气改善氧合的可能机制为：功能残气量(FRC)增加；血流的重新分布；通气的重新分布。在仰卧位时，受肺组织、纵隔、胸廓、膈肌及腹腔脏器重力的影响，胸腔内压从腹侧到背侧存在着显著的梯度变化(由低到高)。由于肺水肿组织的重力作用，发生ARDS的患者这一梯度变化更为明显。当从仰卧位转变到俯卧位时，虽然胸腔内压仍将受到重力的影响，但胸廓形态及纵隔位置的改变会部分抵消组织重力的作用，从而使胸腔内压的梯度减小，使背侧区域肺泡重新开放，而腹侧区域肺泡并不发生显著的塌陷和不张，导致了气体在不同区域肺组织内更加为均一的分布，从而改善氧合状态。

由于ARDS患者胸腔内压的梯度性差异及病理改变的不均一性，无法选择对所有肺泡区域均适合的潮气量和PEEP水平。在仰卧位时，胸腔内压由腹侧到背侧逐渐升高，肺泡单位也呈现由过度通气到完全萎陷不张的变化，某一水平的PEEP虽然可以防止背侧肺泡呼气末塌陷的发生，但其同时也将导致腹侧肺泡的过度充气。而采取俯卧位时，胸腔内压差异的梯度降低，可以明显改善肺内气体的这种不均匀分布，这样一方面患者的氧合可以改善，另一方面可以避免正常肺泡的过度充分和塌陷肺泡复张时的剪切力的产生，从而减少机械通气引起的肺损伤，达到保护性肺通气的目标。

俯卧位通气时间和频率多采用每日1次或2次，每次持续时间根据患者的耐受程度及改善氧合的效果而定，多数患者在转变体位后马上出现氧饱和度上升，但有部分患者可于数小时后才出现氧合的改善。

部分患者由仰卧转为俯卧位时，会出现血压下降，在翻身过程中，要注意防止各种管道和人工气通的脱落。俯卧位时，胸廓的前向运动受限，可引起胸廓顺应性下降；较长时间采取俯卧位可引起面部水肿和受压部位皮肤破损。

总之，俯卧位通气可以改善ARDS患者的氧合，减少机械损伤，它具有简便易行、经济有效和并发症少等优点，对重度ARDS患者的治疗大有裨益。

6.控制性肺膨胀在ARDS治疗中的应用

控制性肺膨胀(sustained inflation, SI)是一种促使不张的肺泡复张和增加肺容积的方法。其具体操作为：机械通气时，让患者充分镇静，吸气开始时采用持续气道正压模式或用简易呼吸囊加压，给予病人2.94～4.41kPa(30～45cmH_2
O)的压力，屏气20～30s后调整到常规通气模式。控制性肺膨胀可以改善ARDS患者气体交换，提高肺顺应性，减少气压伤的发生。在肺保护性通气策略的基础上合理应用控制性肺膨胀通气，可以使肺泡得到最大限度的扩张，有利于提高患者的氧合，改善肺顺应性，对改善ARDS患者的预后，降低病死率具有重要意义。

7.液体通气

液体通气是以氟碳溶液(perfluorocarbon, PFC)作为氧和二氧化碳的载体，将氧合的PFC注入肺内，达到改善机体氧合状态的目的。目前的研究表明，在ARDS的疗效中液体通气可改善气体交换，改善肺机械特征，如降低气道压力，改善肺顺应性，导致死腔通气量明显降低。动物试验显示液体通气能明显减轻ARDS导致的肺损伤。液体通气亦存在着诸多问题，PFC有一定的副作用，其维持时间不长，应用时需抑制自主呼吸等都阻碍了其在ARDS中的应用。在以后的研究中如能解决以上问题，则液体通气将有助于推动临床ARDS治疗，降低ARDS病人的死亡率。

8.保护性肺通气策略

ARDS的病理生理特点决定了其机械通气策略，这些策略包括：小潮气量通气、适度PEEP水平和允许性高碳酸血症等。

(1)小潮气量通气：由于ARDS患者肺容积明显减少，传统的大潮气量(12～15ml/kg)实施通气势必造成部分肺泡的过度充气和过高的肺泡内压，易导致气压伤，使肺损伤恶化，因此，为避免肺损伤恶化，采用低于9ml/kg的潮气量是十分必要的。美国国立卫生研究院(NIH)于1999年完成了一项多中心前瞻性随机对照研究。861例ARDS患者中，小潮气量(6ml/kg)治疗组患者病死率为31%，常现潮气量(12ml/kg)组病死率为40%，这一结果证实了保护性肺通气策略的临床意义。

(2)最佳呼气末正压(optimal PEEP)：呼气末正压是ARDS患者重要的呼吸治疗措施。当呼气末正压水平超过复张肺泡所需的最低压力时，将引起肺泡的过度膨胀，使顺应性恶化，由于肺损伤具有不均一性的特性，不同区域肺顺应性差异很大，采用一定水平的呼气末正压时，低顺应性塌陷的肺泡充分扩张，通气得到改善，而正常或较高顺应性的肺泡可出现过度膨胀。因此适度的PEEP对ARDS患者尤为重要。

理想的PEEP选择方法是用静态压力-容积曲线来测定所需要的最小PEEP，一般略高于P-V曲线的下拐点。

在ARDS病人，静态P-V曲线吸气支呈S型，开始段向上的拐点称为下拐点(lower inflection point，LIP)或内曲点(inflex paint)，此点是大量肺泡扩张的转折点，当应用的PEEP水平接近该点压力时，大量的肺泡在呼吸末将保持扩张，随着气道压上升，越过LIP后，肺容量大幅度改变，到达上拐点(upper inflection point, UIP)，此时曲线变得平坦，肺泡膨胀过度。LIP处气道压大约为5～15cmH_2
O，UIP位置气道压约为26cmH_2
O左右(见图1-25-1)。应用PEEP等于或略高于下拐点将明显减轻肺损伤，此时大部分肺泡在呼气末保持扩张，避免了肺泡反复张闭所产生的剪切力损伤。

图1-25-1  P-V曲线和上下拐点

(3)允许性高碳酸血症(permlssive hypercapnia, PHC)：为避免肺损伤，采用低容限压控制性通气，在保证氧合的同时，允许血CO_2
在一定范围内升高，形成高碳酸血症，PHC策略是为了防止气压伤而不得已而为主的做法，高碳酸血症毕竟是一种非生理状态。在实施PHC策略对应注意PaCO_2
上升速度不应太快，使肾脏有时间逐渐发挥其代偿作用，一般认为pH>7.20是可以接受的，如低于此值，应适当补碱。PHC的负效应包括损伤内脏功能，影响血流动力学，诱发脑水肿和颅高压或癫痫发作，心律失常，呼吸加快或呼吸困难，头痛或出汗，高血钾等，若负效应过大，应避免使用PHC。

(4)压力控制或支持通气：容量控制通气的气流模式为恒速气流，因此，吸气时，有可能导致气道峰值压过高，从而使肺泡容积过大，引起气压伤；而对顺应性较差的肺泡则扩张程度差，不利于改善通气/血流失调，不利于纠正低氧血症。压力控制通气和容量控制通气相比，可达到同样的氧分压，其气道峰压明显低于应用容量控制通气，而肺动态顺应性和心排血量则较容量控制通气时有显著增加。由此可见，压力控制通气更有利于改善组织缺氧，更有利于肺保护。压力控制通气流模式为减速气流，切换模式为时间切换。对于ARDS患者，吸气早期的高速气流有助于复张塌陷的肺泡，同时也有助于复张低顺应性肺泡，使肺内气体分布趋于均匀。压力控制通气时吸气期压力恒定，使肺泡内压不会超过预设压力水平，可防止肺泡跨壁压过高，防止气压伤，压力控制通气还能限制气道峰值压力、防止气压伤的出现。总之，压力控制通气可能在提高ARDS患者氧合状态和避免呼吸机相关肺损伤方面优于容量控制通气模式。

(吴小军)

第二十六章  肺疾病的外科治疗

第一节  肺 减 容 术

一、肺减容术的概述

20世纪20年代以来，一些学者曾试图探索外科疗法治疗重度阻塞性肺气肿。通过外科手术切除、折叠或减缩占据胸膜腔的部分肺气肿组织，可以明显缓解病人的呼吸困难症状，改善对体力活动的耐力，称为肺减容(reduction lung volume)，这种手术方法称为肺减容术(lung reduction surgery)。

1957年，美国人Brantigan OC等报告了对弥漫性肺气肿病人进行手术治疗的一种不同的认识。认为正常情况下，胸膜腔负压和肺泡弹性回缩力作用于细支气管，牵引其扩张，而严重慢性阻塞肺气肿病人过度膨胀的肺组织占据有限的胸膜腔，使胸膜腔负压变小或消失，同时肺泡组织弹性降低或消失导致呼气时无软骨环的细支气管易于塌陷而出现呼吸困难。如果通过手术切除无功能的肺组织，减小整个肺容积即可部分恢复肺组织弹性回缩力而改善肺功能。这便是肺减容术的理论基础。

随着对呼吸生理及肺气肿病理生理的深入研究和认识以及肺移植实践的经验积累，Cooper JD等在长期肺移植经验启示下，认为Brantigan提出的理论仍然可行，并不断完善了手术方法，减少了术后并发症，提高了手术安全性。肺减容术以后在许多国家迅速发展。大量的临床实践表明肺减容术的理论基础在于：通过切除无功能的肺组织使增大的胸廓容积缩小，低平的膈肌上升，术后肺容量、残气容积显著下降，FEV_1
显著上升；肺通气血流重新分布，肺弥散功能得以增加；胸膜腔负压增加，肺血管阻力下降，右心负荷降低。正由于对肺减容术理论基础认识的提高和不断成熟促成了肺减容术的巨大进步。

随着内腔镜手术的不断改进、电视摄像技术的应用以及麻醉技术的提高，电视辅助胸腔镜技术和电视辅助胸腔激光切除术正应用于肺减容术中，从而使肺减容术的安全性提高，手术死亡率明显下降。

二、肺减容术的适应证和禁忌证

(一)手术适应证

肺减容术的主要适应证为严重的慢性阻塞性肺病。适应手术的病人应具备以下条件：

1.临床诊断明确，规范内科治疗效果缺乏；胸片显示肺过度膨胀，且存在膈面变平或膈面方向呈相反状者；胸部CT扫描显示肺气肿质地重度不均匀，无直径大于5cm的孤立肺大疱。

2.生理功能状况检查：FEV_1
＜35％预计值；吸入β_2
受体激动剂前、后FEV_1
变化＜20％；FEV_1
／FVC≤60％。RV＞25％预计值；TLC＞120％预计值；RV／TLC＞60％；滞留气量增加；TLC(体积描记扫描)＞TLC(气体法测)；DLco＜50％预计值；左右心功能正常。

3.病人一般状况：年龄小于75岁;营养状况为70％～130％标准体重；戒烟＞6个月；有参加康复训练的能力。

肺减容术亦可应用于部分早、中期肺癌合并重度肺气肿病人，亦有研究者报告对COPD合并呼吸衰竭病人进行肺减容术也取得了显著疗效。从而使肺减容术的适应证得到拓展。

(二)手术禁忌证

(1)肺动脉收缩压大于45mmHg。

(2)术前3个月未戒烟或一直吸烟者。

(3)存在冠心病或既往有充血性心力衰竭病史；术前5年内有癌症病史或晚期肺癌病例等严重影响短期预后的病例。

(4)年龄75岁以上。

(5)既往曾接受胸心外科手术者；存在胸廓或胸壁畸形者。

(6)病态肥胖、使用肾上腺皮质激素或类固醇依赖者，强的松每日用量大于10mg。

(7)病变过轻、过重患者或病变均一者：FEV_1
>50%预计值；RV＜150％预计值；TLC＜100％预计值；PaCO_2
>55mmHg。

(8)一般情况差，卧床不起，精神状况不稳定；使用机械通气者。

由于肺减容术未进行大规模的开展，临床实践的积累有限，缺乏长期的随访资料，对肺减容术的认识尚存欠缺，目前手术的适应证和禁忌证是相对的，亟待规范化。

三、病人的术前准备和评价

1.术前检查

拟行肺减容术的病人，应进行以下检查：肺功能检查；心电图，常规化验，动脉血气分析，血生化检查；凝血功能检查(凝血酶原时间、部分凝血酶原激酶时间、促凝血酶原激酶时间、出凝血时间以及血小板计数等)，6分钟步行试验，超声心动图等。必要时，应进行动态心电图检查。怀疑冠心病者，应做冠状动脉造影。

对每一位病人在术前应拍吸气相和呼气相X线胸片以及胸部CT扫描。胸片检查是最基本的影像学检查，可以了解肺气肿病变的程度，即肺过度充气和肺组织破坏的程度。其中肺过度充气的情况对确定患者是否适于接受肺减容术十分重要。通过拍摄最大吸气相和最大呼气相的正侧位胸片，并将其以脊柱参照重叠阅片，可以了解胸廓和膈肌的运动能力，以及根据肺纹理的变化，了解病变的大致分布。胸部CT尤其是高分辨CT对于评价患者是否适合手术治疗极为重要。它可判断病变程度、范围的均一性，是界定切除范围的重要解剖定位方法。有些病人尚需做胸部MRI以观察胸壁和膈肌的运动及其协调性。必要时应做肺核素扫描，它也是判断肺气肿病变分布不均一性和确定手术切除范围的重要定位方法。通过这些检查可定位手术切除的“靶区”。此外，尚可除外其他的心肺疾患，如肺部肿瘤、肺动脉高压等。

肺功能检查包括：① FVC和FEV_1
；② FEV_1
／FVC；③ 25％FVC～75％FVC的用力呼吸流速和峰流量(PEF)；④ DLco；⑤ MVV。

运动测试：既是术前病人体力和心肺功能的检查又是疗效的评价指标。运动试验多用6分钟步行试验或踏车试验。注意测试时应在血氧饱和度仪持续监测下进行，必要时吸氧，维持血氧饱和度大于90％。

2.肺功能损害程度的评估

在施行肺减容术前，对病人肺功能损害程度的评估或判断，目前采用Mahler DA等(1991年)提出的呼吸困难指数(dyspnea indexes)进行评估(表1-26-1)。该指数将病人呼吸困难的程度分为5度(0～4度)，度数越小，提示肺功能损害越严重。

肺减容术后3个月，病人需要重复肺功能检查、胸部影像学检查及6分钟步行试验，以评估肺功能改善的程度，并确定肺功能受损的机理。术后肺功能损害的程度用呼吸困难转变指数(transitional dyspnea index, TDI)进行评估。TDI的评分从－3(明显恶化)～+3(明显改善)有7个级别(表1-26-2)。－1～－3提示肺功能逐渐恶化，+1～+3提示肺功能逐步改善，0说明肺功能无变化。

表1-26-1　肺功能损害的评估(用呼吸困难指数)

表1-26-2　肺功能损害的评估(用呼吸困难转变指数)

3.生活质量的评估

Cooper JD(1995年)提出用NHP(the nothing health profile)来评估病人的生活质量。NHP为两份调查表，用来观察病人的健康状况或健康问题以及这些健康问题对病人正常生活的影响。① 第一份调查表：用于观测病人的健康状况，包括体能、社会隔离(social isolation)；② 第二份调查表：职业／工作，家务，社会生活。

病人要对以上NHP的两份调查表中的每一个问题必须回答“是”或“否”，以便了解术前和术后3、6个月的生活质量，并用统计学方法分析调查的数据，得出结论。

4.精神状态的评估

肺气肿病人由于长期呼吸功能严重不全，生活难以自理，易产生焦虑、抑郁等心理问题，这些问题可降低患者的依从性，增加治疗的难度和风险。此外，应了解患者是否有足够的动力和勇气完成术前康复训练，接受手术和坚持术后训练。精神状态的评价无客观标准，主要依靠医务人员与患者的交流和患者亲属提供的信息进行。

四、手术方法和手术并发症

肺减容术可采用常规剖胸方法(取标准剖胸切口或胸骨正中劈开切口)，亦可以用电视辅助胸腔镜进行。目前在临床上最常用的方法为经胸骨正中劈开切口(standard median sternotomy)，一次完成两侧肺的减容手术。

肺减容术后，肺切缘的漏气仍然是最常见的和最主要的术后并发症。术后持续漏气时间多大于7天，甚至长达2～3周，漏气天数中位数为9.2天。突发性漏气的诱因分别为剧烈咳嗽和恶心呕吐。因此肺减容术后应避免这些诱因，可以预防术后突发性肺大量漏气这种严重并发症。肺减容术后可出现肺复张不良和残腔感染，甚至出现脓腔。此为引起手术失败，导致死亡的主要原因之一。这主要与手术的适应证选择有关，肺气肿合并肺大疱和陈旧性肺结核者易出现残腔感染。此外尚可出现血胸，它为术后低血压、休克的常见原因，应注意监测。

五、肺减容术的疗效和展望

据Cooper JD等(1995年)对20例慢性阻塞性肺病施行肺减容术的结果来看，其疗效令人满意。全组病人无早期和晚期死亡，其肺功能、辅助吸氧、6分钟步行试验及生活质量均有显著改善。

肺减容术的近期疗效已得到肯定，无论采用何种手术方法，至少约87％的病人气急症状得到明显改善。但是肺减容手术是治疗重度肺气肿的姑息性手术，由于不涉及产生肺气肿的原因，因此手术后6个月至1年后肺功能又逐步下降，目前资料证明肺减容手术至少可取得1～3年肺功能改善，生活质量提高的疗效。所以有研究者认为该手术的治疗作用是“把时间倒拨”(set the clock back)。肺减容手术的远期疗效尚待进一步观察。

Cooper等在进行肺移植的过程中发现采用肺减容术后，可提高移植肺的肺功能。Cooper等认为在经过选择的病人中，肺减容术有可能代替肺移植或者首先选择肺减容术。如果进行肺减容术后病人的肺功能无改善甚至恶化，再采用肺移植，因而肺减容术可起到“桥梁”的作用。

第二节  肺 移 植

一、概述和历史回顾

肺移植为医生提供了新的挽救生命的方法。随着外科技术问题的大量解决，目前的注意力转向外科适应证，关键是供体的获得、治疗和预防感染、处理排斥反应，尤其是慢性排斥反应，这些也是肺移植的限制因素。

目前主要有以下几种类型：

(1)单侧肺移植(unilateral lung transplantation)，为最常用的肺移植形式，大部分不用体外循环。

(2)整块双肺移植(bilateral lung transplantation)，在体外循环下从气管处切下双侧肺组织，再把好肺移植上去。除了儿童以外，目前很少应用这种方法。

(3)心肺联合移植(heart-lung transplantation)，指一次将心肺均移植，气道可在气管处吻合或双侧支气管分别吻合。因前者吻合并发症多，目前多采用后者；也可行心和一侧肺移植。

(4)活供体的肺叶移植(living donor lobe transplantation)，一般指父母或亲友用活体肺叶作为全肺移植给儿童。最常选择两个供体，分别取左右下肺叶移植给受体左右两侧胸腔内。

二、肺移植受体的选择和评价

选择合适的肺移植受体是肺移植成功的重要条件之一。仅双肺严重病变者方可进行肺移植。单侧病变再严重亦不是适应证，因为即使把一侧肺全切除，剩下的一侧肺亦可维持生命之需。

选择肺移植受体的一般原则为：① 临床和生理功能上的严重肺疾患，药物治疗缺乏；② 日常生活严重受限，活动困难，常需吸氧；③ 预期寿命有限，即使接受了最佳治疗措施，预期寿命仅18～24个月，但在实际工作中这为最困难的选择标准；④ 年龄限制，心肺联合移植不超过55岁，双肺移植不超过60岁，单肺移植不超过65岁；⑤ 无呼吸系统以外的严重疾患，心脏功能正常，无明显冠状动脉性心脏病尤为重要；⑥ 营养状况良好，具有康复的可能性，社会心理状况和控制情绪的能力满意。

凡是目前常规内外科方法治疗无效的终末期肺病变，又符合上述条件者可考虑施行肺移植，但肺癌和肺结核这两个常见的肺部疾患不是肺移植的适应证。适于肺移植的具体疾患可为：① 非支气管扩张性肺阻塞性疾病，主要是肺气肿和α_1
-抗胰蛋白酶缺乏，是肺移植最常见的适应证；② 肺感染性疾病，主要是囊性纤维化和支气管扩张症；③ 肺纤维化疾病，目前是单肺移植较少的适应证；④ 肺血管疾病，对肺血管疾病可采取肺移植，尤其是单肺移植。

某些全身性疾病以严重肺功能不全为主要临床表现，主要有结节病和结缔组织病。尽管其不是肺移植的禁忌证，但应仔细评价其他重要脏器是否受累，还要评价术后这些疾病的复发问题。

对适于肺移植的患者移植前应进行综合评价。推荐进行如下检查：全套肺功能检查；用标准方法测定运动能力，如6分钟步行测试；心电图；超声心动图，必要时评价右心室收缩压；胸部高分辨率CT；存在冠状动脉性心脏病危险因素的病人应做冠状动脉造影，24小时肌酐清除率；肝功能检查；骨密度测定；巨细胞病毒抗体及其他血清学测定；组织配型及心理状态评价。表1-26-3列举了适于肺移植的常见终末肺疾患评价标准。通过术前评价，就肺疾患而言适于手术，但存在下列情况时可视为禁忌。肺移植的相对禁忌证：① 系统性骨质疏松症；② 严重的骨骼肌肉疾患，如脊柱前凸；③ 无法解决的心理问题；④ 有创性机械通气者；⑤ 营养问题，体重＜70%或＞130%标准体重。绝对禁忌证：① 重要脏器的严重功能不全；② HIV感染；③ 2年内有恶性疾患者，但某些皮肤癌除外，如基底细胞癌；④ 乙肝或丙肝标志物阳性，且肝功能异常；⑤ 6个月内使用毒品者。

表1-26-3　适于肺移植的常见终末肺疾患评价标准

儿童肺移植：需进行儿童肺移植的最常见终末期肺疾患为囊性纤维化和原发性或继发性肺动脉高压。选择适于移植的囊性纤维化的评价标准可参考成人标准。对于肺动脉高压一般参考下列标准：最佳内外科治疗无效；NYHA 功能分级Ⅲ或Ⅳ级；存在右心功能不全，严重紫绀和低心输出量。

三、供肺的选择和保存

移植技术的迅速发展造成所有脏器移植都出现了供体短缺现象，这一问题对肺移植来说尤为突出，因为在符合其他器官移植的供体中只有20%能提供符合标准的供体肺。多数导致脑死亡的疾病，由于肺挫伤、感染、误吸或神经源性肺水肿等原因，都合并有肺实质病理改变。

肺供体的选择标准见表1-26-4。其中供体肺必须具有满意的气体交换功能，必须进行供体和受体ABC血型配型。目前尚未进行供体和受体组织相容性抗原(HLA)的配型。对HLA配型的作用存在争议，文献报告并未表明HLA配型对移植后的肺功能有何影响。而且，为了检测而延误获取供体会使供体肺的质量下降。

表1-26-4　肺供体的选择标准

为增加供体量还采取了一些其他措施，1990年斯坦福大学首次用健康人的供体，此后儿童肺移植也有用亲人一叶肺的。但总的说来不大赞成健康人的肺作供体，因全肺切除影响供肺者的安全，明显影响劳动力。用肺叶好点，但不知肺是否能随年龄而生长，若不能生长，长大后会引起肺功能不良。只有异种移植才有希望提供大量合适的肺供体。

供肺质量是决定肺移植是否成功的关键之一。多年以来，肺保存技术一直是实验研究的焦点。多数临床移植中心的保存技术稍有差别，但基本原则相同。

在供体全身肝素化后和阻断循环之前，可应用肺血管扩张剂。可采用前列腺E_1
，在肺处于中度膨胀状态及FiO_2
高于室内空气(通常为100%)时，进行肺动脉灌洗。多数移植中心使用细胞内成分灌洗液，最常用的有Euro-Collins溶液、改良式Euro-Collins溶液和UW(威斯康辛大学)溶液。将供肺取出后浸在冰冷的晶体溶液中，在运输过程中保持半膨胀状态。这种方法能使供肺在缺血长达6小时后仍能保持可靠的功能。

四、术前和术后处理

1.术前处理

拟行肺移植术患者基础疾患呈进行性加重在等待接受手术期间应给予细致的内科治疗，如积极处理骨质疏松、高血压、肥胖等，将其调整到最佳状态以确保患者为最佳手术适应者。对无严重肺动脉高压的患者宜制定康复计划使肺功能状态保持最佳；随时调整氧疗方案保持足够的氧饱和度，这是重要的术前监测。

免疫抑制

在不同的移植中心诱导免疫抑制存在一些差异，这主要源于新的免疫抑制剂的引进。常用的方案是三联免疫抑制治疗，包括环胞霉素A (Cyclosporine, CsA)、硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza)和皮质激素。但在很多移植中心采用的免疫抑制方案中以他克莫斯(Tacrolimus)代替环胞霉素A，以霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil)代替硫唑嘌呤。对围手术早期应用皮质激素一直存在争议。有的移植中心在术后1～2周内不使用皮质激素，给予抗淋巴细胞或胸腺细胞球蛋白，尽管这些溶细胞药物可以部分避免早期排斥反应，但可使CMV的感染率增加。近来Dacliximab和 Basiliximab两种新型的抗白介素2受体抗体的问世可望取代上述细胞溶解剂。随着新药的不断问世，免疫移植方案宜采用个体化原则。

对于大多数患者来说长期免疫抑制维持可使用小剂量强的松加用环胞霉素A和硫唑嘌呤，或以他克莫斯代替环胞霉素A，以霉酚酸酯代替硫唑嘌呤。

五、术后感染的预防

移植肺容易感染，术前又常用过很多药物。故术后宜进行常规感染预防，这可降低术后感染的发生率。据报道术后细菌感染的机会很多。鉴于此，术后针对感染的预防用药谱很广，应同时针对细菌、病毒和真菌等。一般预防用药主要集中在术后一周内，但大多数持续数月。由于预防用药价格昂贵，且存在潜在的毒性作用，有的移植中心采取术后严密监测，一旦出现感染征象即给予抗感染治疗作为一种变通方法。例如，通过检测移植患者外周血抗体或以获取早期感染证据。

六、并发症

感染和慢性排斥反应(闭塞性细支气管炎)是移植肺受者死亡的两个主要原因。在移植后一年内两者可分别造成约三分之一的受者死亡，两者并存可造成二分之一的受者死亡。

(一)感染并发症

1.细菌感染

肺移植术后最常见的感染为细菌性肺炎。应积极采取措施明确特异性致病菌。如果痰培养未能明确致病菌，应采取保护性支气管镜刷检。革兰氏阴性细菌约占致病菌的75%，尤以假单孢属居多。有报道指出致病菌为院内感染细菌谱，而军团菌为少见致病菌。常规静脉给予抗生素治疗，绝大多数受体的肺炎能迅速治愈。而囊性纤维化患者术后治疗实为一大难题，因为这类患者接受移植术后隐匿在呼吸道和鼻窦的多种革兰氏阴性细菌尤其是假单孢属菌容易引起移植肺感染，对携带高度耐药性的假单孢属菌的患者更为如此。

部分肺移植患者可出现肺脓肿，单肺移植患者的自体肺移植容易出现细菌感染，有时可出现肺脓肿。这些患者的治疗与其他肺脓肿患者相同，给予适当的广谱抗生素，必要时行支气管镜检查证实有无气道梗阻。有时需体外引流。

此外，部分患者可出现纵隔炎、化脓性支气管炎、脓胸和脓毒血症等。

2.病毒感染

术后病毒感染很常见，其导致的死亡率和致残率高于细菌感染。常见的病毒有两类：疱疹病毒属和普通呼吸道病毒属。近年来才重视后者的重要性。

疱疹病毒属以巨细胞病毒(CMV)最常见。对没有进行术后预防治疗的患者CMV感染的高峰在移植术后30～100天。CMV可来自受体，亦可来自供体。感染发生率依赖于受体和供体的血清学状态，对供体、受体或两者血清检测CMV阳性者，CMV感染更常见，有时可高达100%。

早期发生的CMV感染经及时进行抗病毒治疗可显著减少死亡率和致残率。CMV肺炎的临床表现缺乏特异性。对出现症状者可行CMV血清学检查，如检查外周血中CMV抗原或DNA；或支气管灌洗液培养或经气管镜活检找病毒包涵体。治疗上可给予丙氧鸟苷或丙氧鸟苷加CMV免疫球蛋白。

单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染亦较常见，无环鸟苷预防和治疗都有效。尤其是合适的预防可使致残率降低到最低。

EB病毒(非洲淋巴细胞瘤病毒)亦是引起肺移植术后感染的一种疱疹病毒，可导致淋巴细胞增殖症(PTLD)。移植术后一年内4%～10%的患者可发生EB病毒感染，通常发生于移植肺。曾感染EB病毒的儿童受者为高危人群。血清学阴性的受体接受血清学阳性的供体的器官感染机会至少80%，其中近50%可发生淋巴细胞增殖症，出现这种情况后约一半患者死亡。目前尚无特异性治疗方法，可适当减少免疫抑制剂的用量，使用丙氧鸟苷和干扰素α，偶尔使用化疗药物，但成功率高低不一。

另一群导致肺移植术后感染的病毒为普通呼吸道病毒。1995年以来，报道显示呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和流感病毒可致术后感染。呼吸道合胞病毒在冬天容易发病，通常为肺炎。腺病毒感染以儿童多见，严重影响存活率。甲群流感病毒常导致肺炎，但一般与其他类型的感染合并存在。总的来说，这些病毒感染死亡率大约为20%，其中腺病毒感染预后最差。可给予抗病毒治疗，但是否有效尚不清楚。

3.真菌感染

侵袭性真菌感染是最重要的致死性感染，以曲霉菌尤为重要。鉴于此，术后几个月内预防性抗霉菌治疗已广泛应用。曲霉菌感染的表现各异，包括溃疡性支气管炎、脓胸、支气管炎、局灶性肺实质感染和弥漫性病变，部分病人感染曲霉菌后可发生过敏性支气管肺曲菌病。曲霉菌可定植于22%～50%的移植受体，但定植与致病之间的关系尚不清楚。有人认为血曲菌抗体滴度不断升高可能是致病的一个重要标志。肺部一旦有曲菌定植，很难将其清除。对没有活动性浸润性感染者，采用酮康唑治疗，可取得一定疗效。如果酮康唑治疗无效或出现活动性浸润性感染，则需使用二性霉素B治疗。可静脉使用或雾化吸入。浸润性曲菌感染通常是致命的，有时视为临终状态。

其他霉菌尚有白色念珠菌和新型隐球菌。

4.卡氏肺孢子虫感染

使用磺胺类药物预防治疗后，很少出现卡氏肺孢子虫感染。如果不进行预防性治疗，肺移植受体感染机会可达100%。

(二)排斥反应

1.急性排斥反应

(1)临床表现：急性排斥反应通常发生在术后一周内，但2个月内出现多次排斥反应并不少见。临床上，急性排斥反应和感染的鉴别很困难。主要症状有不适感、呼吸困难和低热。热型不典型。此外，肺功能检查呈现FEV_1
下降；胸片检查无异常或出现非特异性肺浸润和胸腔积液；白细胞升高和低氧血症。这些表现都是非特异性的，可靠的诊断依赖于组织检查。

(2)组织诊断：经纤维支气管镜活检是诊断急性排斥反应的金标准。为获取可靠的证据推荐从不同部位至少取5块活组织。若组织足够，对未合并感染的患者诊断敏感率至少50%，特异性接近100%。排斥反应的特异性组织表现为血管周围淋巴细胞浸润，可表现为淋巴细胞支气管炎和细支气管炎。许多移植中心正进行深入的研究，力求找到能确诊排斥反应的相对无创的方法。几个移植中心检测肺泡灌洗液中细胞因子和细胞成分来鉴别急性排斥反应和感染，但这些指标重叠较大，目前不能取代组织学诊断。

(3)治疗：发生急性排斥反应时常用甲基强的松龙冲击治疗。术后怀疑有急性排斥症状时，可用甲基强的松龙试验性治疗，同时给予抗生素，如迅速好转，即为急性排斥。如急性排斥反复出现要考虑原来免疫抑制剂的疗效不足，可适当增加药物剂量，或改用其他药物，有时可短期给抗淋巴细胞或胸腺细胞球蛋白等。

2.慢性排斥反应

慢性排斥反应又称为闭塞性细支气管炎，是肺移植后远期最主要的并发症，也是远期最主要的死亡原因(25%)。病理表现为不同程度的闭塞性小气道病变。肺移植存活5年以上者至少50%发生慢性排斥反应。最早发生在术后2个月，大多数在术后6个月后出现，以1～2年发病最常见。与急性排斥反应的不同不完全在于发病时间的早晚，而主要的区别在组织学改变上。

(1)原因：发病原因尚未完全清楚。最主要的易感因素是急性排斥反应和CMV肺炎。急性排斥发生多且严重时，慢性排斥明显上升；若发生CMV肺炎，慢性排斥的发生率亦高。据报道慢性排斥的发生可能还与人类白细胞抗原配型不匹配、其他病毒感染、抗人类白细胞抗原的抗体的产生有关。气道缺血亦可能是一个因素。

(2)临床表现：大多数病例起病隐匿。开始可有不适感，伴有或不伴有轻度气短、咳嗽，可无痰。最终以进行性加重的呼吸困难为突出表现。实际上在出现临床表现以前FEF25-75
的下降可预示慢性排斥反应的发生，最终FEV_1
下降，并呈进行性下降。最后肺活量也下降。早期胸片可正常，晚期可见支气管扩张；高分辨率CT多见支气管扩张和继发支气管感染。

(3)诊断：经纤维支气管镜活检是诊断闭塞性细支气管炎的金标准，但敏感性并不高。慢性排斥反应的病理特征为不同程度的阻塞性支气管炎。慢性排斥反应这一术语经常与闭塞性细支气管炎等同使用，正如前面原因中所述并不是所有的移植后闭塞性细支气管炎都由免疫介导。其他原因如慢性感染也是原因之一。最近将慢性移植肺功能不全命名为闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome)。该临床命名突出了临床检查的重要性(即根据FEV_1
降低进行诊断)，其临床分级标准见表1-26-5。

表1-26-5　闭塞性细支气管炎综合征临床分级标准

注：基线值FEV_1
是指移植后连续两次测得最高的平均值。0～3级又可分为：

①无闭塞性细支气管炎的病理表现；②有闭塞性细支气管炎的病理表现

(4)治疗：治疗上没有特别有效的方法。文献报道的许多免疫抑制方案可减慢或稳定病变的发展，但很难使功能恢复。有报道即使不进行治疗，该综合征的进展亦各异。部分病人肺功能快速缺失，可在几个月内死亡；而部分病人肺功能缓慢缺失，可存活数年。如严重缺失，惟一有效的治疗方法是再移植，但做法不多。

(三)长期存活者的内科并发症

随着肺移植生存时间的不断改善，与免疫抑制剂的应用，病人基础疾病和常见的老年性疾患有关的内科并发症极受关注。近10%的肺移植患者死于这类情况，致残率更高。鉴于此，移植受体的选择更趋严格，预防治疗更为积极。肺移植受体的常见内科并发症见表1-26-6。了解肺移植术后可能发生这些内科并发症可指导采取规则的检测措施，达到早期发现的目的。

1.肾毒性

所有接受CsA和他克莫斯治疗的病人都可出现肾功能的降低，在肺移植后的最初几个月内患者肌酐清除率显著下降。尽管最终需接受透析的肾功能不全的发生率较低，但应尽可能减少联合应用肾毒性抗生素或其他药物。

2.高血压

实质脏器移植后高血压的发生非常普遍，应积极处理以保护肾功能。

3.神经毒性

接受CsA和他克莫斯治疗的病人出现神经系统并发症的发生率较高，文献报道可达25%。除表现为不同程度的谵妄外，尚包括癫痫发作、严重头痛、意识模糊和中风。它们与免疫抑制剂的使用水平是否相关并不确切。部分病人做CT和MRI检查可发现典型的脑白质改变。

4.骨质疏松症

根据世界卫生组织的定义(标准峰骨密度-2.5偏移)，约30%～50%的肺移植患者出现骨质疏松症。更重要的是在术后6个月内骨质缺失急剧发生时骨折的发生率较高，可严重影响生活质量。脊柱压缩性骨折可影响咳嗽和肺功能，若发生后果更为严重。预防性治疗尤为重要。

表1-26-6　肺移植受者常见内科并发症

(四)基础病复发

根据报道同种移植后许多疾病可复发，以结节病最常见。此外，还有淋巴管平滑肌瘤病、巨细胞间质性肺炎、泛细支气管炎、嗜酸性粒细胞肉芽肿、支气管肺泡细胞癌和脱屑性间质性肺炎等。

七、移植结局

随着移植术经验的增长，受者的预后已显著改善。在围手术初期阶段，外科技术问题和急性排斥仍是死亡的主要原因，但其仅占所有死亡的25%。15天后，感染成为死亡的主要原因，继而是以闭塞性细支气管炎形式出现的慢性排斥反应。总体上看，生存率既取决于手术类型，又取决于基础疾病。单侧肺移植生存率较高，双侧肺移植次之，心肺联合移植较差。原发性肺动脉高压患者接受移植后预后较差，而肺气肿接受移植后预后较好。

移植术的部分理论基础是改善受者功能状态，在这方面的生理学研究证明，移植后静息肺功能和运动耐受力方面均有显著的改善。单侧肺移植受者能恢复大部分功能，双侧肺移植和心肺联合移植为部分恢复。

最后，移植术后的生活质量的研究显示大部分病人会选择移植治疗并愿意将此治疗方法推荐给别人，这预示着肺移植时代的到来。

(聂汉祥)

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第二编  循环系统疾病

第一章  心力衰竭

心力衰竭是临床上十分常见的病理表现，是许多心脏病患者的共同结局。大多数心脏病发展到一定程度时可引起心肌收缩力减弱或心脏舒张功能障碍，心脏排血量减少，不能满足机体组织细胞代谢的需要；同时，静脉回流障碍，静脉系统瘀血，引起血液动力学和神经体液活动异常及一系列症状和体征，即心力衰竭(heart failure)，也称为充血性心力衰竭(congestive heart failure)。

心力衰竭并不是一个独立的疾病，绝大多数是由其他疾病引起的病理生理过程。引起心力衰竭的疾病很多，大多数为心脏病，也有少数患者系其他系统疾病所致。例如，心肌病、冠心病、心脏瓣膜病、高血压病等都是心力衰竭的常见原因。发生充血性心力衰竭时，除了原有的基础心脏病外，心力衰竭本身所致的病理生理改变又进一步加重了心脏和全身多个器官的损害。这些都造成了心律失常的形成基础和促发因素。

充血性心力衰竭是一个全球性的健康问题。Paul等著名心脏病学家估计，约半数以上的心脏病患者将在最后发生充血性心力衰竭。尽管许多疾病在有效防治措施下发病率逐年下降，但充血性心力衰竭的发生率却在世界上呈上升趋势。美国Framingham地区心脏病研究表明，充血性心力衰竭的年发病率男性为2.3‰，女性为1.4‰。年龄校正后的年发病率为女性比男性低1/3。年龄在45岁以上者，充血性心力衰竭的发病率明显升高，男性为7.2‰，女性为4.7‰。其他许多地方的研究也呈类似的结果。Dargie等报告英国充血性心力衰竭的年发病率为3‰；Remes等报告芬兰东部45～74岁人群的充血性心力衰竭年发病率为男性4.0‰～4.2‰，女性1.0‰～1.6‰。根据大量调查结果，估计充血性心力衰竭的患病率为成年人口的1%～2%。Kalon等估计美国约有充血性心力衰竭患者400万人；Dargie等估计英国约有充血性心力衰竭患者60万人。我国人口基数大，充血性心力衰竭的患病率当以千万计。

充血性心力衰竭患者的预后不良。一旦发生充血性心力衰竭，5年生存率男性为25%，女性为38%；男性的10年生存率为11%，女性的10年生存率为21%。其中，40%～48%的患者为心脏性猝死。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，充血性心力衰竭患者的年死亡率分别约为7.1%、17.2%和24.9%；猝死者分别为64%、59%和33%。此外，由于充血性心力衰竭病人住院的次数多而且时间长，导致治疗费用昂贵、生活质量下降。

第一节  病因和发病机制

一、病因

临床实践表明，充血性心力衰竭是许多心脏疾病的共同结局。大多数心脏病都可在一定的病程后引起充血性心力衰竭。

1.冠状动脉粥样硬化性心脏病

冠心病是充血性心力衰竭的常见原因，Framingham地区32年的随访研究表明，冠心病占男性充血性心力衰竭患者的46%，占女性充血性心力衰竭患者的27%。芬兰的研究显示，在心力衰竭患者中，68%男性及38%女性患有冠心病。冠心病患者因冠状动脉狭窄而引起心肌缺血、心肌的有氧代谢障碍、能量产生不足，以及代谢产物的蓄积、酸中毒而使心肌的舒缩功能障碍，最后发生充血性心力衰竭。

2.高血压病

Framingham地区40年的随访研究表明，高血压病是充血性心力衰竭最常见的原因，占男性充血性心力衰竭的70%，占女性充血性心力衰竭的78%。芬兰的研究表明，45～74岁的心衰患者中，55%的男性及54%的女性患者患有高血压病。高血压病时，心脏在收缩时所承受的阻抗负荷增加，心肌收缩的张力也随之升高，往往在较长的心室(尤其左心室)代偿肥大阶段后，随着左心室腔的进行性扩张和泵功能减退而发生充血性心力衰竭。

3.心脏瓣膜病

各种原因引起的心脏瓣膜病，尤其是风湿性心脏瓣膜病常常发生心力衰竭。主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄、肺动脉瓣狭窄等引起心脏收缩时的阻抗负荷增加；二尖瓣关闭不全、主动脉瓣关闭不全、肺动脉瓣关闭不全和三尖瓣关闭不全等引起心脏舒张时的容量负荷增加，经过一定时期的代偿期后都可引起充血性心力衰竭。在老年心脏瓣膜病中，主动脉瓣狭窄是充血性心力衰竭的最常见原因。英国学者Pomerance等对162例75～90岁的老年充血性心力衰竭患者的尸体解剖发现，老年退行性钙化占45%。

4.原发性心肌病

无论是扩张型，还是肥厚型心肌病，心肌细胞常常发生变性及小灶液化性肌溶解，并伴有散在微小坏死灶或疤痕灶等非特异性退行性改变，最后导致充血性心力衰竭。

5.慢性肺原性心脏病

由于心肌缺氧及右心室收缩负荷过重而发生充血性心力衰竭。

6.其他

在老年患者中，心脏淀粉样变性、营养不良等也是发生充血性心力衰竭的原因。

二、发病机制

充血性心力衰竭的发生机制尚不十分清楚，可能主要在于以下几个方面：

(一) 心肌收缩力减弱

1.心肌结构破坏

多见于冠心病、心肌病等。由于局灶性弥漫性的心肌细胞变性、坏死和纤维化，大量收缩成分丧失而发生充血性心力衰竭。

2.心肌能量代谢障碍

包括能量生成障碍和能量利用障碍。

3.心肌兴奋-收缩偶联障碍

心肌病和引起压力负荷过度的心脏病诱使Ca2+
转运失常，导致心肌的兴奋-收缩偶联障碍而发生充血性心力衰竭。Ca2+
转运失常的环节包括：

(1)肌浆网对Ca2+
的摄取和释放障碍：在充血性心力衰竭，过度肥大的心肌细胞肌质网上ATP酶表达减少及功能异常，活性下降。加之心肌细胞受缺血、炎症等病理状态的影响，肌浆网的ATP酶活性降低，对Ca2+
的摄取、结合和储存能力均明显下降，心肌兴奋时向胞浆内释放的Ca2+
减少。同时，若伴有心肌细胞酸中毒，则抑制肌浆网内Ca2+
的翻译，向胞浆Ca2+
释放进一步减少。心肌细胞复极时，肌质网对胞浆中钙离子的摄取减少，导致肌质网中储备下降，除极时钙离子诱导的钙释放减少，收缩期胞浆内钙离子减少，影响心肌细胞收缩。另一方面，舒张期肌质网对钙离子摄取减少，导致舒张期胞浆内钙离子浓度升高，影响心肌舒张功能。

(2)Ca2+
内流受阻：心肌细胞在严重病理状态时，细胞膜上β受体密度明显降低，心肌内源性去甲肾上腺素的含量明显减少，受体操纵性钙通道不能正常地开放；同时酸中毒影响细胞膜电位，电压依赖性钙通道的开放受抑制，这些因素共同导致进入细胞内的Ca2+
大为减少。

(3)肌钙蛋白与Ca2+
结合障碍：心肌细胞在缺血、酸中毒等病理状态下，H+
可与Ca2+
竞争地与肌钙蛋白结合而引起兴奋收缩偶联障碍。

(二)心室舒张功能和顺应性降低

许多研究表明，约19%～37%的充血性心力衰竭系心室舒张功能异常所致。

1.心室舒张功能降低的机制

(1)Ca2+
复位延缓：心室的舒张依赖于肌浆网对Ca2+
的摄取。在心肌缺血、缺氧等条件下，肌浆网的Ca2+
-ATP酶活性降低，肌浆内的Ca2+
水平兴奋前不能降低而发生舒张功能不全。

(2)肌球蛋白-肌动蛋白复合体解离障碍：心肌细胞在严重的病理状态下，肌钙蛋白与Ca2+
的亲和力增加，ATP供给不足，在心肌复极化时，Ca2+
不能从肌钙蛋白结合处及时脱离，肌球蛋白的头部与肌动蛋白不能及时分开而引起心室舒张功能障碍。

(3)心室舒张势能降低：严重的心肌细胞病理改变时，心肌收缩力减弱，收缩时心脏的几何构形改变不明显而引起舒张时势能降低，引起舒张功能降低。

(4)冠状动脉灌注压降低：冠状动脉灌注压也是影响左室舒张的重要因素。在冠状动脉狭窄、室壁张力增加、心率增快时，冠状动脉灌注压降低，心室舒张功能减弱。

2.心室顺应性降低

心室顺应性是指心室在单位压力变化下引起的容积改变。它的降低可引起：①心室充盈不足；②左室舒张末期压力和肺静脉压力升高，从而导致肺瘀血、肺水肿；③冠状动脉灌注不良。这些都可导致充血性心力衰竭。

引起心室顺应性降低的主要原因是室壁厚度增加和心肌成分改变。前者主要见于心肌肥厚，后者主要见于心肌的炎症、水肿、间质增生和纤维化等病理状态。

(三)心室各部舒张活动的协调性丧失

心肌梗塞、严重的心肌炎等疾病时，心室各部不能协调地收缩和舒张，最后导致充血性心力衰竭。包括：①部分心肌的收缩力减弱；②部分心肌无收缩；③部分心肌呈矛盾运动；④心室各个部分不能按时发生顺序性收缩。

第二节  病理生理学

一、神经内分泌改变

许多研究提示心功能不全的基本问题在更大程度上是神经内分泌异常。心功能不全时，以下两类神经内分泌机制被激活：交感神经-肾素血管紧张素-精氨酸加压素系统的激活引起外周血管收缩和水钠潴留；前列腺素-心钠素系统的激活引起血管舒张和排钠利尿。

(一)交感神经系统

心功能不全时，交感神经系统的兴奋性增加。激活程度和患者的临床症状、心功能减退程度、血液动力学恶化程度呈负相关。一般来讲，正常人血浆去甲肾上腺素水平为202±67pg/ml，心功能Ⅱ级为244±49pg/ml，心功能Ⅲ级为1072±590pg/ml。

在心功能不全的早期，交感神经系统的兴奋性增加具有一定的代偿作用：①作用于心脏的β受体，使心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加；②兴奋外周血管的α_1
受体，使小动脉阻力血管收缩，外周血管阻力增加，血压得以维持，并可进行有效的血流重分布，保证生命器官有足够的血液供应；③静脉血管收缩，静脉容量减少，回心血量增加，维持心室充盈；④肾血管收缩，减少钠和水的排除，增加血管内血容量，提高心输出量。

但是，交感神经系统的激活对心功能不全的患者在更大程度上是不利的影响：①使心肌细胞β受体的数量和分布密度减少，反应性减弱，即所谓的“β受体向下调节(β-reciptor down regulation)”。此时，β受体的数量并不减少，但β受体活化腺苷酸环化酶的能力下降，则构成交感跨膜信号传递途径的结构基础，受体-鸟苷酸结合蛋白-腺苷酸环化酶复合物的各个成分脱偶联，从而引起心肌细胞对儿茶酚胺的反应性减弱，心肌收缩力减弱；②使心率加快，心肌氧耗量增加，诱发充血性心力衰竭；③儿茶酚胺本身对心肌细胞具有一定的毒性作用，导致心肌损害。

(二)肾素-血管紧张素系统(RAS)

在心功能不全时，有效血容量减少和血压下降，刺激肾小球小动脉的球旁细胞分泌肾素。另一方面，心输出量下降，肾小球滤过率降低，刺激致密斑而引起球旁细胞分泌肾素，由此而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。Drau等报告，心功能不全的患者血管紧张素Ⅱ血浆水平明显高于正常人。

在心功能不全时，血管紧张素Ⅱ的持续升高不仅可增加心脏的前负荷和后负荷，促进充血性心力衰竭的发生，而且血管紧张素Ⅱ本身也可损害心肌细胞和肾功能。

(三)精氨酸加压素

在心功能不全时，有效循环血容量减少，血压下降，作用于心房壁容量感受器的冲动减少，反射性地引起垂体前叶精氨酸加压素的分泌增加。一些研究表明，充血性心力衰竭患者的血浆精氨酸加压素水平可比正常人高2倍以上。

在心功能不全时，精氨酸加压素作用于肾脏远曲小管和集合管，增加水的重吸收，导致水潴留，引起稀释性低钠血症和水肿。同时，精氨酸加压素可直接收缩血管，加强肾上腺素和血管紧张素Ⅱ的缩血管效应。

(四)前列腺素

在心功能不全时，心脏和肾脏的血液灌注不足，前列腺素的分泌增加，以维护冠状循环和肾血流量。血管活性物质如去甲肾上腺素、精氨酸加压素、血管紧张素Ⅱ和缓激肽等，均可刺激前列腺素的生成和释放。其中，释放的前列腺素主要为前列腺素I_2
(PGI_2
)和前列腺素E_2
(PGE_2
)。Drau等报告，心功能不全患者血浆PGI_2
和PGE_2
代谢产物的浓度分别为135±51pg/ml和1330±324pg/ml,均高于正常人群的88±18pg/ml、122±33pg/ml。

PGI_2
和PGE_2
均可降低外周血管阻力和右房压，增加心率和心输出量，改善冠状动脉和肾血流，增加肾血流量和肾小球滤过率，促进钠的排除，降低抗利尿激素的抗利尿作用。前列腺素在心功能不全患者的主要作用在于对抗和限制局部和全身血管的收缩反应。

(五)心钠素

在心功能不全时，心钠素释放增加，其作用和前列腺素一样，可对抗交感神经兴奋、肾素-血管紧张素系统的激活、精氨酸加压素分泌增加等引起的外周血管收缩和钠水潴留。Fyhruist等报道，心功能Ⅰ、Ⅱ级者血浆心钠素水平为49.2±11.6ng/L，心功能Ⅲ、Ⅳ级者为185±42.7ng/L，均比正常人的10.8±9.1ng/L为高。

(六)内源性洋地黄物质

心功能不全患者的血浆内源性洋地黄物质水平降低。

(七)其他

心功能不全患者的血浆内皮素和β内啡肽水平增高。

二、心室重构

心室重构(ventricular remodling)是心脏在各种病因的作用下发生的一系列结构和功能的改变。在心功能不全时，由于心室负荷持续增加，心室压力增加，则心室结构发生一系列改变，心肌细胞滑动和丢失，间质增生，表现为心室的扩展、增大和肥厚。

(一)心室重构的病理表现

1.心室扩展和增大

在心功能不全的代偿期，Frank-Starling机制的作用已经达到最大限度，肌节伸展到最佳水平，分子水平表现为肌原纤维的粗丝和细丝之间达到最佳重叠位置，此时肌节长度一般不超过2.2μm。如果心室的容量负荷持续增加，肌节伸展超过其代偿的最大限度，则心室扩展和增大。根据Laplace公式，左心室的张力和左心室内压力、左心室半径成正比，和左心室的厚度成反比。在左心室内压力增加和左心室扩大时，左心室的张力也显著增加。其结果是既易引起充血性心力衰竭，又因心肌细胞的机械牵拉而易诱发心律失常。

2.心室肥厚

在心功能不全的早期，心室肥厚是适应性的，具有一定的代偿作用。但是，心肌肥厚也有许多不利的影响：①肥厚的心肌间质中结缔组织增多，心脏的顺应性降低。②冠状动脉血流储备功能受损，一方面，肥厚的心肌需氧量和需血量增加，另一方面，心肌肥厚使单位体积的心肌内冠状动脉比例下降，两者的共同作用使冠状动脉血流储备功能受损。③室性心律失常增加，心肌肥厚时，心肌细胞有效不应期和动作电位时限发生改变，与周围相邻的正常或异常心肌细胞之间产生了电生理特征的差异，同时，肥厚的心肌细胞增加了传导路径，减慢了心脏激动的传导，为折返的形成奠定了基础。④收缩功能减退，实验研究表明，肥厚的心肌细胞内钙、钠离子代谢异常。心肌细胞内肌浆网的钙结合能力下降，线粒体代偿性钙内移增加，导致心肌细胞收缩能力下降，同时，心室肥厚时，排列紊乱的心肌细胞分布于室间隔和左右心室，结果心室内压力增加、心肌缺血加重、心肌发生纤维化、心肌内冠状动脉异常，这些均可使肥厚的心肌容易发生衰竭。⑤心肌肥厚时，心肌细胞的β受体密度下降，对儿茶酚胺的反应性减弱。

(二)心室重构的组织学变化

1.心肌细胞增大

形态改变可能为长度增加，也可能为宽度增加，也可能长度和宽度均增加，结果导致心室扩大或肥厚。其病理机制可能为胚胎基因的再表达。

2.心肌细胞凋亡

1995年Sharov等首次在充血性心力衰竭患者的心脏发现凋亡的证据。Olive等发现心脏凋亡率平均为0.23%，Saraste等报告为0.08%，Narula等报告为5.5%～35.5%。结果差异很大。

3.心肌细胞外基质改变

心肌细胞外基质改变，尤其是胶原损伤在心室重塑的发生和发展中发挥重要作用。

一些研究发现，在心肌细胞坏死之前即可出现胶原损伤。例如，心肌梗塞后心室重塑的研究提示，梗塞后心律失常、梗塞伸展等均可引起心肌细胞外基质中的胶原损伤。心肌细胞外基质损伤，心脏难以承受较大的血液动力学负荷，导致梗塞伸展。

胶原纤维支架网络离散的机制尚不清楚，可能在于心肌损伤激活胶原酶，进而使胶原网络分离。许多研究表明，Ang Ⅱ和醛固酮(Ald)在胶原沉积和心肌纤维化中起重要作用，AngⅡ和Ald引起心肌细胞坏死，继以修补性纤维化和疤痕形成。心肌梗塞区和远离梗塞区均有纤维组织堆积，这些纤维组织的ACE结合密度显著增加；心肌成纤维细胞结合的AngⅡ受体和Ald受体表达增加。应用ACE抑制剂和AM受体桔抗剂能使人心肌纤维化消退。

三、其他

(一)骨骼肌代谢异常

慢性充血性心力衰竭(充血性心力衰竭)患者均存在着不同程度的骨骼肌萎缩和肌力下降，并成为影响充血性心力衰竭运动耐量及生命质量的重要因素。

1.能量代谢异常

充血性心力衰竭患者骨骼代谢的主要供能方式是糖酵解。而且并不因局部血液供应及静脉血氧饱和度的迅速改善或恶化而发生明显改变，提示其氧利用障碍并非骨骼肌血氧供应异常的直接反应。

形成充血性心力衰竭骨骼肌氧利用障碍、能量代谢异常的原因可能与充血性心力衰竭骨骼肌细胞结构异常有关。与正常人比较，充血性心力衰竭患者骨骼肌中，具有较高氧合能力的Ⅰ型肌纤维明显减少，而氧合能力低的Ⅱb型肌纤维则相对增多。对充血性心力衰竭健存骨骼肌的细胞学分析发现，肌纤维细胞线粒体的大小和体积均明显减小，而细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶、枸橼酸合成酶含量也明显低于正常组。并随心力衰竭的病程延长和心功能恶化程度而加重。但引起充血性心力衰竭骨骼肌细胞结构异常的具体机制尚不清楚，可能与充血性心力衰竭心源性骨骼肌功能性废置、各种原因引起的骨骼血循环改变有关。

2.血液循环改变

应用血流体积描计术等手段证实，在相同组织间隙pH值水平，即相同无氧糖酵解代谢条件下，运动状态充血性心力衰竭患者骨骼肌血流量明显减少。其病理生理机制可能与充血性心力衰竭患者交感神经兴奋性的增高、某些激素代谢的紊乱、血管内皮一氧化氮(NO)的合成障碍和血管对NO介导的舒血管反应能力降低等因素有关。

第三节  诱发因素

心脏在各种心血管疾病或其他致病因素的作用下发生损害，但可在一定的限度内处于代偿状态。一旦某些因素作用，就可能发生心力衰竭。这些因素就是心力衰竭的诱因。一般说来，有诱发因素的心力衰竭较之无诱发因素者易于纠正。去除诱发因素，减轻心脏负荷，调节代偿机制，可使心力衰竭得到纠正。常见的诱发因素如下。

一、增加组织需氧量的因素

(一)感染

诱发心力衰竭最常见的感染之一是上呼吸道感染。老年心脏病患者常于上呼吸道感染后引起心力衰竭，因为发热使得基础代谢增高，组织需氧量进一步增加，同时发热，有心动过速，以致心室舒张期相应缩短，回心血量减少；呼吸道感染，出现咳嗽，致使肺动脉压力进一步增高；感染所产生的毒素对心肌的影响等。

其他感染如风湿热。除发热外，还因风湿性心肌炎使心肌收缩力受到影响，加之心脏急性扩张，心脏瓣膜本身炎症造成瓣膜相对关闭不全或狭窄，这些因素都可使已处于代偿期的心脏病人陷入心力衰竭。病毒性心肌炎或感染性心内膜炎可累及心肌、心瓣膜或传导系统，均可影响心脏搏出量，诱发心力衰竭。

(二)甲状腺机能亢进

心脏病患者出现甲状腺机能亢进，可因代谢率增加、心动过速和收缩压升高而使心脏负荷进一步加重，诱发心力衰竭。

(三)情绪激动或体力劳动

情绪过度兴奋或过度悲伤对机体尤如从事百米短跑运动一样，使已趋向衰竭的心脏病患者出现心力衰竭。

二、增加血容量的因素

(一)贫血

贫血患者有代偿性血容量增多，对原已有心脏代偿功能趋于极限者，容易引起心力衰竭。

(二)不适当的输血输液

心脏病患者应尽量避免输血、输液，以免不适当地增加心脏负荷，引起已濒临心力衰竭患者出现心力衰竭。如病情需要输血，也应少量多次输入。输液应量出为入，避免短期内输入大量液体。

三、使心肌收缩力进一步下降的因素

(一)心包填塞

因心包填塞致使心脏腔室舒张期纳血量受限，依Star1ing定理，心搏出量因纳血量减少而下降。且心包积液时心表层如有心肌炎症，也会使心肌收缩力进一步下降，导致心力衰竭。

(二)心肌缺血或梗塞

心肌缺血或梗塞使原有心脏病的患者心肌收缩力更进一步下降。或虽无其他心脏疾患，但因心肌缺血较严重或梗塞面积较大，使心肌收缩力明显受累，出现心力衰竭。

(三)心肌炎或心肌病

慢性风湿性心脏瓣膜疾患，因风湿性心肌炎可使心肌收缩力进一步下降，诱发心力衰竭。急性病毒性心肌炎或各种原因所致心肌病本身是发生心力衰竭的基本病理因素，也是使其他原因心脏病诱发心力衰竭的因素。

四、其他

(一)停用强心类药物

心力衰竭患者原服用强心类药物，突然停用后，尤其是合并有心房颤动的心力衰竭病人停用洋地黄类药物后，可使心力衰竭加重。

(二)肺栓塞

心脏病患者发生肺栓塞后，继发肺血管反应性挛缩，肺血管阻力增加，肺有效呼吸面积下降，右心阻力负荷增加。故肺栓塞是诱发心力衰竭的因素之一。风湿性心脏病患者发生肺血管血栓形成，也是诱发心力衰竭的因素之一。

(三)心律失常

心房颤动或扑动可使心搏量减少近1/3。室上性心动过速或室性心动过速或频发的室性早搏均可使心脏总舒张期缩短，回心血量相对减少，心搏出量下降，容易诱发心力衰竭。服用洋地黄类药物的心脏病患者，出现心率改变而诱发或加重心力衰竭，应考虑洋地黄毒性作用，及时调整药物。

上述这些诱发因素在心力衰竭的发病中占有重要地位，如能避免或预防这些因素，虽然心脏病患者已处于代偿期的极限，仍可以不发生心力衰竭。积极纠正这些诱发因素，可使已出现心力衰竭的心脏病患者，病状缓解，恢复心脏代偿功能。

第四节  心力衰竭的临床表现

在心力衰竭时，因体循环瘀血为主的右心衰竭和肺循环瘀血为主的左心力衰竭的不同，临床表现的症状和体征也不尽相同。无论出现哪一侧心力衰竭，如未能及时纠正，另一侧迟早会出现衰竭。现将左心衰竭和右心衰竭分述如下。

一、左心衰竭

左心衰竭的病理生理基础是以肺循环瘀血为主，因肺循环瘀血，肺循环压升高，肺活量减低，肺弹性减退，肺顺应性降低，且肺瘀血也阻碍毛细血管的气体交换，从而产生一系列临床症状和体征。

(一)症状

1.疲劳和乏力

疲劳和乏力可出现在心力衰竭的早期。平时即感四肢乏力，活动后进一步加剧。

2.呼吸困难

呼吸困难是患者自觉症状，也是呼吸费力和呼吸短促征象的综合表现。患者呼吸困难严重时表现为胸闷、气促。辅助呼吸肌参与呼吸动作，以及鼻翼扇动等。心源性呼吸困难需与神经性呼吸困难相鉴别，后者又称为叹气式呼吸，常于一次深呼吸后即觉舒适，且很少有呼吸增快者。心源性呼吸困难也需与酸中毒性呼吸困难鉴别，后者的呼吸加深，但病人本身并不觉得呼吸特别费力。

(1)劳力性呼吸困难：劳力性呼吸困难是左心衰竭患者的早期症状之一。患者在休息情况下并不出现呼吸困难。在从事一定的体力劳动负荷如运动、走路或上楼梯时，即觉呼吸困难。随着病情的变化和加重，即使从事非常轻的体力活动时也可出现气短、呼吸费力，甚至发展到休息时也常常感到呼吸困难。

(2)夜间阵发性呼吸困难：夜间阵发性呼吸困难是左心衰竭的典型表现。患者在白天从事一般活动时尚无呼吸困难的表现，夜间初入睡时也能取平卧位，但睡眠中突然因呼吸困难而惊醒。必须坐起后片刻，症状方逐渐缓解。严重者呼吸困难、气喘明显，并有哮鸣性呼吸声，咳嗽反复不止，咳出带血粘液样痰或泡沫痰，必须端坐较长时间后，气喘方可渐渐消退。如患者白天入睡，阵发性呼吸困难也可在昼间发作。阵发性呼吸困难之所以发生在入睡后是因为：①存储在下肢或腹腔的水肿液于卧位时转移至循环血容量中，使静脉回流增加，因之加重肺瘀血；②睡眠时神经系统接受传入信息的反应均减弱，故肺瘀血非达到相当程度时，不足以使病人惊醒。

(3)端坐呼吸：端坐呼吸是左心衰竭较有特征性的表现，轻者仅需增加1～2个枕头即可使呼吸困难缓解，严重时患者呈半卧位或坐位才能避免呼吸困难，最严重的患者需要坐在床边或椅子上，两足下垂，上身前倾，双手紧握床沿或椅边，藉以辅助呼吸，减轻症状。这是端坐呼吸的典型体位。端坐呼吸提示患者心力衰竭程度较重。在继发右心衰竭后，由于右心排血量减少可使肺瘀血相对减轻，因而呼吸困难可减轻。引起端坐呼吸的主要原因是平卧位时肺瘀血加重、肺活量降低和胸腔有效容积减少。①体位性肺血容量的改变：平卧位肺脏血容量较直立时增加(可多达500ml)，而端坐时身体上部血容量可能部分地(可达15%)转移到腹腔内脏及下肢，使回心血量减少，因而减轻了肺循环的瘀血；②体位性肺活量的改变：正常人平卧时，肺活量只降低5%，而左心衰竭患者，因肺瘀血，顺应性降低等，平卧时可使肺活量明显降低，平均降低25%，当端坐位时肺活量可增加0～10%；③膈肌位置的影响，当患者有肝大、腹水或胀气时，平卧位可使膈肌位置升高更明显，阻碍膈肌运动，减少胸腔有效容积，从而加重呼吸困难。

3.咳嗽、咳痰及声音嘶哑

心力衰竭时肺瘀血，气管及支气管黏膜亦瘀血水肿，呼吸道分泌物增多，可引起反射性咳嗽、咳痰增多，有时可于心力衰竭发作前成为主要症状。咳嗽多在劳累或夜间平卧时加重，干咳或伴泡沫痰。频繁的咳嗽可增高肺循环压力和影响静脉回流，诱发阵发性呼吸困难和加重气急，也使右心室负荷加重。急性肺水肿时则可咳出大量粉红色泡沫痰，尤于在平卧位时更为明显。二尖瓣狭窄时左心房增大或肺总动脉扩张、主动脉瘤等均可压迫气管或支气管，引起咳嗽、咳痰及声音嘶哑。肺梗塞、肺瘀血时容易合并支气管炎或支气管肺炎均可引起咳嗽、咯痰。

4.咯血

心力衰竭时，肺静脉压力升高可传递到支气管黏膜下静脉而使其扩张，当黏膜下扩张的静脉破裂时便可引起咯血；瘀血的肺毛细血管破裂时也可引起咯血。咯血量多少不定，呈鲜红色。二尖瓣狭窄可有大咯血(支气管小静脉破裂或肺静脉出血)。肺水肿或肺梗塞可有咯血或咯粉红色泡沫样痰。

5.发绀

严重心力衰竭患者的面部如口唇、耳垂及四肢末端可出现暗黑色泽，即发绀。二尖瓣狭窄引起的发绀，在两侧面颧部较明显，形成二尖瓣面容。急性肺水肿时可出现显著的外周性发绀。发绀的产生主要是肺瘀血、肺间质或(和)肺泡水肿影响肺的通气和气体交换，使血红蛋白氧合不足，血中还原血红蛋白增高。

6.夜尿增多

夜尿增多是心力衰竭的一种常见和早期的症状。正常人夜尿与白昼尿的比例是1∶3，白天尿量多于夜间。心力衰竭患者的夜尿增多，夜尿与白昼尿的比例倒置为2∶1～3∶1。其发生机制可能与以下几个方面有关：①夜间平卧休息时心功能有所改善，心排血量增加，且皮下水肿液部分被吸收，使肾灌注血流增加。②睡眠时交感神经兴奋性降低，肾血管阻力减小，肾脏滤过率增加。正常肾血管阻力受交感神经和肾素血管紧张素系统活性调节，在直立位和运动时肾血管阻力增大使肾脏水钠滤过率降低，而卧位时肾血管阻力减小使水钠滤过率增加，这种体位性调节的变化在正常人并不明显，而在心力衰竭病人由于循环中去甲肾上腺素浓度及血浆肾素活性增加而变得特别明显。

7.胸痛

有些病人可产生类似心绞痛样胸痛，在原发性扩张型心肌病患者，约一半病人可发生胸痛，这可能与扩张和肥厚的心脏心内膜下缺血有关。

8.中枢神经系统症状

可表现有失眠、焦虑、恶梦，重者有幻觉、谵妄，后者伴时间、地点、人物的定向力障碍，进一步发展为反应迟钝、昏迷。若单独由心力衰竭引起，常提示疾病的终末期。

9.动脉栓塞症状

原发性扩张型心肌病患者有4%在作出诊断时，有过体循环栓塞的病史。追踪观察发现，未经抗凝治疗的心力衰竭病人有18%将会发生体循环栓塞。临床表现为心源性体循环栓塞的病例，85%栓塞部位是在脑或视网膜。

(二)体征

除原有心脏病的体征外，左心衰竭可出现以下几方面体征：

1.心脏扩大

一般左心衰竭尤其是慢性过程时，均有心脏扩大，以左心室扩大为主，心尖搏动向左下移位，心脏扩大有紧张源性扩大和肌源性扩大，在心力衰竭早期，在一定范围内，随着心肌纤维的拉长，心肌的收缩力量和搏出量相应增加，此时的心脏扩大属于紧张源性扩大，它是一种有效的可以立即发挥作用的代偿方式。但在心力衰竭后期，心肌纤维进一步拉长超过一定限度，其收缩的有效功率却下降，从而失去了代偿的意义，这时的心脏扩大称肌源性扩大。

2.舒张期奔马律

这并非是左心衰竭所必有，但出现此体征则是诊断左心衰竭的重要佐证，尤其是新近出现者，结合临床症状，对判断左心衰竭意义更大，故有人称之为“心脏呼救声”。根据其发生的时间及机制不同，可分为以下几种：

舒张早期奔马律：又称第三心音奔马律。这实质上是增强的病理性第三心音。发生于心室充盈早期，位于第二心音后0.13～0.16s，音调低，在心尖区或其内侧，尤其让病人左侧卧位于深呼气末最易听清。当心率增快超过100次/min时，病理性第三心音与第一、第二心音一起，组成的三音韵律，犹如奔跑的马蹄声，由于发生于舒张早期，方称之舒张(早)期奔马律。提示心室舒张期负荷过重，是常见心力衰竭或急性左心室扩大的重要体征。生理性第三心音可在健康的青少年听到，但绝少发生在40岁以后的健康成人，而可发生于任何年龄的心力衰竭患者，故需结合临床判断其意义。

舒张晚期奔马律：也称为第四心音奔马律。系由病理性第四心音与第一、第二心音组成的三音律。它发生在舒张晚期、第一心音之前，呈低频、低振幅、低音调，用钟式听诊器在心尖区或其内侧易听到，左侧卧位及呼气过程中最响，其有经常变化的特点。随心功能改变时隐时现。正常心房收缩可在心音图上描记出来，但听诊一般不易听到，只有当左心室顺应性下降时才可听到。但当伴发心房颤动、二尖瓣狭窄等使左心房收缩无力或血液流入左心室受限时多消失。

四音心律和重叠性奔马律：四音心律又称火车头奔马律，是指病理性第三心音和第四心音同时出现，即在舒张期有两个额外心音，与第一、第二心音一起组成四音心律。若心率在100～110次/min时易听到，其节奏似火车奔驰时车轮碰撞铁轨的声音，故又称火车头奔马律。若心率进一步增快至120～130次/min，舒张期缩短，病理性第三、第四心音近于重叠，尤其合并Ⅰ度房室传导阻滞(P-R间期延长)时，心房收缩落在心室快速充盈期内，加速了心室的快速充盈，使第四心音与第三心音重叠变响，于舒张中期出现非常响亮的单一声音，称重叠性奔马律。若按压颈动脉窦使心率变慢时，重叠奔马律又会分开，恢复四音心律。

3.肺动脉瓣区第二心音亢进

心力衰竭患者出现肺动脉瓣区第二心音亢进常常提示肺循环阻力增加、肺动脉高压。在左心衰竭时，肺静脉及肺毛细血管压升高并扩张瘀血，肺小动脉常常发生保护性收缩和痉挛，藉以减轻肺瘀血和防止肺水肿发生。但另一方面，肺小动脉的收缩和痉挛又进一步造成肺动脉压增高。长期的痉挛可使肺小动脉壁硬化和管腔变窄，导致肺动脉高压更明显，使肺动脉瓣区第二心音亢进。当左心衰竭进一步加重而导致收缩力明显减弱时，左心室排空时间延长，此时主动脉瓣的关闭可滞后于肺动脉瓣(正常时第二心音的肺动脉瓣关闭成分稍后于主动脉瓣关闭)，结果可产生第二心音逆分裂，呼气时更明显，吸气时可减轻或不明显。

4.心前区收缩期杂音

一部分心力衰竭患者，因左心室扩张而使房室瓣环扩大或乳头肌移位而导致二尖瓣关闭不全，引起收缩期返流性杂音。杂音多表现为全收缩期吹风样杂音，响度在二级以上，位于心前区或心尖靠内侧，向左腋下传导。

5.交替脉

部分心力衰竭患者可出现交替脉，触诊外周动脉可感到脉搏节律正常但强弱交替出现。有的只是在测量血压时才能发现，当测压中逐渐放气时，在收缩压下约0.66～4.0kPa(5～30mmHg)时，可能只听到动脉搏动音的一半或动脉搏动强弱交替出现。病人取坐位并将手腕高举至肩部水乎时易于发现交替脉。交替脉的出现常常提示严重的心肌病变，如原发性心肌病、左室流出道梗阻、冠心病和严重高血压。大多数患者伴发第三心音和心动过速，多为持续性，也可为阵发性。心力衰竭纠正后，交替脉可能消失。交替脉产生的机制可能与心室舒张期充盈程度不等有关。心室舒张期充盈较多时，心排血量亦较多，脉搏强而有力；心室舒张期充盈不足时，脉搏可一强一弱交替出现。

交替脉需与频发的过早搏动鉴别，交替脉的较弱搏动不提早出现，反而可略为延迟，过早搏动引起的脉搏交替常常提早出现。

6.肺底湿性罗音

左心衰竭患者常常出现肺底湿性罗音的典型体征。通常于吸气时可用听诊器听到两侧肺底部湿罗音。如果湿性罗音只发生在一侧的病人，常常以右侧多见。但多数心力衰竭患者的湿性罗音发生在两侧，即具有对称性的特征。若心力衰竭时罗音只局限于左侧，要注意排除发生左侧肺梗死的可能。

湿性罗音发生在左侧或右侧的可能也与病人喜欢左侧或右侧卧位的习惯有关。当左心衰竭持续时间延长或加重时，湿性罗音也可从肺底向上发展。检查病人时，注意记录湿性罗音的范围和程度对观察病情的进展和判断疗效有一定的参考价值。

7.胸水

约1/4的左心衰竭患者可出现胸水。

8.陈-施氏呼吸

又称为潮式呼吸或周期性呼吸。在严重的心力衰竭患者可出现陈-施氏呼吸，其特征是患者的呼吸呈逐渐增强和逐渐减弱的周期性改变，即由逐渐减弱到停止后再逐渐增强加深，达到顶峰后，又逐渐减慢、变浅，直到再停止，历时30～60s，又重新下一个周期。其发生机制是由于严重心力衰竭时血循环时间延长、肺瘀血和低氧血症导致脑缺氧、脑水肿，亦可引起脑功能失调所致周期性呼吸。二氧化碳潴留时间延长时，刺激呼吸中枢的通气反应增强，引起过度换气，但因同时伴有前脑(大脑皮层及丘脑的神经细胞集群)对换气刺激的敏感性降低而出现过度换气后的呼吸暂停。呼吸暂停期间，二氧化碳潴留又使动脉血二氧化碳分压增高直到超过呼吸中枢的刺激阈值，接着呼吸过度又开始。

陈-施氏呼吸偶尔也可发生于正常个体睡眠时，然而持续的陈-施氏呼吸常提示严重心力衰竭和(或)神经系统疾病。高血压脑病引起的代谢性脑功能失调会损害呼吸中枢的反射机制而引起周期性呼吸。

二、右心衰竭

右心衰竭主要表现为体循环压增高和瘀血，从而导致各脏器功能障碍和异常，体征明显，症状相对较少。

(一)症状

右心衰竭的症状主要是胃肠道、肾脏、肝脏等瘀血引起的症状。

1.胃肠道症状

胃肠道瘀血可导致食欲不振、厌油、恶心、呕吐、腹胀、便秘及上腹胀痛等。疼痛常呈钝痛或伴沉重感，可因上腹或肝脏触诊而加重。通常慢性瘀血不引起疼痛，而慢性瘀血急性加重时，病人可产生明显上腹胀痛。恶心、呕吐、厌油需注意与心脏用药如洋地黄、奎尼丁、胺碘酮等引起的副作用鉴别。在心力衰竭加重时，厌油可导致心源性恶液质，这是一种预后不好的征象，通常提示疾病的终末期。

2.肝区疼痛

肝脏瘀血肿大及肝包膜发胀刺激内脏神经引起疼痛。早期主要为右上腹饱胀不适或沉重感，随着慢性瘀血加剧，渐感肝区隐痛不适。若为急性肝肿胀或慢性瘀血急性加重时，肝区疼痛明显，有时可呈剧痛而误诊为急腹症，如急性肝炎、胆囊炎等。深吸气、劳累、紧束腰带及肝脏触诊等可加重疼痛。

3.夜尿增多

慢性肾脏瘀血可引起肾功能减退，卧位时肾血流相对增加及皮下水肿液的吸收，使夜尿增多并伴有尿比重增高(多在1.025～1.030)，可含少量蛋白、透明或颗粒管型、少数红细胞，血浆尿素氮可轻度增高。经有效抗心力衰竭治疗后，上述症状及实验室指标可减轻或恢复正常。

4.呼吸困难

若右心衰竭是继发于左心衰竭时，因右心衰竭后，右心室排血量减少，肺瘀血减轻，反可使左心衰竭的呼吸困难减轻。但若心室衰竭因心输出量明显降低而恶化时(可以看做是心力衰竭的终末期表现或继发性肺动脉高压)，呼吸困难反会变得很严重。而孤立的右心衰竭病人也可有不同程度的呼吸困难，其发生机制可能与如下因素有关：①右心房及上腔静脉压增高，可刺激压力感受器，反射性兴奋呼吸中枢；②血氧含量降低，无氧代谢相对增加，产生的酸性代谢产物可刺激呼吸中枢兴奋；③胸水、腹水及肿大的肝脏会影响呼吸运动。

5.其他

少数较严重的右心衰竭病人，因脑循环瘀血、缺氧或利尿剂的应用诱发水电解质平衡失调等，也可出现中枢神经系统症状如头痛、头晕、乏力、烦躁不安、嗜睡、谵妄等。如果右室流出道严重阻塞(如严重肺动脉高压、肺动脉狭窄)，右室每搏量不能随需求而增加，活动时可使头昏加重，甚至可出现与左心室流出道梗阻相似的晕厥症状。右心衰竭病人因产热增加，而血流缓慢使散热减慢，可出现低热，体温一般小于38.5℃，心力衰竭代偿时会退热。高热提示感染或肺梗死。

(二)体征

对于右心衰竭患者，除了原有心脏病体征外，还可出现如下症状。

1.心脏增大

单纯右心衰竭时，右心室或(和)右心房扩大。但右心衰竭多继发于左心衰竭，故心脏多呈全心扩大。右室扩大伴肥厚时，可见剑突下明显搏动，心前区触诊有抬举性搏动感。若有明显肺动脉高压伴右室活动增强，可在胸骨左缘第2、3肋间触及肺动脉关闭的振荡感，并可在胸骨左下缘和剑突下或心前区(右心室扩大时)，闻及右心室舒张期奔马律，吸气时增强。若右心室扩大明显，可引起相对性三尖瓣关闭不全，在三尖瓣听诊区可闻及收缩期吹风样杂音，吸气时增强，向心尖区传导，但不超过左腋前线。心力衰竭控制后杂音减弱。此外，三尖瓣返流明显时，大量血流在收缩期返流到右心房，加重体循环瘀血，在收缩晚期引起颈静脉及上腔静脉搏动和肝脏扩张性搏动。并因心排血量降低而反射性引起窦性心动过速。

2.静脉充盈、怒张与搏动

颈外静脉等表浅静脉异常充盈或怒张是右心衰竭的重要体征，严重者可伴有搏动。其发生机制在于体循环瘀血所致。右心衰竭时，心排血量降低，右心室舒张末压升高，右心房压亦随之升高，而腔静脉与右心房之间无瓣膜，故右心房压力增高可逆传入腔静脉系统，引起上、下腔静脉压升高，导致颈外静脉、手背静脉及舌下静脉等表浅静脉充盈或怒张。严重右心衰竭病例可出现颈静脉、肢端表浅静脉的搏动，但平卧位时，因颈静脉极度充盈而膨胀，搏动不明显。一般应使患者取45°半卧位观察。

颈静脉的充盈程度可反映右心房压力的高低，对右侧心力衰竭的严重程度和预后的判断有一定价值。

3.肝肿大、压痛、肝颈静脉回流征阳性

肝肿大和压痛是右心衰竭患者最早出现和最重要的体征之一，右心衰竭患者可出现肝肿大和压痛。肝肿大的速度越快，压痛越明显。肝肿大以剑突下较明显，有时右肋缘触诊不满意或不能触及。肝脏触诊应与肝界叩诊结合，因为肝脏下垂时，肝下极可延伸到右锁骨中线肋缘下，但在锁骨中线从肝上界到下界的距离仍保持在9～11cm以内。肝脏质地与肝脏瘀血肿大的时间有关，长期慢性右心衰竭患者可致心源性肝硬化，使肝脏质硬和边缘锐利，而急性右心衰竭引起肝脏急性瘀血肿大时，肝脏质软和边缘较钝。

肝肿大通常先于皮下水肿之前发生，但恢复较慢，甚至在其他体征消失之后才恢复。在慢性右心衰竭患者，当右心衰竭代偿之后，肝肿大可减轻但不能恢复到正常。

用手掌压迫瘀血肿大的肝脏半分钟，可使回流至下腔静脉和右心房的血量增加，但因右心衰竭不能代偿增加回心血量，使静脉压力进一步增高，表现颈静脉充盈更明显，称为肝颈静脉返流征阳性。这也是右心衰竭的主要征象之一，但亦可见于渗出性或缩窄性心包炎。另外，这种肝颈静脉返流对鉴别颈部的动脉或静脉的搏动有用，但对潜在的心力衰竭并不一定可靠，因为相对正常而言，它只能定性，不能定量；再者颈静脉压可随胸腔内压力变化而变化。

4.低垂性水肿

低垂性水肿是右心衰竭的典型体征，发生于颈静脉充盈及肝脏肿大之后，多数病例是在继发性右心衰竭时发生。而孤立的右心衰竭，皮下水肿可为首发体征。心力衰竭在引起外周凹陷性水肿之前，必须先有较大量细胞外液的聚积，一般认为水肿出现前，体重已增加10%左右，即体液潴留超过5kg以上时即出现水肿。正常成人组织间隙里的水分约7kg，而心力衰竭时其水分可增加到15～20kg。心力衰竭时，水分主要潴留在细胞外间隙、血管外及间隙腔，而循环血容量及细胞内水分只略有增加。

水肿液易聚积在流体静水压最大的部位，即身体的低垂部位。直立位时凹陷性水肿常首先在足、踝及腓胫骨前出现，下午明显，夜间恢复，随着病情加重，使细胞外液扩充，水肿渐向上发展。卧床患者，则以骶尾部和大腿内侧水肿较明显。在无端坐呼吸的病人，因为可平卧，水肿可发生在上臂和手部，但极少累及面部，除非是婴幼儿患者。全身性水肿可以发生在未经治疗的慢性心力衰竭患者的晚期，水肿可波及生殖器、胸腔部、四肢和头部，但极少有液体潴留超过45kg者。慢性水肿可导致较低部位皮肤，特别是踝骨前部皮肤的红斑、硬结、色素沉着，这些病人也易于患皮下蜂窝织炎。

5.胸水

胸水可发生于任何原因引起的心力衰竭，大多数出现于全心心力衰竭患者，且胸水往往是双侧性的。单侧胸水时以右侧多见，双侧胸水时往往右侧液量较多。胸水的蛋白质含量(约2%)较皮下水肿液的蛋白质含量(约0.2%～0.5%)高，与渗出性胸膜炎所致的胸腔积液较难鉴别，但心力衰竭引起者，其细胞数较少或正常。

6.腹水

腹水可见于慢性右心衰竭或全心心力衰竭的晚期患者。腹水成分与胸水成分基本相同。在某些右心衰竭患者中可有明显腹水而外周水肿不明显。原因可能是外周血管收缩后使侧压(侧压指静脉内血容量对静脉血管壁的压力)降低，而内脏血管扩张使侧压升高，有利液体外渗。缩窄性心包炎引起的腹水出现较早而持久，且腹水量显著而外周水肿轻微，常合并心源性肝硬化。

7.心包积液

心包积液主要发生在久病而严重的右心衰竭患者，固有心力衰竭导致体循环静脉压力升高，使心包腔内生理性液体经淋巴管或静脉回流至右心受影响，从而引起心包积液，一般为中小量，很少达到心包填塞程度。

8.紫绀

大多数右心衰竭患者都有不同程度紫绀，尤其在肺心病患者和先天性心脏病患者伴右向左分流者，紫绀较明显。右心衰竭患者紫绀较气喘明显，而左心衰竭患者气喘较紫绀明显，右心衰竭继发于左心衰竭后，呼吸困难可减轻，但紫绀反可加重。

右心衰竭的紫绀多为周围性，在四肢指(趾)端、面颊及耳垂等处，局部温度低，经按摩或加温可使紫绀消失，而全心心力衰竭时紫绀呈混合性，尚可累及黏膜(口腔黏膜)及躯干皮肤等。

9.奇脉

某些扩张型心肌病患者发生心力衰竭时伴有不同程度的心包积液，在吸气时腔静脉回心血量及右心室搏出量增加不明显，另外，吸气时胸腔呈负压，肺血管容量增加，使肺静脉回心血量和左心室搏出量减少，导致吸气时脉搏减弱；呼气时肺血管容量减少，使较多血液自肺血管流入左心，致左心室排血增加，脉搏变强，从而产生奇脉。此时应注意与心包填塞的奇脉相鉴别。心包填塞时，因吸气时回心血量不能增加，致静脉压升高，而心力衰竭患者在吸气时，胸腔呈负压，有利于静脉回流，故静脉压有所降低。所以，观察吸气时的静脉压变化有助于鉴别。

10.其他

个别严重的右心衰竭病例，因精神焦虑、胃肠道瘀血导致的厌食、蛋白吸收障碍、水电解质失衡及利尿剂的过度应用等，会导致消瘦和心源性恶液质。

第五节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

心力衰竭本身不是独立的诊断，一般情况下应是心脏基本疾病诊断下的一个病理生理诊断。从临床实践的角度来看，简单地做出心力衰竭的诊断是远远不能满足临床实际需要的。诊断应比较全面，力争对心力衰竭的病因、急缓、范围(左心、右心、全心)、程度、收缩功能障碍或舒张功能障碍全面诊断，以利于对心力衰竭的治疗和管理。例如风湿性心脏病、二尖瓣狭窄并关闭不全、心房颤动、充血性心力衰竭(心功能三级)、急性心肌梗死、左室泵衰竭、不稳定性心绞痛、肥厚性梗阻型心肌病、全心力衰竭、心功能Ⅳ级(NYHA分级)、不稳定性。这样既标示心力衰竭原因也告知了其类型、程度和发展趋势。

(一)心力衰竭的诊断

1.无症状心力衰竭的诊断

无症状心力衰竭是心力衰竭的早期表现或有症状的心力衰竭好转后的病征。其诊断依据主要依赖于：①原发性心脏病病史；②在较强的体力活动时出现呼吸困难或心悸；③出现一些心力衰竭的线索，如尿量减少、体重增加、轻度的足踝部浮肿、颈静脉充盈或搏动增强、肝颈回流征阳性；④ 特殊检查发现患者相应心腔的压力增高，右心室舒张末压＞1.33kPa(10mmHg)，提示右心衰竭，左心室舒张末压＞2.40～2.67kPa(18～20mmHg)，或肺毛细楔压＞2.13kPa(16mmHg)，提示左心衰竭。此外，还可能存在下列异常：①心肌肥厚和心脏扩大；②血中去甲肾上腺素、血管紧张素、心钠素含量增高，血肾素活性增强；③运动试验显示运动耐力降低，运动最大氧耗量降低。

2.左心衰竭的诊断

(1)病史：患者多有冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、风湿性心脏病(风心病)、高血压性心脏病(高心病)、心肌病、心肌炎等心脏病的病史。

(2)症状：病人常常有运动性疲乏、运动耐力降低、呼吸困难(劳力性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难、端坐呼吸、急性肺水肿)、卧位性咳嗽等症状。

(3)肺部体征：两肺或双肺底湿罗音，伴或不伴有哮鸣音等。

(4)心脏体征：左室或左房扩大，心率增快，心尖部舒张期奔马律，肺动脉瓣第二心音亢进等。

(5)交替脉。

(6)紫绀。

(7)X线胸片示中上野肺纹理增粗，或见到Kerley线，尤其是B线。

(8)左室射血分值小于0.50或正常。

(9)左室舒张末压大于2.39kPa，肺毛楔压大于2.3kPa。

具备上述指标愈多诊断的确定性愈强。一般具备3条以上时可肯定诊断。

3.右心衰竭的诊断

(1)病史：有慢性左心衰竭，慢性肺、支气管病或急性肺栓塞等病史。

(2)症状：腹胀、右上腹痛、食欲不振、恶心、嗳气、少尿、夜尿增多。

(3)体循环瘀血的体征：颈静脉怒张、肝肿大、双下肢水肿、胸腔积液、腹水、心包积液。

(4)心脏体征：心脏扩大，三尖瓣听诊区闻及舒张期奔马律。

(5)X线检查，可见心影增大，上腔静脉扩张及搏动，肺野可清晰(单纯右心力衰竭)或瘀血。

(6)颈静脉压力增大：超过0.69kPa(7cmH_2
O)。

具备3条或3条以上可肯定右心力衰竭诊断。

(二)心力衰竭的程度诊断

目前在临床上广泛使用的心力衰竭程度的分级系统是纽约心脏协会1964年通过的心力衰竭分类标准，也称纽约心功能分级(NYHA分级)(见表2-1-1)，其根据是患者活动受限程度。

国内将有症状心力衰竭分为3度或轻、中、重3等，与NYHA心功能分级的对应关系是：一度心力衰竭相当于心功能Ⅱ级，二度心力衰竭相当于心功能Ⅲ级，三度心力衰竭相当于心功能Ⅳ级。这种分法简明扼要、实用，但有一定局限性,如它排除了心功能为Ⅰ级的无症状心力衰竭。用NYHA心功能分级标示心力衰竭的程度则基本包含了无症状心力衰竭，使用范围更广。

表2-1-1　心力衰竭的NYHA分级

(三)心力衰竭的病因诊断和诱因诊断

临床实践表明，仅仅诊断为心力衰竭是不够的，还必须进行病因诊断。

心力衰竭往往是多病因性的，如冠心病、高血压病、肺心病、糖尿病、退行性心脏病等常见疾病中可同时出现几种疾病而成为心力衰竭的原因。

心脏在各种心血管疾病或其他致病因素的作用下发生损害，但可在一定的限度内处于代偿状态。常常在某些诱发因素的作用下促发心力衰竭。因此，诊断心力衰竭患者的诱因对实施有效治疗十分重要。

(四)分类

1.按发病急缓分类

(1)急性心力衰竭：急性心力衰竭并无时间限定，泛指短时间内发生的心力衰竭。急性左心衰竭心室尚未明显扩张和肥厚，腔静脉亦未见瘀血征象。

(2)慢性心力衰竭：慢性心力衰竭指缓慢发生的心力衰竭，先有循环系统的慢性代偿表现如心脏扩张肥厚，然后出现体循环瘀血征象。

2.按发生衰竭的部位分类

(1)左侧心力衰竭 (左心衰竭)。

(2)右侧心力衰竭 (右心衰竭)。

(3)双侧心力衰竭 (全心衰竭)。

3.按血液动力学特点分类

(1)前向性衰竭。

(2)后向性衰竭。

(3)双向性衰竭。

4.按心排血量多少分类

(1)高排出量型心衰：高排血量型心力衰竭的静脉回心血量增多(前负荷增加)，心排血量亦相应增高，因病人心力衰竭前的心排血量高，心力衰竭发生后的心排血量仍高于正常。但与心力衰竭发生前相比，心排血量已经降低，且对于组织需要而言，已处于低水平。此型心力衰竭多见于甲亢症、严重贫血、脚气性心脏病、动静脉瘘以及组织缺氧等。

(2)低排血量型心衰：低排血量型心力衰竭是心脏的后负荷显著增加而排血量明显减少。心脏指数(CI)大多小于2.4L/min。临床上大多数心力衰竭属于这一类型。

(3)心室舒张期受限引起循环瘀血

5.顺应性减低型心力衰竭

6.按病理生理变化特点分类

(1)原发性心肌收缩力减损。

(2)负荷过度。

(3)负荷不足。

7.按心脏收缩和舒张功能障碍的程度分类

(1)收缩功能不全性心力衰竭。

(2)舒张功能不全性心力衰竭：舒张功能不全性心力衰竭常有以下特征：①有高血压、冠心病(包括心绞痛和心肌梗死)、肥厚性心肌病、主动脉瓣狭窄等基本病因；②心脏大小正常或轻度扩大而有肺瘀血或肺水肿征象；③LVEF＞45%；④左房先扩张的心力衰竭，超声心动图上左室正常(LVDd3.0～5.0cm)，室壁厚度正常或增厚；⑤心电图上U波倒置；⑥正规的抗心力衰竭治疗无效。必须注意，大多数充血性心力衰竭兼有收缩功能和舒张功能障碍。

二、心力衰竭的鉴别诊断

心力衰竭必须与下列疾病相鉴别：

(一)心源性哮喘与急性支气管哮喘发作的鉴别

支气管哮喘发作类似于心源性哮喘,心源性哮喘左室扩大不明显或缺如时，需与急性支气管哮喘发作鉴别。其主要鉴别点是：支气管哮喘常有自青少年起的长期反复发作史或过敏史或呼吸系统感染反复支气管哮喘发作史，应用解痉药物如氨苯碱等有效，抗心力衰竭治疗则无效；肺部以哮鸣音为主，可有细、中湿罗音。具有贮气性，常有胸腔过度膨胀，双侧膈肌下移且固定。肺部叩诊可呈过清音。由于该病常反复发作，因而患者常有永久性肺气肿征象。心源性哮喘有基础心脏病史和征象，年龄较大，多伴劳累性气促、肺部细湿罗音为主，多局限于肺底部。贮气不显著，两肺底叩诊仍呈清音或变浊。此外，还可用速尿进行利尿治疗鉴别。心源性哮喘速尿静脉注射后病情可好转，支气管哮喘则无变化。

(二)左心衰竭与支气管炎的鉴别

老年病人尤其表现为哮喘性支气管炎患者也和急性左心衰竭相似。本症常有明显的上呼吸道感染史、肺部罗音散在且以干性罗音为主、无器质性心脏病病史和征象，按支气管炎治疗可奏效。

(三)左心衰竭与间质性肺炎的鉴别

亦多见于老年人、起病急骤、呼吸促迫、口唇紫绀、肺底湿罗音等。本症在胸片上有斑点状肺纹理增多，提示存在肺间质炎症；抗心力衰竭治疗无效而应用激素可奏效。

(四)左心衰竭与急性呼吸窘迫综合征的鉴别

急性呼吸窘迫综合征的病人可平卧，但有明显的低氧血症，吸氧不能纠正。有过度换气征象，血气分析PaO_2
、PaCO_2
均降低。起病早期往往有显著增快的呼吸(>28次/min)和心率(>120次/min)，有特殊的发病原因，但无紫绀，肺部听诊清晰无罗音，胸部X线亦无阳性发现。

(五)慢性右心力衰竭与肾病、肝硬变的鉴别

这些病变均可出现双下肢水肿、腹水、肝肿大等表现，但一般都有各自不同的病史特点，而且常无颈静脉怒张可资鉴别。但应注意慢性右心力衰竭可以继发心源性肝硬变。

(六)右心力衰竭与上腔静脉综合征的鉴别

上腔静脉综合征因可引起颈静脉怒张有时需与右心力衰竭鉴别。右心力衰竭一般有相关心脏病病史及右心力衰竭的心脏症状和体征。上腔静脉综合征通常有颈胸部等肿瘤病史，可有典型的广泛性颜面及上肢水肿，右心力衰竭一般无。心导管检查可发现上腔静脉综合征，无右房右室压增高。

(七)慢性右心力衰竭与缩窄性心包炎

慢性心包缩窄的劳累性呼吸困难和腹部胀满出现早，且很常见，逐渐表现体循环静脉压增高的征象，酷似慢性充血性心力衰竭。同时，缩窄性心包炎也是右心力衰竭并不常见的病因，因其治愈的可能性很大，识别此型心力衰竭极为重要。缩窄性心包炎常见于青少年，可无急性心包炎病史，腹水肝肿大往往比下肢水肿明显，心脏一般不大，心尖搏动减弱，部分病人呈负性心尖搏动，心音弱，脉压差小，约半数病人有奇脉。常有Kussmaul征，表现为吸气时颈静脉膨隆更为明显或压力增加，并可出现心包叩击音，使用硝酸甘油则可使之消失。X线检查见右心缘僵直，可见心包钙化影。超声检查可发现心包增厚，僵硬及粘连。心导管检查可见右室充盈受阻曲线，呈现为舒张早期下陷，后期呈平台，形成所谓平方根号征。临床诊断实难确定而又实属需要时可开胸探查。

(八)慢性右心力衰竭与大量心包积液

心包内压的增高亦可压迫心脏，使静脉回流受阻，出现静脉系统瘀血征象。大量心包积液多有下列较特征性表现可资鉴别：①扩大的心脏浊音界可随体位改变而有明显的变化；②心音低弱遥远,心尖搏动减弱或消失；③有积液所致的压迫征，如大量积液压迫肺脏所致的Eward征，在左肩胛下区叩诊浊音伴管性呼吸音；④压迫支气管、喉返神经、食管和肺导致干咳、呼吸困难、声音嘶哑和吞咽困难等；⑤有时可闻及心包摩擦音，二维超声心动图可见积液所致的无回声区，不但可明确诊断，还可估计积液量。

三、辅助检查

(一)X线检查

普通胸部X线检查(透视和平片)，可查知心衰的直接征象。左心衰时X线检查可发现左心房、心室扩大、肺瘀血、肺间质水肿、肺泡水肿、肺血重新分布等征象，有时也见到少量胸腔积液。继发于左心衰的右心衰则可见双侧心脏扩大以及左心衰的其他征象。单纯的右心衰可能只有右室、右房扩大，肺野可能清晰，但上腔静脉阴影增宽，可能存在一侧或双侧胸腔积液。若为慢性肺支气管病变引起的心衰，则可见肺气肿、肺纹理增粗紊乱以及支气管感染征象。

(二)心电图检查

心电图所见均为心衰的间接征象，主要为心脏房室肥大以及可能存在的各类心律失常。但有时具有极为重要的临床价值，如心肌急性缺血损伤或梗死的心电图改变等。

(三)心脏超声检查

通过超声检查可以迅速准确评价心脏大小、心壁厚度、心肌包括乳头肌运动状态、心瓣膜结构及功能、是否存在室壁瘤、心包积液及其数量，超声检查还可以通过测量左室舒张和收缩末期大小，计算出左室射血分值(LVEF)，以及每搏血量等，对于收缩功能不全的心衰诊断具有重要价值。通过心脏形态、厚度及跨房室瓣血流分析，超声检查对心室舒张功能不全也能提供有价值的依据。

第六节  治    疗

自20世纪40年代以来，对充血性心力衰竭的认识经历了多个阶段，产生了不同的治疗观。最初认为充血性心力衰竭是心、肾功能异常，导致应用洋地黄及利尿剂治疗充血性心力衰竭，以提高心肌收缩力；继后认为充血性心力衰竭是持续的血流动力学的障碍，因而应用正性肌力药及血管扩张药作为治疗手段，以改善血流动力学。近年来，认识到充血性心力衰竭不仅是血流动力学的异常，而且存在神经内分泌系统的紊乱，如交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、心钠素、血管加压素及内皮素等的异常，由此引起了人们对神经激素拮抗剂尤其是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂在充血性心力衰竭中应用的广泛兴趣。

近几年来，充血性心力衰竭的治疗观念已发生了令人瞩目的变化。不仅要能缓解病人的症状，改善一些临床和实验检查指标，而且要能降低病死率和病残率，提高生活质量，延长生存期。

在充血性心力衰竭的治疗中，要注意有效和安全两个方面。从有效性的角度，必须要求：①减轻心脏负担：适当休息使精神和体力均得到休息，并适当应用镇静剂；②排出体内多余的液体：应用利尿剂和限制钠盐摄入量；③增强心肌收缩力：适当应用正性肌力药物；④减轻心脏的前负荷和后负荷：应用扩张血管的药物；⑤改善心室舒张功能：减轻前负荷(利尿剂和硝酸酯类)，减慢心率，延长舒张期时间(β受体阻滞剂)，逆转左室肥厚(ACEI)；⑥消除心力衰竭的病因和诱因。从安全的角度，要知道心力衰竭的治疗是长期的，病人的状况复杂多变，药物应用的种类多，故经治医师应时刻将安全放在首位，各种治疗措施要不增加死亡的危险度、不增加心肌耗氧量、无促心律失常作用、不引起血压过低和不造成血电解质失衡(如低血钾、低血镁、稀释性低钠血症等)。其措施主要包括：

一、一般治疗

1.休息

对于充血性心力衰竭的治疗多主张限制患者的运动。休息可减少身体需要的血流量，增加肾血流和冠状动脉的血供，有利于静脉血回流和增强心肌收缩力，改善心功能。心力衰竭Ⅱ级应严格限制体力活动，心力衰竭Ⅲ级应以卧床休息为主。但是也不主张长期卧床，否则，去适应状态对患者的恢复和预后不利。

2.饮食

宜清淡，易消化，低热量和低胆固醇；注意补充多种维生素；血浆蛋白低下者蛋白摄取量不少于1.0～1.5g/kg·d；限制钠盐摄入量；所有等级的心力衰竭均要戒烟；严重心力衰竭者禁止饮酒。

3.镇静剂的应用

焦虑和烦躁时可适当服用地西泮(安定)2.5mg，每日3次，以保证充分休息。

4.骨骼肌锻炼

有研究提示，反复而适量的骨骼肌锻炼，不仅可以提高充血性心力衰竭患者的运动耐量，而且还可以提高骨骼肌的氧合能力。一般认为，运动强度以不使患者心率超过170次/分为宜；运动时间以10min为基数，并根据患者耐受能力逐次延长，不致诱发急性心功能不全，此法值得临床推广。

5.液体摄取量

血钠过低(＜130mmol/L)可能由于利尿剂作用，也可能由于肾素-血管紧张素激活而产生的强烈口渴感。液体摄取量须限制在1.5L/d以下，防止稀释性低钠血症。

6.其他

充血性心力衰竭患者的治疗并不一定要吸氧。有人报告，在重度充血性心力衰竭患者，氧疗反而可使血液动力学恶化。有人主张病人应接种抗流感和抗肺炎球菌感染疫苗，以减少感染机会，但目前国内的情况还难以普遍推广。

二、利尿剂

目前认为，充血性心力衰竭而有容量负荷增加征象如浮肿，或有明显充血和瘀血临床表现者，可使用利尿剂。使用利尿剂的主要目的在于减少循环过剩的血容量和细胞外液容量，借以减轻心脏负荷和消除水肿。利尿后，静脉回流量减少，心脏前负荷降低，导致左室充盈压下降，可使心输出量减少。但它对肺血管压力下降的有利作用大于心输出量减少的不利影响，结果是减轻或消除水肿、改善气促等临床症状。有些充血性心力衰竭的病人，仅用利尿剂便能达到满意的疗效，使病情充分缓解。但是，并非所有病人都需使用利尿剂。NYHA Ⅰ级无症状心衰患者不必用利尿剂，以免血容量降低致心输出量减少而激活神经内分泌。如循环状态稳定，利尿剂不宜作为左心室功能不全的第一线药物。在这类患者中，仅在应用ACEI后有水钠滞留倾向时，可加用利尿剂。所有有症状的心衰患者，即使无水肿时，均应给予利尿剂。患者需每日称体重以检出隐性水肿。充血性心力衰竭病人使用利尿剂应遵循下述原则：①利尿剂必须与ACE抑制剂合用；②宜应用能缓解症状的最小剂量，一般亦需无限期使用；③轻度心衰可用噻嗪类，中度以上一般均需应用袢利尿剂。用于中度心充血性心力衰竭，避免单一药物过量；要充分利用不同种类药物的协同作用，可以防止利尿剂抵抗；④血液生化的监测可帮助避免尿毒症，低钾血症及低钠血症；GFR30～40ml/min时，不用噻嗪类，除非与袢利尿剂合用。

临床常用的利尿剂有三类：①弱效利尿剂：具有保钾作用，包括氨苯喋啶、安体舒通等；②中效利尿剂：主要为噻嗪类，常用者仅有氢氯噻嗪；③强效利尿剂，包括呋苯胺酸、利尿酸钠及丁苯氧酸等。在老年病人，常用利尿剂的临床使用方法和特点是：

(1)双氢克尿噻25～50mg口服，每日2～3次，以间歇疗法为宜，即用药3～5d，停药2～3d。口服2h起效，6～12h达高峰，作用维持18h。其主要作用是抑制近端与远端肾小管对钠和氯的再吸收。两项小规模的研究提示双氢克尿噻治疗轻度充血性心力衰竭，效果良好。

(2)氯噻酮0.1～0.2g口服，隔日1次或每日1次。口服2h起效，8～12h达高峰，作用维持48h。其药理作用与双氢克尿噻类同。

(3)速尿20～60mg口服，每日3～4次。口服20～30min起效，2～4h达高峰，作用维持6～8h。40～60mg静注，5分钟起效，30min达高峰，作用维持2～4h。其主要作用是抑制近端肾小管、亨利氏袢升段的再吸收，使钠、钾、氯排泄增加。由于该类药物在发挥利尿作用的同时能激活体内SNS，而持续性静滴时对SNS的激活要弱于间歇性冲击给药，同时药物对病人的毒副作用也低些。小样本研究提示，静滴速尿较静注给药能明显增加充血性心力衰竭病人的尿量而减轻其容量负荷，应提倡静脉给药。难治性心衰，可以速尿持续静滴(l～5ng/h)；保钾利尿剂纠正低钾血症优于补充钾盐。与ACE抑制剂合用时需注意监测血肌酐与血钾，每5～7天测定一次，直至稳定为止。

(4)利尿酸25～50mg口服，每日1～3次。口服30min起效，2h达高峰，作用维持5～6h。25～50mg用葡萄糖稀释后缓慢静注，5分钟起效，1h达高峰，作用维持2h。作用部位与速尿相同，其机理主要是抑制亨利氏袢升段的氯钠运转，使钠、钾、氯排泄增加。

(5)撒利汞0.5mg肌注，每3～5日1次，用药后1～2h起效，6～8小时达高峰，作用维持12～24h。与维生素C合用可增强利尿效果。其作用是抑制近端和远端肾小管对钠及氯的再吸收。近年来临床上较少应用此药。

(6)氨苯喋啶0.1g口服，每日2～4次。口服1h起效，10h达高峰，作用维持16小时。主要作用部位在远端肾小管，有保钾排钠作用。

(7)安体舒通(螺旋内酯)20mg(微粒)口服，每日3～4次，6～12h起效，48～72h达高峰，作用维持1～2日。安体舒通是醛固酮受体拮抗剂，因而在心衰治疗中有其特殊地位。作为醛固酮拮抗剂，体内醛固酮分泌增加时才能发挥作用。作用于远端肾小管的钠、钾交换过程，使其保钾排钠。安体舒通属于醛固酮拮抗剂，用于治疗以右心功能不全为主的充血性心力衰竭时与袢利尿剂合用能发挥更大的利尿作用；此外，RALES研究也证实，由于该类药物能拮抗醛固酮分泌，故与ACEI联合应用时对RAAS的抑制作用会更强。小剂量螺旋内酯(50mg/d)与ACE抑制剂以及袢利尿剂合用是安全的，不引起高钾血症。

(8)醋氮酰胺0.25～0.5g口服，每日1次，连用3～4日，然后再用双氢克尿噻或汞剂可加强利尿作用。口服1～2h起效，作用维持6～8h。此药系碳酸酐酶抑制剂，能阻止肾小管对重碳酸钠和碳酸钾的重吸收而利尿。本药单独使用时利尿作用不强，常与双氢克尿噻或汞剂交替应用。

虽然利尿剂是治疗充血性心力衰竭的传统药物，能有效改善充血性心力衰竭病人的症状，但其远期疗效，尤其是对病人远期生存率的影响，仍缺乏大规模随机、双盲、安慰剂对照研究结果证实。可资分析的材料均来自其他类型药物临床试验的回顾性研究，例如SOLVD(studies of left ventricular dysfunction研究)，该研究提示利尿剂治疗，患者均有较高的死亡率，不论是否合用ACEI。当然，此种高死亡率可能因为使用利尿剂的患者病情严重。AIRE(the acute infarction ramipril efficacy study)研究的亚组分析也观察到类似的结果，利尿剂治疗患者的死亡率明显高于未用利尿剂者；还发现应用利尿剂患者可从雷米普利治疗中获益，而未用利尿剂者则得不到此种效益。

三、洋地黄类药

洋地黄是治疗充血性心力衰竭的常用药物之一，其临床应用已逾200年,不管是左心衰竭还是右心衰竭，不管是急性心力衰竭还是慢性充血性心力衰竭，都可使用洋地黄。但是，除了伴有快速性心房颤动的充血性心力衰竭外，其他类型的心力衰竭是否使用洋地黄尚存争议。近20年对其神经体液作用及血流动力学进行了较深入的研究，了解到其发挥作用的一些新机制；又通过一些大系列临床试验，加深了对其在心力衰竭中治疗地位的认识，但目前还没有充分的资料证实洋地黄能降低充血性心力衰竭的死亡率和延长生存期。

传统认为洋地黄的作用主要是增强心肌收缩力和减慢心率，结果在不增加心肌氧耗量的同时改善衰竭心脏的心功能。而心率的减慢主要由于使迷走神经张力增加。近年的研究表明，洋地黄增加心肌收缩力的作用并不强，但它具有直接和间接改善心力衰竭时神经内分泌异常的作用，故可把洋地黄视为一种“神经激素调节剂”。

(一)适应证

洋地黄治疗充血性心力衰竭的最佳适应证是充血性心力衰竭伴快速性心房颤动，心房颤动而心室率不快的心力衰竭也可使用洋地黄治疗，具有一定的临床益处。

呈窦性心律的充血性心力衰竭也是洋地黄的良好适应证。根据一些多中心临床试验资料，尤其是l997年发表的DIG试验，结束了对心力衰竭伴窦性心律的患者使用洋地黄的争议，主张凡有症状的心衰患者伴窦性心律者亦可应用洋地黄。DIG试验的目的是观察窦性心律的心衰患者，在标准治疗(ACE抑制剂加利尿剂)的基础上加用地高辛对死亡率的影响。共入选6 801人，50%患者为NYHA Ⅱ级，结果对总死亡率的影响是中性的，但地高辛可显著降低因心衰恶化的住院率和死亡率。

(二)药物的选择及用法

洋地黄药物的种类很多，广泛存在于多种不同科属的植物，如洋地黄、毒毛旋花(羊角拗)、黄花夹竹桃、铃兰、万年青、福寿草等，现许多能人工合成。从化学结构来看，各种洋地黄类药物的基本结构是甾核和内酯环所构成的甙元。其中，在植物中的存在形式是与葡萄糖和大分子稀有糖结合成的化合物，即所谓一级强心甙。在提取过程中经植物酶的水解，失去葡萄糖的形式为二级强心甙。将二级强心甙经酶分解，失去大分子稀有糖则形成甙元。

目前临床上常用的洋地黄药物多为二级强心甙。

1.地高辛(digxin)

地高辛为毛花二级丙甙，属中效作用的强心甙，对病情不太急或容易发生洋地黄中毒的心力衰竭患者，常用地高辛口服。由于其药物代谢特点而在充血性心力衰竭的治疗中占有重要的地位，每天服药一次即可得到预期的血清药物浓度。因此，地高辛是临床上使用最多的洋地黄甙。

地高辛口服后由胃肠道快速吸收，年轻人吸收率为50%～80%。约在1小时之内血浆中药物浓度达高峰(年轻人约为45分钟，老年人约105分钟)。老年人对地高辛吸收减少，其原因可能是由于肠道蠕动减弱、肠内皮细胞表面积减少或内脏血流减少或由于胃液pH值改变的结果。研究表明，老年患者与年轻患者可能的差别在于地高辛的吸收速度而不是吸收程度。也有一些其他因素可影响地高辛的吸收，如服药同时进餐可减低地高辛的吸收率。制酸剂如新霉素可以减少地高辛的吸收，而几种其他的抗生素则增加其吸收。

地高辛吸收后几乎分布到所有组织。但心肌和骨骼肌中的含量远远高于脂肪组织。

地高辛在血液中以游离形式存在，与血浆蛋白的结合率仅25%，最后地高辛以原型由肾脏排泄。肾脏对地高辛的清除率主要由肾小球滤过率决定。尽管在10%的患者其肝脏对药物代谢的比例更大，但一般约1/3的地高辛在肝脏代谢。代谢产物(大多数是无活性的)由尿排泄。地高辛的血浆半衰期在年轻人为25～35小时，在老年人通常(但并不总是)有所延长。

地高辛的治疗浓度平均为0.6～2.0ng/ml。

一般以每日0.25～0.5mg的地高辛口服，连用一周后血浆浓度可达稳定治疗水平，对于病情较急或较重，而又不易发生洋地黄中毒的患者，可采用负荷量，首先将0.8～1.5mg，在24小时分3～4次口服，使用中密切观察病人的心率、心电图及其他反应，然后改用维持量，多为上述剂量的1/3～1/2，但肾功能不全者宜酌情再减量。

2.甲基地高辛(medigoxin)

甲基地高辛为人工合成衍生物，是由地高辛最后一个洋地黄毒糖C_4
羟基被甲基化而成，甲基地高辛的作用比地高辛强，起效也较快，甲基地高辛的作用相当于地高辛5mg，口服吸收率也比地高辛高，可达70%～95%。血浆半衰期也比地高辛长，为54小时。最后由肾脏排泄、排泄量为22%，不良反应也少。

3.洋地黄毒甙 (digitoxin)

洋地黄毒甙也是临床上常用的二级强心甙，其甾核中包含有1个羟基，含有3个分子的洋地黄毒糖，作用很强。洋地黄毒甙口服后迅速吸收，吸收率达95%，2小时开始起效，8～12小时血浆药物浓度达高峰，与血浆蛋白结合率达97%，1/3在尿中由原型排除，2/3由肝脏代谢(水解等)，血浆半衰期为5～7天。曾有人提出在老年人中洋地黄毒甙的代谢优于地高辛。与地高辛不同，洋地黄毒甙的排出不受肾功能改变的影响，而且用口服给药没有生物活性方面的问题。洋地黄毒甙中毒总的发生率比地高辛低。

4.去乙酰毛花甙丙(西地兰D，deslanoside cedilanid D)

这是毛花洋地黄甙丙经碱水解的脱乙酰基化合物。其前体药为毛花甙丙，后者是洋地黄叶存在的一级强心甙，其商品名为西地兰D(cedilanid)，因静脉制剂的起效时间不及去乙酰毛花甙丙迅速，现已少见。目前多用去乙酰毛花甙丙的静脉制剂，商品名为西地兰C(cedilanid C)。去乙酰毛花甙丙适用于病情较急的患者，静脉注射后10～30分钟显效，1～2h达高峰作用对间，无效时宜隔4小时再用0.4mg或隔2小时后再给0.2mg，连续用量不宜超过l.2mg。

5.毒毛旋花子甙K(strophanthin K)

毒毛旋花子甙K也是一种二级强心甙，在第5、第14碳位上各有一个羟基，口服吸收率仅3%～5%，故只能静脉注射。本药静脉注射后作用快速而短暂，与血浆蛋白的结合率仅5%。在体内不经过代谢，几乎全部以原型的形式由肾脏排出，仅少量由肠道排出。血浆半衰期为18h，一般以0.2mg静脉注射，5～10min显效，0.5～2h达高峰，1～3d作用完全消失。

6.黄夹甙(thevetine)

这是从我国黄花夹竹丛的果仁中提取的混合强心甙，主要的一级强心甙是黄夹甙甲、乙，主要的二级强心甙是黄夹次甙甲(peruvosid)。黄夹甙口服后2h起效，4～8h作用达高峰，维持4～7天。口服饱和量为1.5～2.5mg，一般每次0.25～0.5mg,每日3次服药，维持量每次0.25mg，每日2次或1次给药。静脉注射与毒毛旋花子甙K相似。10～30min起效，1～2h后作用达高峰，约3h后作用消失。一般以0.125～0.5mg加入葡萄糖溶液(5%～10% 20ml)中缓慢静脉注射。

洋地黄和利尿剂、扩血管药物的联合应用值得推荐。从口服地高辛长期治疗中最可能获益的是临床状况恶化，危险性高的慢性心力衰竭患者。故严重心力衰竭，尤其是需要急诊处理或既往因心力衰竭而住过院的，应使用地高辛。症状不重的心力衰竭，合理应用ACEI和利尿剂后，仍不能有效控制症状，也应使用地高辛。

PROVED试验(1992年)为多中心、双盲、安慰对照的随机临床研究，证实停用地高辛后，尽管仍维持应用利尿剂，心力衰竭恶化的比率显著增加。荷兰完成的一项双盲、安慰剂对照临床试验(DIMT，1993年)证实，治疗组患者血浆去甲肾上腺素和肾素水平，在应用地高辛平均6个月后显著降低，提示洋地黄抑制RAAS，降低血浆儿茶酚胺的水平，能够发挥较持久的治疗作用。1990年Beschke等分析7项应用地高辛的随机、安慰剂对照试验。因心力衰竭恶化而退出研究的患者百分比，地高辛组(6%)显著低于安慰剂组(18%)。

卡托普利-地高辛多中心研究组(captopril-digoxin multicenter research group,1983年)证实，地高辛组因心力衰竭急诊就医或住院者(16%)较对照组(安慰剂和利尿剂，27%)呈显著性减少趋势(P=0.08)；还证实地高辛组患者的运动耐量或心功能分级，较之对照组无差异。

PROMISE试验(1991年)否定了磷酸二酯酶抑制剂米力农(milrinone)口服的长期效益，从而重新确定了地高辛作为治疗心力衰竭可长期口服的惟一正性肌力药物的地位。

RADIANCE试验(1993年)的对象为窦性心律、症状稳定的中度心力衰竭患者，采用随机双盲方法。地高辛组85例，安慰剂组93例，均合用利尿剂和ACEI，观察12周。结果发现安慰剂组心力衰竭明显恶化，相对危险度是5.9倍，LVEF减少，活动耐受度低下，且体重和心率也存在显著差异。该研究提示，有收缩功能不全的慢性心力衰竭患者，中断洋地黄治疗是危险的，其实际意义在于它纠正了20世纪70年代以来一部分人所持有的观点：在心力衰竭的综合治疗中洋地黄的应用可有可无，无关紧要；强调了洋地黄治疗必不可少，至关重要。

上述研究基本解决了洋地黄临床应用的地位问题，但并未对其与心力衰竭的长程预后关系作出回答，亦即目前还不清楚洋地黄能否降低死亡率，延长患者的生存时间。自1993年开始，于1995年完成的DIG试验，由美国卫生研究院主持，以死亡率作为主要观察终点。该试验将有可能勾画出洋地黄对心力衰竭患者生存率影响的一个初步轮廓，将对临床用药具有较大的指导意义。

(三)长期使用的疗效

目前的几项小型临床试验及一项大型临床试验结果显示，地高辛对于提高充血性心力衰竭患者的生活质量和降低各种原因(包括心力衰竭恶化)引起的住院率具有明显作用，但对于总死亡率无明显影响。地高辛研究组(the digitalis investigation group)的观察对象为主试验EF＜45%、副试验EF＞45%的心力衰竭患者，主试验3 397例口服地高辛，3 403例口服安慰剂；副试验中492例口服地高辛，496例口服安慰剂。平均随访37个月，地高辛组死亡34.8%，安慰剂组死亡35.1%，两组无显著性差异。

虽然地高辛用于治疗充血性心力衰竭已有200多年的历史，但目前它仍是临床医生最常用的正性肌力药物之一。这一事实本身就说明地高辛是有很高临床疗效和很强的生命力的药物。尽管DIG(the digitalis investigation group study)等研究证实了地高辛对充血性心力衰竭病人死亡率的影响呈中性结果，但对该病的临床疗效还是很明显的，而且还可以降低病人的住院率。最近研究还证实，地高辛发挥其临床效应不仅是通过正性肌力作用，还包括对神经内分泌的拮抗作用。所以，无论是从经验医学的角度还是从循证医学的角度看，地高辛都是一个不可多得的好药，在患者配合的情况下，洋地黄甙具有很好的疗效。

地高辛在充血性心力衰竭伴心房颤动患者中的应用不存在任何争议，且被认为是这类患者的首选药物和最佳适应证。地高辛应用的主要争议在于那些充血性心力衰竭而仍能维持窦性心律患者，是否也具有适应证。20世纪70年代，怀疑和否定论者逐渐增多，并设计了一些有关洋地黄应用的临床试验。这些试验大多以窦性心律的充血性心力衰竭患者为对象，方法为自身前后对照，观察指标主要有自觉症状、运动耐受性的改变以及心功能的各项参数。大多数研究肯定了地高辛的治疗效果。但因这些研究多为小规模的，样本甚少，设计上存在欠缺，其结论并不能完全令人信服。

在用法上，现今不主张洋地黄化，负荷剂量为洋地黄化的1/2～3/5，24小时血清浓度＜1ng/ml；联合应用β受体阻滞剂或醛固酮拮抗剂。新型的洋地黄制剂如NE-110、游离基NE-10620等价值有待于进一步研究证实。

四、ACEI

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)是目前世界上发展最快的心血管药物之一。自从1979年发现卡托普利治疗心力衰竭有效以来，转换酶抑制剂在心力衰竭的治疗中获得了较为广泛的应用。许多大规模随机试验证实，转换酶抑制剂不仅能改善患者的症状和血液动力学状态，而且能提高生活质量、延长生存期。对NYHA I级或无症状性心衰患者，ACE抑制剂可防止心衰的发展，对心梗后患者还可降低死亡率。对NYHA I～Ⅳ级有症状心衰患者能降低死亡率、延缓心衰恶化、减少住院率、减少再梗塞的发生率(SOLVD预防和治疗试验、SAVE、ISIS-4、V-HeFTI、CONSENSUS、G1-3.SMILE、AIRE、TRACE)。亚组分析进一步表明(V-HeFTI、SOLVDD、SAVE)，ACE抑制剂能延缓心室重塑，阻止心室扩大的发展。现在认为：①全部心衰患者，包括NYHA I级无症状性心衰(EF值35%～40%)，均需应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受；② ACE抑制剂需无限期的、终生应用；③静注ACE抑制剂不主张用于心梗后患者(CONSENSUSI)；④治疗宜从小量开始，逐步递增至最大耐受量或靶剂量，而不按症状的改善来调整剂量；⑤根据临床试验结果，推荐应用较大剂量。

人类对于血管紧张素转换酶抑制剂的研究始于20世纪60年代。1965年，Fereira从巴西的蛇毒中分离出一种具有激活缓激肽、抑制血管紧张素转换酶的九肽物质——肽抗压素(teprotide)，但它不能口服。1977年，Ondetti等报告合成了一种可以口服的ACEI——巯甲丙肤氨酸(captopril)。目前，ACEI已有近80种至多，被批准临床应用的也有十几种。根据其含有的基团不同，ACEI可分为三种类型：①含巯基的ACEI，主要有卡托普利(captopril)、阿拉普利(alacepril)；②含羟基的ACEI，主要有依拉普利(enalapril)、赖诺普利(lisinnopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、苯拉普利(benazepril)、哌林多普利(perindopril)等；③含磷酰基的ACEI，主要有福辛普利(fosinopril)等。其基本作用机制是抑制血管紧张素转换酶。血管紧张素转换酶是一种含有锌离子的金属蛋白，各个活性部位都含有锌离子，ACEI的巯基、羟基或磷酰基可与锌离子发生牢固的络合作用而使血管紧张素转换酶失去活性。结果血管紧张素I不能转变为血管紧张素Ⅱ，可导致血管扩张、醛固酮分泌减少和交感神经张力降低。此外，ACEI还可抑制激肽酶，减慢缓激肽的降解，引起血管扩张；同时，缓激肽的浓度增高可激活前磷酯酶而使前列腺素的生存增加。ACEI还可减少钙离子内流，使心肌细胞内钙离子超负荷而引起的心律失常减少。这些作用对于冠心病、高血压病和充血性心力衰竭等具有治疗价值，还可增加心肌细胞电活动的稳定性。

常见血管紧张素转换酶抑制剂在充血性心力衰竭治疗中的价值如下：

(1)卡托普利：卡托普利口服后迅速吸收，15分钟起效，1小时血浆药物浓度达高峰，半衰期为4小时。临床疗效的高峰在给药后1～2小时，作用维持6～8小时。目前主要用于高血压病和充血性心力衰竭的治疗及冠心病、心肌梗死后的2、3级预防。一般用每次12.5～75mg，每日3～4次口服。在老年病人，除非有明显的肾功能改变，卡托普利的每日用量一般不需作较大的更改。

已有一些多中心临床研究提示，卡托普利不仅能减轻充血性心力衰竭的症状，还可降低充血性心力衰竭患者的心脏性猝死发生率。有研究者对一组71～92岁的老年充血性心力衰竭患者进行了观察，结果发现在使用利尿剂治疗的同时加用卡托普利可产生明显的临床益处。目前认为，充血性心力衰竭的基本问题既不是液体潴留，也不是心肌收缩力降低，而在很大程度上是神经内分泌系统的激活，尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活。这一理论奠定了血管紧张素转换酶抑制剂治疗充血性心力衰竭的基础。在充血性心力衰竭中，给予卡托普利可使血液动力学状态快速改善，长期用药可改善症状、增加运动耐量，并可降低心脏性猝死的发生率。1985年Newman等报道的卡托普利治疗充血性心力衰竭多中心试验是较早的评价转换酶抑制剂影响心力衰竭生存期的试验。124例充血性心力衰竭患者，心功能为NYHAⅡ级2例，Ⅲ级56例，Ⅳ级66例，年龄26～87岁，有心力衰竭的病史1个月～15年。其中，缺血性心脏病81例，扩张型心肌病38例。在常规使用强心、利尿等药物的基础上，每日给予卡托普利25～75mg口服。随访55个月，NYHA心功能级别由平均3.5降低至2.6(P＜0.001)，运动时间由327±32秒延长到425±34秒(P＜0.001)，心胸比例由0.6缩小到0.57(P＜0.05)，外周水肿明显减轻。在开始3个月的安慰剂对照期间，卡托普利组的死亡率为4%，而安慰剂组为21%，卡托普利组的死亡率明显降低(P＜0.01)，其中，卡托普利组的心脏性猝死率为2.67%，安慰剂组的心脏性猝死率为15.38%，卡托普利组的心脏性猝死发生率明显降低(P＜0.01)。在缺血性心脏病所致的充血性心力衰竭，卡托普利组的死亡率为3%，而安慰剂对照组为30%，卡托普利组的死亡率明显减低。

卡托普利-地高辛多中心试验第一次采用多中心随机试验的方法比较了卡托普利和地高辛治疗充血性心力衰竭的疗效，左心室射血分数小于46%的充血性心力衰竭患者464例被随机分组接受卡托普利、地高辛或安慰剂治疗，结果两药在改善心功能、增加运动耐量和提高左心室射血分数等方面均明显优于安慰剂组，卡托普利比地高辛明显减少室性心律失常的发生率，卡托普利在提高左心室射血分数方面不及地高辛，但三组对死亡率的影响无明显差异。

(2)依拉普利：依拉普利也称为苯酯丙肤酸，是一种特异性较高，作用时间较长的血管紧张素转换酶抑制剂，不含巯基而含有羧基。依拉普利是一种前体药物，口服以后迅速吸收，在肝脏酯解为活性代谢产物依拉普利(enalaprilate)。一般口服给药物为每次5～20mg，服药后0.5～1小时后依拉普利的血浆水平达高峰，2～4小时后依拉普利的血浆水平达高峰。药物的累积半衰期为11小时，连续给药后的延长消除半衰期为30～35小时。口服给药后60%可被吸收，与食物同时服用不影响药物的生物利用度。依拉普利及其代谢产物依拉普利61%从肾脏排泄，33%从肠道排泄。

在充血性心力衰竭中，依拉普利不仅能有效改善患者的血液动力学状态，减轻症状，而且可明显增加运动耐量，延长生存时间。但是，依拉普利是否可降低充血性心力衰竭患者的心脏性猝死发生率，目前的报道结果尚不一致。有学者报告一个大规模多中心随机双盲试验结果，显示依拉普利并不能降低心脏性猝死率，其延长充血性心力衰竭患者的生存期的原因在于减少了进行性心力衰竭所致的死亡率。也有学者报道依拉普利可降低充血性心力衰竭患者的心脏性猝死发生率。北斯堪达维亚依拉普利存活协作研究(CONSENSUS)是1985年4月19日到1986年12月12日在芬兰、挪威和瑞典的35个医学中心完成的大规模随机双盲试验，共入选充血性心力衰竭患者253例，均为心功能Ⅳ级。随机分为安慰剂组(126例)和依拉普利组(127例)，两组患者使用的其他传统抗心力衰竭药物基本相同。依拉普利的给药剂量为每日2.5～40mg。随访至6个月时，安慰剂组死亡率为44%，依拉普利组死亡率为26%，死亡的相对危险性40%，P=0.002；随访至1年时，安慰剂组的死亡率为52%，依拉普利组的死亡率为36%，相对危险性降低31%，P＝0.001；研究结束(20个月)时，安慰剂组的死亡率为54%，依拉普利组的死亡率为39%，相对危险性降低27%，P=0.003。进一步分析，以新症状出现至1个小时死亡为心脏性猝死的标准，两组发生心脏性猝死者均为14例，无显著性区别，提示依拉普利减低充血性心力衰竭患者的死亡率在于降低了进行性心力衰竭的发生率所致。CONSENSUS终止时，安慰剂组存活58例，依拉普利组存活77例，继续随访2年中，原安慰剂组死亡32例(55%)，原依拉普利组死亡39例(51%)。原依拉普利组继续服用依拉普利的68例死亡32例(47%)，未继续服用依拉普利的9例中7例死亡，死亡率为78%。原安慰剂组中加用依拉普利的39例死亡18例，死亡率为46%，原安慰剂组中未加用依拉普利的19例死亡14例，死亡率为74%。另一项多中心随机临床试验——左心室功能障碍研究(SOLVD)于1986年6月至1989年3月由美国、加拿大和比利时的23个医学中心完成，共入选左心室射血分数小于0.35而有明显充血性心力衰竭症状的患者2569例，随机分为安慰剂组和依拉普利组。平均随访41.4(22～55)个月，安慰剂组死亡510例，死亡率为39.7%，依拉普利组死亡452例，死亡率为35.2%。死亡的危险性降低16%(P=0.0036)。两组的心脏性猝死率无明显差异。但第二次血管扩张剂心力衰竭试验(V-HeFT Ⅱ)的结果表明，依拉普利对症状较轻的充血性心力衰竭患者有降低心脏性猝死发生率的作用。V-HeFT Ⅱ共入选接受利尿剂和地高辛治疗的充血性心力衰竭患者804例，分别给予依拉普利(每日20mg)、肼苯哒嗪(每日300mg)加硝异山醇梨(每日160mg)，平均随访2.5年，结果，2年累积病死亡率在依拉普利组为18%，在肼苯哒嗪加硝异山梨醇组为25%，依拉普利组的死亡率明显降低；4年累积死亡率在依拉普利组也明显降低。进一步分析发现，在心功能为NYHA Ⅰ～Ⅱ级的轻型充血性心力衰竭患者，依拉普利组的心脏性猝死发生率明显降低。

Garg和Yusuf等对近20年来已完成的有关ACEI治疗充血性心力衰竭的临床研究进行了汇萃分析(表2-1-2)，总结了ACEI 对充血性心力衰竭患者死亡率、住院率等方面的影响。

表2-1-2　　ACEI治疗充血性心力衰竭的临床资料

就总死亡率而言，汇萃资料总结在3 458例用ACEI治疗的患者中606例(17.5％)死亡，2 919例对照组患者中709例(24.3％)死亡，ACEI治疗组死亡危险性下降24％，在治疗头90天更为明显(危险性下降46％)，有力地支持了ACEI在治疗充血性心力衰竭患者中的地位。各种ACEI药物似乎都有益处，尽管不同研究之间存在着样本大小的不平衡使得不同药物之间无法进行肯定的比较。但是，从涉及三种研究最广泛的药物(依拉普利、卡托普利和雷米普利)试验结果来分析，不同研究所得出的ACEI益处很大程度上是一致的，依拉普利可降低死亡率22％，卡托普利降低25％，雷米普利降低36％。其余药物死亡率的下降趋势与回顾性汇总分析的大体结果亦相一致。

充血性心力衰竭患者中第二个重要的问题是住院治疗问题，平均来说由于充血性心力衰竭患者住院治疗率大致比死亡率多5倍(在美国每年大约有1百万住院治疗，超过20万死亡)，与死亡率一样，充血性心力衰竭的住院治疗也是一个主要的公共卫生问题。几乎所有已发表的有关ACEI在充血性心力衰竭患者中应用的对照临床研究都报道，经过积极ACEI治疗的充血性心力衰竭患者住院率显著下降，总的病情和个体生活质量得到显著改善。Garg和Yusuf等的汇萃资料表明这类药物可使因充血性心力衰竭所造成的患者住院治疗的比例下降37％，而且不同ACEI药物在住院治疗这一共同目标中的作用与累积人群中所观察到的总体下降相一致(表2-1-3)。这些资料说明卡托普利、依拉普利和雷米普利等药物的治疗作用可以合理地扩展到新的药物。在一项直接比较中，福辛普利显示的效果至少和依拉普利相同。此外，福辛普利的双通道和代偿性排泄途径为肾功能衰竭患者的治疗提供了一种更为安全的方法，提示尽管从临床疗效的角度来说这一类药物在一定程度上能达到“共同效果”，但是ACEI的安全性仍可以通过新药的使用得到改善。

表2-1-3　ACEI对充血性心力衰竭死亡和住院治疗的影响

在Garg和Yusuf的研究中，射血分数似乎是影响ACEI功效的惟一因素，射血分数最低的(<25%)患者充血性心力衰竭死亡率或住院率下降最为显著；性别、年龄、NYHA功能分级和病因学亚群均与ACEI是否发挥作用无关。其次，心肌梗塞后应用ACEI的一些临床试验已经证实，该药对于左室功能不全而无充血性心力衰竭症状患者的死亡率具有良好的影响(表2-1-4)。此种有益影响很可能来自ACEI降低心肌梗塞者过高的神经内分泌激素活性(尤其是那些有左室功能不全患者)；与此同时，ACEI尚可减慢进行性的心室扩张、伴发的梗死组织变薄和非梗死组织的肥厚，其结果是减慢左室功能不全进展的速率。此外，ACEI还起着预防心肌缺血事件复发的直接作用。

至于ACEI治疗充血性心力衰竭时的剂量大小与疗效的关系如何？目前研究的结果均倾向于大剂量，如Luzier等回顾分析了充血性心力衰竭的314例中67％应用ACEI，其中仅22％应用的依拉普利剂量大于或等于20mg/d，而41％小于或等于5mg/d。结果治疗90天后，小于或等于5mg/d组再入院率与治疗前相比无降低；大于或等于10mg/d组与单纯接受地高辛、利尿剂治疗的患者相比降低28％。Luzier同时推荐依拉普利治疗充血性心力衰竭的最小有效剂量应为10mg/d；卡托普利为75mg／d。Veldnuisen等对244例轻、中度慢性充血性心力衰竭患者一组在应用地高辛及利尿剂的基础上加用伊米普利2.5mg，5mg和10mg三种不同剂量双盲法治疗共12周，另设一组不用ACEI，将运动耐力和血浆神经液浓度作为观察终点。结果：9例发生进行性充血性心力衰竭(伊米普利组3/182；对照组6/62；P＜0.05)。伊米普利10mg组的运动耐力时间与对照组比增加45s；但5mg和2.5mg组仅分别增加16s和11s，并无显著差异。3种不同剂量ACEI组治疗后的血浆、脑和心房利钠肽水平均下降(P＜0.05)，但去甲肾上腺素、醛固酮及内皮素水平无明显改变。说明伊米普利治疗充血性心力衰竭大剂量优于小剂量，但与血浆ACE抑制程度无关。美国和加拿大的ATLAS研究是一项评价不同剂量赖诺普利对充血性心力衰竭病人预后影响的前瞻性研究，结果表明，随访4～6个月大剂量(32.5～35mg／d)赖诺普利较小剂量(2.5～5mg／d)药物能明显减小病人的住院死亡率。

表2-1-4　 ACEI治疗充血性心力衰竭的临床资料

最后，需要强调的是ACEI只适用于“收缩功能不全性充血性心力衰竭”病人；迄今为止，尚缺乏证据表明其对“舒张功能不全性充血性心力衰竭”患者同样有效；因此，ACEI的有效应用依赖于准确的诊断。

由上可见，地高辛、利尿剂、ACEI是治疗充血性心力衰竭常用的药物，但联合应用与单一治疗的疗效究竟如何？Young等从“地高辛对心室功能影响的前瞻性研究(PRIVED)”和“地高辛和ACEI疗效的随机评估(RADOANCE)”中分析了266例四组患者治疗情况，结果表明：三药联合应用的8例中有4例充血性心力衰竭恶化，而地高辛加利尿剂组的42例中18例(19%)恶化；ACEI加利尿剂治疗的93例中23例(25%)恶化；单用利尿剂的46例中18例(39%)恶化。经多变量分析结果证实三药联合治疗心衰明显优于单一组或二药联合组(P＜0.01)。

五、β受体阻滞剂

由于交感神经活化在充血性心力衰竭的病程发展中起着重要作用，β受体阻滞剂常用于充血性心力衰竭的治疗。多数能减轻临床症状、改善左心室功能，几个大规模临床研究提示，β受体阻滞剂还可降低充血性心力衰竭患者的死亡率。

(一) β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭的原理

1975年Waagstein报告应用β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭以来，人们开始认识β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭的作用。初步观察表明，β受体阻滞剂能改善病人的心功能和症状。20世纪80年代后，逐步从许多大规模的临床对照研究中对β受体阻滞剂产生了更深入的了解。大量研究表明，β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭的原理主要如下：

1.使充血性心力衰竭患者的β_1
受体密度上调

其可恢复β受体对SNS刺激的敏感性。但β_1
受体上调的时间和程度与临床改善不相一致，某些β受体阻滞剂如布新洛尔、卡维地洛虽不能上调β受体但能改善充血性心力衰竭患者的症状与预后。因而β受体上调并不是惟一的作用机制。

2.改善血流动力学状况

首先是纠正由于交感神经支配不均匀而造成的局部心肌壁的异常运动，充血性心力衰竭的心肌舒缩协调性的丧失是心功能降低的决定因素，与心肌收缩力的下降同等重要。此外，β受体阻滞剂通过减慢心率而使充血性心力衰竭的心肌收缩力增强。有研究认为，β受体阻滞剂通过减慢心率使收缩期发生在机械恢复曲线较有利的平台部分，从而改善心肌的收缩性。再者，β受体阻滞剂通过减慢心率，部分改善异常的舒张功能，并且延长冠脉舒张期灌注时间，增加心肌的血流供应。卡维地洛对心衰患者能改善心室功能，增加心脏指数，显著延长运动时间，降低肺楔压和增加射血分数。目前，对心衰患者的一系列试验，也证明其具有这些有益作用。这与其具有较强的β受体阻滞，对抗心衰时循环儿茶酚胺增高和心肌细胞钙超负荷对心肌的损害，扩张血管作用，减轻心脏前后负荷，降低心肌能量消耗和抗氧化作用有关。

3.改善心肌能量代谢

充血性心力衰竭时心肌能量代谢的异常使心肌处于能量饥饿状态，磷酸肌酸与三磷酸腺苷比值(CP/ATP，心肌能量储备指标)的下降与充血性心力衰竭程度成正比。经β受体阻滞剂治疗后，CP/ATP回升至正常水平。

4.抗氧化作用

卡维地洛具有抗氧化、清除氧自由基的特性，可能在缺血情况下和嗜中性粒细胞介导的组织损伤时对心脏提供保护作用。卡维地洛的抗氧化作用可表现在：①它能直接与氧自由基相互作用，在水或脂性环境含有超氧化或羟基产生系统，阻止电子加合物(electronadduct)形成；②对脑和心肌细胞膜能阻止氧化反应，对高血压患者能对抗LDL的氧化；③对受氧化应激的组织，能防止内源性抗氧化剂维生素乙谷脱甘肽的缺失；④保护多种培养细胞(如神经原、血管平滑肌细胞、内皮细胞)在接触自由基产生系统时，不受氧自由基的损害。这可能是由于卡维地洛能清除过氧化物离子和抑制超氧化物基产生的性能所致。

5.抑制RAAS、血管加压素及血管内皮素等的分泌

尽管充血性心力衰竭的分子学机制及这一过程的生物调节反应并不完全清楚，但已明确神经激素及心肌的自分泌或旁分泌在这些变化中的重要作用。在心衰的病理生理过程中有两类神经激素，即肾上腺素能及肾素血管紧张素系统有重要作用。血管紧张素转换酶抑制剂可减慢重构进程，改善慢性心衰患者的生存期。收缩功能失常的慢性心衰使用β受体阻滞剂可改善心室功能、能量利用及症状，逆转病理重构进程。

6.抗心律失常作用

SNS兴奋能增加病变心肌的异常自律性，引发触发活动及折返激动，从而产生室性心律失常；伴发心肌缺血时更易发生恶性室性心律失常。β受体阻滞剂的抗SNS特性、抗缺血作用及抗心室颤动作用使其具有独特的心脏保护作用。卡维地洛明显减少缺血和损伤所致组织学损害和致命性心律失常，并同时改善存活率。

7.防治心脏重构

卡维地洛具有逆转左室肥厚和血管重构的作用。实验表明，对实验动物如高血压鼠饲以含卡维地洛食物，10周后显著减低左室壁肥厚和阻力血管中层增厚，同时伴有动脉血压降低。卡维地洛的这种抗细胞增殖作用，是由于具有浓度依赖性抑制血管平滑肌细胞刺激增殖各种生长因子和有丝分裂原(如凝血酶、血管紧张素、内皮素-1、FGF、PDGF或血清)所致。

抗血管系统重构，系因卡维地洛在体内抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移和增殖，从而保护血管不仅对由切变应力或机械介入(如PTCA、CABG)引起的损伤，也对由慢性病理过程(如动脉粥样硬化、糖尿病性血管病变)，具有有益作用。卡维地洛还能抑制粥样硬化斑块的沉积，减低粥样硬化损害中泡沫细胞的数目，这种机制可能来自本药抑制LDL氧化，而阻滞泡沫细胞形成和阻止白细胞粘附VSMC的结果。

(二) 治疗充血性心力衰竭时β受体阻滞剂的选择

临床上常用的β受体阻滞剂有十多种，它们的β_1
选择性、拟交感活性、脂溶性、膜稳定性、应用途径和药物动力学等都不尽相同。一般根据它们对β受体的选择性，有无内在拟交感活性而将常用的β受体阻滞剂分为4类，①无β受体选择性，无内在拟交感活性，常用的有普萘洛尔(Proptanolol，心得安)、纳多洛尔(Nadolol，纳心安)、索他洛尔(Sotalol，甲磺心安)、噻吗洛尔(Timolol，噻吗心安)、拉贝洛尔(Labetalol，柳胺苄心定)等；②无β受体选择性，有内在拟交感活性，常用的有氧烯洛尔(Oxprenolol，心得平)、阿普洛尔(Alprenolol，心得舒)、吲哚洛尔(Pindolol，心得静)等；③有β受体选择性，无内在拟交感活性，常用的有阿替洛尔(Atenolol，氨酰心安)、美托洛尔(Metoprolol，美多心安)等；④有β受体选择性，有内在拟交感活性，常用的有醋丁洛尔(Acebutolol，醋丁心安)等。

也可根据β受体阻滞剂的出现和应用时间而分为三代。第一代如普萘洛尔(Propranolol)、替莫洛尔(Timolol)，为非选择性且无附加特性；第二代如美托洛尔(Metoprolol)、阿替洛尔(Atenolol)、比索洛尔(Bisoprolol)，为选择性，无附加特性；第三代如布新洛尔(Bucindolo)、拉比他洛(Labetalol)、卡维地洛(Carvedilol)为非选择性，并具有血管舒张的附加特性。卡维地洛、拉比他洛有中等度的α受体拮抗作用，故有舒张血管作用，布新洛尔轻度的血管舒张作用基于单磷酸环鸟嘌吟核苷机制。卡维地洛及其代谢产物有明显的抗氧化特性。布新洛尔具有相对小的“反正力”作用，即β受体阻滞剂无激活性受体的作用。而普萘洛尔因有较高的反正力作用故更具有潜在的负性变时变力作用。这样，具有轻微血管舒张作用及很小反正力作用的β受体阻滞剂在治疗中有更好的耐受性，而具有较大反正力作用，没有血管舒张作用或有过度舒张作用的阻滞剂则耐受性差。经比较，第三代β受体阻滞剂卡维地洛、布新洛尔具有相对小的反正力及轻中度血管舒张作用，不能耐受者分别为7%～4%，而第一代的普萘洛尔为15%，第二代的美托洛尔为8%。

至今，尚无可靠的资料表明哪一种β受体阻滞剂在延长生存期方面优于另一种，因为尚无直接的比较试验。而就心室功能而言，选择性及非选择性阻滞剂均能改善心室功能。可是，从理论上，第三代非选择性阻滞剂比第二代选择性阻滞剂在延长生存期方面占优势。第三代阻滞剂抑制心脏肾上腺素能作用较第二代更完全，这样会给心脏提供更大的保护。此外，以往的试验表明在心衰及心肌梗塞后选择性β受体阻滞剂不能避免猝死，而非选择性阻滞剂则可避免猝死。因此，在延长生存期方面第三代应优于第二代，但仍须进一步观察才能更全面地评价。同时，对老年病人、舒张功能不全的改善尚不确定，有待进一步研究。

1.普萘洛尔

心肌梗死β受体阻滞剂试验(beta-blocker heart attack trial，BHAT)回顾性分析表明，应用普萘洛尔治疗心肌梗死后伴充血性心力衰竭患者，心脏性死亡率明显降低，心脏性猝死发生率降低47%，而在无充血性心力衰竭的患者，心脏性猝死发生率仅降低13%。另一项回顾性研究发现，心律失常抑制试验(the cardiac arrythmia suppression trial, CAST)中，心肌梗死伴左室射血分数小于40%患者应用β受体阻滞剂后生存率明显上升。

2.美托洛尔

Shakar等考虑到某些重度心衰患者不能耐受β受体阻滞剂。若长期应用具有正性肌力作用的磷酸二酯酶抑制剂则会增加病死率。为此，本文作者以磷酸二酯酶抑制剂的依诺昔酮(Enoximone)联合β阻滞剂的口服治疗30例顽固性重度心衰。结果96%患者能耐受依诺昔酮，80%患者能耐受美托洛尔。联合治疗的时间为9.4±1.8月，平均随访时间20.9±3.9月。48%患者在长期治疗中停用依诺昔酮，LVEF增加、心功能显著改善，治疗期间的住院次数趋于减少，1年存活率81%。心衰稳定后有9例(30%)成功地做了心脏移植术。本文作者指出，长期应用磷酸二酯酶抑制剂类正性肌力药会因致心律失常作用而增加猝死率。还可能与cAMP介导的钙离子过度负荷而直接产生心肌毒性作用。β受体阻滞剂则能在细胞分子水平上减轻这些改变。在选择性β_1
受体拮抗剂作用下，磷酸二酯酶抑制剂的正性肌力和扩血管作用不受影响。因为其作用点在β_1
受体之前，其扩血管作用是由β_2
受体介导的内源性儿茶酚胺所致。故两药相加可取长补短。

3.卡维地洛(carvedilol)

这是1986年出现的第三代β受体阻滞剂，伴有血管扩张作用。实验和临床证实它是新的抗高血压药物，并对心绞痛有疗效，已被美国FDA批准使用。卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂，不仅对心肌细胞表面的β_1
和β_2
受体以及α受体阻滞，而不引起反射性心动过速，同时阻滞血管α受体而引起血管扩张。它的安全性好，对部分肾切除动物无有害影响，对血浆脂质浓度无不利影响，优于其他β受体阻滞剂。最近研究表明，卡维地洛具有抗氧化性质和抗细胞增殖作用，对充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化形成和血管再狭窄及心血管重构有益。

卡维地洛对心脏β受体阻滞作用较强，对β和α受体具有约7倍的较高效价。卡维地洛不具有内源性拟交感神经活性(ISA)，但能识别高度亲合性的激动剂结合受体，其药理作用是通过降低由鸟嘌吟核苷酸调制的结合而产生。

心衰时肾上腺素能激活增加，通过3个信号传递系统β_1
、β_2
和α受体途径，对心肌产生不利反应，在通常剂量下卡维地洛能全面阻滞这3种受体。这与美托洛尔和比索洛尔不同，后两者是高度β1选择性，而本药又能阻滞β_2
受体，所以使心脏更显著降低肾上腺素能活性。再有，卡维地洛缺乏明显的逆转激动和具有血管扩张活性，非但不会产生过度心肌抑制，还可代偿心肌功能。作为抗肾上腺素能药物，卡维地洛优于美托洛尔或比索洛尔，也较布新洛尔(Bucindolol)为优，因后者虽为非选择性β_1
阻滞剂但无显著α阻滞活性。

卡维地洛的抗心肌缺血作用，通过β受体阻滞和血管扩张，减低心肌耗氧，使冠脉血流重新分配，心内膜血流/心外膜血流比值增大迫使血流进入缺血区，增加冠脉灌注时间，稳定心肌细胞和溶酶体膜，改善心肌的底物利用，减轻心肌微血管损害，抑制缺血时血小板聚集，从而控制心绞痛，延长总的运动时间和使ST段下移lmm的运动时间。

1995年以来已有5个大系列随机、安慰剂对照研究，有4个在美国，1个在澳大利亚和新西兰(ANZ试验)，评价了卡维地洛对1 500余例心衰患者治疗6～18个月的疗效。大多数患者已接受了利尿剂、ACEI和地高辛治疗。4个美国试验包括Fow1er等的卡维地洛心衰研究组的报告。Packer等总结了美国卡维地洛心力衰竭研究(US carvedilol Study)的试验结果，1 094例充血性心力衰竭患者在洋地黄、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂治疗的基础上，随机接受卡维地洛(696例)和安慰剂(398例)治疗，发现6个月后常规治疗组的总死亡率为7.8%，合并卡维地洛组为3.2%，危险度降低了65%；卡维地洛组因心血管原因而住院的危险性明显降低(14.1%比19.6%)，安全监察委员会提前终止了试验。澳大利亚-新西兰心力衰竭研究协作组对415例缺血性心力衰竭患者19个月的多中心随机研究表明，常规治疗组的死亡率为63%，合并卡维地洛组为50.2%，两组无显著性差异。

卡维地洛比较安全，一般治疗剂量甚至较大剂量患者均能耐受，无显著的不利反应。但较大剂量有时可出现眩晕、疲倦、胸痛、高血糖、腹泻等，一般不影响治疗。本药对慢性心衰治疗的推荐剂量，最初6.25m/d，在2～4周左右渐增至维持剂量25mg/d，必要时可增至50mg/d。卡维地洛治疗通常在标准抗心衰疗法(地高辛、利尿剂和ACEI)基础上进行。目前主要用于冠心病和扩张型心肌病伴有心功能Ⅰ～Ⅳ级的患者。卡维地洛治疗时如开始时的剂量过大或调整剂量过快，可能发生低血压或使心衰恶化。

4.比索洛尔心功能不全研究(CIBS)

该研究旨在评价比索洛尔对充血性心力衰竭患者总死亡率的影响，心功能NYHA Ⅲ～Ⅳ级、EF＜40%的缺血性或非缺血性心力衰竭患者随机接受比索洛尔(320例)或安慰剂(321例)治疗，平均随访21个月，治疗组与对照组的总死亡率无明显差异(16.0%与20.9%)，但比索洛尔使扩张型心肌病的总死亡率明显降低(9.4%～20%，P＝0.01)，非心肌梗死患者的死亡率也明显下降(11.9%比22.5%，P＝0.01)。

5.布新洛尔

Eichhorn等应用布新洛尔治疗各种病因所致充血性心力衰竭患者3个月，并进行系统的血流动力学监测。结果显示，在相同的心房起搏频率下，布新洛尔能增加心肌收缩力，改善心肌舒张功能，不增加心肌的耗氧量，提示心肌产生能量效能增加。与此同时，血流动力学的改善伴随着神经激素活性的下降，特别是作为充血性心力衰竭重要预后指标的血浆儿茶酚胺浓度的降低。

(三)注意事项

1.选择合适的适应证

从引起充血性心力衰竭的病因看，β受体阻滞剂对缺血性及非缺血性心脏病致充血性心力衰竭者均适用；从心脏功能看，目前尚缺乏β受体阻滞剂对心功能Ⅰ级患者和仅有舒张功能障碍而尚未出现收缩功能障碍患者影响的资料。已有资料表明，β受体阻滞剂可用于心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者；从背景治疗看，要求在已有标准的抗充血性心力衰竭药物(如ACEI、利尿剂、地高辛)治疗的基础上加用，在病人病情稳定时才考虑。

2.选择恰当的剂量

β受体阻滞剂在充血性心力衰竭中的使用应该从小剂量开始，逐渐缓慢增加剂量。目前的一些临床研究提出的推荐剂量：①美托洛尔：6.25ｍｇ，每天2次，可逐渐增加至100ｍｇ，每天2次；②比索洛尔：1.25ｍｇ，每天1次，最终剂量5～10ｍｇ，每天1次；③布新洛尔：3ｍｇ，每天2次，最终剂量50～100ｍｇ，每天2次；④卡维地洛：3.125～6.25mg，每天2次，最终剂量25～50ｍｇ，每天2次。一般在两周后根据临床反应加倍剂量，直至最终剂量。应指出的是国人对该类药物的耐受性较西方人群为低，故上述剂量仅供参考。

β受体阻滞剂可因抑制心肌肾上腺素能作用而产生负性变时及负性变力作用，使用小剂量的二、三代β受体阻滞剂不会减少心输出量，而大剂量会导致肺水肿、心源性休克。此外，不是每一种β受体阻滞剂均能被耐受。

3.使用时机和疗程

如前述，加入β受体阻滞剂会立即产生负性变时变力作用，而心室功能改善发生较晚。一个月治疗之后，心室功能及重构效应始能改善。为此，用于治疗严重心衰患者将是困难的，尤其是失代偿或新近停用正性肌力药物的患者将不在治疗之例。一般的，β受体阻滞剂适用于稳定的心功能Ⅱ级、Ⅲ级、早期Ⅳ级的心衰患者。

六、血管扩张剂

血管扩张剂分为两类：一类是直接作用于血管平滑肌引起血管舒张，称为直接血管扩张剂如硝普钠、肼苯哒嗪、硝酸脂类等，其作用机制还不太清楚；另一类是具有不同作用机制，最终导致血管扩张，这包括钙拮抗剂、ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ATⅡR)和α_1
受体阻滞剂等。

(一)直接血管扩张剂

该扩张剂作用于毛细血管前的阻力血管，使小动脉扩张，外周阻力、血压下降，结果可通过压力感受器反射性兴奋交感神经，激活RAAS，增加肾素和醛固酮分泌，导致水钠潴留。因此这类血管扩张剂虽能改善血流动力学，但不能降低充血性心力衰竭的死亡率。目前认为硝酸酯类在慢性充血性心力衰竭治疗中的地位尚不肯定。肼苯哒嗪副作用较重，应慎用。

(二)受体依赖性血管扩张剂

1.α受体阻滞剂

哌唑嗪不能降低病死率；乌拉地尔血流动力学效应优于硝普钠及酚妥拉明。在充血性心力衰竭的发病机制中，α受体是影响阻力血管(小动脉)及容量血管(静脉系统)收缩与舒张的一个非常重要的环节，因此通过应用α受体阻滞剂减少心脏前后负荷应当是治疗充血性心力衰竭的一个不可忽略的环节。

目前在临床上应用的α受体阻滞剂可分为两大类：

(1)非选择性的α受体阻滞剂(即对α_1
、α_2
受体均有阻滞作用)，其代表药物为酚苄明(Pnenoxybenzamine)和酚妥拉明(Phentolamine)。我们知道，位于交感神经末梢与血管接头前膜的α受体被阻滞后可增加NE的释放，因此引起心率加快。酚苄明早在20世纪70年代就曾用于治疗充血性心力衰竭，但由于其对α受体的阻滞作用较强，降压作用相对于其他血管扩张剂弱，且副反应多，治疗充血性心力衰竭的效果甚差，目前临床上已很少使用，仅用来处理嗜铬细胞瘤所致的高血压。酚妥拉明虽降压作用明显，但容易引起反射性的心动过速，增加心肌耗氧量。

(2)选择性α受体阻滞剂。这类药物目前也分为两类：①喹唑啉类 (Quinazoline)。属于此类的有哌唑嗪(Prazosin)、特拉唑嗪(Terasin)和多沙唑嗪 (Xazosin)等；②尿嘧啶类。以乌拉地尔(Urapidil，商品名为压宁定)为代表，同类药物还有田舍林 (Ketanserin)和吲哚腊明(Indoramln)。

上述两类药物中，目前国内市场上已有的产品为哌唑嗪片剂、特拉唑啉片剂和乌拉地尔缓释胶囊及注射剂，它们的共同之处是：①均为选择性地阻断外周突触后的α_1
受体，而对α_2
受体没有或极少有阻滞作用，保留了突触前负反馈机制，对心率的影响较非选择性α受体阻滞剂轻。②对阻力血管和容量血管的扩张均十分有效，可降低心脏的前后负荷，增加心输出量，改善组织血流灌注，还可逆转左心室肥厚。③轻度增加肾血流量，不增加肾素活性，对肾功能无不良影响，有利于肾功能不全患者的使用。④改善前列腺肥大患者排尿梗阻的症状(因前列腺和膀胱肌α受体较多，α受体阻滞后可使局部平滑肌舒张。⑤对脂肪、糖代谢无不良影响，可降低总胆固醇和甘油三脂，并升高高密度脂蛋白。长期应用能改善组织对胰岛素的敏感性。⑥降压效果明显，但可能出现首剂反应，尤以直立性低血压多见，最好从小剂量开始使用。⑦长期应用有“假性耐药”现象，系α受体长期被拮抗所致，需减量或停药后再用。

乌拉地尔还具有以下特点，兴奋中枢5-羟色胺受体，抑制交感神经张力，降低延髓心血管中枢的反馈调节而使外周血管阻力下降(即中枢降压作用)，另外可能还有轻微的阻滞β受体的作用，故没有因血管扩张所致的反射性心率加快现象，不增加心肌耗氧量。静脉制剂可以静脉推注或静脉点滴，且能长时间应用。国内外应用乌拉地尔治疗充血性心力衰竭已经取得了初步满意的疗效，结果表明：用于高血压所致的充血性心力衰竭疗效最佳，其次为急性心肌梗塞和扩张性心肌病所致的心衰，而用于风心病(尤其是瓣膜狭窄较重者)应慎重。用之治疗充血性心力衰竭的方法是，初次负荷量为12.5～25mg，用10ml生理盐水稀释后缓慢静推，必要时在10～15分钟后可再次给予12.5～25mg静脉滴注，一般将50～100mg溶于250～500ml液体中，以2～4μg/kg·min的速度滴入，每日一次，可24小时连续应用，并可酌情调整用药剂量与速度，一般疗程3～6天。使用过程中需监测血压变化，使收缩压不小于90mmHg，舒张压不小于60mmHg，也可以和多巴胺合用。

乌拉地尔扩张血管的作用确实而和缓，剂量便于掌握，因而相对安全，可增加充血性心力衰竭患者的心排血量，并降低其肺部动脉压和肺毛细血管楔压，减轻由肺水肿所致的各种症状。

关于用β受体阻滞剂的口服剂型治疗充血性心力衰竭，临床上一直未能得到关注，尽管早在20世纪80年代初期证明通过口服哌唑嗪治疗充血性心力衰竭的短期效果是明显的，但它可导致心率加快及应用1个月后出现假性耐药现象，因而未能作为慢性充血性心力衰竭的长期用药之一。口服特拉唑嗪、多沙唑嗪以及乌拉地尔治疗慢性充血性心力衰竭尚有待于选择合适的患者进行科学研究。

2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

尽管ACEⅠ在充血性心力衰竭中益处已为大家认可，但在ACEI大量使用和研究的过程中也暴露出了此类药物本身存在的某些缺陷。这主要表现在以下两个方面，其一是存在RASS以外的ATⅡ合成途径，现已知心脏和血管中大约80%的ATⅡ是通过非ACE依赖性旁路，即糜蛋白酶等产生的，故ACEI对ATII的抑制作用不完全。另一缺点是ACEⅠ特异性不高，它还参与激肽(BK)的降解，可引起咳嗽副反应。ATⅡ受体拮抗剂是近年来开发的为非肽类、特异性、竞争性ATⅡ拮抗剂，代表药物有氯沙坦(科素亚)、缬沙坦(代文)、伊贝沙坦(安搏维)、candesartan、tasosartan等。ATⅡ受体主要有两种亚型，即AT1和AT2。AT1激活可引起血管、心肌收缩、醛固酮释放等不利的心血管效应；AT2激活则相反。ATⅡ受体拮抗剂通过与AT1受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占其螺旋状空间而阻止AT1与其受体的结合，从而直接在受体水平阻断了ATⅡ的不利心血管效应；ATⅡ受体拮抗剂对AT2没有直接作用，但由于其与AT1的结合消除了对RAAS的负反馈，可能导致循环血管紧张素Ⅱ水平增高，而后者可能同向地作用于AT2。此外，由于ATⅡ受体拮抗剂不抑制BK的降解，故较少产生咳嗽、低血压等不良反应。有证据表明ATⅡ受体拮抗剂可使慢性充血性心力衰竭大鼠的ATⅡ受体下调并减少受体的表达，这对防止ACE的作用(即使已形成较高水平)可能具有重要意义。一些临床的初步研究也表明ATⅡ受体拮抗剂对充血性心力衰竭患者可产生有益的血流动力学变化。但现有的研究结果多为小样本，缺乏大规模临床研究的证实或直接比较二者的优劣。缬沙坦充血性心力衰竭实验观察了缬沙坦和ACEI对发病率和死亡率的潜在附加疗效，证实其对伴有肾功能不全的患者具有良好疗效，而且也能预防左心室肥厚的进展。欧洲和美国的ELITE(evaluation of losatan in the elderly)是一项旨在评价缬沙坦和卡托普利治疗老年性充血性心力衰竭不同疗效的研究。结果显示，尽管缬沙坦治疗组充血性心力衰竭者的死亡率低于卡托普利组，但二组因充血性心力衰竭所致死亡率却没有显著性差异。尽管如此，ELITE研究还是回答了一些医生们所关心的问题，如某些有应用ACEI反指征者，接受ATⅡ受体拮抗剂药物治疗也能改善预后，ATⅡ受体拮抗剂使充血性心力衰竭的治疗又前进了一步。一些正在进行的有关缬沙坦类药物临床试验，如ELITE Ⅱ和Vel-HeFT等有望提供更多的重要信息。

3.钙拮抗剂

对第一代钙拮抗剂研究证实其可使病情恶化，死亡率增加，故一般认为充血性心力衰竭时不用为宜(硝苯地平或硝心痛单用或合用对充血性心力衰竭的疗效与安全性的研究，MDPIT研究)。但第三代钙拮抗剂氨氯地平随机生存研究(prospective randomized amlodipine surrival evaluation trial，PRAISE)试验发现氨氯地平对缺血性心肌病者的死亡率没有不良影响，可显著降低扩张型心肌病死亡率。或许因为该药对冠脉和肺动脉血管平滑肌具有高度选择性，同时也没有硫氮酮或维拉帕米的负性肌力作用，这一发现可以称之为充血性心力衰竭治疗的又一大进展。基于上述观察，目前正在实施的PRA1SE-2是一项旨在观察氨氯地平对扩张型心肌病预后影响的大规模、随机、双盲试验。虽然V-HEFT-111结果提示非洛地平能改善DC者左室射血分数并降低其心房肽水平，但对病人运动耐量、生活质量及住院率等指标并无明显改善；而且随访发现，EF及ANP等指标并不能持续改善，提示非洛地平对DC者的远期预后并无根本性改善。Mebefradil与传统的L通道钙拮抗剂不同，是一种T通道钙拮抗剂。T通道拮抗剂的负性肌力作用较L通道拮抗剂弱，且能刺激心肌细胞肥大。该药已用于治疗高血压和心绞痛，而有关其治疗心衰的大规模试验正在进行中，结果有待近期揭晓。在Peninsu1a实验室合成的血管扩张剂是一个在心脏合成的37氨基酸肽激素。能增加健康人尿量4～12倍，排钠量增加3～6倍。Vese1y等以该新药治疗6例心功能Ⅲ级的患者，结果尿量和排钠量分别增加2～13倍和3～4倍，停止应用3h后仍有改善。全身血管阻力、肺血管阻力、肺血管契压、中心静脉压分别下降24%～25%、33%～27%。心搏出量、心脏指数、每搏量指数分别增加34%，35%，24%。

七、cAMP依赖性正性肌力药物

1.心酰安

心酰安即环磷酸腺苷-葡甲胺，是近年合成的环磷酸腺苷(cAMP)的新衍生物，是环腺苷酸类药的新一代药物。cAMP通过激活细胞内腺苷蛋白激酶(adenosinproeinkinase，PKA 或称cAMP-PK)而发挥作用。PKA由催化亚基和调解亚基组成，cAMP 与PKA调节亚基结合改变构象，并与催化亚基分离，催化亚基催化钿胞内许多蛋白质和酶的磷酸化。从而发挥一系列生理效应：①正性心肌肌力作用，主要是通过促进钙离子，增加心肌收缩力；②扩张外周血管及支气管平滑肌；③抗心律失常的作用：cAMP恢复受损的P细胞，改善窦房结的功能，减少心律失常的发生；④改善心肌代谢，抑制心肌氧化磷酸化的解联，增加心肌供耗量，改善心肌功能；⑤调控糖原的分解，改善能量代谢；⑥抑制血小板活化，防止血栓形成。

2.儿茶酚胺类

该类包括β肾上腺素能受体兴奋剂多巴酚丁胺和多巴胺、β_1
肾上腺素能受体兴奋剂扎莫特尔、异波帕明及吡丁醇。作为一种传统的正性肌力药物，多巴酚丁胺主要用于治疗急性左心功能不全，或用于心脏移植术前的扩张型心肌病患者。尽管这类药物能改善充血性心力衰竭患者的临床症状，但由于增加心肌氧耗，增加室性心律失常的发生率，因此病人的死亡率反而增加，预后并未改善。此外，血中儿茶酚胺水平增高还会增加心脏性猝死的机会。实验研究表明，儿茶酚胺水平增高会加速心肌细胞凋亡过程。

3.磷酸二酯酶抑制剂

代表药物有米力农、氨利酮。PROM1SE(prospective randomized milrinone surrival evaluation trial)研究已证实，长期口服米力农会增加充血性心力衰竭者的死亡率。米力农既是一种强心药，又是一种扩管剂；因此，与多巴酚丁胺相似，该类药物也会激活体内的SNS，使血中儿茶酚胺水平增高。因此米力农增加充血性心力衰竭病者的死亡率就很好理解了。但值得注意的是，短时间内静脉注射米力农可以明显改善病人的心功能而不引起严重的副作用。目前，OPTIME试验尚在进行中，其目的主要是评价静脉注射米力农对充血性心力衰竭病人住院率和死亡率的影响，所以，对于在临床上如何更好地应用磷酸二酯酶抑制剂有必要继续进一步研究。一种新的磷酸二酯酶抑制剂Toborinone(OPC-18790)，已被证实能明显增强充血性心力衰竭患者的心肌收缩力，降低左室舒张末期压，扩张动、静脉。

4.钙致敏剂

一般认为，传统的正性肌力药物包括β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂；而与之不同的是，钙致敏剂是通过改变肌钙蛋白与心肌收缩蛋白的结合能力而产生增强肌力的作用。Pilnobendan、Sulmazole是钙致敏剂中的代表性药物，小剂量应用可以改善充血性心力衰竭者的运动耐量并提高其生活质量，大剂量应用则会影响心脏的舒张功能。然而，临床上对这类药物的研究才刚刚开始，究竟利弊如何仍有待观察。

5.钠通道激动剂

钠通道激动剂也是一类新型正性肌力药物，主要抑制快钠通道的失活，增加细胞内钠离子浓度并激活Na+
/Ca2+
交换，产生正性肌力作用，这一作用机制有点类似地高辛。其他类正性肌力药物产生耐药可能与靶器官上受体密度下调有关，而钠通道激动剂似乎不存在这类问题。但这类药物的一个最大缺点是其致心律失常作用，而这又是导致病人死亡率增加的一个重要原因。因此，有必要对钠通道激动剂的致心律失常作用进一步进行研究，以搞清发生这一作用的详细机制。

八、外科治疗

1.动力心肌成形术

对于各种心脏病导致的难以控制的心力衰竭，可行动力心肌成形术。其方法是首先用背阔肌作为移植肌片包裹左心室，然后用程控刺激器进行刺激调制，以期辅助收缩，达到改善心功能的目的。从目前临床使用的情况来看，对于65岁以上的老年人疗效较差。

2.左室缩容术

该术也可称为部分左心室切除术。1996年，由巴西外科医生Batista等最早报告，亦称Batista手术，是治疗终末期心脏病的最新方法，主要切除扩张的左室，使张力下降，从而增强心肌收缩力。

左室缩容术的主要适应证是各种病因引起的晚期扩张型心肌病。左室越大，收缩功能越差，效果越好。Batista认为左室缩容术对瓣膜病变引起心肌扩张和左室较厚的病例效果较好，而缺血性或Chagas病患者效果较差，可能与弥漫性肌纤维化有关。目前大组病例是在巴西完成的，其他地方的学者对病例选择非常严格，仅在具备左心辅助循环或心脏移植技术的单位可以开展此类手术。

3.心脏移植

对于那些经常规治疗仍不能缓解的顽固充血性心力衰竭病人可考虑心脏移植。对于一些终末期充血性心力衰竭病人这已成为一项可接受的治疗。

总之，药物治疗仍是充血性心力衰竭综合治疗中的主要治疗方法，药物的神经内分泌和生化效应较血流动力学作用更为重要。新的治疗目标应是改变心室重塑结构的变化，即抗重塑效应。

充血性心力衰竭发展的不同阶段治疗方法不完全相同，对充血性心力衰竭的治疗应提前到尚未出现明显的充血性心力衰竭之前。ACEI、利尿剂(排钾利尿剂加安体舒通)、洋地黄类和硝酸酯类联合应用在控制充血性心力衰竭症状和预防临床恶化方面是目前最佳的治疗方案。凡能抑制神经内分泌紊乱的药物均能产生较好的长期疗效，而能升高cAMP、激活神经内分泌的药物则对慢性充血性心力衰竭的预后产生不良影响。目前较有希望的几类药物，如β受体阻滞剂、ATⅡ受体拮抗剂、第二代钙拮抗剂等也存在一些问题，这些药物对慢性心衰的长期影响有待进一步研究。此外，药物的选择除了考虑有效性外，还应考虑安全性和费用问题。

第七节  急性左心衰竭的诊断和治疗

急性左心衰竭是患者的心功能急剧恶化而引起的急危重并发症，主要表现为急性肺水肿。如果不能得到及时的抢救，可迅速导致死亡。

急性左心衰竭常于原有心脏病的患者在某些不良诱因的作用下发生。高血压病患者在血压显著升高和高血压危象时易发生急性左心衰竭。急性心肌梗塞患者在心肌梗塞的范围较大或并发室间隔穿孔、乳头肌断裂时易发生急性左心衰竭。严重心瓣膜病患者在情绪激动、体力劳动过大、感染、输液过多过快并发室性心律失常时易发生急性左心衰竭。急性心肌炎、心肌病、先天性心脏病和甲状腺功能亢进性心脏病患者等均可在一定的条件下发生急性左心衰竭。

急性左心衰竭发生时，心室泵血功能急剧减退，心室舒张末期压力迅速升高，并引起左心房、肺静脉毛细血管血压升高。如肺静脉毛细血管血压超过胶体渗透压，则组织间液生成增多，到一定程度而经血管和淋巴管不能充分回流时即可发生急性肺水肿。起初为间质型肺水肿，进一步发展则导致肺泡型肺水肿。因肺泡中含有大量渗出液，并由于呼吸的搅拌作用而成泡沫状，加之细支气管黏膜肿胀，使肺泡及细支气管阻塞；肺间质水肿使肺泡内气体弥散障碍，从而导致气体的通气和交换障碍；此外肺充血，肺顺应性降低，可通过神经反射引起呼吸加速，左心室排血量减少，通过减压反射兴奋交感神经引起皮肤苍白、出冷汗、心率增快及血压升高，严重左心室衰竭者心搏量显著降低，出现大汗淋漓和肢端冰凉，并可出现发绀等。

急性肺水肿是急性左心衰竭的进一步加剧，多发生在合并劳力性呼吸困难或夜间阵发性呼吸困难的患者，偶尔也可首次出现在从未有过上述呼吸困难的患者。其血流动力学改变与阵发性呼吸困难相似，但更严重。发作时患者主要表现为剧烈气喘、端坐呼吸、极度焦虑、咳嗽、咯出大量白色或粉红色泡沫痰，重者可见大量稀薄泡沫状液体从口鼻涌出。听诊特征是早期可为哮鸣音或干罗音，很快在两肺底出现湿性罗音，并向上发展而满布双肺湿性罗音(水泡音为主)。有的患者伴有血压下降和脉搏减弱。若不及时抢救，发作严重而持续超过20～30min者，可因严重缺氧和心排血量锐减，导致血压下降，脉搏细弱，发生心源性休克而死亡。急性肺水肿并发休克往往是急性广泛性心肌梗死的表现。

在临床上，具备以下2条或2条以上时即可诊断急性心源性肺水肿：①可能存在重症急性心肌梗死、高心病、重度二尖瓣狭窄、急性乳头肌功能不全、输液过量过快、左房粘液瘤突然嵌顿二尖瓣口、严重室性心律失常等病史；②突发极度呼吸困难，端坐呼吸、面色苍白，大汗淋漓，皮肤湿凉，阵发性咳嗽伴或不伴哮喘，咳出较多白色或粉红色泡沫痰，严重者可自口鼻涌出；③两肺布满湿罗音及哮鸣音，心率快，心尖部舒张期奔马律，可伴有休克或一过性血压升高；④ X线检查示全肺血管模糊，肺门阴影增深呈蝶翼状伸延，肺野透光度下降，如云雾状，其间有小斑片阴影，肺尖则相对清晰。

在临床上，可根据心输出量不同而将急性肺水肿分为以下两种类型：

Ⅰ型：高输出量性肺水肿。在临床上较为常见，多如高血压性心脏病、风湿性心脏病、主动脉瓣或二尖瓣关闭不全、梅毒性心脏病、输液过多或过快等所引起。急性肺水肿发生时，虽然其心排血量较发病前明显下降，但仍相对较高。临床特点是血压常较发病前增高，并有循环加速、心排血量增多、肺动脉压及肺毛细血管楔嵌压显著增高的表现。

Ⅱ型：低输出量型肺水肿。急性肺水肿发生时，患者的心排血量较发病前明显下降。多见于急性广泛性心肌梗死、弥漫性心肌炎、严重的风湿性二尖瓣狭窄引起的肺水肿。临床特点是血压不变或降低，心排血量减少、脉搏细速、肺动脉高压等。

急性左心衰竭所致的肺水肿需要与肺源性肺水肿和支源性肺水肿相鉴别。肺源性肺水肿即肺脏疾病性肺水肿，如吸入刺激性气体所致的急性支气管炎和急性支气管肺炎、肺泡毛细血管内皮细胞受到刺激、损伤，使通透性增加而引起肺水肿。支源性肺水肿即支气管引流不畅性肺水肿，如大脑意外或使用抑制呼吸的药物(如吗啡)等使患者咳嗽、排痰减弱，支气管引流不畅而发生急性肺水肿。最常见的急性肺水肿是心源性肺水肿。多发生于急性心肌梗死、高血压性心脏病、主动脉瓣疾病、二尖瓣狭窄等患者过度劳累或精神兴奋时，以及左侧心脏疾病患者静脉输血、生理盐水输注过多或过快时。

急性肺水肿的分型对抢救治疗有一定的指导价值。Ⅰ型肺水肿采用扩张容量血管药物，以减轻心脏前负荷的治疗措施有效。Ⅱ型肺水肿采用上述方法治疗可暂时有效，但易引起低血压甚至发生休克。

急性左心衰竭的治疗包括：

1.纠正缺氧

急性左心衰竭时的突出症状是缺氧，它使肺毛细血管的通透性增加，如不及时纠正，则肺水肿加重而形成恶性循环。因此，纠正缺氧是治疗急性左心衰竭的首要措施。

纠正缺氧的方法一般可用鼻导管或面罩法吸入60%以上湿化的氧气，流量为4～6L/min,使动脉氧分压(PaO_2
)保持在8～10.6kPa最为适宜，这一措施对大多数轻、中度病例均有效。如不能纠正，可吸高浓度氧(可达100%)。如仍不能使氧分压维持在6.65kPa，则要考虑气管内插管或气管切开，安装呼吸机，进行间歇性正压呼吸(IPPB)，或呼气末正压呼吸 (PEEP)，并可同时结予去泡沫剂以消除泡沫对通气及气体交换的阻碍作用，常用75%～95%的酒精放入滤过瓶内，连同氧气一并吸入。但其临床价值尚未确定。

2.消除病人紧张情绪

急性左心衰竭，病人出现严重的呼吸困难，精神十分紧张，严重者可加重心力衰竭。因此，应设法使病人安静下来。

消除急性左心衰竭患者的情绪紧张的措施中，首选吗啡，一般用5～10mg皮下或肌肉注射，也可静脉推注，它除了对中枢神经系统有镇静作用之外，还有明显的周围血管扩张作用，并间接增加心肌收缩力及抑制呼吸中枢和肺反射。但必须注意，老年人或神志模糊的病人慎用。也可使用安定或鲁米那镇静剂肌肉或静脉注射，但效果不如吗啡。

3.减少肺血容量，降低肺循环阻力

(1)减少静脉回流：将病人置于坐位，双腿下垂，必要时在病人的四肢(肩及腹股沟以下)加用气囊袖带，每15～20min轮流将一肢的袖带松开，袖带内压力大约充气至舒张压以下1.33kPa为度，既不阻断动脉血流又可限制静脉血流，并可轻度降低肺毛嵌压。

(2)加强利尿：选用速效利尿剂，一般用速尿20～40mg或利尿酸25～50mg静脉注射，2分钟内注射完毕。但必须注意，并不是每例急性左心衰竭的患者都适宜于采用加强利尿治疗。例如，急性心肌梗塞合并休克的患者，发生休克的主要原因有时有效循环血容量不足，加强利尿治疗可使血容量进一步减少而使休克加重。

(3)血管扩张剂：急性左心衰竭的患者常有左室充盈压升高或血压增高，应用血管扩张剂可迅速降低肺循环压力及体循环压力，从而使肺水肿的症状减轻。

硝普钠在急性心力衰竭的老年患者中有效。Franciosa和Si1verst研究了13例年龄在45～70岁的左心室衰竭患者使用硝普钠后血流动力学的改变。硝普钠使该组患者的平均动脉压由13.29±2.23kPa(99.9±16.7mmHg)降至9.97±1.40kPa(74.8±10.5mmHg)，而对心率无影响。其中2例70岁患者平均动脉压分别从13.75kPa (103mmHg)和13.2.kPa(99mmHg)降至10.9kPa(82mmHg)和11.1kPa(83mmHg)。可能由于循环情况改善，交感神经兴奋性减弱，他们的心率分别由93～99次/min减少到83～84次/min。硝普钠还使该组患者的肺毛细血管楔压由4.07±0.92kPa(30.5±6.9mmHg)降至2.12±0.80kPa (15.9±6.0mmHg)，而那2例患者则分别由5.60kPa(42mmHg)和3.87LPa(29mmHg)降至2.93kPa(22mmHg)和1.60kPa(12mmHg)。

在使用硝普钠治疗的这组患者中，老年患者心脏指数的增加要比较年轻患者明显得多。该组患者的心脏指数由2.33±0.78 L/(min·m^2
)增至3.62±0.93 L/(min·m^2
)，而2例老年患者则分别从1.91和1.48 L/(min·m^2
)增到3.60和3.15 L/(min·m^2
)。这些表明硝普钠治疗充血性心力衰竭老年患者所得到的血流动力学改善至少与年轻患者相当。

Packer等研究了45例严重的慢性心力衰竭患者(平均年龄64岁，最大83岁)使用硝普钠的效果。疔效的评价以使用硝普钠后血流动力学的变化为标准。硝普钠使心脏指数增加了0.13～1.98L/min·m^2
，使外周血管阻力减少10%～75%，使左心室充盈压从23.9mmHg减少到15.3mmHg。

硝酸甘油：0.3～0.6mg舌下含化或用20mg加入250～500ml液体中静脉滴注，一般开始以10～20μg/min的速度滴入，每分钟的用量一般为5～50μg，但应密切监测血压。

酚妥拉明：先以0.1mg/min的速度静脉滴注，以后逐渐增加到0.2～0.3mg/min即可使心功能明显改善。

(唐其柱)

第二章  心律失常

第一节  心律失常的发病机制与分类

一、心脏传导系统

心脏正常传导系统由窦房结、结间束、房室结、希氏束、左和右束支以及浦肯野纤维网等组成(图2-2-1)。

图2-2-1  心脏正常传导系统示意图

窦房结(sinoatrial node)是心脏维持正常窦性心律的起搏点，位于右心房与上腔静脉交汇处，长约1.5mm，宽2～3mm，由窦房结动脉供血。窦房结动脉源于右冠状动脉者占60％，源于左冠状动脉回旋支者占40％。一旦窦房结发放冲动便立即激动窦房结以外的其他心房组织，直至房室结。

结间束为连接窦房结与房室结的传导纤维，分前、中、后三束。

房室结(atrioventricular node)位于房间隔底部、冠状窦口前、三尖瓣环正上方，长7mm，宽4mm。整个房室结位于Koch三角内。紧邻冠状窦口的地方为真房室结。心房与真房室结间有结房区，其区域范围较大，且结构复杂。该区域有三组特殊传导纤维：

(1)浅表束，由房间隔、前房与冠状窦上方组成。

(2)后束，从冠状窦口底部延伸出来，连结房室结后方。

(3)深束，从左心房处向Todaro腱延伸，并由Todaro腱隔开，即Todaro腱前方就是浅表束。上述三组特殊传导纤维为房室结传导冲动的必经之道，也是房室结双径传导和形成房室结折返性心动过速的解剖基质。房室结由右冠状动脉供血者占90％，由左冠状动脉供血者占10％。

希氏束(his bundle)长15mm，起源于房室结，通过中心纤维体骑跨在室间隔顶部，通常行走于室间隔膜部左侧，其下端分为左、右束支，左束支稍后又分为前、后分支，分别进入前、后乳头肌。由于左束支最先抵达室间隔左室面，遂使该区域成为心脏最早的激动部位。右束支沿室间隔右侧面行进，至前乳头肌根部再分成许多细小分支。左、右束支的终末部在行进中继续细分，最终成网，即浦肯野纤维网(purkinjie fibers)，潜行于心内膜下。上述组织的血流供应主要来源于冠状动脉前降支与后降支。

冲动在窦房结形成后经结间束，房室结，希氏束，左、右束支及浦肯野纤维，最终抵达心室并使之激动。正常情况下，冲动不仅循上述顺序传导，应激相应区域的心肌，且途经各部位也有一定时限(图2-2-2)。如激动形成、传导顺序及时间出现异常，即为心律失常(cardiac arrhythmia)。

图2-2-2  正常传导心内电生理记录图

体表心电图P波、QRS波、T波顺序发生，心内记录导联房(A)波、希氏束(H)波、室(V)波顺序发生，说明激动由心房到心室正常传导；A波右房(HRA)领先，左房(CS)最后，V波右室心尖(RVA)领先。Ⅱ、V_1
为体表心电图，HRA为高位右房、HBE为希氏束、CS为脉冠状窦、RVA为右室心尖心腔内电图。

二、心律失常机制

(一)自律性异常(abnormal automaticity)

起搏与传导系统的心肌细胞，其动作电位［4］相跨膜电位常不稳定，而是发生缓慢舒张期自动除极(spontaneous diastolic depolarization)，后者达到阈电位后便引起新的动作电位，即产生冲动。不同部位的自律细胞其自发除极的能力不同，窦房结自律性最高，产生冲动的能力最强，房室结次之，其他部位(希氏束、束支和浦肯野纤维)较低。在生理或病理因素的影响下，上述各部位心肌细胞的自律性如发生改变，冲动的频率和节律也随之发生变化，即可形成心律失常。

(二)传导异常(abnormal conduction)

1.传导障碍(conduction disturbance)

传导障碍主要表现为传导速度减慢和传导被阻滞。发生传导障碍的主要机制有：

(1)组织处于不应期：不应期是心肌电生理特性中十分重要的概念。冲动在心肌细胞中发生连续性传导的前提条件是各部位组织在冲动抵达之前，脱离不应期而恢复到应激状态，否则冲动的传导将发生延迟(适逢组织处于相对不应期)或阻滞(适逢组织处于有效不应期)。

(2)递减传导：冲动在传导过程中，遇到心肌细胞舒张期膜电位尚未充分复极。此时，由于其“静止期”电位值较低，［0］相除极速度及振幅都相应地减小，引起的激动也较弱，其在冲动的传导中，所引起的组织反应性将依次减弱，即传导能力不断降低，传导性能递减而发生传导障碍。

(3)不均匀传导：冲动在心脏传导时，受各部位组织的解剖生理特征的影响，有的可致局部传导性能不匀齐而失去同步性，波峰前进速度参差不齐，冲动传导的效力减低。

2.传导途径异常(abnormal conduction pathway)

正常情况下，心房和心室之间仅能通过房室结-希氏束-浦肯野纤维(房室结-希浦系)进行房室或室房传导。各种类型的异常传导途径(旁道)，其解剖分布和传导特点与房室结-希浦系迥然不同，冲动经此途径传导时可引起组织的激动时间和顺序发生异常，进而形成不同类型的异常心律。

3.折返激动(reentrant excitation)

冲动在传导过程中，途经解剖性或功能性分离的两条或两条以上径路时，在一定条件下冲动可循环往复，即形成折返性激动。折返激动是心律失常的重要发生机制，尤其是在快速性异位搏动或异位性心律失常的发生中占有非常重要的地位。临床常见的各种阵发性心动过速、心房扑动或颤动、心室扑动或颤动，其发生机制以及心律失常的延续往往都是由于发生了折返激动。折返激动的形成需具有如下条件：

(1)折返径路(reentrant pathways)：存在解剖或功能上相互分离的径路(折返环)是折返激动形成的必要条件。如图2-2-3a所示：冲动由A点向B点传播时，有左(α)和右(β)两条径路可循，其α和β两条径路既可顺向传导，亦可逆向传导。如果两者的传导性能相同，则由A点传入的冲动同时沿两条径路传导至B点，如此便不能形成折返激动。上述解剖性或功能性折返径路可以存在于心脏不同部位：①窦房结和其周围的心房组织之间；②房室结或其周围的组织内；③希氏束内纵向分离；④希氏束和束支之间；⑤浦肯野纤维网及其末梢与心肌连接处；⑥房室结-希浦系与旁道之间或旁道与旁道之间。

(2)单向阻滞(unidirectional block)：折返环的两条径路中若一条发生单向阻滞，则为对侧顺向传导的冲动循此径路逆向传导提供了条件(图2-2-3b)。如冲动在对侧径路中发生延缓，延缓的时间足以使发生单向阻滞部位的组织恢复应激性，则可以形成折返激动(图2-2-3c)。

图2-2-3  折返机制模式图

(a)α、β径路传导能力相同，同时传导激动至B处；

(b)α径路发生阻滞，A处激动经β径路传导至B处；

(c)α径路发生阻滞，β径路发生传导延缓，逆向经α径路传导，形成折返。

(3)折返激动循折返环运行一周所需的时间(折返周期)长于折返环路任一部位组织的不应期，于是折返激动在其环行传导中便始终不能遇上处于不应状态的组织，因而折返激动得以持续存在。

(三)触发激动(triggered activity)

触发激动可视为一种异常的“自律性”，其产生的根本原因是后除极(afterdepolarization)。

1.早期后除极(early afterdepolarization)

正常心肌细胞的动作电位［3］相复极达最大舒张电位后方进入［4］相。如果［3］相复极不完全，在未进入［4］相时再次除极，即早期后除极。连续的早期后除极则可触发激动。

2.延迟后除极(delayed afterdepolarization)

发生在［3］相复极完成后。这种后除极造成的膜电位震荡达到阈电位时便能引发新的动作电位而形成触发激动。

三、心律失常的分类

心律失常的发生机制和部位分类如表2-2-1所示。

表2-2-1　 心律失常的分类

第二节  缓慢性心律失常

一、病态窦房结综合征

病态窦房结综合征(sick sinus syndrome, SSS)简称病窦综合征，是由于窦房结的冲动形成障碍或窦性冲动向心房的传导受阻而引起的窦性心动过缓、窦房阻滞或窦性停搏。其临床表现为心悸、黑朦、头昏和晕厥等。

(一)病因和病理

病态窦房结综合征的病理改变主要是窦房结的P细胞变性萎缩，数量减少。窦房结本身及其窦房连接处心房组织发生严重纤维化。有些患者的窦房结有淀粉样物质沉积。

病态窦房结综合征的病因有：

1.硬化性退行性病变

大多数病态窦房结综合征系窦房结硬化性退行性病变所致。但硬化性退行性病变的原因尚不清楚。

2.冠心病

窦房结的血液供应来自窦房结动脉，55％～60％病人的窦房结动脉起始于右冠状动脉近端2～3cm处，40％～45％的病人起始于左冠状动脉回旋支近端1cm处。因此，右冠状动脉病变并发病态窦房结综合征者比左冠状动脉病变多见。急性心肌梗死并发窦房结功能不全者约占5％，急性下壁心肌梗死并发窦房结功能不全者达一半以上。

3.其他

许多其他原因也可引起病窦综合征，包括风湿性心脏病、心肌病、先天性心脏病、高血压、心包炎、心肌炎、淀粉样变性、系统性红斑狼疮、肌萎缩、Friedreichs共济失调、血色素沉着症、恶性肿瘤、手术创伤、系统性栓塞、长QT综合征、二尖瓣脱垂综合征等。可能的原因是窦房结动脉属于小动脉，易受全身疾病的影响，或发生炎性细胞浸润，或发生小血管阻塞。

(二)临床表现及分型

病窦综合征多见于成年人，但各个年龄组均可发病，高峰在50～70岁。一般起病隐匿，多数病程长达数年甚至十几年以上，逐渐缓慢发展。有些病例可出现好转与恶化的不规则交替，也有的呈进行性加重。其临床表现主要是由于窦房结功能低下而引起的心、脑、肾等重要脏器缺血所致。早期表现为心悸、胸闷、疲乏、健忘；进一步发展时可因严重心动过缓或长时间窦性停搏而出现心、脑、肾脏器明显供血不足的表现，如心前区疼痛、眩晕、黑、晕厥，有的伴有抽搐，即所谓阿-斯综合征(Adams-Stokes syndrome)。还可有少尿、胃肠道不适等；晚期可出现心力衰竭，极严重时可因较长时间的心脏停搏或心室颤动而死亡。

由于病变累及的范围和程度不同，病窦综合征的临床表现及心电图特征也有较大差异。一般可分为三种类型。

1.单纯型

病变范围主要局限于窦房结及其周围组织，常无心房肌、房内传导组织及房室传导组织的损害。

心电图特征如下：

(1)显著而持久的窦性心动过缓。一般心率低于45次/分，甚至降至30次/分。显著窦性心动过缓时，可出现1个或几个交界性逸搏。

(2)窦房传导阻滞。窦房传导阻滞可分为Ⅰ度、Ⅱ度和Ⅲ度，但只有Ⅱ度窦房传导阻滞能够从心电图上诊断，包括文氏型、莫氏型及2∶1窦房传导阻滞等。

(3)窦性停搏(图2-2-4)。窦房结不能产生冲动激动心房，表现为P波消失，常常出现交界性逸搏。

图2-2-4  窦性停搏

窦性频率低于60次/分,可见长间隙达3054ms，间隙终末部没有交界性逸搏的发生，提示低位起搏点的功能也低下。

2.心动过缓-心动过速综合征(慢-快综合征)

慢-快综合征的基本特点是除了窦房结的损害外，还同时存在心房肌和房内传导系统的损害。因此，除严重窦性心动过缓外，还伴有阵发或持续的快速性房性心律失常(心房扑动、心房颤动或房性心动过速)。在慢-快综合征中，最常见的快速性心律失常是心房颤动，其次是快速率的心房扑动和阵发性房性心动过速，房室交界性心动过速比较少见。

3.双结病变型

双结病变型可占病窦综合征患者的一半以上。病变范围比上述两种类型更为广泛，除窦房结外，房室交界区也受到损伤。基本临床特点是产生窦性心动过缓伴房室传导阻滞。

(三)诊断与鉴别诊断

诊断病窦综合征主要依靠临床特征。具有以下三项中的一项或几项，并排除药物、神经或代谢紊乱所致者可诊断为本病。①窦房传导阻滞；②窦性停搏(≥2s以上)；③明显的、长时间的心动过缓(在24小时内的多数时间窦性心率≤50次/分)。

对于可疑病窦综合征患者，药物试验、动态心电图和心脏电生理检查具有一定的诊断价值。

1.药物试验

(1)阿托品试验：　将阿托品1.0～2.0mg快速静脉注射，描记注射前及注射后1，2，3，5，10，15，20，30分钟时的心电图。记录时间内最快心率＜90次/分或给药后心率增加不到15次/分为阳性，可诊断本病；最快心率90～100次/分为可疑；＞100次/分为阴性。

(2)异丙肾上腺素试验：用异丙肾上腺素0.5mg加入5％葡萄糖液500ml中以 1～2μg/min静脉滴注，如心率＜90次/分可诊断为本病。

(3)心脏固有心率：在暂时消除植物神经对心脏起搏功能的作用后，窦房结本身发出的频率称为心脏固有心率。其检测方法是：患者静息仰卧10分钟后记录心电图，在3分钟内静脉注射阿托品2mg和普萘洛尔5mg的混合液，注射后1，3，5，10，30分钟的最高心率为心脏固有心率。如心脏固有心率≤80次/分可作为病窦综合征的诊断依据。

2.动态心电图

连续记录24小时心电图可发现少许短暂或间隙性心律异常，有助于病窦综合征的诊断。

3.心脏电生理检查

应用心脏电生理技术可了解窦房结功能状况。

(1)窦房传导时间(sinoatrial conduction time, SACT)延长：病态窦房结综合征患者经食管心房起搏法测定的SACT＞320ms，经静脉心内膜刺激法测定的SACT＞240ms。

(2)窦房结恢复时间(sinus nodal recovery time, SNRT)延长：病态窦房结综合征患者的SNRT＞1400ms，校正SNRT＞550ms。

4.鉴别诊断

病态窦房结综合征主要与下列疾病鉴别。

(1)血管迷走神经性晕厥：多见于中青年女性，正常情况下心率、血压正常,晕厥发作时出现心率减慢或／和血压下降。倾斜试验阳性。

(2)高敏颈动脉窦综合征：多在颈动脉受刺激时出现心率减慢或／和血压下降，甚至出现晕厥。

(四)治疗

1.人工心脏起搏

对于伴有明显症状的病窦综合征患者，起搏治疗是疗效确切的治疗方法。根据中华心电生理与起搏学会制定的工作指南(2001年)，病窦综合征植入永久性人工心脏起搏器的适应证是：

(1)病窦综合征伴眩晕、黑、晕厥，甚至阿-斯综合征发作者。

(2)必须长期接受心率抑制性药物治疗，又无其他选择者。

下列情况不需植入永久性人工心脏起搏器：

(1)由于长期药物治疗或迷走神经张力增高引起的窦性心动过缓，心率＜40次/分，但无症状。

(2)病窦综合征患者明确症状并不来自心动过缓。

2.药物治疗

病窦综合征的药物治疗存在局限性，并无肯定的疗效，在紧急情况下或无起搏条件时可使用。

(1)抗胆碱药物。阿托品(atropine)0.3～0.6mg，每日三次口服；山莨菪碱(654-2)10mg，每日三次口服。

(2)拟肾上腺素药物。异丙肾上腺素(isoproterenol)10mg，舌下含服，每6小时1次；或用1mg加入5％葡萄糖液中静脉滴注，1～2μg/min；或麻黄素25mg口服，一日三次。

(3)烟酰胺300～400mg加入液体中滴注，或用硝苯吡啶(Nifedipine)10mg，口服，每日三次。

3.合并快速性心律失常的治疗

病窦综合征患者在合并快速性心律失常时，应在有效起搏治疗的基础上给予抗心律失常治疗，包括洋地黄类药物等。

(五)预后

病窦综合征患者的预后取决于病变的类型，双结病变型的预后较差。植入永久性人工心脏起搏器后可接近正常的寿命。

二、心脏传导阻滞

(一)房室传导阻滞

房室传导阻滞(atrioventricular block, AVB)是指发生在房室交界区的传导障碍，包括房室结、希氏束及左右束支等不同水平的传导受阻。

1.病因及发病机制

(1)原发性传导系统纤维化

多见于中老年人，无明显冠状动脉粥样硬化和心肌异常改变。表现为心脏纤维支架过度老龄化，病变累及左束支起始部及其邻接的束支主干区，或涉及左束支起始段以及右束支起始段(Lev's病)。也有的病例系传导组织纤维化或钙化(Lenegre's病)。两者的局部组织都无炎症细胞浸润。

(2)冠状动脉粥样硬化性心脏病

广泛的下壁或室间隔心肌梗死，特别是广泛陈旧性多个心肌梗死瘢痕病灶，有时可导致房室结、希氏束及左、右束支的坏死和纤维化。

(3)心肌病

原发性心肌病及继发性心肌病如克山病，均可致左右束支不同水平的坏死及纤维化。

(4)钙化性瓣膜病

房室传导系统在距二尖瓣环和主动脉瓣之间几毫米内穿过中央纤维体，分出左右束支及分支，瓣膜钙化尤其是主动脉瓣或瓣环钙化均可导致不同程度的房室传导阻滞发生。

(5)心肌炎

心肌的各种炎性病变如病毒性心肌炎等，均可波及传导系统而发生房室传导阻滞。

此外，电解质紊乱、药物使用过量、心脏淀粉样变性、心脏间皮瘤、房室传导系统发育异常、弹力纤维增生症及手术创伤等也可导致房室传导阻滞。

2.分类

房室传导阻滞主要分为两类，即完全性房室传导阻滞和不完全性房室传导阻滞。不完全性房室传导阻滞包括Ⅰ度房室传导阻滞和Ⅱ度房室传导阻滞，也有人将高度房室传导阻滞归入Ⅱ度房室传导阻滞中(表2-2-2)。

表2-2-2　AVB的分类

(1)Ⅰ度AVB(first degree AV block)

基本特征是PR间期延长(＞0.20s)，但每一心房激动均能抵达心室，RR间期恒定(图2-2-5)。

图2-2-5  Ⅰ度AVB

P波顺序发生，PR间期延长达0.40s，PR间期固定，每个P波后可见下传的QRS波群

(2)Ⅱ度AVB(second degree AV block)

基本特征是有些心房激动不能下传到心室而引起QRS波群脱漏。通常用房室传导比率来衡量，如4∶3 AVB表示每4个心房激动中有3个下传到心室。Ⅱ度AVB包括三种亚型：

① Ⅱ度Ⅰ型AVB，即文氏型(Wenckebach)AVB，系1889年由Wenckebach所发现，1924年Mobitz描述了心电图特征，故又称为莫氏Ⅰ型(Mobitz type Ⅰ)AVB。基本特征是PR间期逐渐延长，最后发生QRS波群脱漏，此特征周而复始(图2-2-6)。该型AVB常常是房室结传导功能受损的表现；但许多情况下，尤其是在睡眠时，文氏型AVB也可是迷走神张力增高的表现。

② Ⅱ度Ⅱ型AVB，又称莫氏Ⅱ型(Mobits type Ⅱ)AVB，基本特征是间断发生QRS波群脱漏，但PR间期恒定，房室传导可呈2∶1、3∶2、4∶3、5∶4等(图2-2-7)。此型AVB多发生在希氏束或束支水平。

图2-2-6  Ⅱ度Ⅰ型AVB

基础心率为窦性心律，第3，6，9，12，16，18，21个P波后的QRS波脱漏，呈3∶2或4∶3。

传导：PR间期逐渐延长，RR间期逐渐缩短，含有脱漏P波的长RR间隔，比最短间期的两倍小，但比最长的RR间期要长。第9个P波落在前一QRS波的T波上。

图2-2-7  Ⅱ度 Ⅱ型～高度房室传导阻滞

基础心率为窦性心律，频率105次/分，第2、4、6、8、10、12、14个P波与T波融合，室率53次/分，房室呈规则的2∶1传导；aVR导联可见一长的PR间隔达2.20s，有连续三个P波下传受阻,为高度房室传导阻滞；脱漏以后的PR间期固定为0.28s。

③ 高度AVB(advanced AV block或 high degree AV block)。高度AVB时，房室传导阻滞超过2∶1、呈3∶1、4∶1、5∶1传导。此时，常发生逸搏而引起不完全性房室分离。对于更为严重的高度AVB，绝大多数P波不能下传到心室，偶有心室夺获，但每分钟少于3次，称为几乎完全性AVB。

(3)Ⅲ度AVB(third AV Block或complete AV block)

又称为完全性AVB，是指所有的心房激动均不能下传到心室，而由房室交界性或心室性逸搏控制心室。此时，心房激动与心室激动之间失去相关关系。心室率表现为慢而规则，为30～50次/分；心房率快于心室率，为60～100次/分(图2-2-8)。

图2-2-8  Ⅲ度AVB

房室分离，PR间期不恒定，P波与QRS波群无关；房率大于室率，

房率64次/分、逸搏频率49次/分，QRS形态呈室上性。

3.症状与体征

症状的轻重与房室传导阻滞的程度、发病的缓急和病程的长短有明显的关系。同等程度的房室传导阻滞者，若发病急骤则症状明显；若发病缓慢则症状较轻。房室传导阻滞的体征主要表现在心音、心率和心律的变化上。

(1)Ⅰ度房室传导阻滞常无临床症状，有的可在听诊时出现第一心音减弱。

(2)Ⅱ度房室传导阻滞：①Ⅱ度Ⅰ型(文氏型)：部分患者可有心悸感，自感心搏脱漏。听诊时心率逐渐增快而后漏搏一次，伴一较长的心跳间隙。脱漏后的第一个心动周期的第一心音强度减弱；②Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞的心跳脱漏较多者有头昏、眩晕、心慌。心跳脱漏可使心律不齐或心动过缓。若心率过慢，则有乏力、易疲倦、活动后气促。若房室传导阻滞的比例不固定，则症状明显。

(3)高度或几乎完全性房室传导阻滞者常有头昏、乏力、胸闷、气短以及活动后症状明显加重，冠心病患者可诱发心绞痛。听诊时率慢或不规整。

(4)Ⅲ度房室传导阻滞患者有头昏、乏力、胸闷、憋气，常在活动后加重，可伴有先兆晕厥、晕厥及阿-斯综合征。活动后心室率不增快，出现心律不齐。体格检查可发现收缩压升高、心音强弱不等，可听到大炮音及第四心音。也可因心脏扩大致二尖瓣关闭不全而产生收缩期杂音。

4.诊断与鉴别诊断

房室传导阻滞的诊断主要依据心电图。必要时可行心脏电生理检查测定房室传导功能，并可记录希氏束电图以定位阻滞水平。

5.治疗

(1)病因治疗

若有明确的病因，应积极针对病因治疗，如急性心肌梗死、病毒性心肌炎、感染或中毒、药物使用过量等。

(2)提高心室率的药物治疗

无论病因明确与否，出现严重症状的高度或完全性房室传导阻滞都必须采取有效的药物治疗。其目的是使病人的心室率维持在一定的范围内，保持能基本满足机体代谢需要的心输出量，维持心、脑、肾等重要器官的生理功能。治疗措施如下：

① 异丙肾上腺素：心室率低于40次/分，可给予异丙肾上腺素静脉滴注。一般用0.5～2mg加入10％葡萄糖溶液500ml中持续静脉点滴，并调整滴注速度，使心室率维持在40～60次/分之间。使用中应注意滴速不宜太快，否则可诱发快速性室性心律失常。

② 阿托品：适用于迷走神经张力过高所致的Ⅰ、Ⅱ度房室传导阻滞。一般用0.3mg口服，一日三次，或1～2mg加入10％葡萄糖溶液500ml中静脉滴注。

③ 肾上腺皮质激素：对于急性心肌梗塞、急性心肌炎、心脏手术后所致的房室传导阻滞，使用肾上腺皮质激素有良好的效果。一般用强的松(prednison)5～10mg，一日三次或地塞米松10～20mg静脉滴注。

④ 其他：对于高钾血症、严重酸中毒、奎尼丁中毒所致的Ⅲ度房室传导阻滞，可用5％碳酸氢钠注射液100～200ml或11.2%乳酸钠注射液40～60ml缓慢静脉注射或滴注。

(3)起搏治疗

严重房室传导阻滞最有效的治疗方法是植入人工心脏起搏器。其适应证是：

① 任何水平的永久性、间歇性Ⅲ度AVB伴下列症状之一者：症状性心动过缓，如头晕、黑、近似晕厥和晕厥者；充血性心力衰竭；因异位心律或其他情况等需用药物治疗，而所用药物减慢心率足以产生症状者；虽无症状，但逸搏心率＜40次/分或确认心脏停搏＞3s者；房室交界区消融术后Ⅲ度AVB。

② 持久或间歇性Ⅱ度AVB，不论阻滞的部位或阻滞类型，只要有症状性心动过缓，亦应植入人工心脏起搏器。

(二)室内传导阻滞

室内传导阻滞是指希氏束分支以下部位的传导阻滞，一般分为左、右束支传导阻滞及左前分支、左后分支传导阻滞。临床诊断主要依靠心电图。

1.病因和发病机制

左束支和右束支从室间隔上端分出。左束支主干较短，长约15mm，在主动脉窦下方穿出膜部室间隔后分为左前分支与左后分支，前者分布于室间隔前部2/3、心室前壁和侧壁，后者分布于室间隔后下1/3、心室下壁和后壁。右束支较为纤细，沿室间隔右侧面心内膜下行走到右室心尖部再分支到右室乳头肌及游离壁。各种疾病引起心室压力负荷的增加或心室间隔肌肉牵张均可引起束支传导特性的改变而产生不同程度的传导阻滞。

室内传导阻滞多为器质性心脏病所致，但也有少数患者并无器质性心脏病，这类病人往往见于不完全性右束支传导阻滞及少数完全性右束支传导阻滞者。

(1)硬化性退行性病变

包括原发性传导束退化症(Lenegre’s病)和纤维支架硬化症(Lev’s病)，是室内传导阻滞最常见的原因。发病机理尚不清楚。常常先有右束支阻滞或左前分支阻滞，随后出现两者并发，进而出现高度或完全性房室传导阻滞。

(2)冠心病

常常引起右束支或左前分支阻滞，也可引起左束支和左后分支阻滞。

(3)其他

各种原因的心肌炎、原发性心肌病、结缔组织病、进行性肌营养不良等也可引起室内传导阻滞。

2.临床和心电图表现

(1)完全性右束支传导阻滞

① V_1
导联呈rsR′型，r波狭小，R′波高宽。

② V_5
、V_6
导联呈qRs或Rs型，S波宽。

③ I导联有明显增宽的S波、aVR导联有宽R波。

④ QRS时限≥0.12s。

⑤ T波与QRS波群主波方向相反(图2-2-9)。

右束支传导阻滞是所有束支阻滞中最常见的一种，多见于正常人，也可见于器质性心脏病患者。

图2-2-9  完全性右束支传导阻滞

V_1
呈rsR′型，QRS时限＞0.12s，各导联的S波宽钝有切迹，

V1，2
导联有继发性ST段下移及T波倒置或双相。

(2)完全性左束支传导阻滞

① V_5
、V_6
导联出现增宽的R波，其顶端平坦，模糊或带切迹(M形R波)，其前无q波。

② V_1
导联多呈rS或QS型，S波宽大。

③ Ⅰ导联R波宽大或有切迹。

④ QRS时限≥0.12s。

⑤ T波与QRS波群主波方向相反(图2-2-10)。

图2-2-10  完全性左束支传导阻滞

Ⅰ、aVL、V5，6
导联呈R型，顶部较粗钝，V1～3
导联呈rS形，R波极小；

QRS波时限0.16s；Ⅰ、aVL、V5，6
导联ST段下移、T波负正双相。

(3)左前分支传导阻滞

① 电轴左偏(-90°～-45°)。

② Ⅰ、aVL导联为qR型，R波在aVL导联大于Ⅰ导联。

③ Ⅱ、Ⅲ、aVF导联为rS型，S波在Ⅲ导联＞Ⅱ导联。

④ QRS时限＜0.11s，大多数正常(图2-2-11)。

图2-2-11  左前分支传导阻滞

Ⅱ、Ⅲ、aVF导联呈rS型，SⅢ
＞SⅡ
，SⅢ
＞RI
；电轴重度左偏；

Ⅰ、aVL导联呈qR型，RaVL
＞RI
及RaVR
；左室高电压：RV5
=3.0mV、SV1
=1.8mV。

(4)左后分支传导阻滞

心电图表现：

① 电轴右偏(+90°～+120°)。

② I、aVL导联为rS型，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联为qR型。

③ QRS时限＜0.11s(图2-2-12)。

左后分支较粗，血供也丰富，不易出现传导阻滞，若发生则表示病变严重；若同时发生右束支传导阻滞，很容易发展成完全性房室传导阻滞。

图2-2-12  左后分支阻滞

I、aVL导联呈rS型，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联呈qR形，RⅢ
＞RⅡ
；

QRS波时限＜0.11s；心电轴右偏 +101°。

(5)双束支传导阻滞

双束支传导阻滞是指左、右束支主干部位传导发生障碍引起的室内传导阻滞。由于左、右束支有不同程度阻滞(传导时间、传导比例和传导同步性)的结合，致使心电图表现十分复杂。常见表现有：

① 仅一侧束支传导延迟，出现该侧束支阻滞的图形，PR间期正常。

② 两侧为程度一样的I度阻滞，则QRS波群正常，PR间期稍延长。

③ 两侧传导延迟(I度)而程度不一，QRS波群呈传导慢的一侧束支传导阻滞的图形，并有PR间期延长。QRS波群增宽的程度取决于两侧束支传导速度之差，PR间期延长程度取决于下传的束支传导性。

④ 两侧均有Ⅱ度或一侧为I度、另一侧为Ⅱ度或Ⅲ度阻滞，将出现不等的房室传导和束支传导阻滞图形。

⑤ 两侧都阻断，则P波之后无QRS波群。

双侧或三支传导阻滞是由严重心脏病变引起的，包括急性心肌梗死、心肌炎及原因不明的束支纤维化，容易发展成完全性房室传导阻滞。

3.治疗

主要针对病因治疗，单纯的右或左束支传导阻滞无需治疗，若左、右束支同时发生阻滞则将引起完全性房室传导阻滞，应及早植入人工心脏起搏器。其适应证是：

① 双束支阻滞伴间隙性Ⅲ度AVB，并有心动过缓症状者。

② 双束支传导阻滞、三束支传导阻滞伴间隙性Ⅱ度Ⅱ型AVB，即使症状与AVB无关。

下列情况无需植入人工心脏起搏器：

① 分支阻滞不伴AVB或无症状者。

② 分支阻滞伴I度AVB而无症状者。

(唐其柱)

第三节  快速性心律失常

一、过早搏动

过早搏动(premature contraction)简称早搏，是指心脏某一部位较基本心律(常指窦性心律)提前发出冲动而提早引起心脏的部分或全部除极。早搏又称为期前收缩、期前搏动、期外收缩等，是临床上最常见的心律失常之一。根据其发生部位可分为窦性、房性、房室交界性和室性等。

(一)房性早搏

起源于窦房结外的心房的早搏即为房性早搏(atrial premature contraction, APC)，简称房早。主要发生机制为自律性增高，也可为折返所致或心房内并行心律。

1.临床表现

大部分患者无症状，部分患者可有心悸、头昏或胸闷等不适。体格检查可发现心律不规则。

2.心电图表现

(1)提早出现异常P波(P′波)，其形态根据起搏点不同而各异。出现于舒张早期的房早，P′波可能隐藏在前一个T波内而不易识别。

(2)P′R间期＞0.12s。若房早后无QRS波群，则为未下传的房早或受阻型房早。

(3)P′波之后的QRS波群的形态、时间多正常，也有因室内差异性传导出现畸形。

(4)房早后出现不完全性代偿间歇，表现为早搏前一个窦性P波和紧跟早搏后的窦性P波之间的时限短于2个窦性P波之间的时限，原因在于房早使窦房结提前除极，引起早搏后窦性周期重新安排所致(图2-2-13)。

图2-2-13  房性早搏

图中3个P′波为房早P波，落在前一次心搏的T波上，可见此T波较其他T波振幅大，房早后的代偿间歇不完整。第2个P′波后无QRS波群，此为未下传的房早。

3.治疗

房早的治疗取决于患者的症状和基础心脏病。

(1)一般治疗：注意休息，适量活动。不少患者可以找到明显诱因，常见的诱因有：情绪激动、疲劳、饮酒、吸烟、洋地黄过量等，应采取相应措施，去除诱因。

(2)治疗原发病。

(3)抗心律失常药物治疗：多数房早发作不频繁，症状不明显，无需抗心律失常治疗。需要药物治疗的指征有：心房颤动复律后出现频发早搏的患者；甲状腺功能亢进患者，甲亢控制后仍有频发性房早且引起明显症状者。使用药物包括β受体阻滞剂、胺碘酮、维拉帕米等。

(二)交界性早搏

起源于房室交界区的过早搏动称为交界性早搏(premature junctional contraction, PJC)。房室交界区包括房结区、结区、结希区和希氏束。交界性早搏的电生理机制主要为自律性增强。

1.临床表现

一般无症状，少数患者可有心悸和眩晕。临床症状主要取决于是否合并基础心脏病。

2.心电图表现

(1)QRS波群提前出现，形态正常或大致正常，其前无P波或有逆行P波(P′波)，P′R间期＜0.12s；逆行性P′波也可出现在QRS波群之后，RP′间期＜0.12s。伴室内差异传导时QRS波群增宽。

(2)交界性早搏后多为不完全性代偿间歇，少数为完全性，偶可呈间位性早搏。

3.治疗

交界性早搏一般无需抗心律失常药物治疗，治疗主要针对原发性心脏疾病。

(三)室性早搏

由希氏束分叉以下异位起搏点提前产生的异位激动称为室性早搏(premature ventricular contraction，PVC)，简称室早，是一种最为常见的心律失常。

1.病因

无器质性心脏病者可在劳累、烟酒及咖啡刺激、精神紧张、焦虑时出现室早。各种器质性心脏病如冠心病、高血压病、二尖瓣脱垂综合征、心肌炎和心肌病、心脏肿瘤、结缔组织疾病的心脏受累等均是室早的常见原因。此外，室早还可见于长QT综合征、药物作用、电解质紊乱、一氧化碳中毒、电击等。

2.临床表现

患者常感心悸，为短暂的心搏停止的漏搏感。部分患者可出现头昏、胸闷、乏力甚至晕厥。但也可无症状。听诊时早搏的第一心音增强，第二心音减弱或消失，早搏后代偿间歇较长，第一、二心音可能有分裂。

3.心电图表现

(1)提前出现QRS波群，宽大畸形，时限≥0.12s，T波方向与QRS波群主波方向相反。

(2)提前的QRS波群前无相关的P波。

(3)多数代偿间歇完全，即室早前后的2个RR间距等于两个窦性RR间距，因为引起室早的异位兴奋灶距窦房结较远，一般不能引起窦房结提前除极，室早后窦房结仍按原来的节律发放冲动；部分室早可呈间位性，正好位于两个窦性周期之间，其后不产生代偿间歇(图2-2-14)。

图2-2-14  室性早搏

第二个室早为间位性室早

(4)若室早呈规律性重复出现，每一个、两个、三个窦性周期后出现一个室早，则分别形成二联律、三联律、四联律。连续出现两个室早称成对室早(图2-2-15)，连续出现三个或三个以上室早称室性心动过速；同一导联内室早的QRS 波群配对间期相等，但形态多样，为多形性室早；QRS波群配对间期、形态都不相同，为多源性室早。

图2-2-15  成对室早

(5)室性并行心律(ventricular parasystole)：产生室早的异位起搏点独立地以特定的节奏不断产生及发放冲动，并处于一种传入性阻滞的保护下，使其自律性活动不受窦性或其他基本心律的打扰。特点(图2-2-16)为：室早与窦性搏动之间的配对间期不恒定；两个长的室早间期是最短的两个室早间期的整倍数；窦性周期可与室早异位激动点的冲动几乎同时引起心室除极，产生室性融合波，其形态介于正常和室早之间。

图2-2-16  室性并行心律

可见提早发生的形态异常的QRS波群,配对间期不一致、形态一致，其长短周期之间有倍数关系，下排倒数第二个QRS波群(↓)形态介于正常和室早之间，为融合QRS波群。

4.治疗

不同病因、不同类型的室早治疗目标不同，有的旨在减少室早引起的临床症状，有的是预防致命性心律失常的发生、降低猝死的危险，有的则主要抑制或消除引起早搏的病因。

(1)室早的临床意义

出现下列情况应予以重视：

① 有器质性心脏病基础，如冠心病、急性心肌梗死、心肌病、瓣膜病等。

② 心功能状态不佳，如心脏扩大、左室射血分数＜0.40或心力衰竭。

③ 伴随临床症状，如眩晕、黑朦或先兆晕厥等。

④ 多源性早搏、成对出现、连续出现多于3个的室早，以及在急性心肌梗死或QT间期延长基础上发生R on T现象的室早被认为是“警告性心律失常”，有诱发室性心动过速的潜在危险。

(2)室早的治疗对策

① 无器质性心脏病亦无明显症状的室早，不必使用抗心律失常治疗。

② 无器质性心脏病，但室早频发并引起明显临床症状、影响工作和生活者，可考虑抗心律失常药物治疗，如美西律和普罗帕酮；心率快，血压偏高者可用β受体阻滞剂。

③ 有器质性心脏病，伴轻度心功能不全(左室射血分数0.4～0.5)，原则上只处理原发疾病。临床症状明显者，可选用普罗帕酮、美西律、莫雷西嗪、胺碘酮等。紧急情况下可静脉用药，必要时还需联合用药。

④ 急性心肌梗死早期出现的室早，宜静脉使用利多卡因，无效时可用普鲁卡因胺。

⑤ 室早发生于心力衰竭、低钾血症、洋地黄中毒、感染、肺源性心脏病等情况下，应首先针对病因治疗。

二、窦性心动过速

窦房结是控制心脏搏动的最高节律点，正常情况下成人窦性心率为60～100次，婴儿为130～150次/分，2～4岁的儿童为110～120次/分，4～8岁为90～110次/分，以后则随着年龄增长逐渐接近成年人的心率。如果窦房结控制的心律，其频率(成年人)超过100次/分时即为窦性心动过速(sinus tachycardia)。

(一)病因

窦性心动过速最常见的机制是窦房结的自律性增加，多与交感神经兴奋及迷走神经张力降低有关。短暂的窦性心动过速十分常见，如运动、情绪激动、紧张或焦虑等均能通过兴奋交感神经而引发窦性心动过速，此为正常人的生理反应之一；过多饮用浓茶、咖啡等也可引起窦性心动过速；某些药物如肾上腺素、异丙肾上腺素、阿托品等，使用后也可以引起窦性心动速。引起窦性心动过速的病理状态有多种多样，包括心脏疾病和心脏外的全身性疾病。较常见的原因有发热、贫血、甲状腺功能亢进、呼吸功能不全、休克、心功能不全、心肌炎等。

(二)心电图表现

P波在I、Ⅱ、aVF导联直立、aVR导联倒置；PR间期为0.12～0.20s；PP间期相差<0.12～0.16s；心率大多在100～180次/分(图2-2-17)。

图2-2-17  窦性心动过速

(三)治疗

生理性或药物引起的窦性心动过速多为短暂性，一般无临床意义，无需特殊治疗。各种病理状态引起的窦性心动过速常持续较久，临床意义主要取决于心动过速的基本原因，本身多不需特殊治疗。

少数情况下可短期服用镇静剂或β受体阻滞剂，以适当减慢心率和控制症状。心力衰竭所并发的窦性心动过速常是一种代偿机制，不适当地抑制心率可导致心功能不全加重而恶化病情，随着心衰纠治，心功能改善，心率会逐渐减慢。

三、房性心动过速

房性心动过速(atrial tachycardia, AT)简称房速，指起源于心房的心动过速。目前尚无统一的房速确切定义和分类。广义的房速根据心动过速起源于心房的部位分为心房扑动、不恰当窦性心动过速、窦房折返性心动过速、房内折返性心动过速、异位房性心动过速、多源性房性心动过速、交界性异位心动过速、非阵发性交界性心动过速。狭义的房速指起源于窦房结以外左、右心房肌任一部分的心动过速，约占阵发性室上性心动过速的10％，心动过速频率在120～220次/分之间，偶见更慢或更快的心动过速。根据房速发生的机制可分为：房内折返性心动过速(intra-atrial reentrant tachycardia，IART)、自律性房性心动过速(automatic atrial tachycardia，AAT)及触发活动引起的房性心动过速。根据临床房速发作的方式把房速分为：①短阵自限性房速；②阵发持续性房速；③无休止性或几乎无休止性房速；④阵发性房性心动过速(paroxysmal atrial tachycardia, PAT)伴房室传导阻滞。

(一)病因

房速易发生在结构或功能异常的心脏。

心肌缺血、心肌梗死、缺氧、酗酒、碱中毒及电解质紊乱(低血钾症)等诸多因素均可诱发短阵房速。

先心病行心房外科手术后及其他器质性心脏病患者可发生持续性、折返性房速。

自律性房速在儿童多无明显器质性心脏病，在成人多见于急性心肌梗死、心肌病、慢性阻塞性肺病，尤其是在有心肌缺血、缺氧、洋地黄中毒、代谢紊乱、酗酒等诱因存在时更易发作，偶也见于正常人，这类心动过速可能呈无休止或仅在儿茶酚胺释放和应用时出现。

阵发性房速伴房室传导阻滞可见于洋地黄中毒患者，这类患者多有器质性心脏病。低钾血症、低氧血症可加重洋地黄毒副作用。

(二)临床表现

绝大多数短阵房速患者无症状，部分患者可有心悸。持续性房速患者可能有心悸、胸痛、疲劳、气短和运动耐受差。此外，长期无休止性心动过速可引起心动过速性心肌病而导致充血性心力衰竭。洋地黄中毒所致的阵发性房速伴房室传导阻滞患者可有洋地黄中毒的其他症状；由于房室传导阻滞，心室率很少超过120次/分，因此，心动过速本身的症状可能很轻。

(三)心电图表现

表现呈多样性。房速时P波可能位于QRS波群前、中、后。PR间期长短不一，取决于心房内异位灶的起源部位及房室传导能力。房速时可因房室传导阻滞而致心室率慢于心房率(图2-2-18)。心动过速伴有房室传导阻滞对确诊有一定作用，可排除房室折返性心动过速，但仍需与房室结折返性心动过速鉴别。

图2-2-18  房性心动过速伴2∶1房室传导阻滞房率200次/分，Ⅱ、Ⅲ、aVF倒置，aVR直立；室波频率100次/分，其时限、形态、电压均正常；房室传导呈2∶1阻滞。

多源性房速心电图特征为同一导联至少有形态、振幅不一致的P′波连续出现＞3次(图2-2-19)，P′P′、P′R和RR间期多变，可能发展为心房颤动。频率＞100次/分(100～250次/分)，可因房室传导不一致而出现室律不规则。

图2-2-19  多源性房性心动过速

(四)治疗

除治疗基础心脏病和消除诱因外，常采用下列措施。

(1)刺激迷走神经的方法：　呕吐、压迫眼球、按摩颈动脉窦的方法只能增加房室传导阻滞减慢心室率，但不能终止房内折返性心动过速。该方法现已少用。

(2)电学疗法：　经食管心房调搏可以终止部分房速发作。药物治疗无效的房速可采用射频消融治疗。

(3)药物治疗：　延长心房动作电位时间和有效不应期、减慢心房肌传导速度的药物均可终止房速发作。如ⅠA类奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺；ⅠC类普罗帕酮；Ⅲ类胺碘酮等。抑制房室传导的药物可减慢心室率以缓解病人的症状和防止心功能恶化，如洋地黄类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂等。

四、阵发性室上性心动过速

阵发性室上性心动过速(paroxysmal supraventricular tachycardia，PSVT)简称室上速，是起源于希氏束分叉以上的心动过速，最常见的类型为房室结折返性心动过速(atrioventricular nodal reentrant tachycardia，AVNRT)和房室旁路参与的房室折返性心动过速(atrioventricular reentrant tachycardia，AVRT)，占PSVT的90%以上，其他类型的PSVT尚可见窦房结折返性心动过速、房内折返性心动过速等。

(一)病因及发病机制

AVNRT是较常见的室上性心动过速，约占PSVT的30%，其发生机理为房室结双径(快、慢径)传导所引起的持续折返所致。分慢径前传-快径逆传的慢快型(S-F型)与快径前传-慢径逆传的快慢型(F-S型)两种。

AVRT是由正常房室传导系统和房室旁路组成折返环路导致持续性折返激动所致，心房及心室是折返环不可缺少的部分。房室旁路系一种特殊的心脏发育异常(详见预激综合征)。

(二)临床表现

多见于青、中年患者，多无器质性心脏病。深呼吸、体位改变等均可诱发。两种心动过速呈“突发突止”，持续时间长短不一，可由数秒、数分钟至数小时、数天。症状包括心悸、胸闷、焦虑、紧张、乏力、晕眩甚至晕厥，严重者可出现心源性休克。心音强弱一致，心律整齐，按压颈动脉窦以及刺激迷走神经可使部分心动过速终止。

(三)心电图及电生理表现

1.AVNRT

心动过速频率在150～250次/分，心律规则。房早和室早均可诱发AVNRT。QRS波群形态与时限正常，伴室内差异性传导或束支阻滞时可出现宽大畸形的QRS波群。体表心电图的P波不易显示或在QRS终末部可见逆行P波(图2-2-20)。

心电生理检查时，食管或心腔内刺激证实房室交界区存在双径路传导，表现为房室传导曲线中断，即采用相同或相近周长程控刺激时出现S_2
R跳跃性延长(≥50ms)，可诱发和终止心动过速，心动过速时RP′间期＜70ms。

图2-2-20  AVNRT发作时体表心电图逆行P波埋在QRS波群内不易识别

2.AVRT

心动过速频率160～240次/分，整齐而快速。可有两种QRS形态，QRS波群形态与时限正常时，心动过速折返环路是房室结顺传，房室旁路逆传，为顺向性AVRT(O-AVRT)(图2-2-21)；另一种QRS波群宽大畸形且起始部有Δ波时，心动过速折返环路是房室结逆传，房室旁路顺传，为逆向性AVRT(A-AVRT)(图2-2-22)。若O-AVRT伴功能性束支阻滞时，QRS波群也可增宽。多数病例体表心电图可见清晰逆传的P波紧随QRS波群后。心率＞200次/分时，QRS波群振幅易出现电交替现象。AVRT不伴随房室传导阻滞，若发生房室传导阻滞，则折返环路被打断，心动过速就会终止。

心电生理检查时，食管或心腔内刺激可诱发和终止心动过速，心动过速时RP′间期＞70ms。

图2-2-21  O-AVRT发作时体表心电图

图2-2-22  A-AVRT发作时心电图

(四)治疗

PSVT的治疗包括终止发作、预防复发和根治治疗。

1.终止发作

房室结是AVNRT和O-AVRT的关键部位，其受抑制时心动过速频率减慢或终止。

(1)兴奋迷走神经：可通过兴奋迷走神经来抑制房室结传导使PSVT终止。常用的方法有压迫颈动脉窦、按压眼球、Vasalva动作(深吸气屏息后用力做呼气动作)、刺激咽喉部等，可使部分PSVT终止。心动过速频率较快或持续时间较长的病人，上述方法常难以奏效。年龄较大或有动脉粥样硬化的病人不宜行颈动脉窦按压，有青光眼或屈光不正的病人压迫眼球有一定的危险性，应慎用。

(2)药物治疗：静脉注射抗心律失常药物是急诊终止PSVT最有效的方法。抑制房室结传导的药物如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、腺苷或三磷酸腺苷(ATP)，以及洋地黄类制剂，可有效终止AVNRT和O-AVRT。普罗帕酮和胺碘酮对房室结和房室旁道均有抑制作用，对AVNRT 和AVRT也有良好的终止作用。快速升高血压反射性兴奋迷走神经以抑制房室结传导也可终止PSVT。

①腺苷(adenosine)或ATP：快速静脉注射腺苷或ATP可激活腺苷受体A1而产生强拟迷走神经效应使PSVT终止，临床疗效为85%左右。实际应用中应注意：第一，从小剂量开始，首次剂量可用腺苷3mg或ATP10mg，如不能终止心动过速可增至6mg(腺苷)或20mg(ATP)，过大剂量并不增加终止PSVT的成功率，相反会增加副作用；第二，静脉注射速度宜快，常采用“弹丸状”注射；第三，静脉快速注射腺苷或ATP对窦房结和房室结有较强的抑制作用，应用中常常出现严重窦性心动过缓和/或房室传导阻滞，但持续时间较短，多不需特殊处理；第四，腺苷或ATP进入体内代谢较快，其作用常在1分钟后消失，因此对于PSVT反复发作者不适宜选择腺苷或ATP治疗。

②普罗帕酮(propafenone)：　属ⅠC类抗心律失常药，除抑制房室传导外，对房室旁道也有明显的抑制作用。缓慢静脉注射(每公斤体重1～2mg)可有效终止PSVT，临床疗效可达80%～85%。多数病人静脉用药后5～20分钟心动过速终止，少数病人仅有心动过速频率减慢，此时可适当增加用药剂量或静脉滴注维持治疗以终止心动过速。

③维拉帕米(verapamil)：　钙通道阻滞剂的代表药，是PSVT急诊治疗的首选药物之一。维拉帕米对房室传导有较强的抑制作用，多数PSVT患者用药后心动过速可终止。常用剂量为5～10mg稀释后静脉缓慢注射，心动过速多在10～30分钟内终止，少数病人需静脉滴注维持治疗以终止心动过速或预防短时间内复发。维拉帕米有较强的副性肌力作用，对于器质性心脏病并发的PSVT，尤其是已有心功能不全者慎用。

④洋地黄类药物：　毛花丙甙0.4mg静注，此后每2～4小时可重复应用0.2～0.4mg(24小时总量在1.6mg以内)，伴心功能不全者可作首选。

⑤升血压药物：　短时间内血压升高可反射性兴奋迷走神经以抑制房室传导，进而达到终止PSVT的目的。临床应用中常将收缩压升到160～200mmHg即可有效终止心动过速。常用药物为新福林(0.5～1mg)或甲氧胺(10～20mg)稀释后缓慢静脉注射，一旦心动过速终止应停止用药。部分病人(尤其是老年人)由于心动过速频率较快或持续时间较长，常伴有血压下降，使用升压药物后，当血压升到正常或一定高度时心动过速也随之终止。有器质性心脏病或脑血管疾病者不宜使用。

(3)经食管心房调搏：　经鼻腔插入电极导管至食管中下段刺激左房可终止PSVT，其成功率约95%。刺激方法主要有短阵超速刺激和多早搏程控刺激。食管调搏刺激虽能有效终止PSVT，但不能预防复发，对短时间内反复发作的患者不宜使用。

(4)直流电复律：　少数患者心动过速时出现心绞痛、心功能不全、晕厥甚至休克等严重症状，应立即给予直流电复律治疗。

需要指出的是，对于A-AVRT，应避免使用刺激迷走神经和使用洋地黄、维拉帕米等药物，因上述治疗可使房室结不应期延长而旁道不应期缩短，进而加剧或恶化心律失常而危及生命。可选用普罗帕酮、胺碘酮、普鲁卡因胺等药物静注，症状严重者应立即行直流电复律。

2.预防复发

PSVT反复发作是其临床特点之一。多数病人因心动过速发作次数较少、发作持续时间短或可以自行终止而不需长期药物治疗预防复发，适当避免诱发因素(如紧张、焦虑等)便可减少发作次数，或发作时暂时服用药物，即可稳定病情和终止心动过速、选择作用于房室结的药物，如钙通道阻滞剂(维拉帕米、地尔硫)、β受体阻滞剂(普洛耐尔、阿替洛尔、美托洛尔)、ⅠC类抗心律失常药(普罗帕酮)和Ⅲ类抗心律失常药(胺碘酮、索他洛尔)等均对PSVT的复发有一定的预防作用。

PSVT本身是一种良性心律失常，除非并存器质性心脏病，反复发作虽可引起明显的症状和对生活质量有一定的影响，但常不危及生命。因此选择药物治疗时应考虑长期服用药物可能引起的毒副作用。临床应用中应注意结合患者心功能状态、窦房结功能、并存的其他心律失常及心脏疾病情况来选择用药。

3.根治治疗

经导管射频消融术(RFCA)创伤小、见效快、治愈率高，已成为根治PSVT的重要手段。对于发作频繁、药物疗效不佳、不能耐受药物或不愿长期服药预防以及发作时症状严重者，可行RFCA根治。

五、室性心动过速

室性心动过速(ventricular tachycardia,VT) 简称室速，是指发生在希氏束分叉以下的快速性心律失常。据Wellens定义，连续3个或3个以上的自发性异位室性搏动，其频率超过100次/分即为室速。室速持续时间短于30s者，称为非持续性室速；长于30s者，称为持续性室速。QRS波群形态单一者，称为单形性室速；QRS波群形态在两种以上者称为多形性室速。

(一)病因

引起室速的原因很多，常见于器质性心脏病患者，如冠心病、心肌病、心肌炎、二尖瓣脱垂综合征、高血压心脏病、心脏瓣膜病、先天性心脏病，也可见于其他各种原因引起的心脏损害和药物中毒、电解质紊乱、长QT综合征、Brugada综合征等。极少数室速患者可无明显器质性心脏病，这类室速称为特发性室速(idiopathic ventricular tachycardia，IVT)，以青壮年居多，其病因至今未明。

(二)临床表现

临床症状主要取决于由室速引起的血流动力学变化情况、有无器质性心脏病及其程度、原有的心功能状态等。大多数室速为阵发性，发作时病人突感心悸、精神不安、恐惧、心前区不适、头或颈部发胀及跳动感。有的症状并不明显，也有少数患者可致心源性猝死。室速发作时，体格检查可发现心率波动在100～250次/分，节律多较规整。有严重心功能不全和血液动力学障碍者可出现血压下降，甚至晕厥。少数病人节律可不规整，心尖部第一心音强弱不等，可有奔马律和第一、第二心音分裂，有时甚至只能听到单一的心音，颈静脉有强弱不等的搏动。

(三)心电图表现

连续3个或3个以上畸形、增宽的QRS波群，其前无固定P波，频率常为100～250次／分，心房率少于心室率。可见心房和心室分离(图2-2-23 A)，当上位冲动抵达心室且适逢心室脱离不应期时，可出现心室夺获或心室融合波(图2-2-23 A、B、C)。

图2-2-23  室性心动过速

A.示室房分离，心室率快于心房率

B.示心室夺获，最后一个QRS波群为心室夺获

C.室融性合波，第四个QRS波群为室性融合波

(四)诊断及鉴别诊断

室速应与宽QRS波群的室上性心动过速相鉴别。鉴别诊断要点如下：

1.心动过速时心电图有房室分离，听诊第一心音强弱不等，颈静脉间有强烈的搏动，有力支持室速。

2.心动过速时出现心室夺获及/或室性融合波，可确诊为室速。

3.QRS波群节律不匀齐较显著者，应多考虑心房颤动伴室内传导障碍 (室内差异性传导或束支传导阻滞)，或预激综合征合并心房颤动经房室旁道前传者。

4.既往心电图没有束支传导阻滞，近期又未应用抗心律失常药物，心动过速时的QRS波群时限大于0.14s者高度提示室速。

5.宽QRS波群心动过速的额面心电轴左偏，有利于室速的诊断。电轴不偏有利于室上性心动过速的诊断。

6.宽QRS波群心动过速呈右束支传导阻滞图形，V_1
导联的 QRS波群呈单相的R波或呈双向的qR、QR、RS形者，高度提示室速；V_1
导联的QRS波群呈或M型者，提示室速；若V_1
、I导联QRS波群虽呈三相波，而I导联和V_6
导联的QRS波群有初始的q波(提示正常的室间隔激动)，提示室上性心动过速；V_1
导联QRS波群呈三相波，伴有电轴左偏和V_6
的R/S比例小于1，提示室速；V_1
导联QRS波群呈“兔耳”形 (宽大的QRS波群顶峰有明显切迹)者仅见于室速。

7.宽QRS波群心动过速呈左束支传导阻滞图形者，只有V_6
导联有助于鉴别。如V_6
的QRS波群呈QR或QS形提示室速。

8.V_1
～V_6
的QRS波群一致性地向上或向下，高度提示室速。

(五)治疗

1.治疗原则

除部分特发性室速外，多数室速伴发于器质性心脏病，发作后不仅具有明显的临床症状，而且有可能使血流动力学紊乱甚至猝死，因此应立即终止。终止后应使用药物或非药物措施防止室速的复发。

2.终止发作

急性心肌梗死、心肌缺血所引起的室速，首选利多卡因，有效率可高达80％。剂量为50～100mg稀释后于2～3分钟内静脉注射完毕，若无效，5分钟后可重复一次，但1小时内静脉注射累积量不得超过300～500mg。转为窦性心律后，可1～4mg/min静脉滴注维持。当利多卡因无效时可选用普鲁卡因胺、慢心律、普罗帕酮、索他洛尔或胺碘酮。如病人心功能不良，左室射血分数低于0.3者不用或慎用ⅠC类药。

其他病因引起的室速，如二尖瓣脱垂时用普奈洛尔较好，肥厚性心肌病时则用普奈洛尔及异搏定。洋地黄中毒者应停用洋地黄、注意补钾，并可应用苯妥英钠及普奈洛尔。

室速伴有明显血流动力学障碍，上述药物治疗无效时，应选同步直流电复律终止发作。血流动力学稳定的病人，可从100J开始复律，若无效，每次增加50J,直至300J。有明显血流动力学改变者，开始使用300J，成功率＞95％。复律成功后，仍需用抗心律失常药物治疗。

3.预防治疗

预防室速的手段包括药物治疗、导管消融、外科手术和植入埋藏式心脏复律除颤器(ICD)。

六、心房扑动

心房扑动(atrial flutter, AFL)简称房扑，是一种不稳定的心律失常，常是窦性心律和心房颤动相互转变过程中的短暂现象，也常见于房速发展为心房颤动的过渡心律。

(一)病因

阵发性房扑可发生于无器质性心脏病者。持续性房扑多见于器质性心脏病者，如风湿性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病、肺源性心脏病、心肌炎、心肌病等。甲状腺功能亢进、酒精中毒、心包炎以及心脏外科手术后均可引起房扑。

(二)临床表现

心室率不快尤其是不伴器质性心脏病者，可无自觉症状。心室率快者，多有心悸、胸闷、气短、乏力。器质性心脏病者，心室率过快可诱发低血压、心绞痛、心力衰竭，甚至导致休克与晕厥。体检可见浅而快速的颈静脉搏动，多数患者有原发性心脏病的体征。如果心房与心室传导比例固定，则第一心音强度恒定不变；如心房与心室传导比例不固定，则心律不规则，第一心音强度也不等。有时听诊可闻及心房收缩音。

(三)心电图表现

1.窦性P波消失，代之以形态、大小及间隔完全相同的锯齿状波(F波)，典型房扑的心房率通常为250～350次/分，F波在Ⅱ、Ⅲ、aVF及V_1
导联上较清楚，F波之间无等电位线。

2.心室率规则或不规则，取决于房室传导比例是否固定。多数未经治疗的房扑，房室传导比例为2∶1，心室率约150次/分。预激综合征、甲状腺功能亢进并发房扑时，房室传导可呈1∶1，产生极快的心室率。

3.QRS波群形态与窦性心律时相同，当伴有室内差异传导、束支阻滞、预激综合征时QRS波群宽大畸形，需与室速鉴别。

4.房扑根据房波的形态和频率分为两型，I型房扑即典型房扑(普通型房扑)，F波形态、大小、间隔相等，频率在250～350次/分，F波在Ⅱ、Ⅲ、aVF导联呈负相锯齿波，尖端向下，V_1
导联呈正向而V_6
导联呈负向，心房超速起搏可使其终止(图2-2-24)。Ⅱ型房扑(非普通型房扑)心房率340～430次/分，F波在Ⅱ、Ⅲ、aVF导联正向，在V_1
导联负向而V_6
导联正向，超速起搏不能使其终止(图2-2-25)。不纯性房扑(扑动-颤动)的心房频率更快，F波的形态与间隔不完全相同，心室率也不规则。

(四)治疗

1.治疗目的

房扑治疗的目的在于转复窦性心律，预防复发；对不能或不宜转复者，则应控制心室率、缓解症状。发作频繁的I型房扑，可首选射频消融治疗。

2.一般治疗

避免精神紧张与情绪激动，必要时给予吸氧与镇静剂。

图2-2-24  I型房扑

图2-2-25  Ⅱ型房扑

3.转复窦性心律与控制心室率

(1)同步直流电复律：　房扑多为阵发性，若发作短暂、症状不明显，可不做特殊处理。如发作时心室率快速、症状严重，尤其是出现严重低血压、心绞痛与心力衰竭时，应迅速终止发作。首选同步直流电复律，所需能量很小(＜50J)，成功率高。如果电击后转成心房颤动，以较高能量再电击一次，往往能恢复窦性心律。

(2)经食管心房调搏：　如果不能有效电复律或禁忌电复律，例如应用大量洋地黄制剂的患者，可行经食管心房调搏。以房扑频率的115％～130％起搏，常能使I型房扑恢复窦性心律或转为心室率较慢的心房颤动，但对Ⅱ型房扑无效。

(3)药物治疗

①胺碘酮：　150mg稀释后缓慢静脉注射，观察10～15分钟，如未转复窦性心律，可重复静脉注射1～2个初始剂量，往往先转为房颤、同时心室率减慢，然后恢复窦性心律。

②钙通道阻滞剂：　维拉帕米 (verapamil) 或地尔硫 (diltiazem) 静脉注射能有效减慢心室率，有时可使新近发房扑恢复窦性心律。

③β受体阻滞剂：　艾司洛尔 (esmolol)对心脏β_1
受体具有选择性阻滞作用，减慢窦性心律，也减慢房室结的传导，可有效控制心室率。

④ⅠC类药物：普罗帕酮 (propafenon) 抑制INa，减慢动作电位0相除极速率，轻度延长动作电位时间及有效不应期，减慢传导速度，对旁道的传导也有延缓作用，并具有轻度β受体阻滞作用与钙通道阻滞作用。

⑤洋地黄类：　若上述方法无效或房扑发作频繁，可静脉注射毛花甙丙以减慢心室率。用药后，通常房扑先转为房颤并伴有心室率的减慢，然后再恢复为窦性心律。如单独应用毛花甙丙未能有效控制心室率，可联合应用钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂。药物的选用应个体化，并避免发生心动过缓与传导阻滞。

如房扑患者合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、充血性心力衰竭等严重心脏病变时，以选用胺碘酮为宜。当患者合并严重低血压或心力衰竭时，禁用具负性肌力作用的钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂及普罗帕酮，可选用毛花甙丙或胺碘酮。

预激综合征并发房扑时，心房激动可从旁道1∶1下传至心室，形成快速、宽大畸形的QRS波群，与室速难以鉴别。此时禁用洋地黄制剂与维拉帕米，因其可缩短旁道不应期而加快心室率。应采用同步直流电复律或静脉注射胺碘酮迅速终止发作。

对于慢性房扑，主要是控制心室率，首选地高辛口服，每日0.125～0.25mg。可联合应用钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂。也可选用胺碘酮口服，0.2g，3次/日，共5～7日；然后0.1～0.2g，1次/日维持。

(五)预防复发

可选用胺碘酮、钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂。低剂量胺碘酮的疗效与耐受性均较好。充血性心力衰竭者首选地高辛。是否需要长期口服抗心律失常药物预防房扑发作，必须权衡利弊。

(六)原发病的治疗

如改善心肌缺血，控制高血压，治疗心力衰竭等。甲状腺功能亢进者，常需在控制病情后，才能有效减慢心室率或维持窦性心律。

(七)预防栓塞并发症

I型房扑血栓栓塞的危险性很低，可能由于心房具有一定量的有效收缩，故通常不必抗凝治疗。不纯性房扑，尤其是伴有栓塞高危因素时，如过去栓塞史、严重瓣膜病、高血压、糖尿病、年龄大于60岁、左心房显著扩大、冠状动脉粥样硬化性心脏病者，均应长期抗凝治疗。口服华法令，使凝血酶原时间维持在国际正常化比值(INR)2.0～3.0。不宜应用华法令及不伴有栓塞高危因素的患者，可予阿司匹林(每日300mg)口服。

(八)射频消融

房扑发作频繁、心室率又难以控制者，适宜经导管射频消融治疗。无明显器质性心脏病的房扑仍是目前射频消融治疗的最佳适应证。伴明显器质性心脏病者，必须在充分有效治疗原发病后再考虑射频消融治疗。I型房扑射频消融成功率较高，Ⅱ型房扑的射频消融较困难。

七、心房颤动

心房颤动(atrial fibrillation，AF，简称房颤)是临床上常见的快速室上性心律失常之一，在各种心律失常中发生率居第三位，仅次于窦性心律失常和过早搏动。其发生率在普通人群中为0.4%～0.9％，随年龄增大呈上升趋势，60岁以上达2％～4％，70岁以上超过10％。

(一)病因

尽管多种原因可引起房颤，但器质性心脏病仍然是房颤的重要原因。在发展中国家风湿性心脏瓣膜病仍居首位，而发达国家高血压病可能为房颤的主要病因。冠心病、心肌病也为常见病因。老年人房颤要警惕隐匿性甲状腺机能亢进，有时可能是甲亢患者的首要表现。窦房结功能障碍的后期表现、预激综合征、慢性缩窄性心包炎、心脏手术等也可发生房颤。部分患者临床上可找不出任何明确的病因，这类房颤称为特发性房颤。

(二)临床表现

主要取决于心室率的快慢、原发疾病的轻重。阵发性或初发的房颤，通常有心悸、胸闷，当心室率大于140次/分时，心室舒张期充盈时间明显缩短，心排血量降低，引起各重要脏器的灌注不足，出现头昏、乏力、气促，严重脑缺血时可发生晕厥。原有器质性心脏病者，房颤可诱发和加重心功能不全的症状。严重二尖瓣狭窄时，快速房颤可诱发急性肺水肿。原有冠心病者，房颤可诱发或加重心绞痛。

由于房颤时心房无机械收缩和血流瘀滞等，易在左心房或心耳内形成血栓，血栓脱落可导致体循环栓塞，尤以脑栓塞的发生率为高，二尖瓣狭窄伴房颤时脑栓塞的发生率更高。

体检时心律绝对不齐、第一心音强弱绝对不一、脉搏短促，为其三大特征。

(三)心电图表现

P波消失，代之以形态及振幅不一、间距绝对不规则的颤动波(f波)，频率为300～600次/分，RR间期不等(图2-2-26)。但在房颤伴完全性房室传导阻滞时，可出现规整的RR间期(图2-2-27)。

图2-2-26  房颤

图2-2-27  房颤伴完全性房室传导阻滞

(四)治疗

1.病因治疗

病因直接影响房颤的治疗效果。如二尖瓣狭窄患者应行经皮二尖瓣球囊成形术或瓣膜置换术，甲亢患者应治疗甲亢等。

2.节律控制(包括恢复和维持窦性心律)

(1)电复律：安全、有效，但应严格掌握适应证。凡有症状，药物控制不理想的房颤，原则上均可选择电复律。

下列情况不宜电复律：急性感染，风湿活动，甲状腺机能亢进未予控制，左房明显增大(＞60mm)，心房内有附壁血栓和新近栓塞史，病态窦房结综合征，高度或三度房室传导阻滞，低钾血症。

电复律并发症发生率为1％～2％，常见并发症有心律失常、栓塞、低血压、肺水肿。

房颤引起血流动力学改变、心功能不全加重者应考虑紧急复律。房颤持续48小时或以上者，复律前应至少抗凝治疗3周，复律后继续抗凝治疗4周。

(2)药物复律：选择抗心律失常药物时主要应考虑是否存在器质性心脏病，对无或仅伴轻微心脏病变者，索他洛尔应作首选，次选奎尼丁或普鲁卡因胺，胺碘酮可最后选用。伴严重心脏病尤其是心衰时，使用胺碘酮或多菲替赖德(dofetilide)。高血压伴有左室肥厚者，可选用胺碘酮。

3.控制室率

控制室率的药物包括洋地黄、β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂。

(1)洋地黄：常用药物为西地兰或地高辛。治疗目标是将静息时的心室率降至60～80次/分，轻微运动时不超过90次/分。地高辛0.125～0.25mg，每日一次口服；或西地兰0.2～0.4mg静脉推注，若不明显，4～6小时后再给予0.2～0.4mg。

(2)β受体阻滞剂：静脉注射美托洛尔5～15mg，或普萘洛尔1～12mg后，5～15分钟均可起效，但由于负性肌力作用,用药后运动耐量不增加。

(3)钙通道拮抗剂：直接延长房室结的不应期，能使运动耐量增加，其缺点是引起低血压。维拉帕米首次静脉推注5～15mg，继用0.05～0.2mg/min点滴以控制心室率。地尔硫静脉推注10mg(以10ml生理盐水稀释)后，继以10～15mg/h静脉滴注6～8小时。

4.抗凝治疗

对年龄小于65岁，无高血压、无栓塞、无近期心力衰竭病史的房颤，使用阿司匹林300～325mg/d对预防栓塞既安全又有效；而对于年龄大于65岁，先前存在基础心脏病变或危险因素(缺血性脑卒中病史、高血压病、糖尿病、心力衰竭等)的房颤应给予华法令治疗，维持国际标准化比值(INR)在2.0～3.0之间。其副作用有皮疹、胃肠道反应、大出血等。对有溃疡病、血液病等疾病的房颤患者应慎用或禁用华法令。

5.射频导管消融

(1)射频消融改良房室结：对于药物治疗控制心室率不理想或不能耐受药物治疗者，射频消融改良房室结传导，可起到减慢心室率，改善症状的作用。由于房颤仍继续存在，故仍需抗凝治疗。也可直接射频消融形成完全性房室传导阻滞后植入人工心脏起搏器，以达到控制心室率的目的。

(2)局灶性房颤的射频消融术：经电生理证实房颤起源点位于肺静脉、腔静脉者，可通过射频消融电隔离术以达到根治房颤的目的，其成功率在60％左右。

6.其他治疗

包括植入埋藏式心房除颤复律器(IAD)以及外科治疗等，疗效尚待进一步证实。

八、心室扑动与心室颤动

心室扑动(ventricular flutter)与心室颤动(ventricular fibrillation，VF)简称室扑与室颤，为致命性心律失常。

(一)病因

室颤与室扑见于许多疾患的临终期，如缺血性心脏病、心肌病、电解质紊乱、药物中毒、电击伤等。预激综合征合并房颤其心室率特别快时，偶有病例也可能转变成室扑、室颤。

(二)临床表现

典型表现为意识丧失、四肢抽搐，持续时间长短不一，可达数分钟；体征为心音、脉搏消失，血压下降乃至测不到，呼吸先呈叹息样，继以呼吸停止。

(三)心电图表现

室扑表现为连续出现的畸形QRS波群，呈正弦样曲线，时限在0.12s以上，QRS波群与ST段、T波无法分辨，也很难明确负向波或正向波。其频率常在180～250次／分，QRS波群之间无等电位线(图2-2-28A)。

室颤心电图特点为P波及QRS-T波消失，代之以不规则的颤动波。颤动波的形态极不一致，其电压低时，往往是临终前的表现。颤动波之间无等电位线；颤动波的频率不等，多在250～500次／分，很慢的颤动波预示着心脏停搏即将发生(图2-3-28B、C)。

图2-2-28  室扑、室颤

A为室扑，B为室颤，C为心室停搏

(四)治疗

对于室颤以及神志丧失的室扑应立即行非同步直流电除颤，电能选用200～360J。先行电除颤后再行其他心肺复苏，以免耽误时间。如果已恢复窦性心律，但循环衰竭，血压低，应立即药物升压。同时，应做好生命体征的监测。

寻找并纠正室颤与室扑的诱因也十分必要，一旦诱因明确，则应针对治疗。

室颤与室扑患者发病后易出现水、电解质及酸碱平衡紊乱，应进行血液生化分析，及时作针对性纠治。

最近的研究证明，及时有效地控制室扑、室颤的办法是植入埋藏式自动复律除颤器(ICD)。国外已将ICD植入用于猝死的一、二级预防，但国内尚未常规使用。应积极地推广ICD在室扑、室颤救治中的应用。

九、预激综合征

预激综合征(preexcitation syndrome)是由于房室之间存在着异常的传导组织——房室旁路(accessory pathway，AP)而导致部分心室肌预先激动的一种综合征，典型的心电图表现包括PR间期缩短、QRS波群起始部顿挫、出现Δ波及QRS波群增宽。由于本征是由White、Parkinson和Wolff于1930年首先报告的，故又称为White-Parkinson-Wolff综合征(WPW综合征)。预激综合征在人群中的发病率约为0.01％～3％，60％～70％见于正常人，部分患者常合并各种心律失常而引起临床症状。

(一)病因及病理基础

目前认为房室环解剖连续性发育退化不全是预激综合征的病因机制，但真正的病因尚未完全确定。研究显示其与多种因素有关：先天性心脏疾患如Ebstein畸形、心房及冠状静脉窦憩室、房间隔缺损、室间隔缺损、心内膜垫缺损等；获得性心脏疾患如心肌病、二尖瓣脱垂、风心病等；心脏外科手术，肿瘤性疾病如横纹肌瘤、大嗜酸性细胞瘤、嗜铬细胞瘤等；妊娠，遗传性疾病如线粒体病、结节性硬化病等，代谢因素如心肌代谢中游离脂肪酸升高及水、电介质、酸碱平衡紊乱等；其他如运动与身体姿势等。总之，预激综合征的发生是一种多因素作用的结果，胚胎性房室连接的残留是基础，疾病、代谢、运动等诱发而产生预激综合征。

房室旁路多数穿行于房室沟内的脂肪垫之中，从房室环水平观察可分为前隔房室旁路、后隔房室旁路、右游离壁或右侧房室旁路、左游离壁或左侧房室旁路。

(二)房室旁路电生理特点及心律失常发生机制

1.典型心电图表现

窦性心律时出现PR间期、心室除极顺序和心室复极三方面异常改变：PR间期缩短，多数病人在0.06～0.10s；部分心室肌预先激动导致QRS波群增宽常达0.10s或以上，起始部顿挫类似Δ形，称为预激波或Δ波；ST-T出现继发性改变。

根据胸导联Δ波和QRS波群主波形态可将预激综合征分为A、B两型。A型的Δ波和QRS波群主波方向在V_1
～V_6
导联均为正向(图2-2-29)，其房室旁路多位于左心；B型的Δ波和QRS波群主波方向在V_1
～V_3
导联均为负向，V_4
～V_6
导联为正向(图2-2-30)，其房室旁路多位于右心。

2.房室旁路的电生理特点

(1)典型传导特点：绝大多数房室旁路传导冲动的能力较强，表现为传导速度快，传导时间恒定，不发生文氏传导阻滞。部分旁路具有双向传导能力，即经旁路前传可显示心室预激，逆传则参与房室折返性心动过速(AVRT)，这种旁路称为显性房室旁路。

图2-2-29  A型预激综合征

图2-2-30  B型预激综合征

(2)隐性传导：部分房室旁路不表现典型的双向传导功能，其前向传导可为间歇性、潜在性，或单向传导。

①间歇性房室传导：旁道前传呈间歇性，前传时心电图可显示心室预激改变，无前传时心电图完全正常(图2-2-31)。

图2-2-31  间歇性房室传导

②潜在性房室传导：旁路具备前传能力，但窦性心律时不显示，只在特殊情况下如房早、快速房性心律失常、房室结传导功能受损(心肌炎或急性心肌梗死)时才显示，经食管或冠状静脉窦刺激左心房也可显示其前向传导。潜在性房室旁路前向传导能力并不差，发生潜在性房室传导的主要原因是房室旁路远离窦房结冲动起源(图2-2-32)。

图2-2-32  房室旁路远离正常冲动起源

SN：窦房结，AP：房室旁路，AVN-HPS：房室结-希浦系

③单向传导：较为常见，大多数房室旁路只具备逆向传导能力，称为隐匿性房室旁路。不产生心室预激，但为房室之间的折返提供了基础，易发生AVRT。

(3)慢传导：少数房室旁路不显示快速恒定的传导特点，表现为传导速度缓慢和频率依赖性递减传导，参与的房室折返性心动过速常表现为“无休止性”。

3.心律失常发生机制

(1)旁路依赖性心动过速：是预激综合征最常并发的快速性心律失常，发生机制为房室旁路介导的房室折返性心动过速(AVRT)，折返环涉及心房、房室结-希浦系(AVN-HPS)、心室和房室旁路。AVRT有两种类型：顺向性房室折返性心动过速(orthodromic AVRT，O-AVRT)，折返激动经AVN-HPS前向传导至心室，经房室旁路逆传至心房；逆向性房室折返性心动过速(antidromic AVRT，A-AVRT)，折返激动运行方向正好相反(图2-2-33)。

图2-2-33  AVRT发生机制

左为O-AVRT，右为A-AVRT

(2)非旁路依赖性心动过速：房室旁路不直接参与心动过速，但作为旁立传导途径参与房室传导而使室上性心动过速恶化(室率更快)或复杂化。

①房颤：预激综合征并发房颤发生率可高达30%，虽无证据表明房室旁路直接参与房颤的发生，但不少迹象表明房室旁路与房颤的发生有一定关系。

预激综合征并发房颤的心室率，取决于房室旁路和AVN-HPS的前向传导能力，视其心电图表现和对血流动力学的影响，可有三种情况：第一种，房室旁路前向传导优势型(图2-2-34)：房室旁路具有较强的前向传导能力，最大前向传导频率超过200次/分，有效不应期≤270ms，QRS波群宽大畸形，室率快且心室激动顺序异常，对血流动力学影响大，可恶化为室颤；第二种，AVN-HPS前向传导优势型(图2-2-35)：房室旁路的前向传导功能差，房颤时心房冲动主要经AVN-HPS前传，QRS波群呈室上性，室率相对较慢，对血流动力学影响视心功能和房颤持续时间而定。由于心动过速可使血液中儿茶酚胺增加，部分病人可恶化为旁路优势型；第三种中间型：旁路前传能力及心电图表现介入上述二者之间，AVN-HPS及旁路交替前传，正常QRS波群、部分预激QRS波群、完全预激QRS波群均可见，室率多在150～200次/分。紧张、焦虑、低血压，或AVN抑制药物可使旁路前传能力加强而恶化为旁路优势型。

图2-2-34  预激综合征并发房颤，房室旁路前向传导优势型

图2-2-35  预激综合征并发房颤，AVN-HPS前向传导优势型

②房扑：是预激综合征较少并发的心律失常，房扑时冲动可经房室旁路和AVN-HPS前向传导激动心室，大多数病人为2∶1，少数为1∶1传导，因此室率多为150次/分左右，少数可达300次/分，后一种情况可诱发心功能不全或心源性休克。

③房性心动过速：很少并发，可呈1∶1或不同比例经房室旁路前向传导，导致心室激动顺序正常、部分或完全预激。

④房室结折返性心动过速(AVNRT)：是发生于房室交界区，由房室结快径和慢径及部分心房肌参与的折返性心动过速，合并预激综合征时，可使心动过速复杂化，房室旁路也可参与房室传导而使心室激动顺序异常。

(三)临床表现

单纯心室预激并不引起症状和体征，但预激综合征可伴发多种心律失常，其中以AVRT最为常见，患者可出现阵发性心慌，常伴有胸闷、头昏、面色苍白和出冷汗。随着心动过速的突然中止，阵发性心慌和其他伴随症状也随之消失。

少数病人可出现心功能不全的表现，主要见于AVRT频率较快、发作时间较长或并存器质性心脏病，或显性预激综合征并发房扑1∶1前向传导或房颤病人以房室旁路优势传导时。

晕厥也是预激综合征并发快速心律失常的主要表现之一，老年患者更易发生，主要见于：①房扑或房颤室率突然增快而致心排血量下降，引起脑供血不足出现黑朦(先兆晕厥)或晕厥。②AVRT突然终止伴较长时间(＞3s)的心脏停搏引起晕厥。

猝死是预激综合征少见的临床表现，多由于房颤经房室旁路前向传导引起极快的心室反应蜕化为室颤，或预激综合征并发房颤时，使用了洋地黄、维拉帕米等药物，AVN-HPS受抑制，加速房颤的冲动经房室旁路前向传导，室率进一步加快，心室激动顺序异常而至室颤。

(四)治疗

治疗应针对预激综合征并发的快速性心律失常。若无心动过速发作，即使为显性预激综合征也不需特殊治疗。

并发快速心律失常的急诊处理是预激综合征治疗的主要方面，治疗原则为采取有效措施终止心动过速或控制心室率。多数病人心动过速终止后短时间内不会复发，部分患者心动过速可反复发作，或发作时心室率很快，血流动力学改变明显或临床症状重，应选择适当的治疗方法预防心动过速复发。

终止心动过速可选用抑制AVN前向传导的药物如ATP或腺苷、维拉帕米、毛花丙甙，同时抑制AVN和旁路传导的药物如普罗帕酮、胺碘酮静脉注射，也可试行刺激迷走神经的方法。预激综合征并发房颤经房室旁路优势传导时，禁用维拉帕米、毛花丙甙，可用普罗帕酮、胺碘酮。发作时心室率很快，血流动力学改变明显或临床症状重者，可行电复律。

心动过速发作频繁、临床症状重、抗心律失常药物无效或不愿接受药物治疗的病人，可实施导管射频消融房室旁路以根治预激综合征。

并存先天性心脏病或其他需外科纠治的器质性心脏病患者，应建议外科治疗，但在外科治疗前的心腔内电生理检查过程中，应试行射频消融，成功阻断房室旁路可降低外科治疗的难度和缩短手术时间。

十、长QT综合征

正常人经心率校正后的QT间期(QTc)的上限为0.44s，当QTc大于0.44s时即为QT间期延长。长QT综合征(long QT syndrome，LQTS)是指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速(Tdp)、晕厥和猝死的一组综合征。

(一)病因

病因可分为获得性和遗传性两种类型。

获得性LQTS通常与心肌局部缺血、心动过缓、电解质异常如低钾血症、低镁血症、低钙血症和应用某些药物有关。常见药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺、索他洛尔、伊布利特、胺碘酮、红霉素、格雷沙星、金刚烷胺、氯喹、酚噻嗪、三环抗抑郁药、特非那定、酮康唑、罂粟碱、免疫抑制剂等数十种。其他原因尚包括蜘蛛膜下腔出血、脑卒中、自主神经系统疾病、人类免疫缺陷病毒疾病等。

业已发现，遗传性LQTS的致病基因至少有6个，已发现100多个突变位点，根据目前已发现的致病基因亚型，将LQTS分为LQTS1～LQTS6六个亚型。

(二)临床表现

遗传性LQTS有两种表现形式：Romano-Ward(RWS)综合征和Jervell and Lange-Nielson(JLN)综合征。RWS综合征最常见，为常染色体显性遗传，后代患病的几率为50%，心电图上只有QT间期延长，临床表现可能包括晕厥、猝死、癫痫。婴儿猝死综合征可能也涉及到LQTS。

JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传。其临床表现除具有与RWS综合征一样的症状外还有神经性耳聋。JLN综合征病人QT间期比RWS综合征病人要长，发生晕厥和猝死等恶性事件的几率也高。

(三)心电图表现

1.QT间期延长

LQTS患者的表现包括心室复极的延长和T波改变，且存在基因特异性。如LQTS1患者T波平滑、基底部较宽；LQTS2患者的T波振幅低和有切迹；而LQTS3患者T波延迟出现为突出特征。在各型LQTS患者中，这些心电图形态的差异有一定程度的交叉重叠。

心电图不但有复极时程的改变，而且具有明显的形态改变，因此检查心电图时，不但要看复极持续时间的改变，而且更要观察其形状的改变。典型的形态改变是T波双向或切迹，提示心室复极过程中，存在明显的局部差异。这些异常在胸导联上更为突出并且有助于LQTS的临床诊断。

2.Tdp

在一个相对较长的间歇后，由室早开始，继而出现短阵室性心动过速，频率为160～280次/分，节律不规则，QRS波群的极性及振幅呈时相性变化，每隔5～10个搏动其尖端围绕基线上下扭转一次(图2-2-36)。

图2-2-36  尖端扭转性室速

(四)诊断标准

目前的诊断主要依靠家族史、不明原因的晕厥和心电图上校正QT间期(QTc)延长。

1993年国际LQTS协作组公布的临床诊断标准如表2-2-3。该标准采用评分的方法，计分范围0～9分。计分≤1分时，LQTS可能性小，2～3分，LQTS可能性中等，≥4分为肯定的LQTS。

分子生物学诊断：　尽管已经发现至少有6个基因与LQTS有关，但仍然不能对所有的患者都进行分子生物学检测。目前世界上仅有几个中心能对LQTS突变基因进行常规的分子生物学筛查。限于技术水平和经验，检测出突变基因的可能性仅达35％～50％。分子生物学诊断的主要作用是确定无症状的基因携带者，特别是当他们具有正常的表现型(QT间期正常)时。

(五)治疗

目前公认的标准治疗是抗肾上腺素能治疗，如β受体阻滞剂、左侧心交感神经切除术(left cervicothoracic sympathectomy，LCS)，少数病例需要辅以起搏器或植入ICD治疗。其他如补钾、美西律等仅是“试验性”治疗措施，必须在抗肾上腺素能治疗的前提下应用。

表2-2-3　 临床诊断标准

1.β受体阻滞剂

除非有特殊的禁忌证，β受体阻滞剂应为有症状的LQTS患者的首选治疗。可显著降低死亡率。

2.LCDS

如果患者接受了充分剂量的β受体阻滞剂治疗后，仍有晕厥事件的复发，应选择LCS治疗。需要切除前4～5胸交感神经节而无需切除左侧星状神经节的头侧部分，使Horner综合征的发生率降到最低。

3.心脏起搏

起搏器既可治疗窦性停搏或心动过缓，也可通过维持较快心率，显著增加对LQTS患者处理的有效性。但起搏器不能作为单一治疗的措施，只是作为β受体阻滞剂治疗的一种辅助手段，以预防心动过缓。

4.ICD

ICD在LQTS患者中的应用不断增加，但大多数患者植入理由并不充分。目前的推荐策略是：患者在接受充分剂量的β受体阻滞剂和LCS治疗后，仍有晕厥发作；在β受体阻滞剂治疗期间有心脏骤停(需要复苏)发生；或记录到首次心脏事件是心脏骤停，应植入ICD。

5.Tdp的转复

多数情况下Tdp发作时间很短，可自行终止。如发作时间太长则可引起血流动力学改变，需要立即转复，方法如下：①获得性者治疗首先应找出并纠正TdP病因，如电解质紊乱、心动过缓、中枢神经系统病变、影响心室复极药物及三环类抗抑郁药、某些抗心律失常药物、有机磷农药中毒等。②静脉注射硫酸镁：不论血清镁浓度高低，均可静脉注射硫酸镁。首次剂量2g在2～3分钟内注射完毕，继之以2～4mg/分速度持续给药；如果Tdp复发，可重复首次剂量注射。副作用为面部潮红。伴有低血钾的患者，应同时补钾。③临时起搏：使心率保持在100～110次/分，对于预防Tdp短阵复发非常有用。④当Tdp为心动过缓或间歇依赖型而又受客观条件限制不能安置临时起搏时，可使用异丙肾上腺素。方法是持续静脉给药维持心率在90次／分以上，常见副作用包括心悸和面部潮红。本法不能用于先天性LQTS病人或伴有心肌缺血病人。⑤如果Tdp发作已转成室颤，应首选电除颤复律。

6.无症状LQTS患者的治疗

哪些无症状患者需要接受治疗尚有争议。一般而言，对高危的无症状患者如存在先天性耳聋、QT间期超过600ms、存在Ｔ波电交替、新生儿、婴幼儿以及已猝死孩子的同胞等应进行治疗。应用β受体阻滞剂，将平板运动时的最大心率控制在130次／分以内。

十一、Brugada综合征

Brugada综合征是指具有反复发生室颤、猝死危险的一组病人，多无器质性心脏病，心电图表现为右束支传导阻滞和V_1
～V_3
导联ST段抬高，发病基础为钠通道α亚单位遗传缺陷。

(一)病因

Brugada综合征呈常染色体显性遗传，多为男性，亚裔或白种人，几乎没有非洲裔黑人。部分病人遗传学特征不明显，无家族史，可能为散发的基因突变。目前惟一发现的基因突变为编码钠通道α亚单位基因SCN5A。大约20％～50％的Brugada综合征病人有SCN5A的突变。SCN5A突变包括裂变、框架漂移、错义突变等三种类型。

各类突变均可致快钠通道内流减少，心外膜动作电位切迹明显、时间延长，致跨膜电位梯度逆转，形成ST段波浪形的抬高和T波倒置。离子流平衡的进一步变化，可使心外膜部位动作电位平台消失，ST段抬高更加明显，而心内膜动作电位无此变化，引起跨壁复极离散，形成心肌细胞的易损窗口，易形成折返性心律失常。

已有钠通道病变的病人应用钠通道阻滞剂时，加重心外膜动作电位平台的消失，进一步减慢传导，诱发右束支传导阻滞和ST段抬高、室早、室速及室颤。

(二)临床表现

Brugada综合征患者大多数以心源性猝死为首发临床表现，男性远多于女性，多发生在夜间睡眠期间，死亡者临床表现为夜间睡眠中痛苦的呼吸，伴有呻吟、喘息的缓慢困难呼吸，有时表现为心脏病突然发作或晕厥，发作时心电图监测显示几乎均为室颤。

患者过去史和体格检查通常无明显异常，部分病人可有晕厥史，另有部分患者可有家族性晕厥、室颤和室速。对猝死幸存者进行心脏超声、心电图运动负荷试验、心脏磁共振显像、信号平均心电图、右室造影心导管检查等，无心室肥厚的证据。分子生物学检查部分患者可有SCN5A基因突变。死亡者的病理报告未发现冠状动脉病变，无右室发育不良，部分患者发现有轻度左室肥厚。

(三)心电图及心电生理表现

典型的静息心电图表现为右室提前复极，传导延迟，表现为右胸导联(V_1
～V_3
)ST段抬高，ST段抬高表现为斜形下降，伴有T波倒置(图2-2-37)，在大部分病人中没有对应导联的ST段压低，侧壁导联通常没有宽大的S波，提示并非真正的右束支传导阻滞。

图2-2-37  Brugada综合征

Holter检查和运动试验可以发现频发的室早和非持续性的多源性室速。早搏的配对间期很短，多源性室速通常比较快。电生理检查时程控刺激较易诱发持续性多形性室速或室颤，HV间期延长。信号平均心电图阳性对通过程控刺激能诱发持续性室速或室颤的高危病人有一定意义。T波电交替、QT间期变化没有预测价值。

约40％的病人的心电图有时可正常化，使Brugada综合征的诊断更加困难。ⅠA和ⅠC类药物可使心电图表现趋于明显，可谨慎用于诊断性试验。ⅠB类药物对钠通道影响较小，对ST段升高无影响。β受体阻滞剂可使ST段抬高加重。

(四)诊断

典型的Brugada综合征包括以下特征：

(1)有心源性猝死家族史。

(2)多形性室速。

(3)心电图呈RBBB型和V_1
～V_3
导联ST段抬高。

(4)各项检查证实无器质性心脏病。

(5)ⅠA类和ⅠC类药物可使ST段抬高更加明显。

(6)基因学检测可以发现3号染色体上的SCN5A突变。

Brugada综合征病人可以包括有症状的，伴有明显的短暂的心电图异常的病人；也包括无症状的，伴有心电图异常或诱发的心电图异常；还包括无症状的家族性成员。

鉴别诊断包括与右室发育不良导致的心律失常、特发性室颤、继发于先天性或获得性长QT综合征的多形性室速、心外膜损伤、心包炎、早期复极及电解质紊乱等。

(五)治疗和预后

有症状的病人年平均死亡率为10％，抗心律失常药物如β受体阻滞剂和胺碘酮对提高生存率疗效甚微，无症状的病人比有症状的病人预后要好。

ICD可以预防心源性猝死，对确诊病例及时安装可望延长寿命。对预防性安装ICD的作用目前还有争议。

(杨波 黄从新)

第四节  心律失常的药物治疗

心律失常治疗手段虽多，但药物治疗仍为最基本、最常用的方法。

具有防止和(/或)纠正心律失常的药物，称为抗心律失常药物(anti-arrhythmia drugs)。与心律失常的临床分类方法相似，抗心律失常药物亦分为抗快速性心律失常药物和抗缓慢性心律失常药物二大类。临床上以抗快速性心律失常药物更为常用。

一、抗心律失常药物的分类

抗心律失常药物的种类较多，作用机制各异，其分类是一个复杂的课题。Vaugham Williams 分类法虽经典而常用，但分类基础是建立在人为药物浓度对正常心脏组织电生理效应的基础上，并依据药物对Na+
、K+
或Ca2+
通道的影响及是否阻滞β肾上腺受体而提出，仍有一定局限性。Sicilian Gambit分类法似乎更为实际，其要点是识别与归类心律失常的机制，分析心律失常的易损环节即心律失常发生的电生理特性中药物作用的最敏感部位，针对药物作用的靶点如通道、受体、离子泵，选择最有可能影响易损环节的靶点，防止和/或纠正心律失常的发生。最近，Harrison 等根据药物的心肌细胞电生理效应结合临床电生理作用，以Vaugham Williams 分类法为基本框架并加以修改，提出了四类六种新的分类法，使其更趋完善，临床更为实用。

值得指出的是，不论采用何种分类法，药物应用的实际作用远比分类所述复杂。某种药物可兼备其他类别药物的电生理特性；同类药物之间又有显著不同的特性；不同类别的药物亦可呈现相似的作用，应用时宜加注意。

(一)抗快速性心律失常药物

1.Ⅰ类

Ⅰ类为钠通道阻滞剂，又称膜稳定剂或膜作用剂，能特异性地与细胞膜钠通道蛋白结合，抑制动作电位除极期的快速钠内向电流，减慢动作电位0相上升速度(Vmax
)，降低其幅度，延长动作电位时限(action potiential duration, APD)及有效不应期(effective refractarg period, ERP)。根据药物对快反应心肌细胞复极的不同，Ⅰ类抗心律失常药物又细分为三个亚类。①ⅠA类：中度减慢Vmax
，显著延长动作电位时程。代表药物有奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺等。前二者适用于室上性或室性快速性心律失常，后者用于室性心律失常。②ⅠB类：轻度减慢Vmax
，对缺血心肌作用更为明显，缩短APD，延长ERP。代表药物有利多卡因、苯妥英钠、美西律、室安卡因等，主要用于室性快速性心律失常。③ⅠC类：显著减慢Vmax
，不延长或轻度延长APD和ERP。代表药物有氟卡胺、普罗帕酮、莫雷西嗪等，用于室上性和室性快速性心律失常。

2.Ⅱ类

Ⅱ类为β受体阻滞剂，阻断心肌细胞膜上β受体兴奋所产生的心脏电生理效应，发挥抗心律失常作用。可抑制窦房结的自律性，延长窦房、房室传导和ERP。虽种类达100余种，但临床常用约10多种，代表药物有普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔。用于室上性和室性快速性心律失常，尤为推荐心肌梗死后猝死的预防。

3.Ⅲ类

此类为动作电位时程延长剂，亦称复极抑制剂或钾通道阻滞剂，延长动作电位时程和ERP，对Vmax
和静息膜电位影响甚微。最重要的代表药物是广谱的抗心律失常药物胺碘酮。此外，尚包括溴苄胺、索他洛尔、伊布利特(Ibutilide)、多菲替赖德(Dofetalide)等。临床上用于各种类型的快速性心律失常。

4.Ⅳ类

Ⅳ类为钙通道阻滞剂，又称慢通道阻滞剂，主要阻断慢钙内向电流，从而抑制慢反应细胞的动作电位幅值、降低Vmax
及自律性、减慢传导、延长ERP。代表药物有维拉帕米和地尔硫，主要用于室上性快速性心律失常。

5.洋地黄类

除增加心肌收缩力和迷走神经张力外，治疗浓度的洋地黄的细胞电生理效应为缩短浦肯野纤维及心室肌细胞动作电位时程和ERP。较高浓度时可降低静息膜电位水平、动作电位幅值和Vmax
，即具有一定的膜稳定作用；对房室结的影响是延长ERP，减慢传导。此作用是洋地黄类的直接作用和迷走神经张力增加之间接作用的净效应，在临床上具有抗心律失常的治疗学意义。代表药物有地高辛、毛花苷丙、洋地黄毒苷等。主要用于室上性快速性心律失常。

6.其他药物

这些药物虽不常用，但在抗快速性心律失常中仍有一定地位。

(1)三磷酸腺苷(ATP)：静脉快速注射的电生理作用是减慢房室结传导，主要用于阵发性室上性心动过速(PSVT)的复律治疗。

(2)抗胆碱酶药：代表药物为新斯的明、腾喜龙等。通过增强迷走神经张力，降低窦房结和异位起搏点的自律性，减慢房室传导而发挥抗心律失常作用。适用于 PSVT 的复律治疗。

(3)血管收缩剂：代表药物为苯肾上腺素、甲氧胺等。其机制是使动脉血压升高，通过颈动脉窦与主动脉弓压力感受器反射性兴奋迷走神经。适用于 PSVT 的复律治疗。

(4)硫酸镁：降低心肌的应激性，静脉注射可治疗非洋地黄中毒所致的快速性心律失常，包括室上性和室性快速性心律失常。

(5)氯化钾：抑制窦房结和异位起搏点的自律性并减慢传导。适用于低血钾和洋地黄中毒所致的室性快速性心律失常。

(二)抗缓慢性心律失常药物

本类药物能增强窦房结的自律性，加快房室传导，主要适用于房室传导阻滞或病态窦房结综合征所致的症状性心动过缓。尽管此类药物种类较少，但因其可能的副作用，加之缓慢性心律失常的非药物治疗发展迅速，故其临床应用相对有限，仅适用于心动过缓的短期治疗。

1.抗M胆碱能药

消除迷走神经对心脏的抑制作用，使窦房结恢复时间缩短、房室传导改善、心率增快。代表药物有阿托品、普鲁苯辛、山莨菪碱、东莨菪碱等。

2.拟肾上腺素药

兴奋窦房结与房室结，促进传导。代表药物有异丙肾上腺素、沙丁胺醇(舒喘灵)、麻黄碱、肾上腺素等。后者尚可用于心室颤动和心电-机械分离时的心脏复苏。

3.非特异性兴奋传导促进剂

包括肾上腺皮质激素、甲状腺激素、氨茶碱、烟酰胺等。

二、常用抗心律失常药物的临床应用

常用抗心律失常药物的主要适应证与常见不良反应详见表2-2-4。

表2-2-4　常用抗心律失常药物的主要适应证与常见不良反应

三、抗心律失常药物临床应用的注意事项

(一)并非所有心律失常都必须治疗，药物治疗后未必改善预后甚或使预后恶化

在给予抗心律失常药物治疗前，应详细了解患者心律失常发生的特征，如潜在原因、伴随症状、严重程度、基础心脏疾病的种类等。可能影响血流动力学稳定进而危及生命或伴难以耐受症状的心律失常，是药物治疗的指征。其治疗效益体现在缓解症状，减少复发，部分药物尚可改善预后。

(二)抗心律失常药物的应用应注重个体化

多数抗心律失常药物以标准剂量使用，治疗性血药水平已经建立，但有些药物需根据临床效果逐渐加量，以血中药物的绝对浓度作为治疗的导向依据，远不如以临床效果为标准有用。对每一个病人首先应考虑患者本身及心律失常两方面对药物的反应，其次才是确立药物的有效血浆浓度。

(三)掌握抗心律失常药物的代谢知识十分重要

正常状况下，抗心律失常药物中毒剂量与治疗剂量很接近，剂量略超过有效药量即可导致明显的并发症，而剂量偏小，临床又常无效。因此，理想的治疗剂量必须是既维持体内有合适的药量，又不致中毒的程度。此外，多数药物系经肝脏或肾脏代谢，如肝、肾功能异常的患者，应适当减量以避免药物的毒副作用。

(四)抗心律失常药物的选择尚应考虑对左室功能及死亡率的影响

如普罗帕酮与胺碘酮同为广谱的抗快速心律失常药物，循证医学证实前者对左室功能有不同程度的抑制作用，且长期应用可能影响预后。胺碘酮则不然，其对左室功能几乎无影响，且可明显改善预后。

(五)由于抗心律失常药物具有不良反应，长期大剂量使用时尤然

对有些难治的心律失常，不宜以其消失为终点，而以控制到一定程度，使血流动力学得到适当改善即临床症状明显减轻或消失为目的。如不宜转复的快速房颤，只要用药使其心室率维持在80次/分左右即可。异丙肾上腺素治疗缓慢性心律失常，最好使心室率维持在50～60次/分，这样既可避免药物的不良反应，也可保持适当的血流动力学状态。

四、抗心律失常药物的致心律失常作用

抗心律失常药物既能有效地控制心律失常，同时又具有潜在的使原有心律失常恶化或引起新的心律失常的作用，称之为抗心律失常药物的致心律失常作用 (proarrhythmia)。自1998年著名的心律失常抑制试验 (CAST) 结果问世，抗心律失常药物的致心律失常作用深受关注，其发生率约13%，发生机制较为复杂，但多认为已存的器质性心脏疾病是其发生与发展的重要基础。

几乎所有的抗心律失常药物均具有致心律失常作用，即使常规剂量亦可发生；致心律失常作用可表现为各种类型的心律失常，但以快速性心律失常多见；抗缓慢性心律失常的药物通常在剂量较大时可致快速性心律失常作用。

从临床角度而言，心律失常的发生与发展存在着较大的自然变异。因此，关键问题是要区分何为抗心律失常药物的致心律失常作用，拟或原有心律失常的自然变异。一般认为，抗心律失常药物引起的新的心律失常可以明确是致心律失常作用。但若原有心律失常发作频率、速度、持续时间及稳定性的变化与使用药物的关系难以确定时，亦可能是心律失常的自然变异；阐明其因果关系惟一选择是停药观察，但此法对某些患者有一定风险。一般认为，如果药物治疗开始或剂量改变后产生明显心律失常的变化则很可能是抗心律失常药物的致心律失常作用。

循证医学证据表明，在抗快速性心律失常药物中，ⅠA类和ⅠC类的药物在冠心病、心力衰竭患者中易引起致心律失常作用，可诱发扭转型室速与室颤；ⅠB类药物致心律失常作用较为少见；Ⅲ类药物胺碘酮较少有致心律失常作用，但也可引起扭转型室速；Ⅱ类与Ⅳ类药物可引起心律失常，以心动过缓多见。

(李建军)

第五节  心律失常的非药物治疗

非药物治疗心律失常是抗心律失常药物治疗的重要补充，主要适合于严重的缓慢性和快速性心律失常。心脏起搏、心脏电复律、导管射频消融是临床上广泛应用的主要非药物治疗方法。

一、心脏起搏

心脏起搏(cardiac pacing)是治疗严重缓慢性心律失常的重要方法。通过人工心脏起搏系统发放一定频率的低能电脉冲刺激心脏某一部位(心房或/和心室)，进而夺获心房或心室恢复和维持正常心脏搏动的频率和频率适应范围，达到有效治疗心动过缓或心脏停搏的目的。有效发挥心脏起搏的作用要求起搏部位以外的心肌间的兴奋传导和收缩功能正常，即心房起搏需要心房肌纤维间传导正常和房室之间传导正常，心室起搏则要求心室肌纤维间传导正常。对于丧失兴奋性和收缩功能的心脏停搏，心脏起搏不起治疗作用。

(一)起搏系统及起搏方式

人工心脏起搏系统由脉冲发生器、电池、导线和电极组成。脉冲发生器是该系统的主体，常与提供能量的电池融为一体，习惯上合称为起搏器(cardiac pacemaker)。起搏器的大小取决于携带的方式，植入体内的起搏器称为永久性起搏器(permanent pacemaker)，其体积和容积不断小型化，重量多数不足30g，可长期安全植入不同年龄和体形的病人，工作时间可长达6～15年。体外起搏器则相对较大，称为临时起搏器(temporary pacemaker)，可通过更换电池而延长工作时间。导线和电极实为一体，习惯上合称为起搏电极。起搏电极的构形取决于起搏系统的植入方式和工作方式：经静脉插入心腔的临时起搏电极呈管状，称为导管电极；外科手术缝置于心外膜的临时起搏电极和经静脉插入心腔的永久性起搏电极呈线状，也称起搏导线(pacing lead)；放置于胸壁的临时起搏电极称为胸壁贴附电极。

随着心脏起搏技术和工艺的不断完善，起搏器的种类越来越多，功能也日趋复杂。1987年北美心脏起搏与电生理学会(NASPE)和英国心脏起搏与电生理学组(BPEG)制定了NBG代码命名(表2-2-5)。命名代码共有五位大写英文字母，代表起搏器的不同功能。第一和二位字母分别代表起搏和感知心腔，A为心房，V为心室，D为心房和心室，O为无感知功能。第三位字母代表起搏器对心脏自身电活动感知后的反应方式，用T(触发型)、I(抑制型)、D(触发和抑制型)和O(无感知功能)表示。第四位字母代表起搏器的程控(P为单程控，M为多种程控，O为无程控)、遥测(C表示)和频率自适应(R表示)功能。第五位字母代表起搏器的抗心动过速(P表示)、电转复(S表示)和二种功能兼有(D表示)。

表2-2-5　NBG五位代码命名

(二)起搏方式

起搏方式是心脏起搏系统的最重要的工作方式。不同的起搏方式将产生不同的血流动力学效果。针对缓慢性心律失常的起搏方式主要有单腔起搏和双腔起搏。

1.单腔起搏

起搏电极位于心房或心室而实施单一心腔起搏。起搏器可感知与起搏同一心腔的自身心电活动而调整起搏功能，而不引起竞争心律。

(1)心房按需起搏(AAI)：起搏电极位于右心耳(J型电极)或右房游离壁(螺旋电极)，感知右房电活动，反应方式为抑制型。AAI的工作方式为：窦性心律或心房异位心律的频率低于起搏器额定频率(通常为70±2次/分)时，起搏器发放刺激脉冲而获得心房起搏心律；当心房自身心律的频率超过起搏器频率时，起搏器则通过感知而处于待用状态。

(2)心室按需起搏(VVI)：起搏电极位于右室心尖部，感知右室电活动，反应方式为抑制型。VVI的工作方式类同AAI。

2.双腔起搏

起搏电极位于心房和心室，可感知心房和心室的自身电活动调整起搏功能而达到房室顺序起搏的目的。临床上较多使用的双腔起搏器具有双腔起搏、双腔感知和抑制触发两种反应方式，即全自动型(DDD)起搏器。DDD的工作方式为：如病人的自身心律为窦性心动过缓并存房室传导延迟或阻滞，则起搏器实施DDD起搏(图2-2-38)；如病人的自身心律为正常窦性心律并存房室传导阻滞，则起搏器感知心房电活动而触发心室起搏，即VDD起搏；如病人仅为窦性心动过缓，则起搏器实施AAI起搏；如病人为正常窦性心律且房室传导功能正常，则起搏器不起搏而处于待用状态。

图2-2-38  房室顺序起搏(DDD起搏)

3.频率自适应起搏

上述起搏方式中，VVI起搏方式虽然恢复了心脏搏动的频率，但丧失了心房的泵血功能，是一种非生理性起搏。AAI和DDD起搏方式既达到了心脏搏动的正常频率，也保持了房室激动和收缩顺序，其血流动力学效果优于VVI起搏，属部分生理性起搏。在上述起搏方式的基础上，加上频率自适应功能，即通过静息和运动时的血氧或呼吸改变反馈性增加或减慢起搏频率，由此而决定的起搏方式可满足病人的生理或代谢的需要，达到部分生理(VVIR起搏方式)或较完善的生理(AAIR、DDDR起搏)功能。VDD起搏方式则利用了正常窦房结的变时功能而获得理想的生理性起搏功能。

(三)起搏方法

心脏起搏的方法主要根据实施起搏的途径和起搏的时间，分为临时和永久性心脏起搏。

1.临时心脏起搏

临时心脏起搏适合急诊需要，或严重的心动过缓可望恢复的病人。经股静脉或锁骨下静脉穿刺置入双极导管电极至右室心尖部进行右室心内膜起搏是最常用的方法，起搏器置于体外，起搏方式为VVI。心脏手术中如并发传导损伤，可在右室前壁无血管区缝置电极，经隧道与体外起搏器阴极相连，实施心外膜起搏。心内和心外膜临时起搏的时间取决于病情需要(一般不超过3个月)，心动过缓消失后可拨出起搏电极而终止临时起搏。经胸壁起搏为无创性，可迅速获得起搏治疗作用，胸壁贴附电极分别贴附于心尖区和背部肩胛肩区，经胸壁起搏所需电流较高，常需40～80mA，可引起胸部肌肉抽动，不适合清醒病人的长时间使用。

2.永久性心脏起搏

起搏电极经锁骨下静脉或头静脉插入右侧心腔，心室电极(单极或双极)位于右室心尖部，心房电极(单极或双极)位于右心耳(J型电极)或右房游离壁(螺旋电极)。起搏器与电极相连后埋置于胸壁锁骨下区域的皮囊内。根据病情和选择的起搏器类型实施永久性心脏起搏。可根据病情变化和起搏器的功能，从体外遥测起搏器功能参数和程控改变起搏器功能参数以达到起搏功能的优化。

(四)适应证

1.心脏传导阻滞：完全性房室传导阻滞、第二度Ⅱ型房室传导阻滞、双束支或三分支传导阻滞等引起的严重心动过缓，伴有明显的重要器官缺血的症状，尤其是Adams-Stokes综合征发作者。

2.病态窦房结综合征：窦房结的起搏功能和窦房传导功能障碍导致的严重心动过缓、窦性停搏引起的黑朦或晕厥等脑供血不足的症状，或窦房结变时功能异常引起运动耐量明显下降者，或并存快速房性心律失常即慢-快综合征者。

3.外科手术前后需“保护性起搏”以预防发生心动过缓者，或心脏手术并发了房室传导损伤引起严重心动过缓者。

(五)疗效

合理选择适应证而进行心脏起搏治疗的病人其疗效明显优于药物治疗。合理选择起搏方式可达到理想的血流动力学效果，生存率和生活质量均接近同龄正常人。

(六)并发症

1.起搏功能障碍

不能稳定有效夺获心脏而达到起搏效果，常见的原因为起搏电极脱位、起搏阈值增高、导线断裂或与起搏器的连接松脱等。

2.感知功能异常

不能有效感知自身电活动而出现误感知或不感知，前者出现不起搏，后者出现竞争心律。常见原因与引起起搏功能障碍者类同，心脏电活动的振幅过低也是出现不感知的重要原因之一。

3.起搏综合征

心脏起搏引起低血压、头昏、乏力或心功能不全等症状，主要见于VVI起搏方式，与心室起搏导致心搏量下降和房室不同步引起心房压升高有关。

4.感染

静脉穿刺部位局部感染，起搏器囊袋积血、感染、溃破或起搏器外露等。

5.其他

起搏电极引起心腔穿孔，起搏引起胸壁或膈肌抽动，血栓栓塞等。

(七)随访

永久性心脏起搏治疗应在病人出院后定期随访，其内容包括病人症状的改善程度、是否出现新的症状、起搏器的起搏和感知功能、电极部位和电池耗损情况等。

二、射频消融

射频消融(radiofrequency catheter ablation，RFCA)是近年来广泛应用于临床治疗快速性心律失常的新技术，适用于药物难治性(药物治疗无效、难以耐受药物的毒副作用或不愿长期服用药物)心动过速患者，即使药物治疗有效的病人，因其RFCA可获得根治性效果，仍是值得采用和接受的治疗措施。

(一)治疗机制

RFCA的基本原理为通过导管心腔电生理检查和心内膜标测以明确心动过速的机制和确定维持心动过速的主要部位或病灶，然后经过导管对该部位(靶点)发放射频电流(radiofrequency current energy)，后者通过与心肌组织直接接触的裸露电极产生热效应使靶点心肌脱水，甚至凝固、碳化，从而阻断心动过速维持的必需环节或直接消除产生心动过速的病灶，达到治愈心动过速的目的。RFCA虽属“有创”性治疗方法，但整个手术均经血管穿刺进行心腔内导管操作，而且射频电流造成靶点心肌的损伤非常局限，对心脏的结构和功能几乎不造成明显影响。

(二)适应证

1.预激综合征合并阵发性心房颤动并快速心室率引起血流动力学障碍者。

2.房室折返性心动过速(AVRT)、房室结折返性心动过速(AVNRT)、房性心动过速、典型心房扑动和特发性室性心动过速反复发作者，或有血流动力学障碍者，或合并充血性心力衰竭者。

3.非典型心房扑动发作频繁、心室率不易控制者(仅限于有经验和必要设备的医疗中心)。

4.不适当的窦性心动过速合并心动过速心肌病。

5.慢性房颤合并快速心室率且药物控制效果不好、合并心动过速心肌病者，进行房室交界区消融。

6.手术切口折返性房性心动过速反复发作者(仅限于有经验和必要设备的医疗中心)。

(三)治疗方法

射频消融是一种导管手术，在严格消毒后经皮穿刺股静脉和锁骨下静脉或颈内静脉，置入多电极导管至高位右心房(HRA)、希氏束区(HBE)、冠状静脉窦(CS)和右室心尖部(RVA)，将上述电极导管尾端连接至多导生理记录仪同步记录体表心电图和上述各部位心内电图。利用程序刺激器刺激心房和心室，可明确房室和室房传导功能，重复诱发和终止心动过速，并根据心动过速的诱发方式、心动过速时心房和心室激动顺序以明确其机制。然后经股静(动)脉穿刺插入消融电极导管，标测心动过速的关键部位作为消融靶点。经消融电极输入射频电流阻断心动过速的关键部位或病灶，从而消除产生心动过速的电生理基础(图2-2-39)，达到治疗心动过速的目的。

图2-2-39  预激综合征房室旁路的射频消融

左：12导心电图显示心室预激

中：消融阻断旁路(箭头处)

右：消融后12导心电图显示心室预激消失

(四)并发症

1.血管损伤

股动(静)脉穿刺部位出血、血肿、动脉夹层、动静脉瘘和假性动脉瘤，锁骨下静脉穿刺可引起血气胸和纵膈血肿。

2.心脏损伤

导管穿破心房、冠状静脉窦引起心脏压塞，逆股动脉插管损伤主动脉瓣引起关闭不全。

3.心脏传导损伤

房室结折返性心动过速慢径消融和间隔旁路消融可引起完全性房室传导阻滞。

4.死亡

射频消融引起死亡的发生率为0.1％左右，导致死亡的原因有心脏压塞、肺栓塞、损伤左冠状动脉主干、完全性房室传导阻滞、心室颤动等。

(五)疗效

射频消融治疗快速性心律失常的疗效较好，国内2000年注册资料显示手术成功率为96.6％，复发率和并发症分别为2.8％和0.9％。

三、心脏电复律

心脏电复律(cardioversion)是利用高能直流电治疗快速异位性心律失常，使之恢复窦性心律，用于心室颤动的非同步电复律亦称为心脏电除颤(difibrillation)。经胸壁体表电复律用于急诊和择期复律治疗，自动心脏复律除颤器是植入体内预防心脏猝死的有效方法。

(一)作用机制

通过体表、心外膜或心内膜给予心脏高电压强电流，使心房和心室心肌细胞瞬间同时除极，维持心动过速或颤动的电生理基础(异位兴奋灶，折返激动等)也被同时消除，此时心脏的起搏与传导系统经过短时间抑制即可清醒，而控制心房和心室，继之恢复窦性心律。

(二)适应证

1.心室扑动或颤动：具备电复律器械的任何地方，心脏电复律为最有效的首选治疗方法。

2.室性心动过速：药物治疗无效时可选择电复律治疗，部分病人心动过速频率过快、血流动力学状态不稳定者，有条件时可首选电复律治疗。

3.阵发性室上性心动过速：仅用于药物治疗无效且心动过速造成了明显的血流动力学障碍如血压下降、心功能不全等。

4.心房扑动或颤动：有复律治疗指征，经药物治疗不能恢复窦性心律的病人，可进行择期电复律治疗。WPW综合征并发心房扑动或颤动心室率不易控制或并发血流动力学障碍者可选择急诊电复律治疗。

5.不可逆原因引起的室性心动过速或心室颤动导致心脏骤停者，药物治疗不能有效预防心脏猝死，应选择埋藏式自动心脏复律除颤器治疗。

(三)禁忌证

1.药物治疗有效的阵发性室上性心动过速。

2.不适合复律治疗的心房颤动，如病史多年，心房明显扩大，有附壁血栓或并存窦房结功能和房室传导功能异常等。

3.血流动力学稳定、频率不快的无休止性室性心动过速。

4.洋地黄类药物中毒或严重低血钾导致的心动过速，暂不宜电复律治疗。

(四)复律方法

1.心脏电复律装置

(1)体外电复律器：用于体表和心外膜电复律治疗。由电源、电极、复律仪和心电示波组成。目前的体外电复律器尚有体表起搏和自动识别心室颤动和自动除颤功能。电源为照明用交流电，复律仪将交流电转变为4～7kV的高压直流电贮存于16～32μF的大电容器中，通过胸壁电极或心外膜电极经R波触发(同步)或手控触发(非同步)瞬间(2～4ms)向心脏放电(功率可达360J)，达到复律和除颤的治疗目的。

(2)体内电复律器：为可植入体内的自动复律除颤系统(implantable cardioverter and defibrillator，ICD)，由心内膜电极和ICD主体构成，后者为十分复杂的电子装置，可识别各种快速性室性心律失常并进行分层治疗(tiered therapy)，即对室性心动过速进行抗心动过速起搏(antitachycardia pacing, ATP)治疗，如果无效或室性心动过速频率较快则进行低能量(＞10J)心律转复，当心律转复无效或为心室颤动则进行高能量(10～35J)电击复律或除颤(图2-2-40)。目前应用于临床的双腔ICD除具有上述功能外，还可提供抗心动过缓的支持性双腔起搏(DDD和DDDR方式)，并通过心房和心室双腔感知可明显提高快速心律失常识别的特异性，减少误识别和误放电。

图2-2-40  ICD分层治疗

上：识别室性心动过速并进行抗心动过速起搏(ATP)

中：两次ATP未能终止室性心动过速，进行低能电转复(3J)

下：低能电转复失败，进行高能电转复(20J)成功

2.体表电复律步骤

(1)非同步电复律：用于心室颤动的除颤治疗，尽快实施除颤是成功复律的关键，分四步操作：

①开启除颤器：将除颤器开关由“OFF”旋至“ON”，此时工作指示灯闪亮，继之将开关由“ON”旋至300J能量挡(同一开关控制)；

②按充电钮使充电功率达300J；

③手持电极板(涂抹导电膏)分别放置于胸骨右缘第2～3肋间和胸前部心尖区(将盐水纱布放置于电极板下可代替导电膏)；

④按压放电揿钮放电除颤。

上述四个步骤以醒目的颜色(如红色)标注在除颤器上，操作时可按步骤稳妥实施。紧急操作时不需接心电导联，因为除颤器的二个电极板一旦接触病人体表，即可显示双极心电图以明确心脏节律和判断除颤是否成功。

(2)同步电复律：用于心室扑动或颤动之外的快速性心律失常的复律治疗，以R波触发放电，使电流仅作用于心电周期的绝对不应期，以避免诱发心室颤动。需复律治疗的室性或室上性心动过速，病人多处于清醒状态，电复律前需静脉给予安定注射液(0.3～0.5mg/kg)或氯胺酮注射液(0.5～1ng/kg)使病人处于嗜睡或浅昏迷状态(睫毛反射消失)。将除颤器的心电导联线与病人肢体连接，选择R波振幅高大的导联作为监护和放电触发导联，开启除颤器后打开同步放电钮(所有除颤器的备用状态为非同步)，此时同步信号亮点位于R波波峰。按上述四步法进行复律治疗。首次复律能量多为50～150J，若不成功可增加能量至150～300J。

心房扑动或颤动病人可进行择期复律治疗。复律前需进行抗凝和抗心律失常药物治疗。复律前一天服用奎尼丁0.2g，每6小时一次，使血液中达到一定的浓度可增加复律的成功率和维持复律后的窦性心律。少数病人服用奎尼丁后自行转变为窦性心律。除奎尼丁外还可选择胺碘酮或索他乐尔作为复律前用药。电复律操作方法同上述。复律能量100～200J(心房扑动为100J左右)。

3.心表电复律

应用于外科开胸手术的病人。选择心外膜电极板并用消毒盐水纱布包扎，放置于心脏的左前和右后，直接向心脏放电复律和除颤。操作方法与体表电复律相同，所用能量较小，不宜超过60J。

4.植入ICD

手术方法类同心脏起搏器植入术。局麻下经锁骨下静脉和头静脉插入电极，心室电极位于右心室心尖部，用于感知、起搏、低能和高能放电。心房电极(双腔ICD)为螺旋电极，固定于右心房游离壁，用于感知和心房起搏。测定心房和心室电极的阻抗、起搏阈值、房波和室波振幅等参数，符合要求后固定电极。静脉注射安定或氯胺酮注射液使病人处于浅昏迷状态，采用T波致颤技术诱发心室颤动，使用ICD专用分析仪经心室电极放电，测定除颤成功的最小能量为除颤阈值。测量除颤阈值时应开启体外除颤器备用，当体内除颤不成功时立即经体表除颤直至成功。然后将电极与ICD连接并植入胸壁皮下或胸大肌和胸小肌之间，设置除颤参数，以二倍除颤阈值为第一次放电能量。再次诱发心室颤动。如ICD正常感知、识别和除颤成功，可缝合囊袋并结束手术。术后根据电生理检查结果和病人心律失常的特点经体外程控输入起搏、ATP、低能量转复和高能量除颤程序。

(五)并发证

复律后可并发多种心律失常，持续时间短暂。同步电复律偶可诱发心室颤动。体表电复律可引起胸壁皮肤灼痛、周围动脉栓塞、血压下降，偶可发生急性肺水肿。

(六)疗效

折返机制引起的室性和室上性心动过速，典型心房扑动电复律的成功率几乎为100％，心房颤动复律的成功率约为90％。电复律仅能终止心动过速，电复律后仍需药物治疗以维持窦性心律。心室颤动复律的疗效取决于多种因素，一次除颤不成功者，应在继续进行心、肺、脑复苏处理的同时，增加除颤能量再次除颤，并配合静脉内、心腔内注射肾上腺素，纠正酸中毒、低血压和电解质紊乱等抢救措施才能见效。

(朱刚艳)

第六节  心房颤动的治疗与展望

心房颤动(以下简称房颤，AF)的防治是当前心律失常领域的研究热点，近年来有关这方面的基础研究和临床试验备受关注，水平不断提高。在某些方面已取得明显进展，药物治疗的相关指南亦已形成。尽管如此，心房颤动的治疗措施仍落后于其他心律失常，最终攻克心房颤动尚任重而道远。本文就目前心房颤动的治疗方法及其展望作一概述。

一、流行病学

AF是临床最常见心律失常之一，据Framingham研究，其发病率与年龄成正比，普通人群发病率为1％，其中60岁以上占2％～5％，80岁以上占8.8％。70％发生于器质性心脏病患者，30％无器质性心脏病，即孤立性房颤(lone AF)或特发性房颤(idiopathic AF)。

二、发生机制

可分为电生理机制与分子生物学机制两方面。前者历经了异位起搏与单环折返、多发随机小波理论与自旋波折返学说三个阶段。房颤的影响因素有波长、不应期不均一性、心房结构与体积的改变及电重构(AF begets AF)。实验研究证明电重构的核心是由于心房肌在快速电刺激时可诱发AF，F-F间期进行性缩短，心房肌不应期变短，导致ERP频率去适应现象的产生。临床研究也证实阵发性AF可演进为慢性AF。AF的分子生物学机制包括离子通道、分子机制、异常基因和遗传学等方面。离子通道及其转运异常是AF的必然基础，AF时超速延迟整流钾电流(IKur)增加，Kv1.5通道在人类心房肌中特异表达，阻滞该通道可延长心房不应期，Ica、Ito及INa+
减少已明确为AF触发和维持的重要离子机制。细胞分子机制表明持续AF时心房肌细胞调控蛋白及其mRNA表达下调，证实为电重构的重要环节，慢性AF时心房肌细胞可逆性分化及凋亡现象可能属一种有效保护机制，心房肌细胞缝隙连接及其不同亚单位Cx重构是引起AF的重要解剖学基础。约1％～10％AF有遗传学基础，家族性AF属常染色显性遗传，其致病基因部分已明确。占AF17％的孤立性AF与家族性AF是否具相同基因改变以及部分AF与其伴有的其他心脏病致病基因的改变是否同源尚不清楚。一项系列研究——心房颤动的基础与临床研究(国家自然科学基金项目)表明有效不应期缩短是电重构的主要电生理基础。通过对AF患者单个心房肌细胞膜上多种离子通道特性的研究，提出了L型钙电流及短暂外向钾电流是参与AF电重构的电生理及分子机制。证实AF结构重构中存在细胞凋亡、心房肌细胞反分化现象，细胞间连接蛋白Cx40、Cx43及细胞内钙调控蛋白肌浆网Ca2+
-ATPase和兰尼碱受体的转录与表达异常，参与了AF延续甚至慢性化。研究表明肺静脉内存在P样细胞，可能是局灶性AF起源于肺静脉的组织学基础，肺静脉心肌细胞钙离子、钾离子通道在药物干预下产生异质性，可能是局灶性AF产生的电生理机制之一。

三、治疗策略

在去除可寻病因的基础上，AF的治疗有三大目标：恢复和维持窦律,预防复发；控制心室率；抗凝治疗，预防栓塞并发症。

转复和维持窦律的益处为消除症状，改善血流动力学，减少血栓栓塞事件，消除或减轻心房电重构。体外直流电转复的适应证为持续性房颤伴血流动力学恶化且药物复律无效者，对房室旁路前传并有血流动力学恶化的房颤为一线治疗。体内直流电转复的导管电极负极置于右心房，正极置于冠状静脉窦或左肺动脉，能量通常为20J，成功率70％～80％。药物转复对新发房颤的成功率为70％，对持续房颤成功率低。Ⅰ类药、胺腆酮使除颤阈(DFT)升高，Lbutilide、索他洛尔、洋地黄、Ⅲ类药降低DFT。复律的抗凝方案对房颤持续时间不明或≥48h 者，服用华法令3周，保持INR在2.0～3.0之间，药物转复为窦律后服用华法令4周。食管超声显示心房无血栓者，予以静注肝素，药物转复为窦律后再使用肝素或华法令，直到INR为2.0。若无器质性心脏病，ⅠC类药物最安全，索他洛尔、Dofetilide、丙吡胺、Azimilide为第二选择；若患有高血压，药物选择同无器质性心脏病者；若有左心肥厚，可引起尖端扭转型室速，胺碘酮可作为第二选择；若伴有心肌缺血，避免使用Ⅰ类药物，第一选择为索他洛尔或Dofetilide与β受体阻滞剂或Azimilide、胺碘酮；若伴有心力衰竭，胺碘酮(或dofetilide加1个适当的β受体阻滞剂)为首选。当AF发生机制可逆(如酗酒或心脏术后)，或诱因去除后或用药前AF为阵发性，无明显血流动力学恶化时，可考虑停用抗心律失常药(但有复发可能)，同时应继续抗凝。发作时房颤伴血流动力学恶化，每次需直流电复律才成功，则不宜停药。

控制心室率与保持窦性节律是阵发性AF或持续性AF中同等重要的处理措施。下列情况，控制心室率作为一线治疗：无特殊理由必须转复为窦性心律的无症状患者；有证据表明房颤已持续几年，即使转复为窦律也难以维持；用抗心律失常药转复心律的风险大于房颤本身的风险。心室率控制的标准为：静息时心室率60～80次/min，运动时心室率90～115次/min，并以运动试验分析运动耐量。控制心室率的药物有洋地黄类、钙拮抗剂、β受体阻滞剂等，洋地黄控制静息时的心室率有效，对运动时心室率无效，伴有心衰者作为一线治疗。钙拮抗剂中有维拉帕米和地尔硫，可作为一线药，维拉帕米可防止心房电重构。β受体阻滞剂亦可作为一线药。预激并房颤应注意禁用减慢房室传导的药物(钙拮抗剂、洋地黄)，心室率不十分快者，可用普罗帕酮、普鲁卡因胺或胺碘酮。心室率快者则行电复律。控制心室率的其他方法还有房室交界区消融和永久性心脏起搏方法，一项多中心研究(Ablation and Pace Trial)汇总了16家医院的157例AF患者，平均年龄66岁，多伴有器质性心脏病(冠心病43％，高血压48％，心肌病8％)，不能耐受药物治疗，经消融和起搏治疗后1年存活率达84％，一些学者肯定了APT试验。Mark荟萃分析了21项研究，共1181例患者，应用包括生活质量、心功能、运动耐量等19个指标，进行消融和起搏治疗后评估，结果18个指标改善，尤以EF值为显著，1年总死亡率和猝死率分别为6.3％和2.0％。

预防栓塞事件发生是AF治疗的重要方面，已有八项多中心研究显示：法华令可作为抗凝治疗预防脑血管栓塞的一级预防用药。对非瓣膜性房颤要求INR保持2.0～3.0之间，瓣膜病房颤和人工瓣膜则保持INR3.0～4.0。阿司匹林的抗凝效果与剂量有关，325mg/d 有肯定、明显的抗凝作用，对非瓣膜性房颤预防脑栓塞可作为一级预防。

关于转复窦性心律还是控制心率，最近有两项大样本临床试验，AFFIRM(房颤心律控制治疗)研究共入选4060例患者,随访3.5年，试验终点为总病死率、死亡率、死亡复合终点、导致功能障碍的脑卒中、缺氧性脑病的发生率、生活质量、医疗费用等，旨在比较抗凝治疗基础上的心律控制与心率控制策略，为具有脑卒中高危因素的阵发性和持续性房颤患者的长期治疗提供依据。结果显示，两组间一级终点总病死率(各种原因及心律失常)无显著差异(3061例vs356例, P=0.058)，维持窦性心律在患者缺血性中风、伴有功能丧失的中风和新的心律失常发生率二级终点方面与心率控制等效(7.3％vs5.7％,P>0.05)；RACE(持续性房颤的心率控制与电复律)研究入选520例AF持续24h至1年的患者，随访2年，比较电复律+抗心律失常药组与控制心率组两方案，二者主要终点(发病情况、病死率、生活质量)发生率分别为17.2％和22％，前组血栓栓塞、心力衰竭和不良反应高于后组。

四、房颤的非药物治疗

1.植入型心房除颤器(IAD)

适用于反复发作、药物治疗无效而症状明显者，该方法安全、有效。但价格昂贵限制了其使用。

2.房颤的外科治疗

COX迷宫手术疗效好，安全,围术期及随访期内并发症和死亡率低(3％和1％)，保持窦性心律的百分率较高(72％),但创伤性大限制了应用，适用于药物治疗失败且需要其他外科治疗和/或伴房颤血栓栓塞者。

3.房颤的起搏治疗

机制为心房起搏减少心房复极的离散，超速抑制房性早搏和短阵房速,消除房颤的诱发因素，如发生房性早搏，某些心房起搏方式可以改变心房激动的顺序,从而防止心房内折返激动发生。右心房双部位起搏或双心房起搏预防房颤复发效果肯定，而单心房起搏(左或右)或双腔起搏预防房颤复发效果不好。双心房或心房双部位起搏适应证：房间传导阻滞 (P波宽大或有切迹)以及频发房早者。

4.房颤的射频消融

线性消融分为右心房消融(成功率15％～33％)、左心房消融和双心房消融。三条重要消融线径为右房后侧壁的上-下腔静脉间线径、右房前侧壁的上腔静脉-三尖瓣环线径、下腔静脉-三尖瓣环后部线径。线性消融存在的问题有最佳消融线径未确定，亟待开发新的标测系统或消融系统，安全性有待提高，左心房或双心房线性消融并发症10％～30％，包括血栓栓塞、肺静脉狭窄、心脏穿孔和急性心包填塞等。局灶性射频消融是目前方法学相对成熟的介入治疗，其中又以肺静脉消融成功率最高，成功的关键在于精确标测。其一年成功率为50％～60％，复发率30％～50％。靶点部位有肺静脉、腔静脉、界嵴及Marshall韧带等。术后应抗凝1～2个月。并发症包括栓塞、肺静脉狭窄、心脏穿孔和心包填塞等。局灶性射频消融的适应证和终点判断及指标是有待解决的问题。

5.展望

房颤的分子生物学治疗是未来发展方向之一，已有研究证明房颤电重构有明确的分子机制，例如KCNQ1基因已确定为家族性房颤的致病基因，K+
通道(Kv1.5及Kv4.3)及其辅助单位mink蛋白改变是房颤的病因之一，L型Ca2+
通道改变是持续性房颤患者重构的分子和电学依据等。治疗方法包括点突变技术、基因修饰、基因工程生产通道特效药等，可望治疗10％～20％的AF患者(主要是家族性和孤立性房颤)。局灶性射频消融术尚有进一步提高疗效的空间，那些有明确解剖基质触发和驱动的房颤(约占总数15％)有望最终得以治愈。应大力开展心腔内超声和核磁共振等影象学研究以明确心脏内部组织的精细立体结构，确立局灶房颤诱发和成功消融的电生理标准和实现完全电学隔离，同时进行新标测系统(CARTO及EnSite 3000)和新型导管的改进及应用，并应积极开展多中心研究。外科手术今后的主要问题是确立手术指征和简化手术方法，进一步改良COX迷宫术和左房隔离术术式，使两者均可在去除心律失常的同时，保留窦房结和房室传导，恢复心房收缩。2001年公布的COX Ⅲ术式据报道已可达到93.2％的近期成功率。

(朱刚艳  黄从新)

第七节  心室颤动的导管射频消融治疗

心脏性猝死中约50%以上是由心室颤动(简称室颤)引起的。目前对心跳骤停幸存者首选的治疗方法是植入心律转复除颤器(ICD)。导管射频消融治疗快速心律失常是近十多年来临床电生理最引人注目的进展，可安全有效地根治预激综合征并发快速房性心律失常、房室结折返性心动过速、房室折返性心动过速、房性心动过速、心房扑动、特发性室性心动过速、束支折返性室性心动过速以及部分局灶性房颤。一直以来有学者在探讨导管消融防治室颤的可行性。

一、室颤的电生理机制

尽管经过多年研究，室颤的电生理机制仍未完全阐明。不同类型室颤、不同疾病所致室颤其形成电生理机制可能不同。

1.室颤的维持机制

目前大量的实验和临床证据表明，室颤的维持机制是折返激动。传统观点认为室颤是一种杂乱无章、随机而无规律的心肌活动。这个观点来源于Moe提出的多发子波折返假说。该假说认为：颤动波是电活动无序性的结果，来自于随机游走的不断改变数目和方向的电波。然而，很多学者分别在计算机仿真研究或动物模型中观察到室颤波在时间和空间的有序性和规律性。受混沌理论和化学波非线性变化理论启发，Jalife等提出室颤和室速基于相同的机制：一个快速旋转的蠕动波，亦称为旋转子(rotor)构成了电活动的有组织的中心，当一个稳定的旋转子的兴奋频率能以1∶1兴奋心室肌时，即形成单形性室速；当一个迅速移动的旋转子或更多稳定的旋转子的兴奋频率太高，导致周围组织间歇性阻滞，以致旋转子相互碰撞、碎裂形成数目不等的子波时，即形成室颤。组织不应期的离散和动物电位的限整复性的不均一均促使旋转子的碎裂。

2.室颤的启始机制

有学者在猝死病例尸检中发现心脏传导系统(希-浦肯野系统)的异常往往是猝死者惟一的病理学发现。浦肯野系统在心室肌组织中只占很小部分，由特殊纤维构成，这些纤维与心室肌是绝缘的，直到它们在外周分叉进入心室，才不绝缘。在右心室前壁，浦肯野纤维单支进入心室肌细胞，而在左心室和室间隔，浦肯野纤维至少分为2个以上分支进入心室肌细胞。实验证实：浦肯野纤维可通过多种机制产生心律失常，如自律性增高、微折返、触发活动、儿茶酚胺等。Haissaguerre等对27例特发性室颤ICD记录研究表明，室颤发作的第1个QRS波形态与室早形态完全相同，并在23例患者中标测到触发室颤的室性早搏前有浦肯野电位，因此认为：希-浦系统尤其是远端浦肯野纤维的电生理异常，亦即局灶性电生理异常，可能是室颤的启始机制。1999年，Kim等研究提示：乳头肌周围的浦肯野纤维网可能是产生和维持室颤的关键部位。这一发现，使得射频消融治疗由异位兴奋灶触发的室颤成为可能。室颤由一局灶触发的另一有力证据来自于Mikio等对19例Brugada综合征患者室颤发作ICD记录的分析。分析表明：在记录的33次室颤发作中，有22次室颤发作的第1个QRS波形态与前面记录到的室性早搏形态完全一致，剩下11次没有记录到室性早搏(由于ICD仅记录了室颤发作前10s至室颤结束)的室颤发作的第1个QRS波形态与该患者既往记录的室颤起始波形态及室性早搏形态完全一致。该结果表明Brugada综合征的室颤发生机制可能为局灶触发。

二、导管消融治疗室颤的尝试

2001年，Takatsuki等报道了1位62岁老人由于体表心电图提示“频发室早及右室道流出起源的室颤”而接受了ICD治疗。由于没有找到器质性心脏病的证据，该患者被诊断为特发性室颤。由于室颤发作频繁，且ICD记录显示室颤反复为一具有相同形态的室性早搏所触发，该患者接受了射频消融治疗，消融靶点为触发室颤的室性早搏，术后随访12月未见室颤复发。

2002年，Haissaguerre等报道了目前为止最大病例数(27例)的射频消融治疗特发性室颤的临床研究。23例病人的消融靶点为触发室颤的室性早搏前的浦肯野电位，其余4例的消融靶点是室性早搏。术后随访24±28个月，24例(89%)患者在不应用抗心律失常药物的情况下无室颤发作。

2003年，Dietmar等报道了3例心肌梗死后3～7天频繁发作室颤，抗心律失常药物治疗无效而需多次直流电除颤以恢复窦性心律的患者，接受射频消融治疗，消融靶点为触发室颤的室性早搏前的浦肯野电位。术后随访2～28个月，在未应用抗心律失常药物治疗的情况下，无室性心动过速或室颤复发。

2003年，国内郭成军等报道了射频消融触发室颤的室性早搏对室颤作预防性治疗的可行性、安全性和有效性。4例病人经程控刺激均诱发了室颤，消融靶点为最早室性早搏前浦肯野电位，消融后室性早搏消失，相同的程控刺激不再诱发室颤，随访11个月至3年4例病人无室颤或晕厥发作。

上述有限的资料对室颤的消融治疗进行了可喜的尝试，结果令人鼓舞，提示导管消融有可能成为室颤治疗的一种新选择。

三、导管消融治疗室颤的基本方法

1.能标测到室颤的局灶起源点

要成功地标测到室颤的触发点，首先必须诱发出室颤。目前常用的刺激方案是在8个S_1
S_1
基础刺激下，逐步加入S_2
～S_4
刺激，或短阵快速刺激，起搏阀值为2倍舒张期阀值。该方案诱发室性心律失常成功率为92%，特异性也很高，在没有室性心律失常病史人群中室性心动过速或室颤的诱发率不足5%。传统的心内多部位标测技术需逐点进行激动顺序标测，除了操作时间和X线照射时间较长外，还要求室颤被稳定地诱发，具有一定的危险性。近年来，导管及标测技术有了新的突破，采用三维电解剖标测系统(Carto, Biosense, Webster. Inc)、非接触标测系统(Ensite3000, EsI. Inc)、basket导管、LocaLisa系统等定位方法可克服传统标测技术的局限性。Ensite3000理论上只要有1次与室颤第1个QRS波形态相同的室性早搏即可完成对室颤的标测并能在窦律下进行消融，这一功能对于非持续性室速或血流动力学不稳定的室颤进行标测定位尤其有价值。

2.能对室颤的局灶起源点进行消融

射频电流由于其较高的安全性已成为目前应用最广泛的消融能量方式。但是射频能量对心肌组织损伤范围小而局限，不超过1cm^3
；另一个不足之处在于射频能量对瘢痕组织穿透力不强。室颤局灶起源点可位于心肌中层甚至心外膜下，这就需扩大损伤范围，以增加成功率。扩大损伤范围可选用超大头电极导管(电极长8mm)、冷盐水灌注电极导管，另外还可换用其他能量形式如激光、微波、超声波等。

3.消融终点的判断

目前消融终点的判断尚存在一定问题。对于消融前有频繁室性早搏、室颤发作的病人，消融后室性早搏、室颤消失，且不能再诱发，可被认为是即刻成功的标志，否则成功标准难以掌握。靠常规随访即使进行Holter心电图检查，仍不能准确判断有无自限性室颤的发作。ICD记录是最理想的证实消融终点和疗效的方法。

四、总结与展望

现有的导管消融治疗室颤的成功经验仍限于特发性室颤。对于由确切局灶触发的室颤，射频消融可谨慎地应用，包括：①Brugada综合征；②器质性心脏合并频发室颤经抗心律失常药物治疗无效或接受ICD治疗后仍频繁发作者；③有证据证实心跳骤停为室颤所致而拒绝接受ICD植入的幸存者；④无症状的室颤或阵发性自限性室颤。Kyoko等采用线性消融治疗多源不稳定性室性心动过速，已取得较好疗效。对器质性心脏病如心肌梗死、肥厚性心肌病能否采用线性消融隔离心室内具有各向异性的解剖结构(如乳头肌、肌小梁)防治心室颤动，值得进一步研究。相信随着对室颤电生理机制进一步深入研究，新型标测和消融技术的出现，导管消融将会在室颤的治疗中占有更重要的位置。

(江洪  蔡军)

第八节  心脏骤停与心肺复苏

心脏骤停(cardiac arrest)系指心脏泵血功能的突然停止。一旦发生，将立刻导致脑和其他器官血流中断，并由此引起意识丧失、呼吸停止等严重后果，甚至猝死。但若能得到及时有效的抢救，则可能存活。对心脏骤停迅速采取的一系列有效抢救措施，称为心肺复苏(cardio-pulmonary resuscitation, CPR)，其目的在于保护心、肺、脑等重要器官,避免出现不可逆的损伤，并尽快恢复自主呼吸和循环功能，最终使脑功能得以恢复，这就是具有现代意义的“心肺脑复苏”(cardio-pulmonary cerebral resuscitation，CPCR)。

一、心肺复苏的两阶段四步法

1966年，全美复苏会议对CPR技术加以标准化。1985年，第四届全美复苏会议对过去的CPR标准进行了评价和修改，并强调CPR的目的不仅仅是使患者恢复心跳和呼吸，而必须达到恢复智能和工作能力，而后者更为重要，因而将CPR的全过程称为CPCR。

美国心脏病协会将CPR的标准改为指南，不断修改完善。在此基础上，由美国心脏病协会发起并组织在Dallas举行了数次国际会议，将指南修订成心脏病紧急救治(Emergency Cardiac Care，ECC)和CPR国际指南(International Guidelines 2000 for ECC and CPR)，2000年发表在Circulation杂志上，规范和统一CPR的诊断和治疗标准，对提高心跳骤停患者抢救的成功率具有重要意义。

《2000国际CPR指南》建议CPR时实施两个阶段ABCD四步复苏。

1. 首次ABCD

(1)A(airway)：开放气道。

(2)B(breathing)：评估呼吸，如果患者无自主呼吸，先给予两次人工呼吸，并解除可能存在的呼吸道梗阻情况。

(3)C(circulation)：检查脉搏，如无脉搏，则开始胸外心脏按压。

(4)D(denbriltion)：心电监测，评估心律，如为心室颤动或室性心动过速，则给予直流电除颤。

2.再次ABCD

(1)A(airway)：确认初次的开放气道技术和通气是否恰当，是否需要行气管插管进一步气道控制。

(2)B(breathing)：评估气管内插管是否充分，正压通气。

(3)C(circulation)：监测心率及节律，维持循环。

(4)D(differential diagnosis)：鉴别处理一切可逆病因，必要时可行长时间心肺复苏。

二、基础生命支持

基础生命支持(BLS)是一系列的技术，包括执行CPR中的第一个ABCD步骤。其中BLS的判断阶段极其关键，患者只有经准确的判断后，才能接受更进一步的CPR。判断时间要求非常短暂、迅速。

1.判断患者反应

如患者没有呼吸、不咳嗽，对刺激无任何反应，如眨眼或肢体移动等，即可判定心脏停搏，并立即开始CPR。如果患者有头颈部创伤或怀疑有颈部损伤，不适当地搬动对有脊髓损伤的患者可能造成截瘫。

2.启动EMS

通过拨打当地的急救电话启动急救应急系统(EMS)。急诊医生还可通过电话对现场救治提出指导。如何启动EMS，应根据当地的实际情况和事发地点距医院的距离来决定。如在美国，发现患者无反应，即启动EMS；在欧洲很多国家，是在打开气道，确定无呼吸后才启动EMS；在澳大利亚，急救人员在开始人工通气后才启动EMS。

3.患者的体位

须使患者仰卧在坚固的平(地)面上，如要将患者翻转，应注意头、肩、躯干同时转动，避免躯干扭曲，头、颈部应与躯干始终保持在同一个轴面上，将双上肢放置身体两侧，这种体位更适于CPR。

4.开放气道(A)

舌根后坠是造成呼吸道阻塞的最常见原因。此外，呼吸道分泌物、异物等也常造成气道阻塞。开放气道的方法为：

(1)仰头抬颏法：为完成仰头动作，应把一只手放在患者前额，用手掌把额头向后推，使头部向后仰，另一只手的手指放在下颏骨向上抬颊，使牙关紧闭，下颊向上抬动，勿用力迫压下颌部软组织，否则有可能造成气道梗阻，避免用拇指抬颏。

(2)托颌法：把手放置患者头部两侧，肘部支撑在患者躺的平面上，握紧下颌角，用力向上托下颌，如患者紧闭双唇，可用拇指把口唇分开。如果需要行口对口呼吸，则将下颌持续上托，用面颊贴紧患者的鼻孔进行。此法是最安全的开通气道的方法。

5. 人工呼吸(B)

开放气道后，发现无呼吸或呼吸异常时，应立即实施人工呼吸。

口对口呼吸是一种快捷有效的通气方法，呼出气体中的氧气足以满足患者的需求。人工呼吸时，要确保气道通畅。捏住患者的鼻孔，防止漏气，急救者用口唇把患者的口全罩住，呈密封状，缓慢吹气，每次吹气应持续2秒以上。确保呼吸时胸廓起伏，如急救者只负责人工呼吸，那么，通气频率应为10～12次／min。

《2000国际CPR指南》将最开始进行的两次人工呼吸称为“初次复苏呼吸”。利用人工呼吸向肺输送救命氧，患者此时对呼吸的反应，成为判定患者是否存在心脏停搏的重要标志。即：病人无意识→保持呼吸道通畅→判断呼吸是否停止→若呼吸停止→立即进行两次人工呼吸。通过病人对人工呼吸的反应来料定是否心脏骤停。患者若出现自主呼吸、咳嗽、肢体活动则为心跳存在的表现，即有“循环”。

在对患者不能经口呼吸时应推荐采用口对鼻呼吸，此外还可根据具体情况采用口对气管套管呼吸、口对通气防护装置呼气、口对面罩呼气以及采用球囊面罩装置等。

6.循环支持(C)

(1)判断有无脉搏：自1968年复苏标准颁布以来，脉搏检查一直是判断心脏是否停搏的金标准。但在1992年以后，有些研究结果显示对检查脉搏存在一定的问题，尤其是非专业人员使用这一方法时存在的问题更多，于是《2000国际CPR指南》中规定，对非专业急救人员，在行CPR前取消脉搏检查。因此，非专业急救人员无需根据脉搏检查结果来确定是否需要胸外心脏按压或电除颤，而要求检查循环体征。但对于专业急救人员，仍要求检查脉搏，以确认循环状态。

(2)评估循环体征：　对专业急救人员，检查循环体征时，要一方面检查颈动脉搏动，一方面观察呼吸、咳嗽和运动情况。评价循环体征的时间不能超过10秒，如果不能肯定是否有心跳，则应立即开始胸外心脏按压。1岁以上的患者，颈动脉要比股动脉容易触及。

7.胸外心脏按压

CPR时胸外心脏按压是通过挤压胸骨中下段，通过增加胸腔内压或直接挤压心脏产生前向性血液流动，并辅以适当的人工呼吸，就可为心脏、脑和其他重要器官提供充足的氧供，也使电除颤易于成功。

按压部位为胸骨中下1／3交界处，按压幅度为4～5cm，按压与放松时间应各占50％。保持肘关节伸直，上肢呈一直线，双肩正对双手，以保证每次按压的方向与胸骨垂直。《2000国际CPR指南》规定的按压频率为100次／分。气道控制之前，无论是单人还是双人CPR，按压／通气比都规定为15∶2。气管插管以后，按压与通气可能不同步，此时可用5∶1的比率。

心搏骤停期间，标准而有效的胸外心脏按压可产生峰值达60～80mmHg的动脉压力，但舒张压相对较低，颈动脉平均压力可超过40mmHg。胸外心脏按压时的心输出量仅为正常心输出量的l／3～1／4，并且随着CPR时间延长而进一步减低，因此，特别强调要按照标准进行胸外心脏按压。

8.胸内按压术

开胸心脏按压比胸外按压能产生较高的心排出量和动脉压，如常规胸按压无效或效果不佳，可考虑行开胸心脏按压。对于有胸廓或脊柱畸形、心脏压塞、气胸、血胸、胸外伤及手术过程中出现的心脏骤停，宜及早行开胸心脏按压。

三、电除颤

心搏骤停时的心律绝大多数是心室颤动(VF)，少数是室性心动过速(VT)，最有效的治疗方法是早期非同步直流电击复律。除颤器释放的电流应是能够终止室颤的最低能量，能量和电流过低则无法终止心律失常，能量和电流过高则会导致心肌损伤。一般建议首次电击能量200～360J，可反复多次。其间可酌情加用肾上腺素、加压素40U、胺碘酮，而利多卡因、溴苄铵、普鲁卡因酰胺的抗VF／VT作用均差。

四、临时心脏起搏

人工心脏起搏(artificial cardiac pacing)是通过心脏起搏器发放脉冲电刺激，引起心肌兴奋与收缩的治疗方法。心脏骤停时，紧急人工心脏起搏主要用于心室停搏。可供选择的临时人工心搏方法有：①经静脉心内膜起搏；②经皮穿刺心腔内起搏；③体外胸壁心脏起搏。若心肌广泛严重损伤或泵功能极度衰竭，心脏骤停是其终末表现，任何起搏方式终究无效。如无脉搏性电活动(PEA)时，心脏已无机械收缩能力，即使人工心脏起搏也难以奏效。

五、心脏骤停的类型及抢救流程

心脏骤停的类型包括心室纤颤、心室停搏与无脉搏性电活动(PEA)。

心脏骤停绝大部分是由于室颤所致。室颤发生时心脏实际上已丧失有效的机械收缩功能，心输出量为零，全身血液循环处于停顿状态，室颤持续的时间越长，器官、组织，特别是大脑的缺血缺氧损伤就越重，抢救成功的可能性就越小。最有效的治疗方法是早期非同步直流电击复律。

心脏停搏的处理除了继续施行心肺复苏及找出和处理原因外，主要的药物就是肾上腺素、阿托品及施行经皮性起搏(transcutaneous pacing, TCP)。

PEA(pulseless electrical activity)，以往称心电机械分离，即有持续的心电节律性活动，但不能转换成心肌机械性收缩。抢救的关键在于迅速诊断PEA发生的原因并进行治疗。因此前述的“后期ABCD”中的D(鉴别诊断)很重要。

六、高级心脏生命支持(ACLS)

1.时间的重要性

时间决定了心血管急救(ECC)的所有方式。随心肺功能的衰竭，生存机会可能明显下降。基本心肺复苏(CPR)如气管插管、清理呼吸道、电除颤能延缓生存，并能给脑和心脏提供一定的血供。CPR开始时间越晚，对患者越不利。

2.停搏前时段

国际ACLS组织制定的心搏骤停前情况为：①急性冠状动脉(冠脉)综合征；②急性肺水肿、低血压、休克；③有症状的心动过缓；④稳定及不稳定的心动过速；⑤急性缺血性中风；⑥复苏之后再次出现的心率、心律、心脏功能的障碍。ECC和CPR指南也强调了更特殊原因的心搏骤停，如电解质异常、药物中毒或过量、服毒等。

3.时刻以患者为主

急救人员必须注意调整复苏过程中的每个环节，复苏的流程图使得初级人员能够学习复苏步骤中的最主要的内容，如开放气道、辅助通气、基本CPR、除颤、药物处理，以及在特定条件下对某个特定患者的有益救治。

七、ACLS程序

1.确保气道通畅

观察胸廓是否有起伏，感觉口鼻是否有气流，听到咕噜咕噜的呼吸音时应进行吸引。当病人无意识、气道阻塞时或有反应但呼吸不通畅时以及面罩通气仍感困难时，都应施行气管插管。

2.呼吸

通过检查气管插管的位置及工作情况，评估呼吸和通气是否充分，通过使用正压通气治疗通气不足。

3.循环

评估和处理血液循环和用药的情况，如立即建立外周静脉通路；连接ECG导联，检查是否出现心律失常；依据心律进行适宜的药物治疗。

4.鉴别诊断

评估和处理鉴别诊断，治疗可逆转的病情并阻止其发展。

八、复苏药物的选择及应用

1.给药途径

心脏骤停时应及早建立静脉通路，以供输液和给予急救药品。一般宜选择直接通入中心静脉的大静脉，如肘静脉、锁骨下静脉、颈外静脉或颈内静脉，以便药物尽快起效，静脉通道尚未建立时，也可经气管内注入稀释的肾上腺素、阿托品、利多卡因等，起效速度接近静脉内注射。去甲肾上腺素、碳酸氢钠不能经气管注入。心内注射需中断胸按压及人工呼吸，且可引起气胸、血胸、损伤冠状血管和心肌等并发症，临床已很少使用，仅在开胸心脏按压或其他途径无法注入药物时方可采用。

2.心脏骤停的药物治疗

基于循证医学的证据，《2000国际CPR指南》仍然建议减少氯化钙、碳酸氢钠、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素在ACLS的应用。心脏停搏时选择药物治疗应处于其他方法之后，如急救人员应首先开展BLS、电除颤、适当的气道管理，而非先应用药物。开始BLS后，才尽快建立静脉通道，同时考虑应用药物抢救。目前推荐用于复苏阶段的起搏药物有肾上腺素和血管升压素，既往使用的所谓“三联针”已经完全被否定。

(1)肾上腺素

在以血管加压药物为主导的治疗理念支配下，近年来虽然不断有新的尝试(如血管加压素、内皮素等)，但仍以肾上腺素为首选药物。肾上腺素兼有α及β受体兴奋作用，适宜用于心脏骤停的各种临床类型。α受体兴奋作用是其主要治疗机制，可使全身外周血管收缩(但不引起冠状动脉及脑血管收缩)，进而提高主动脉舒张压，增加冠状动脉及脑的血流灌注；肾上腺素还可使心室颤动波由细变粗而易于除颤。β受体兴奋可增加心肌耗氧量，收缩心内膜下血管，使骨骼肌血管扩张，降低主动脉压，诱发室颤，对心脏复苏不利。因此不宜选用异丙肾上腺素。但单纯兴奋α受体的药物则效果不理想。

通过动物和人体CPR的实验研究，初始或逐渐增加的大剂量肾上腺素方法可以偶尔提高最初自主循环恢复率和早期生存率。但有8个随机临床研究 (9000多例心搏骤停患者入选该试验研究)结果表明，初始大剂量组与标准剂量组对比，前者对患者出院存活率和神经系统恢复均无明显改善作用。回顾性研究已经证实，大剂量肾上腺素的累积与血流动力学的恶化和神经系统副作用的发生有关，并在复苏后期偶尔还可能导致高肾上腺素状态。但却无法证明其间的因果关系。

总之，初始大剂量的静脉应用肾上腺素可以增加心搏骤停患者的冠脉灌注压，改善自主循环，但同样也可能导致复苏术后心功能不全。开始治疗时应用更大剂量的肾上腺素不能改善长期预后。目前不建议常规大剂量静脉应用肾上腺素，推荐的剂量为首剂1mg，无效时3～5分钟后重复一次，再无效可加大剂量(0.1～0.2mg／kg)。

(2)血管加压素

血管加压素实际上是一种抗利尿激素，当给药剂量远远大于其发挥抗利尿激素效应时，它将作为一种非肾上腺素能样的周围血管收缩药发挥作用。血管加压素是通过直接刺激平滑肌vI受体而发挥作用。平滑肌的收缩可产生一系列的生理效应，包括皮肤苍白、恶心、小肠痉挛、排便感和支气管痉挛。对意识清楚的冠心病患者并不建议使用该药，因为该药增加周围血管阻力的作用可诱发心绞痛的发作。在正常循环的模型中，血管加压素的半衰期为10～20分钟，这较CPR时肾上腺素的半衰期要长。

复苏成功者的内源性血管加压素水平明显高于未能建立自主循环者。说明外源性血管加压素可能对心搏骤停患者有益。短暂心室纤颤(室颤)后行CPR时，血管加压素可增加冠脉灌注压和重要器官的血流量，而且血管加压素在自主循环恢复后不会造成心动过缓。

临床上有些初步研究表明，血管加压素可能会使院外室颤患者恢复自主循环的可能性增加。而且对标准基本生命支持(ACLS)反应差的心搏骤停患者，血管加压素有时可升高血压和恢复自主心律。临床研究也有类似结果发现，经过大约40分钟ACLS不成功的患者，10例中有4例对血管加压素有较好反应，其冠脉灌注压平均增高30mmHg。一项小型院外室颤的临床调查中(n=10)，应用血管加压素(40U静推)复苏成功、生存24小时的患者人数明显多于使用肾上腺素者(1 mg静推)，但二者出院后院外存活率无显著差异。在制定《2000国际CPR指南》时，回顾了一个尚未发表的大型院内临床试验(n=200)，无论开始复苏治疗时是选用血管加压素还是肾上腺素，1小时存活率和出院率均无明显差别。这一试验结果说明，血管加压素和肾上腺素对CPR的治疗都可以产生较好的疗效，二者在心脏停搏短时间内的治疗效果相似。

动物实验研究，临床试验研究和体外实验研究均表明，如果心脏停搏时间较长，血管加压素治疗效果特别好。这是因为酸血症时肾上腺素样缩血管药物作用迟钝而血管加压素作用不受影响。目前，一项大型评价血管加压素和肾上腺素疗效的随机、对照调查研究正在欧洲进行，研究对象为院外的心脏患者。

总之，血管加压素是一种有效的血管收缩药，可以用来治疗伴有顽固性休克的室颤患者。可作为除肾上腺素外的另一种备选药物。此外，血管加压素可能对PEA有效，但目前尚缺乏足够的资料来建议使用血管加压素。对于应用肾上腺素后仍未恢复心跳的患者，应用该药可能有效，但无足够的资料来评价血管加压素对这类患者的有效性和安全性。

(3)钙及钙拮抗剂

钙离子在心肌收缩和冲动传导中有重要的作用。但回顾性和前瞻性研究均表明，心搏骤停患者应用钙剂治疗是无效的，并且对心肌顺应性不利，故不主张应用钙剂，而推荐酌情使用钙拮抗剂。只有高血钾、低血钙或钙通道阻滞剂中毒时，钙剂治疗才有效，其他情况均不用钙剂治疗。如需补钙，可按2～4mg/kg的剂量给予10％氯化钙溶液。如仍需补钙，可在间隔10分钟后重复给葡萄糖酸钙5～8mL。

(4)碳酸氢钠

在心搏骤停和复苏后期，足量的肺泡通气是控制酸碱平衡的关键。高通气可以通过减少二氧化碳储留来纠正呼吸性酸中毒。很少有研究表明，缓冲碱治疗可以改善预后。相反，有实验室和临床资料表明，碳酸氢盐在动物实验中不能增强除颤效果或提高存活率，能降低血管灌注压；可能产生细胞外碱中毒的副作用，包括血红蛋白氧饱和度曲线偏移或抑制氧的释放能导致高渗状态和高钠血症；可产生二氧化碳和反常的细胞内酸中毒；可加重中心静脉酸血症；可使刚应用的儿茶酚胺失活。

心搏骤停和复苏时，由于低血流造成的组织酸中毒和酸血症是一个动态发展过程。这一过程的发展取决于心搏骤停的持续时间和CPR时血流水平。目前关于在心搏骤停和复苏时酸碱失衡病理生理学的解释是：低血流条件下组织中产生的二氧化碳发生弥散障碍，所以在心搏骤停时，足量的肺泡通气和组织血流的恢复是控制酸碱平衡的基础，这就要求首先要进行胸外心脏按压，然后迅速恢复自主循环。目前实验室和临床研究尚无肯定的认识表明血液低pH值会影响除颤成功率、影响自主循环恢复或短期的成活率。交感神经的反应性也不会因为组织酸中毒而受影响。只有在一定的情况下，应用碳酸氢盐才有效，如患者原有代谢性酸中毒、高钾血症或三环类或苯巴比妥类药物过量。此外，对于心脏停搏时间较长的患者，应用碳酸氢盐治疗可能有益。但只有在除颤、胸外心脏按压、气管插管、机械通气和血管收缩药治疗无效时方可考虑应用该药。

应根据患者的临床状态应用碳酸氢盐。使用时，以1mmol/kg作为起始量，如有可能，应根据血气分析或实验室检查结果得到的碳酸氢盐浓度和计算碱剩余量来调整碳酸氢盐用量。为减少发生医源性碱中毒的危险，应避免完全纠正碱剩余。

(5)葡萄糖的应用

在心搏骤停和心肺复苏早期，不推荐使用葡萄糖。在心搏骤停早期，机体处于应激条件，内源性儿茶酚胺增加；加之心肺复苏过程中外源性儿茶酚胺药物的应用(如肾上腺素、多巴胺)，造成此时机体内血糖水平并不低。若过度补充葡萄糖，在缺氧条件下代谢成乳酸，加重酸中毒，所以不推荐使用，尤其不宜使用高渗葡萄糖，而宜选用生理盐水，且晶体液有助于使浓缩的血液稀释，有益于循环重建。

九、复苏后处理

1.CCU监护

评估心血管系统功能包括：

① 观察生命体征和尿量；

② 如有可能，应将最近心电图与原来心电图对比；

③ 必要时检查床旁胸部X线片；

④ 血清电解质(包括Ca2+
和Mg2+
)；

⑤ 检测血清心肌标志物水平，应注意CPR本身可以造成血清心肌标志物水平的增高；

⑥ 重新评价现用和既往的药物治疗；

⑦ 如果患者血流动力学状态不稳定，则应评估全身循环血容量和心室功能状态。低血容量可以损伤脑组织，所以应尽量避免低血压的发生。

有创血压监测：对于低心输出量和使用血管收缩药者，无创性血压评估可能不准确。动脉内血压监测更为准确，并且可以更好地调节儿茶酚胺等血管活性药物的剂量。如果使用了强力血管收缩药，远端动脉血压检测同样可能不准确，可以考虑通过股动脉导管检测血压。

有创血流动力学监测：对于危重患者，有创血流动力学检测具有重要价值。常用的是通过肺动脉漂浮导管来测定肺动脉循环压力和心输出量。如果心输出量和肺动脉楔压都低，则加强补充液体后重新监测。AMI患者，心室顺应性下降，充盈压升高，如在充盈压正常的情况下持续存在低血压和低血流灌注，应给予正性肌力药物(多巴酚丁胺)、血管收缩药(多巴胺或去甲肾上腺素)或血管舒张药(硝普钠或硝酸甘油)治疗。

2.维持有效循环

心肺复苏后主要的治疗目标是完全恢复局部器官和组织的血液再灌注，单纯恢复血压和改善组织的气体交换，并不能提高复苏后的生存率。血压和血气等检测指标往往并不能完全表明周围器官组织的复苏和有效的血供，特别是内脏和肾脏血液循环的恢复。这些器官缺氧缺血在心搏骤停MODS的发生中有重要作用。多数情况下，由于恢复足够的通气和血液灌注，心搏骤停后出现的酸血症多可以自行纠正。

目前，除应用有创性肺动脉导管监测血流动力学外，还可应用定量测定胃黏膜二氧化碳分压(PaCO_2
)梯度来指导内脏的复苏。胃黏膜PaCO_2
梯度可在ICU病房中作为有创血流动力学监测的重要辅助手段，其目的是在复苏后早期最大程度地恢复内脏的血流灌注，避免发展为MODS。

3.防治心律失常

新指南在常见快速性心律失常的推荐治疗方案中，特别注重临床疗效的结论，同时也强调心律失常时血流动力学的不稳定和心室功能受损伤的程度。以往对成人宽QRS波心动过速，无论是否是室上性心动过速，均选用利多卡因治疗。《2000国际CPR指南》强调：对血流动力学稳定的患者，应该尽可能先明确心律失常的具体性质。

血流动力学稳定时，应鉴别是血流动力学稳定的VT还是变异的室上性心动过速。在冠心病或有其他心脏病史的患者以VT多见，而原来有心脏节律异常、旁路传导、预激或频率依赖性束支传导阻滞的患者，如出现宽QRS波心律失常，则多为室上性心动过速。

(1)利多卡因

利多卡因是治疗室性心律失常的常用药物，对AMI患者可能更为有效。但现在并不建议在AMI患者常规预防性使用利多卡因。在没有除颤设备的情况下，如果是单支病变的AMI或心肌缺血，若出现频发室性期前收缩(PVC)可给予利多卡因。

给药方法：心脏停搏患者，初始剂量为静脉注射1.0～1.5mg／kg，快速达到并维持有效浓度。顽固性VT或VF，可根据具体病情再给予0.5～0.75mg／kg冲击量1次，3～5分钟内给完。总剂量不超过3mg／kg (或200～300mg／h)。

VF或无脉性VT患者，在除颤或肾上腺素治疗无效时，可选择给予大剂量的利多卡因(1.5mg／kg)。只有在心脏停搏时才采取冲击量疗法，但对心律转复成功后是否应给予维持用药尚有争议。有研究支持在循环恢复后预防性给予抗心律失常药或持续用药维持心律的稳定。利多卡因静滴速度最初应为1～4mg／min，若再次出现心律失常则应小剂量冲击性给药 (0.5mg／kg)，并可加快静滴的速度(最快为4mg／min)。24～48小时后，利多卡因在肝脏中的代谢会受到抑制，半衰期延长，因此，24小时后应减量或测定血药浓度。

若患者出现低心输出量(如AMI患者发生低血压或休克、心力衰竭、外周循环不良)，年龄大于70岁的老人和肝功能不全者也应减量。这些患者首次用药的冲击量不变，维持量应减半。外周静脉冲击性给药，药物达到中心循环的时间为2分钟。须严密观察疗效及有无不良反应，监测血药水平可指导治疗。

(2)胺碘酮

胺碘酮被临床称为广谱抗心律失常药物，几乎兼有各类抗心律失常药物的作用。静脉使用胺碘酮的作用复杂，可作用于钠、钾和钙通道，并且对α受体和β受体有阻断作用，可用于治疗各类房性和室性心律失常。

胺碘酮的临床适应证：①伴严重左心室功能不全的快速房性心律失常，如果用洋地黄治疗无效，胺碘酮对控制心室率可能有效；②心脏停搏患者，如有持续性VT或VF，在电除颤和使用肾上腺素无效时，建议使用胺碘酮治疗；③可控制血流动力学稳定的VT、多形性VT和不明起源的多种复杂心动过速；④胺碘酮还可作为顽固性PSVT、房性心动过速电转复时的辅助措施，还可用于转复心房颤动；⑤可控制预激引起的房性心律失常伴旁路传导的快速心室率。

如果患者有严重心功能不全，同时合并有房性或室性心律失常，在所有可选择的抗心律失常药物中，静脉注射胺碘酮是最安全的选择。如患者有心功能不全，且射血分数小于40％或有充血性心衰征象时，胺碘酮应作为首选的抗心律失常药物。

给药方法：先静脉推注150mg，用葡萄糖或生理盐水20ml稀释后在10分钟内推完，然后按1mg／min速度持续静脉滴注6小时，再减至0.5mg／min。对再发或持续性心律失常，必要时可以重复给药150mg。每日最大剂量不宜超过2g。研究表明，增加胺碘酮的剂量，如用125mg／h速度持续24小时(总量3g／d)时，对转复心房颤动有效。心脏停搏患者如为VF或无脉性VT，可用300mg胺碘酮溶于20～30ml生理盐水或葡萄糖内快速静脉推注。对血流动力学不稳定的反复发作或顽固性VF和VT患者，首次应适当增加剂量，必要时再快速静脉推150mg，随后按1mg／min的速度静滴6小时，再减量至0.5mg／min，最大剂量不超过2g／d。

胺碘酮主要不良反应有低血压和心动过缓，减慢给药速度可以预防低血压和心动过缓的发生。若伴有临床症状，可通过补液，给予血管升压素等药物治疗或临时性起搏。胺碘酮与普鲁卡因胺一样有扩张血管和负性肌力的作用，会使血流动力学变得不稳定，但常与给药的剂量和速度有关，血流动力学研究发现，静脉应用胺碘酮比普鲁卡因胺的耐受性更强。

(3)阿托品

阿托品用于治疗心动过缓，可引起血管阻力降低和血压下降。可用于治疗窦性心动过缓，对房室交界区的房室传导阻滞或室性心脏停搏也可能有效，如果怀疑为结下部位传导阻滞(Mobitz型)所致的心动过缓时，阿托品无效。使用方法：治疗心脏停搏和缓慢的无脉性电活动时，给予1.0mg静脉注射。

(4)钙通道阻滞药

常用的用于治疗心律失常的有维拉帕米和地尔硫，可减慢房室结传导并延长其不应期，因此，可用于终止房室结折返性心律失常。钙通道阻滞药可用于控制心房颤动、房扑或频发房性期前收缩患者的心室率。但此类药物可降低心肌收缩力，在严重左心功能不全者可能会导致心功能的进一步恶化。

静脉注射维拉帕米可有效终止窄QRS波PSVT和控制心房颤动时的心室率。腺苷虽然是治疗窄QRS波PSVT的首选药，但对控制心房颤动或房扑时的心室率无效。

维拉帕米的初始剂量为2.5～5.0mg，在2分钟内静脉注射，如果无效或无不良反应，可每15～30分钟重复5～10mg，最大剂量20mg。维拉帕米禁用于左心室功能受损或有心力衰竭的患者。

地尔硫初始剂量为0.25mg／kg，第2次剂量为0.35mg／kg，作用与维拉帕米相似，其优点是心肌抑制作用比维拉帕米弱。用于控制房颤或房扑心室率时地尔硫的用法为5～15mg／h静脉滴注。

(5)多巴胺

多巴胺是一种内源性儿茶酚胺类药物，对多巴胺受体、β和α受体均有激动作用，剂量范围在3.0～7.5μg／kg·min时，有明显β受体激动作用，增加心输出量和心率。

多巴胺的正性肌力作用与多巴酚丁胺相似，但一般认为多巴胺更安全。阿托品治疗无效的心动过缓或有用阿托品禁忌时，可用多巴胺替代异丙肾上腺素。

小剂量多巴胺(2μg／kg·min)有肾血管扩张作用，但对急性少尿性肾功能衰竭并无治疗作用，因而不建议在急性少尿性肾功能衰竭时使用多巴胺。

(6)异丙肾上腺素

异丙肾上腺素是β受体激动药，具有正性肌力作用和正性传导效应，增加心肌氧耗、心输出量和心脏做功。对缺血性心脏病心力衰竭和左心室功能受损患者会加重缺血和诱发心律失常。

异丙肾上腺素可用做尖端扭转型VT的临时性治疗措施。在血流动力学不稳定的心动过缓，如果阿托品和多巴酚丁胺治疗无效，在进行经皮或经静脉起搏治疗前，异丙肾上腺素可作为临时性治疗用药。在上述情况下，异丙肾上腺素均不作为首选药。小剂量异丙肾上腺素可加快心率和升高血压。

用药方法：将1mg异丙肾上腺素加入500ml液体中，建议静脉滴注速度为2～10Pz／min，根据心率和心律的反应进行调节。用于治疗心动过缓时必须非常小心，只能小剂量应用。大剂量会增加心肌耗氧量、扩大梗死面积和诱发恶性室性心律失常。异丙肾上腺素不适用于心脏停搏或低血压患者。

(7)镁盐

心脏停搏者一般不给予镁盐。除非怀疑患者心律失常是由缺镁所致或发生尖端扭转型VT。给药方法：负荷量1～2g (8～16mmol)，加入50～100ml液体中；5～60分钟给药完毕，然后，静滴0.5～1.0g／h(4～8mmol/ h)，根据临床症状调整剂量和滴速。但不建议AMI患者常规预防性补镁。

4. 加强呼吸管理

自主循环恢复后，患者可有不同程度的呼吸功能障碍，一些患者可能仍然需要机械同步呼吸和吸氧治疗，并进行详细临床检查和胸部X线检查。需要特别注意CPR潜在的并发症，如气胸和肝或脾脏撕裂。机械辅助通气可根据患者动脉血气结果、呼吸频率和呼吸做功的程度来调节。如自主呼吸越来越有效，应逐渐减少机械辅助通气支持，直至完全变成自主呼吸。如果患者需要高浓度氧气才能维持动脉血氧分压稳定时，要注意检查是否存在心、肺功能不全的情况，如肺栓塞、充血性心力衰竭等。呼气末正压通气对肺功能不全合并左心衰竭的患者很有帮助，但应注意PEEP对血流动力学的影响。如果合并心功能不全，应加强对心肌的支持治疗。

临床上可以依据系列动脉血气结果和(或)无创监测来调节吸入氧浓度、呼气末正压通气(PEEP)值和每分钟通气量。放置动脉导管便于采集动脉血标本，同时也可以监测动脉血压的变化。最近研究表明，持续性低碳酸血症(低PaCO_2
)，可加重脑缺血。

心搏骤停后，血流的恢复可以导致10～30分钟的一过性反应性充血，随后出现长时间的低血流灌注状态，在此期间，低血流灌注和组织高氧代谢之间的矛盾将加剧。此时如果采用高通气量治疗，将导致PaCO_2
下降，后者诱发脑血管收缩，而进一步减少脑血流量，加重脑缺血。高通气量还可以导致高气道压力和内源性PEEP的产生，从而导致脑静脉压和颅内压的增高，进一步加重脑缺血。因此，CPR后为了避免进一步加重脑缺血，应避免使用高通气量机械通气。

5.防止复苏后脑病

使患者的脑功能和其他器官功能恢复正常是CPR的基本目标，血液循环停止10秒便可因大脑乏氧而出现意识不清，2～4分钟后大脑储备的葡萄糖和糖原将被耗尽，4～5分钟后ATP耗竭。在低氧血症或高碳酸血症作用下，大脑血流的自动调节功能消失，脑血流完全由脑灌注压所决定。脑灌注压等于平均动脉压与颅内压之差(CPP＝MAP-ICP)。虽然自主循环已经恢复，由于微血管功能障碍，在充血期结束后，可出现脑血流的减少(无复流现象)。任何导致颅内压升高或体循环平均动脉压降低的因素均可以减少脑灌注压。

脑复苏措施：

①对昏迷患者应维持正常的或比较高的平均动脉压(90～100mmHg)，以保证最好的脑灌注压。可用血浆或血浆代用品提高血容量。

②高温和躁动可以增加需氧量，所以，必须维持正常体温或轻度低温。控制躁动，可以选用的药物有苯巴比妥钠、苯妥英钠、地西泮或巴比妥。

③头部应抬高30度，并保持在中线位置以利于静脉回流。

④气管内吸痰可以增加颅内压，因此，吸痰时需要正规操作，避免对呼吸道的过度刺激。同时应防止发生低氧血症，吸痰前可给予短时间100％氧气吸入。

⑤人工亚低温术：一般采用体表降温结合头部重点降温。

⑥皮质类固醇的应用：皮质类固醇有稳定细胞膜的作用，清除自由基，减轻脑细胞水肿。可常规短期应用，如地塞米松首次剂量1mg／kg，然后0.2mg／kg，6小时一次，疗程不应超过4天。但应注意皮质类固醇有一定的不良反应，如造成低钾血症和感染等。

⑦高压氧：临床应用研究表明高压氧对缺血缺氧造成的脑损伤有确切的疗效，有条件和患者条件允许的情况下，应积极进行高压氧治疗。

⑧渗透疗法：由于缺血缺氧，脑组织在CPR后迅速出现肿胀。因此应常规使用脱水药。常用的有甘露醇，提高血浆渗透压，使脑细胞和间质水分进入血管后由肾脏排出。可根据病情使用125ml快速静脉注射，6小时1次。为了避免出现反跳，两次脱水期间可以用甘油果糖维持。必要时可加用利尿药和透析治疗，特别是连续性肾脏替代疗法(CRRT)。

⑨脑营养代谢促进药：如1，6-二磷酸果糖，ATP等对脑功能的恢复均有促进作用。其他还有钙拮抗药、巴比妥等，因为疗效还不确切，临床使用还有许多争议。

尽管实验结果表明，有许多保护中枢神经系统功能的方法，但尚无一项治疗措施可以在复苏治疗后作为常规治疗而长期使用。首先应注意复苏后大脑氧合和灌注的细节问题，可以极大地减少继发性神经损伤的发生，并最大限度地增加整个神经系统康复的几率。

6.防止急性肾衰

CPR患者应常规留置导尿管，精确计算每小时尿量和出入量(包括胃引流液、腹泻、呕吐物和尿量)。对少尿患者，应结合肺动脉楔压、心输出量、尿沉渣、电解质等对肾脏功能进行综合分析，以鉴别肾性和非肾性少尿。用呋塞米可维持尿量，避免发生肾功能衰竭。研究表明，小剂量多巴胺(1～3μg／(kg·min))并不增加内脏血流，也无肾脏保护作用，已不再推荐用于急性肾功能衰竭少尿期治疗。肾毒性药物和经肾脏排泄的药物要谨慎应用，监测肾脏功能并调节用药剂量。进行性加重的肾功能衰竭表现为血清尿素氮和肌酐逐渐增高，常伴有高钾血症，对此类患者应进行血液透析治疗，病死率很高。

7.全身炎性反应综合征和感染性休克

全身炎性反应综合征(SIRS)是一个复杂的病理生理过程，长时间的CPR也可导致SIRS。炎症反应本身可以导致组织损伤，还可以启动自身持久的免疫反应，而造成局部组织损伤和MOF。感染性休克患者发生MODS常伴有血管舒张，导致相对的和绝对的血容量不足，开始治疗时需充分补充血容量，必要时使用正性肌力药或血管活性药物。

当临床上怀疑全身感染时，可经验性使用抗生素治疗，并且抗生素的抗菌谱应比较广。关于感染性休克患者是否应该用皮质类固醇治疗的问题，已经讨论了半个世纪，至今仍无结论。目前，还未发现该药在预防、纠正休克或降低病死率上有显著性意义。目前使用小剂量、“超生理”剂量皮质类固醇的研究业已完成，结论表明甲泼尼龙可以缩短休克的时间，减轻器官系统功能不全程度，但还没有证据表明皮质类固醇可以增加患者生存率。在大剂量广谱或器官特异性的抗生素治疗下，超生理剂量的皮质类固醇可能会对持续性血管收缩抵抗性休克患者有益。

总之，对心搏骤停复苏后患者的治疗应包括对多个器官缺氧所致低氧损伤的详细评估。随着研究的进步，复苏后综合征患者的诊治必将进一步完善。为改善患者的长期预后和生存率，内脏循环和肠道应作为治疗的重点。

(王晋明  王颖)

第三章  先天性心脏病

第一节  房间隔缺损

房间隔缺损(atrial septal defect，ASD，房缺)是成人最常见的先天性心脏病之一。女性多见，男女之比为1∶2～1∶4，有明显的家族遗传倾向。

一、胚胎学

胚胎发育第4周末，单腔的原始心房后上壁向下长出第一隔膜(原发隔)薄膜，将心房分隔为左右两半，其下缘暂未与心内膜垫融合，所留镰状缺损称为第一孔(原发孔)。第5～6周第一隔膜下部继续向下发展与心内膜垫融合，第一孔闭合，同时第一隔膜上部部分自行吸收，出现另一缺损，称为第二孔(继发孔)。其后在第一隔膜右侧出现第二隔膜(继发隔)，将继发孔遮盖，但遗留一卵圆形孔，称为卵圆孔，此孔出生后不久即关闭(图2-3-1)。房间隔缺损是上述过程发展缺陷的结果。

图2-3-1  A胚胎30天，B33天，C33天(从右侧观察)，D37天，E新生儿，F新生儿(从右侧观察)

二、病理解剖

根据解剖部位不同，可将房间隔缺损分为5类(见图2-3-2)：卵圆孔未闭、继发孔型房间隔缺损(卵圆窝处缺损)、原发孔型房间隔缺损(房间隔下部缺损)、静脉窦型房间隔缺损(房间隔上部缺损)、下腔型房间隔缺损(房间隔后部缺损)。如整个房间隔完全缺如，则称单心房，此种畸形少见，预后差，其临床症状与体征与一般房间隔缺损有所不同。

图2-3-2  房间隔缺损的定位

房间隔缺损可合并其他先天性畸形，如肺静脉畸形引流、肺动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、上腔静脉畸形、室间隔缺损、动脉导管未闭等。此外，房间隔缺损尚可合并有后天性异常，如二尖瓣脱垂，发生率8％～37％，可能与二尖瓣叶、腱索和纤维环的胎儿期发育不全有关。

三、病理生理

通过房间隔缺损的分流量与分流方向取决于缺损的大小、心室的相对顺应性和肺循环、体循环的相对阻力。

房间隔缺损早期，分流方向为左向右，其机制主要有如下三点：①三尖瓣口面积较二尖瓣口面积大，故单位时间内通过的血流量较大；②右心室壁较薄，顺应性较左心室好，故阻力较低，是促使血液左向右分流的最主要原因；③通常情况下，左心房压力比右心房高约5 mmHg，小型缺损时，可促使血液左向右分流，但这种作用是很微弱的。大型缺损时，二房压力近似，不会对分流方向产生影响。

房间隔缺损时，右心室不但接受由上下腔静脉流入右心房的血液，而且同时接受左心房流入右心房的血液，故容量负荷增加，肺循环血流量增加，由于代偿肺动脉压可暂时正常。但长期肺血增加可引起反射性肺小动脉痉挛，导致动力性肺动脉高压，病变进一步发展，引起肺动脉壁内膜增生，中层增厚，管腔狭窄，最终导致阻力性肺动脉高压。肺动脉高压则使右心室阻力负荷增加。

肺动脉高压和右心室长期负荷过重最终可导致右心室顺应性下降和右心衰竭，进而使右心房压力等于或高于左心房，出现双向或右向左分流引起紫绀。

房间隔缺损的血流动力学图解见图2-3-3。

图2-3-3  房间隔缺损血流动力学图解

四、临床表现

(一)症状

缺损小、分流量少者多无自觉症状，小缺损可以终身无症状。缺损大、中等量分流者，儿时可无症状，成年后可有反复呼吸道感染史，活动后心悸、气急、易疲乏等症状，病情发展到重度肺动脉高压时有青紫表现。

(二)体征

1.全身表现

患者发育正常或呈瘦长体型，可有不同程度的体格发育不良，病程晚期发生右向左分流后，由于长期缺氧，末梢毛细血管扩张、增生，局部软组织及骨组织增生肥大，可出现紫绀及杵状指(趾)。此外，尚可发生逆向栓塞表现，系静脉系统形成血栓经由右心房进入左心房引起动脉栓塞所致。

2.心脏体征

右心室扩大表现：心前区隆起，抬举性搏动，胸骨左缘第2肋间可触及肺动脉搏动，叩诊心浊音区扩大。

心音改变：第一心音增强，系三尖瓣关闭增强所致。第一心音可分裂，与房间隔缺损左向右分流时，右心室充盈时间延长，三尖瓣关闭延迟有关。同时，由于肺血量增加，肺动脉瓣关闭时受到血流冲击较大，右室流出道血流骤然减速引起较大振动，可使肺动脉瓣区第二心音亢进。第二心音呈固定分裂，吸气时右心房回心血量增多，右心房压力增高，左向右分流减少，呼气时上下腔静脉回心血量减少，但左心房回心血量增加，左向右分流量增加，右心室排血量大致稳定。

杂音：胸骨左缘2～3肋间可闻及喷射性收缩期杂音，较柔和，不伴震颤，系相对性肺动脉瓣狭窄所致，而不是分流血液通过房间隔所产生。分流量大时，可在胸骨左缘3～4肋间闻及隆隆样舒张期杂音，系三尖瓣相对狭窄所致。少数病例可在胸骨左缘闻及舒张期杂音，系肺动脉高压致肺动脉和瓣环扩张，引起肺动脉瓣关闭不全所致，即Graham-Steell杂音。晚期病人发生右心衰竭，右心室扩大，可闻及相对性三尖瓣关闭不全的吹风样收缩期杂音。

五、实验室检查

(一)心电图

可见右心房大。PR间期延长，系心房肥大或缺损本身引起结内传导距离增加，结内传导时间延长所致。约90％患者有不完全性右束支传导阻滞，可能因室上嵴肥厚所致。右胸导联 QRS间期正常，呈rSR′或rsR′ (图2-3-4)。可有多种房性心律失常或合并预激综合征。

图2-3-4  电轴右偏，右心室肥大

(二)X线

肺血增多，肺动脉段凸出，透视下可见肺门舞蹈。主动脉结正常或缩小，右心房、右心室扩大(图2-3-5)。

图2-3-5  肺动脉段凸出，右心房边缘凸出，右心室增大，左心缘变圆

(三)超声心动图

右心室扩大，右心室流出道增宽。室间隔活动减弱或呈矛盾运动，提示右心室搏出量增加。房间隔连续中断，断端反光强(图2-3-6)，舒张期可见左向右分流的血流束。

图2-3-6  胸骨旁四心腔断面见心底部房间隔回声中断

(四)磁共振

横面磁共振电脑断层显像可显示缺损部位及类型。

(五)心导管及选择性心血管造影

导管能通过缺损从右心房进入左心房，右心房水平血氧含量常较上腔静脉高出约1.9％容积以上。向左心房注入造影剂，右心房可显影。右心室收缩压较肺动脉收缩压高，系相对性肺动脉瓣狭窄导致。

房间隔缺损的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关，具体见表2-3-1。

六、常见合并畸形

(一)部分肺静脉畸形连接

常见右侧肺静脉畸形引流入右心房，可加重房间隔缺损的血流动力学改变。超声心动图可见畸形的肺静脉影，右心导管检查可见导管从右心房直接进入肺静脉而不进入左心房。

(二)二尖瓣狭窄

房间隔缺损合并二尖瓣狭窄即Lutembacher综合征，因二尖瓣狭窄，左心房压力升高，左向右分流大，较早出现肺动脉高压，右心增大显著。可同时有二尖瓣狭窄心脏体征、X线和超声心动图征象。

(三)其他

合并左上腔静脉、动脉导管未闭、室间隔缺损或肺动脉瓣狭窄等，可通过超声心动图、心导管检查诊断。

表2-3-1　房间隔缺损病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

七、诊断和鉴别诊断

(一)诊断

根据典型的症状、体征、心电图、X线、超声心动图征象，配合心导管检查的结果，诊断本病不太困难。

(二)鉴别诊断

需与以下疾病鉴别：

1.单纯肺动脉瓣狭窄

肺动脉瓣区收缩期杂音较响，性质粗糙，传导较广，常伴有收缩期震颤；因肺血减少，第二心音肺动脉瓣成分减轻或消失；X线可见肺血减少，肺纹理稀少，肺野清晰；超声心动图可见肺动脉瓣病变；右心导管检查发现右心室与肺动脉间有较显著的收缩期压力差(常大于20 mmHg)而无分流。以上各点均可与房间隔缺损鉴别。

2.原发孔房间隔缺损

原发孔缺损患儿症状较早出现且较重，心电图示电轴左偏、左心室扩大，胸片也可见左心室扩大，超声心动图显示原发孔房间隔缺损的征象。

3. 原发性肺动脉高压

X线可见肺野清晰，心导管检查可见肺动脉压明显增高而无左向右分流，超声心动图无房间隔缺损的征象。

八、治疗

(一)外科治疗

诊断明确者宜早期行缺损修补手术，较小的缺损可直接缝合，较大缺损则需补上人造组织片，一般在学龄前手术为佳，缺损大的患者幼儿期即有充血性心力衰竭，应不受年龄限制及早手术。临床症状明显者或超声心动图或心导管检查，左向右分流量占肺循环量40％以上者应予手术，术后症状可消失，心脏可逐步恢复正常大小。发生重度肺动脉高压，临床有明显紫绀者为手术禁忌证。

(二)内科治疗

1.介入治疗

经导管房间隔缺损封堵术是一项治疗房间隔缺损的新型微创技术，它具备传统外科手术所无法比拟的优点，如并发症少、创伤小(无须开胸手术)、恢复快、患者痛苦小及住院时间短等，使得其在近年来迅猛发展并越来越为广大患者接受。然而经导管房间隔缺损封堵术有较为严格的适应证和禁忌证，目前费用较外科手术高。

2.药物治疗

并发心力衰竭和/或心律失常的药物治疗见相关章节。

九、预后

继发孔型房间隔缺损者，缺损可能于1岁以内自行关闭，预后较原发孔缺损好。缺损小者，如不发生肺血管退行性病变或粥样硬化性病变，可长期生存。随年龄增长，出现症状的几率增加，40岁后多有症状，在症状出现前手术，患者预期寿命可与正常人相同。

第二节  室间隔缺损

室间隔缺损(ventricular septal defect, VSD, 室缺)是常见的心血管畸形之一，新生儿常见，出生存活的婴儿占0.2％，学龄儿童占0.1％。从构成比角度来看，先天性心脏病中，婴幼儿室间隔缺损占23％～29％，成人室间隔缺损占10％。

一、胚胎学

胚胎发育第4周末，从心尖处长出半月形肌性室间隔，向心内膜垫方向生长，将心室分隔为两腔。到达心室的上部后，肌性室间隔游离缘与心内膜垫之间遗留一孔，称为室间孔。在正常情况下，此孔在胎儿期的第8周由较薄的隔膜封闭，称膜性室间隔。

室间隔缺损的形成是由于间隔物质缺陷；间隔部分在不同平面排列紊乱，妨碍其融合；或圆锥过长，使间隔部分分开所致。

二、病理解剖

根据缺损部位，可将室间隔缺损分为4型：嵴下型(膜型)；嵴上型(肺动脉瓣下型)；肌型和房室通道型。

嵴下型或膜部缺损，位于室上嵴下方，前面与圆锥部乳头肌相邻，为最常见的类型，占80％，此型还与房室传导系统相邻；嵴上型，缺损位于室上嵴上方，和肺动脉瓣下相邻，由于邻近的主动脉瓣缺损失去了支托，该型室间隔缺损可合并主动脉瓣关闭不全，占5％，此外，此型室间隔缺损作为单纯性先天性心脏病少见，常合并其他畸形如肺动脉干永存、大血管转位等；房室通道型，一般缺损较大，可能累及室间隔膜部，缺损的边缘与希氏束和右束支相邻；肌型，缺损位于室间隔肌部，既不累及室间隔膜部，也不累及瓣环。

三、病理生理

室间隔缺损所致的血流动力学紊乱主要取决于缺损大小和肺循环/体循环阻力。左心室压力通常高于右心室，分流方向一般为左向右。缺损小时，分流阻力大，左向右分流量小，肺动脉压正常。缺损大时，左向右分流量大，右心室仅起通道作用，所以右心室容量负荷无明显增加，但肺血增多，回流至左心的血液增多，使左心房、左心室容量负荷明显增加，左心房、左心室可扩大。由于肺血增加，早期可出现肺小动脉反射性痉挛，引起动力性肺动脉高压，久之肺小动脉内膜增生、中层增厚，出现机械性肺动脉高压。进而使右心室阻力负荷过重，右心室肥厚。当右心室、肺循环压力等于或超过左心室、体循环压力时，分流方向变为双向或右向左，引起紫绀，此即艾森曼格综合征。血流动力学图解见图2-3-7。

图2-3-7  室间隔血流动力学图解

四、临床表现

(一)症状

缺损小、分流量小的患者(Roger病)，一般并无症状，预后良好。

缺损大而分流量大者，可有活动后气短、心悸、乏力，反复肺部感染等症状，晚期出现心力衰竭。如发生肺动脉高压，出现双向或右向左分流，患者可有紫绀、杵状指(趾)。

室间隔缺损的自然病程差异很大，可自行闭合，部分左向右分流量大而有肺动脉高压的患者可逐渐发生右心室漏斗部狭窄，而使肺动脉压有所降低，因此随年龄增长可能症状逐渐减轻。

(二)体征

1. 全身表现

大型室间隔缺损患者一般发育不良，病程晚期出现右向左分流时可出现紫绀、杵状指(趾)。发生心力衰竭的患者，有其相应的体征。

2. 心脏体征

视诊：心前区隆起，心尖搏动左下移位。

触诊：胸骨左缘3、4肋间可触及收缩期震颤。

听诊：胸骨左缘3、4肋间可闻及粗糙响亮的全收缩期反流性杂音，可向心前区广泛传导。左向右分流大的室间隔缺损，可在心尖部闻及舒张期隆隆样杂音，提示相对性二尖瓣狭窄。肺动脉高压时，肺动脉瓣区第二音亢进，并可闻及吹风样舒张期杂音，提示相对性肺动脉瓣关闭不全；肺动脉高压进一步发展，左向右分流减少，典型的收缩期杂音和心尖部杂音可消失；如出现右向左分流，患者可出现紫绀及杵状指/趾。发生心力衰竭的患者，有相应的心力衰竭体征。

五、实验室检查

(一)心电图

缺损小者心电图多正常。缺损大可有左心室扩大；肺动脉高压时，左、右心室均大，但以左心室大为主。

(二)X线

缺损小者，X线可无异常或只有轻度肺动脉段凸出。缺损大者，X线显示肺血增多，肺纹理增粗增多，肺门影增大，肺动脉段凸出，主动脉结正常或较小，左、右心室扩大。肺动脉压显著升高时，右心室扩大明显，肺动脉段显著凸出，甚至呈瘤样扩张，主动脉结小(图2-3-8)。

图2-3-8  肺血多，肺动脉段显著凸出，左、右心室大

(三)超声心动图

缺损较大者可见室间隔回声中断，观测分流束的方向和速度，可区别室间隔缺损的类型并进行解剖定位(图2-3-9)。还可见左心室、左心房扩大，主动脉内径变小。

图2-3-9  胸骨旁四心腔断面示膜部室间隔缺损

(四)磁共振

可显示室间隔各部大小不同的缺损。

(五)心导管及选择性心血管造影

右心导管检查时，凡右心室血氧含量高于右心房达0.9％容积以上，或右心室内某处血液氧含量明显增高，即表明心室水平有左向右分流的存在。有肺动脉高压时可发现右心室和肺动脉压力增高。部分缺损较大者，右心导管可经缺损处进入左心室或升主动脉。逆行主动脉造影可见左心室显影时，右心室提前显影。

室间隔缺损的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关，具体见表2-3-2。

表2-3-2　 室间隔缺损病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

六、诊断和鉴别诊断

(一)诊断

根据临床表现、X线、心电图、超声心动图检查和磁共振显像，结合心导管检查基本可以确诊本病。

(二)鉴别诊断

本病需与下列情况相鉴别：

1. 房间隔缺损

某些类型室间隔缺损可有右心房增大表现，心电图也可有右束支阻滞，须与房间隔缺损鉴别。通常房间隔缺损的杂音位于胸骨左缘第2肋间，较柔和，超声心动图可明确诊断。

2. 肺动脉瓣狭窄

该病肺动脉瓣区第二音减弱，杂音为喷射型，心电图常有右心室肥大表现，右心导管检查发现右心室压力增高，肺动脉压力正常或降低。右心室与肺动脉之间有明显的收缩期压力差，且无左向右分流，可资鉴别。

3.梗阻型心肌病

梗阻型心肌病在胸骨左缘有收缩期杂音伴震颤，与室间隔缺损类似。超声心动图见室间隔明显增厚，右心导管检查未能发现心室水平左向右分流，左心室造影显示左心室与流出道之间有收缩期压力阶差等，可与室间隔缺损鉴别。

七、合并症/并发症

1.感染性心内膜炎：常见，左向右分流束冲击右心室壁心内膜易发生感染性心内膜炎，不累及心瓣膜，经治疗预后一般良好。

2.主动脉瓣关闭不全：少数患者因主动脉瓣脱垂或缺损周围组织纤维化，疤痕收缩牵拉而产生主动脉瓣关闭不全，可出现舒张期杂音，与室间隔缺损的杂音相连接，形成来回性杂音，酷似连续性杂音。

3.个别的患者可有先天性心脏传导阻滞，或缺损边缘心内膜纤维化，压迫邻近传导束引起传导阻滞甚或完全性房室传导阻滞。

八、治疗

(一)外科治疗

可施行缺损修补术。小的缺损可以直接缝合，大的需补上人造组织片。术时要避免损伤传导组织，否则，术后可出现束支传导阻滞。

有临床症状、分流量大、出现肺动脉高压、合并主动脉瓣关闭不全者应尽早手术。伴有严重肺动脉高压者视为手术禁忌。

(二)内科治疗

介入治疗：经导管室间隔缺损堵闭术。

药物治疗：并发感染性心内膜炎，呼吸道感染，心力衰竭，严重肺动脉高压等的药物治疗见相关章节。

九、预后

视缺损大小及肺动脉高压的有无而异。缺损小者预后良好，并可能以后自行关闭，5岁以内、无肺动脉高压、无并发症者闭合率高。缺损大、左向右分流量大者易出现左心衰竭。如出现右向左分流，形成艾森曼格综合征，最终可导致右心衰竭，预后差。

第三节  动脉导管未闭

动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)是一种常见的先天性心血管畸形，是医学史上第一种可用外科手术完全治愈的先天性心脏病。女性多见，男女之比为1∶2～1∶3。

一、胚胎学

动脉导管起源于左第六主动脉弓，连接左肺动脉(或主肺动脉)和降主动脉，恰好在左锁骨下动脉开口处之下。胎儿时期肺处于不张状态，右心室输出的血液不足10％入肺，大部分通过动脉导管进入降主动脉供给下半身需要。出生后吸气使肺扩张，肺血管阻力明显下降，钳夹脐带后，胎盘循环消失，胎儿体循环阻力增加，故右心室排出的血液大部分进入肺循环，通过动脉导管进入降主动脉的血液减少。胎盘产生的前列腺素随血液流至肺部降解，局部前列腺素浓度降低，促使动脉导管收缩，同时，肺血管阻力降低可使动脉导管进一步收缩，最终引致动脉导管闭锁。在健康成熟的婴儿，动脉导管在出生后72小时功能上关闭，随后内膜增生、纤维化，数周后动脉导管解剖上完全关闭，形成动脉韧带。若导管未完全关闭，则谓动脉导管未闭。

二、病理解剖

动脉导管未闭可有多种类型(图 2-3-10)，以管型、漏斗型和窗型多见。未闭的动脉导管最长可达30mm，最短仅2～3mm，直径5～10mm不等。管型动脉导管为最常见类型，长度多在10mm以内，两端粗细一致；漏斗型动脉导管，近主动脉处粗大，肺动脉处狭窄，呈漏斗型，有时形成动脉瘤形状；窗型动脉导管，主动脉紧贴肺动脉，直径常较大。

动脉导管未闭多数以单纯型形式出现。5％～10％患者可合并其他心血管畸形，如主动脉缩窄、完全性大血管转位、房间隔缺损、室间隔缺损等。

图2-3-10  动脉导管未闭的解剖分型

三、病理生理

动脉导管未闭早期，主动脉压力高于肺动脉，收缩期或舒张期血液的分流均由主动脉流向肺动脉，故肺循环血量增加，回流至左心房、左心室血液增多，左心房、左心室容量负荷明显增加，左心房、左心室可扩大，其排血量常达正常时的2～4倍，肺血管阻力正常或接近正常。此外，因舒张期左向右分流，所以主动脉舒张压降低，脉压增大。肺循环血流量增多，肺小动脉可反射性痉挛，导致动力性肺动脉高压，久之肺动脉内膜增生，中层肥厚，出现机械性肺动脉高压，右心室阻力负荷过重，右心室肥大。当肺循环压力等于或超过体循环时，分流方向为双向或右向左，可引起紫绀。因动脉导管的主动脉端开口在主动脉分出的左锁骨下动脉开口远侧，而主动脉弓发出的头臂干和右颈总动脉在左锁骨下动脉近侧，因此临床上常出现差异性紫绀，即下肢紫绀较头面部重，左上肢紫绀较右上肢重。血流动力学图解见图2-3-11。

图2-3-11  动脉导管未闭血流动力学图解

四、临床表现

(一)症状

导管细、分流量小者可无症状，导管粗、分流量大者可反复发生呼吸道感染，婴儿期即可发生心力衰竭症状，表现为劳力性呼吸困难、心悸、胸闷、乏力等，部分病例发生感染性心内膜炎。晚期并发肺动脉高压，出现右向左分流后，患者可出现周围组织供血不足的表现，如紫绀、下肢无力、肿胀、酸痛等。

(二)体征

1. 全身表现

患儿可有发育不良，身材瘦小等。

2. 心脏体征

本病典型的体征是胸骨左缘第2肋间粗糙的、连续性机器样杂音，收缩末期最响，常掩盖第二心音，向左上胸、颈背部传导，多伴连续性震颤，以收缩期震颤为主。心尖部可听到舒张期隆隆样杂音，由相对性二尖瓣狭窄所引起，提示左向右分流量大。

随着肺动脉压逐渐升高，接近主动脉压，舒张期杂音逐渐减轻或消失，仅能闻及收缩期杂音；病情继续发展，收缩期杂音亦可消失，临床上形成“安静型动脉导管未闭”；病程继续进展，发展到肺动脉高压阶段，肺动脉瓣区可闻及舒张期吹风样杂音，系由相对性肺动脉瓣关闭不全所致。

3. 其他

心尖搏动增强，向左下移位，心脏浊音界扩大等。肺动脉高压导致肺动脉瓣区第二音增强、分裂，多被杂音掩盖不易听到。

左向右分流量较大的患者，可出现周围血管征，因舒张期左向右分流使得主动脉舒张压降低，脉压增大所致。出现右向左分流者可产生差异性紫绀。

五、实验室检查

(一)心电图

导管细、分流量小，心电图可正常。导管粗、分流量大心电图示左心房、左心室肥大。如左向右分流量大，肺动脉压升高，心电图示双房、双室大。如心电图上出现电轴右偏，右心室大，则提示肺动脉压显著升高，左向右分流转为右向左分流。

(二)X线

导管细、分流量小，X线表现完全正常。导管粗、分流量较大时可见肺血增多，肺门舞蹈征，主动脉结大，肺动脉段凸出，超过主动脉结，左心室、左心房扩大。

若有显著肺动脉高压，产生右向左分流，则肺血不多，肺动脉扩张，右心室扩大。左心房、左心室可稍大。

(三)超声心动图

二维超声心动图可直接显示动脉导管(图2-3-12)。还可见左心房、左心室扩大；室间隔活动增强，室间隔与左心室后壁呈逆向运动；主动脉增宽，肺动脉增宽、搏动增强。多普勒彩色血流显像可探及血流从降主动脉经未闭动脉导管进入肺动脉。

图2-3-12  主动脉弓断面示未闭动脉导管

(四)心导管及选择性心血管造影

右心导管通过未闭的动脉导管从肺动脉进入主动脉是诊断本病的直接证据。肺动脉的血氧含量较右心室的高出0.5％容积以上(多数达2％容积)，肺动脉及右心室压力增高，是诊断本病的间接证据。

逆行性主动脉造影，可见主动脉与肺动脉同时显影，并可显出未闭的动脉导管的轮廓，有重要诊断价值。

动脉导管未闭的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关(见表2-3-3)。

表2-3-3　 动脉导管未闭病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

六、诊断和鉴别诊断

(一)诊断

根据典型的杂音、心电图、X线和超声心动图改变，结合心导管检查，可以确诊本病。

(二)鉴别诊断

主要与其他引起连续性杂音的疾病加以鉴别。

1.先天性主-肺动脉间隔缺损

胚胎动脉干发育不全导致主、肺动脉之间有较大缺损，引起左向右分流，与较大的动脉导管未闭极易混淆，临床表现相似。但此病分流部位较低，杂音最响位置在胸骨左缘3～4肋间，较动脉导管未闭者低，且偏向右侧。多数病例缺损大，易形成肺动脉高压，遂仅能闻及收缩期杂音。X线胸片可见主动脉结不大，亦为鉴别点之一。心导管检查时，心导管进入升主动脉而非进入降主动脉。

2.主动脉窦动脉瘤破裂

瘤体破入肺动脉、右心房、右心室，可引起连续性杂音。此病发病急，突然心悸、胸部不适、剧烈胸痛、呼吸困难，随后发生右心衰竭，并进行性加重。连续性杂音位置较动脉导管未闭者低，以舒张期杂音为主，向胸骨右缘传导，右侧卧位时，向右传导更广；心电图只见左心室劳损；X线示主动脉结不大；超声心动图可见主动脉前壁连续中断，可探明病变位置。升主动脉造影可见造影剂流入右心室或右心房，更有鉴别意义。这些均可与动脉导管未闭相区别。

3. 冠状动静脉瘘

冠状动脉异常引流入肺动脉、右心房或右心室，少数引流入左心室，亦可闻及连续性杂音，杂音部位较低且表浅。当引流入左心室时，可仅闻及舒张期杂音。右心导管检查和逆行主动脉造影可资鉴别。

4. 室间隔缺损伴有主动脉瓣关闭不全

该杂音为来回性杂音，酷似连续性。X线示肺血增多，肺动脉段略凸。彩色多普勒可见血液于收缩期从左心室流入右心室，舒张期则由主动脉反流入左心室。

七、合并症/并发症

常见并发症为心力衰竭或感染性动脉内膜炎，系分流量大，心脏负荷过重或血流冲击肺动脉内壁，造成损伤所致。病程中还可发生导管动脉瘤破裂。病程长者出现肺动脉高压。偶有未闭动脉导管内形成的血栓被冲入肺血流，造成肺栓塞。

八、治疗

(一)外科治疗

手术结扎或切断动脉导管，是根治本病的方法，但结扎术有可能再通。手术最佳年龄为3～20岁，50岁以上无明显症状或动脉硬化者则可不行手术。分流量小者手术的死亡率很低，年长或分流量大者，导管脆弱，可有钙化，动脉壁易撕裂，手术风险大。

有肺动脉高压的患者，在出现右向左分流之前，仍可施行手术。出现明显右向左分流的患者，一般不宜手术。

某些患者合并其他复杂的先天性心脏血管畸形，未闭的动脉导管有时是维持其生命的必要代偿通道，在纠正这些畸形之前不能单独封闭动脉导管。

(二)内科治疗

介入治疗：动脉导管未闭的封堵术。

药物治疗：某些早产儿病例，用抗前列腺素制剂如消炎痛，可促使未闭导管中层平滑肌挛缩导致管腔缩小，提高肺动脉压，减少主-肺动脉压力阶差及分流，动脉导管可在24～30小时关闭。若必须以动脉导管维持生命，则可应用前列腺素E_1
，使未闭导管中层平滑肌松弛，降低肺动脉压，增加分流。动脉导管未闭患者合并肺部感染、感染性心内膜炎或心力衰竭时，应予以相应的治疗。

九、预后

半数患者能活至成年，有症状者经积极治疗预后好。导管粗、分流量大者，常于婴儿期死于左心衰竭、肺水肿。部分患者可以自发地延迟闭锁。

第四节  主动脉窦动脉瘤

先天性主动脉窦动脉瘤，又名先天性Valsalva窦动脉瘤(congenital aneurysms of the sinus of Valsalva)，在我国并不少见，男性发病率为女性的3倍以上。

一、胚胎学

由于胚胎早期主动脉壁的中层弹力组织发育缺陷，与主动脉瓣纤维环连接发生障碍，形成局部薄弱区；或者主动脉瓣环本身发育缺陷或主动脉窦壁外肌肉组织发育不良，受到主动脉高压血流的不断冲击，可逐渐出现局部扩张形成瘤囊，向心腔或心外膨出，即为主动脉窦动脉瘤。三个窦均可受累，以右冠状窦最常受累，其次是无冠状窦，左冠状窦最少受累。

二、病理解剖

瘤体在冠状动脉开口远端向外突出，在主动脉腔内高压作用下易于破裂。发生于右冠状窦的动脉瘤多破入右心室流出道、右心室，有时破入肺动脉。发生于无冠状窦的动脉瘤几乎全部破入右心房，少数情况下，可破入肺动脉、左心室、左心房或心包腔内。发生于左冠状窦的动脉瘤可破入左心室、左心房或心包腔，较少见。一个瘤体可同时破入两处心腔。

三、病理生理

小的未破裂主动脉窦动脉瘤，一般不引起血流动力学改变。如瘤体增大，可引起主动脉根部扩张，造成主动脉瓣关闭不全；如突入右心室可造成流出道狭窄；如压迫冠状动脉可引起心肌缺血甚至梗死；偶可破入室间隔压迫心脏传导系统，造成房室传导阻滞。

瘤体一旦破裂，可产生显著的血流动力学改变，严重程度取决于破裂速度、分流量和所破入腔室的情况。其中以右冠状窦动脉瘤破裂至右心室最多见。破入右心室，收缩期和舒张期主动脉压力均较右侧心腔高，因此血液自主动脉流向右心室，右心室容量负荷增加，肺血增多，回流至左心的血液增多，左心室容量负荷增加。破裂口小，分流速度慢，则可逐渐产生肺动脉高压，右心室肥大。动脉瘤原已造成主动脉瓣关闭不全，则破裂可加重主动脉瓣反流，主动脉舒张压下降，冠状动脉供血不足。瘤体破入右心房，则四个心腔容量负荷均增加。右心室失代偿而发生心力衰竭。瘤体破入心包腔，则可造成急性心包填塞致死。血流动力学图解见图2-3-13。

图2-3-13  主动脉窦动脉瘤及其破裂血流动力学图解

四、临床表现

(一)症状

瘤体破裂之前多无明显症状，可能有心悸、胸痛，或有与右心室流出道狭窄、主动脉瓣关闭不全相应的症状。瘤体破裂至右侧心腔时，患者可突发胸骨后和上腹部剧痛，常伴有呼吸困难、咳嗽、心悸、头晕甚至休克，类似心肌梗死，持续数小时至数天后出现右心衰竭的症状，常进行性加重；如破口小，患者可能无胸痛而只感胸闷，甚至全无症状；瘤体破裂速度较慢，分流量不大，则急性症状不明显，仅逐渐出现右心衰竭的症状；瘤体破入心包腔，出现急性心包填塞症状，患者常迅速死亡。

(二)体征

1. 全身表现

一般不影响生长发育。

2. 心脏体征

瘤体破裂之前多无明确的体征，可出现肺动脉口狭窄和主动脉瓣关闭不全的杂音。一旦破裂，可在相应部位闻及粗糙响亮的连续性杂音。瘤体破入右心室体部，杂音以胸骨中下段左缘最响；破入右心室流出道者，杂音以胸骨左上缘最响；破入右心室近三尖瓣口处，杂音以胸骨右缘最响；破入右心房，杂音最响部位在剑突及上腹部。主动脉窦动脉瘤的杂音高峰位于舒张期，与动脉导管未闭的杂音不同，高峰位于收缩期。

心前区搏动明显，心尖搏动向左下移位，心浊音界向两侧扩大；主动脉瓣区第二音减弱；肺动脉瓣区第二音亢进、分裂；心尖区可有第三音，提示左心室容量负荷过重。

3. 其他

周围血管征，如脉压增宽、水冲脉等；右心衰竭的体征；部分患者可因动脉瘤干扰三尖瓣的关闭而有三尖瓣关闭不全体征。

五、实验室检查

(一)心电图

右冠状窦瘤瘤体破入右心室，心电图可有如下表现：①心腔容量负荷过重引起的左心室肥大或左、右心室均肥大；②瘤体压迫房室结或希氏束及其分支产生的房室传导障碍；③瘤体压迫冠状动脉引起的缺血性ST-T改变。

(二)X线

瘤体穿破前或窦瘤破口小，X线可无异常发现。瘤体破入右心室，X线可见肺血增多，肺动脉段凸出，肺门血管及肺野血管均粗大，双侧心室扩大；破入右心房，可见右心房显著增大，主动脉结正常或缩小，破入肺动脉，可见肺动脉段及肺门血管显著增粗，并有肺门舞蹈征。

(三)超声心动图

切面超声心动图可显示主动脉根部扩大，有囊状物(瘤体)向右心室膨出。瘤体破裂时，可见囊状物底部回声缺失、中断，多普勒彩色血流显示破口处有异常分流血流束。瘤体破入右心室，可见突入右心室腔内的瘤体，并可见右心室扩大。经食管超声心动图可比经胸壁超声提供更精确的信息(图2-3-14)。

图2-3-14  经食道超声左心室长轴断面示右冠瓣呈囊袋状凸向右心室流出

(四)心导管及选择性心血管造影

瘤体未破者右心导管检查多无异常，或可发现右心室与肺动脉之间的压力阶差，系瘤体突入右心室流出道造成阻塞所致。瘤体破入右心腔的患者，可发现右心房、右心室或肺动脉水平有左向右分流并伴有血氧含量、压力的增高。右心室舒张压的显著升高提示有右心衰竭。

逆行升主动脉造影在瘤体未破时可显示升主动脉明显扩张并呈囊状突出。瘤体破入右心腔时，可见造影剂从升主动脉进入右心室、右心房或肺动脉，此为确诊的直接征象。

主动脉窦动脉瘤的临床表现及实验室检查与病理解剖和血流动力学变化相关，见表2-3-4。

表2-3-4　主动脉窦动脉瘤病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

六、诊断和鉴别诊断

(一)诊断

瘤体未破裂者临床诊断极为困难。既往健康者心前区突然出现连续性杂音，或原有室间隔缺损者收缩期杂音突然变为连续性杂音，均应考虑此病。瘤体破入右心腔者根据病史、临床表现、心电图、X线和超声心动图改变，结合心导管检查，较易确诊本病。

(二)鉴别诊断

主要与胸骨左缘有连续性杂音的其他疾病如动脉导管未闭、主-肺动脉间隔缺损、室间隔缺损伴有主动脉瓣关闭不全、冠状动静脉瘘等疾病相鉴别，可行超声心动图、心导管或升主动脉造影检查鉴别(见“动脉导管未闭”章节)。

七、合并症／并发症

约25％先天性主动脉窦动脉瘤可合并室间隔缺损，尚可合并主动脉瓣二叶瓣畸形、动脉导管未闭、房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄以及主动脉缩窄等。

并发症主要为感染性心内膜炎，是通过瘘管的血流冲击，造成局部损伤所致，感染可累及动脉瘤边缘至心腔右侧。

八、治疗

(一)外科治疗

无症状者一般不需要治疗。瘤体一旦破裂应立即手术，在体外循环条件下施行直视修补术，手术风险低，效果良好。术中应注意检查和纠正其他合并畸形。

(二)内科治疗

包括缓解心力衰竭，治疗合并存在的心律失常或感染性心内膜炎。

九、预后

瘤体一旦破裂，预后差，常于数月内死亡。死因为充血性心力衰竭、感染性心内膜炎或传导系统障碍。

第五节  肺动脉口狭窄

以往认为，单纯肺动脉口狭窄(pulmonic stenosis)是国内外少见的先天性心血管畸形，但自右心导管术广泛应用以后，发现本病并不少见。男女性别比例无明显差异。

单纯肺动脉口狭窄指不伴室间隔缺损的肺动脉口狭窄，包括肺动脉瓣膜的狭窄(瓣型狭窄)，最多见，占70％～80％；右心室漏斗部的狭窄(瓣下狭窄)，较少见；主肺动脉及其分支的狭窄(瓣上狭窄)，最少见。上述几种类型的肺动脉口狭窄可同时并存。

一、胚胎学

各类肺动脉口狭窄其胚胎发育障碍原因不一，在胚胎发育第6周，动脉干开始分隔成为主动脉与肺动脉，在肺动脉腔内膜开始形成三个瓣膜的原始结节，并向腔内生长，继而吸收变薄形成三个肺动脉瓣，如瓣膜在成长过程中发生障碍，三个瓣叶交界融合成为一个圆顶状突起的嘴状口，即形成肺动脉瓣狭窄。在肺动脉瓣发育的同时，心球的圆锥部被吸收成为右心室流出道(即漏斗部)，如发育障碍形成流出道环状肌肉肥厚或肥大肌束横跨室壁与间隔间即形成右心室流出道漏斗型狭窄。另外胚胎发育过程中，第6对动脉弓发育成为左、右肺动脉，其远端与肺小动脉相连接，近端与肺动脉干相连，如发育障碍即形成肺动脉分支或肺动脉干狭窄。

二、病理解剖

瓣型狭窄，三个瓣叶彼此融合为一个隔膜，形成纤维拱顶，突向主肺动脉，中央留一小孔，孔径较主肺动脉管径小得多，其直径常只有2～4mm。此外，瓣型狭窄还可因肺动脉瓣发育不良引起，其特点是肺动脉瓣仍为3个瓣，但瓣叶增厚，变硬，粘液样变，活动性差，造成梗阻，此类狭窄程度常较轻，瓣口直径常为5～10mm。

瓣型狭窄患者，常伴有狭窄后肺动脉扩张，可能系发育缺陷的肺动脉受到通过狭窄瓣口的血液冲击所致。

右心室漏斗部的狭窄(瓣下狭窄)，漏斗部肌肉肥厚，形成长而狭窄的通道，或局部形成纤维性隔膜，呈环状狭窄。狭窄可将漏斗部与右心室隔开，形成第三心室。通常漏斗部狭窄，不会发生狭窄后肺动脉扩张。

主肺动脉的狭窄(瓣上狭窄)可累及主肺动脉及其分支，有时亦称肺动脉缩窄。狭窄段血管壁增厚，狭窄远端血管壁变薄，管腔扩大。

三、病理生理

正常肺动脉口面积为2cm^2
/m^2
体表面积，瓣口面积减少60％时始出现血流动力学改变。这时右心排血受阻，右心室压力升高，而肺动脉压力降低或尚正常，二者收缩压差达10mmHg以上，甚至可达150～240mmHg。一般认为阶差在40mmHg以下为轻度狭窄，40～100mmHg之间为中度狭窄，而100mmHg以上则为重度狭窄。

肺动脉瓣或瓣下狭窄时，右心室阻力负荷增加，压力升高，右心室肥大以代偿，室壁厚度有时甚至超过左心室，此时心排量尚能维持。随着病程进展，最终会发生右心室衰竭，右心室扩大，右心房与周围静脉压升高，而肺动脉压力不高。若右心房压力超过左心房，同时患者合并房间隔缺损或卵圆孔未闭，可出现右向左分流，引起紫绀，此为法乐氏三联症。血流动力学图解见图2-3-15。

瓣上狭窄时，狭窄远段肺动脉压力降低而近段肺动脉压力增高。

图2-3-15  肺动脉口狭窄的血流动力学图解

四、临床表现

(一)症状

轻度狭窄者可无症状。中、重度狭窄者，婴儿期多无症状。随年龄增长，逐渐出现如下症状，如劳力性呼吸困难、乏力，还可有头昏、眼花、胸痛、劳力性晕厥等心排量减少的表现，晚期常有右心功能不全表现，如颈静脉充盈、肝肿大、下肢浮肿等。症状晚发的可能原因为：狭窄的肺动脉口不会随人体成长而相应增大，右心搏出量与心排量可满足年幼时身体代谢需要，但不能满足成长机体的代谢需要所致。

(二)体征

1. 全身表现

轻度肺动脉口狭窄患儿生长发育可正常，而严重狭窄者发育差，体格瘦小，肢端偏凉。

2. 心脏体征

心前区往往可扪及右心室搏动，伴震颤。

最重要体征为响亮粗糙的吹风样喷射性递增-递减型收缩期杂音。瓣型狭窄者，杂音在胸骨左缘第2肋间最响，常向左上胸部、左颈根部、胸骨柄上端及背部传导；瓣下型狭窄者，杂音在胸骨左缘第3、4肋间最响；瓣上型狭窄患者杂音在胸骨左缘第2肋间最响，可向两侧腋部与背部传导。狭窄愈重，杂音愈响，持续时间愈长。下蹲后回心血量增多，杂音可增强。

瓣型和瓣下型狭窄患者第二心音分裂，狭窄越重，分裂越宽。瓣型狭窄患者肺动脉瓣区第二音较弱，有时甚至听不到，这是由于肺血减少，肺动脉压力降低，肺动脉瓣关闭无力所致。瓣上型狭窄患者肺动脉瓣区第二音基本正常，可较响。

部分瓣型狭窄患者在胸骨左缘第2、3肋间可闻及短促高调的收缩早期喀喇音，系右心室排血时引起扩大的肺动脉突然振动或瓣膜凸向肺动脉产生振动所致，瓣下型和瓣上型狭窄者则无此种喷射音。肺动脉瓣区出现舒张期吹风样杂音则提示肺动脉瓣弹性差、钙化、活动差，造成肺动脉瓣关闭不全。

3. 其他

合并房间隔缺损、卵圆孔未闭出现右向左分流，或心排量严重不足者，可出现紫绀与杵状指/趾等缺血、缺氧表现。

五、实验室检查

(一)心电图

狭窄轻者心电图可正常。

狭窄重者可见电轴右偏，右心室肥大，部分患者右心房肥大。

肺动脉口狭窄患者的心电图若呈现电轴左偏，则提示合并有其他畸形。

(二)X线

轻度狭窄者，X线胸片可正常。

中、重度狭窄患者有如下X线特点：

瓣型、瓣下型狭窄，肺血正常或普遍减少，而瓣上狭窄肺血局限性减少。

瓣型狭窄，常可见狭窄后主肺动脉扩张，可呈瘤样，见于轻、中度狭窄，重度狭窄时，主肺动脉扩张反而不明显。

瓣下及瓣上型狭窄，主肺动脉多不扩张。

图2-3-16  右心室流出道长轴断面示肺动脉瓣上狭窄

所有类型肺动脉口狭窄，均可见右心室、右心房轻度扩大，如显著扩大，提示病情严重。

(三)超声心动图

二维超声心动图和多普勒技术对诊断肺动脉口狭窄，测定跨瓣压力阶差帮助较大(图2-3-16)。瓣型狭窄二维超声心动图可见肺动脉瓣环小，反光增强，收缩期肺动脉瓣运动减弱，呈拱顶状向主肺动脉内凸出；可见狭窄后扩张的主肺动脉；右心室肥大。彩色多普勒可在主肺动脉内探及收缩期湍流。右心室收缩前即见肺动脉瓣开放，提示右心室压力明显增高，高于肺动脉收缩压。漏斗部狭窄患者，在收缩期可见瓣膜扑动。

(四)心导管及选择性心血管造影

患者右心导管可显示右心室压力增高，肺动脉压力正常或降低，两者差异明显。瓣上型狭窄者近段肺动脉压高，远段压力降低。根据压力阶差，可以估计肺动脉口狭窄的程度，推算出肺动脉瓣口面积。

将心导管由肺动脉撤至右心室进行连续测压记录，可根据压力曲线的变化判别瓣口狭窄的类型。

选择性右心室造影可显示瓣环大小、瓣膜形态、有无喷射征，流出道有无肥厚狭窄。瓣型狭窄者瓣膜较厚，造影剂受阻于肺动脉瓣处，在心室收缩期，瓣膜融合呈拱顶状，凸出于肺动脉内，瓣孔如鱼口状，造影剂由此孔喷出成束，然后呈扇状散开；瓣下型狭窄者可见右心室流出道狭长或肥厚流出道与瓣膜形成的第三心室；瓣上型狭窄可见主肺动脉及其分支狭窄。

肺动脉口狭窄的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关，见表2-3-5。

表2-3-5　 肺动脉口狭窄病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

六、诊断和鉴别诊断

(一)诊断

根据症状、体征及心电图、X线、超声心动图等检查可以诊断本病。必要时右心导管检查可以确诊并有助于判定狭窄的类型和程度。选择性心血管造影有助于了解肺动脉、肺动脉瓣和右心室漏斗部的解剖情况。

(二)鉴别诊断

要与下列疾病相鉴别：

1. 房间隔缺损

房间隔缺损患者亦可在胸骨左缘第2肋间可闻及收缩期血流性杂音伴收缩期喷射音，但该杂音不及瓣型肺动脉瓣口狭窄的杂音响亮、粗糙，通常不伴震颤。肺动脉瓣区第二心音亢进并呈固定分裂。X线示房间隔缺损患者肺血增多，肺动脉口狭窄患者肺血减少。超声心动图显示前者房间隔回声连续性中断，而后者房间隔无明显病变。右心导管和选择性心血管造影显示前者在心房水平有左向右分流，而后者无分流。以上各点均可供鉴别。

2. 室间隔缺损

室间隔缺损杂音为反流性全收缩期杂音，最响处位于胸骨左缘第4肋间，因位置低，与瓣下型肺动脉口狭窄患者杂音鉴别有困难。室间隔缺损X线示肺动脉段凸出，同时肺血增多，肺血管增粗，而肺动脉口狭窄肺血减少。心电图示前者左心室肥大或双室大，而后者右心室大，左心室不大。超声心动图可见前者室间隔回声连续性中断，而后者室间隔完整。右心导管检查发现前者有心室水平左向右的分流，可以明确诊断。

3. 原发性肺动脉扩张

须与轻度瓣型肺动脉口狭窄鉴别。该病可有轻度早期喷射性收缩期杂音，但不如肺动脉瓣狭窄粗糙，且很少伴震颤。超声心动图可见肺动脉扩张。右心导管检查无右心室与肺动脉的收缩期压力阶差或其他压力异常，同时又无分流的存在，而X线示肺动脉段凸出，可供鉴别。

4. 法乐氏四联症

法乐氏四联症的患者出生时即有紫绀，而肺动脉口狭窄伴房间隔缺损或卵圆孔未闭(法乐氏三联征)患者则在幼儿期以后才出现晚发紫绀；运动后动脉血氧饱和度降低亦提示法乐氏四联症，因运动时漏斗部痉挛，右心室流出道梗阻加重，肺血突然减少所致。超声心动图、右心导管检查和选择性右心造影可明确诊断。

七、合并症/并发症

可并发低氧血症，偶可发生感染性心内膜炎。重度狭窄者肺血减少，有形成肺动脉血栓的可能，晚期可发生右心衰竭而死亡。

八、治疗

轻度狭窄者可待出现临床症状时治疗。肺动脉口明显狭窄者应尽早解除狭窄。术前有心力衰竭症状，术后可完全恢复正常。

(一)外科治疗

瓣型狭窄，目前以介入治疗首选，失败后再考虑施行外科手术治疗，剪开瓣膜；瓣下型狭窄可手术切除肥厚肌肉；瓣上型狭窄可切除狭窄的肺动脉段，必要时须补以人工组织片。

一般理想手术年龄为6～17岁，不超过25岁。但如症状明显，任何年龄均可考虑手术。

(二)内科治疗

1. 介入治疗

经皮球囊导管成形术。此技术适用广泛人群，且具良好的效果，一般列为首选治疗方法，失败时可再行外科手术治疗。但仍应根据具体情况慎重决定。

瓣型狭窄、瓣上型狭窄者及瓣下型狭窄，皆可应用球囊扩张术治疗。跨瓣压力阶差＞35mmHg，可作为进行球囊扩张的指征。球囊扩张术后可引起肺动脉瓣关闭不全，一般不严重。

2. 药物治疗

并发症的治疗，控制心力衰竭以及介入治疗前或手术前准备。

九、预后

肺动脉口狭窄预后一般较好，尤其无症状者预后良好。

一般狭窄不继续加重，但瓣下型狭窄会进行性加重，若瓣膜纤维化或赘生物形成可使瓣孔面积进一步缩小，此外，心肌纤维化也可加重狭窄。引起死亡的原因主要是充血性心力衰竭。

第六节  主动脉缩窄

主动脉缩窄(aortic coarctation)是主动脉管腔局限性狭窄，为较常见的先天性血管畸形之一，男性多见，男女比例为4∶1～5∶1。在先天性心脏病中，主动脉缩窄是引起体循环高血压的原因之一。

一、胚胎学

主动脉缩窄的发生，可能是婴儿期动脉导管闭塞时其闭塞过程伸展至主动脉，或胎儿期主动脉的原始分支交接或退化异常所致。

二、病理解剖

主动脉缩窄可发生于主动脉弓中部到腹主动脉分支之间任何一处，以主动脉弓与降主动脉交接处缩窄最常见，占98％，胸主动脉下段及腹主动脉缩窄较少见。主动脉缩窄程度不等，且可能存在多处缩窄。缩窄段动脉中层及内膜局限性增厚，故内壁局限性隆起，管腔不对称缩小。

根据缩窄段与动脉导管的位置可将主动脉缩窄分为动脉导管前与动脉导管后两种类型。缩窄段近端及远端紧靠缩窄段的主动脉扩张。此外，由于左心室长期存在阻力负荷，一般左心室壁均肥厚。

主动脉缩窄尚可合并其他先天性畸形，如二叶式主动脉瓣、锁骨下动脉狭窄或闭锁、动脉导管未闭、室间隔缺损、完全性大血管转位等。

三、病理生理

最主要的病理生理变化是缩窄段近侧主动脉腔内血流增加，主动脉收缩压和舒张压均增高，但以收缩压升高为主，遂脉压增大。左心血液排入升主动脉及主动脉弓顺利,头部及上肢的血液供应正常或增加。远侧端主动脉收缩压较近侧主动脉压低，而舒张压却高于正常，脉压较正常小。血液流向降主动脉发生障碍，下肢血液供应减少。主动脉缩窄使左心室后负荷增加而逐渐肥大。

成人病例，在缩窄段周围可出现侧支循环，锁骨下动脉与降主动脉的分支(如肋间动脉、肩胛动脉、内乳动脉)之间产生吻合，缓解身体下半部血供不足。血流动力学图解见图2-3-17。

图2-3-17  主动脉缩窄血流动力学图解

四、临床表现

(一)症状

首次发病多见于两个年龄阶段，即是出生后数月内，或是20～30岁。后者中，15岁之前症状往往不明显；30岁以后多数有如下明显症状。

(1) 头部及上肢高血压症候群，包括头痛、头晕、头部搏动感、耳鸣和鼻血等。严重的可产生脑血管意外、主动脉夹层、心力衰竭以及动脉内膜炎等。

(2) 下肢缺血症候群，包括下肢无力、冷感、酸痛、麻木，甚至间歇性跛行。

(3) 因侧支循环而增粗的动脉压迫附近器官所产生的症状，如压迫脊髓可致下肢瘫痪、压迫臂神经丛可引起上肢麻木、瘫痪等。

(二)体征

1. 血压改变

最突出的体征是上肢血压显著高于下肢，正常人腘动脉收缩压较肱动脉收缩压高20～40mmHg，上肢舒张压等于或略低于下肢。主动脉缩窄患者，上肢血压增高常在10岁以后才明显。如果右上肢收缩压较左上肢增高15mmHg，说明左锁骨下动脉开口于缩窄段远端。

2. 胸背部杂音

典型心脏体征为主动脉缩窄及侧支循环导致的杂音。缩窄本身引起收缩中晚期吹风样杂音，背部脊柱左侧最响亮，向腋部、胸骨左缘传导。本病杂音的产生主要是血流通过缩窄的主动脉段所致，而缩窄段与心脏有一段距离，故杂音常发生在收缩中晚期，且常与第二心音重叠。侧支循环的收缩期或连续性血管杂音位置依参与形成侧支循环的动脉而定，可位于肩胛骨附近、腋部、胸骨旁。

3. 脉搏差异

同时触诊上、下肢脉搏，可发现股动脉搏动比桡动脉搏动减弱且延迟约0.1秒，可感知2个脉搏波，运动后差异更明显，具有诊断价值。

4. 侧支循环形成

胸骨上窝和锁骨上窝常有显著搏动，系由锁骨下动脉吻合支开放增粗引起，此为主动脉缩窄可靠体征。肩胛间区、肋间可见侧支循环动脉扭曲，搏动并可有震颤。

五、实验室检查

(一)心电图

轻型主动脉缩窄者心电图可正常，重者一般均有左心室肥大或伴劳损。

(二)X线

多数成年主动脉缩窄患者，X线检查常有异常改变。非特异性改变有升主动脉扩张、左心室扩大。特异性改变有缩窄段、缩窄前后扩张的升主动脉和降主动脉影所组成的“3”字征及反“3”字征；侧支循环形成所致的肋骨后段下缘的侵蚀现象，明显的肋骨侵蚀多在12岁以后出现。

食管吞钡检查时，可见食管向前及向右移位(图2-3-18)。

图2-3-18  A 缩窄上、下方钡柱向右侧移位，B 胸主动脉造影，缩窄的特征为峡部的管腔狭窄和左锁骨下动脉的扩张

(三)超声心动图

脉冲多普勒可确定缩窄部位，缩窄远端可探及收缩期湍流，连续多普勒超声心动图可以估测跨缩窄段两侧压差。间接征象为左心室后壁和室间隔增厚，升主动脉和主动脉弓增宽，搏动明显增强。降主动脉缩窄见降主动脉变小。有时可见合并其他畸形超声征象。

(四)磁共振

矢状面和左前斜位断层显像可见主动脉缩窄的部位和形态，有时还可见到扩张的侧支循环。

(五)心导管及选择性心血管造影

逆行性主动脉心导管检查，可测得缩窄段近端管腔压力增高，缩窄段内或缩窄段远端压力降低。逆行性胸主动脉选择性造影，可使缩窄段显影，从而了解其位置、长度及缩窄程度，以及该段近端和远端的主动脉扩张和侧支循环情况。

主动脉缩窄的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关，见表2-3-6。

表2-3-6　 主动脉缩窄病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

六、诊断和鉴别诊断

(一)诊断

若发现患者有高血压表现，下肢无力，测血压上肢明显高于下肢，则高度提示本病，结合相应体征及实验室检查，诊断并不困难。

(二)鉴别诊断

需与下列疾病相鉴别：

1.高血压病或高血压

凡年轻高血压患者都要考虑到本病的鉴别，应检查患者下肢动脉搏动的情况、下肢血压、侧支循环体征等并进行心脏听诊，可提供诊断该病的线索，再结合其他实验室检查可资鉴别。

2.多发性大动脉炎

多发性大动脉炎多见于女性，40岁以前发病，常有多处动脉受累(左锁骨下动脉、颈动脉和肾动脉均可受累)，阻塞段常较长，相应位置可闻及血管杂音。还可有血沉增快，C反应蛋白水平增高。以上均可作为鉴别诊断的参考。

3. 引起心前区杂音的心脏和大血管先天性或后天性病变

本病杂音出现在收缩中晚期，常与第二心音重叠。因缩窄段与心脏距离长短不等，因此听诊时往往认为杂音似乎与心音的周期无密切关系，此点与各种瓣膜病变以及间隔缺损所产生的杂音性质迥然不同，可资鉴别。

4. 年轻人脑血管意外要考虑到本病发生动脉瘤破裂可能。

七、合并症/并发症

缩窄处并发感染性动脉内膜炎、心力衰竭、脑部动脉瘤破裂、主动脉破裂、主动脉夹层破裂等，均可致命。侧支循环增粗动脉压迫附近器官可产生相应症状，合并主动脉瓣畸形的患者易发生感染性心内膜炎。

八、治疗

(一)外科治疗

可施行缩窄段的手术切除及其对端吻合，缩窄段较长不能做对端吻合则需施行人造血管移植或纵行切开缩窄段，切除纤维组织，横向缝合或用人工组织补片。术后上肢血压降低，症状消失，下肢动脉搏动增强。

凡上肢血压明显增高，心脏增大的患者，均应施行手术治疗。手术以20岁左右为宜，因随年龄增大，动脉弹性减退。

(二)内科治疗

1. 介入治疗

球囊扩张成形术，对于婴儿期主动脉缩窄矫治术后的再狭窄最适宜；对于成人主动脉缩窄采用此疗法，局部动脉瘤、动脉炎发生率会升高。

2. 药物治疗

未施行手术治疗的患者，内科主要针对高血压和心力衰竭进行治疗。预防和治疗呼吸道感染、感染性动脉内膜炎、心力衰竭和脑血管并发症。

九、预后

本病预后随缩窄的严重程度而不同。未经治疗的病人自然经过不佳，成人患者平均寿命在40岁左右。死亡原因多为左心衰竭、心肌梗死、心内膜炎、脑血管意外以及主动脉破裂。

(李庚山　刘颖)

第七节  法乐氏四联症

法乐氏四联症(tetralogy of Fallot)发病率为每万次分娩中3～6例，在先天性心脏病中占12％～14％，在发绀型心脏畸形中则居首位，占50％以上，男女发病比例接近。1888年，法乐氏对此症做了全面阐述，将其归纳为了四种典型的病理变化：①肺动脉口狭窄；②心室间交通(室间隔缺损)；③主动脉骑跨；④右心室肥大。

一、胚胎学

在胎儿期的第5～8周，动脉球的尾端与心室融合而成右心室的漏斗部或肺动脉圆锥部，动脉球的其余部分与动脉干则被一顺时针向扭曲的隔膜分开而称为肺动脉与主动脉。此隔膜向尾段伸展构成了心室间隔的膜部，关闭了心室间隔孔。法乐氏四联症是属于圆锥动脉干的心脏畸形，其主要发育障碍是在胚胎5～6周时由于肺动脉圆锥远段或右心室漏斗部发育不全，未发生反向倒位，于是主动脉瓣保持胚胎期位置，处于肺动脉瓣的右侧，漏斗部间隔亦即壁束在正常发育时行走方向应为向后向下向右，而法乐氏四联症病人走向变为向前向上向左而止于圆锥前壁，这样当圆锥部近段与心脏融合后即产生右心室流出道狭窄。同时由于漏斗部间隔位置向前向上，未能在心室间隔的上方占据隔束左前上支和右后下支之间的空隙，于是在漏斗部间隔亦即室上嵴的后下方形成巨大的心室间隔缺损，肺动脉圆锥发育不良又使主动脉开口移向右侧，骑跨于心室间隔缺损的上方。右心室肥大系右心室流出道狭窄和室间隔缺损血流动力学改变的结果，为继发性改变。

二、病理解剖

肺动脉口狭窄和室间隔缺损为本病的基本病理改变，右心室肥厚和主动脉骑跨则为前两种畸形的后果。肺动脉口狭窄以漏斗部狭窄多见，也可同时合并或单独存在瓣膜、肺动脉远端及分支狭窄，漏斗部低位局限性狭窄与肺动脉瓣之间可形成一个心腔，称为第三心室。室间隔缺损常很大，多为嵴下型，少部分为嵴上型。右心室室壁增厚，可接近或超过左心室壁。主动脉瓣环旋转右移，右位程度变化很大，可主要发自左心室、不同程度的骑跨，甚至全部发自右心室(图2-3-19)。但不论主动脉右位如何显著，主动脉瓣与二尖瓣前叶仍有解剖延续，此是法乐氏四联症与右心室双出口右位主动脉的不同之处。

图2-3-19  法乐氏四联症主要病变示意图

本病若未合并主动脉骑跨则称为不典型法乐氏四联症。合并卵圆孔未闭或房间隔缺损时称为法乐氏五联症。只有肺动脉口狭窄、房间隔缺损和右心室肥大时称为法乐氏三联症。

三、病理生理

由于右心室流出道狭窄，排血受阻，压力升高，加之同时存在的巨大高位室间隔缺损和主动脉骑跨，右心室静脉血直接进入主动脉，产生右向左分流，动脉血氧饱和度降低，肺血流量减少，临床上出现早发紫绀等一系列低氧血症表现。分流量和分流方向取决于左、右心室射血阻力的比值，因此肺动脉口狭窄程度具有重要意义。右心室流出道梗阻严重者，右心室射血阻力明显大于左心室，产生大量右向左分流。相反，右心室流出道病变轻，则可产生双向分流或以左向右分流为主，临床上无明显紫绀，称之为无紫绀型或粉红色型法乐氏四联症(pink tetralogy of Fallot)。同一患者，体循环阻力升高时，右向左分流减少，肺血流量增加，缺氧症状减轻；反之，则右向左分流增加，肺血流量减少，缺氧症状加重。

慢性低氧血症可致机体代偿性建立肺部侧支循环以加强血氧交换，以及代偿性增加红细胞和血红蛋白含量，导致血液粘滞度升高，容易形成血栓。血流动力学图解见图2-3-20。

图2-3-20  法乐氏四联症的血流动力学图解

四、临床表现

(一)症状

自幼出现进行性紫绀，尤以哭闹时显著，并逐年加重。体循环低氧血症出现得愈早，严重右心室流出道梗阻或闭锁存在的可能性愈大。患儿2～9个月左右时常因突然动静脉分流增加和肺血流量减少引起严重缺氧性发作，表现为气急、紫绀加重，病情严重者可有昏厥、抽搐或脑血管意外。开始步行后易有气促、乏力，喜蹲踞。蹲踞是法乐氏四联症的高度特征性症状，是患儿无意识地自我缓解缺氧及疲劳的一种体位，此时体循环压力升高，右向左分流减少，肺血流量增加，氧合血增多从而有助于缓解缺氧。

(二)体征

1.全身表现

可有不同程度的发育不良、紫绀及杵状指(趾)。紫绀常表现在口唇、口腔黏膜、耳缘、眼结膜及甲床等毛细血管丰富的部位。长期缺氧，末梢毛细血管扩张、增生，局部软组织及骨组织增生肥大形成杵状指(趾)。

2.心脏体征

心前区微隆起，于胸骨左缘可触及右心室搏动和收缩期震颤，典型患者心界扩大不明显。

P_2
减弱或呈单一音，肺动脉瓣成分很少能听到。主动脉瓣区可闻及主动脉瓣引起的收缩早期喷射音。胸骨左缘2～4肋间可闻及Ⅱ～Ⅳ级喷射性收缩期杂音。此杂音为肺动脉口狭窄所致，最响部位与肺动脉口狭窄类型有关，响度及持续时间与狭窄程度呈反比，因狭窄愈重右心室血液分流至骑跨的主动脉愈多，而进入肺动脉的血流越少之故，重症患者杂音可消失。此与室间隔完整的肺动脉口狭窄的杂音不同。伴有肺动脉瓣发育不良时，可于胸骨左缘闻及双期来回样杂音。伴有动脉导管未闭或大型侧支循环时，可于胸骨左缘2～3肋间或背部闻及连续性杂音。

五、实验室检查

(一)心电图

典型者电轴右偏，右心室肥大与劳损，部分也有右心房肥大。

(二)X线

肺门细小，甚至无明显主肺动脉影，肺纹理纤细、稀疏。如肺动脉口狭窄严重，肺内及肺门有侧支循环形成的网状血管影。典型患者显示特征性的正常大小的靴状心，右心室肥大，心尖上翘，而发育不佳的右心室流出道和主肺动脉段凹陷。当有第三心室或为瓣膜狭窄时，肺动脉段正常或轻度凸出。主动脉增宽。右心房肥大，左心房、左心室不大。有时可见左上腔静脉、右位主动脉弓。

(三)超声心动图

主动脉增宽，前移骑跨于室间隔缺损之上，室间隔回声连续中断。右心室前壁及室间隔右心室面明显肥厚。右心室流出道狭窄，肺动脉口狭窄或闭锁，肺动脉及其分支细小。彩色多普勒显示收缩期右心室流出道和肺动脉内起自狭窄处的五彩镶嵌射流束，左、右心室以蓝色为主血流束射入主动脉(图2-3-21)。

图2-3-21  法乐氏四联症

右：室间隔缺损、主动脉骑跨、右心室肥大；左：彩色多普勒示收缩期肺动脉内起自狭窄处的五彩射流束

(四)心导管及选择性心血管造影

导管可由右心室直接进入主动脉，右心室与肺动脉间存在压力差，右心室压可与主动脉压相等，右心室血氧含量高于右心房，动脉血氧含量降低。右心造影时，肺动脉与主动脉同时显影，可见右心室流出道、肺动脉或其瓣膜狭窄。

法乐氏四联症的临床表现及实验室检查与病理解剖和血流动力学变化相关，见表2-3-7。

表2-3-7　法乐氏四联症病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

六、诊断与鉴别诊断

(一)诊断

本病临床表现较具特征性，结合实验室检查，一般不难诊断。

(二)鉴别诊断

临床上新生儿期应与完全性大动脉转位、三尖瓣闭锁相鉴别，婴儿及儿童期以后需与肺动脉口狭窄合并房间隔缺损(法乐氏三联征)、右心室双出口、永存动脉干、Eisenmenger综合征等鉴别。

右心室双出口(double outlet of right ventricle)患者主动脉和肺动脉共同起源于右心室，左右心室通过室间隔缺损相通。由于两条大动脉均发自形态学上的右心室，主动脉会接受部分静脉血而产生右向左分流，而左心室氧合血经过室间隔缺损，有部分进入肺动脉而产生左向右分流。右心室双出口患者的血流动力学变化和临床表现有极大差异。合并肺动脉口狭窄者与法乐氏四联症表现类似。超声心动图可明确两支大动脉均发自右心室，左心房室瓣与半月瓣间无纤维连续而有肌性组织相隔，室间隔缺损是左心室惟一出路。右心室造影时，肺动脉与主动脉同时显影，两条大动脉均从右心室发出，瓣膜常在同一高度。

七、合并症/并发症

最多见的合并症是房间隔缺损或卵圆孔未闭，20％～25％患者合并右位主动脉弓，其他合并畸形有室间隔缺损、肺静脉畸形引流、主动脉瓣关闭不全、动脉导管未闭、左心室发育不全、冠状动脉-肺动脉瘘及冠状动脉畸形等。

本症病人在其病程经过中，可发生多种并发症，如红细胞增多、肺部感染、心力衰竭、脑静脉血栓形成、脑栓塞、脑脓肿、感染性心内膜炎以及侧支循环动脉破裂出血等。

八、治疗

(一)内科治疗

同其他发绀型先天性心脏病一样，内科治疗主要包括以下几个方面：

1. 红细胞增多的治疗

红细胞增多是机体对缺氧的生理性反应，组织缺氧通过刺激肾脏产生促红细胞生成素，使体循环中红细胞量增加、血容量升高。代偿性红细胞增多可引起诸多严重不利的生理影响，如高粘度血症、细胞凝集、多种栓塞性疾病、出血等。红细胞增多的内科处理包括静脉切开放血、补充铁剂、补充血浆或白蛋白、增加体循环血流量和氧气转运等，使红细胞比容最终达到55％～63％。

2. 心力衰竭的治疗

心力衰竭和紫绀是先天性心脏病婴儿高危险的两个主要征象，内科治疗的主要目的是尽快稳定婴儿情况，以期明确诊断并行介入性导管或手术干预。

3. 感染性心内膜炎的防治

先天性心脏病对感染性心内膜炎的易感程度不一。细菌入侵途径多，总体上防治包括非化学治疗和化学(抗生素)治疗。前者主要指个人卫生的防护，包括个人口腔、鼻腔、皮肤的卫生，应使用软毛牙刷，至少一年两次牙科检查，防蚊虫叮咬。女性病人最好不用宫内节育器，因有菌血症的危险。

4. 急性缺氧发作的治疗

治疗包括吸氧、取胸膝位，给予硫酸吗啡，给予碳酸氢钠纠正伴随的酸血症，给予α受体激动剂提高体循环阻力，减少右向左分流。在一些重症病例可用β受体阻滞剂减轻右心室流出道梗阻，预防缺氧发作。

其他内科治疗措施包括控制呼吸道感染、纠正酸碱平衡紊乱、降低高尿酸血症等。肺动脉远端发育差、左心发育不良者可行经皮球囊扩张肺动脉瓣缓解症状。

(二)外科治疗

法乐氏四联症依赖外科手术根治。

1. 手术适应证

(1)年龄：随着婴幼儿心脏手术的发展，在肺动脉条件允许的情况下年龄已不再是限制根治手术的条件，但如果肺动脉条件极差则先行减症手术是合理的。

(2)病情：婴儿期反复缺氧发作危及生命，药物难以控制，应及时手术。

2.手术方式

(1)减症手术：肺动脉远端发育极差、左心发育不良者，可先行减症手术。以Blalock-Taussi分流术(以人造血管桥吻合一侧锁骨下动脉和肺动脉)最常用，疗效良好；心室漏斗部切除术、瓣膜切除术也可缓解症状。

(2)根治手术：无手术禁忌证可尽早行根治手术。方法是妥善疏通右心室流出道，并解除肺动脉口狭窄(必要时自体心包跨瓣环修补扩大右心室流出道及肺动脉)，并完善地修补室间隔缺损。

九、预后

未治疗的患者多数20岁以前死亡，仅6％患者可存活至30岁，3%可存活至40岁。婴幼儿期根治手术预后较好。影响手术效果及预后的主要因素是患儿肺动脉及肺内分支的发育情况。术后晚期猝死是一个应注意的问题，可能与心内修补时年龄大、术后右心室压力或容量负荷过重、右心室功能下降等因素所致的心电不稳定性有关。

第八节  三尖瓣下移畸形

三尖瓣下移畸形，又称Ebstein畸形或埃博斯坦畸形(Ebstein′s anomaly of tricuspid valve)，是三尖瓣的隔瓣和后瓣未附着在瓣环上，而呈螺旋形下移附着于右心室壁，同时下移的瓣叶常伴发育异常的先天畸形。其发生率约占先天性心脏病的0.5％～1.0％，男女比例无差异，母亲在妊娠前3个月接触碳酸锂可使后代患本病的危险性极大地增加。

一、胚胎学

Ebstein畸形确切的胚胎学变化尚未明了。一般认为，三尖瓣叶和瓣下结构系在心脏胚胎发育的后期，通过右心室入口处的内胚层分层而成。在Ebstein畸形中，隔瓣和后瓣(偶尔为前瓣右侧部)的附着部移位至右心室流入道与小梁化部的接合处，提示这些瓣叶分离过程异常。在部分病人心脏中，心内膜增厚、发白，提示瓣叶形成已经开始，但在瓣叶充分发育和分层之前即行停止。在Ebstein畸形中所见的这一系列病理改变提示三尖瓣及右心室发育的机制极为复杂，在某种程度上可能与血流动力学有关。

二、病理解剖

Ebstein畸形的特征性改变为三尖瓣隔瓣及后瓣螺旋形下移至三尖瓣环以下，使部分右心室成为右心房的一部分，即“房化心室”(图2-3-22)。

图2-3-22  Ebstein畸形示意图

RA右心房；LA左心房；MV二尖瓣；TV三尖瓣；LV左心室；fRV功能右心室；aRV房化右心室；箭头  瓣叶组织

同时三尖瓣隔瓣、后瓣的瓣叶发育不全、增厚并常贴附于右心室壁，腱索及乳头肌亦常有异常和移位，导致三尖瓣关闭不全，偶见三尖瓣狭窄。三尖瓣下方的右心室称为“功能右心室”。三尖瓣的下移使“功能右心室”小于正常，同时“房化心室”变薄、扩张，不能有效收缩，右心室功能受损。受损程度主要受右心室流出道房化程度和三尖瓣反流程度的影响。本病常合并多种畸形，合并房间隔缺损或卵圆孔未闭即可发生右向左分流出现紫绀，房室旁路是患者出现阵发性室上性心动过速的病理基础。

三、病理生理

右心室功能受损及异常三尖瓣的关闭不全使右心室收缩时大量血液反流至右心房，右心房压力升高和扩张。同时，心房收缩时，“房化心室”舒张及膨胀似一储血库，减少了排血量；心室收缩时，“房化心室”收缩形成压力波，阻碍了静脉血充盈处于舒张期的右心房，形成“反常运动”，加重了右心房扩张和压力的升高，引起巨大的右心房。当合并卵圆孔未闭或房间隔缺损时，右心房血液即可经卵圆孔或房间隔缺损发生右向左分流，产生紫绀。血流动力学图解见图2-3-23。

图2-3-23  三尖瓣下移畸形的血流动力学图解

四、临床表现

(一)症状

由于畸形程度及合并病变不一，临床表现多样。如果三尖瓣严重变形，可发生新生儿心力衰竭，甚至胎死宫内；另一方面，如果病变轻，病人可无症状存活至成年。Ebstein畸形患儿，新生儿期因肺血管阻力正常升高，三尖瓣反流加重，右心房压进一步升高，房水平大量右向左分流，临床紫绀明显；随着日后肺循环阻力的下降，右心室压降低，三尖瓣反流减少，心房水平右向左分流减少，肺血流量增多，动脉血氧饱和度提高，发绀程度减轻或消失；年长后随右心室、三尖瓣功能减退及阵发性室上性心动过速的发生，三尖瓣反流再度加重，紫绀重现。“紫绀―减轻/消失―再紫绀”，成为本病的突出特点。轻型病例症状不明显，可仅有易疲劳、气短、心悸等症状。另外约25％的患者可有阵发性室上性心动过速史。

(二)体征

心音正常或减弱，第一、第二心音分裂明显，常可闻及第三、第四心音即所谓的“多音律”。第一心音延迟出现的成分为三尖瓣前瓣在右心室收缩期突入右心房所致，第二心音延迟出现的成分多系三尖瓣的开瓣音。经常出现心动过速，此时听诊时虽有多心音，但不易辨别。心前区闻及三尖瓣关闭不全的收缩期杂音，亦可无杂音。

五、实验室检查

(一)心电图

右心房扩大。75％～95％的患者有右束支传导阻滞，5％～25％的患者有预激综合征(B型)。基本心律为窦律，但25％患者可反复发作心动过速。心电图常示P波电压显著升高，P-R间期延长，与右心房扩大及房内传导延迟有关；QRS波群多呈右束支传导阻滞型，V_1
终末为r或R′波，时限增宽，电压不高。约半数病人V_1
有q波，T波倒置，此系本病心电图的特征表现。

(二)X线

心影变化很大，新生儿期心影多数正常，年长儿心影增大呈球形。典型病例肺血减少，肺动脉段不突，右心室缩小，右心房扩大(图2-3-24)。后者为本病的突出表现，正位片右心房向右扩大，侧位胸骨后间隙被扩大的右心房充满。

图2-3-24  Ebstein畸形

(三)超声心动图

正常情况下，三尖瓣隔瓣距二尖瓣环0.5～1cm，三尖瓣较二尖瓣关闭延迟30～50ms。Ebstein畸形患者三尖瓣隔瓣及后瓣向心尖下移2～5cm，三尖瓣较二尖瓣关闭明显延迟，同时可见瓣叶的发育异常，右心房明显扩大，并向左心腔突出，使左心房室变小，右心室缩小，右心室流出道呈瘤样扩张，心室肌肥厚，室间隔运动异常(图2-3-25)。剑下四腔切面可观察到卵圆孔未闭或房间隔缺损的连续中断及房水平分流。

图2-3-25  四腔切面示三尖瓣隔瓣下移、发育不良，前瓣变形、过大，巨大右心房及右心室肥大(ITV三尖瓣隔瓣；ATV三尖瓣前瓣)

(四)心导管及选择性心血管造影

右心房压升高，右心室压力正常，有肺动脉口狭窄时右心室压力升高，肺动脉压力等于或低于右心室压力。合并卵圆孔未闭或房间隔缺损时，动脉血氧饱和度降低，提示存在右向左分流。右心室造影可显示三尖瓣位置、右心室大小和肺动脉瓣环等。行心导管检查时，心律失常发生率较高，需慎重。

三尖瓣下移畸形的临床表现及实验室检查与病理解剖和血流动力学变化相关，见表2-3-8。

表2-3-8　三尖瓣下移畸形病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

六、诊断与鉴别诊断

(一)诊断

依据有紫绀―减轻/消失—再紫绀的临床特点，伴有阵发性快速心律失常，心音呈“多音律”，结合心电图、X线、超声心动图表现，临床诊断不难。

(二)鉴别诊断

需与肺动脉口重度狭窄伴右心力衰竭、三尖瓣闭锁、风湿性心脏联合瓣膜病、扩张型心肌病等相鉴别。

七、合并症/并发症

病例中约50％～60％伴有卵圆孔未闭或心房间隔缺损，其他合并畸形有肺动脉口狭窄、室间隔缺损、动脉导管未闭、法乐氏四联症、大动脉转位、主动脉缩窄、先天性二尖瓣狭窄及房室旁路等。

可并发红细胞增多、右心衰竭、肺部感染、肺梗塞、脑脓肿、感染性心内膜炎、预激综合征、阵发性室上性心动过速等。

八、治疗

心功能Ⅰ～Ⅱ级，日常生活无症状的轻症患者可行内科治疗。心功能Ⅱ级但临床有症状或心功能低下，心脏持续扩大，紫绀加重，发生心律失常的患者应考虑手术。

常用的手术方式有：三尖瓣成形术、三尖瓣置换术、三尖瓣环环缩术。三尖瓣成形术是通过折叠缝缩房化右心室，将下移瓣膜提高至正常房室环水平结扎固定，使之与前瓣对合以修复三尖瓣功能；三尖瓣置换术适用于前瓣发育差，瓣叶有破损或与右心室腔内肉柱构成阻塞及功能右心室小，隔瓣及后瓣发育很差，上提也难以恢复其功能的病例；三尖瓣环环缩术，该术式不能充分消除房化右心室，仅适用于房化右心室小又无反常运动的病例。对合并畸形应同时处理，如修补房间隔缺损或卵圆孔未闭、解除肺动脉口狭窄、切断异常传导束消除预激综合征等，也可经导管消融异常传导束。

九、预后

预后与肺血流的多少有关，如肺血减少而心脏持续扩大往往较早死亡，70％患者20岁前死亡。外科矫治术的死亡率高，对不同病理变化的病例，选择适当的手术方式对预后尤为重要。

第九节  艾森曼格综合征

艾森曼格综合征(Eisenmenger综合征)有广义和狭义之分，在先天性心脏病中占20％。狭义是指一种复合的先天性心血管畸形，包括室间隔缺损、主动脉骑跨、右心室肥大、正常或扩大的肺动脉，肺血管阻力等于或高于体循环水平，部分血液经由右心室流至左心室，也有人称之为艾森曼格病，与法乐氏四联症不同之处在于无肺动脉口狭窄。广义是指凡有间隔缺损及左右心腔相通，伴有肺动脉高压，产生右向左分流的先天性心脏畸形。这类先天性畸形，常见的有室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭，少见的有心内膜垫缺损、主动脉-肺动脉膈缺损、永存动脉干、大动脉转位等。本章主要介绍室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭等先天性畸形引起的广义的艾森曼格综合征。

一、病理解剖

该病的心内间隔缺损多较大，室间隔缺损多为膜部缺损，房间隔缺损多为原发孔型。在此基础上出现肺动脉高压、肺血管阻塞性病变。但肺动脉高压的产生有一缓慢过程，待患者肺循环压力逐渐增高，等于或超过体循环压力，原来的左向右分流变为右向左时，多已在6～12岁或更大的年龄。

二、病理生理

肺动脉高压是上述疾病的后果，但反过来主要决定了患者的临床表现、疗程及能否手术治疗。导致肺动脉高压的主要因素有：①肺循环血量增加：由于基础疾病中缺损大，左向右分流量大，肺血流量增加，当达到一定程度时，肺动脉压升高；②肺血管阻力增加：肺血管阻力增高的原因有肺血管发育不良、阻塞性病变、管腔闭合、张力增高等。正常胎儿出生后肺血管阻力迅速下降，肺血管中层平滑肌逐渐变薄。而在主肺动脉或房室间有分流的婴儿，这种变化延迟，肺循环正常发育受阻。肺循环血流量的增加也最终会使肺血管发生解剖改变，表现在肺小动脉内膜增厚、中膜增生、管腔缩小，以至长到较大儿童或成人时肺血管闭合性改变使肺血管阻力固定升高，形成阻塞性肺动脉高压。同时，肺血流量的增加和流速的增快会损伤肺血管内皮，致舒血管物质一氧化氮、前列环素等产生减少，缩血管物质内皮素、血栓素A_2
等产生增多，舒/缩血管物质的失衡会使血管张力增高。另外，缺氧所致的红细胞增多、酸碱失衡以及高凝状态均可加重肺动脉高压，并形成恶性循环。当肺动脉压力增高，等于或超过体循环压力时，则可产生双向分流或右向左分流。

室间隔缺损和动脉导管未闭患者起初均为左心负荷过重，以后随着肺动脉高压的形成，右心室收缩负荷过重，出现右心室肥大劳损。房间隔缺损患者起初右心室在舒张期同时接受来自右心房与左心房的回流血，表现为舒张期负荷过重，肺动脉高压形成后右心室收缩期负荷也增加。

三、临床表现

(一)症状

这类患者，在紫绀出现前为基础病变的表现。紫绀一般出现晚，多在儿童期、少年期和青年期，不严重，劳累后出现，并伴有劳累后气急、胸痛、晕厥等症状。动脉导管未闭患者，若出生时即有肺小动脉闭塞性病变，紫绀可能出生后立即发生。由于经未闭的动脉导管从肺动脉流入主动脉的血液主要进入降主动脉，因此动脉导管未闭患者下半身紫绀较上半身明显，上半身左上肢较右上肢明显，此即所谓的差异性紫绀。而室间隔缺损和房间隔缺损引起的紫绀为全身性。

(二)体征

1. 全身表现

发育尚可，主要表现有紫绀及杵状指(趾)。

2. 心脏体征

原有的心脏杂音因左向右分流变为双向分流或以右向左为主而发生改变，并主要表现为肺动脉高压的体征。室间隔缺损、房间隔缺损原有的胸骨左缘第3～4肋间收缩期杂音和胸骨左缘第2～3肋间收缩期吹风样杂音减轻或消失。动脉导管未闭患者，胸骨左缘第2肋间连续性机器样杂音中，舒张期成分消失，收缩期成分减轻甚至也消失。肺动脉高压的主要体征有：扩张而紧张的肺动脉在胸骨左缘第2肋间产生的收缩期搏动，肥大右心室在胸骨左缘第3肋间和/或剑突下产生的收缩期搏动，P_2
亢进且呈窄分裂，肺动脉瓣区收缩期喷射音，有时可听到肺动脉瓣关闭不全产生的高调舒张早期吹风样杂音和三尖瓣关闭不全的全收缩期杂音。

四、实验室检查

(一)心电图

以右心室肥大与劳损的变化为主，部分也有右心房肥大与左心室肥大。房间隔缺损原有典型的右心室舒张期负荷过重图形可发生改变。

(二)X线

肺门血管影粗大，肺门舞蹈征消失而肺野血管影细小。肺动脉段凸出，右下肺动脉内径大于1.5cm，可见鼠尾征和截断征，肺血较肺动脉高压形成前明显减少。右心室、右心房肥大。室间隔缺损和动脉导管未闭患者尚可见左心房、左心室大(图2-3-26)。动脉导管未闭患者主动脉结大，在降主动脉起始部可见漏斗征。

图2-3-26  室间隔缺损合并肺动脉高压右心室、左心室扩大，肺动脉段凸出，肺充血不明显

(三)超声心动图

对本综合征有重要的诊断价值，可判断右向左的分流水平，发现右心房、右心室大、肺动脉压力增高、肺动脉内径增宽(图2-3-27)。

图2-3-27  室间隔缺损合并肺动脉高压

左：胸骨旁左心室长轴切面示室间隔回声中断；

右：主动脉根部短轴切面示肺动脉明显扩张

(四)心导管及选择性心血管造影

心脏导管检查可精确测定肺动脉压力和阻力，而精确测定很重要，因为有否血管阻塞及其严重程度，反映了能否手术和手术的长期预后。而且在右心导管检查的同时还可行血管扩张试验(多选用一氧化氮、前列环素、腺苷等血管扩张剂)，该试验有助于判断肺动脉高压有无可逆性及指导扩血管药物的治疗选择。艾森曼格综合征患者右心导管检查可见肺动脉、右心室压力升高，动脉血氧饱和度降低，心内及心外不同部位存在右向左分流。房间隔缺损患者若右心房血氧含量高于腔静脉、室间隔缺损患者若右心室血氧含量高于右心房，均提示存在双向分流；动脉导管未闭患者下肢血氧含量低于上肢，左上肢低于右上肢。扩张试验时肺血管阻力下降提示肺血管阻力不固定，而不下降者肺血管阻力固定。

五、诊断与鉴别诊断

(一)诊断

依据房间隔缺损、室间隔缺损或动脉导管未闭等病史，活动后出现紫绀，结合听诊、超声结果诊断不难。

(二)鉴别诊断

需与其他紫绀型先天性心脏病，尤其是法乐氏四联症相鉴别。房间隔缺损患者尚需与原发性肺动脉高压伴卵圆孔重新开放相鉴别，但二者的临床表现、血流动力学及辅检几乎一样，鉴别只能依靠过去的病史和体格检查，前者在未发生肺动脉高压前，X线示肺动脉凸，肺血多，超声和心导管检查可见心房水平左向右分流而肺动脉压力不高；后者在未出现卵圆孔开放前，X线肺动脉凸，肺门血管影粗大而肺野血管细小，超声和心导管检查可见肺动脉压高而无右向左分流。

艾森曼格综合征的临床表现及实验室检查与病理解剖和血流动力学变化相关，见表2-3-9。

表2-3-9　艾森曼格综合征病理解剖、血流动力学、临床表现及实验室检查简表

六、合并症/并发症

合并症同基础病变。严重合并症包括致死性心律失常、心力衰竭、肺梗塞、脑脓肿以及感染性心内膜炎等。

七、治疗

(一)内科治疗

主要是防治心力衰竭和肺部感染，抗凝，减少红细胞比容。心力衰竭的治疗参考相关章节。血管扩张剂的选用可依据血管扩张试验结果，阴性者口服钙拮抗剂弊大于利，持续前列环素静注降低肺动脉高压可能有效。近年来已研制出了前列环素制剂的多种新剂型，NO新供体、磷酸二脂酶抑制剂、ET受体拮抗剂、钾通道抑制剂等新的扩血管制剂也正在不断研发中。

(二)外科治疗

一旦出现右向左分流，矫治手术死亡率高，术后病情改善也不明显。对动脉导管未闭患者可先试行阻断动脉导管观察肺动脉压变化，若下降可行动脉导管切断缝合术。心肺联合移植尚在试验观察中，但供体来源是必须考虑的问题。

八、预后

预后差，多于30～40岁死亡，活过50岁者极少见。

(李庚山  付海霞)

第四章  原发性高血压

高血压(hypertension)是一种以体循环动脉压升高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。可分为原发性及继发性两大类。在绝大多数患者中，高血压的病因不明，称之为原发性高血压(primary hypertension)，又称高血压病，占总高血压患者的95%以上；在不足5%的患者中，血压升高是某些疾病的一种临床表现，本身有明确而独立的病因，称之为继发性高血压(secondary hypertension)。

我国高血压的发病率较高，1991年全国高血压的抽样普查显示，血压>140/90mmHg的人占13.49%，美国>140/90mmHg的人占24%。在我国高血压的致死率和致残率也较高。

我国高血压的知晓率、治疗率和控制率均较低。据2000年的资料，我国高血压的知晓率为26.3%；治疗率为21.2%，控制率为2.8%。

第一节  病因和发病机制

原发性高血压的病因尚未完全阐明，目前认为是在一定的遗传背景下由于多种后天环境因素作用使正常血压调节机制失代偿所致。

一、遗传和基因因素

高血压病有明显的遗传倾向，据估计人群中至少20%～40%的血压变异是由遗传决定的。流行病学研究提示高血压发病有明显的家族聚集性。双亲无高血压、一方有高血压或双亲均有高血压，其子女高血压发生率分别为3%、28%和46%。单卵双生的同胞血压一致性较双卵双生同胞更为明显。

二、环境因素

高血压可能是遗传易感性和环境因素相互影响的结果。体重超重、膳食中高盐和中度以上饮酒是国际上业已确定且亦为我国的流行病学研究证实的与高血压发病密切相关的危险因素。

国人平均体重指数(BMI)中年男性和女性分别为21～24.5和21～25，近10年国人的BMI均值及超重率有增加的趋势。BMI与血压呈显著相关，前瞻性研究表明，基线BMI每增加1kg/m^2
，高血压的发生危险5年内增加9%。每日饮酒量与血压呈线性相关。

膳食中钠盐摄入量与人群血压水平和高血压病患病率呈显著相关性。每天为满足人体生理平衡仅需摄入0.5g氯化钠。国人食盐量每天北方约为12～18g，南方约为7～8g，高于西方国家。每人每天食盐平均摄入量增加2g，收缩压和舒张压分别增高2.0mmHg和1.2mmHg。我国膳食钙摄入量低于中位数人群中，膳食钠/钾比值亦与血压呈显著相关。

三、交感神经活性亢进

交感神经活动亢进是高血压发病机制中的重要环节。动物实验表明，条件反射可形成狗的神经精神源性高血压。长期处于应激状态如从事驾驶员、飞行员、外科医生、会计师、电脑等职业者高血压的患病率明显增加。原发性高血压患者中约40%循环中儿茶酚胺水平升高。长期的精神紧张、焦虑、压抑等所致的反复应激状态以及对应激的反应性增强，使大脑皮层下神经中枢功能紊乱，交感神经和副交感神经之间的平衡失调，交感神经兴奋性增加，其末梢释放儿茶酚胺增多。

四、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)

体内存在两种RAAS，即循环RAAS和局部RAAS。AngⅡ是循环RAAS的最重要成分，通过强有力的直接收缩小动脉或通过刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮而扩大血容量，或通过促进肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺，均可显著升高血压。此外，体内其他激素如糖皮质激素、生长激素、雌激素等升高血压的途径亦主要经RAAS。近年来发现，很多组织，例如血管壁、心脏、中枢神经、肾脏肾上腺中均有RAAS各成分的mRNA表达，并有AngⅡ受体和盐皮质激素受体存在。

引起RAS激活的主要因素有：肾灌注减低，肾小管内液钠浓度减少，血容量降低，低钾血症，利尿剂及精神紧张，寒冷，直立运动等。

目前认为，醛固酮在RAAS中占有不可缺少的重要地位。它具有依赖于AngⅡ的一面，又有不完全依赖于AngⅡ的独立作用，特别是在心肌和血管重塑方面。它除了受AngⅡ的调节外，还受低钾、ACTH等的调节。

五、血管重塑

血管重塑既是高血压所致的病理改变，也是高血压维持的结构基础。血管壁具有感受和整合急、慢性刺激并作出反应的能力，其结构处于持续的变化状态。高血压伴发的阻力血管重塑包括营养性重塑和肥厚性重塑两类。血压因素、血管活性物质和生长因子以及遗传因素共同参与了高血压血管重塑的过程。

六、内皮细胞功能受损

血管管腔的表面均覆盖着内皮组织，其细胞总数几乎和肝脏相当，可看做人体内最大的脏器之一。内皮细胞不仅是一种屏障结构，而且具有调节血管舒缩功能、血流稳定性和血管重塑的重要作用。血压升高使血管壁剪切力和应力增加，去甲肾上腺素等血管活性物质增多，可明显损害内皮及其功能。内皮功能障碍可能是高血压导致靶器官损害及其合并症的重要原因。

七、胰岛素抵抗

高血压病患者中约有半数存在胰岛素抵抗现象。胰岛素抵抗指的是机体组织对胰岛素作用敏感性和(或)反应性降低的一种病理生理反应，还使血管对体内升压物质反应增强，血中儿茶酚胺水平增加。高胰岛素血症可影响跨膜阳离子转运，使细胞内钙升高，加强缩血管作用。此外，还可影响糖、脂代谢及脂质代谢。上述这些改变均能促使血压升高，诱发动脉粥样硬化病变。

第二节  病理解剖

高血压的主要病理改变是动脉的病变和左心室的肥厚。随着病程的进展，心、脑、肾等重要脏器均可累及，其结构和功能因此发生不同程度的改变。

一、心脏

高血压病引起的心脏改变主要包括左心室肥厚和冠状动脉粥样硬化。血压升高和其他代谢内分泌因素引起心肌细胞体积增大和间质增生，使左心室体积和重量增加，从而导致左心室肥厚。血压升高和冠状动脉粥样硬化有密切的关系。冠状动脉粥样硬化病变的特点为动脉壁上出现纤维素性和纤维脂肪性斑块，并有血栓附着。随斑块的扩大和管腔狭窄的加重，可产生心肌缺血；斑块的破裂、出血及继发性血栓形成等可堵塞管腔造成心肌梗死。

二、脑

脑小动脉尤其颅底动脉环是高血压动脉粥样硬化的好发部位，可造成脑卒中，颈动脉的粥样硬化可导致同样的后果。近半数高血压病患者脑内小动脉有许多微小动脉瘤，这是导致脑出血的重要原因。

三、肾

高血压持续5～10年，即可引起肾脏小动脉硬化(弓状动脉硬化及小叶间动脉内膜增厚，入球小动脉玻璃样变)，管壁增厚，管腔变窄，进而继发肾实质缺血性损害(肾小球缺血性皱缩、硬化，肾小管萎缩，肾间质炎性细胞浸润及纤维化)，造成良性小动脉性肾硬化症。良性小动脉性肾硬化症发生后，由于部分肾单位被破坏，残存肾单位为代偿排泄废物，肾小球即会出现高压、高灌注及高滤过(“三高”)，而此“三高”又有两面性，若持续存在又会促使残存肾小球本身硬化，加速肾损害的进展，最终引起肾功能衰竭。

第三节  临床特点

一、血压变化

高血压病初期血压呈波动性，血压可暂时性升高，但仍可自行下降和恢复正常。血压升高与情绪激动、精神紧张、焦虑及体力活动有关，休息或去除诱因血压便下降。随病情迁延，尤其在并发靶器官损害或有合并症之后，血压逐渐呈稳定和持久升高，此时血压仍可波动，但多数时间血压处于正常水平以上，情绪和精神变化可使血压进一步升高，休息或去除诱因并不能使之满意下降和恢复正常。

二、症状

大多数患者起病隐袭，症状缺如或不明显，仅在体检或因其他疾病就医时才被发现。有的患者可出现头痛、心悸、后颈部或颞部搏动感，还有表现为神经官能症状如失眠、健志或记忆力减退、注意力不集中、耳鸣、情绪易波动或发怒以及神经质等。病程后期心脑肾等靶器官受损或有合并症时，可出现相应的症状。

三、合并症的表现

左心室肥厚的可靠体征为抬举性心尖搏动，表现为心尖搏动明显增强，搏动范围扩大以及心尖搏动左移，提示左心室增大。主动脉瓣区第2心音可增加，带有金属音调。合并冠心病时可发生心绞痛、心肌梗死甚至猝死。晚期可发生心力衰竭。

脑血管合并症是我国高血压病最为常见的合并症，年发病率约为120～180/10万，是急性心肌梗死的4～6倍。早期可有一过性脑缺血发作(TIA)，还可发生脑血栓形成、脑栓塞(包括腔隙性脑梗塞)、高血压脑病以及颅内出血等。长期持久血压升高可引起良性小动脉性肾硬化症，从而导致肾实质的损害，可出现蛋白尿、肾功能损害，严重者可出现肾功能衰竭。

眼底血管被累及可出现视力进行性减退，严重高血压可促使形成主动脉夹层并破裂，常可致命。

第四节  实验室和特殊检查

一、血压的测量

测量血压是诊断高血压和评估其严重程度的主要依据。目前评价血压水平的方法有以下3种。

1.诊所偶测血压

诊所偶测血压(简称偶测血压)系由医护人员在标准条件下按统一的规范进行测量，是目前诊断高血压和分级的标准方法。应相隔2min重复测量，以2次读数平均值为准，如2次测量的收缩压或舒张压读数相差超过5mmHg，应再次测量，并取3次读数的平均值。

2.自测血压

采用无创半自动或全自动电子血压计在家中或其他环境中患者给自己或家属给患者测量血压，称为自测血压，它是偶测血压的重要补充，在诊断单纯性诊所高血压，评价降压治疗的效果，改善治疗的依从性等方面均极其有益。

3.动态血压监测

一般监测的时间为24h，测压时间间隔白天为30min,夜间为60min。动态血压监测提供24h，白天和夜间各时间段血压的平均值和离散度，可较为客观和敏感地反映患者的实际血压水平，且可了解血压的变异性和昼夜变化的节律性，估计靶器官损害与预后，比偶测血压更为准确。

动态血压监测的参考标准正常值为：24h低于130/80mmHg，白天低于135/85mmHg，夜间低于125/75mmHg。夜间血压均值一般较白天均值低10%～20%。正常血压波动曲线形状如长柄勺，夜间2～3时处于低谷，凌晨迅速上升，上午6～8时和下午4～6时出现两个高峰，尔后缓慢下降。早期高血压患者的动态血压曲线波动幅度较大，晚期患者波动幅度较小。

二、尿液检查

肉眼观察尿的透明度、颜色，有无血尿；测比重、pH值、蛋白和糖含量，并做镜检。尿比重降低(<1.010)提示肾小管浓缩功能障碍。正常尿液pH值在5.0～7.0之间。某些肾脏疾病如慢性肾炎并发的高血压可在血糖正常的情况下出现糖尿，系由于近端肾小管重吸收障碍引起。尿微量蛋白可采用放免法或酶联免疫法测定，其升高程度，与高血压病程及合并的肾功能损害有密切关系。尿转铁蛋白排泄率更为敏感。

三、血液生化检查

测定血钾、尿素氮、肌酐、尿酸、空腹血糖血脂，还可检测一些选择性项目如PRA、醛固酮。

四、X线胸片

早期高血压患者可无特殊异常，后期患者可见主动脉弓迂曲延长、左心室增大。X线胸片对主动脉夹层、胸主动脉以及腹主动脉缩窄有一定的帮助，但进一步确诊还需做相关检查。

五、心电图

体表心电图对诊断高血压患者是否合并左心室肥厚、左房负荷过重和心律失常有一定帮助。心电图诊断左心室肥厚的敏感性不如超声心动图，但对评估预后有帮助。

六、超声心动图(UCG)

UCG能可靠地诊断左心室肥厚，其敏感性较心电图高7～10倍。左心室重量指数(LVMI)是一项反映左心肥厚及其程度的较为准确的指标，与病理解剖的符合率和相关性极好。UCG还可评价高血压患者的心脏功能，包括收缩功能、舒张功能。如疑有颈动脉、外周动脉和主动脉病变，应做血管超声检查；疑有肾脏疾病的患者，应做肾脏B超。

七、眼底检查

可发现眼底的血管病变和视网膜病变。血管病变包括变细、扭曲、反光增强、交叉压迫及动静脉比例降低。视网膜病变包括出血、渗出、视乳突水肿等。高血压眼底改变可分为4级：Ⅰ级，视网膜小动脉出现轻度狭窄、硬化、痉挛和变细；Ⅱ级，小动脉呈中度硬化和狭窄，出现动脉交叉压迫征，视网膜静脉阻塞；Ⅲ级，动脉中度以上狭窄伴局部收缩，视网膜有棉絮状渗出、出血和水肿；Ⅳ级，视神经乳突水肿并有Ⅲ级眼底的各种表现。高血压眼底改变与病情的严重程度和预后相关。Ⅲ和Ⅳ级眼底，是急进型和恶性高血压诊断的重要依据。

第五节  诊断和鉴别诊断

高血压患者应进行全面的临床评估。评估的方法是详细询问病史、做体格检查和实验室检查，必要时还要进行一些特殊的器械检查。

一、诊断标准和分类

根据1999年世界卫生组织高血压专家委员会(WHO/ISH)确定的标准和中国高血压防治指南(1999年10月)的规定，18岁以上成年人高血压定义为：在未服抗高血压药物的情况下收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg。患者既往有高血压史，目前正服用抗高血压药物，血压虽已低于140/90mmHg,也应诊断为高血压；患者收缩压与舒张压属于不同的级别时，应按两者中较高的级别分类。

二、高血压的危险分层

高血压是脑卒中和冠心病的独立危险因素。高血压病患者的预后和治疗决策不仅要考虑血压水平，还要考虑到心血管疾病的危险因素、靶器官损害和相关的临床状况，并可根据某几项因素合并存在时对心血管事件绝对危险的影响，作出危险分层的评估，即将心血管事件的绝对危险性分为4类：低危、中危、高危和极高危。在随后的10年中发生一种主要心血管事件的危险性低危组、中危组、高危组和极高危组分别为低于15%、15%～20%、20%～30%和高于30%。

表2-4-11999　年WHO血压水平的定义和分类

高血压危险分层的主要根据是弗明翰(Framingham)研究中心的平均年龄60岁(45～80岁)患者随访10年心血管疾病死亡、非致死性脑卒中和心肌梗死的资料。但西方国家高血压人群中并发的脑卒中发病率相对较低，而心力衰竭或肾脏疾病较常见，故这一危险性分层仅供我们参考。

表2-4-2　影响预后的因素

表2-4-3　 高血压病的危险分层

三、鉴别诊断

在确诊高血压病之前应排除各种类型的继发性高血压，因为有些继发性高血压的病因可消除，其原发疾病治愈后，血压即可恢复正常。常见的继发性高血压有下列几种类型。

1.肾实质性疾病

慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、多囊肾和糖尿病肾病等均可引起高血压。这些疾病早期均有明显的肾脏病变的临床表现，在病程的中后期出现高血压，至终末期肾病阶段高血压几乎都和肾功能不全相伴发。因此，根据病史、尿常规和尿沉渣细胞计数不难与原发性高血压的肾脏损害相鉴别。肾穿刺病理检查有助于诊断慢性肾小球肾炎；多次尿细菌培养和静脉肾盂造影对诊断慢性肾盂肾炎有价值。糖尿病肾病者均有多年糖尿病史。

2.肾血管性高血压

单侧或双侧肾动脉主干或分支病变可导致高血压。肾动脉病变可为先天性或后天性。先天性肾动脉狭窄主要为肾动脉肌纤维发育不良所致；后天性狭窄由大动脉炎、肾动脉粥样硬化、动脉内膜纤维组织增生等病变所致，此外，肾动脉周围粘连或肾蒂扭曲也可导致肾动脉狭窄。本病在成人高血压中不足1%，但在骤发的重度高血压和临床上有可疑诊断线索的患者中则有较高的发病率。如有骤发的高血压并迅速进展至急进性高血压、中青年尤其是30岁以下的高血压且无其他原因、腹部或肋脊角闻及血管杂音，提示肾血管性高血压的可能。可疑病例可做肾动脉多普勒超声、口服卡托普利激发后做同位素肾图和肾素测定、肾动脉造影，数字减影血管造影术(DSA)，有助于作出诊断。

3.嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤90%位于肾上腺髓质，右侧多于左侧。交感神经节和体内其他部位的嗜铬组织也可发生此病。肿瘤释放出大量儿茶酚胺，引起血压升高和代谢紊乱。高血压可为持续性，亦可呈阵发性。阵发性高血压发作的持续时间从十多分钟至数天，间歇期亦长短不等。发作频繁者一天可数次。发作时除血压骤然升高外，还有头痛、心悸、恶心、多汗、四肢冰冷和麻木感、视力减退、上腹或胸骨后疼痛等。典型的发作可由于情绪改变如兴奋、恐惧、发怒而诱发。年轻人难以控制的高血压，应注意与本病相鉴别。本病如表现为持续性高血压则难与原发性高血压相鉴别。血和尿儿茶酚胺及其代谢产物香草基杏仁酸(VMA)的测定、酚妥拉明试验、胰高血糖素激发试验、可乐宁抑制试验、灭吐灵试验有助于作出诊断。超声、放射性核素及电子计算机X线体层显像(CT)、磁共振显像可显示肿瘤的部位。

4.原发性醛固酮增多症

病因为肾上腺肿瘤或增生所致的醛固酮分泌过多，典型的症状和体征有：①轻至中度高血压；②多尿尤其夜尿增多、口渴、尿比重下降、碱性尿和蛋白尿；③发作性肌无力或瘫痪、肌痛、抽搐或手足麻木感等。凡高血压者合并上述3项临床表现，并有低钾血症、高血钠性碱中毒而无其他原因可解释的，应考虑本病之可能。实验室检查可发现血和尿醛固酮升高，血浆肾素降低、尿醛固酮排泄增多等。

5.皮质醇增多症

系肾上腺皮质肿瘤或增生分泌糖皮质激素过多所致。除高血压外，有向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、毛发增多、血糖增高等特征，诊断一般并不困难。24小时尿中17-羟及17-酮类固醇增多，地塞米松抑制试验及肾上腺皮质激素兴奋试验阳性有助于诊断。颅内蝶鞍X线检查、肾上腺CT扫描及放射性碘化胆固醇肾上腺扫描可用于病变定位。

6.主动脉缩窄

多数为先天性血管畸形，少数为多发性大动脉炎所引起。特点为上肢血压增高而下肢血压不高或降低，呈上肢血压高于下肢血压的反常现象。肩胛间区、胸骨旁、腋部可有侧支循环动脉的搏动和杂音或腹部听诊有血管杂音。胸部X线摄影可显示肋骨受侧支动脉侵蚀引起的切迹。主动脉造影可确定诊断。

第六节  治    疗

一、高血压患者的评估和监测程序

确诊高血压病的患者应根据其危险因素、靶器官损害及相关的临床情况作出危险分层。高危和极高危患者应立即开始用药物治疗。中危和低危患者则先监测血压和其他危险因素，尔后再根据血压状况决定是否开始药物治疗。

二、降压的目标

根据新指南的精神，中青年高血压患者血压应降至130/85 mmHg以下。HOT研究表明，舒张压达到较低目标血压组的糖尿病患者，其心血管病危险明显降低，故伴糖尿病者应把血压降至130/80 mmHg以下；高血压合并肾功能不全、尿蛋白超过1g/24小时,至少应将血压降至130/80 mmHg，甚至125/75 mmHg以下；老年高血压患者的血压应控制在140/90mmHg以下，且尤应重视降低收缩压。

三、非药物治疗

高血压应采取综合措施治疗，任何治疗方案都应以非药物疗法为基础。积极有效的非药物治疗可通过多种途径干扰高血压的发病机制，起到一定的降压作用，并有助于减少靶器官损害的发生。非药物治疗的具体内容包括：

1.戒烟

吸烟所致的加压效应使高血压合并症如脑卒中、心肌梗死和猝死的危险性显著增加，并降低或抵消降压治疗的疗效，加重脂质代谢紊乱，降低胰岛素敏感性，减弱内皮细胞依赖性血管扩张效应和增加左心室肥厚的倾向。戒烟对心血管的良好益处，任何年龄组在戒烟1年后即可显示出来。

2.戒酒或限制饮酒

戒酒和减少饮酒可使血压显著降低。

3.减轻和控制体重

体重减轻10%，收缩压可降低6.6mmHg。超重10%以上的高血压患者体重减少5kg，血压便明显降低，且有助于改善伴发的危险因素如糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗和左心室肥厚。新指南中建议体重指数(kg/m^2
)应控制在24以下。

图2-4-1  高血压病患者评估和处理程序(血压为mmHg)

4.合理膳食

按WHO的建议，钠摄入每天应少于2.4g(相当于氯化钠6g)。通过食用含钾丰富的水果(如香蕉、桔子)和蔬菜(如油菜、苋菜、香菇、大枣等)，增加钾的摄入。要减少膳食中的脂肪，适量补充优质蛋白质。

5.增加体力活动

根据新指南提供的参考标准，常用运动强度指标可用运动时的最大心率达到180或170次/分减去平时心率，如要求精确则采用最大心率的60%～85%作为运动适宜心率。运动频度一般要求每周3～5次，每次持续20～60分钟即可。中老年高血压患者可选择步行、慢跑、上楼梯、骑自行车等。

6.减轻精神压力，保持心理平衡

长期精神压力和情绪忧郁既是导致高血压，又是降压治疗效果欠佳的重要原因。应对患者作耐心的劝导和心理疏导，鼓励其参加体育/文化和社交活动，鼓励高血压患者保持宽松、平和、乐观的健康心态。

四、初始降压治疗药物的选择

高血压病的治疗应采取个体化的原则。应根据高血压危险因素、靶器官损害以及合并疾病等情况选择初始降压药物。

五、高血压病的药物治疗

1.药物治疗原则

①采用最小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应减至最小。②为了有效防止靶器官损害，要求一天24小时内稳定降压，并能防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而导致猝死、脑卒中和心脏病发作。要达到此目的，最好使用每日一次给药而有持续降压作用的药物。③单一药物疗效不佳时不宜过多增加单种药物的剂量，而应及早采用两种或两种以上药物联合治疗，这样有助于提高降压效果而不增加不良反应。④判断某一种或几种降压药物是否有效以及是否需要更改治疗方案时，应充分考虑该药物达到最大疗效所需的时间。在药物发挥最大效果前过于频繁地改变治疗方案是不合理的。⑤高血压病是一种终身性疾病，一旦确诊后应坚持终身治疗。

2.降压药物的选择

目前临床常用的降压药物有许多种类。无论选用何种药物，其治疗目的均是将血压控制在理想范围，预防或减轻靶器官损害。新指南强调，降压药物的选用应根据治疗对象的个体情况、药物的作用、代谢、不良反应和药物的相互作用确定。

3.临床常用的降压药物

临床常用的药物主要有六大类：利尿剂、α受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。降压药物的疗效和不良反应情况个体间差异很大，临床应用时要充分注意。具体选用哪一种或几种药物就参照前述的用药原则全面考虑。

(一)利尿剂

1.作用机制

此类药物可减少细胞外液容量、降低心排血量，并通过利钠作用降低血压。降压作用较弱，起作用较缓慢，但与其他降压药物联合应用时常有相加或协同作用，常可作为高血压的基础治疗。螺内酯不仅可以降压，而且能抑制心肌及血管的纤维化。

2.种类和应用方法

有噻嗪类、保钾利尿剂和袢利尿剂三类。降压治疗中比较常用的利尿剂有下列几种：氢氯噻嗪12.5～25mg，每日一次；阿米洛利5～10mg，每日一次；吲达帕胺1.25～2.5mg，每日一次；氯噻酮12.5～25mg，每日一次；螺内酯20mg，每日一次；氨苯蝶啶25～50mg，每日一次。在少数情况下用速尿20～40mg，每日两次。

3.主要适应证

利尿剂可作为无并发症高血压患者的首选药物，主要适用于轻中度高血压，尤其是老年高血压包括老年单纯性收缩期高血压、肥胖以及并发心力衰竭患者。袢利尿剂作用迅速，肾功能不全时应用较多。

4.注意事项

利尿剂应用可降低血钾，尤以噻嗪类和呋塞米为明显，长期应用者应适量补钾(每日1～3g)，并鼓励多吃水果和富含钾的绿色蔬菜。此外，噻嗪类药物可干扰糖、脂和尿酸代谢，故应慎用于糖尿病和血脂代谢失调者，禁用于痛风患者。保钾利尿剂因可升高血钾，应尽量避免与ACEI合用，禁用于肾功能不全者。利尿剂的副作用与剂量密切相关，故宜采用小剂量。

(二) β受体阻滞剂

1.作用机制

通过减慢心率、减低心肌收缩力、降低心排血量、减低血浆肾素活性等多种机制发挥降压作用。其降压作用较弱，起效时间较长(1～2周)。

2.主要适应证

主要适用于轻中度高血压，尤其在静息时心率较快(>80次/分)的中青年患者，也适用于高肾素活性的高血压、伴心绞痛或心肌梗死后，以及伴室上性快速心律失常者。

3.种类和应用方法

常用于降压治疗的β_1
受体阻滞剂有：美托洛尔25～50mg，每日1～2次；阿替洛尔25mg，每日1～2次；比索洛尔2.5～10mg，每日1次。选择性α_1
和非选择性β受体阻滞剂有：拉贝洛尔每次0.1，每日3～4次，以后按需增至0.6～0.8g，重症高血压可达每日1.2～2.4g；卡维地洛6.25～12.5mg,每日2次。拉贝洛尔和美托洛尔均有静脉制剂，可用于重症高血压或高血压危象而需要较迅速降压治疗的患者。

4.注意事项

常见的副作用有疲乏和肢体冷感，可出现躁动不安、胃肠功能不良等。还可能影响糖代谢、脂代谢，因此伴有心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺部疾患及周围血管疾病患者应列为禁忌；因此类药可掩盖低血糖反应，因此应慎用于胰岛素依赖性糖尿病患者。长期应用者突然停药可发生反跳现象，即原有的症状加重、恶化或出现新的表现，较常见有血压反跳性升高，伴头痛、焦虑、震颤、出汗等，称之为撤药综合征。

(三) 钙通道阻滞剂(CCB)

1.作用机制

主要通过阻滞细胞浆膜的钙离子通道、松弛周围动脉血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而发挥降压作用。

2.主要适应证

可用于各种程度的高血压，尤其是老年高血压、伴冠心病心绞痛、周围血管病、糖尿病或糖耐量异常妊娠期高血压以及合并有肾脏损害的患者。

3.种类和应用方法

应优先考虑使用长效制剂如非洛地平缓释片2.5～5mg，每日1次；硝苯地平控释片 30mg，每日1次；氨氯地平5mg，每日1次；拉西地平 4mg，每日1～2次；维拉帕米缓释片120～240mg，每日1次；地尔硫缓释片90～180mg，每日1次。由于有诱发猝死之嫌，速效二氢吡啶类钙拮抗剂的临床使用正在逐渐减少，而提倡应用长效制剂。其价格一般较低廉，在经济条件落后的农村及边远地区速效制剂仍不失为一种可供选择的抗高血压药物，可使用硝苯地平或尼群地平普通片剂10mg，每日2～3次。

4.注意事项

主要不良反应为血管扩张所致的头痛、颜面潮红和踝部水肿，发生率在10%以下，需要停药的只占极少数。踝部水肿系由于毛细血管前血管扩张而非水钠潴留所致。硝苯地平的不良反应较明显且可引起反射性心率加快，但若从小剂量开始逐渐加大剂量，可明显减轻或减少这些不良反应。非二氢吡啶类对传导功能及心肌收缩力有负性影响，因此禁用于心脏传导阻滞和心力衰竭时。

(四)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

1.作用机制

通过抑制血管紧张素转换酶使血管紧张素Ⅱ生成减少，并抑制缓激肽，使缓激肽降解。这类药物可抑制循环和组织的RAAS，减少神经末梢释放去甲肾上腺素和血管内皮形成内皮素；还可作用于缓激肽系统，抑制缓激肽降解，增加缓激肽和扩张血管的前列腺素的形成。这些作用不仅能有效降低血压，而且具有靶器官保护的功能。

ACEI对糖代谢和脂代谢无影响，血浆尿酸可能降低。即使合用利尿剂亦可维持血钾稳定，因ACEI可防止利尿剂所致的继发性高醛固酮血症。此外，ACEI在产生降压作用时不会引起反射性心动过速。

2.种类和应用方法

常用的ACEI有：卡托普利25～50mg，每日2～3次；依那普利5～10mg，每日1～2次；苯那普利5～20mg，雷米普利2.5～5mg，培哚普利4～8mg，西那普利2.5～10mg，福辛普利10～20mg，均每日1次。

3.主要适应证

ACEI可用来治疗轻中度或严重高血压，尤其适用于伴左心室肥厚、左室功能不全或心力衰竭、糖尿病并有微量蛋白尿、肾脏损害(血肌酐<265μmol/L)并有蛋白尿等患者。本药还可安全地使用于伴有慢性阻塞性肺部疾患或哮喘、周围血管疾病或雷诺现象、抑郁症以及胰岛素依赖性糖尿病患者。

4.注意事项

最常见副作用为持续性干咳，发生率3%～22%。多见于用药早期(数天至几周)，亦可出现于治疗的后期，其机制可能由于ACEI抑制了激肽酶Ⅱ，使缓激肽的作用增强和前列腺素形成。症状不重应坚持服药，约半数可在2～3月内咳嗽消失。改用其他ACEI，咳嗽可能不出现。福辛普利和西拉普利引起干咳少见。其他可能发生不良反应有低血压、高钾血症、血管神经性水肿(偶尔可致喉痉挛、喉或声带水肿)、皮疹以及味觉障碍。

双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉严重狭窄、合并高血钾血症或严重肾功能衰竭等患者ACEI应列为禁忌。因有致畸危险也不能用于合并妊娠的妇女。

(五)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)

1.作用机制

这类药物可选择性阻断AngⅡ的Ⅰ型受体而起作用，具有ACEI相似的血流动力学效应。从理论上讲，其比ACEI存在如下优点：①作用不受ACE基多态性的影响；②还能抑制非ACE催化产生的AngⅡ的致病作用；③促进AngⅡ与AT_2
结合发挥“有益”效应。这三项优点结合起来将可能使ARB的降血压及对靶器官保护作用更有效，但需要大规模的临床试验进一步证实，目前尚无循证医学的证据表明ARB的疗效优于或等同于ACEI。

2.种类和应用方法

目前在国内上市的ARB有三类：第一、二、三代分别为氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦。氯沙坦50～100mg，每日1次，氯沙坦和小剂量氢氯噻嗪(25mg/d)合用，可明显增强降压效应；缬沙坦80～160mg，每日1次；依贝沙坦150mg，每日1次；替米沙坦80mg，每日1次；坎地沙坦1mg，每日1次。

3.主要适应证

适用对象与ACEI相同。目前主要用于ACEI治疗后发生干咳等不良反应且不能耐受的患者。氯沙坦有降低血尿酸作用，尤其适用于伴高尿酸血症或痛风的高血压患者。

4.注意事项

此类药物的不良反应轻微而短暂，因不良反应需中止治疗者极少。不良反应为头晕、与剂量有关的体位性低血压、皮疹、血管神经性水肿、腹泻、肝功能异常、肌痛和偏头痛等。禁用对象与ACEI相同。

(六)α_1
受体阻滞剂

1.作用机制

这类药可选择性阻滞血管平滑肌突触后膜α_1
受体，使小动脉和静脉扩张，外周阻力降低。长期应用对糖代谢并无不良影响，且可改善脂代谢，升高HDL-C水平，还能减轻前列腺增生患者的排尿困难，缓解症状。降压作用较可靠，但是否与利尿剂、受体阻滞剂一样具有降低病死率的效益，尚不清楚。

2.种类和应用方法

常用制剂有哌唑嗪1 mg，每日1次；多沙唑嗪(doxazosin)1～6mg，每日1次；特拉唑嗪(terazosin) 1～8mg，每日1次；苯哌地尔(博帝)25～50mg，每日2次。

3.适应证

目前一般用于轻中度高血压，尤其适用于伴高脂血症或前列腺肥大患者。

4.注意事项

主要不良反应为“首剂现象”，多见于首次给药后30～90min，表现为严重的体位性低血压、眩晕、晕厥、心悸等，系由于内脏交感神经的收缩血管作用被阻滞后，静脉舒张使回心血量减少。首剂现象以哌唑嗪较多见，特拉唑嗪较少见。合用β受体阻滞剂、低钠饮食或曾用过利尿剂者较易发生。防治方法是首剂量减半，临睡前服用，服用后平卧或半卧休息60～90min，并在给药前至少一天停用利尿剂。其他不良反应有头痛、嗜睡、口干、心悸、鼻塞、乏力、性功能障碍等，常可在连续用药过程中自行减轻或缓解。有研究表明哌唑嗪能增加高血压患者的死亡率，因此现在临床上已很少应用。

六、降压药物的联合应用

降压药物的联合应用已公认为是较好和合理的治疗方案。

(一)联合用药的意义

研究表明，单药治疗使高血压患者血压达标(<140/90mmHg)比率仅为40%～50%，而两种药物的合用可使70%～80%的患者血压达标。HOT试验结果表明，达到预定血压目标水平的患者中，采用单一药物、两药合用或三药合用的患者分别占30%～40%、40%～50%和少于10%，处于联合用药状态约占68%。

联合用药可减少单一药物剂量，提高患者的耐受性和依从性。单药治疗如效果欠佳，只能加大剂量，这就增加不良反应发生的危险性，且有的药物随剂量增加，不良反应增大的危险性超过了降压作用增加的效益，亦即药物的危险/效益比转向不利的一面。联合用药可避免此种两难局面。

联合用药还可使不同的药物互相取长补短，有可能减轻或抵消某些不良反应。任何药物在长期治疗中均难以完全避免其不良反应，如β受体阻滞剂的减慢心率作用，CCB可引起踝部水肿和心率加快。这些不良反应如能选择适当的合并用药就有可能被矫正或消除。

(二)利尿剂为基础的两种药物联合应用

大型临床试验表明，噻嗪类利尿剂可与其他降压药有效地合用，故在需要合并用药时利尿剂可作为基础药物。常采用下列合用方法：

1.利尿剂加ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

利尿剂的不良反应是激活RAAS，造成一系列不利于降低血压的负面作用。然而，这反而增强了ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对RAAS的阻断作用，亦即这两种药物通过利尿剂对RAAS的激活，可产生更强有力的降压效果。此外，ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂由于可使血钾水平稍上升，从而能防止利尿剂长期应用所致的电解质紊乱，尤其是低血钾等不良反应。

2.利尿剂加β受体阻滞剂或α_1
受体阻滞剂

β受体阻滞剂可抵消利尿剂所致的交感神经兴奋和心率增快作用，而噻嗪类利尿剂又可消除β受体阻滞剂或α_1
受体阻滞剂的促肾滞钠作用。此外，在对血管的舒缩作用上噻嗪类利尿剂可加强α_1
受体阻滞剂的扩血管效应，而抵消β受体阻滞剂的缩血管作用。

(三)CCB为基础的两药合用

我国临床上初治药物中仍以CCB最为常用。国人对此类药一般均有良好反应，CCB为基础的联合用药在我国有广泛的基础。

1.CCB加ACEI

前者具有直接扩张动脉的作用，后者通过阻断RAAS和降低交感活性，既扩张动脉，又扩张静脉，故两药在扩张血管上有协同降压作用。二氢吡啶类CCB产生的踝部水肿可被ACEI消除。两药在心肾和血管保护上，在抗增殖和减少蛋白尿上亦均有协同作用。此外，ACEI可阻断CCB所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。

2.二氢吡啶类CCB加β受体阻滞剂

前者具有的扩张血管和轻度增加心输出量的作用，正好抵消β受体阻滞剂的缩血管及降低心输出量作用。两药对心率的相反作用可使患者心率不受影响。

(四)其他的联合应用方法

如两药合用仍不能奏效，可考虑采用3种药物合用，例如噻嗪类利尿剂加ACEI加水溶性β受体阻滞剂(阿替洛尔)，或噻嗪类利尿剂加ACEI加CCB，以及利尿剂加β受体阻滞剂加其他血管扩张剂(肼屈嗪)。

第七节  高血压危象

一、定义和分类

已经有许多不同的名词被用于血压重度急性升高的情况。但多数研究者将高血压急症(emergency)定义为收缩压或舒张压急剧增高(如舒张压增高到120～130mmHg以上)，同时伴有中枢神经系统、心脏或肾脏等靶器官损伤。高血压急症较少见，此类患者需要在严密监测下通过静脉给药的方法使血压立即降低。与高血压急症不同，如果患者的血压重度增高，但无急性靶器官损害的证据，则定义为高血压次急症(urgency)。对此类患者，需在24～48小时内使血压逐渐下降。两者统称为高血压危象(hypertensive crisis)。

表2-4-4　高血压危象的分类

二、临床表现

高血压危象的症状和体征的轻重往往因人而异。一般症状可有出汗、潮红、苍白、眩晕、濒死感、耳鸣、鼻出血；心脏症状可有心悸、心律不齐、胸痛、呼吸困难、肺水肿；脑部症状可有头痛、头晕、恶心、眩目、局部症状、痛性痉挛、昏迷等；肾脏症状有少尿、血尿、蛋白尿、电解质紊乱、氮质血症、尿毒症；眼部症状有闪光、点状视觉、视力模糊、视觉缺陷、复视、失明。

三、高血压危象的治疗

(一)治疗的一般原则

对高血压急症病人，需在ICU中严密监测(必要时进行动脉内血压监测)，通过静脉给药迅速控制血压(但并非降至正常水平)。对高血压次急症病人，应在24～48小时内逐渐降低血压(通常给予口服降压药)。

静脉用药控制血压的即刻目标是在30～60分钟内将舒张压降低10%～15%，或降到110mmHg左右。对急性主动脉夹层病人，应15～30分钟内达到这一目标。以后用口服降压药维持。

(二)高血压急症的治疗

导致高血压急症的疾病基础很多。目前有多种静脉用药可作降压之用。

1.高血压脑病

高血压脑病的首选治疗包括静脉注射硝普钠、柳氨苄心定、乌拉地尔或尼卡地平。

2.脑血管意外

对任何种类的急性脑卒中患者给予紧急降压治疗所能得到的益处目前还都是推测性的，还缺少充分的临床和实验研究证据。

(1)颅内出血：血压小于180/105mmHg无需降压。血压大于230/120mmHg可静脉给予柳胺苄心定、拉贝洛尔、硝普钠、乌拉地尔。血压在180～230/150～120mmHg之间可静脉给药，也可口服给药。

(2)急性缺血性中风：参照颅内出血的治疗方案。

3.急性主动脉夹层

一旦确定为主动脉夹层的诊断，即应力图在15～30分钟内使血压降至最低可以耐受的水平(即保持足够的器官灌注)。最初的治疗应包括联合使用静脉硝普钠和一种静脉给予的β受体阻滞剂，其中美托洛尔最为常用。尼卡地平或fenoldopam也可使用。柳氨苄心定兼有α和β受体阻滞作用，可作为硝普钠和β受体阻滞剂联合方案的替代。另外，地尔硫静脉滴注也可用于主动脉夹层。

4.急性左心室衰竭和肺水肿

严重高血压可诱发急性左心室衰竭。在这种情况下，可给予扩血管药如硝普钠直接减轻心脏后负荷。也可选用硝酸甘油。

5.冠心病和急性心肌梗死

静脉给予硝酸甘油是这种高血压危象时的首选药物。次选药为柳氨苄心定，静脉给予。如血压控制不满意，可加用尼卡地平或fenoldopam。

6.围手术期高血压

降压药物的选用应根据病人的背景情况，在密切观察下可选用乌拉地尔、柳氨苄心定、硝普钠和硝酸甘油等。

7.子痫

近年来，在舒张压超过115mmHg或发生子痫时，传统上采用肼苯达嗪静脉注射，此药能有效降低血压而不减少胎盘血流。现今在有重症监护的条件下，静脉给予柳氨苄心定和尼卡地平被认为更安全有效。如惊厥出现或迫近，可注射硫酸镁。

表2-4-5　高血压急症静脉用药的选择

(三)高血压次急症的治疗

对高血压次急症患者，过快降压会影响心脏和脑的血流供应(尤其是老年人)，引起严重的不良反应。如果血压暂时升高的原因是容易识别的，如疼痛或急性焦虑，则合适的治疗是止痛药或抗焦虑药。如果血压增高的原因不明，可给予各种口服降压药。降压治疗的目的是使增高的血压在24～48小时内逐渐降低，这种治疗方法需要在发病后头几天对患者进行密切的随访。

在目前缺少任何对各种高血压药物长期疗效进行比较的资料的情况下，药物品种的选择应根据其作用机制、疗效和安全性资料确定。

表2-4-6　治疗高血压次急症常用的口服药

硝苯地平和卡托普利加快心率，可乐宁和柳氨苄心定则减慢心率。这对于冠心病患者特别重要。其他应注意的问题包括：柳氨苄心定慎用于支气管痉挛和心动过缓以及Ⅱ度以上房室传导阻滞病人；卡托普利不可用于双侧肾动脉狭窄病人。在血容量不足的病人，抗高血压药的使用均应小心。

(王晋明  胡钢英)

第五章  休    克

休克是指各种原因所致的急性循环障碍，使周身组织器官血液灌注严重不足，产生一系列代谢和功能障碍的临床综合征，可分为感染性休克、出血性休克、心源性休克、过敏性休克等。

第一节  病理生理

有效循环血容量锐减及组织灌注不足是各类休克共同的病理生理基础。其他与休克发生有关的病理生理过程还包括微循环改变、代谢变化和内脏器官继发性损害。

一、微循环的变化

在有效循环量不足引起休克的过程中，占总循环量20%的微循环也相应地发生不同阶段的变化。

休克早期，由于有效循环血容量显著减少，引起组织灌注不足和细胞缺氧，同时因循环容量降低引起动脉血压下降。此时机体通过一系列代偿机制调节和矫正所发生的病理变化。包括：通过主动脉弓和颈动脉窦压力感受器引起血管舒缩中枢加压反射，交感-肾上腺轴兴奋导致大量儿茶酚胺释放以及肾素-血管紧张素分泌增加等环节，可引起心跳加快、心排出量增加以维持循环容量相对稳定；又通过选择性收缩外周( 皮肤、骨骼肌 ) 和内脏 ( 如肝、脾、胃肠 ) 的小血管使循环血量重新分布，保证心、脑等重要器官的有效灌注。由于内脏小动脉、静脉血管平滑肌及毛细血管前括约肌受儿茶酚胺等激素的影响发生强烈收缩，动静脉间短路开放，结果外周血管阻力和回心血量均有所增加，毛细血管前括约肌收缩和后括约肌相对开放有助于组织液回吸收和血容量得到部分补偿。但微循环内因前括约肌收缩而致“只出不进”，血量减少，组织仍处于低灌注、缺氧状态。若能在此时去除病因积极复苏，休克常较容易得到纠正。

若休克继续进展时，微循环将进一步因动静脉短路和直捷通道大量开放，使原有的组织灌注不足更为加重，细胞因严重缺氧处于无氧代谢状况，并出现能量不足、乳酸类产物蓄积和舒血管的介质如组胺、缓激肽等释放。这些物质可直接引起毛细血管前括约肌舒张, 而后括约肌则因对其敏感性低仍处于收缩状态。结果微循环内“只进不出”，血液滞留、毛细血管网内静水压升高、通透性增强致血浆外渗、血液浓缩和血液粘稠度增加。于是又进一步降低回心血量, 致心排出量继续下降，心、脑器官灌注不足，休克加重而进入抑制期。此时微循环的特点是广泛扩张。临床上病人表现为血压进行性下降、意识模糊、发绀和酸中毒。

若病情继续发展，便进入不可逆性休克。瘀滞在微循环内的粘稠血液在酸性环境中处于高凝状态，红细胞和血小板容易发生聚集并在血管内形成微血栓，甚至引起弥散性血管内凝血。此时，由于组织缺少血液灌注，细胞处于严重缺氧和缺乏能量的状况，细胞内的溶酶体膜破裂，溶酶体内多种酸性水解酶溢出，引起细胞自溶并损害周围其他的细胞。最终引起大片组织、整个器官乃至多个器官功能受损。

二、代谢变化

在微循环失常、灌注不足和细胞缺氧情况下，体内出现无氧代谢下的糖酵解过程以提供维持生命活动所必需的能量。原来葡萄糖有氧代谢的开始阶段，要经糖酵解过程：1分子葡萄糖产生2分子丙酮酸；生成丙酮酸后可在脱氢酶作用下，先氧化脱羟成为乙酰辅酶 A；然后进入三羧酸循环，进一步氧化成二氧化碳和水，并产生38个ATP分子，约可提供 2870kJ的热量。而无氧条件下丙酮酸只能还原成乳酸盐，产生2个ATP分子，仅提供197kJ热量，约相当于有氧代谢供能量的6.9%。随着无氧代谢的加重，乳酸盐不断增加，丙酮酸盐则下降。因此，在没有其他原因造成高乳酸血症的情况下，乳酸盐的含量和乳酸盐/丙酮酸盐(L/P)比值，可以反映病人细胞缺氧的情况 (正常比值小于10；比值大于15～20作为缺氧的参考域值)。

休克加重时，除因微循环障碍不能及时清除酸性产物外，还因肝对乳酸进行代谢的能力下降，导致乳酸盐不断堆积和明显酸中毒。当轻度酸中毒(pH>7.2)时，机体仍可受儿茶酚胺的刺激，引起心率加快、心排出增加和血管收缩。当发展至重度酸中毒pH <7.2 时，则出现心率减慢、血管扩张和心排出量降低以及呼吸加深、加快等。此外，酸中毒还降低心室纤颤的域值，并使氧合血红蛋白的解离曲线右移，降低血红蛋白与氧的亲和力。

代谢性酸中毒和能量不足还影响细胞各种膜的屏障功能。除了前面提到的溶酶体膜外，还影响细胞膜、核膜、线粒体膜、内质网膜、高尔基体膜等质膜的稳定及跨膜传导、运输和细胞吞饮及吞噬等功能。细胞膜受损后除通透性增加外，还出现细胞膜上离子泵的功能障碍如 Na-K 泵、钙泵。表现为细胞内外离子及体液分布异常，如钠、钙离子进入细胞内不能排出、钾离子则在细胞外无法进入细胞内，导致血钠降低、血钾升高，细胞外液随钠离子进入细胞内，引起细胞外液减少和细胞肿胀、死亡。而大量钙离子进入细胞内以后除激活溶酶体外，还导致线粒体内钙离子升高，并从多方面破坏线粒体。溶酶体膜破裂后除前面提到释放出许多引起细胞自溶和组织损伤的水解酶外，还可产生心肌抑制因子(MDF)、缓激肽等毒性因子。线粒体膜发生损伤后，引起膜脂降解产生血栓素、白三烯等毒性产物，呈现线粒体肿胀、线粒体嵴消失、细胞氧化磷酸化障碍而影响能量生成。能量产生不足时影响细胞某些受体的生成，如肾上腺皮质激素受体显著减少致激素的功能明显减弱，使休克的病程更加复杂。

三、内脏器官的继发性损害

1.肺

低灌注和缺氧可损伤肺毛细血管的内皮细胞和肺泡上皮细胞。前者引起血管壁通透性增加和肺间质水肿，而肺泡上皮细胞受损后则导致肺泡表面活性物质生成减少，引起肺泡的表面张力升高，继发肺泡萎陷并出现局限性肺不张。功能正常的肺不仅要有充足的血液灌注，还应有通气良好的肺泡，二者应有适当的比例 (正常的通气/血流比为0.8)。休克病人常发生比例失调，此时在临床上表现为进行性呼吸困难，称为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，常发生于休克期内或稳定后48～72小时内。

2.肾

体克时由于肾血管收缩、血流量减少、肾小球滤过率锐减。在抗利尿激素及醛固酮释放增多的影响下，水钠重吸收增加。生理情况下85%血流供应肾皮质的肾单位，休克时血流重新分布主要转向髓质，结果不但滤过尿量减少，还可导致肾皮质肾小管缺血坏死。引起急性肾衰竭，表现少尿(每日尿量<400ml), 严重者无尿(每日尿量 <100ml)。

3.心

除心源性休克引起原发性心功能障碍外，其他型休克早期一般无心功能异常。但由于冠脉灌流量的80%发生于舒张期，当心率过快而舒张期过短或舒张期压力下降时，冠状动脉的血流减少，由此引起的缺氧和酸中毒可导致心肌损害。当心肌微循环内血栓形成时，还可引起心肌局灶性坏死。此外，心肌因含有黄嘌呤氧化酶系统，易遭受缺血-再灌注损伤，由于钾、钠、钙均是心肌动作电位发生中必须依赖的电解质，故其变化也将影响心肌的收缩功能，加重心脏的损害。

4.脑

休克早期，儿茶酚胺释放增加对脑血管作用甚小，故对脑血流的影响不大。但动脉血压持续进行性下降，最终也会使脑灌注压和血流量下降导致脑缺氧，酸中毒会引起脑细胞肿胀、血管通透性增强，继发脑水肿和颅内压增高。

5.胃肠道

胃肠道在休克中的重要性已日益受到重视。当有效循环血量不足和血压降低时，胃肠等内脏和皮肤、骨骼肌等外周的血管首先收缩，以保证心、脑等重要生命器官的灌注。据研究，休克时腹腔动脉阻力较休克前增高234%, 比全身外周血管阻力的增高(156%)还要显著。由于胃肠道在休克时处于严重缺血和缺氧状态下，黏膜缺血可使正常黏膜上皮细胞屏障功能受损。如有组织的缺血再灌注，又引致自由基对细胞完整性破坏和毒性超氧化物蓄积。这些超氧化物还可促使中性粒细胞在受损组织中浸润，并活化和释放具细胞毒性的蛋白酶，进一步引起由炎性升质介导的损伤。结果导致肠道内的细菌或其毒素越过肠壁移位，经淋巴或门静脉途径侵害机体的其他部位，使休克继续发展，并促使多器官功能不全综合征的发生。

6.肝

休克时，肝因缺血、缺氧和血流瘀滞而受损。肝血窦和中央静脉内有微血栓形成, 致肝小叶中心坏死。结果，受损肝的解毒和代谢能力均下降，导致内毒素血症的发生，加重已有的代谢紊乱和酸中毒。

第二节  临床表现

按照休克的发病过程可分为休克代偿期和休克抑制期或称休克早期或休克期。

一、休克代偿期

机体对有效循环血容量的减少早期有相应的代偿能力，病人的中枢神经系统兴奋性提高，交感肾上腺轴兴奋。表现为精神紧张、兴奋或烦躁不安、皮肤苍白、四肢厥冷、心率加快、脉压差小、呼吸加快、尿量减少等。此时，如处理及时、得当，休克可较快得到纠正。否则，病情继续发展，进入休克抑制期。

二、休克抑制期

此期的表现为：病人神情淡漠、反应迟钝，甚至可出现意识模糊或昏迷；出冷汗、口唇肢端发绀；脉搏细速、血压进行性下降。严重时，全身皮肤、黏膜明显发绀，四肢厥冷，脉搏摸不清、血压测不出，尿少甚至无尿。若皮肤、黏膜出现瘀斑或消化道出血，提示病情已发展致弥散性血管内凝血阶段。若出现进行性呼吸困难、脉速、烦躁、发绀，虽给一般的吸氧而不能改善呼吸状态，应考虑并发呼吸窘迫综合征。

第三节  诊断要点

有诱发休克的病因。

1.意识异常；

2.脉细速大于100次/分或不能触及；

3.四肢湿冷，胸部皮肤指压阳性(指压后再充盈时间小于2s)，皮肤花纹，黏膜苍白或发绀，尿量30ml/h或尿闭。

4.收缩压小于80mmHg；

5.脉压小于20mmHg；

6.原有高血压者，收缩压较原水平下降30%以上。

凡符合第1项及第2、3、4项中的2项和第5、6、7项中的任一项可诊断休克。

第四节  休克的治疗

一、一般措施

1.体位：平卧，头平放，抬高下肢15°～30°，有利于静脉回流。

2.保持呼吸道通畅。

3.保持比较正常的体温：低体温时注意保温，高热时需进行有效的降温治疗。

4.镇静：无禁忌而需要时可使用止痛剂，应避免过多搬动。

5.给氧：一般应用鼻导管法供氧，每分钟给氧量为6～8 L，可间歇给予。最好应用特制的耳上式鼻导管和中度氧浓度或高氧浓度面罩。

二、补充血容量

补容为休克复苏必需的重要措施，有效血容量降低，是休克早期的共同特征，因此，补容为一根本性措施。液体品种可根据病因与病情选用晶体溶液、右旋糖酐、血浆、人体白蛋白、全血等，治疗过程中应警惕输液过速或过多，如出现气促或肺底部出现少量罗音，此乃左心衰竭开始的征象。因此补液速度与用量可根据血压回升速度、中心静脉压或毛细血管锲嵌压调整。

三、血管活性药的应用

1.血管解痉药物

适当应用血管扩张剂扩张毛细血管前括约肌以利组织灌注的实用价值已予肯定。主要在充分输液补容的基础上应用。血管扩张剂主要适用于下列情况：①静脉输液后，CVP升高到正常范围以上，但休克的临床征象仍无好转；②有交感神经活动亢进的临床征象(苍白、肢体厥冷、脉压小、毛细血管充盈不足)；③根据估计，心输出量不能满足正常的或已增加了的外周阻力的需要；④晚期低血容量休克而致心力衰竭，心输出量降低，外周血管总阻力及CVP升高；⑤休克病因有肺高压或左心衰竭的表现者。

使用血管扩张剂后，腹腔内脏及肾脏的灌注压力降低，灌流量减少，氧耗量降低但氧债增高，酸中毒可有一过性加重，因此，使用血管扩张剂时必须与其他治疗措施相辅进行，并应使其作用逐步发挥，以免心血管系统难以适应。

2.血管收缩药物

大多休克病人用药后，临床病象可有暂时改善，但决定病人预后的重要因素是组织灌注而非血压。血压升高不一定表示组织灌注有改善。由于血管收缩剂是通过动脉和小动脉的进一步收缩发挥作用的。因此，动脉血压升高可能是以减少重要内脏的组织灌注为代价换取的。故应用血管收缩药物需十分慎重，必须应用者，宜用最小剂量、最低浓度。

四、改善心功能

很多类型休克及所有严重休克的晚期，均有心输出量不足的现象。可使用增强心肌收缩力的药物。

1.常用西地兰0.2～0.4mg加入50%葡萄糖液20ml内静脉缓注，可增强心肌收缩力，减慢心率。但休克时心脏总有一定程度的缺氧，故对这类药物特别敏感，用药后容易发生心律失常，因此这类药物应缓慢谨慎地使用，剂量应较通常为小，并应进行心电监测。

2.多巴胺：一般剂量使血管扩张，大剂量(大于5μg/kg·min)使血管收缩；多巴胺的血管扩张作用有一定的选择性，对心、肾、脑等重要脏器的血管作用较强，从而使其功能改善，多巴胺可加强心肌收缩力和增加心输出量，但对心率的影响要小得多。可用多巴胺20mg加入5％葡萄糖液250ml中静滴，每分钟15滴，如效果不明显，可逐渐加大剂量。

3.多巴酚丁胺：直接增强心肌收缩力，常用剂量使周身动脉收缩的作用极轻微，且极少引起心动过速。0.5pg/kg·min即有效，常用剂量为2.5～10pg/kg·min。

五、纠正酸中毒

组织器官的低灌注状态是酸中毒的基本原因，而由于应激反应所释放的儿茶酚胺也促进了酸中毒的发展，故治疗酸中毒的最根本方法，在于改善微循环的灌注状态，同时保持健全的肾功能。

毛细血管血流不足和细胞缺氧将产生大量乳酸，因此可把乳酸值(正常0.5～1.5mmol/L)作为衡量毛细血管内血流的一个指标。一般用5%碳酸氢钠200～250ml静滴。

六、改善微循环

1.适当应用血管扩张剂

在扩容的基础上，可使用单一的血管扩张药，如东莨菪碱或阿托品静注。

2.低分子右旋糖酐

此药有稀释血液、抗红细胞凝聚及抗凝血作用，与血管扩张剂同时使用，效果较好。

七、保护肾功能

在休克治疗初期，即应注意保护肾功能。严重休克病例皆应置入导尿管，记录每小时尿量，单位时间内尿量的多少，常可作为重要脏器微循环情况的参考。若尿量少于25ml/小时，即可能有肾功能衰竭存在。休克时为了保护肾脏功能，应注意以下几点：①及时处理低血压，停用引起血管收缩的药物；②置导尿管，密切观察尿量(争取保持在30ml/小时以上)；③收缩血压在10.67kPa以上，可用速尿20～40mg；④血体积不足者应即补充血量，纠正电解质及酸碱失衡；⑤如有肾实质损害，应限制水、钠、钾的摄入量，必要时应考虑腹膜或血液透析。

八、肺功能不全的处理

1.使液体正平衡改为负平衡。

2.改善血流动力学，特别肺循环，可用血管扩张剂，如苄胺唑啉。

3.处理血钠过低，一般输等渗液。

4.早期使用激素有效，且可使支气管扩张。

5.呼吸方面，使用机械呼吸器的适应证为：①肺活量减少25％以上；②肺分流量＞15%；③PaCO_2
＜6.4kPa。一般常用呼气末正压呼吸(PEEP)。

九、休克治疗的某些进展

近年来，随着对休克发病机制的新认识，休克治疗措施也得以相应发展，出现了许多新的抗休克药物，它们大体可分为3种类型：一类是在较老抗休克药物基础上向突出疗效，减少不良反应或向定向作用点上发展的抗休克药物，如新型肾上腺素能激动剂、阿片受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、花生四烯酸代谢产物抑制剂或拮抗剂；一类是发现新用途的抗休克药物如磷酸二酯酶抑制剂；再一类就是近年来出现的新型抗休克药物，如休克细胞因子拮抗药物以及内毒素拮抗药物等。这些药物的出现给休克的药物治疗展示了广阔前景，对最终提高休克复苏的成功率有重要意义。

1.新型的肾上腺素能激动剂

多巴酚丁胺和多培沙明是近年来研究发现的新型肾上腺素能激动剂，主要特点是其具有一定的受体选择性。多巴酚丁胺主要通过作用于肾上腺素能β_1
受体，增强休克动物心脏功能，舒张外周血管，增加组织氧供及氧摄取量，改善组织氧合功能，发挥抗休克作用。研究表明它对实验性脓毒性休克、急性心功能不全及临床脓毒性休克患者有较好的疗效。Goto等发现多巴酚丁胺与多巴胺(DA)、消炎痛合用治疗新生狗内毒素休克疗效更佳。多培沙明是一种新型人工合成儿茶酚胺，对β_2
受体有很高的选择性，对DA1和DA2受体作用较弱，它具有强心、扩血管作用，改善休克动物心血管功能，增加心输出量和心脏指数，降低外周阻力，同时可通过作用于DA1受体，舒张内脏血管，增加内脏器官如肠、肾血流量，对伴肾功能不全休克患者尤为适用。

2.新的阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂纳络酮(NAL)、纳曲酮、纳布啡的抗休克作用国内外已有大量文献报道。就目前的实验和临床研究情况看，NAL等阿片受体拮抗剂有可能成为临床抗休克治疗的有效药物。虽然如此，但因他们对阿片受体的选择性不高，可阻断μ阿片受体，降低休克患者的痛阈，不宜用于创伤等休克的治疗，况且研究发现对创伤、烧伤、过敏及蛇毒中毒等休克无效。鉴于此，国外正寻找不阻断μ阿片受体的特异阿片受体拮抗剂来治疗各种类型的休克。国内外研究表明，与循环休克有关的阿片受体主要是δ和κ受体，因此用它们的特异性拮抗剂来抗休克可能较NAL等有更为广阔的前景。

促甲状腺素释放激素(TRH)是由焦谷氨酸、组氨酸、脯氨酸组成的三肽物质，研究发现它除对低血容量性、内毒素性、脊髓性休克有明显治疗作用外，还可治疗过敏性休克，对创伤性休克也有较好的治疗作用。目前国内外的研究表明，TRH一方面可下调δ阿片受体解除内阿片肽对心血管系统的抑制作用，另一方面可通过上调肾上腺素能β及DA受体，增强休克动物心血管功能，发挥抗休克作用。TRH虽不是一种特异性阿片受体拮抗剂，但据其作用机制，也不失为一个较有希望可用于创伤休克治疗的新的抗休克药物。

3.钙离子阻滞剂

休克状态下，特别是在休克晚期，或休克再灌注损伤后，细胞外钙离子流入细胞内，引起细胞内钙离子超负荷。过载钙离子一方面影响细胞能量代谢，另一方面激活溶酶体酶和细胞膜的磷醋酶A2，造成细胞膜和细胞器损伤。据此，许多学者尝试用钙通道阻滞剂阻断这一病理通路来治疗休克。研究表明，地尔硫、硝苯苄胺啶、维拉帕米、尼莫地平、非洛地平等钙通道阻滞剂对肠系膜夹闭性休克、脓毒性休克、低血容量性休克、创伤低血容量性休克均有一定的治疗作用。

4.花生四烯酸代谢产物抑制剂或拮抗剂

据其作用于花生四烯酸代谢途径的部位不同，先后出现了环氧化酶抑制剂、环氧化酶和脂氧化酶双重抑制剂、血栓素A2(TXA2) 合成酶抑制剂、TXA2 和白细胞三烯D4(LTD_4
) 受体拮抗剂以及前列环素 (PGI_2
) 类似物等。

5.磷酸二酯酶抑制剂

用于休克治疗的有氨吡酮、甲氧吡酮、依若昔酮和己酮可可 (pentoxifylline,PTX)。氨吡酮、甲氰吡酮、依若昔酮为双吡啶类衍生物，研究表明它们对内毒素休克、低血容量性休克、心源性休克有较好的治疗作用，由于其扩张外周血管作用很强，因此它们与肾上腺素能激动剂合用效果更好。但由于这类药物有降低血小板的不良反应，其临床应用受到一定限制。

PTX为甲基黄嘌呤衍生物，是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，最近很多研究报道提示它能提高多种细胞包括中性粒细胞、多形核细胞、单核细胞、巨噬细胞的 cAMP含量，改善白细胞变形性，减轻白细胞粘附，抑制肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素6(IL-6) 等休克细胞因子产生，改善心血管功能，改善微循环和组织氧供，对实验性内毒素或感染性休克及创伤低血容量性休克有显著疗效。

6.抗氧自由基药物

休克时，组织细胞遭受一定时间缺血、缺氧后，会激活氧自由基生成通路，包括中性粒细胞呼吸爆发、黄嘌呤氧化系统等，从而产生大量氧自由基，引起组织细胞脂质过氧化损伤。针对氧自由基引起的脂质过氧化损伤研究发现了许多抗氧自由基的制剂和药物：①减少氧自由基生成的药物：以别嘌呤醇为代表，系黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，可有效地抑制次黄嘌呤氧化而产生自由基；②清除氧自由基的药物：以超氧化物歧化酶(SOD)为代表，可有效地清除休克时组织细胞所产生的氧自由基，减轻氧自由基所致的脂质过氧化损伤，实验表明它对肠系膜夹闭性休克、低血容量性休克、脓毒性休克有较好的治疗作用；③减轻氧自由基脂质过氧化损伤的药物：如辅酶 Q_10
、糖皮质激素等。辅酶Q_10
是一种强有力的抗氧化剂 , 能有效地抑制由磷酯酶所引起的生物膜破坏，增强心肌抗缺氧能力，减轻乳酸堆积和代谢性酸中毒，可明显改善心肺功能。

7.休克细胞因子拮抗药物

细胞因子在休克病理生理中的重要作用已被大量实验所证实。近年来发现的休克细胞因子已达几十种，其中起主要作用的几种细胞因子主要是TNF、血小板激活因子(PAF)、IL-1、IL-6和IL-8。为对抗这些细胞因子的作用主要采用两种方法：一是抑制或减少细胞因子的合成和释放；二是削弱或阻断细胞因子作用。针对这两种方法，研究发现了下述两类药物：①抑制、减少细胞因子合成释放的药物：研究发现，一些能提高细胞内cAMP 浓度的药物可明显减少细胞因子的合成和释放，如己酮可可碱、氨吡酮、多巴酚丁胺，实验证明它们在动物模型和人志愿者中能明显减少TNF 的产生，皮质类固醇如地塞米松可通过抑制TNF基因的转录和 mRNA 表达来阻止TNF 合成；②阻断或削弱细胞因子作用的药物，如 AntiTNF、AntiILLR、可溶性 TNF受体、可溶性 IL-1 受体、PAF的受体拮抗剂、IL-l 受体拮抗剂等。

8.内毒素拮抗药物或制剂

感染或脓毒性休克以及最终导致的多器官功能衰竭，实际上是一种介质病，是由细胞因子连锁反应所致。细菌内毒素(或)脂多糖 (LPS) 被认为是这个连锁反应中最重要的诱发因素，可称之为连锁反应的“扳机”(trigger), 因此抗内毒素的一些制剂或药物对感染或脓毒性休克的治疗有重要意义：①抗内毒素抗体：目前已获得两种抗内毒素单克隆抗体直接针对脂多糖类脂A(Lipid A)的鼠IgM抗 体，它可以同各种与临床有关的G-
杆菌的 LPS 结合，对抗小鼠致命性大肠杆菌 J5 内毒素；② BPI：BPI 是小分子量蛋白质，对细菌内毒素LPS具有高度亲和力 , 因而可中和内毒素的毒力，阻断内毒素的多种作用，如白细胞剌激和细胞因子分泌。另外BPI 对G-
杆菌外膜也有特异结合能力，结合后可发挥其毒性作用而致细菌停止生长，最终导致细菌溶解。

除上述几类抗休克药物外，一些蛋白酶抑制剂如抑肽酶、免疫调理剂 Linomide、缓激肽受体拮抗剂等也有一定的抗休克作用。

(刘  军)

第六章  晕    厥

晕厥(syncope)是临床上较为常见的危重症，约占急诊室就诊患者的3%左右，占住院病人的6%左右。美国Framingham心脏研究所连续26年的研究表明，30～62岁的人群中，男性发病率为3%，女性发病率为3.5%。在75岁以上的老年病人中，可达住院监护患者的6%。晕厥一词源于希腊文，原指说话或写作时为了省略而有意地舍弃某音或某字。在医学中晕厥的定义是：突然发作的意识完全丧失，伴有维持身体姿势的肌张力消失，不能维持正常的直立体位，但各种反射仍然存在的一种状态，持续几秒钟至几分钟自行恢复，其实质是脑血流量的暂时性减少。

目前已知，引起晕厥的疾病可达近百种之多，约半数以上的病人就诊时主诉曾因晕厥而受伤，年死亡率约占6%，许多患者反复发作，Pittsburgh研究表明，30个月的随访中，31%～43%复发。有些患者的晕厥是由于自主神经对外周血管的调节失衡所致，虽然反复发作，但预后良好；有些患者的晕厥常是严重甚至致命性疾病的表现，有时可致严重的后果，多需入院检查和治疗。

在一些文献中，syncope常常与fainting混淆。Fainting的意义为“晕倒”，指将要发生意识丧失，而实际并未发生，仅仅有发昏，周围物体在移动或旋转，有要跌倒的感觉。在建立晕厥的概念之时，还需要与头昏、眩晕、癫痫、虚脱、休克、昏迷等概念区别开来。

头昏(dizziness)是指头脑昏糊，常伴眼花、身体摇动的感觉，并无意识障碍。眩晕(vertigo)是患者对方位(空间走向感觉)的主观体会错误，患者自觉周围物体旋转或向一侧移动，或者觉得自身旋转、摇晃或上升下降，但意识是清楚的，多为前庭神经病变的表现。癫痫(seizures)是由于脑部神经细胞的兴奋性增高引起放电所致。癫痫发作时局部血流量及脑的氧代谢率不仅未减少，反而大大增加，因此，与晕厥的本质是截然不同的。癫痫大发作常常伴有持续全身性肌肉收缩而出现较为特征性表现，确定诊断不难。对于癫痫小发作，通常伴有持续5～10秒左右的短暂意识丧失，多无明显的肌肉收缩及抽搐。发作时表现为患者突然中止正在进行的工作或动作，呈呆立状，对外界全无反应，或瞪目直观，手中握物坠落，发作过后患者可继续原来的工作、动作或中断的讲话，易与晕厥相混淆。两者的不同在于：前者的发作与消失较后者来得更加迅速而突然，发作过后可若无其事地继续进行原来的工作或动作，并无明显的自主神经功能障碍的表现，脑电图常有异常改变；而晕厥发作后多有明显的自主神经症状或其他原发性疾病表现。虚脱(collapse)是指由于体液大量丧失、心脏病、霍乱、伤寒、肺炎等疾病，在各种诱因下骤然发生的短暂性周围循环衰竭，引起极度疲乏和身体虚弱的状态，并不伴有意识丧失。患者多表现为皮肤、口唇苍白或轻度发绀，血压急骤下降(收缩压≤60mmHg)，脉搏细弱，大汗等。休克(shock)的原意为震荡和打击，出自希腊文。它指各种原因如感染、失血或失液、外伤等引起的急性循环障碍使组织血液灌注量严重不足，以致各重要生命器官的机能、代谢发生严重障碍的全身性病理过程。典型的临床表现为神志萎靡、淡漠，血压降低，心率加快，脉搏细弱，皮肤苍白，四肢湿冷，尿量减少。它与晕厥的根本区别在于休克发病学的关键不在血压而在血流，发病的基本环节是生命的重要营养血管灌流量的急剧减少。因此，治疗的关键不是单纯升高血压，而在于改善微循环的血流。昏迷(coma)是由于各种疾病引起的深度不省人事的状态，表现为持续性的意识丧失，是意识障碍的严重阶段，大脑只有在相当广泛的抑制或损害时才能引起昏迷。两者主要区别在于意识丧失持续时间不同，昏迷多由颅内占位性病变如出血、肿瘤或感染等和脑的代谢性病变如严重低血糖、肝功能衰竭等所致。

第一节  晕厥的原因

晕厥不是一个独立的临床疾病，而是一种常见的临床表现，可由多种不同的病因所引起，据文献报道，引起晕厥的疾病可达近百种之多。包括血管的神经调节失衡所致的血管收缩和舒张障碍、各种心脏病致心输出量骤然减少、脑血管疾病、奎尼丁等药物引起心脏或血管损害等。其中，最常见的是血管神经性晕厥，约占全部晕厥患者的58%；预后最严重不良的是心源性晕厥，约占8%～39%。Kapoor等对晕厥病人的前瞻性研究表明，心源性晕厥的年死亡率为18%～33%，非心源性晕厥为0～12%，不明原因者为6%。由于各种原因所致晕厥的临床表现、治疗方法和预后都各不相同，因此，区别晕厥的病因十分重要。一般根据病因可将晕厥分为不同的类型。包括：①血管舒缩障碍性晕厥；②心源性晕厥；③脑源性晕厥；④药源性晕厥；⑤代谢性晕厥；⑥物理因素引起的晕厥；⑦其他。有些学者认为脑源性晕厥实际上是指脑血管病性晕厥，与其他血管病如高血压病、大动脉炎等可归入同一类型，故将晕厥分为四类：①血管运动失调性晕厥；②心源性晕厥；③血管病性晕厥；④其他。也有学者简单地概括为心源性晕厥、非心源性晕厥和不明原因性晕厥。

第二节  治    疗

一、治疗原则

作为临床上常见的急重症，尽管引起晕厥的原因复杂，不同原因晕厥临床表现、治疗方法和预后迥异，但治疗均应遵循以下原则。

1.保护脑功能

一旦病人发生晕厥，应该立即将病人置于平卧位，并保持病人所在的场所通风，最大限度地保持大脑的血液和氧的供应，避免脑组织缺血过度而产生脑功能损伤。

2.处理原发病

突然发生晕厥后，应尽可能地识别和处理原发病。首先要及时诊断是否为严重的心血管疾病，如果诊断确立，应及时采取相应措施，如完全性房室传导阻滞所致的晕厥应及时进行人工心脏起搏治疗，避免发生心脏性猝死。

3.防治并发症

有些晕厥患者可发生严重并发症，如外伤等，应注意防治。

二、治疗措施

晕厥的治疗措施包括一般性治疗、原发病的治疗及预防晕厥发作等。

1.晕厥发作时需采取的一般措施

当病人发生晕厥时，既要控制发作，又要确定有无任何威胁患者生命的问题。在患者发生晕厥时，基本的处理措施应该包括以下几项：①将病人置于头低足高位，保证脑组织有尽可能多的血液供应；②立即确定气道是否通畅，并测定呼吸和脉搏等；③放松紧领的衣服；④如果病人的意识迅速恢复，应该再休息几分钟后起立，并且在起立后再观察几分钟；⑤如果病人在住院情况下出现晕厥，应该采血检红细胞压积、电解质和血糖；⑥对晕厥后跌倒的病人，应该仔细检查有无外伤等体征；⑦检查有无威胁患者生命的原发病，如急性出血或致命性心律失常的表现。

2.原发病的治疗

病人发生晕厥后，应该尽可能及时地确定原发病，积极地给予相应的处理和治疗。

3.预防晕厥发作

尽管积极地确定并消除晕厥的原因，但许多患者仍然有晕厥的反复发作，因此，应该注意预防晕厥的再发。主要措施应该包括：①消除诱因：许多患者的晕厥发作具有一定的诱因，如较长时间的站立、情绪波动、睡眠不足等，应予以避免；②积极治疗原发病：如病态窦房结综合征患者反复发生晕厥者，应该植入永久性人工心脏起搏器等；③改变高危环境：如避免高空作业、交通工具的驾驶等。

三、心脏机械阻塞性晕厥的治疗

绝大多数的心脏机械阻塞性病变引起的晕厥发生于体力负荷时，此时周围肌肉组织需血量增多而心排出量受制于阻塞性病变造成急性大脑缺血和晕厥。阻塞性心脏病变有主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病、二尖瓣脱垂综合征、心包填塞、心脏肿瘤、人工瓣阻塞、肺动脉瓣狭窄、肺栓塞等。现就常见引发晕厥的心脏机械阻塞性疾病的治疗介绍如下。

1.主动脉瓣狭窄

无论狭窄的部位是在瓣膜，还是瓣上或瓣下，均可引起左心室流出道梗阻，在一定的诱因特别是活动时可导致晕厥发生。对主动脉瓣狭窄患者需动态观察病情演变、防治感染性心内膜炎。有症状者，药物治疗效果不佳。伴有心力衰竭时可给予降低前负荷的措施，洋地黄类药物宜慎用。经皮穿刺主动脉瓣球囊成形术由于术后瓣口面积增加不明显、再狭窄率高、并发症多、近期死亡率高，目前已经少用。外科主动脉瓣替换术是防治晕厥、改善预后、提高生活质量的有效措施。如果患者仅仅为主动脉瓣重度狭窄，则主动脉瓣置换术后早期(6个月)和中期(6个月至2年)的血液动力学和左心室功能均有明显改善，肥厚的心肌可逐渐恢复到正常；如果为主动脉瓣狭窄合并关闭不全的患者，主动脉瓣置换术更适宜，早中期疗效和单纯主动脉瓣狭窄相似。

2.肥厚型心肌病

这是一种原因不明的心肌肥厚性疾病，多数呈向心性肥厚，但以室间隔和左心室局限性肥厚更明显，可造成舒张期顺应性降低，收缩期发生流出道梗阻，以致左心室腔和主动脉之间出现压力阶差。当患者发生晕厥先兆等临床表现时，提示有治疗指征。

β受体阻滞剂治疗肥厚型心肌病效果明显，其机理是降低心肌收缩力，减慢心率，降低运动时外周血管的扩张，减小心室流出道与左心室腔间压力阶差，使心室容量增加；同时可降低心肌氧耗量，防治心律失常。一般选用非选择性的β受体阻滞剂普萘洛尔。钙拮抗剂可逆转或改善心室舒张功能异常。对各种类型的肥厚型心肌病也有较好的疗效。由于隐匿梗阻性肥厚型心肌病的室间隔较局限，左心室舒张末期压力正常，并无必要使用钙拮抗剂。否则，还可因血管扩张作用而诱发左心室流出道梗阻。

在梗阻性肥厚型心肌病的患者，手术切除室间隔基底部肥厚的心肌可使左心室流出道增宽，二尖瓣收缩期前向运动消除，消除左心室流出道梗阻和二尖瓣返流，减少或消除晕厥等临床表现。但需体外循环，手术相关死亡率5%～11%。现已证实，心脏起搏治疗肥厚型心肌病是一种有效的方法，尤其是双腔起搏，可替代手术治疗。其机制可能与减低左心室流出道的压力阶差和改善左心室舒张功能有关。但价格高，不能改变病程。化学消融术(percutaneous transluminal septal myocardial ablation,PTSMA)由Sigwart1995年首次用于临床治疗肥厚型梗阻性心肌病，其方法是通过心导管，将无水酒精注入间隔支造成室间隔基底部肥厚心肌梗塞。Seggwiss报道214例，1998年赵林阳报道国内首例，迄今国内已完成46例。结果表明静息或应激状态下左室流出道压差均改善，室间隔厚度下降，左室流出道宽度明显增加，但远期疗效尚难确定。

3.二尖瓣脱垂综合征

由于二尖瓣的瓣叶面积增大，腱索细长及瓣环扩张，在左心室收缩时，二尖瓣的一个或两个瓣叶部分或全部凸入左心房为特征性的临床综合征。由于这类患者常合并流出道梗阻、各种类型室性心律失常、感染性心内膜炎等原因可表现为晕厥反复发作。

药物治疗中常用β受体阻滞剂普萘洛尔，它可以减少儿茶酚胺浓度升高而引起的心律失常，缩短QT间期；减慢心率，降低心肌氧耗量及室壁张力。发生脑缺血时，可给予抗血小板治疗，阿司匹林每日0.5～1.0g治疗。下列情形应预防性地使用抗生素：①严重的二尖瓣返流；②拔牙、外伤、手术等。有下列情形时应使用抗心律失常药物：①有心律失常的症状；②有室上性心动过速、心室颤动史等。一般选用普罗帕酮、胺碘酮等药物。严重的二尖瓣脱垂综合征患者伴显著的二尖瓣关闭不全时可行二尖瓣置换术。

4.心脏粘液瘤

为常见的心脏肿瘤，约占全部心脏肿瘤的25%，可发生于任何年龄，但它在心血管疾病中相对少见，其发生晕厥的原因在于瘤体阻塞肺静脉开口或二尖瓣口而发生血液动力学障碍所致。本病惟一有效的治疗方法是在体外循环下行肿瘤切除术，在手术之前发生晕厥者，可立即改变体位。本病术后一般症状体征均可缓解或消失，心功能可获明显改善；长期随访观察表明，除极少数复发或转移外，多数远期效果良好。

四、心律失常性晕厥的治疗

心律失常性晕厥的发生是由于严重心律失常造成心排出量明显下降，脑供血不足所致，占心源性晕厥的绝大多数，可以发生在有或无器质性心脏病患者。与晕厥发生有关的常见心律失常包括病态窦房结综合征中严重窦性心动过缓、窦房阻滞或窦性停搏；高度或完全性房室传导阻滞；高危预激综合征(快室率型室上性心动过速、心房扑动、心房颤动)；恶性室性心律失常等。

1.病态窦房结综合征

由于窦房结的冲动形成障碍或窦性冲动向心房的传导受阻可引起窦性心动过缓、窦房阻滞或窦性停搏，是晕厥的常见原因。对于发生晕厥的患者，一经诊断由病态窦房结综合征所致者，即需植入人工心脏起搏器。已有的临床经验表明，病态窦房结综合征用药物治疗存在着很大的局限性，植入人工心脏起搏器才是疗效可靠的方法。因此，有学者将病态窦房结综合征患者是否应该植入永久性人工心脏起搏器的适应证概括为“4S”。前面的3个S为病态窦房结综合征的病名缩写，后面的1个S为晕厥的英文缩写。药物治疗可选用：①抗胆碱药物：阿托品(Atropin)0.3～0.6mg，口服，每日3次；②拟肾上腺素药物：异丙肾上腺素(isoproterenol)10mg，舌下含服，每6小时1次，或1mg加入5%葡萄糖液中静脉点滴，每分钟1～2μg；③合并快速性心律失常时，应在有效起搏治疗的基础上给予抗心律失常治疗，包括洋地黄类药物等。

2.房室传导阻滞

指发生在心脏的房室交界区的传导障碍，包括房室结、希氏束及左右支等不同水平的传导受阻。在高度或完全性房室传导阻滞的发展过程中，尤其是在二度转变为完全性房室传导阻滞的过程中，心室率缓慢、心室停搏或心室颤动是其发生晕厥的主要机制。

无论病因明确与否，出现严重症状的高度或完全性房室传导阻滞都必须采取有效的对症治疗。其目的是使病人的心室率维持在一定的范围内，保持能基本满足机体代谢需要的心输出量，维持心、脑、肾等重要生命器官的生理功能。治疗措施如下：①植入人工心脏起搏器是最佳选择；②0.5～2mg异丙肾上腺素加入10%葡萄糖溶液500ml中持续静脉点滴，并调整滴注速度，使心室率维持在40～60次/分之间；③阿托品0.3mg，每日3次，或1～2mg加入葡萄糖溶液500ml中静脉点滴；④激素：对于急性心肌梗死、急性心肌炎、急性风湿热或活动性风湿病、心脏手术后所致的房室传导阻滞，可使用肾上腺皮质激素，一般用强的松5～10mg，每日3次或地塞米松10～20mg静脉点滴，但争议颇多；⑤茶碱：茶碱可通过正性变时性及变导性作用而增强房室传导，缩短最快1∶1房室传导的间期和周期。一般用每日400～700mg，分2次口服。若有明确的病因，应积极治疗病因，如急性心肌梗死、病毒性心肌炎、风湿热、感染或中毒、药物使用过量等。

3.高危预激综合征

指发生室上性心动过速、心房扑/颤动时，心房激动经旁道优势前传，引起极快的心室率，甚至恶化为心室扑/颤动，导致功能性心脏停搏而危及生命者。这类患者常反复发生晕厥，且随时有发生猝死的危险。

治疗方法取决于心室率的快慢和血液动力学受损程度。包括急诊复律和预防复发。药物治疗有时难以奏效或使之恶化，有条件时应首选直流电转复，常用能量100～200J。恢复窦律后可使用奎尼丁、普鲁卡因酰胺、胺碘酮等药物。药物复律应针对旁道前传，能延长旁道前传及心房有效不应期，减慢房内传导进而减慢心室率，或者终止房内紊乱性折返恢复为窦性心律。常选用ⅠA、ⅠC和Ⅲ类抗心律失常药物；对高肾上腺能状态下有发生心室反应危险者可用β受体阻滞剂；洋地黄可使旁道不应期缩短，若合并心房颤动，心室率反而加快，应禁用；静脉注射维拉帕米也可延长正常传导组织不应期而使旁道传导更为容易，故亦应禁用。外科手术和经导管射频消融术(radiofrequency ablation,RFCA)是根治治疗手段，但前者有较大的创伤性和并发症，已被RFCA取代，RFCA成功率达98%。

4.恶性室性心律失常

占室性心律失常的5%，一般含院外心室颤动、反复发作的持续性室性心动过速、尖端扭转性心动过速。患者往往有较为严重的器质性心脏病，伴发晕厥时，表明患者发生了明显的血液动力学障碍，此时必须及时有效地终止。其治疗原则主要有：立即终止发作，尽力消除诱因，积极治疗原发病，努力预防复发，注意防治心脏性猝死。应首选直流电复律，一般首次给以150～200J同步电复律。药物治疗可选用的药物有：利多卡因、普罗帕酮、胺碘酮、普鲁卡因胺、美西律等。预防恶性室性心律失常的治疗手段包括药物、RFCA、外科手术和植入埋藏式心脏转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator,ICD)。长期选用药物以β肾上腺素能受体阻滞剂、胺碘酮或索他洛尔，或者联合用药为宜。RFCA目前仅对部分病人的疗效满意，对特发性室性心动过速和束支折返性心动过速患者，可作为首选治疗措施。而对有明显器质性心脏病的患者，如冠心病、心肌病和致心律失常性右室发育不良者，可在合理地选用抗心律失常药物治疗无效后考虑。外科治疗的主要对象是顽固性室性心动过速，这类病人常有晕厥或心脏骤停的发作史，且经系统的抗心律失常药物治疗无效或不能耐受药物毒副作用。ICD的临床应用是20世纪80年代治疗恶性室性心律失常的一项重大进展。在美国每年有上万名病人接受此项治疗技术，心脏猝死的死亡率明显降低，我国由于经济条件所限，尚难广泛推广应用。

五、血管迷走性晕厥的治疗

血管迷走性晕厥(vasovagal syncope ,VVS)是由于各种刺激通过迷走神经的作用，引起内脏和肌肉小血管的扩张而发生的晕厥，又称为血管抑制性晕厥(vasodepressor syncope)、单纯性晕厥、良性晕厥。在无器质性心脏病晕厥患者中，血管迷走性晕厥是一种常见类型。血管迷走性晕厥、颈动脉窦过敏综合征和排尿晕厥均属于神经介导性晕厥和神经介导性晕厥综合征，以往所使用的含义不清的神经心源性晕厥或心源性神经晕厥两词，目前建议不再使用。诊断血管迷走性晕厥过去是在排除其他类型晕厥的基础上,故诊断步骤复杂、费时。倾斜试验是诊断血管迷走性晕厥的一项特殊性检查，有助于明确诊断。迄今为止，由于对血管迷走性晕厥的确切发生机制尚未阐明，因此，亦无公认、有效的治疗手段。

1.晕厥发作时的处理

①立即将病人置于卧位，并使头部低于身体的其他部位，保持周围环境空气清新；②吸入芳香氨醑剂以帮助病人苏醒；③按压或针刺人中(人中沟正中线的上1/3与下2/3交界处)、百会(后发际正中直上7寸)穴位以助病人苏醒；④吸氧；⑤去除各种触发因子，如精神刺激、疲乏、长时间站立。

2.防止晕厥发作的治疗

(1)β受体阻滞剂：业已证明，β受体阻滞剂对血管迷走性晕厥是有效的。其理由主要是由于血管迷走性晕厥早期病理生理基础是肾上腺素能神经的张力增加。

(2)抗胆碱药物：有些血管迷走性晕厥患者在晕厥发作时，可由于迷走神经张力增加而具有严重的心动过缓，并可使血管扩张引起血压降低加重。因此，抗胆碱能药物可预防晕厥发作：①阿托品：可用0.3～0.6mg肌内或皮下注射;②普鲁本辛：15～30mg，每日3次，口服；③东莨菪碱：已有许多报道证实东莨菪碱可有效地预防血管迷走性晕厥的发作，但其作用机制尚未阐明。一般8～24mg，每日3次，口服；④654-2(山莨菪碱)：10～30mg，每日3次，口服。

(3)丙吡胺：双异丙吡胺是一种ⅠＡ类抗心律失常药物，近年来发现它对血管迷走性晕厥患者有明显的治疗作用。其作用机制与其抗胆碱作用、防止心肺机械感受器的激活作用以及直接增加全身血管阻力的作用有关。一般每日300～800mg，分3～4次给药。

(4)α受体阻滞剂：有学者报道某些α受体阻滞剂对血管迷走性晕厥有一定疗效，其机制可能与其降低晕厥发生早期儿茶酚胺水平有关。

(5)茶碱：一些学者报道茶碱对血管迷走性晕厥治疗有效，但其机制尚未阐明，一般每日6～12mg/kg，分2～3次口服。

(6)补充血容量：由于血管迷走性晕厥患者常有轻至中度的血容量不足，增加血容量有助于预防晕厥的发作。可用的方法：①适当增加饮食中钠的摄入量，避免食物中限盐;②穿紧身长统袜，从跟腱到膝上都保持一定的压力作用于下肢静脉，有助于血液回流;③静脉补液，可用5%或10%的葡萄糖溶液、平衡盐液等静脉滴注，以扩张血容量;④盐皮质激素的作用，一般用醋酸氢化可的松，开始用每日0.1mg，然后每5～7天增加0.1mg，维持量为每日0.1～1.0mg。其作用机制是引起钠水潴留而增加血容量。

(7)人工心脏起搏：人工心脏起搏用于血管迷走性晕厥的价值仍有争议。

(夏  豪)

第七章  冠  心  病

第一节  心  绞  痛

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征。心绞痛的主要特点是阵发性胸骨后压榨样疼痛，可放射至心前区和左上肢，持续数分钟，休息或用硝酸酯制剂可缓解。冠状动脉粥样硬化是主要的病理原因，约占心绞痛患者的90%。其他病因包括主动脉瓣狭窄和关闭不全、梅毒性主动脉炎、肥厚型心肌病、冠状动脉畸形等。

一、稳定型心绞痛

(一)发病机制

心绞痛是由于心肌供氧和需氧不平衡导致缺氧的结果。心脏对机械性刺激并不敏感，但心肌缺血缺氧却能引起疼痛。当冠状动脉的血流量不能满足心肌代谢需要时，可引起心脏急剧的、暂时的缺血、缺氧，即产生心绞痛。

静息状态下，心肌能从冠状动脉血流中摄取65％～75％的氧，即摄氧能力接近于最高水平。因此，当心肌氧耗增加时，主要依靠增加冠状动脉血流量来供氧。正常情况下，冠状动脉具有强大的储备能力，安静时冠状动脉循环处于低流量、高阻力状态，运动时可适当扩张，迅速转变为高流量，低阻力状态，这样，冠状动脉循环量可增至正常的6～7倍。而冠状动脉狭窄时，其扩张性减弱，储备能力也下降。静息状态下，冠状动脉血流量尚能满足心肌氧耗，但一旦心脏负荷增加，则供氧与需氧之间出现不平衡引起心肌缺血缺氧。

心肌氧耗主要由心肌张力，心肌收缩强度和心率所决定，常以心率×收缩压作为估计心肌氧耗的指标。不同临床情况下心肌氧耗增加的主要原因不尽相同，如血压升高、左室肥厚、左心流出道狭窄等主要因心肌收缩期张力增加而增加氧耗；运动和情绪紧张时，心率是增加氧耗的主要因素；体力活动或使用正性肌力药物，主要通过增加收缩力增加耗氧；而充血性心力衰竭时，容量负荷致室壁张力增加是增加氧耗的主要原因。

另一方面，氧供减少也是引起或加重心绞痛的重要原因之一。神经、体液调节异常、内皮功能异常以及某些生物活性物质异常增加或减少均可引起冠状动脉痉挛使血流量减少；由于循环血量减少(如休克，心动过速等)可导致冠状动脉灌注减少，加重供氧和需氧的矛盾。严重贫血时，由于携氧能力下降，也可导致氧供不足致心绞痛。

多数情况下，劳累诱发的心绞痛常在同一“心率×收缩压”水平上发生。

(二)病理和病理生理

稳定劳力性心绞痛的冠状动脉大多有固定性阻塞病变，一般来说，至少一支冠状动脉狭窄程度＞70％才会导致心肌缺血。冠状动脉造影显示，初发劳力性心绞痛单支病变比例较大，其中以左前降支最常受累，而稳定劳力性心绞痛患者多支病变较单支病变更常见，与缺血相关的血管狭窄程度多在70%～95％，斑块形态学上趋向于稳定型斑块，常为向心性病变或底部较宽、边缘平滑的偏心病变。此型心绞痛常发生于运动、体力活动或情绪激动时，因此被认为与心肌需氧量的增加有固定的关系，但实际上稳定型心绞痛的阈值并不总是固定不变的，在稳定的冠状动脉狭窄的基础上若有轻度的冠状动脉张力改变，也可使冠状动脉血流减少，运动耐力下降，使心绞痛阈值在一定范围内波动。动态心电图监测也提示诱发心绞痛的阈值上午低于下午。此外，心肌缺血发作后一段时间内也会使运动耐量下降，心绞痛阈值降低。

(三)临床表现

1.症状

心绞痛以发作性胸痛为主要临床表现，疼痛特点为：

(1)部位：　主要在胸骨体上段或中段之后，可波及心前区，约手掌大小，界限不很清楚。常放射至左肩、左臂内侧达无名指和小指，或至颈、咽或下颌部。部分心绞痛患者以上腹疼痛为主要表现。

(2)性质：　胸痛常为压迫、发闷或紧缩性，也可有烧灼感，但不像针刺或刀扎样痛，偶伴濒死的恐惧感觉。发作时，患者往往不自觉地停止原来的活动，直至症状缓解。

(3)诱因：　发作常由体力劳动或情绪激动所诱发，饱食、寒冷、吸烟、心动过速、休克等亦可诱发。疼痛发生于劳力或激动的当时，而不是在一天劳累之后。典型的劳力性心绞痛常在相似的条件下发生。

(4)持续时间：　疼痛出现后常逐步加重，持续约3～10min，一般不超过30min。

(5)缓解方式：劳力性心绞痛大多在休息后可缓解，舌下含用硝酸甘油也能在几分钟内使之缓解。

根据心绞痛的严重程度及其对体力活动的影响，1972年加拿大心脏协会根据诱发心绞痛的体力活动量确定了分级标准，后被美国心肺血液研究所及其他各国学者采用：

I级：日常体力活动不引起心绞痛。通常的步行或上楼不引起心绞痛，但可发生于强烈或长时间的体力活动情况下。

Ⅱ级：日常体力活动轻度受限。心绞痛发生于快速步行、寒冷、餐后、情绪激动时，平地行走两个街区，或正常速度上相当于3楼以上高度时能诱发心绞痛。

Ⅲ级：日常体力活动明显受限。平地行走1到2个街区，或以平常速度上3楼以下的高度可诱发心绞痛。

Ⅳ级：任何轻微体力活动均可引起心绞痛发作。

2.体征

大多情况下稳定型心绞痛患者体检无特殊异常发现。但胸痛发作期间详细体格检查可能提供有用的诊断线索。心绞痛发作时可能因心肌缺血而产生的暂时性左心室功能障碍，出现心率增快、血压升高、表情焦虑、皮肤冷或出汗，有时出现第四或第三心音奔马律。可有暂时性心尖部收缩期杂音，这是乳头肌缺血以致功能失调引起二尖瓣关闭不全所致，第二心音可有逆分裂或出现交替脉。可以出现肺部罗音。

(四)辅助检查

1.心电图

心电图是发现心肌缺血、诊断心绞痛最常用的检查方法。

(1)静息心电图：　约一半的稳定型心绞痛病人静息时心电图正常，最常见的心电图异常是非特异性的ST-T改变和T波异常。ST-T改变亦常见于普通人群，检出率随年龄增加而增加，在高血压、糖尿病、吸烟者和女性中ST-T改变更多见，不可根据非特异性的ST-T改变轻易诊断心肌缺血。其他造成 ST-T异常的情况还有左心室肥大和扩张、电解质异常、神经因素和应用抗心律失常药物。在确诊的冠心病患者中出现静息心电图ST-T异常可部分反映基础心脏病的严重程度，提示多支血管病变或左心室收缩功能障碍的可能。

(2)心绞痛发作时心电图：约95％的病例心绞痛发作时可因暂时性心肌缺血引起ST-T改变。心内膜下心肌容易发生缺血，故常表现为ST段压低，一般在0.1mV以上，缺血缓解后恢复，有时出现T波倒置。在平时有T波持续倒置的患者，发作时可变为直立(所谓“假性正常化”)。T波改变虽然对反映心肌缺血的特异性不如ST段，但如与平时心电图比较有动态变化时，也有助于诊断。

(3)心电图负荷试验：　负荷心电图是对怀疑有冠心病的病人通过心脏负荷增加而激发心肌缺血的心电图检查。

运动心电图的敏感性可达85％～90％，特异性约为90％，最常用的运动负荷试验有分级踏板或蹬车，其运动强度可逐步分期升级，以前者较为常见。运动中应持续监测心电图改变，运动前、运动中每当运动负荷量增加一次均应记录心电图，运动终止后即刻和此后每2min均应重复心电图记录，直至心率恢复运动前水平。心电图记录时应同步测定血压。心电图改变主要以ST段水平型或下斜型压低≥0.1mV(J点后 60～80ms)持续2min作为阳性标准。运动中出现心绞痛，步态不稳, 室性心动过速 ( 接连 3 个以上室性期前收缩) 或血压下降时, 应停止运动。禁忌证包括：急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、心脏炎、未控制的高血压、心功能不全、瓣膜病(尤其是主动脉瓣狭窄)、肥厚型梗阻性心肌病、静息状态下严重心律失常、主动脉瘤样扩张等。

(4)动态心电图监测：可连续记录患者24h心电图(动态心电图)，以从中发现心电图 ST-T改变和各种心律失常。若心绞痛出现时间与患者的活动相对应则支持临床诊断。部分患者心电图中显示缺血性ST-T改变而当时并无心绞痛症状，称为无痛性心肌缺血。

2.超声心动图

根据各室壁的运动情况，超声心动图将室壁运动异常分为运动减弱、运动消失、矛盾运动及室壁瘤。稳定型心绞痛病人的静息超声心动图大部分无异常表现，若出现节段性室壁运动异常有较大意义。与负荷心电图一样，负荷超声心动图可以帮助识别心肌缺血的范围和程度，包括运动负荷试验、药物负荷试验、心房调搏负荷试验以及冷加压负荷试验。另外，超声心动图还可以观察陈旧性心肌梗死时梗死区域的运动消失及室壁瘤形成。

3.放射性核素检查

(1)201
Tl-心肌显像或兼作负荷试验：201
Tl随冠状动脉血流很快被正常心肌所摄取。休息时铊显像所示灌注缺损主要见于心肌梗死后瘢痕部位。在冠状动脉供血不足部位的心肌，则明显的灌注缺损仅见于运动后缺血区。不能运动的患者可做双嘧达莫(潘生丁)试验，静脉注射双嘧达莫使正常或较正常的冠状动脉扩张，引起“冠状动脉窃血”，产生局部心肌缺血，可取得与运动试验相似的效果。近年还用腺苷或多巴酚丁胺做负荷试验。变异型心绞痛发作时心肌急性缺血区常显示特别明显的灌注缺损。

(2)放射性核素心腔造影：静脉内注射焦磷酸亚锡被细胞吸附后，再注射99m
Tc 即可使红细胞被标记上放射性核素，得到心腔内血池显影。可测定左心室射血分数及显示室壁局部运动障碍。

4.冠状动脉造影

目前仍然是诊断冠心病最准确的方法。选择性冠状动脉造影将导管插入左、右冠状动脉动脉口，通过造影剂使冠状动脉及其分支显影，通过该技术可以准确地反映冠状动脉狭窄的程度和部位，了解狭窄血管远端血流灌注情况。一般认为，管腔直径减少75%时以上会严重影响供血，50%～70%狭窄也有一定意义。同时左室造影还可评价左室舒缩功能。对所有需明确诊断的患者，需进一步PCI介入治疗者以及50岁以上需行心脏外科手术者均应行冠状动脉造影检查。对冠状动脉造影正常但疑有血管痉挛者可谨慎行麦角新碱激发试验。

5.血管内超声和冠状动脉内多普勒血流描记

血管内超声是近年来应用于临床的一种高分辨率检查手段。因常规血管造影不能提供血管壁的结构信息和血管生理功能状况，因此在某些情况下不能完全正确反映血管的病变程度，尤其是在弥漫性病变和早期病变，常低估狭窄程度。血管内超声显像是从血管腔内显示血管的横截面，不仅能够提供血管腔的形态而且能够显示血管壁的形态、结构和功能状态。血管内多普勒血流速度测定则是采用多普勒原理，通过导管或导丝将换能器直接置入冠状动脉内测定血流速度的技术，能测定冠状动脉血流储备，评价微循环灌注情况等冠状动脉生理功能状况。

(五)诊断和鉴别诊断

根据典型的发作特点和体征，含用硝酸甘油后缓解，结合年龄和其他冠心病易患因素，除外其他原因所致的心绞痛，一般即可建立诊断。发作时心电图检查可见以R波为主的导联中，ST段压低，T波平坦或倒置(变异型心绞痛则相应导联ST段抬高)，发作过后数分钟内逐渐恢复，静息心电图无典型变化时应做心电图负荷试验或24h动态心电图连续监测。诊断有困难者可考虑放射性核素检查和选择性冠状动脉造影。考虑施行介入性治疗或外科手术者必须行选择性冠状动脉造影。

心绞痛要与以下情况进行鉴别：

1.肋间神经痛

本病疼痛常累及1～2个肋间，多为刺痛或灼痛，多为持续性而非发作性，咳嗽、用力呼吸和身体转动可使疼痛加剧，沿神经行经处有压痛，手臂上举活动时局部有牵拉疼痛，与心绞痛较易鉴别。

2.不稳定型心绞痛

不稳定型心绞痛包括初发的劳力性心绞痛、恶化型心绞痛，及自发性心绞痛，因其发病机制与稳定型心绞痛不同，将另节详细介绍。

3.心脏神经官能症

本病患者常诉胸痛，但为短暂(几秒钟)的刺痛或持久(几小时)的隐痛，患者常喜欢不时地吸一大口气或叹息性呼吸。胸痛部位多在左胸乳房下心尖部附近，或经常变动。症状多在疲劳之后出现，而不在疲劳的当时，做轻度体力活动反觉舒适，有时可耐受较重的体力活动而不发生胸痛或胸闷。含用硝酸甘油无效或在10多分钟后才“见效”，常伴有心悸、疲乏及其神经衰弱的症状。

4.其他应鉴别的疾病包括

心源性胸痛，如主动脉夹层、心肌心包炎、心肌病、重度瓣膜病变(主动脉瓣狭窄)等；肺部疾患，如肺栓塞、胸膜炎、肺炎、纵膈肿瘤、气胸等；消化道疾病，如返流性食管炎、食管功能紊乱、食管裂孔疝、消化性溃疡病、胰腺炎、胆囊炎、胆囊结石等；神经肌肉疾病，如带状疱疹、脊柱性胸痛等。

(六)治疗

冠心病的系统治疗包括多个方面，即ABCDE治疗方案，其中A代表抗血小板治疗和ACEI，B代表β受体阻滞剂和血压控制，C代表戒烟和血脂控制，D为饮食控制和控制血糖，E为锻炼和健康教育。

1.一般治疗

发作时立刻休息，一般患者在停止活动后症状即可消除。平时应尽量避免已知的诱发心绞痛的因素，避免油腻饮食，禁绝烟酒。调整日常生活与工作量；减轻精神负担；保持适当体力活动，以不致发生疼痛症状为度；治疗高血压、糖尿病、贫血、甲状腺功能亢进等相关疾病。

2.药物治疗

(1)硝酸酯制剂：这类药物除扩张冠状动脉，降低阻力，增加冠状循环的血流量外，还通过对周围血管的扩张作用，减少静脉回流心脏的血量，降低心室容量、心腔内压、心排血量和血压，减低心脏前后负荷和心脏的需氧，从而缓解心绞痛。

1)硝酸异山梨酯(Isosorbide dinitrate)：口服3次/日，每次5～20mg，服后半小时起作用，持续 3～5小时，缓释制剂药效可维持12h，可用20mg，2次/日。单硝酸异山梨酯 (Isosorbide 5-mononitrate)，多为长效制剂，每日20～50mg，每日1～2次。

2)戊四硝酯 (Pentaerythritol tetranitrate)：口服3～4次/日，每次10～30mg，服后1～1.5h起作用，持续4～5h。

3)长效硝酸甘油制剂：服用长效片剂，硝酸甘油持续而缓慢释放，口服半小时后起作用，持续可达 8～12h，可每8h服1次，每次2.5mg。用2％硝酸甘油油膏或橡皮膏贴片(含5～10mg)涂或贴在胸前或上臂皮肤而缓慢吸收，适于预防夜间心绞痛发作。

心绞痛发作时，可使用作用较快的硝酸酯制剂。①硝酸甘油(Nitroglycerin)：可用 0.3～0.6mg，舌下含化，迅速为唾液所溶解而吸收，1～2min即开始起作用，约半小时后作用消失。长期反复应用可产生耐药性，停用10h以上可恢复有效。与各种硝酸酯一样，副作用有头昏、头胀痛、头部跳动感、面红、心悸等，偶有血压下降。因此第一次用药时，患者宜平卧片刻，必要时吸氧。②硝酸异山梨醋(Isosorbide dinitrate)可用5～10mg，舌下含化，2～5min见效，作用维持 2～3h。③亚硝酸异戊酯(amylnitrate)，为极易气化的液体，作用快而短，约 10～15s内开始，数分钟即消失。此类药目前临床上已极少应用。

(2)β受体阻滞剂：阻断拟交感胺类对心率和心收缩力受体的剌激作用，减慢心率、降低血压，减低心肌收缩力和氧耗量，从而缓解心绞痛的发作。此外，还减低运动时血流动力的反应，使同一运动量水平上心肌氧耗量减少；使不缺血的心肌区小动脉(阻力血管)缩小，从而使更多的血液通过扩张的侧支循环(输送血管)流入缺血区。最常用的制剂是美托洛尔(Metoprolol，倍他乐克)12.5～50mg，2次/日。其他还有：普荼洛尔(Propranolol)，3～4次/日，每次10mg；阿替洛尔(Atenolol)12.5～25mg，2次/日；醋丁洛尔(Acebutolol，醋丁酰心安)200～400mg/d，分2～3次服；纳多洛尔(Nadolol，康加多尔)40～80mg，1次/日；噻利洛尔(celiprolol，噻利心安)200～400mg，1次/日等。

本药可与硝酸酯制剂合用，但要注意：①本药与硝酸酯制剂有协同作用，因而开始剂量要偏小，以免引起体位性低血压等副作用；②停用本药时应逐步减量，如突然停用有诱发心肌梗死的可能；③心功能不全、支气管哮喘以及心动过缓者不宜应用；④国人对本药耐受性可能需进一步研究，不可盲目照搬国外的剂量。

(3)钙通道阻滞剂：本类药物抑制钙离子进入细胞内，也抑制心肌细胞兴奋-收缩耦联中钙离子的作用。因而抑制心肌收缩，减少心肌氧耗；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌供血；扩张周围血管，降低动脉压，减轻心脏负荷；还降低血粘度，抗血小板聚集，改善心肌的微循环。常用制剂有：①维拉帕米 (Verapamil)80mg，3次/日或缓释剂240mg/d，副作用有头晕、恶心、呕吐、便秘、心动过缓、PR间期延长、血压下降等；②二氢吡啶类：硝苯地平(Nifedipine，心痛定)10～20mg，3次/日，亦可舌下含服，其缓释制剂20～40mg，1～2次/日，副作用有头痛、头晕、乏力、血压下降、心率增快等，同类制剂有尼群地平(Nitredipine)、尼索地平(Nisoldipine)、尼卡地平(Nicadipine)、尼鲁地平(Niludipine)、依拉地平(Isradipine)、非洛地平(Felodipine)、氨氯地平(Amlodipine)等。③地尔硫(Diltiazem，硫氮酮)30～90mg，3次/日，其缓释制剂45～90mg，2次/日，副作用有头痛、头晕、失眠等。其他尚有普尼拉明 (Prenylamine，心可定)15～60mg，3次/日，利多氟嗪(Lidoflazine，利多福心)60mg，3次/日，哌克昔林(Prehexiline，心舒宁)200～400mg/d，苄普地尔(Bepridil)200～400mg/d等。

治疗变异型心绞痛以钙通道阻滞剂的疗效最好。本类药可与硝酸酯制剂同服，其中二氢吡啶类钙通道阻滞剂尚可与β受体阻滞剂同服，但维拉帕米和地尔硫与β受体阻滞剂合用时则有过度抑制心脏的危险。停用本类药时也宜逐渐减量然后停服，以免发生冠状动脉痉挛。

短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂可能对冠心病的长期预后不利，但近年来的大规模临床试验提示长效的缓释或控释制剂可减少心血管事件并改善预后。

(4)抗血小板药物：乙酰水杨酸类制剂可以抑制血小板在动脉粥样硬化斑块上的聚集，防止血栓形成，同时也通过抑制TXA_2
的形成，抑制TXA_2
所导致的血管痉挛。每天50～200mg。其他的抗血小板制剂还有双嘧达莫50mg，3次/日，可使血小板内环磷酸腺苷增高，抑制Ca2+
活性，但由于静脉注射双嘧达莫可引起所谓的“冠状动脉窃血”，反而使心肌缺血加重引起心绞痛，故很少应用。噻氯吡啶(Ticlopidine)250mg，1～2次/日或氯吡格雷 (Clopidogrel)首次剂量300mg，然后75mg/d，通过ADP受体抑制血小板内Ca2+
活性，并抑制血小板之间纤维蛋白原桥的形成；芬氟咪唑 (Fenfulmizole)50mg，2次/日，抑制TXA_2
合成酶；西洛他唑(Cilostazol)是磷酸二酯酶抑制剂，50～100mg，2次/日。

(5)调脂药物：调脂药物尤其是羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂在治疗冠状动脉粥样硬化中起重要作用，可以改善内皮细胞的功能，并有研究显示可使动脉粥样硬化斑块消退，是减少心血管事件和改善预后的主要药物之一。降脂药物的用法和类型本节不详述。

3.介入治疗

经球囊导管心肌血运重建术与内科保守疗法相比能使病人的生活质量提高(活动耐量增加)。随着新技术的出现，尤其是新型支架及新型抗血小板药物的应用，介入治疗不仅可以改善生活质量，而且可明显降低病人的心血管事件发生率和死亡率。PTCA术后再狭窄一直是困扰临床医生的主要问题，随着药物涂层支架的问世和其他带药支架的广泛使用，这一问题已经在很大程度上得以解决。同时介入治疗的适应证也在不断扩展。

4.外科治疗

主要是施行主动脉冠状动脉旁路移植手术，以游离内乳动脉远端或自身的大隐静脉作为旁路移植材料。一端吻合在主动脉，另一端吻合在有病变的冠状动脉段的远端，引主动脉的血流以改善该冠状动脉所供心肌的血流。术前需行选择性冠状动脉造影，了解冠状动脉病变的程度和范围，以供制定手术计划。最近发展起来的微创冠状动脉旁路手术及心脏不停跳手术方式并发症少，病人恢复快。

手术适应证：①无保护的冠状动脉左主干病变；②心肌梗死后合并室壁瘤，需要进行室壁瘤切除的病人；③不适合于行介入治疗的病人。

5.运动锻炼疗法

适宜的运动锻炼有助于促进侧支循环的发展，提高体力活动的耐受量而改善症状。

6.生长因子及基因治疗

对以上治疗效果不佳者，可考虑通过局部应用各种生长因子如血管内皮生长因子及成纤维细胞生长因子等促进血管新生，以改善供血缓解心绞痛。基因治疗和干细胞治疗可能是以后的发展方向之一。

(七)预后

心绞痛患者大多数能生存很多年，但有发生急性心肌梗死或猝死的危险，有室性心律失常或传导阻滞者预后较差。决定预后的主要因素为冠状动脉病变范围和心功能。

二、不稳定型心绞痛

不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris)是介于稳定型心绞痛与急性心肌梗死之间的中间综合征，是动脉粥样斑块破裂，伴有不同程度破溃表面的血栓形成及远端小血管栓塞所导致的一组临床症候群。

(一)病因和发病机制

不稳定型心绞痛是由于斑块破裂或糜烂并发血栓形成、血管收缩、微血管栓塞所导致的急性或亚急性心肌供氧的减少所致。

1.斑块破裂和糜烂

动脉粥样硬化具有稳定和不稳定互相转变的病理过程。突发的和不可预见的心绞痛发生通常与斑块破裂有关，如果动脉粥样硬化斑块含有较大的脂核、较少的平滑肌细胞含量、富含单核巨噬细胞，以及较薄的纤维帽和大量的组织因子，容易发生破裂。在泡沫细胞死亡后，金属蛋白酶溶解胶原形成脂核，容易破溃的斑块常含有高浓度的胆固醇结晶和多不饱和脂肪酸，在破溃斑块的边缘多不饱和脂肪酸的含量较低，不同脂肪酸的相对浓度可以影响局部的血小板聚集和血栓形成。

2.炎症

纤维帽中通常含有高浓度的I型胶原，以防止斑块破裂，在生长因子促胶原合成与金属蛋白酶促胶原分解之间存在动态平衡，另外平滑肌细胞的凋亡也可削弱纤维帽的强度。病理观察表明，破裂斑块中巨噬细胞是稳定型斑块的6～9倍，这些细胞可以分泌金属蛋白酶消化细胞外的基质，另外在斑块破裂处可见到激活的T淋巴细胞，这些T淋巴细胞可以释放能激活巨噬细胞并剌激平滑肌细胞增生的细胞因子。

3.血栓形成

血栓形成通常发生在斑块破裂或糜烂处，从而导致管腔狭窄程度的急剧变化，进一步导致管腔的不完全性或完全性闭塞，不稳定型心绞痛的血栓富含血小板，斑块破裂后脂核暴露于管腔，而脂核是高度致血栓形成物质，并且富含组织因子，在斑块破裂处形成的血栓可碎裂，并可沿血流到远端引起微血管的栓塞。

4.血管收缩

富含血小板的血栓可释放许多缩血管物质，如血清素、血栓素A2，而引起斑块破裂部位及远端血管的收缩。由这些因素引起的血管收缩作用在变异型心绞痛发病中占主导地位。

(二)临床表现

1.症状

不稳定型心绞痛胸部不适的性质与典型的劳力型心绞痛相似，但通常程度更重些，持续时间也更长，可长达30分钟。下列线索有助于不稳定型心绞痛的诊断：诱发心绞痛的体力活动阈值突然或持久地降低；心绞痛发生频率、严重程度和持续时间增加、出现静息或夜间性心绞痛；胸痛放射至新的部位；发作时伴有新的伴随症状，例如出汗、恶心、呕吐、心悸或呼吸困难。原来能使稳定型心绞痛缓解的常规休息或舌下含服硝酸甘油的方法只能暂时缓解或不完全性地缓解症状。

根据不稳定型心绞痛发生的严重程度和临床环境，可将不稳定型心绞痛做以下分级(Braunwald 分级)：

I级：初发的、严重或加剧性心绞痛。发生在就诊前2个月内，没有静息性疼痛。每日发作3次或3次以上，或者稳定型心绞痛患者心绞痛发作更频繁或更严重，持续时间更长，或诱发体力活动的阈值降低。

Ⅱ级：静息型亚急性心绞痛。在就诊前一个月内发生过一次或多次静息性心绞痛，但近48h内无发作。

Ⅲ级：静息型急性心绞痛。在48h内有一次或多次静息性心绞痛发作。

2.体征

体检发现一过性的第三心音或第四心音，及一过性由于二尖瓣返流引起的收缩期杂音。这些体征是非特异性的，疼痛发作期间发生急性充血性心力衰竭和低血压提示预后较差。

(三)辅助检查

1.心电图

胸痛发作时有一过性ST段偏移(降低或抬高)和(或)T波的倒置，少数病人可无此表现，当心绞痛发作缓解时，ST段偏移(≥1mm 的抬高或降低)或T波倒置至少部分恢复的动态改变有重要诊断价值。如果患者具有稳定型心绞痛的典型病史或确定的冠心病诊断(先前有心肌梗死，冠状动脉造影提示狭窄或非侵入性试验阳性)，在没有心电图变化时，不稳定型心绞痛的诊断可以根据临床表现作出判断。

不稳定型心绞痛患者不宜行任何形式的负荷试验。

2.动态心电图

缺血性胸痛不是一过性急性心肌缺血的敏感性和可靠性指标，心肌缺血可先于胸痛症状而发生。连续24h心电监测发现，85％～90％的心肌缺血事件不伴有心绞痛症状，因此动态心电图对不稳定型心绞痛的诊断和预后判断有一定帮助。

3.冠状动脉造影

在长期稳定型心绞痛基础上出现的不稳定型心绞痛患者常有多支血管病变，而新发作的静息性心绞痛患者可能只有单支冠状动脉病变，在所有的不稳定型心绞痛病人中，3支血管病变占40％，2支血管病变占20％，左冠状动脉主干病变约占20％，单支血管病变约占10％，没有明显血管狭窄的占10％。不稳定型心绞痛患者的冠状动脉造影上病变常呈偏心性或表面毛糙或充盈缺损。在某些病人中，不稳定型心绞痛因冠状动脉痉挛、冠状动脉内血栓自发性溶解、微循环灌注障碍或冠状动脉造影检查时未识别病变而可能被漏诊。冠状动脉内超声显像常可以准确地发现斑块的性质、破溃的大小及位置、斑块内有无血栓形成。冠状动脉镜检查能够发现斑块破裂处所形成血栓的性质(白色血栓或红色血栓)。

4.其他检查

胸部X线、超声检查和同位素检查的结果和稳定型心绞痛的病人相似。不稳定型心绞痛患者组织坏死的非特异性指标不同于心肌梗死患者，例如，没有血白细胞的升高和发热，心肌酶无异常增高。肌钙蛋白T及I较传统的CK和CK-MB既敏感又可靠。肌钙蛋白T及I阳性表明心肌损害。另外，肌钙蛋白检查也可以排除由于骨髓肌损伤所导致的假阳性 CK-MB升高。血清中PAI-1及纤维蛋白原浓度可以升高，C反应蛋白可以阳性。肌钙蛋白T或I及C反应蛋白阳性是预后较差的指标。

(四)诊断和鉴别诊断

根据上述典型临床表现和辅助检查，不稳定型心绞痛的诊断不难建立。尽管不稳定型心绞痛的发病机制类似急性心肌梗死，但二者的治疗原则有所不同，因此需进行鉴别诊断。一般心肌梗死疼痛性质更加剧烈，持续时间可长达数小时，含服硝酸甘油不能缓解，心电图上有面向梗死部位导联的ST段抬高和异常Q波，并有动态变化。实验室检查可有白细胞计数增加、心肌酶、血沉增快等，肌钙蛋白T及I 和CK-MB更有诊断价值。在临床诊断有困难时，需连续测定心肌酶、肌钙蛋白T及I 和CK-MB。

与其他疾病的鉴别诊断参见稳定型心绞痛。

根据中华医学会建议，不稳定型心绞痛包括以下亚型：

(1)初发劳力性心绞痛：　病程在2个月内的新发生的心绞痛。

(2)恶化劳力性心绞痛：　病情突然加重，心绞痛加拿大分级加重一级以上并至少达到三级，病程在2个月以内。

(3)静息心绞痛：　安静状态下发生心绞痛，时间在1个月以内。

(4)梗死后心绞痛：　心肌梗死后24h至1个月内发生的心绞痛。

(5)变异型心绞痛：　休息或一般活动时发生的心绞痛，发作时心电图ST段暂时性抬高。

(五)治疗

1.治疗原则

不稳定型心绞痛是严重的、具有潜在危险性的疾病，对疑为不稳定型心绞痛的治疗的关键是立即检查评估，并开始抗心肌缺血治疗。

患者应立即卧床休息，消除情绪负担和顾虑，保持环境安静。约半数病人通过上述处理可减轻或缓解静息时心绞痛。积极诊治可能引起心肌耗氧量一过性增加的疾患，如感染、发热、甲状腺功能亢进、贫血、心律失常和原有心力衰竭的加重。控制咳嗽、低氧血症的肺部感染和急性胃肠功能紊乱所致的呕吐、恶心或腹泻、快速心律失常(增加心肌耗氧量)和严重的缓慢型心律失常(减少心肌灌注)。控制这些使病情加重的因素有利于大约 10％～15％病人的治疗。

应连续监测心电图、血清心肌标志物以排除急性心肌梗死。

2.药物治疗

与稳定型心绞痛相比，抗凝和抗血小板治疗、调脂药物治疗有更重要意义。

(1)抗凝及抗血栓药物

1)肝素和低分子肝素：静脉注射肝素治疗不稳定型心绞痛是有效的，肝素的推荐用药是先给予 80U/kg 静推，然后以18U/kg·h 的速度静脉滴注维持，治疗过程中需注意开始用药或调整剂量后6h测定部分激活凝血酶时间(APTT)，根据APTT调整肝素用药，使APTT控制在45～70s，但是，肝素对富含血小板和凝血块的血栓作用较小，并且肝素的作用可由于肝素结合血浆蛋白而受影响。低分子肝素与普通肝素相比，具有强烈的抗Xa因子及Ⅱa因子活性的作用，并且可以只根据体重调节剂量皮下应用，不需要实验室监测。临床观察表明，低分子肝素在降低不稳定型心绞痛患者的心脏事件发生方面有更优或至少相同的疗效，由于不需血凝监测、停药无反跳、使用方便，可代替普通肝素。

2)直接抗凝血酶的药物：有研究表明，比较普通肝素和水蛙素(hirudin)对急性冠状动脉综合征的治疗，近期疗效水蛙素优于肝素，但远期效果不肯定。

3)抗血小板制剂

①乙酰水杨酸：抑制环氧化酶1和阻断TXA_2
的合成，因此血小板聚集的旁路被打断，大量数据表明，乙酰水杨酸可降低不稳定型心绞痛的死亡率和急性心肌梗死的发生率，用量为75～325mg/d；

②二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂：噻氯吡啶和氯吡格雷是血小板ADP受体的抑制剂，从而抑制血小板聚集。噻氯吡啶250mg，2次/日，或氯吡格雷75mg，1次/日，被认为是不稳定型心绞痛的标准治疗手段。噻氯吡啶可以用于对乙酰水杨酸不能耐受的患者的长期口服治疗，但可以引起白细胞、中性粒细胞和血小板的减少，因此要定期进行血象检查。氯吡格雷是新一代的ADP受体拮抗剂，副作用小，作用快，不需要复查血象，临床上较噻氯吡啶更方便有效；

③血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体阻滞剂：激活的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，形成激活血小板之间的桥梁，导致血小板血栓的形成。阿昔单抗是直接抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的单克隆抗体，在血小板激活起重要作用的情况下，特别是病人进行介入治疗时，该药能有效地与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板的聚集。口服制剂作用尚不确定；

④纤溶药物：纤溶药物被证明能减小冠状动脉内血栓，明显改善急性心肌梗死患者的存活率，但是，在不稳定型心绞痛时，纤溶药物会增加心肌梗死患者的发生率及死亡率，因此，溶栓疗法在不稳定型心绞痛的治疗中不推荐应用。

(2)调脂药物：主要指羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，在不稳定型心绞痛时，主要是发挥其非降脂作用，包括抗炎、改善血管内皮功能、降低血小斑聚集、减少胶原合成等，可稳定斑块，防止心血管事件。

(3)硝酸酯类制剂：应用硝酸酯类制剂可以扩张静脉，以降低心脏的前负荷并降低左心室舒张末压从而降低心肌氧耗量。改善左室整体和局部功能。在最初24h的治疗中，静脉内应用硝酸甘油有利于较恒定地控制缺血发作。静脉应用硝酸甘油应以5～10μg/min的剂量开始，持续滴注。每5～10min增加10μg /min，直至症状缓解或出现明显副作用(头痛或低血压、收缩压低于90mmHg或比用药前的收缩压下降 30mmHg)。目前推荐静脉应用硝酸甘油的病人症状消失24h后，就改用口服制剂。

(4)β肾上腺素能受体阻滞剂：β肾上腺素能受体阻滞剂应用于所有无禁忌证的不稳定型心绞痛的患者，对改善不稳定型心绞痛患者的近、远期预后都有益处。禁忌证包括肺水肿、未稳定的心力衰竭、支气管哮喘、低血压(收缩压小于90mmHg)、严重的心动过缓或二、三度房室传导阻滞。在以前未用过此类药物的患者，β受体阻滞剂或将β受体阻滞剂与硝酸酯酶类联用，可减少心肌缺血反复发作，减少心肌梗死的发生。在已服用硝酸酯或钙离子拮抗剂仍发生不稳定型心绞痛的患者加用β受体阻滞剂可减少有症状和无症状心肌缺血发作的频度和持续时间。建议选用具有心脏选择性的药物如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔等，一般采用口服用药。β受体阻滞剂的剂量应个体化，调整到患者安静时心率50～60次/分。如果因心肌缺血左室顺应性或收缩力下降，而使肺静脉压升高，应用β受体阻滞剂可改善肺瘀血。

(5)钙离子拮抗剂：钙离子拮抗剂与β受体阻滞剂一样能有效地减轻症状。钙离子拮抗剂与β受体阻滞剂联合应用或二者与硝酸酯联用，可有效地减轻胸痛，减少近期死亡的危险，减少急性心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建术。除了硝酸酯和β受体阻滞剂以外，钙离子拮抗剂可以作为治疗持续性心肌缺血的次选药物。

(6)近来，大规模临床研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)可以降低病人死亡率及心血管事件发生率，是长期治疗不可缺少的手段。

3.冠状动脉血管重建治疗

不论是介入手术还是CABG，择期手术都较为安全有效，但出现以下情况之一时应考虑紧急处理：①经内科强化治疗心绞痛仍反复发作。②心绞痛发作时间超过1小时，药物治疗不能缓解。③心绞痛发作时伴血流动力学不稳定。紧急手术主要目的是尽快开通血管，恢复远端血流。对血流动力学不稳定的患者最好在主动脉内球囊反搏支持下进行介入治疗或CABG。

4.出院后的治疗

不稳定型心绞痛的患者出院后一般仍需服用阿司匹林、β受体阻滞剂等药物，应定期随访。在冠心病的二级预防中，阿司匹林和调脂药物是最重要的。阿司匹林可用50～150mg/d，调脂治疗要以严格控制为标准。其他的二级预防措施包括戒烟、治疗高血压和糖尿病、改变不良生活方式、合理膳食、适当锻炼和控制体重。

(蒋学俊)

第二节  急性心肌梗死

一、概述

急性心肌梗死是指心肌持续而严重缺血致使心肌部分坏死，其临床表现为心源性猝死、胸部压榨性疼痛、恶性心律失常、充血性心力衰竭和休克等症状和相应体征。也有部分病人，尤其高龄患者胸痛不典型，而以消化道症状、心力衰竭、晕厥为首发表现。在美国每年有90万人患急性心肌梗死，其中约22.5万人死于受治前，多数死于心律失常。

早在1910年Obrastzow曾描述了3例急性心肌梗死尸检结果，显示梗死相关冠脉内有新鲜血栓，认为血栓可能是引起心肌梗死的原因，但在20世纪20年代，Freidberg指出冠脉血栓形成的临床心电图表现可见于无血栓形成病人，故临床表现可以是无冠脉阻塞引起。血栓可能是急性心肌梗死后的结果，急性心肌梗死和血栓形成的因果关系争论延续。20世纪70年代早期冠脉造影与手术所见正确认识了冠脉血栓在急性心肌梗死发生、发展中的作用。20世纪80年代Dewood报道了透壁性心肌梗死症状开始4小时内冠脉造影的结果，90%病例供血区冠脉内有血栓形成，至此，冠脉血栓形成与急性心肌梗死的特殊关系在20世纪80年代初期得到公认，促进了治疗策略变革。

当前的研究认为各种急性冠状动脉供血不足的临床类型(心源性猝死、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死)的共同决定因素是冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性(血管壁出血、纤维斑块裂缝或溃破)都能诱发血栓形成，引起冠脉阻塞。除了冠状动脉粥样硬化以外，引起急性心肌梗死的原因还可能是冠脉炎症、痉挛、栓塞(感染性心内膜炎、心房、室附壁血栓、心脏粘液瘤、钙化瓣膜钙质复合物)、冠状动脉畸形、冠状动脉夹层、心肌桥等。

二、诊断标准

根据世界卫生组织的定义：心肌梗死的诊断至少要满足下列三条标准中的两条：①缺血性胸痛的临床病史；②心电图系列变化；③血清心肌标记物的升高与降低。大约70%～80%的心肌梗死病人表现为缺血性胸痛。尽管心电图ST段抬高和病理性Ｑ波高度提示心肌梗死，但约有50%的心肌梗死病人并不表现ST段抬高，而表现其他非诊断性ECG变化，因此，对较多病人，血清心肌标志物检查在诊断心肌梗死中具有重要价值。目前临床诊断急性心肌梗死的主要血清生化指标为MG、CK-MB_2
、cTnT或cTnI。CK-MB_2
、MG特异性不高，但释放快，尤其是MG在MI后2h可以检测到，对早期诊断有价值，且达峰值时间小于10h，持续时间小于24h，再次升高提示再梗。MG阴性，除外MI的价值很大，MG在症状出现后2h不成倍增加或比基线增加未超过100μg/L，3h后还是阴性，就可以除外MI，但是胸痛发作4～8小时内只有MG浓度增高，而ECG不具诊断意义时，不能诊断AMI，需要有心肌特异标志物支持。随着20世纪80年代末发现心肌特异蛋白 cTnT、cTnI与骨髂肌无交叉反应，cTnI 100％的心肌特异性成为诊断心肌损伤和区分那些专有CK-MB假阳性升高患者的良好指标。

血清心肌标志物对心电图典型AMI诊断意义很小，但对估计梗死发生时间、梗死范围和评价再灌注方面有一定价值；对临床高度可疑，心电图不具诊断意义，早期血清化验结果为阴性，仍需以血清心肌标志物监测。应根据心肌标志物释放的规律采血(见表2-7-1)。若症状出现后6～8h后各标志物仍为阴性可排除MI。

表2-7-1　  AMI血清标记物

cTnI或cTnT不仅比其他检测指标敏感和特异，且能检出酶学检查不出的微小心肌坏死，目前已成为诊断急性冠脉综合征的主要生化指标。为此，欧洲心脏病协会和美国心脏病学院联席会议提出了MI新的诊断标准，着重根据生化指标。急性、演进性或新近心肌梗死诊断标准：心肌坏死后生化指标的典型升高和逐渐降低(cTnI、cTnT、cK-MB)，伴下列一条或多条可以诊断：①心肌缺血症状；②心电图有病理性Q波；③心电图改变提示心肌缺血(ST段上抬或下移)；④冠脉血管成形术；⑤急性心肌坏死的各种病理表现。

修改过的标准使许多原不能诊断的MI，及早作出了诊断，从而加强了防治，改善了予后。这一新的诊断标准的完善和确认还有待于临床实践。

对于AMI病人应根据临床症状、心电图、血清心肌标志物(血清心肌标志物浓度与心肌损伤范围呈正相关)作出危险性评估：为临床治疗决策提供依据。根据18导联体表心电图有无ST段抬高，将AMI分为ST段抬高和非ST段抬高两类，其病理上有所不同，ST段抬高AMI者死亡率随ST段抬高的心电图导联数的增加而增高；患者伴有下述任一项如女性、高龄(＞70岁)、既往梗死史、心房颤动、前壁心肌梗死、肺部罗音、低血压、窦性心动过速、糖尿病等则属于高危人群。非ST段抬高AMI危险分层为低危组：无合并症、血流动力学稳定，不伴反复缺血发作。中危险组：伴有持续性胸痛和反复发作心绞痛的患者：①不伴心电图改变或ST段压低≤1mm；②ST段压低＞1mm。高危险组：并发心源性休克，急性肺水肿或持续性低血压。

三、鉴别诊断

典型症状及心电图、血清心肌标记物阳性，诊断不难。然而在急性心肌梗死早期症状不典型，心电图不典型的病例有时诊断较困难，治疗方法也各异，因此需要鉴别。急性心肌梗死需与主动脉夹层、急性心包炎、肺栓塞、急腹症等疾病鉴别(见相关章节)。

四、治疗

(一)ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)的治疗

流行病学研究表明,因急性心肌梗死而死亡的患者约1／3～1／2死于住院前，其中约2／3发病后1小时内猝死于原发性室颤等严重心律失常。经现场目击者或最先到达的基层医护急救人员进行就地心肺复苏等处理后，约60%以上患者可获救而转入医院内继续治疗。因此，在患者入院前这一关键时刻如能及时识别急性心肌梗死并正确有效地进行必要的处理，可显著降低死亡率，并改善预后。积极开展冠心病科普教育和科学培训救护人员，必将使更多患者受益。

1.治疗目的

缩小梗死范围，保护和维持心脏功能，减少并发症，提高生存率。

2.治疗策略

梗死相关动脉早期、完全、持久再灌注,减少心脏能量需求，调整心脏能源，预防再梗塞。

3.一般治疗

(1)阿司匹林：　发生梗死先兆或疑似急性心肌梗死时，应在病人到达急诊室后10min内进行评价，20min内应确诊，应立即卧床休息，即刻水溶性阿司匹林0.3mg嚼服。

(2)止痛和镇静：　充分止痛，只要无禁忌证，即可给予吗啡止痛。用法为3～5mg静脉注射，必要时每5～15min重复。如遇呼吸抑制，可用钠洛酮对抗。

(3)硝酸甘油：通过扩张心外膜的传导血管，增加侧支血流到缺血的心肌，降低左心室前后负荷而解除缺血性疼痛，可选用硝酸甘油0.6mg舌下含服(除非BP＜90mmHg，50次／min＜HR＜100次／min)，必要时每5～10min可重复给药，对AMI伴CHF、大面积前壁梗死、持续性缺血或高血压者，应尽快建立静脉输液通道，采取硝酸甘油静脉滴注。但要注意，对下壁伴有右室梗死的患者，呕吐，大汗患者常有潜在容量不足，应慎用硝酸甘油，以免其扩管作用而致血压下降。硝酸甘油静脉给药方法从5～10ug／min开始，在仔细检测的情况下，每5～10min增加5～10μg／min，目标为疼痛缓解或正常血压者平均动脉压下降10%，高血压者降低30%，但收缩压不得小于90mmHg。

(4) 吸氧：急性心肌梗死早期由于左室顺应性下降，PCWP上升，使肺顺应性下降，肺通气血流比失调等原因可有轻度缺氧，若合并心力衰竭或心源性休克，低氧血症更严重，因此在急性心肌梗死最初2小时应常规吸氧，尤其是入院前应及时补充氧气，但目前并不主张长时间给氧。当有肺充血，SaO_2
<90%可继续吸氧，给氧方法一般采用鼻导管吸氧，2～4L／min。有并发症伴严重低氧血症者常需面罩加压吸氧或气管内插管并正压控制通气。

4.血运重建

早期再灌注治疗(血运重建)是当前冠心病治疗的重要进展之一,冠状动脉血栓形成与AMI因果关系争论了近一个世纪。近二十余年来对AMI临床-病理研究有力地证实了血栓形成是透壁性AMI的原因而不是结果，迅速恢复血流则能降低心肌损伤程度。溶栓治疗和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是再灌注治疗可选择的方法，溶栓剂为纤溶酶原激活剂，通过激活纤溶系统，使血栓中的纤维蛋白溶解，从而使梗塞相关动脉开放，STEMI患者经溶栓治疗可显著减少死亡率和其他心血管并发症，方法简单、安全，易于普及、推广。PCI作为可选择的再灌注技术已广泛应用于临床，研究显示AMI直接PCI治疗能够减少患者的死亡率及再梗发生率，而支架植入较PTCA能够进一步降低再梗死与再次血运重建等临床预后，并减少死亡率和降低6个月时的再狭窄率。然而，这些血运重建方法还有待进一步完善，溶栓治疗存在很大局限性，溶栓通常不能获得早期充分恢复前向血流，临床实践已证明TIMI(心肌梗死溶栓治疗)-2级血流病人预后与TIMI-0级、TIMI-1级近似。荟萃分析TIMI-3级、TIMI-2级、TIMI-1级或0级血流患者死亡率分别为3.7%、7%和8.8%。溶栓治疗开通率仅为50%～70%，达TIMI-3级血流者仅48.4%(GUSTO试验)，故死亡率仍高，且再闭塞也是一个严重问题，一旦再闭塞，院内死亡率是未闭塞的2倍。溶栓治疗可能通过激肽释放酶激活凝血酶而加重急性冠脉综合征。PTCA术后再狭率高达30%～40%，支架术后再狭窄率为17%，研究表明与血小板激活有关。

血小板活化与凝血系统激活在急性冠状动脉综合征发病过程及再灌注治疗疗效中具有很重要作用，针对凝血酶和血小板两个环节的抗栓治疗是近年来研究的热点。尽管阿司匹林在AMI治疗中的地位已经很明确，但阿司匹林是一个相对较弱的血小板拮抗剂，仅对聚集的众多途径中的一个途径发挥作用，故作用有限。几种新的抗血小板药物如ADP受体拮抗剂(抵克力得、氯吡格雷)及血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阿苷单抗、替罗非班和安普利泰等，临床试验证实溶栓剂联合应用新型抗血小板药物溶栓药物可加快再灌注，降低再闭塞率。目前研究较多的是血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等。研究显示联合用低剂量rt-PA+阿苷单抗易化PCI较单用全量rt-PA可显著增加患者早期冠状动脉开通率，由于这些试验样本太小，因而不能确定联合治疗的确切疗效，而更大规模的GUSTO-V研究结果显示联合低剂量溶栓剂和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂较单用全量溶栓剂显著增加早期冠状动脉开通率。30天所有原因死亡率两组没有显著差异，但次极终点发生率，前者明显低于后者。脑卒中发生率二组无显著性差异，这些研究结果的临床价值值得深入研究。新的研究正在进行中，如TNK-TPA联合替罗非班或安普利泰临床研究，必将提供更多有关溶栓联合抗血小板治疗疗效、安全性的资料。

在AMI进行PCI治疗时使用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的近期及远期疗效试验中，随机给阿苷单抗或安慰剂，30天死亡、再梗、再次介入治疗及冠脉旁路移植术等综合终点降低83%，6个月综合终点分别为4.5%及7.8%，初步证实了血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在直接或补救性PCI治疗AMI患者中的有益作用。

抗凝治疗也已作为STEMI溶栓治疗的一个重要辅助治疗方法。新近许多临床试验评价了低分子肝素(LMWH，更多为依诺肝素)作为普通肝素(UFH)的替代物用于溶栓辅助治疗的效果，显示前者优于后者。

再灌注治疗面临新的挑战，经溶栓或PCI成功开通梗死相关血管后，所属心肌由于微血管功能障碍仅出现部分心肌灌注有改善或几乎无灌，即无再流现象。近年来认识到其病理生理为微小动脉痉挛、内皮功能障碍、微血栓、中性粒细胞阻塞毛细血管等，针对这些病理变化采取的相关措施，获得了一定的益处。ADMIRAI研究显示abciximab可以改善AMI直接PTCA后24h TIMI-3级再通率和左室收缩功能，30天对照组比较，心脏不良事件下降80%。新型硝酸酯类药物、三磷酸腺苷、钙通道阻滞剂和硝酸甘油混合物有心脏保护作用，可清除氧自由剂、调节中性粒细胞、抑制白细胞数量和活性物质。此外，ACEI、他汀类也可能发挥一定作用。

(1)溶栓治疗

20世纪80 年代以来，许多国际多中心研究GISSI、ISIS-2、ISAM、AIMS和ASSEST证实了AMI溶栓治疗效益是显著的。

临床研究表明，溶栓进行的时间越早，梗死相关冠状动脉开通率及程度则越高。近年美国AHA协会及其他一些西方发达国家对静脉溶栓治疗进行了重大改革，并已规定可由基层初级医护人员在入院前就地或在急救流动车上现场早期施行静脉内溶栓治疗。

1)适应证:年龄≤75岁，心前区疼痛持续>30分钟，硝酸甘油不能缓解，相邻两个或更多导联ST段抬高在肢体导联>0.lmV，胸导联>0.2mV，或/和新出现左束支阻滞；发病<6小时。患者来院时已是发病后6～12小时，心电图ST段抬高明显伴有胸痛者仍可溶栓。75岁以上高龄AMI者，根据梗塞范围，病人一般状况,有无高血压，糖尿病等因素，因人而异慎重选择。

2)禁忌证：两周内有活动性出血、做过内脏手术、活体组织检查、有创性心肺复苏，不能实施压迫的血管穿刺以及有外伤史者。高血压病患者经治疗后在溶栓前血压≥160/100mmHg者。高度怀疑有主动脉夹层者。有脑出血或蛛网膜下腔出血史，6小时至1年内有缺血性脑卒中(包括TIA)史，有出血性视网膜炎史，妊娠，多种血液病，出血性疾病，正在使用治疗剂量的抗凝剂。严重肝、肾功能障碍或恶性病变者。

3)途径：溶栓途径有冠脉内和静脉内溶栓，经临床对比研究疗效无显著性差异，而静脉内溶栓简便易行，适宜推广，便于更多AMI患者获得有效治疗。

4)常用溶栓剂：目前常用溶栓剂包括SK、t-PA、UK和APSAC。早年GISSI-2和 ISIS-3对比研究显示rt-PA、SK、APSAC溶栓剂常规给药方法在降低AMI死亡率方面毫无差异。GUSTO试验证实加速rt-PA方案，梗死相关冠脉再通率和TIMI-3级血流(完全恢复血流)百分率最高(81%，50%)，死亡率最低(6.3%)，比SK组死亡率下降1%，为溶栓剂的选择提供了参考。

为产生药物动力学和功能特性不同的t-PA，应用定向位置基因突变技术获得Reteplase、n-PA、TNK-tPA，它们有较长半衰期，可静脉推注。应用重组DNA技术产生的葡激酶和吸血蝙蝠唾液酶都具有较强溶栓性能，且具纤维蛋白的特异性，这些溶栓剂的性能及临床疗效的研究仍在进行中，其结果将推动AMI溶栓治疗的进步。

给药法如下:

SK：150万单位 iv 60min(曾经使用过SK者，不能重复使用)，低分子肝素皮下注射每日2次。

UK：150～200万单位 iv 30min，也有将1/2总量在5分钟内注入，另一半25分钟内滴入。低分子肝素皮下注射每日2次。

重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)：GUSTO方案加速给药法，首先静脉注射15mg，继之在30分钟内静脉滴注0.75mg/kg(不超过50mg),再在60min内静脉滴注0.5mg/kg(不超过35mg),给药前静脉注射肝素60u/kg负荷量,继以12U/kg·h速度滴入,以APTT调整肝素药量,APTT宜维持在60～80s。我国进行的TUCC(rt-PA and urokinase comparison in China)临床试验，应用50mg rt-PA也取得较好疗效。

5)预防血管再闭塞：成功的溶栓治疗后，血管再闭塞率高达12%～18%，再发血栓形成可能导致新的AMI，触发室性心律失常，猝死。血小板活化与凝血系统激活起重要作用，故应积极防治。

①抗血小板治疗：血小板在冠状动脉斑块破裂后的血栓形成过程中起主要作用，富含血小板的血栓比富含纤维蛋白和红细胞的血栓更难溶解。再次阻塞性血栓的主要成分为血小板。抑制血小板活性很重要，目前主要用阿司匹林。ISIS-2试验结果最终显示：AMI治疗中单独应用阿司匹林可以降低35天死亡率达23%；与SK合用可以降低死亡率42%。阿司匹林应用效果也与时间相关。发病后4h内应用可降低病死率25%，5～12h，降低21%；13～24h，降低20%。故对所有AMI病人均 常规口服阿司匹林160～325mg，以后继续同样剂量应用。血小板聚集受ADP、肾上腺素、TX A2、胶原和凝血酶介导，阿司匹林主要抑制TXA2介导的血小板聚集，对其他途径无作用，故抗血小板作用是不完全的。新的抗血小板功能的制剂，正在积极研制和试用中，如ADP受体拮抗剂(噻氯吡啶，氯吡格霉)和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，最有希望的是后者，因其能干扰血小板聚集的最后通路。合理联合用药可以提高再灌注治疗的疗效。

血小板GPⅡb/Ⅱa受体拮抗剂有阿苷单抗、替罗非斑、安普利泰等，可以阻止纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合形成血栓。TIMI-14、SPEED等研究显示联合使用低剂量溶栓剂和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(多数研究为阿若单抗)治疗AMI，显示梗塞相关动脉达TIMI血流3级者数量比传统首次负荷剂量溶栓剂多，但出血并发症发生率有增多趋势，相关临床试验尚在进行中。

②肝素：溶栓治疗后粥样斑块和残余血栓可激活凝血系统，促进局部血栓形成，溶栓疗法本身也能激活凝血系统。凝血酶在血小板活化和血栓形成中起重要作用。在众多抗凝血酶评价中，肝素研究最多，但至今仍有争议。TIMI研究报告指出溶栓后即使应用肝素也同样出现早期血管再闭塞，发生率达15%～20%，GISSI-2、ISIS-3也未能证实溶栓后肝素合用有益的效果。GUSTO试验中加速t-PA静脉肝素有良好效果。新近许多临床试验HARTⅡ、ASSENT-3、ENTIRE-TIMI1、2、3、AMI-SK等证实低分子肝素优于普通肝素，可取代肝素用于溶栓辅助治疗，因为低分子肝素克服了普通肝素的多种局限性，如普通肝素可与体内许多类型细胞和血浆蛋白结合。因此普通肝素具有可变性和非限性剂量反应特征，皮下注射生物利用度低，使血小板减少和骨质疏松等，而低分子肝素具更长半衰期，更好线性剂量反应曲线，皮下注射生物利用度高，不像普通肝素，低分子肝素不需要监测和调整剂量，使临床应用更安全、方便。目前主张使用纤维蛋白特异性溶栓治疗时静脉使用肝素。

为了获得更早TIMI 3级血流，且持久的再灌注，研究溶栓治疗中合并使用直接抗凝血酶药物水蛭素的实验尚在进行中，将对临床实践进行指导。

6)溶栓治疗后血管再通判定标准：

①溶栓后2小时内胸痛缓解。

②溶栓后2小时内心电图抬高最显著的导联ST段迅速下降>50%。

③溶栓后2小时内出现短暂的再灌注心律失常。

④心肌酶谱CK高峰前移至16小时以内，CK-MB高峰前移至14小时以内(仅有1～3项者不能判定为再通)。

⑤冠脉造影血管再通。

7)溶栓治疗常见并发症处理：溶栓治疗正在成为AMI的基础治疗，大量临床研究显示溶栓治疗可使AMI死亡率下降30%，但溶栓治疗有其局限性，包括诸多不良反应，尤其出血并发症使其广泛应用受到一定限制。

①出血：溶栓治疗易并发出血，特别是非选择性溶栓剂SK、UK，由于纤维蛋白溶解过多，同时也可水解因子Ⅴ及Ⅶ导致消耗性低凝状态有关。rt-PA虽对血凝块有选择性纤溶作用，但由于常与肝素合用，故出血发生率并不低。颅内出血最严重，总发生率0.2%～1.0%，rt-PA高于SK，分别为1.3%和1%。出血常发生在穿刺部位、牙龈、胃肠道及泌尿生殖道等部位。高龄、女性、瘦弱者、有高血压病史者出血危险性增加2～6倍。

处理措施如下:

溶栓剂所致出血,严重者应停用溶栓剂。纤溶状态所致之大出血，可给予抗纤溶剂6-氨基己酸、止血芳酸、止血环酸等静脉缓慢滴注，同时可输注新鲜血浆或全血、纤维蛋白原。纤维蛋白原<100mg/dl者，首选冷沉淀剂10U静滴，滴完后复查纤维蛋白原，评估纤溶状态酌情补给。

抗凝治疗并发大出血：任何抗凝剂在治疗中均有并发出血危险，肝素为抗凝药物之一，肝素可引起血小板减少，部分凝血激酶时间延长，使严重出血危险增加，对这种出血立即停用肝素。大出血时可用鱼精蛋白静脉缓慢注射，理论上近4h内每用过100U肝素可给予硫酸鱼精蛋白1～1.5mg，该药可以引起低血压和急性肺动脉高压，当血小板减少时，出血危险增加，需输血小板。

②低血压：ISIS-3资料显示需要治疗的低血压发生率SK、t-PA、APSAC分别为6.70%、4.40%、7%。所有低血压反应均发生在下后壁合并或不合并右室梗死者，一般均在溶栓过程中或溶栓后0.5～1小时内发生，多合并缓慢性心律失常。低血压可能与右室梗死、再灌注心律失常、低血容量有关，也不排除溶栓剂本身作用。

处理：可抬高下肢，适当补容，静注阿托品或短暂使用多巴胺后通常能很快恢复。

③过敏反应：发生率0.2%，常见于SK、APSAC，寒战、发热、恶心、`呕吐、过敏性皮疹、过敏性休克罕见，轻度过敏反应不必中断治疗，重度过敏反应需立即停止使用，出现过敏反应可用抗组胺类药物或激素处理。

④再灌注性心律失常：再灌注性心律失常常发生于疼痛缓解，ST段回降或正常后，常出现于再灌注后90分钟至3小时内。多来势凶猛、变化迅速，可在数分钟、数十分钟内由偶发室早变为频发室早甚至室速；也可无先兆性室性早搏而突然发生室性心律失常。随灌注时间延长和治疗，再灌注心律失常可终止，少数较长时间存在。再灌注心律失常可呈缓慢型或快速型，前者为严重窦缓或各种传导阻滞，后者多为加速性室性心动过速。缓慢性心律失常伴血流动力学改变时可用阿托品、人工心脏起搏、异丙肾上腺素纠正，加速性室性心动过速通常不影响血流动力学，不必干预，严密观察。

⑤心脏破裂：为AMI严重并发症，症状出现后1周内发生率高。延迟再灌注治疗有增多趋势，可能为再灌注损伤致肌内出血，肌丝断裂所致，左室游离壁破裂，心脏立即丧失收缩功能，患者突然意识丧失。心电监测可呈电机械分离，迅速死亡，目前尚无有效措施。急性二尖瓣返流、室间隔穿孔，可在辅助循环支持下外科治疗。

⑥血栓栓塞：有报道溶栓治疗后，心内血栓溶解和胆固醇栓子脱落引起栓塞。左心室血栓及瓣膜病是溶栓禁忌证，应严格掌握。

(2)经皮冠状动脉介入治疗(PCI)

溶栓治疗存在一定局限性，有其禁忌证，且常因溶栓剂、溶栓时间、不稳定斑块、溶栓后继发高凝状态和残余狭窄不能充分恢复血流，即使梗塞相关动脉再通，但并不总是伴随微血管水平的成功再灌注，通常达到TIMI-3级血流至多50%～55%，由于残余狭窄存在而易复发心肌缺血等不良事件。荟萃分析随机临床试验如APRICOT、GUSTO-Ⅱb、STAT等二十多项试验评价直接PCI与溶栓治疗，表明PCI可有效降低包括死亡在内的远期主要临床不良事件。

1)急诊PCI：AMI不溶栓行经皮冠状动脉介入治疗，包括球囊扩张与支架。

荟萃分析10个临床实验2 600例资料显示急诊PTCA，溶栓治疗的随机对照试验结果表明：急诊PCI患者30天的死亡率明显低于溶栓治疗者(4.3%vs6.5%)，急诊PCI减少死亡危险11.9%。脑血管意外的发生率则明显少于静脉溶栓。目前公认，对于伴发心原性休克或溶栓禁忌证的AMI者，直接PTCA无疑为有利的治疗措施。单纯直接PTCA早期再缺血而需血管重建占10%～15%，再梗塞平均3%～5%，梗塞相关动脉再闭塞率约5%～10%，术后6个月再狭窄率为30%～50%。GUSTO ⅡB试验表明急诊PTCA的初期益处在六个月消失。20世纪90年代开始在AMI中使用支架置入术，GRAMI、FRESCO、Stent-PAMI、STAT等试验联合血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂更能提高PCI后无事件生存率。多数试验显示直接PCI疗法优于溶栓治疗，是目前公认的AMI最佳治疗措施之一。与急诊PTCA相比，再梗死率明显降低(1%vs7%)，血运重建术也明显降低(4%vs17%)。

急诊PCI适应证：ST抬高或新发生左束支阻滞AMI、AMI并心源性休克、溶栓禁忌者、非ST抬高AMI中、高危者(反复胸痛伴或不伴ST改变，血流动力学恶化者)，必须具备有在诊断AMI后90min内完成PCI能力的导管室。

2)补救性PCI和立即PCI：补救性(Rescue)PCI指对溶栓失败病例进行补救性PCI恢复前向血流。大多数中心临床试验表明，补救性PCI具有较肯定的临床意义，目前认为其适应证：①溶栓90分钟造影显示梗塞相关动脉(IRA)的血流为TIMI 0级-TIMI 2级，且狭窄程度≥75%；②溶栓90分钟仍有持续胸痛、ST段抬高持续不降或ST段回落幅度<50%；③年龄＜75岁，有ST段抬高或LBBB的AMI患者，在MI36小时内发生休克，若适宜行血运重建，并且能在休克18小时内实施以及对发病12小时以内，有严重血流动力学改变者(严重CHF和/或肺水肿患者)。

有关补救性PCI的临床前瞻双盲对比研究RESCUE试验证实，补救性PCI组死亡及Ⅲ、Ⅳ级心功能者明显低于内科保守治疗组(6.4%vs16.6%)。但补救性PCI成功率仅80%左右，若补救PCI失败，其死亡率升高。因此对补救性PCI应较严格掌握其适应证，对高危患者且有介入条件时应考虑行补救性PCI，不具备条件者，可考虑再次溶栓治疗。2004年提前结束的REACT试验证实补救性PCI优于再次溶栓或保守治疗。

3)立即(immediate)PCI：指对溶栓90分钟造影显示 IRA达TIMI Ⅲ级，但仍有明显残余率(≥75%)的病例进行PCI术，以使阻塞血管开通更充分并防止再闭塞。几个大系列临床双盲对照试验(TAMI、TIMI ⅡA和ECSG等)研究了成功的溶栓治疗后立即进行PCI的作用，结果一致提示溶栓成功后，进行立即PCI未能降低冠状动脉闭塞率和缺血再发生率，亦未能改变出院时左室射血分数(EF值)，相反却增加了急性闭塞发生率、手术并发症和住院死亡率；后者与对照组相比，在TAMI试验为4%对1%，TIMI ⅡA为8%对3%；ECSG试验为7%对1%。因而，目前认为，无论溶栓成功后(TIMI达3级)其残余程度如何，均不主张进行立即PCI。

(4)易化PCI：首先有计划地给予半量溶栓剂和/或血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂等治疗，然后利用PCI的策略为易化PCI。目前认为此方法适用于高危患者且不能立即做PCI时进行。全量溶栓剂易化PCI对预后无益，该方案尚需大规模临床试验证实。

(3)CABG

ACC/AHA 建议CABG用于急诊PCI失败，伴持续性胸痛或由于冠状动脉解剖结构不适合行PCI，而伴有血流动力学异常的患者，与非介入治疗措施相比其可能改善预后。

(二)非ST段抬高AMI治疗

NSTEMI患者经冠脉检查证实梗死相关血管新鲜血栓高达80%～90％，血栓以白色血栓(血小板血栓)和混合血栓为主，红血栓占比例较少，荟萃分析对该组患者溶栓治疗未获益。

NSTEMI患者最初药物治疗除了避免溶栓治疗外，其他治疗同ST段抬高AMI患者。

加强抗栓治疗：联合应用阿司匹林和噻吩吡啶类药物，可望获得协同抗血小板效应，可很大程度上降低主要心血管事件发生率。至于血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的联合应用问题还有待阐明。从荟萃分析试验结果显示血管重建前的早期治疗期间均能从血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗中获益，降低死亡或心肌梗死的总发生率，但对于30天内未接受血运重建的患者并无益处。LMWH(尤其是依谱肝素)为抗凝选择，汇总分析证实依谱肝素治疗UA/NSTEMI患者优于UFH，此支持联合使用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，尤其是PCI患者，可以产生协同抗栓作用。

某些试验如GISSI、ISIS-2显示NSTEMI未从溶栓治疗中获益，但对心前导联ST段下移者应警惕是正后壁急性心肌梗死的对应性改变。这组患者可从溶栓治疗中获益(LATE试验)。NSTEMI除避免溶栓治疗外，与所有不稳定心绞痛或有ST段抬高MI病人一样治疗。对复发性胸痛病人，应多次重复做一系列心电图，出现持续ST段抬高需溶栓治疗。

关于NSTEMI患者早期有创干预的研究表明按TIMI危险分层，对于低危患者，保守和早期有创干预治疗结果相似，但对高-中危组优于早期保守组，ACC/AHA关于NSTEMI早期有创与保守治疗措施建议具有下列高危特征之一则应采取早期有创策略：①尽管接受强化抗缺血治疗，但仍出现静息或轻微活动的复发心绞痛/心肌缺血；②肌缺蛋白T/I升高；③新出现或可能新出现ST段压低；④复发心绞痛、心肌缺血合并充血性心力衰竭症状，如奔马律、肺水肿、加重的肺部罗音或新出现/加重的二尖瓣关闭不全；⑤无创负荷试验发现高危征象；⑥左室收缩功能低下，LVEF<0.40；⑦血流动力学不稳；⑧持续室性心动过速；⑨6个月内PCI；⑩既往CABG。

近半个世纪来AMI的治疗有几项具有划时代意义的突破，使其死亡率下降。20世纪60年代以前AMI死亡率高达30%，20世纪60年代以后采用CCU和除颤，完善血液动力学监测，使用β受体阻滞剂、ACEI等，病死率下降至15%。再灌注治疗时代使病死率进一步下降为6.5%，并改善远期预后。20世纪90年代中、后期，由于介入治疗干预，心源性休克病人的早期死亡率由大约80%降至50%。

AMI后需要继续预防动脉粥样硬化发生和发展(详见冠心病、心绞痛治疗章节)，宜改变原先生活行为，包括饮食(低胆固醇、低饱和脂肪酸、低热量)，戒烟，消除精神紧张，适当体育运动，控制高危因素(高血压、糖尿病等)和坚持治疗。长期使用阿司匹林可以显著减少以后死亡率。有研究表明75mg/d，非致死性M1和猝死这一主要终点事件下降34%。AMI病人中的高危人群，如有充血性心力衰竭证据、前壁心梗、再次心梗、高血压患者，影像提示左室功能减退，大区域运动减退。表达呈纯合子缺失型病人应无限期使用ACEI类药物。HOPE试验表明心肌梗死后病人若无ACEI禁忌均应长期服用ACEI。长期使用β受体阻滞剂，对高危人群(既往有梗死、前壁梗死、高龄、复杂的心室异位搏动或有心室收缩功能障碍的血液动力学证据者)获益最大。可以预防猝死，减少再梗，增加长期存活可能性达40%。AMI后严重心律失常，必要时使用乙胺碘呋酮是安全的，但作为一般的预防性措施应优先选β受体阻滞剂。多项临床试验表明降低AMI恢复后病人的血脂是必要的。LIPID试验降脂治疗(普伐他丁)使冠心病死亡率减少24%，总死亡率减少20%。

五、辅助治疗

1.β受体阻滞剂

再灌注治疗前，许多试验一致确认其作用。再灌注治疗时代，少数几个试验虽不足以显示病死率方面治疗组与对照组的差异，但仍趋向于使用β受体阻滞剂。实践表明β受体阻滞剂能够缓解缺血性胸痛，减少止痛剂需要。所以若无禁忌主张一入院就静脉使用。尤其适合反复胸痛、快室率反应房颤、非致死性再梗、高血压、突发心动过速者。SBp＜90mmHg、HR＜50次/min、严重心功能不全、慢阻肺、支气管哮喘、严重房室阻滞为禁忌者。

2. ACEI

ACEI是治疗AMI伴心力衰竭的一线药物，汇总分析包括10万例以上几个大规模临床随机试验已确认在AMI早期(通常应在24小时内)使用ACEI抑制剂，能够降低AMI病人近期和远期病死率(除非病人有低血压：收缩压＜100mmHg或较基础水平下降30mmHg)。争论的问题是有选择地使用ACEI(高危人群 如充血性心力衰竭、前壁心梗、再梗)，还是所有AMI病人都用。目前倾向于后者。高危患者收益最大。

3. 调脂治疗

血胆固醇增高和冠心病的相关性在观察性和治疗性流行病学研究中都已确认。研究均显示冠心病人从调脂治疗中受益，达共识的是他汀类降脂药是目前惟一能降低冠心病患者死亡率和致残率的降脂药。多项小规模试验：PTT、PAIS、CAMIC分别在ACS后6h、48h、72h使用调脂药(普伐他汀)，显示可迅速改善内皮功能，非致死性心肌梗死、再发心绞痛及院内死亡率较对照组明显下降，因此，多数学者主张ACS应尽早用他汀类药物，越早越好。多数指南主张将冠心病患者LDL-C降至2.6mmol/L。

4. 其他

及时处理高血糖和低镁血症。

六、AMI泵功能衰竭治疗

泵功能衰竭是AMI的常见和严重并发症，当20%～25%心肌发生坏死时，左室功能明显受损，临床表现为轻至中度心力衰竭，当40%心肌发生坏死时会发生心源性休克，死亡率高达80%～90%。

AMI并发心力衰竭的严重程度及血液动力学特点，常按Killip分级或Forrester分型来表示，前者根据临床症状和体征判定，后者根据血流动力学检查结果判定。

急性心肌梗死心功能分级

Killip分级

Ⅰ级：无心力衰竭

Ⅱ级：有轻至中等度心衰，体检时心尖部有或无第三心音，肺部可闻及湿罗音，但分布不超过1／2肺野。

Ⅲ级：肺水肿症状和体征

Ⅳ级：心源性休克

Forrester：分型

表2-7-2　  血流动力学分型

AMI 早期约有40%的病人可出现轻至中度心力衰竭，常提示20%～25%心肌发生坏死，使左心功能受损。自1982年Braunwald和Kloner提出心肌顿抑概念以来，人们认识到心肌顿抑是左心功能不全和死亡率增加的原因之一，左心功能正常的病人对心肌顿抑可以产生良好的耐受，不需干预。当心肌顿抑已经存在并导致左心功能不全时，应该使用药物治疗，研究表明多巴胺、多巴酚丁胺可以逆转缺血后心肌功能障碍。正性肌力药物和后负荷降低疗法是处理左室功能障碍的标准方案。

1.AMI合并急性左心功能不全

(1)吸氧:严重左心功能不全、肺水肿或AMI有机械性并发症者，单纯鼻导管或者面罩吸氧常不能纠正严重低氧血症，经充分吸氧PaO_2
仍在50mmHg以下时，需要连续正压呼吸或气管插管和机械通气。应使PaO_2
保持在70～120mmHg。

(2)吗啡：AMI并发急性左心衰患者常恐慌。吗啡的中枢镇静作用消除病人焦虑、恐慌；吗啡降低呼吸中枢对CO_2
的敏感性，使急促浅表呼吸得以缓解；还可以减慢心率，扩张动、静脉，降低心脏前后负荷，有利于心功能改善。但治疗量吗啡即有呼吸抑制作用，治疗期应密切观察呼吸、血压、心率，若发生不良反应可用纳洛酮拮抗。每3分钟0.4mg，最多3次。

(3)利尿剂：速尿为袢利尿剂，对移出肺部液体特别有效，能降低PCWP，还有静脉扩张作用，故常在利尿作用出现前临床症状缓解。常用剂量20～40mg静注，药后5分钟起效，30分钟达高峰，无效可重复使用。使用期间注意水、电解质平衡，尤需监测血K+
浓度。当肺水肿合并低血压及休克时不宜应用。

(4)血管扩张剂：AMI泵衰患者常伴交感神经系统兴奋，RAS激活致外周血管收缩，后负荷增加，组织器官低灌注，血管扩张剂可以改善此状况，降低心室后负荷，改善心功能。

表2-7-3　常用静脉扩血管药物剂量、方法、血液动力学效应

(5)正性肌力药物：动物实验及人类研究均显示正性肌力药物能刺激顿抑心肌和冬眠心肌恢复收缩功能。

小剂量多巴酚酊胺(小于10μg/kg)能发挥这种刺激作用，因为小剂量多巴酚酊胺主要兴奋β_1
受体，而对心率及血压基本无影响，随剂量增加(大于10μg/ml)，收缩压、心率二者乘积增加，心肌耗氧量增加，而血流灌注不增加，此时可逆心肌可再次表现收缩功能减退或较药前更严重。

在使用儿茶酚胺类正性肌力药物时除需监测血流动力学变化外，也需监测心率、心律或疗效，静脉正性肌力药物应尽量缩短维持用药时间，因为这些药物可致心律失常并增加心肌氧耗，长期应用增加死亡率。只要可能应联合使用减轻后负荷药物和IABP替代正性肌力药物。

(6)洋地黄：AMI时缺血心肌不能对洋地黄反应，而部分正常心肌在循环中儿茶酚胺刺激下收缩力达到最大限度，使用洋地黄制剂不能进一步增加收缩力。通常只在心力衰竭伴快速性室上性心动过速或心脏扩大时应用。根据以往的临床经验，目前主张心肌梗死恢复期经过选择并有室上性心动过速或ACEI或利尿剂无效的CHF病人使用洋地黄制剂。

2.AMI并心源性休克

AMI患者中心源性休克发生率为6.4%～12.4%,最常见严重泵衰竭，其次是机械性并发症和合并右室梗死。大部分发生在AMI后48小时内，发生越早，提示左主干病变，预后极差。合并休克内科药物治疗死亡率高达80%～100%，少数幸存者5年生存率仅40%。Bengtson等研究了200例AMI伴心源性休克治疗效果，显示梗塞相关动脉再通者病死率为33%，未通者病死率75%，梗塞相关血管早期，完全、持续再通与生存密切相关。单纯应用药物治疗并不能降低死亡率，早期冠脉再通与辅助治疗联合可望降低死亡率。

(1)一般治疗：AMI伴心源性休克治疗中应迅速纠治容量不足，心律失常率，疼痛等促发和加重休克的因素。

AMI时可存在血容量相对或绝对不足，应该予以纠正，最好在血液动力学监测下进行补液，PCWP>18mmHg时不宜补液治疗。在临床实践中常依据血压、呼吸、肺部罗音来指导扩容治疗，可进行容量负荷验证,以5%葡萄糖液100ml，10min输入，若血压回升、肺部罗音未出现或增加，可以继续补液，250～500ml/h，若出现肺瘀血征象即刻停止。

AMI伴心源性休克或低血压时，常因同时合并右室梗死所致，右心室对容量负荷敏感，需扩容治疗，增加右室前负荷和心排血量来纠正血流动力学异常。部分病人对补液治疗反应良好，尤其是左心功能无明显受损者。通常补液≥1L，低血压仍不能纠正时，应加用正性肌力药，否则继续补液会致肺瘀血，有时需正性肌力支持和扩血管药物联合应用。

(2)血运重建：

①溶栓治疗: GISSI临床实验结果表明,对于AMI伴心源性休克患者单纯应用SK溶栓治疗并不能提高存活率,死亡率仍高达70%。冠脉再通有限,心输出量下降,灌注压低,受损心肌仍然无法得到足够灌注。这可能与冠状动脉灌注压下降致使溶栓制剂不能到达血栓损伤处有关。溶栓失败后进行补救性PCI，目前多认为可能是有益的，已有的资料表明溶栓治疗与PCI和/或IABP联合，使心源性休克死亡率下降至55%～57%。

②直接PCI：AMI合并心源性休克直接PCI成功率54%～100%，GUSTO-1、NRMI-2、Shock试验证实急诊PCI可降低AMI心源性休克死亡率。Elterchaminoff报道PTCA使AMI合并休克患者院内及一年存活率提高到64%和52%，成功恢复再灌注者疗效最佳，高达76%和60%，失败者存活率0～29%，未做PTCA者存活率24%和12%。目前认为不管是否溶栓治疗，AMI合并休克者，症状出现12小时内，施行PCI均是有益的，有条件的应该作为首选。

③CABG：AMI合并心源性休克接受急诊CABG与单纯的内科治疗相比围手术期死亡率低，平均为40%，与择期手术相比则死亡率高，技术条件要求高，使其应用受限，但对于直接PCI失败或血管解剖特点限制,不能进PCI者，CABG仍然是改善病人生存的重要手段。Hockman报道施以急诊CABG，病死率降至19%。

尽管已有资料均为非随机化研究结果，所显示的死亡率降低与选择误差不无关系，但是PCI和CABG能获得快速再灌注，确实有利于逆转休克状态下心肌缺血和坏死进展，已被广泛采用。越来越多资料显示IABP、PCI、CABG联合将改善预后。

(3)机械辅助循环：主动脉内气囊反搏术(IABP)。1967年Kantrowitz首次将IABP用于AMI合并心源性休克。实践证明，IABP是急性泵功能衰竭的有效治疗措施。在药物治疗基础上及早应用IABP，可使患者血流动力学得以改善，为最大限度地保护和抢救衰竭心肌应及早使用IABP，但单纯使用IABP不能降低AMI伴心源性休克患者死亡率。该方法是一个辅助措施，为稳定血流动力学赢得时间安排血运重建治疗，对心脏停搏、心室颤动、严重低血压者无效。药物治疗后SBP<45mmHg时，可并发血栓、出血、感染等并发症。

此外，左心辅助循环(LVAD)、急诊心肺旁路(CPB)治疗心源性休克能迅速改善患者的急诊状态，也适用于作为血运重建的桥梁。

七、急性右室梗死治疗措施

1.维持右心前负荷

RVMI时因急性右心功能不全致左室充盈不足，当低心排并发低血压或休克时，治疗的目标是改善右心排血量，降低和将左室舒张末期压调至最适前负荷水平，以改善降低的左心排血量。RVMI伴低血压时给予容量负荷是首选治疗，有条件时最好在血流动力学监测下进行，当患者PCWP<15mmHg时给予容量负荷是安全的，扩容使PCWP达到14～18mmHg，动脉收缩压不小于100mmHg，适当尿量。当无条件进行血流动力学监测时，结合心电图提示左室梗死范围严密观察病情变化；呼吸频率、肺体征、血压。通常在补流1～2L后仍不能增加心搏量，血压未见回升，或补流尚未达上述标准，患者出现右心功能不全恶化和/或左心功能不全表现时，应使用正性肌力药物及相应处理措施。

2.避免使用硝酸酯类和利尿剂

常规用于左室梗死的药物如硝酸酯和利尿剂影响前负荷，故当存在右室缺血时，此类药物可降低心搏击量诱发或加重低血压。

3.维持房室同步性

这是维持足够右心室前负荷的又一重要措施。下壁心梗合并AVB，也是合并右室梗死常见并发症。当发生高度AVB时，心房对心室充盈作用丧失，故应及时恢复。可选用阿托品，当阿托品无效时宜选用人工心脏起搏术，若无条件使用人工心脏起搏术，使用阿托品又无效可试用小剂量异丙肾上腺素。近期也有报道使用腺苷受体阻滞剂取得成功。

右室梗死时致右房负荷增加，右房压升高、右房扩张易伴发心房颤动或是快速性室上性心律失常，严重影响血流动力学变化，宜迅速电转复。

4.正性肌力支持

经适当补流后心输出量仍不能增加宜及时联合应用正性肌力药。通常多巴酚酊胺治疗低血压或休克作用差，临床常用多巴胺或多巴胺联合阿拉明，或去甲肾上腺素。

5.并发左心功能不全时需处理同时存在的左室功能障碍，降低右心室后负荷，主动脉内球囊反搏术可以提高冠脉灌注压、降低后负荷，提高每搏量。

动脉血管扩张剂如硝普钠，对同时存在组织灌注不良和肺瘀血者硝普钠为首选，可降低后负荷，有利于右心排血，降低右房压，增加静脉回流，增加心搏击量。血管扩张剂有降低血压加重休克的危险，常与多巴胺、多巴酚酊胺联合应用改善血流动力学变化。

6.再灌注治疗

及时再灌注治疗，尤其右冠状动脉的持续开通使AVB转复为正常窦性心律、有利于血流动力学迅速改善，降低死亡率。

八、机械性并发症

AMI机械性并发症常为AMI合并心源性休克原因，包括心室游离壁破裂、室间隔穿孔、乳头肌和腱索断裂，表现为突发进行性血流动力学恶化，常需血管扩张剂，利尿剂药物治疗及IABP支持下早期或急诊手术治疗。

九、急性心肌梗死并发严重心律失常的处理

1.快速性心律失常

(1)心房颤动：AMI心房颤动发生率为10%～16%，AMI并发心房颤动多呈一过性。溶拴治疗时代发生率下降。

处理原则如下：

① 阵发性发作持续时间短，心室率＜90%次/min，无血流动力学改变者，密切观察；

②心房颤动伴快室率反应者：伴严重血流动力学改变者立即电复律。

无心衰、无低血压、无AVB及哮喘者选用β受体阻滞剂：美托洛尔：5mg，5min静脉注射，必要时5min重复一次，总量≤15mg，达到治疗效果或治疗期间SBP＜100mmHg，HR小于50次/min，可终止治疗。阿替洛尔：剂量、注意事项同上。

合并心衰者：快速洋地黄化，西地兰0.4mg静脉注射，2～4h后可追加半量改善心功能常可转复。

对β受体阻滞剂有禁忌、无心衰、无低血压可选用异搏定、硫氮草酮。异搏定：5～10mg，2min内注射，30min后可重复。硫氮草酮:20mg(0.25mg/kg)，2min静注，继以10mg/h静脉滴注。

反复房颤发作者，可选用胺碘酮、索他洛尔。若恢复窦性心律，用药时间限于6周。

③肝素治疗。

(2)室性快速性心律失常。

① 原发性室颤:AMI 4小时内，原发性室颤发生率最高 (3%～5%)，以后明显降低。当前因采取限制梗死范围措施及广泛使用β受体阻滞剂，发生率已发生变化，可望降低。发生后住院死亡率增加，幸存者不影响远期预后。

处理:非同步直流电复律，起始能量为200J；如果不成功，可第二次电击200～300J，必要时第三次给予，能量为300J。复律成功后应积极消除诱因，维持有效循环、维持呼吸，防治脑缺氧、脑水肿。

顽固性室颤与无脉室速需用肾上腺素、利多卡因、乙胺碘呋酮等辅助药物再行电转复。随机比较利多卡因与乙胺碘呋酮疗效显示：乙胺碘呋酮具有更高转复成功率，故为首选。

复律成功后预防VF复发，目前尚无确切公认的理想方法，可采取措施为纠治诱因如电生理紊乱、酸碱失衡。

β受体阻滞剂抑制增高的交感神经系统兴奋性并预防缺血，几项多中心研究表明AMI长期使用β受体阻滞剂可降低猝死发生率。

原发性室颤仍是AMI的主要死亡原因，大量的临床研究证明无可靠的方法预测和预防。既往警告性心律失常(Lown氏高级别室早)，缺乏预测VF发生的特异性和敏感性，尚未公认是使用利多卡因的指针。疑诊和确诊AMI的病人常规预防性使用利多卡因，临床荟萃分析表明：因原发性室颤的死亡率约下降33%，但总死亡率有增多趋势，可能是由于致命性缓慢心律失常或心脏停搏所致。目前AMI治疗方案使快速心律失常发生率下降，风险与受益比率改善，基本废弃预防性使用利多卡因。

② 加速性室性自主心律：常于再灌注时发生，通常持续时间短，无血流动力学改变，罕见转为VF急需处理。

③室性心动过速：

单形性VT伴血流动力学改变：同步电复律。

多形性室速伴血流动力学改变：非同步直流电转复。

反复持续性多形性室速：AMI时少数病例出现药物难治性，持续性，多形性室性心动过速，称为电风暴。文献报道，可能与未控制的心肌缺血和交感神经张力增高有关，建议最好使用β受体阻滞剂、胺碘酮(静注)、IABP或紧急血运重建。

VT不伴血流动力学改变者，可选用抗心律失常药。

2. 缓慢性心律失常

缓慢性心律失常包括窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏、房室传导阻滞。

(1)阿托品：对下壁心梗早发的缓慢性心律失常特别有效，与溶栓治疗相关的缓慢性心律失常或低血压也非常有效。AMI时宜慎用阿托品，因AMI时副交感神经兴奋能提高室颤阈值，保护心室不发生室颤，同时防止梗死范围扩大。剂量从0.5mg递增，总量用至2.0mg，目标以达到治疗作用的最小心率60次/min即可。适用于以下情况：

有症状的窦性心动过缓：HR<50次/min，低血压,缺血, 或逸搏性室性心律失常；心室停搏；房室结水平有症状的房室阻滞(Ⅱ度I型或Ⅲ度伴窄QRS逸搏性心律)。

(2)临时起搏：

① 症状性窦性心动过缓、Ⅱ度Ⅰ型AVB或ⅢAVB伴窄QRS波逸搏，药物治疗无效。

② 莫氏Ⅱ型Ⅱ度AVB。

③ Ⅲ度AVB伴宽QRS逸搏，心室停搏。

④ 双束支传导阻滞(交替性LBBB、RBBB或RBBB合并交替性LAFB、LPFB)。

⑤ 新近发生的或与年龄无明确关系的LBBB并发Ⅰ度AVB、RBBB合并LAFB、LPFB。

⑥ RBBB或LBBB合并Ⅰ度AVB。

(许家俐  王海蓉)

第八章  心  肌  病

伴有心脏功能不全的心肌疾病称为心肌病(cardiomyopathy)，如果病因未明，则称为原发性心肌病；如果病因明确，则在心肌病前加上病因，如冠心病引起者称为“缺血性心肌病”(ischemic cardiomyopathy)，病因已经清楚和与特殊临床状态相关的心肌病称为特异性心肌病(specific cardiomy opathy)。目前心肌病分为原因不明的和特异性两大类：

不明的心肌疾病：亦称为原发性心肌病，根据病理和临床特点分为：①扩张型心肌病；②肥厚型心肌病；③限制型心肌病；④致心律失常性右心室心肌病；⑤未定型心肌病。

特异性心肌病：指已知病因或与特殊临床状态相关的心肌病，又称继发性心肌病。包括：①缺血性心肌病；②瓣膜性心肌病；③高血压性心肌病；④炎症性心肌病；⑤代谢性心肌病；⑥围产期心肌病；⑦其他：全身性疾病的心肌表现(包括结缔组织病、浸润性疾病、肉芽肿、白血病等)、肌萎缩、神经肌肉疾病、过敏及中毒。

第一节  扩张型心肌病

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)主要特征是一侧心腔或双侧心腔扩大，且均伴有不同程度肥厚，心室收缩期泵功能障碍，产生充血性心力衰竭，常合并有心律失常、栓塞，可在任何时间死亡。

一、病因及发病机制

DCM的真正病因至今未明。但从年龄、地区、分布范围、临床与病理特征推测，大多数专家认为是多因素综合作用的结果。目前发现本病与以下因素有关。

1.病毒感染

从临床及免疫学检查的角度，提示不少病例与病毒感染有关。有人认为本病是心肌炎尤其是病毒性心肌炎的慢性阶段或后遗症。在急性期心肌炎时临床表现不明显，因而未引起注意，急性炎症过去后部分患者完全恢复，另一部分患者心脏的病理变化则继续发展，心脏逐渐增大，症状与体征逐渐出现，于是最终演变为心肌病。Brown(1995年)报道可以引起心肌炎的病毒有18种之多，其中以柯萨奇(Coxsachie virus A,B)病毒、埃可(ECHO)病毒与流感病毒(influensa A,B)为常见。DCM患者血清柯萨奇B_3
病毒中和抗体滴度明显高于正常对照组。病毒性心肌炎的后期表现与DCM相似，长期随访发现6%～48%可能转变成DCM。DCM的致病过程，可能是在最初遭受病毒等侵袭之后，通过交叉反应抗原和新抗原使心肌遭受急性损害，患者自身因素及细胞与体液免疫反应参与，心肌由急、慢性炎症发展到组织坏死，最终导致心室扩张，心肌纤维化及心力衰竭。但在心肌中检出病毒仅系个别报道，因此感染致病学说不能概括所有DCM病例。

2.免疫紊乱和自身免疫

免疫介导的损伤成为DCM之病因及发病机制，已日益受到重视。DCM患者的细胞免疫异常，可能存在抑制T淋巴细胞亚群的选择获得性缺陷或损伤，它构成自身免疫异常的基础，该异常可导致机体无能力降低引起自主免疫反应的刺激，对病毒清除能力降低(NK细胞活力降低)，延长抗原的刺激，最终导致免疫性心肌坏死。本病部分患者血清中存在某些抗心肌抗体，故认为本病的发生也有可能是由于感染引起心脏自身的抗原抗体反应所致，是一种自身免疫过程引起的疾病。多种自身抗体，尤其是抗β受体抗体可使心肌细胞膜上β受体受损，功能障碍、密度下调，从而导致心肌对内源性儿茶酚胺反应性降低，心肌收缩力减退；抗线粒体抗体能够抑制腺苷酸跨线粒体膜的运转，干扰能量物质的产生、转移，使心肌细胞产生能量代谢障碍，细胞的功能受损以致整个细胞受损，从而导致DCM。另外，自身抗体还可使β受体的反应性降低，使β受体兴奋的正性肌力作用下降，使心脏的收缩功能减弱。实验发现美托洛尔(betaloc)能抑制抗体对心肌的损害，保护心肌，表明β受体阻滞剂治疗DCM有其药理学作用基础。众多研究还发现DCM病人，外周血中代表T辅助/T诱导细胞的CD_4
+
细胞水平升高，代表T抑制/T杀伤细胞的CD_8
+
细胞水平降低，及白介素2受体致有丝分裂原的表达减少。这些细胞免疫学的异常反映DCM存在免疫调节紊乱，其机制及意义尚不明确。总而言之，自身免疫过程，引起分子水平上心肌细胞结构和功能紊乱，可能是DCM发病之重要机制之一。

3.遗传因素

研究提示约20%以上DCM患者有家族遗传学基础。随着近年来分子生物学的迅速发展及广泛应用，发现DCM的遗传缺陷是多方面的。已发现DCM患者心肌组织有胎儿型肌凝蛋白重链，这种胎儿型肌凝蛋白的重新表达与DCM发病相关。Muntoni指出DCM的致病基因在于肌营养不良蛋白基因缺陷。因其主要侵犯心脏，使心肌细胞的膜性细胞支架断裂，终于导致DCM。另外，通过比较散发DCM与正常对照人群的HLA抗原表达频率出现差异后发现：HLA-DR_4
及A_11
，B_12
等染色体数目增多，且伴有Ts
细胞细胞功能低下，是DCM高危携带者。有学者发现HLA-DR抗原表达频率与抗β受体抗体阳性率呈显著相关。Limas报道DCM抗β受体抗体阳性患者，67%为HLA-DR_4
显性而HLA-DR_4
显性的DCM患者中73%该抗体阳性。提示HLA-DR_4
可能促成抗体形成，抗体又介导了心肌损伤。

4.营养缺乏、缺硒

本病还存在着一些还未被了解的营养物质缺乏，包括某些蛋白质、电解质或微量元素等的缺乏。国内外学者证实DCM患者体内硒含量明显低于正常人及其他心脏病患者，并发现低硒与摄入减少和个体代谢障碍有关，其发病机制可能为：缺硒使机体抗氧化能力下降，心肌脂质过氧化物(LPO)堆积，对细胞膜起破坏作用，细胞及亚细胞结构遭到破坏；亦可导致免疫功能受损；缺硒时心肌细胞的呼吸代谢功能受抑制，以至不能维持结构和功能的正常；同时可使冠脉血流减少，心肌收缩性减弱，氧耗量增加，导致心脏扩大、心力衰竭。

5.毒素作用和血管活性物质

某些具有直接心肌毒性的物质可严重损害心肌细胞的结构和功能，如酒精、防腐剂、抗癌药物、重金属(钴、锑、铅等)、放射线及代谢障碍产物(尿毒症)等。DCM时循环中肾上腺素和去甲肾上腺素浓度常升高，引起心脑及外周血管痉挛及心肌缺血缺氧性灶性坏死，故推测可能心肌细胞表面功能缺陷造成Ca2+
内流增加，微血管痉挛，心肌细胞过度收缩，线粒体吸收钙过多，心肌细胞坏死或灶性坏死；可刺激周围正常心肌细胞发生肥厚，间质纤维化。这些病理改变，在使用钙离子拮抗剂或β受体阻滞剂(如betaloc)治疗后，可得到明显改善。这表明心肌毒性物质或血管活性物质，也是DCM重要的致病原因。

二、病理

心脏重量增加，外观呈灰白色。病程长者可伴有钙化，心内膜增厚及纤维化。两侧心室腔明显扩大，偶尔一侧较另一侧更明显；心室壁由于扩大而变薄，但由于同时有轻度的代偿性肥厚，因此室壁的厚度仍接近正常，左心室受累较右心室显著。各房室瓣、主动脉及肺动脉瓣均正常，偶尔有二尖瓣及三尖瓣环扩大，乳头肌伸张。引起二尖瓣及三尖瓣关闭不全的主要原因是左、右心室腔的高度扩张、房室环的扩大而导致相对性的关闭不全。常有心腔内附壁血栓形成，其发生部位依次为左心室(尸检时发现占75%)、右心室、右心耳和左心耳，可能是由于扩张的心腔、血流瘀滞而成。心内膜常有局部增厚，这可能为机化血栓所致。心腔内血栓脱落可导致肺栓塞或周围动脉栓塞。冠状动脉一般没有明显改变。

镜检可见心肌纤维常有明显变粗、变性、坏死及纤维化，多发生在心内膜下的心肌，由于心肌坏死而形成的瘢痕组织只在约1/4的病人中见到，而且并非大量。因此，心脏泵功能的不全，很难以心肌瘢痕组织形成来解释。电镜下见心肌细胞水肿，线粒体有变性现象，包括线粒体脊部分或全部消失或破裂，肌浆网状结构和横管系统扩张，杆状致密小体有脂肪聚积，脂褐质及糖原增加。线粒体酶活性均减低，反映了心肌能量代谢的障碍。

三、病理生理

主要是心脏泵血功能障碍。由于心肌受损纤维化使心肌收缩力减弱，心搏量减低。在老年人病理生理改变尤为突出，因心脏退行性变使心肌顺应性减退，促进心排血量进一步降低，心室充盈压升高，左房压力增加使肺瘀血，如果合并肺栓塞则使右心负荷进一步加重。早期通过心率增快来代偿，维持足够的心排血量。后期心搏量和心排血量减少，心室舒张和收缩末期容量增多，射血分数减低，心室继续扩张，瓣膜环扩大，造成二尖瓣与三尖瓣返流，加之各种心律紊乱好发，心排血量更进一步下降，左心房及肺动脉压增高，以至发生充血性心力衰竭。这时心室舒张末期压增高，左心室尤其明显，心房压亦增高，肺循环和体循环静脉压亦增高并瘀血。晚期由于肺小动脉病变和反复发生肺小动脉血栓栓塞，可继发肺动脉高压，因而右心衰竭的表现更明显。由于心室腔扩大，心壁内张力增加，氧耗增多，心肌肥厚，心率加快导致心肌相对缺血；而此时心肌摄取氧的能力已到极限，故可发生心绞痛。此外，由于心肌纤维化病变可累及起搏点及传导系统，故可发生各种心律失常。

四、临床表现

本病通常起病缓慢，患者常先被发现有心脏增大，可多年无自觉不适或只有轻微症状。绝大多数以慢性心衰、心律失常而就诊。一般于劳累时出现心悸、气短，继而轻度活动后甚至休息状态下亦可出现，或有阵发性夜间呼吸困难等左心衰竭表现。常有乏力、咳嗽、胸闷等症状。然后逐渐出现水肿，常从下肢开始向上发展，肝大，腹胀，表现为右心衰竭。可有各种类型的心律失常，由于心室内瘀血及扩张，心室壁上常有附壁血栓形成，如有心房颤动，则更容易发生血栓，一旦脱落可发生脑、心、肾或肺栓塞。

主要体征为心脏扩大。如有心力衰竭，可见紫绀、脉搏细弱，颈静脉怒张。心尖搏动向左下移位，搏动减弱，心浊音界向左下扩大，因心排血量减少，心率代偿性增快。心律可不规则，出现过早搏动或心房颤动。75%病例可听到第三心音或第四心音奔马律。由于心脏扩大，乳头肌离心性移位，造成二尖瓣、三尖瓣关闭不全，可出现收缩期吹风样杂音。此种杂音在心功能改善后可以减轻。血压多数正常，但在心力衰竭时，由于周围阻力增高，可有轻度高血压，多以舒张压增高为主，导致脉压减低。静脉压常明显增高，肺基底部有湿性罗音，肝脏肿大有压痛，下肢或全身水种，晚期可有胸腔或腹腔积液。部分患者可有心包积液的体征。

五、实验室和其他检查

1.化验检查

常有血沉增快，肝瘀血可引起球蛋白异常，偶尔有血清心肌酶谱活力增加。

2.胸部X线检查

由于两则心室均扩大，可见心脏阴影中度至重度普遍增大，心胸比多在60%以上，搏动弱，可类似心包积液。如左心室增大明显，左心房亦增大时，可类似二尖瓣关闭不全的X线表现。如各房室均显著增大，则心影外观呈球形。如有心包积液，增大的心影呈烧瓶状。肺瘀血，两下肺肋膈角附近可出现横行的间隔线，上叶肺静脉和动脉扩张。可见胸腔积液或有肺栓塞表现。

3.心电图检查

心电图多有异常表现，但无特异性。可表现为T波低平或倒置，心动过速，QRS波群低电压等。还可见左心室肥大或合并心肌劳损，右心室肥大或双侧心室肥大，左或右心房肥大或双侧心房肥大等表现。少数患者可有类似心肌梗死的病理性Q波。约1/3患者有心房纤颤，可伴有各种心律失常，包括束支传导阻滞。

4.超声心动图检查

超声心动图检查示左、右心室腔均增大，左室流出道增宽，室间隔与左室后壁运动减弱，室间隔和心室游离壁的厚度接近正常。二尖瓣本身无变化，二尖瓣前瓣叶与室间隔的距离增大，前后瓣叶开放幅度减小。心室壁周径缩短率明显减低。如有局部疤痕形成亦可有区域性室壁活动异常。切面超声心动图还可能显示左心室内附壁血栓。脉冲多普勒超声心动图有助于定量评价左心室收缩功能，判断房室瓣的返流。

5.心导管检查和选择性心血管造影

血流动力学无特征性变化。在无心力衰竭时，心排血量和心搏量在休息状态下正常，而有些患者左、右心房平均压可轻度增高，左、右心室的舒张末期压亦可稍增高。心力衰竭时心排血指数和心搏出指数均减低，动静脉血氧差增大，肺动脉压中度增高，左、右心房平均压与左、右心室舒张末期压均增高。晚期动脉压可明显增高。心室造影可见左室扩大，弥漫性室壁运动减弱，而不呈节段性改变，心室射血分数偏低。偶见腔内血栓。

6.心内膜心肌活体组织检查

组织学检查可见符合本病的病理变化：心肌细胞肥大、变性、间质纤维化等，但其特异性不高，一般无此必要，但有助于与心肌炎和特异性心肌病相鉴别。取心肌活组织做酶测定显示线粒体脱氢酶和肌原纤维ATP酶减低，乳酸脱氢酶则增高，提示线粒体能量生产发生障碍。

7.放射性核素检查

放射性核素血池显像可见两侧心室腔扩大程度和心脏整体收缩力减弱，心室射血分数减低。201
Tl心肌灌注显像可见心肌显影缺损，后者难以与冠心病相鉴别。

8.其他检查

左心室收缩时间间期测定显示PEP/LVET(喷血期前时间与左心室喷血时间比值)值大大超过正常(0.43)，提示射血分数减低。

六、诊断和鉴别诊断

扩张型心肌病缺乏特异性的诊断指标，在很大程度上靠排除的方法进行。凡患者有心脏增大，伴或不伴有心律失常和/或心力衰竭时，如超声心动图证实有心室腔扩大和心脏弥漫性搏动减弱(“大心腔，小开口”)，且除外心肌炎、酒精性心脏病、围产期心脏病、甲状腺功能减退、代谢性疾病和神经肌肉疾病等特异性心肌病，应警惕本病的可能。心肌活检对DCM缺乏特异性。DCM需与以下疾病鉴别：

1.风湿性心脏病

扩张型心肌病可有二尖瓣或三尖瓣相对性关闭不全的杂音及左房扩大，需与风湿性心脏病鉴别。前者杂音在心力衰竭时较响，心力衰竭控制后杂音减轻或消失，伴有第三心音或第四心音奔马律，而风湿性心脏病患者在心力衰竭控制后杂音增强，且常伴有二尖瓣狭窄或/和主动脉瓣狭窄或关闭不全的杂音，心电图常示二尖瓣型P波和电轴右偏，X线显示瓣膜有钙化阴影，结合过去曾患风湿热等，则有利于风湿性心脏病的诊断。超声心动图的检查很容易排除风湿性心脏病。若为心肌病则无瓣膜损害，还可见房室环明显扩张，而风湿性心脏病患者显示瓣膜有明显的病理性改变。此外，老年退行性瓣膜病可导致主动脉瓣钙化狭窄及(或)二尖瓣关闭不全，严重者可出现充血性心力衰竭，主要靠超声心动图识别。

2.冠状动脉粥样硬化性心脏病

临床上常常将扩张型心肌病心衰误诊为冠心病心衰。冠心病心衰是最难与扩张型心肌病相鉴别的病。由于广泛的小灶性缺血性坏死，心脏扩大，右室也可继左心衰竭之后出现扩大，很像扩张型心肌病。仔细分析患者的年龄、发病情况，有无心绞痛和心肌梗塞的病史以及心电图上典型的心肌缺血表现，均可以提供鉴别诊断中有价值的参考资料。冠心病患者年龄多在50岁以上，以男性发病较多，常有动脉粥样硬化表现，多伴有高血压、高血脂、糖尿病或肥胖，很少再现心房或心室性奔马律，一旦出现则心力衰竭难以控制。扩张型心肌病可发病于任何年龄，一般发病年龄较轻，男女发病无显著差别。老年扩张型心肌病、房颤、室早、室速等心律失常较冠心病多。心力衰竭过程中持续有第三心音或第四心音奔马律，心力衰竭控制后，奔马律很快可消失，且心脏较前明显缩小，一般不伴有高血脂、糖尿病、高血压等。总的来讲心脏扩张越大，则越倾向于扩张型心肌病。超声心动图及核素检查对鉴别这两种病也常遇到困难，而需要用冠状动脉造影来进行确诊。

3.高血压性心脏病

扩张型心肌病患者血压多数正常，但在心力衰竭期，由于水、钠潴留、组织缺氧而导致循环血量增多和周围动脉痉挛，可有血压增高，故需与高血压性心脏病鉴别。心肌病的舒张压一般不超过110mmHg，并伴有脉压减低，心力衰竭控制后血压下降，无高血压病的眼底及肾功能改变，X线显示左、右心室扩大而无主动脉扩张。高血压性心脏病患者多有高血压病史，X线检查常有主动脉弓扩张、扭曲、延长及左心室肥大，眼底检查可见高血压性视网膜变化。均有助鉴别诊断。

4.缺血性心肌病

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy,ICM)是指在广泛冠状动脉粥样硬化基础上，反复或长期心肌缺血，导致心肌变性、坏死和纤维化的继发性心肌病。临床表现以充血性心力衰竭、心律失常和心脏普遍性扩大为特征，酷似扩张型心肌病改变。因此，需与该病鉴别。ICM基本病因是冠心病，绝大多数患者既往有多次和/或多发性心肌梗塞史，以老年人尤为常见。其病理特征是冠脉呈弥漫而严重粥样硬化性狭窄，有时因血栓形成发生机化而几乎完全堵塞。心肌内可见灰白色的梗塞后瘢痕，心内膜面也可见灶性斑片状增厚。病理组织学镜检见弥漫性心肌细胞萎缩，心内膜下区域可见典型的心肌细胞空泡变性，间质纤维组织增生，并有不规则的替代性瘢痕组织。一般而言，扩张型心肌病多见于中青年，无明确冠心病史，既往有心绞痛和病理性Q波，其发生率远低于缺血性心肌病；超声心动图检查提示室壁运动呈普遍性减弱而非节段性减弱；核素心肌显像常呈普遍性灌注降低，并非呈节段性或区域性灌注缺损；冠脉造影无明显冠脉狭窄等可与缺血性心肌病相鉴别。

5.老年性淀粉样变性

老年人无明确原因的充血性心力衰竭，应注意淀粉样变性这一病因。50岁以后逐渐发生心肌淀粉样变性，年龄越高发病者越多，80岁以上约为10%，90岁以上可高达71%，对洋地黄极为敏感。充血性心力衰竭是心脏淀粉样变性最常见的临床表现，主要是以右心衰为主，无夜间阵发性呼吸困难。大约10%的病人可有体位性低血压。晚期可出现心律失常，也可能是老年病人猝死的常见原因。二三十年前对该病生前正确诊断率不足25%。近年来，临床上对该病引起了注意，右或左心室的心内膜活检可能有助于心脏淀粉样变性的确诊。该病心室肥厚和扩张不明显，二维超声心动图可见“小斑点”样外观，可以鉴别。

在老年人，各种器质性心脏病发展至终末阶段都可表现为严重的心肌病变和充血性心力衰竭，甚至急性感染、慢性肾衰等都可出现心力衰竭，只有除外各种有明确病因的心肌病变之后，方可考虑心肌病的诊断。

6.肺源性心脏病

原发性肺动脉高压可引起心脏显著增大和心力衰竭，也可有相对性的三尖瓣关闭不全。慢性支气管炎或慢性喘息性支气管炎合并阻塞性肺气肿在老年人中常见，因此需与本病鉴别。肺源性心脏病主要引起右心室增大，X线片示肺门血管影显著增粗而肺野周围血管影细小，心电图示右心室肥大劳损，听诊肺动脉瓣区可有相对性肺动脉瓣关闭不全的吹风样舒张期杂音，血流动力学检查示肺动脉压显著增高，可予鉴别。然而心肌病也可由于反复发生肺栓塞而导致继发性的肺动脉压增高，应予注意。

7.心肌炎

少数严重的心肌炎，心脏可以扩大，出现收缩期杂音，与心肌病酷似。一般来说，严重的心肌炎多属急性期，病程较短，而扩张型心肌病则是慢性过程。详细询问近期内有无上呼吸道感染的病史，周围人群有无病毒感染的流行，均可提供一定的参考。某些病毒血清学试验也有一定的参考价值。

8.心包疾病

扩张型心肌病心脏显著扩大，心力衰竭期患者临床表现与心包积液甚相似。X线检查两者心影都显著增大，心搏动减弱，鉴别诊断有时很困难。但扩张型心肌病心尖搏动向左下移位，并和心浊音界一致，心包积液时则心尖搏动常不可见。如心包穿刺可抽出大量液体，超声波检查可发现心包的液性暗区，放射性核素或心血管造影发现心影较心脏浊音界小等则提示心包积液的诊断；如二尖瓣或三尖瓣区有收缩期杂音，心电图可见到心室肥大的表现及缺血型ST段和T波改变、异常的Q波、房室传导阻滞、束支传导阻滞以及各种心律失常等则有助于诊断心肌病。

七、治疗

本病仍是一种病因及发病机制尚待阐明的原发于心肌的疾病。故很难有针对性的特效治疗方法。强调早期诊断，早期治疗，长期抗心衰治疗，有利于预后的改善。治疗原则包括：

(一)减轻心脏负荷

心衰患者卧床休息尤为重要，可减慢心率，减轻心脏负荷，延长舒张期，有利静脉回流，冠脉供血增加，心肌收缩力增强，心排出量增多，有利于改善心功能。即使心衰控制后，仍要限制活动量，使心脏大小恢复至正常。控制摄入热量和钠量；如果要减少循环血容量，可以使用利尿剂；如果要减轻心脏前后负荷，则可以使用血管扩张剂。

(二)增强心脏功能

主要增强收缩功能和泵功能，包括休息，减轻心脏负荷，用正性肌力药物。

(三)预防心脏继续受损

积极防治呼吸道感染，降低诱发心衰的机会，特别在易感季节，可适当选择胸腺素、转移因子或丙种球蛋白等，提高机体免疫力以预防感染。一旦发生感染，宜及早应用抗生素、化痰祛痰、解痉平喘等措施予以控制。另外，适当给氧、供给能量、补充电解质，抗心律失常治疗，视病情需要，加以多方兼顾。

(四)预防对其他器官造成损害

受影响较重要的器官包括大脑、肾、肝及胃肠道，因为这些器官受累，在一定时间后可引起心脏继发性的损伤。

1.强心剂

正性肌力药物中，目前仍首选洋地黄制剂。因其产生正性肌力作用是非儿茶酚胺类的，长期应用不会导致心肌储备能力下降。对于心脏扩大、心肌受损严重者，易发生中毒，尤其是易诱发室性心律失常，应及时调整剂量。最近研究证实，地高辛发挥其临床效应不仅仅通过正性肌力作用，还包括对神经内分泌的拮抗作用，它既可取得明显的临床疗效，还可以降低病人的住院率。多巴酚丁胺作为一种传统的正性肌力药物主要用于治疗急性左心功能不全或用于心脏移植术前的扩张型心肌病患者。尽管这类药物能改善心衰患者的临床症状，特别是伴发的急性左心衰竭。但长期应用，则无明显益处，不能改善预后，且可使心肌受体密度下调，增加心肌氧耗，增加室性心律失常的发生率。此外，它可使患者在疾病后期，对内源性及外源性儿茶酚胺的反应性降低，血中儿茶酚胺水平增高，则增加心脏猝死的机会。实验研究证明，儿茶酚胺水平增高还会加速心肌细胞的死亡过程。目前，已有实验证实，短期应用左旋甲状腺素(100μg/d，连续使用7天)治疗扩张型心肌病，可以改善病人的运动耐量和心肌收缩功能；长期使用该药(100μg/d，连续用3～6个月)，似乎效果更佳。研究还表明，左旋甲状腺素改善病人心功能的机制是：使心肌细胞β_1
受体密度上调，改善机体对甲状腺素的反应性。近年来，非糖苷类正性肌力药如氨联吡酮及其衍生物眠尔吡啶酮，可选择性地抑制心肌细胞内磷酸二酯酶的活性，增加细胞内cAMP含量，在钙离子的参与下发挥较强的正性肌力作用，引起动、静脉扩张，减轻心脏前后负荷，减少心肌的氧需。这类药物对难治性心力衰竭有一定疗效，但多在开始应用3～4天后效果较好，再继续应用则效果降低。

2.利尿剂

以排钾和保钾利尿剂合用较理想，可用速尿+螺内酯+氨苯喋啶配伍，剂量根据病情和利尿情况而定。严重充血性心衰可用速尿与丁尿胺交替静滴，但要注意补钾。利尿剂可与强心剂和血管扩张剂配伍应用，且已成为治疗充血性心衰的基本方案。但在肺、体循环瘀血症状缓解之后，即应间断给药。此外，RALES研究也证实，由于该类药物能拮抗醛固酮分泌，故与血管紧张素转换酶抑制剂联合应用时，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用会更强。

3.血管扩张剂

血管扩张剂治疗心力衰竭的主要作用在于扩张外周血管，降低外周阻力，减低心室射血阻抗，增加心排血量。血管扩张剂按其侧重于心脏前后负荷的不同，须因症选药。如静脉瘀血严重，心室充盈压明显增高的患者，宜选用小静脉扩张剂如硝酸甘油1～5mg+5%葡萄糖液100ml静滴或二硝酸异山梨醇酯(因对血压影响较小，适宜于老年人使用)10mg+100ml静滴，每日一次，以增加静脉系统容积，使血液从中心到外周贮血池进行再分配，缓解静脉压过高的影响，减少回心血量，改善心功能，亦可减轻肺循环负担。若左心室充盈压无明显升高，则不宜过分降低前负荷，以免左心室充盈不足，反而使排血量下降。若DCM心力衰竭时，交感神经兴奋引起外周血管收缩，心脏后负荷加重，此时宜选用小动脉扩张剂，如肼苯哒嗪、酚妥拉明等，减轻后负荷，有利于提高心排血量，并可改善肺循环的瘀血状态。此外，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)如卡托普利、依那普利等对延长病人的寿命，预防心肌重构，逆转心肌肥厚，改善心功能有益，是所有扩血管药物中对充血性心衰病人预后改善最有效的药物，已列为临床抗心衰治疗的一线药物。除严重瓣膜狭窄和梗阻型心肌病不宜使用外，其他各种病因所致的心衰均适用。现在不少专家学者认为由于ACEI对心肌的代谢调控作用和改善心肌能量供应方面有利，主张在发现扩张型心肌病早期服用，而不要等出现充血性心力衰竭之后再用。国内较早应用马来酸依那普利，其是一种长效无巯基的ACEI，可从1.25～2.5mg/d开始。本药常见的副作用是低血压和血清肌酐水平升高，高血钾也较常见，因此，不要与保钾利尿剂合用。不含巯基的ACEI引起咳嗽的副作用较巯甲丙脯酸小。

4.钙拮抗剂

因其有负性肌力作用，对慢性充血性心衰不利，临床一般不用它治疗DCM，但也有人认为应用硫氮酮可取得较好效果。钙拮抗剂的作用机制可能是：①非特异性作用：降低后负荷，改善血液动力学指标；抑制儿茶酚胺作用，减少心律紊乱。②对DCM的特异作用：使收缩的冠脉血管扩张，改善心脏微循环及心肌供氧；抑制跨膜钙离子内流，减少心肌能量消耗等。

5.β受体阻滞剂

β受体阻滞剂治疗心力衰竭的机制：①心衰时心肌内儿茶酚胺储备耗竭，但循环中浓度增高，初期发挥代偿作用，后期心肌β(尤其β_1
受体)受体下调，数量减少(可下降60%～70%)，α受体增多，心衰发展。β受体阻滞剂能增加心肌的β受体密度，从而恢复心肌的正性肌力效应，改善心肌收缩功能。②阻滞儿茶酚胺对心肌的毒性作用。③减慢心率，降低心肌氧耗量。④减少肾素和加压素释放，间接减轻血管收缩和体液潴留。⑤有效抑制交感神经兴奋所致的心律失常，降低猝死率。目前，β受体阻滞剂治疗心力衰竭仍处于临床研究阶段，应选择适当病例及时机，在严密观察下使用，并注意以下几点：①由于其负性肌力作用，不能作为治疗心衰的常规一线药物，只能在强心、利尿、血管扩张剂效果不显著，心衰不能稳定，心率偏快时，慎重选用。②宜从小剂量开始，在严密观察下逐步增加剂量。小剂量可使β受体阻滞剂的副作用减少到最低限度，使衰竭的心脏有足够的时间增加β受体数量，增强对洋地黄的敏感性，从而加强心肌收缩力，恢复心肌功能。③选择性β_1
受体阻滞剂效果优于非选择性β受体阻滞剂。因为DCM心衰时主要是β_1
受体下调，使用选择性β_1
受体阻滞剂上调β受体时更具针对性。临床上应用最多的美托洛尔是选择性β_1
受体阻滞剂。

6.抗心律失常治疗

80%～90%DCM患者伴发有各种室性心律失常，与DCM患者预后密切相关。在应用抗心律失常治疗之前，应积极消除各种致心律失常的因素，如电解质紊乱(低镁、低钾)、心肌缺血、心室壁张力增加、交感神经与肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋性增高等。大多数抗心律失常药物均具有负性肌力作用，可加重心衰，故要慎用该类药。胺碘酮可以说是惟一一种既能有效抗心律失常又不影响心脏功能，而且还可降低猝死发生率的药物。无论是一级预防(针对无心动过速但可能发生致命性心脏事件者)，还是二级预防(阻止有过致命性心脏事件者发生严重的室性心律失常)，胺碘酮都是可以信赖的。研究表明，胺碘酮具有一定的β受体阻滞作用，因此它可降低心率，或许这也是胺碘酮改善病人预后的原因之一。

7.抗凝治疗

由于DCM患者合并房颤、心脏扩大等情况，容易形成心腔内附壁血栓。因此，除有禁忌证外(如脑出血、溃疡病史者)，有栓塞史或有栓塞倾向的病人，应给予抗凝治疗。阿司匹林已被证实是能明显降低DCM中风发生率的抗凝药物，可每日口服阿司匹林50mg。华法令是另一抗凝药物，有左室附壁血栓形成、心房纤颤、左室射血分数＜20%或有过体循环栓塞者，可应用华法令以防体、肺循环栓塞。

8.介入性治疗及外科治疗

对合并完全性房室传导阻滞或窦房结综合征引起的顽固性心力衰竭，又曾发生过心源性脑缺氧综合征的患者，宜及早应用人工心脏起博器。心脏移植术是近年来发展很快的治疗技术。所有心脏移植病人中约50%或50%以上为扩张型心肌病，是外科手术中最有效的治疗措施，其5年成活率大于70%。部分左室切除术或Batista手术适用于晚期扩张型心肌病，术后左室射血分数增加，左室部舒张未内径减少，心功能改善。

第二节  肥厚型心肌病

该病不常见，以往的命名很混乱，曾称为肥厚型主动脉瓣下狭窄、肥厚型梗阻性心肌病以及肌性主动脉瓣下狭窄等，现均统称为“肥厚型心肌病”(HCM)。其病变以心肌的非对称性肥厚，心室腔变小为特征，以左心室血液充盈受阻，舒张期顺应性下降为基本变化，最后发生猝死或心力衰竭的心肌病。根据左心室流出道有无梗阻又可分为梗阻性肥厚和非梗阻性肥厚型心肌病；亦可心尖部肥厚，称心尖肥厚型心肌病，为本病的Ⅱ型。HCM以中、青年为主。

一、病因和发病机制

真正病因未明，呈全球性分布。约半数的病人具有家族遗传性的特点，遗传性心肌病的遗传方式与分类如下：

1.常染色体显性遗传心肌病

核染色体基因突变，临床可表现为家族性肥厚型心肌病(年猝死率2%～4%)或表现为家族性扩张型心肌病。首先出现心律失常(20～30岁)，继之出现房室传导阻滞(30～50岁)，心脏扩大，随后出现心力衰竭。

2.常染色体隐性遗传

临床表现可以以心脏肥厚为主，亦可表现为扩张型心肌病。这一类心肌病有部分是由于心肌细胞核脂肪酸β-氧化酶或转运蛋白的基因发生突变，使细胞不能利用长链脂肪酸作为能量，特别是在空腹时，细胞内储积大量中间代谢产物，易诱发心律失常，猝死发病率很高。这种基因突变率在10/15万～10/10万。位于第一号染色体短暂的中链乙酰辅酶A脱氢酶基因突变，导致此酶缺乏，但90%的人是同一个突变所致，因此，可以作出快速基因诊断。肉毒碱转运代谢的蛋白基因突变(肉毒碱转运蛋白、移位酶、软脂酸转移酶Ⅱ)都可导致长链脂肪酸不能进入线粒体被氧化代谢。这些基因突变导致的心肌病，其解剖与自流动力学的改变与其他扩张型心肌病无任何不同，可通过心内膜活检及其他器官受累情形及基因突变分析，作出早期诊断。

3.O-Linked心肌病

X染色体短臂(近肌细胞增强蛋白基因)编码细胞支架蛋白(在骨骼肌与心肌中表达)，由基因突变导致。

4.线粒体基因突变

线粒体基因突变影响氧化磷酸化，多系统受累，包括骨骼肌、心肌、中枢神经系统。心肌活检提示氧化磷酸化异常。在胎儿心脏发育时，病变已开始形成，而心肌肥厚的进展及程度相差很大，发病年龄愈迟，通常预后愈好。正常肌纤维为平行排列，而肥厚型心肌病患者在胎儿期可能因某种力的作用而引起肌纤维的排列紊乱。肌纤维的排列紊乱可能是由于基因所引起的儿茶酚胺增多或心脏对儿茶酚胺过度敏感，因而心脏功能和形态逐惭发生变化所致。肥厚型心肌病人群中人类白细胞抗原(HLA)，DR4、A9、B5、B40等抗原的基因频率增加，支持基因缺陷的假说。鉴于本病还有散发性病例存在，有人认为本病也可能是一种多因素的疾病，某些研究注意到某些部位的心肌细胞上β受体对肾上腺能物质具有超常的反应。也有人提出钙调节异常的假说。这些都有待进一步研究证实。

二、病理

心脏外观增大，心肌肥厚，亦可见有苍白色的散在性纤维化病灶。多见的情况是肥厚的心肌累及室间隔的上部，室间隔增厚部分非对称性地突向左心室，使左室流出道产生不同程度的狭窄。不少病例左心室游离壁也有不同程度的增厚。日本报告了不少病例其肥厚部位主要在心尖部。累及右室间隔及右心室的极为少见。肥厚的程度有很大差别，临床上常以室间隔厚度与左室后壁厚度之比≥1.3作为肥厚型心肌病的诊断标准之一。由于室间隔明显增厚，加上心脏收缩时，约半数病人的二尖瓣前叶明显向前移位，乳头肌方位移动，造成二尖瓣关闭不全。严重二尖瓣关闭不全可使瓣叶呈继发性增厚。于主动脉瓣下的空间隔上部有条状纤维增厚，该处正与二尖瓣前叶下沿相对应，系心脏收缩时，二尖瓣前叶摩擦损伤该处所致，即使以后梗阻消失，此纤维带仍存在，为肥厚型心肌病之特征性改变，在老年人尤为多见。冠状动脉正常，但心壁内小冠状动脉可有管壁增厚和阻塞性病变。

光镜下见肥厚部位心肌纤维肥厚，短而宽，核增大，其排列紊乱呈环状分布而非平行分布，其间有纤维或坏死灶。电镜下见心肌细胞内的肌原纤维甚至肌丝的排列也异常，它们常互成直角地交错排列而非平行排列。肌纤维交错排列，则肌纤维的张力和收缩力方向不一致，产生能量消耗及引起代偿性向心性心肌肥厚，使心室腔缩小及心肌的顺应性减低。线粒体增多，核畸形，其周围有透亮带，似“光环”，组织化学检查证实为糖堆集，这是具有特征性的。

三、病理生理

本病的主要病理生理变化是肥厚的心肌使心室变僵硬，顺应性减低以致心室舒张充盈受阻。心肌纤维排列紊乱，心室各部收缩和舒张不均匀均可引起收缩功能减退。左心室舒张充盈缓慢，等容舒张期延长，二尖瓣开放推迟，舒张期回心室的血容量减少。刺激β肾上腺素能受体可加重上述舒张功能障碍，而阻滞β肾上腺素能受体则可使之减轻。心室收缩过程不规则，肥厚的左心室代偿性强有力收缩使左心室收缩期压力增高，左心室腔内血液大部分在收缩期的前半部排出，收缩末期其容量低于正常。此时二尖瓣前瓣叶向肥厚的室间隔移位，左心室流出道狭窄，左心室与流出道(主动脉瓣下部位)之间出现高峰收缩期压力阶差。这种梗阻所形成的压力阶差不是一成不变的，而是随着很多因素呈动态性变化，主要影响因素有：①心肌的收缩力：心肌收缩力愈强，则压力阶差愈大。例如洋地黄、异丙肾上腺素可使心肌收缩力增强，压力阶差也增大。②后负荷的影响：扩张动脉降低后负荷，使流出道狭窄部位的远端压力降低，压差增大。反之，某些升压药使周围血管阻力增高，迫使梗阻部位张开，压差则减小。③前负荷的影响：增加回心血量的措施，使前负荷增加，排血时间延长，保持阻塞部位扩张，压差减少。反之心室腔内血容量小，收缩排血时间短，压差增大。压力阶差的不稳定性使许多学者认为它是功能性的，并非器质性的梗阻所致。不论异常肥厚的心肌或代偿性肥大的心肌，舒张功能都减退。左室舒张期压力在未出现收缩功能不全之前即呈增高。这可能与病人的钙调节异常、缺血所致的舒张功能不全等因素有关。由于乳头肌的移位，对二尖瓣的牵拉失调，以及二尖瓣前叶在收缩期的前移，二尖瓣常有关闭不全。由于心室强有力的收缩，心排血量迅速降低，主动脉瓣可在收缩中期关闭。心脏排血功能减弱，日久发生心力衰竭。本病也常发生各种心律失常。老年人梗阻性肥厚型心肌病血流动力学改变较中青年更明显。

四、临床表现

肥厚型心肌病起病隐匿，进展缓慢，临床表现不典型，极易误诊。其临床表现决定于左心室流出道有无压力阶差及阶差的程度。常见症状如下：

1.劳力性呼吸困难

约80%的病人于劳累后发生，严重时有端坐呼吸，是由于左心室舒张末期压增加，使左心房压力升高，继而肺瘀血所致。

2.心绞痛

由于肥厚的心肌需血量增加，冠状动脉血供相对不足或舒张期冠状动脉灌血不足所致，多于劳累后发生。

3.乏力、头晕与晕厥

由于左心室流出道梗阻，左心室顺应性减低而充盈欠佳或快速心律失常等，导致体循环血供尤其是脑动脉供血不足所致。晕厥常在体力活动或情绪激动后出现，可能由于交感神经的正性肌力作用，加强了肥厚心肌的收缩，使流出道梗阻更重、排血更少而致晕厥发生。晕厥的发生常标志病情的严重。

4.心悸

由心室功能的改变或发生各种心律失常引起。

5.心力衰竭

长时间的心室功能减弱最后发生心力衰竭，此时多伴有心房颤动。

6.猝死

由严重的左心室流出道梗阻，心脏突然停搏或发生心室颤动所致。体检检查可有心脏轻度增大，而心前区收缩期杂音最为多见，它主要来自室内狭窄部位。流出道有梗阻的病人可在胸骨左缘第3～4肋间或心尖内侧听到较粗糙的喷射性收缩期杂音，此杂音随生理情况和一些药物作用而有响度的变化。常因左室容积减少即前负荷减少(如屏气、含服硝酸甘油片等)或增加心肌收缩力(如心动过速、运动时)而增强。反之，左室容积增加(如下蹲时)或心肌收缩力低下时(如使用β肾上腺素能阻滞剂等)则可减弱。周围动脉触诊可发现脉搏有类似水冲脉的特点，这是由于在收缩早期左心室能迅速排血入主动脉，其后因出现流出道梗阻和二尖瓣返流，排血迅速减少，主动脉瓣于收缩中期提早关闭所致。亦可出现双峰型的脉搏，脉搏波的后一个峰是收缩后期左心室又再排血所致。肺动脉瓣区有第二音逆分裂，系由于左心室射血时间的延长所致。同时，心尖区常有第三心音或第四心音。心尖肥厚型心肌病大多无杂音及流出道梗阻现象。发生心力衰竭时出现紫绀、肺部罗音、静脉充盈、肝大、水肿等体征。少数患者由于肥厚的心室间隔凸入左心室的流入道，可产生类似二尖瓣狭窄的舒张期隆隆样杂音。

五、实验室和其他检查

1.胸部X线检查

最具特征的X线平片表现是心影左缘的明显突出，提示左心室心肌的大块肥厚和左心房的增大，升主动脉多不扩张，肺血管瘀血。但本病患者的心影整体常不增大，如有心力衰竭，则呈现心影明显增大。

2.心电图

约80%以上的病人心电图异常，常有心肌损害、左心室肥大或伴有劳损、左心房肥大等变化。如病变累及到右心室流出道，可示两侧心室肥大。Ⅱ、Ⅲ、avF或胸导联过渡区和左侧胸导联可出现异常的Q波，见于20%～50%的患者，其机理可能是肥厚间隔心肌的除极异常和心室除极顺序的异常。巨大的倒置T波和胸导联QRS波群电压高，被认为是心尖肥厚型心肌病的特异性心电图变化。此外，室内传导阻滞、预激综合征和各种心律失常均可出现。左室舒张期顺应性下降，心房收缩增强，心尖搏动图可见α波增高；心音图可见第四心音；有流出道梗阻者颈动脉波呈双峰型。

3.超声心动图

超声心动图是诊断本病最主要的方法，亦是了解本病肥厚程度、病理生理改变的重要手段。超声可显示室间隔的非对称性肥厚，舒张期室间隔的厚度与左室后壁之比大于或等于1.3∶1，与正常人有显著差异。二尖瓣前叶于舒张期顶撞室间隔为左室流出道狭窄所致。收缩中期整个二尖瓣前叶贴近增厚的室间隔，系肥厚型梗阻性心肌病较为特征性的超声征象之一。M型超声心动图可见CD段有一个向上异常突起的三波形，E峰顶撞室间隔，E-F斜率减慢。收缩期二尖瓣前叶前移，可致二尖瓣关闭不全。主动脉瓣在左室喷血开始立即开放，然后提前关闭。在未完全关闭之前紧接着又开放，至舒张期开始方才完全关闭，形成“M”形改变，这可能与左室流出道动力性梗阻有关。

4.心导管检查和心血管造影

左心导管检查显示左心室腔与左心室流出道间有收缩压力阶差，约半数患者此压力阶差可能在休息状态下不出现，在运动或用药物增加心肌收缩力或做ValSalVa动作后，可见压力阶差增加。左心室与主动脉连续测压记录的曲线可见到符合流出道狭窄的波形。左心室舒张末期压上升。有梗阻者在左室腔与流出道间有压差＞2.66kPa(20mmHg)时，Brockenbrough现象阳性(即在有完全代偿间歇的室性过早搏动时，过早搏动后的心搏增强，心室内压上升，但同时由于收缩力增强梗阻亦加重，所以主动脉内压反而降低)，此为肥厚梗阻型心肌病的特异表现。而在主动脉瓣狭窄病例，则主动脉压与左室心内压成正比地上升，有助与梗阻性肥厚型心肌病鉴别。选择性左心室造影显示舒张期左心室腔变形狭小呈香蕉状、舌状或纺维状(心尖部肥厚时)，左室流出道狭窄，左心室显影的同时左心房可能也显影。选择性冠状动脉造影显示冠状动脉比较粗大，但无阻塞性病变发现。老年人血流动力学改变较中、青年更明显。

5.心内膜心肌活体组织检查

本病的主要病理组织学变化是心肌细胞大且心肌纤维的排列紊乱，但从心肌活体组织检查来判断心肌纤维排列是否紊乱不十分可靠，故心内膜心肌活体组织检查虽对了解有无本病的病理组织学变化有帮助，但不宜作为常规检查项目。

六、诊断和鉴别诊断

本病起病隐匿，进展缓慢，病变较轻者或早期无症状，直到老年才出现，如事先未曾考虑到本病存在的可能，则在检查患者时可能会误诊或漏诊。对临床或心电图表现类似冠心病的病人，如年龄较轻，又不能用其他心脏病来解释，则应想到本病的可能。结合心电图、超声心动图及心导管的资料进行分析可以作出诊断。超声心动图对左心室流出道有梗阻的患者，颇具特征性。一般以增厚的室间隔与左室后壁之比≥1.3作为诊断的标准，其诊断的特异性可达90%以上。室间隔厚度达15mm或以上也可诊断。值得注意的是，中国60岁以上老年人有18%显示室间隔非对称性肥厚，16%有左室向心肥厚，这些老年人无左室肥厚的心电图依据，亦与高血压无关，更无HCM的临床表现，无家族史，目前尚无法解释这种现象。因此，单凭超声心动图诊断老年HCM，应慎重。如有阳性家族史(猝死、心脏增大等)则有助于诊断。

七、鉴别诊断

1.主动脉瓣狭窄

主动脉瓣狭窄的收缩期喷射性杂音及收缩期震颤在胸骨右缘2～3肋间最明显，常有喷射性喇音向颈部放射，杂音强度固定不变，主动脉瓣区第二心音减轻。X线检查升主动脉有狭窄后扩张，瓣膜可有钙化。心肌病心脏杂音位置较低，多在胸骨左缘第4肋间或心尖部，而主动脉瓣区不明显，可用各种试验改变杂音的强度。超声心动图检查在肥厚型心肌病可发现室间隔厚度与左室后壁厚度之比常大于1.3∶1。在鉴别困难时，可考虑左心导管术。

2.二尖瓣关闭不全及室间隔缺损

此类病变的杂音为收缩期返流性杂音，往往与第一音同时开始，心尖不会有两次搏动，脉峰亦不会为双峰脉，X线显示肺部有主动性充血，心电图中无异常Q波，超声心动图未见心室间隔明显增厚。右心导管检查和指示剂释放曲线测定发现在右心室水平有左至右的分流，亦可以确诊。必要时还可进行左心导管检查和选择性左心室造影，如未发现有左心室与流出道间的收缩压阶差，心室腔缩小或有室间隔肥厚的阴影突入心室腔的表现，而左心室显影的同时右心室也显影，则心室间隔缺损的诊断更为明确。

3.冠状动脉粥样硬化性心脏病和先天性冠状动脉畸形

心肌病患者可有心绞痛症状，心电图有ST段和T波改变并常出现Q波，在中年以上患者可被误诊为冠心病，在青少年则可被误诊为先天性冠状动脉畸形。但心肌病有比较特征性的杂音和X线表现，冠心病除非并发室间隔穿孔或二尖瓣乳头肌功能失调，一般并无特殊的杂音。除冠心病并发心室壁膨胀瘤外一般亦无类似本病的左心缘明显突出的X线征象。先天性冠状动脉畸形往往有连续的杂音，缺乏类似本病的X线表现，可资鉴别。超声心动图亦有助于鉴别诊断。如属必要在适当时可进行选择性左心室造影和选择性冠状动脉造影可以确诊。

4.其他

本病患者X线和心电图见有左心房增大，X线可见肺瘀血。若心尖区有明显收缩期杂音者需注意与风湿性或先天性二尖瓣关闭不全相鉴别。发生心力衰竭，尤其伴有心房颤动而致左心室流出道梗阻不明显、心脏杂音明显减轻或消失者，需注意与扩张型心肌病相鉴别。若同时有右心室流出道梗阻的患者，需注意与先天性肺动脉口狭窄相鉴别。

此外，本病患者如血流动力学改变不显著，则症状轻微和体征很少，诊断甚为困难，如超声心动图显示心肌肥厚或心电图有心室肥大、ST段和T波改变则有助于诊断，必要时可考虑心内膜心肌活体组织检查。

八、治疗

肥厚型心肌病由于进展缓慢，病情稳定，大多不需特殊治疗。仅在出现明显症状或并发症时才进行必要的治疗。本病的治疗原则为弛缓肥厚的心肌，防止心动过速及维持正常窦性心律，减轻左室流出道狭窄和抗室性心律失常。

β受体阻滞剂可使70%左右患者的心绞痛、呼吸困难等症状缓解。非选择性药物如选用普萘洛尔，宜从小剂量开始(30mg/d)，在心率、血压保持较好时，逐步加量，达到300～400mg/d的最大耐受量，可使部分患者左心室舒张功能有所改善。

钙通道阻滞剂减少钙离子进入心肌细胞，可使肥厚心肌的收缩减弱。静脉注射维拉帕米可观察到室内压力阶差降低。口服治疗也可见到症状的改善，运动耐受量的提高和心脏的缩小。治疗两年后效果可达高峰，且可长期维持，有效率达70%以上。国内患者由160mg/d开始逐惭增量至240mg/d左右。用药中应警惕传导阻滞、窦房结抑制及急性心衰的发生。钙通道阻滞剂不宜与β受体阻滞剂合用。无论使用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂，均不能降低猝死的发生率。对有室性心律失常的病人应予抗心律失常治疗，优选的药物为胺碘酮、普鲁帕酮等。

若出现心衰，不论其为左心衰或全心衰，都预示着疾病的晚期。治疗较棘手，利尿剂是可以考虑应用的药物，因为心衰时，心腔内的血容量大，利尿剂可减轻前负荷。洋地黄或其他强心药物应尽量避免。可试用小剂量ACEI制剂。本病伴有高血压时不可用扩血管疗法，除非心力衰竭时流出道已无压力阶差。

双腔起搏器用于减轻HCM患者左室流出道梗阻的压力阶差，已近20年。起搏疗效的机制尚不明确，可能是在右室心尖间隔处晚期起搏，减轻室间隔运动或引起矛盾运动，借以降低左室超常收缩性，减缓梗阻。起搏建立(在较长的P-R间期条件下使心室完全夺获)后，可见室内压力阶差进行性减小。老年患者多有相对较长的P-R间期，起搏易于建立，若梗阻症状明显，药物无效，开胸直视手术条件又不具备时，起搏治疗不失为一种良好选择。

对于内科积极治疗无效，流出道压力阶差>50mmHg及室隔较厚者，可考虑手术治疗。手术方法是切除和切断肥厚的心肌。术后症状缓解，但实际上必须手术治疗的病人极少。老年病人的手术治疗尚未见报道。对病人进行生活指导，提醒病人避免劳累、剧烈运动、预防呼吸道感染、避免持重或屏气等，可以减少猝死的发生。

从发病到不断恶化于几年内死亡，病程相差很大，如亲属有猝死史，本人曾有晕厥史，有室性心律失常，心功能减退或老年人则有随时发生猝死的可能。

第三节  限制型心肌病

在心肌病中，限制型心肌病远较扩张型和肥厚型少见。多见于儿童及青少年，老年人中很少见。主要特征是心室的舒张期伸展障碍充盈受限，而无心室明显肥厚或扩张的心肌疾病。代表性疾病是心内膜心肌纤维化，即心内膜及心内膜下有数毫米的纤维性增厚，心室内膜硬化，扩张明显受限，心室舒张阻抗增高，排血减少，最后发生心力衰竭。

一、病因

病因未明。近来对温带型病例的研究，注意到嗜酸性粒细胞增多与发病的关系。长期存在嗜酸性粒细胞症者，心内膜出现坏死并逐渐形成纤维化病变。Davies发现血中脱颗粒的嗜酸性粒细胞数量愈多，病变愈重。这种颗粒含有的一种碱性蛋白对心肌具有毒性作用。

二、病理

病变以心内膜和心内膜下心肌纤维化并增厚为主。心内膜增厚可10倍于正常，心室腔内常有附壁血栓，心肌不肥厚，心房增大，心室亦可见增大。心内膜表层为玻璃样变性的纤维组织，其下为胶原纤维层，间有钙化灶，再下为纤维化的心肌，心肌有间质水肿和坏死灶。纤维化的内膜使流入道及心尖部心室腔变小，甚至闭锁，而流出道多不受侵犯。房室瓣包括乳头肌及腱索常被累及，形成二尖瓣及三尖瓣关闭不全。部分病人也可有心包积液。

三、病理生理

主要是心内膜增厚和心内膜下心肌纤维化，使心室的舒张阻抗升高，回流至心室的血量受限，心室充盈量减少，此时心室收缩功能即使尚好，心排血仍减少。心房扩大而贮血增多，引发类似缩窄性心包炎时心脏压塞的病理生理改变。在舒张早期，心室充盈快速，但由于血液的充盈很快达到心室舒张的限度，因而舒张压迅速增高，心室压力曲线出现舒张早期下陷，舒张中、晚期高原型波形。吸气时颈静脉怒张，偶可出现奇脉。肺动脉和右心室收缩压常增高。左心室舒张压常较右心室舒张压高，故左心室压亦常较右心房压高。房室瓣受累时，常有各瓣膜的关闭不全。晚期心室收缩功能减退或心腔闭塞，心排量将更少。

四、实验室检查

心电图常无特异性改变。X线检查可见心脏多数度增大，心房扩大时，心脏呈球形，少数病人可见心内膜钙化影，有的可出现心包积液或胸腔积液。超声心动图最突出的发现是受累的心腔窄小，心内膜面超声反射增强或有钙化反光点，房室瓣运动减弱且与室壁粘连，心房扩大。超声多普勒检查示二尖瓣、三尖瓣返流。放射性核素血池造影可见心室腔缩小或不扩大。心室造影示室腔缩小，心内膜增厚，心尖部光滑而圆钝。由于本病病变在心内膜和心内膜下心肌，故心内膜心肌活体组织检查应最具诊断价值，但若病变属散在性或病变主要累及左心室而在右心室活检，亦可能取不到典型的病变组织。另外，活体组织检查有可能使附壁血栓脱落，造成动脉栓塞，要注意防止。

五、诊断及鉴别诊断

本病临床表现为缓慢发展的右心衰竭，其中肝肿大、腹水、下肢水肿等体征又较突出，故需与肝硬化、扩张型心肌病和缩窄性心包炎相鉴别。

1.缩窄性心包炎

常继发于心包积液，因病人常处于卧位，积液在背侧存留的时间最久，因此心脏背侧的心包纤维化较重，右心房处于较低位，所以腔静脉的入口处及右心房的心包纤维化常较明显，因而主要引起腔静脉系统瘀血。由于右心房及右心室的血液充盈受限，肺内常表现为缺血，X线片可见心包钙化阴影，心脏一般不增大且无杂音，心电图可有低电压、心肌损害、心房颤动等变化，但无心室肥大、束支传导阻滞及预激综合征或异常的Q波变化，两侧心室的血流动力学改变较为接近。而限制型心肌病常以左心室内膜纤维化明显而左心房不受累，所以X线上有明显的左心房增大及伴有肺静脉高压及瘀血，临床上以左心衰竭的表现为主，进一步发展为双心室衰竭，而缩窄性心包炎从起病起都一直以“右心衰竭”为主要的表现。另外，用测定收缩时间间期的方法，显示缩窄性心包炎的收缩时间间期正常而限制型心肌病的收缩时间间期不正常，其中喷血前间期(PEP)延长，左心室喷血时间(LVET)缩短，故PEP/LVET比值增大，该法对鉴别此两种疾病有帮助。

2.心脏淀粉样变性

病因未明，分原发性和继发性。其主要特点为淀粉样变性蛋白-多糖复合物沉积，此复合物有与抗γ球蛋白、纤维蛋白原、白蛋白及补体的特殊结合点。沉积可为局灶性或弥漫性，弥漫性者淀粉样纤维广泛存积于心室肌纤维周围，引起心室壁僵化，类似橡皮，收缩及舒张功能都受限，可累及传导系统及冠状动脉，常有劳力性呼吸困难，进行性夜间哮喘、胸痛、乏力及水肿，超声心动图及X线检查有心脏增大，而心电图有QRS波低电压，但无ST-T段变化为本病的鉴别诊断特点。明确诊断常需心内膜活检。

3.扩张型心肌病

扩张型心肌病晚期，其临床表现与本病很相似，但前者进入晚期时，心脏增大多极明显，在出现心力衰竭的过程中，气急较显著，且浮肿往往先是全身性的，可有助于鉴别。此外，继发性心肌病中的血色沉着病、糖原累积症、肉样瘤、肠源性脂肪代谢障碍等所致的心肌病也可表现为限制型，亦应注意鉴别。

六、治疗

代偿期中应避免劳累与呼吸道感染，以预防发生心力衰竭。内科治疗措施主要是控制心力衰竭。由于本病是舒张功能不良，洋地黄常无明显效果，但如出现心房颤动心室率快时，则洋地黄类药物有较好的作用。对于腹水和水肿，宜限制钠、水摄入，并用利尿剂治疗，同时注意电解质的平衡，尽量避免腹腔穿刺放液，抗醛固酮利尿剂效果可能较好。发生肺水肿时，按治疗急性左心衰的原则处理。有栓塞现象者用溶血栓和抗凝治疗。近年用手术剥离增厚的心内膜，即剥离纤维增生的组织，直至心内膜层并细致地分离出延伸到心肌的纤维带，切除二尖瓣及其乳头肌，行二尖瓣置换术，可收到良好效果。

本病病程视心脏压塞发展的快慢而不同，可有几年的病史，一般来说，一旦出现心力衰竭，则预后较差。

第四节  右心室心肌病

这是近年来提出的另一种原因不明的心肌病。Fontaine 在1976年首先报告右心室心肌病(avvhythmoqenc right ventricular dysplasia，ARVD)，以后欧洲等地及我国都有病例报告，目前，已逐渐受到临床医师的重视。

一、病因

本病病因尚未阐明。有人认为是先天性右心室发育异常所致，在一组大系列的报告中，约35%的病例是家族性的，家系调查呈常染色体显性遗传。也有人认为本病并非发生在新生儿和婴儿，患者的心肌萎缩并非胚胎发生异常所致，可能是后天获得的疾病。化学性毒素，特别是病毒感染都被提出过为致病因素。

二、病理

病理所见均来自尸检报告。右心室心肌部分或全部缺如，由纤维、脂肪组织代替，肌小梁变平，心壁变薄，心内膜可贴近心外膜。病变广泛地累及右室，更多地集中在三尖瓣和肺动脉瓣下及心尖部。镜下见心肌灶性坏死和退行性变，伴有纤维组织增生和脂肪浸润，坏死心肌细胞周围有单核细胞浸润，但并不多见。

三、病理生理

心肌病变使右心室心肌收缩力明显减弱，心搏量减低，右心室收缩末期和舒张末期容量增多，射血分数减少，右心室腔扩大，以后发生右心衰竭，部分患者发生起源于右心室的室性心律失常，多为折返机制引起，可致猝死。

四、临床表现

由于病情轻重不同，临床表现差异很大。80%病例发生在7～40岁之间，未见新生儿或婴儿的报告。轻者心脏不增大，也无症状，死后尸检才发现患本病；亦有心脏增大但症状不明显，仅在活动时感觉心悸不适，在体格检查或尸检时才被发现。重者心脏增大，发生室性心律失常，可因反复出现室性心动过速而多次晕厥以致猝死。亦有以猝死为首发表现的患者。无论有无心律失常，本病患者均发生右心衰竭，在病变广泛的患者中尤为如此，心衰前常有乏力，易疲劳等不适。

本病体征不多，近半数患者体检无异常发现，部分患者肺动脉瓣区第二心音呈固定分裂，很少听到病理性杂音，偶可闻及右心室奔马律。右心室显著增大者，心浊音界增大，心前区可隆起，有室性心律失常者听诊或触诊脉搏时可以发现。

五、实验室检查

1.X线检查

可见心影正常或增大。右心室已经增大的患者，X线检查未必能显示心影的增大，有时可呈球形。

2.心电图检查

胸导联T波倒置，多局限于V_1
至V_3
导联，亦可波及V_4
-V_6
导联。可有右束支传导阻滞，但不多见。出现室性心律失常者，其室早或室速的QRS波群多呈左束支传导阻滞，偶有呈右束支传导阻滞者，后者反映左心室受累。病变累及其他部位的患者亦可出现窦性或房性心律失常和窦房或房室传导阻滞。严重者发生心室颤动。心脏不增大亦无症状的患者，运动试验常有诱发室性心动过速的可能。

3.超声心动图检查

可见右心室扩大或局限性扩张，伴随运动幅度减低，肌小梁排列紊乱；右室射血分数减低。而左室功能正常。

4.心导管检查和选择性心血管造影

多数患者右心房和右心室压在正常范围，少数患者右心室舒张压增高，右心房α波压力读数增高。右心室造影见心腔扩大，肌小梁消失，室壁活动减弱或室壁节段性运动异常，甚至呈室壁瘤样突出。

5.心内膜心肌活体组织检查

可见心肌组织变性坏死、纤维化、脂肪浸润和单核细胞浸润等，该项检查对心脏不增大，无明显症状或仅有室性心动过速发作的患者，诊断价值更大。

六、诊断和鉴别论断

主要依据右心室扩大，发生右心衰竭或晕厥、有室性过早搏动或室性心动过速、右胸导联心电图T波倒置室速发作时心电图QRS波群呈左束支传导阻滞型，超声心动图、放射性核素或选择性心血管造影检查示右心室扩大、右心室收缩力减弱或节段性运动异常、左心室功能正常，心内膜心肌活检有助于进一步确诊。凡有不明原因的晕厥或阵发性心动过速患者，宜考虑本病可能，并做进一步检查以确诊。鉴别诊断要注意排除冠状动脉粥样硬化性心脏病和其他类型的心肌病和右心室明显受累的疾病，尤其是三尖瓣病变等。

七、治疗

在心功能代偿期中宜避免劳累和呼吸道感染以预防发生心力衰竭。有室性心律失常的患者宜避免剧烈的运动、焦虑或过度兴奋，因为这些情况可导致血中儿茶酚胺浓度的增高而诱发室性心动过速。对有频发的室性早搏者应予抗心律失常药物治疗。β受体阻滞剂及胺碘酮的有效率各为33%，如联合使用两种药，有效率可达83%。通过心脏电生理检查诱发室性心律失常来选择药物，疗效会更好。药物治疗无效时，通过电生理检查确定室性心律失常的起源部位，可施行手术切除或分离病灶，亦可用直流电击、射频波或激光消蚀。发生心室颤动时应立即进行电除颤和其他心肺复苏的措施。

第五节  心肌病的治疗进展

一、扩张型心肌病

(一)生长激素治疗扩张型心肌病的机理与现状

生长激素是维持心肌生长和心脏做功的生理性调节剂。其主要作用是促进机体生长,维持肌肉的基质和长度并有对抗胰岛素和促进合成代谢的作用，对婴幼儿的心脏发育和成人心脏形态及功能的维持亦起着重要的作用。研究认为生长激素对心脏的作用是通过局部产生的胰岛素样生长因子-1介导的，后者则通过旁分泌和自分泌的机制来调节组织生长。生长激素和胰岛素样生长因子-1的作用包括：①胰岛素样生长因子-1可直接增加心肌细胞收缩力，使心肌细胞体积增大；②增加心肌细胞的基质；③改善心输出量，在运动时尤其明显；④降低收缩末室壁压；⑤减少心肌氧耗和能量消耗。生长激素缺乏对心脏形态和功能均可能产生不利影响，部分生长激素缺乏的病人可引起扩张型心肌病，表现为左室基质减少，射血分数下降及活动时左室功能显著降低，血浆酶原激活抑制剂、纤维蛋白原增多，并伴有血管内、中膜增厚，血脂升高及早期粥样斑块形成。

生长激素对心脏功能直接或间接作用的证据在于：①心脏生长激素受体的发现；②胰岛素样生长因子-1 mRNA的动物模型上的表达；③给予生长激素治疗后心脏胰岛素样生长因子-1 mRNA的反应性增高；④在高血压鼠模型中，心室肥厚的发展与胰岛素样生长因子-1 mRNA表达的增加相关联；⑤在离体实验中发现胰岛素样生长因子-1作用于心肌细胞可以增强收缩力和增大培养心肌细胞的体积。这些发现表明,生长激素与胰岛素样生长因子-1对心脏的形态和功能起着决定性的作用。生长激素还可能通过原癌基因的表达和G蛋白而起作用。　　胰岛素样生长因子-1作用于心脏的机制现在还不很清楚，可能通过改变肌浆蛋白异构体的分布来改善能量代谢，对扩张型心肌病病人心肌收缩力的改善则可能靠抑制鸟苷酸调节蛋白来完成。最早用生长激素替代治疗因垂体功能低下所致的扩张型心肌病是在1992年，当时有一产后Sheehan综合征病人出现罕见的严重扩张型心肌病，心肌活检发现心肌原纤维显著减少，给予生长激素4IU/日替代治疗3个月后心功能得到改善，停药后病情再度恶化。此后对儿童或成年人发病的生长激素缺乏及柯兴综合征(Cushing综合征)术后垂体功能低下所致的扩张型心肌病用生长激素替代治疗也同样取得了满意的疗效。有报道表明，垂体功能正常的扩张型心肌病心衰病人的血清生长激素值较正常为高，而胰岛素样生长因子-1值较正常下降。作者认为是由于肝脏瘀血，肝功能减退使胰岛素样生长因子1的合成和释放减少，从而反馈性地使生长激素分泌增多。但另有报道表明扩张型心肌病心衰病人的生长激素水平低于正常。有学者认为产生这一现象的原因是扩张型心肌病病人的平均夜间生长激素浓度与射血分数间存在明显的正相关，射血分数≤20％病人的生长激素浓度明显低于正常值，而射血分数≥20％病人的生长激素水平稍高于正常人。鉴于生长激素对心脏作用的特点，有学者对7例扩张型心肌病病人给予生长激素 4 IU隔天肌注，3个月后，发现它能明显促进心脏基质的增加，减少左室腔体积,改善血流动力学、心肌能量代谢以及临床状况。也有研究认为，生长激素可作为强心药参与缺血性心力衰竭的治疗。在扩张型心肌病鼠模型中，生长激素能通过增强心肌收缩力和降低外周血管阻力来改善心功能。另有研究结果也同样支持这一观点，他们对12例扩张型心肌病心衰病人(其中8例为缺血性) 给予重组生长激素 0.1 IU/kg持续静滴24小时，发现11例病人的心功能得到改善，平均心脏指数上升(2.1～3.3)，平均肺动脉压下降了25％。生长激素还可逆转心力衰竭等疾病导致的恶病质，临床对两例NYHA Ⅳ级、伴全身恶病质的病人给予生长激素10～14IU/日治疗7天及6周，发现病人的体重增加(以肌肉及脂肪组织增加为主)，心功能和运动耐受力均得到改善。

应用生长激素治疗扩张型心肌病需注意以下几点：①由于肢端肥大症可导致结肠癌、结肠息肉的发病率增高，并可引起继发性糖尿病、孤立性高血压、心肌肥厚等并发症，故不提倡长期用药；②静脉用药可能会引起心功能恶化；③可能会加重室性心律失常，这可能是生长激素促进交感活性增加的结果；④有研究认为在明显的晚期心衰病人中，生长激素已不再刺激心肌生长；⑤同时给予大剂量ACEI类药物可拮抗生长激素的作用。

对于生长激素治疗扩张型心肌病，亦有许多学者仍抱着谨慎的态度甚至持反对意见，①在用快速心室起搏引发的持续狗心衰模型中，给予生长激素治疗4周并未改善心功能和血流动力学，也不能延缓心衰发展。②另有实验报道，用生长激素剂量4 IU/日,3个月后发现仅有左室舒张末期直径和射血分数得到轻度改善。甚至有学者认为生长激素治疗扩张型心肌病的实验易造成人为的肢端肥大症，后者又可引起多种并发症。③有研究发现，少数病人在生长激素持续静滴后出现心输出量下降，平均肺动脉压升高，说明生长激素静滴治疗存在潜在的危险性。④也有学者就生长激素静滴治疗的正性肌力作用、不稳定性及远期生存率等问题对持主张用生长激素治疗扩张型心肌病的观点提出质疑。

总而言之，生长激素替代治疗的疗效是显著的，对扩张型心肌病的治疗有满意的效果。但在推广之前，我们还需要更多的双盲、随机的临床试验来验证生长激素对扩张型心肌病的疗效。

(二)甲状腺素治疗扩张型心肌病的机理与现状

甲状腺素对心血管系统的作用早就为人们所注意。早期人们发现患甲状腺疾病时，易诱发心房纤颤、心绞痛恶化、少数患者出现心力衰竭。晚近人们发现其对心血管有积极治疗的方面，包括正性肌力作用以增强心脏收缩和舒张功能、减低外周血管阻力、增加心脏排血量、降低血清胆固醇、减少心脏外科手术后房颤的发生率。基础研究显示T3能改变Na+
流，使心肌收缩力和收缩速率发生改变。其中 Na+
-Ca2+
交换改变，使心肌收缩力增强；心肌细胞复极化改变使心率增快。甲状腺素还可增加β受体密度，从而改善了扩张型心肌病患者伴随的β受体下调，增强心肌收缩力。有人观察61例扩张型心肌病患者甲状腺功能状态，发现大多数患者伴有亚临床型甲状腺病变。动物实验显示小剂量T4(1.5mg／100kg)用于心衰鼠模型3天，能产生正性肌力效应，包括左室压力增高率(dp／dt)增大和左室舒张末期压减低。另有学者用甲状腺素(100mg／日)治疗10例扩张型心肌病患者，治疗1个月后，左室射血分数增大，左室心肌变力效应得以改善，同时伴有静息外周阻力降低和心输出量增大。有人使用甲状腺素治疗扩张型心肌病患者3个月。发现所有患者无甲状腺功能亢进，仅血中甲状腺素增加、促甲状腺激素减低，未出现缺血症状和心律失常，无心率和基础代谢率改变，而心输出量增加伴外周血管阻力减低，表明甲状腺素中期应用是安全的。但甲状腺素治疗扩张型心肌病的临床观察均为小样本的研究，远期效果亦有待进一步证实。

(三)扩张型心肌病合并心律失常的治疗现状

扩张型心肌病合并心力衰竭，其室性早搏的发生率达80％左右, 非持续性室性心动过速为60％左右。动态心电图检查发现, 无症状非持续性室速也很常见。其治疗原则与其他疾病合并的心律失常相似即症状性心律失常是应用抗心律失常药物的主要指征。

治疗首先应针对引起心律失常的一些诱因, 如缺氧、电解质紊乱 (尤以低血钾、低血镁)、酸碱平衡失调、心肌缺血、左心室功能不全、交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，应用致心律失常药 (包括正性肌力药、利尿剂、扩血管药甚至某些抗心律失常药) 等,加以处理。应用利尿剂时必须严密监测血电解质。若非洋地黄引起的心律失常，有指征时，洋地黄仍可应用。扩血管药物，如血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利、依那普利等均已证明可以减少心力衰竭时室性异位活动，而降低病死率。β受体阻滞剂可对抗儿茶酚胺、抗心律失常而降低病死率。抗心律失常药抑制心律失常并不能延长病人的寿命。实际上，抗心律失常药多少存在负性肌力作用, 并有致心律失常的危险, 尤其是严重心力衰竭病人。扩张型心肌病伴无症状性室性心律失常者, 应用氟卡尼 (氟卡胺)、莫雷西嗪, 经10个月随访, 总病死率及猝死率均高于对照组。当左心室功能差，EF低时, 治疗效果极差。应用IA类药物如奎尼丁、普鲁卡因酰胺无助于减低猝死率。左心室功能差，影响了药代动力学, 增加了药物对心脏的毒性作用, 加上药物的负性肌力作用，增加了致心律失常的危险。有两个双盲安慰剂对照试验认为小剂量胺碘酮 (200mg/日), 可降低室性心律失常，改善心室功能。另有一个未设对照组的试验称该药可减少猝死率。然而, 另一个小规模设对照组的试验，结果未能证实这一点。目前, 对使用抗心律失常药物取保留态度, 仅仅在有持续性室速或已有因心律失常而晕厥史者, 才考虑应用，药物以胺碘酮为佳。

是否需要用电生理检查来指导抗心律失常治疗也无定论。电生理检查在有心跳骤停而复苏的病人最为有用, 可惜多数病人在首次心跳骤停时便丧命, 无缘再进行检查。根据试验结果选择抗心律失常药, 可改善伴持续性室速或晕厥的预后, 但用于无症状病人, 却令人失望。有两个大型系列临床试验, 并不能证明电生理试验诱发持续室速可预告猝死危险。由于电生理试验的诱发率不高，预期性不够准确，所以尚不推荐用于无症状病人。

在轻度至中度心力衰竭且以往有过心脏骤停得以存活的病人, 应用电生理检查或动态心电图来指导药物的试验失败时, 安置埋藏式自动除颤器可望减少猝死的危险。对严重心力衰竭病人, 这一装置对病人的长期存活的影响目前尚不清楚

(四)β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病的机理与现状

β阻滞剂治疗扩张型心肌病为近年来扩张型心肌病的重要研究进展之一。为数不少的临床研究证实，β阻滞剂治疗扩张型心肌病可明显改善患者的近、远期预后。虽然国内尚缺乏有关β阻滞剂治疗扩张型心肌病的大规模临床研究报告，但根据文献报道，临床上应用β受体阻滞剂应遵循如下原则：①选用选择性β受体阻滞剂；②从小剂量开始，根据药物效应逐渐增量到有效剂量；③长期应用；④与强心剂合用；⑤心功能过于低下，尤其纤维化广泛者疗效差，不用或慎用。⑥基础心率慢或血压偏低，对β受体阻滞剂耐受差，多不能坚持长期治疗。

β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病的理论依据为：①负性变时效应使心肌耗氧减少。②降低过高的儿茶酚胺水平。扩张型心肌病患者因充血性心衰，血浆儿茶酚胺水平较正常人明显升高，过高的儿茶酚胺水平可使小动脉收缩，心室后负荷增加，并对心肌有直接毒害作用，从而加重扩张型心肌病的病情。③调节β受体密度。扩张型心肌病患者心肌β受体密度明显降低(下调), β受体阻滞剂可使β受体密度上调，从而改善扩张型心肌病的预后。④心脏舒张期弛缓功能改善。⑤减轻交感神经介导血管收缩作用。多数报道认为, β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病心力衰竭之初呈负性肌力效应，心脏指数迅速下降。坚持治疗则可获良好效果，心脏指数可明显上升。短期治疗对左室舒张末压影响很少，长期治疗则有明显改善。临床观察表明80％的扩张型心肌病病人可以耐受小剂量的美多心安(metoprolol,betaloc,甲氧乙心安)长期治疗，其1年存活率为对照组的2倍。

尽管不少报告认为β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病既有近期疗效，又可改善预后，但仍需谨慎应用，严密观察。使用时尚应注意以下问题：

1.严格掌握指征及反指征

β受体阻滞剂的应用指征包括：①扩张型心肌病伴充血性心力衰竭经常规治疗无效；②顽固性心动过速难以长期卧床者；③扩张型心肌病伴心绞痛；④扩张型心肌病伴以交感神经亢进为基础的心律失常。反指征为：①扩张型心肌病常规治疗有效；②扩张型心肌病伴严重低心输出量综合征；③扩张型心肌病伴心脏阻滞；④心率不快。

2.药物、剂量及疗程

①宜从小剂量开始，并注意药量个体化；②可选用美多心安6.25～12.5mg,1日2次，如能耐受可逐步加量维持治疗2～12个月甚至更长，最好不少于6个月。

3.合理配伍

多数学者建议与洋地黄、利尿剂合用，显效后酌情减量或停用洋地黄及利尿剂，这样有利于渡过初期的负性肌力效应。

4.严密监测心率及心功能

出现难以克服的心脏低输出量综合征时宜停用β受体阻滞剂。

(五)免疫治疗扩张型心肌病的机理与现状

近年来研究发现免疫异常在扩张型心肌病的发病中起着重要作用，并认为扩张型心肌病是病毒触发的与细胞免疫异常有关的自身免疫现象。针对这一观点，近年来不少学者提出用免疫抑制剂治疗扩张型心肌病。其应用指征为：①存在心肌炎症的扩张型心肌病；②特种病因的扩张型心肌病；③扩张型心肌病伴严重心律失常；④常规治疗无效。

在应用免疫抑制剂中应注意以下问题：①用药时机：只要证明有心肌炎症均可考虑应用免疫抑制剂。心肌炎症的确定可通过心内膜心肌活检或^67
Ga扫描。扩张型心肌病发病在1年以内 (尤其在3个月内) 或病程虽然超过1年，但试用激素治疗反应良好，提示可能存在心肌炎症。②剂量及疗程：以小到中等量皮质激素为宜。可用强地松10mg或地塞米松1.5mg,每日1～4次,必要时增至中到大量(如强地松60mg／日)1～2周，无效宜停药，有效可维持数月，亦可间歇使用。③可试用激素加硫唑嘌呤联合治疗。④注意防治继发感染，尤其是霉菌感染。

(六)外科治疗扩张型心肌病现状

扩张型心肌病的外科治疗包括心脏移植、全人工心脏、动力性心肌成形术和左心室部分切除术等。扩张型心肌病是心脏移植的主要指征，全人工心脏是一种能够完全代替自然心脏循环功能的机械装置，动力性心肌成形术为一新的治疗扩张型心肌病方法，尚处在实验与临床试用阶段，而左心室心肌部分切除术治疗扩张型心肌病的报道较为成熟。1997年始左心室部分切除术被用来治疗等待心脏移植的扩张型心肌病病人。迄今为止，已报道100余例的临床治疗结果。国内亦报道了12例的初步经验。有报道对53例病人进行该法治疗，结果仅1例手术死亡，术后病人左心室内径明显缩小，心脏扩张型心肌病显著增加，术后11个月的存活率为87％，且有72％的病人不需再行心脏移植。同年又有120例报道:病例选择为Ⅳ级心功能的终末期扩张型心肌病，行左心室成形术后2年存活率为55％，心功能提高I级者57％，提高Ⅱ级者33.3％。左室心肌部分切除术治疗扩张型心肌病的机理是通过切除左室部分心肌从而使左室室壁张力降低、心肌耗氧减少而改善心功能。此种以外科手术逆转心室重构的治疗为扩张型心肌病的晚期病人提供了又一治疗方法，其远期疗效尚待进一步观察和研究。

(七)起搏治疗治疗扩张型心肌病的机理与现状

1990年有学者对17例扩张型心肌病进行了系统的药物治疗，但患者仍然存在严重肺水肿，阵发性夜间呼吸困难，后改用双腔起搏(DDD)进行治疗。方法是将起搏电极分别置于右心耳和右室心尖部，房室间期设置为100ms。治疗3周后患者症状得到控制并得以出院，从而开始了起搏治疗扩张型心肌病的新方法。后随访1年，4例死亡，12例存活良好。其中4例原计划行心脏移植，但起搏器治疗后症状改善而放弃。1例因感染而不得不去除起搏器，心功能随之恶化，再次植入起搏器后心功能又得到改善。从此以后，越来越多的资料表明，心脏起搏器治疗扩张型心肌病在改善心功能方面具有较好的效果。

心脏起搏器治疗扩张型心肌病的治疗机制是：心室收缩之前适时的心房收缩能提高心输出量10％～20％。心房收缩加速心室充盈，增加心室舒张末容积，使Frank-Starling曲线右移。促进心房血的运转，就必然降低心房内压，利于静脉回流。虽然心房收缩对心室充盈的影响也有赖于心率、左室功能、瓣膜结构与功能，还有心房腔径的大小，但最关键的作用仍然是房室间期。房室间期过短，必然导致心室充盈时间不足，左室舒张末期容量不足，因此每搏量与每分钟心输出量均会降低。房室完全阻滞时，予以短房室间期的起搏，心输出量亦见下降。房室间期过长，心房血流入心室所产生的压力阶差能使室瓣过早关闭，影响心室充盈。而且这种关闭缺少心室收缩的参与，常常闭锁不严密，从而产生房室瓣返流。进一步降低心室充盈，舒张末期容量和每搏量也降低。用漂浮导管技术、超声心动图及多普勒、核素心血池显像、二氧化碳吸入技术计算每搏量与每分钟心输出量，可客观地确定最佳房室间期，以指导起搏治疗。多数学者将起搏器治疗扩张型心肌病的房室间期设置为100ms，这样可减少二尖瓣返流。归纳起来，心脏起搏器治疗扩张型心肌病的机制为：①选择合理的房室间期，取得最佳血流动力学效果，利于心脏做功；②增加左、右心室机械活动的协调性，减轻心室舒张末期容量压力，从而克服心肌的过度牵张，有利于心肌收缩；③加大心室前向射血力度；④将电极置于心尖，使心尖部机械活动提前，可以增加心房与心室活动的协调性。就起搏治疗扩张型心肌病的临床效果而言，目前认为起搏器治疗扩张型心肌病合并心衰，能有效地改善症状，减轻血流动力学障碍，有较好的临床应用价值。除起搏器治疗外，对于扩张型心肌病合并心力衰竭的晚期患者，药物治疗既不能缓解症状，也不能提高生存率，甚至心脏移植也难以保证有足够长的生存期。有人用右心导管和多普勒观察双腔起搏器治疗扩张型心肌病的效果。发现窦性心律时心室充盈最差, 房室间期设置为100ms时，每搏量、射血分数均增加，永久起搏后4个月，临床症状显著改善。用多普勒测二尖瓣跨瓣血流,起搏频率在每分钟70次，P-Q间期为0.18秒时，心输出量最高。有一组17例扩张型心肌病伴顽固性心衰的病例，8例有心源性休克，予DDD起搏治疗后随访5年，全部存活，临床症状明显改善，平均22个月无心力衰竭表现，血压回升，左室射血分数由18％ 提高到30％，有人用漂浮导管对13例扩张型心肌病合并心力衰竭采用DDD起搏器治疗的患者进行监测，房室间期缩短起搏血流动力学改善明显，尤其是心输出量的提高颇为理想。也有人发现，DDD起搏器植入后，患者的运动耐力增加，房室瓣返流减轻。

但对心脏起搏器治疗扩张型心肌病亦有不同见解。有学者认为心脏起搏器治疗扩张型心肌病是欠成熟的治疗方法，顽固性心力衰竭的终末期扩张型心肌病患者，各种治疗方法均收效甚微；心脏起搏器治疗扩张型心肌病亦缺乏大量病例资料的支持；甚至有学者提出是起搏治疗后的心理安慰作用在起着重要作用，认为心脏移植是目前最有希望的治疗措施；亦有学者认为，缩短房室间期的起搏器治疗，仅能在短时间内改善扩张型心肌病的血流动力学状态，产生较好的临床效果，但长期疗效则难以维持。经多普勒探测，起搏后1、3、6月每搏量由22 ml提高到28 ml，每分钟心输出量由1.7 L/min提高到2.2L/min，往后的随访中这种较理想的治疗效果随时间的推移而逐渐消失；也有资料证实，扩张型心肌病患者起搏后房室间期缩短，但心输出量并没有增加。

至今为止，临床上对心脏起搏器治疗原发性心肌病已进行了一系列的观察和探索，并取得了较好的临床效果，为药物治疗无效的原发性心肌病增加了一种较为稳定的治疗策略，但作为常规方法而言为时尚不成熟。

二、肥厚型梗阻性心肌病

药物如β受体阻滞剂、钙拮抗剂是最传统、最常见的治疗手段，但临床有效率仅为40%～60%，仍有相当部分患者药物治疗无效，或者对药物耐受性差，需采用其他手段。下面将重点介绍几种HOCM的非药物治疗方法，包括外科手术、心脏起搏治疗及HOCM化学消融(percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA)术。

(一)外科手术

始于20 世纪60年代，主要适宜对象包括：①药物治疗差或无效；②左心室流出道压力差持续超过50mmHg；③超声心动图或左心室造影证实有显著的心室间隔肥厚者。手术方法主要有左心室流出道部分肌肉切除和二尖瓣置换术两种。手术治疗HOCM的有效率可达60%～70%，但手术治疗仍存在很多问题。例如，需体外循环，与手术相关的死亡率达2%～11%，1.4%患者在术后3年以后出现主动脉返流，切除心室间隔过多可造成心室间隔缺损，部分发生完全性房室传导阻滞需安装永久性起博器，国内有学者报告一例患者在术后8年出现Ⅲ度房室传导阻滞等，更重要的是许多患者不愿接受这种治疗手段。

(二)起搏治疗

1.机制及适应证

HOCM左心室流出道梗阻的主要原因是心室间隔肥厚造成流出道狭窄，以及收缩期二尖瓣前叶与心室间隔的贴靠造成流出道梗阻。当置入永久起搏器时，起搏点位于右心室尖部，心室激动最早从右心室心尖开始，使心室间隔预先激动在整个心室收缩射血之前，已提前收缩而移开流出道，使左心室流出道压力差减少，同时减轻二尖瓣收缩期的前移，从而减小流出道梗阻，增加心排血量，改善临床症状。对于无梗阻的肥厚型心肌病患者不考虑起搏治疗，起搏治疗HOCM应选择药物治疗无效的符合下条件的患者：静息状态下，左心室流出道压力差大于30mmHg，或运动状态下左心室流出道压力差大于50mmHg。

2.起搏方式的选择

最早Hassensfein和Rothlin等应用单心腔的心室按需型(VVI)起搏治疗HOCM，虽然亦可使左心室流出道压力阶差下降，但同时使血压下降13%，心排血量下降约30%，且VVI起搏对某些患者可产生起搏器综合征等。Fananapazir等报道了44例症状严重的、药物治疗无效的HOCM患者应用双心腔DDD起搏治疗的效果。其临床应用结果显示，患者置入双心腔起搏器后，临床症状明显减轻或消失，无一例患者症状加重，尤为明显的是，心绞痛大大改善，晕厥显著减少。大多数患者心脏功能得到改善，表现为踏车运动试验持续时间延长，Swan-Ganz导管血液动力学监测示平均肺动脉压、左心室流出道压力阶差、心排血量有明显改善。但仍有14%患者心功能变化不明显。超声心动图检查显示二尖瓣前叶收缩期前移减轻，左心室流出道血流峰值速度减少(由4.0±1.3m/s降至2.6±1.1m/s,P<0.0001)，左心室流出道压力阶差降低(由64±8mmHg降至27±5mmHg,P<0.0001)。笔者观察了1例双心腔起搏治疗HOCM患者的血液动力学效果，起搏治疗前左心室流出道压力差平均为49.9mmHg，应用双心腔起搏，以较短的房室间期(100ms)起搏后，左心室流出道压力下降至13.51mmHg，患者临床症状明显改善。因此，VVI起搏治疗HOCM远不如房室全能型(DDD)起搏理想。

3.影响疗效的因素

双心腔起搏治疗HOCM的治疗与房室同步、AV间期及起搏频率均有密切的关系，其中尤以AV间期最为关键，最佳的AV间期时可使左心室流出道压力阶差下降50%以上，此时，血压、心排血量、左心室舒张末期压力保持不变。最佳的AV间期由两个因素决定：①有效的AV间期必须短于自身PR间期，这样方能改变心室的收缩顺序，使心室心尖部及心室间隔首先收缩；②只有保持适当的房室同步，才能保证最佳的心室充盈。Jeanreaud等观察了13例HOCM患者应用DDD起搏后采用不同的AV间期，观察血液动力学变化。当AV间期分别为50、100、150ms时，其左心室流出道压力阶差平均值分别为61、52、62mmHg，其中以AV间期为100ms时，压力阶差最低。

4.远期疗效

国内有学者报道了右室起搏治疗HOCM的5年随访资料，结果显示，其能显著改善患者临床症状、心功能及血流动力学，并发现能逆转肥厚的室间隔、改善流出道梗阻。DDD治疗HOCM的长期效果亦得到了肯定。Fananapazir等对84例应用DDD的HOCM患者进行了随访。在平均随访2.3±0.8年中，有33%的患者症状完全消失，56%的患者症状明显改善，总有效率达89%。3年生存率为97%，仅有2例患者死亡。74例静态时有明显左心室流出道梗阻者，左心室流出道压力差明显降低(96±41mmHg降至27±31mmHg，P<0.0001)，另外10例在活动后出现左心室流出道梗阻者、左心室流出道压力者亦有所减低。患者的症状改善与左心室流出道梗阻压力差降低有显著关系。84例患者中有56例患者在置入DDD起搏器后分别于3±1个月和16±4个月两次进行了心导管检查。患者的心功能(NYHA)从置入起搏器前的3.2±0.5级，改善至1.8±0.7级(3个月随访时)，并进一步改善至1.4±0.6级(16个月随访时)。此外，心室间隔厚度在随访中也有所减少(24.2±7.7mm与22.6±7.0mm，P<0.01)。以上结果表明，双心腔起搏治疗HOCM患者改善左心室流出道梗阻以及临床症状，不仅仅在开始治疗的头几个月，而且随着DDD起搏治疗的持续，治疗效果更加显著。尽管如此，也应看到毕竟起搏治疗的费用较高，而且约30%患者症状无改善，5%的患者的症状反而加重，因此，广泛应用亦受到一定制约。

(三)化学消融术

1.发展历程

1981年，WaLler等报告1例青年女性在患HOCM 13年后发生室间隔心肌梗塞，动态观察发现胸骨左缘收缩期杂音消失，室间隔厚度由23mm降至15mm，左室流出道增宽。由于合并左心室游离壁梗塞，出现心室腔扩大，最终因心力衰竭而死亡。根据尸检结果推测，如果出现室间隔梗塞，可能是另一种结局，即症状减轻，心功能改善，预后亦会改善。

1983年，Sigwart等在瑞士Lausanne大学医院，用类似经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的方法，选择性阻断HCOM患者冠状动脉左前降支的第一间隔支，发现左心室流出道梗阻显著减轻，而当第一间隔支血流恢复后，左心室流出道又恢复梗阻状态，故申请以化学消融方法人为造成心室间隔的局限性梗塞，以减轻左心室流出道梗阻，达到治疗目的，但未获批准。1995年，该作者又在英国皇家布鲁顿医院首次以该法成功治疗了3例经药物治疗无效的患者。其中1例已行房室全能型永久起搏治疗。术后患者左心室流出道压力差显著下降，激发试验时仍保持较低的压力差，胸骨左缘收缩期喷射样杂音减弱，心室间隔变薄，术后肌酸激酶同工酶轻度上升，持续数小时后降至正常水平。随访1年，临床症状均显著改善。1998年赵林阳报道国内首例，迄今已完成46例。

2.适应证

鉴于PTSMA是一种创伤性、需致小灶性心肌梗死的治疗方法，且远期疗效目前尚不清楚，适应证应从严掌握：①有明显的临床症状，例如晕厥、心绞痛或心功能不全病史；②药物及其他方法治疗效果不佳，愿意接受PTSMA治疗者；③超声提示有明显的主动脉瓣下梗阻，二尖瓣前叶收缩期向前运动征阳性；④导管测压显示左心室流出道压力阶差≥50mmHg，应激时压力阶差≥70mmHg者。

3.方法

与PTCA类似。测定左室流出道压力阶差可用猪尾导管或左冠导管连续测压测定左心室与主动脉之间的压力阶差，亦可穿刺房间隔通过左房进入左室测压，可同步显示左室内压力与主动脉内压力两条曲线(需同时置一猪尾导管于主动脉内)。术前应置入临时起搏器，依做经皮冠脉成形术技术并沿导管钢丝将合适直径的over the wire球囊送入拟消融的间隔支内(通常为第一间隔支)；通过中心腔注射造影剂以观察有无造影剂通过侧支血管进入前降支或其他大血管，观察该间隔支的分布区域大小；球囊充盈封闭拟消融的间隔支10～30分钟后，若患者心脏听诊杂音明显减轻或压力阶差下降者证明该靶血管为“罪犯”血管；通过球囊中心腔缓慢注入96%～99%的无水酒精1～3ml。注射酒精时应严密观察患者的心率及心律变化、胸痛的严重程度等。亦可于注射酒精前，先静脉推注杜冷丁或吗啡，以减轻患者的胸痛反应；如左室流出道压力阶差变化不满意，可选择第二靶血管。本法成功与否，关键在于正确选择肥厚心室间隔的供血支，可以通过造影、测压及心室间隔运动变化来综合判断，必要时可经导管中心腔注入心肌声学造影剂，以观察间隔支的供血范围。第一间隔支闭塞后迅速建立的侧支循环会影响本方法的远期效果;而当间隔支均细小时会加大手术难度，影响成功率。

4.近期疗效

Knight等报告了18例患者术后近期及3个月的随访结果。术前患者均有呼吸困难、心绞痛等，药物治疗无效，其中5例已行DDD起搏治疗；术后症状显著减轻，运动耐量增加；左心室流出道压力差平均由67mmHg降至25mmHg，3个月时为22mmHg，激发试验时由119mmHg降至29mmHg。Seggewiss等报告了25例术后即刻及3个月的随访结果。术前全部患者药物治疗无效，其中3例已行外科手术治疗，2例已行永久起搏治疗。术后即刻及3个月时左心室流出道压力差均显著降低，随访3个月，有21例症状明显改善。Gietzen等报告了33例平均16个月的随访结果，心室间隔厚度平均由22mm降至15mm，左心室流出道增宽，症状改善。国内报告46例中，左室流出道压力阶差即刻降为0者36例，另10例压力阶差下降均大于50%以上。从我们完成的一例患者的手术资料来看，PTSMA对于血流动力学及近期临床表现的改善，是显而易见的。

5.并发症

因本方法需行心房间隔穿刺、冠状动脉造影及类似 PTCA的操作，故PTSMA并发症与上述操作的并发症相同，包括各种类型的心律失常、栓塞、冠状动脉开口撕裂等，由于近年来仪器的改进，操作水平的提高，上述并发症已大为减少。由于必须向冠状动脉室间隔支内注入无水酒精，故PTSMA并发症有其自身的特点。

主要有以下几个方面：①心绞痛：所有患者在注入无水酒精后，均感胸痛、胸闷，持续几分钟至24小时不等，疼痛的程度亦不同；有急性心肌梗死的心肌酶谱动态演变；②传导阻滞：以右束支最为常见，可能与右束支主要受冠状动脉第一间隔支供血有关，其次为高度AAVB、三束支传导阻滞等，发生率一般为50%左右，多于术后5分钟至8天出现，多数传导阻滞经临时起搏可恢复，10%～30%因完全性传导阻滞需安装永久性心脏起搏器，早期发生率较高，随着手术操作及超声定位技术的不断改进，其发生率有下降的趋势；③室性心律失常：主要有室性心动过速、少有室颤，常发生于术后的24小时内，少数需行电复律，其他术后心电图的改变有S-丁抬高、Q波形成等；④其他：少数病人有急性肺水肿、深静脉栓塞等；⑤病死率：报道差别不大，目前一般为1.5%～4%，均死于术后2～9天，死亡的原因多为顽固性室颤，其次有急性肺栓塞等。

6.展望

因PTSMA方法简单，创伤小，患者易于接受等优点，自1995年开展以来得到迅速推广。可以预计，在未来的几年里，PTSMA将以很快的速度发展，成为治疗HOCM很有希望的方法，凡药物治疗无效者，可首选此法。正在进行的将起搏和外科手术进行对比的欧洲心肌病起搏研究(PIC)结果尚未揭晓，将这3种方法进行对比的多中心前瞻性研究势在必行。其作为一种新的治疗手段，尚无公认的指南可供参考，许多问题仍在探索中，如消融时酒精用量及注射速度；需要消融的间隔支数；二次消融问题；专用器械，如短球囊(长度5mm)；如何避免Ⅲ度AVB等。

第九章  心脏瓣膜病

心脏瓣膜病(valvular heart disease)是临床上常见的一组心脏病。尽管近年来风湿性心脏瓣膜病发病率有所下降，但在我国仍是最主要的心脏瓣膜病。近几十年来，以往较少见的瓣膜脱垂、腱索断裂及先天性瓣膜病，亦已成为瓣膜功能异常的重要原因之一。随着人民生活水平的改善，人类平均寿命的延长，老年退行性心脏瓣膜病亦有增加趋势。由此可见，我国心脏瓣膜病的构成比和疾病谱近几十年来发生了很大变化。尽管如此，最易受累及的瓣膜仍是二尖瓣及主动脉瓣。

第一节   二尖瓣狭窄

一、病因与病理

1.风湿热

虽然近几十年来风湿性心脏瓣膜病的发生率逐年降低，但仍是临床上二尖瓣狭窄(mitral stenosis，MS)的常见病因。风湿性心脏病病人中约25％为单纯二尖瓣狭窄，40％为二尖瓣狭窄并二尖瓣关闭不全。其中女性患者占2/3。一般而言，从急性风湿热发作到形成重度二尖瓣狭窄，至少需2年，在温带气候大多数患者能保持十年以上的无症状期。风湿热反复多次发作者易罹患二尖瓣狭窄。

风湿性二尖瓣损害，早期病理变化为瓣膜交界处和基底部发生水肿、炎症及赘生物形成，随后由于纤维蛋白的沉积和纤维性变，发生瓣叶交界处粘连、融合，瓣膜增粗、硬化、钙化，腱索缩短并相互粘连，限制瓣膜的活动与开放，致使瓣口狭窄，与鱼嘴或钮孔相似。一般后瓣病变程度较前瓣重，后瓣显著增厚、变硬、钙化、缩短，甚至完全丧失活动能力，而前瓣仍能上下活动者并不罕见。

2.二尖瓣环及环下区钙化

常见于老年人退行性变。尸检发现，50岁以上人群中约10％有二尖瓣环钙化，其中糖尿病患者尤为多见，女性比男性多2～3倍，超过90岁的女性患者二尖瓣环钙化率高达40％以上。偶见于年轻人，可能与合并Marfan氏综合征或钙代谢异常有关。

瓣环钙化可影响二尖瓣的正常启闭，引起狭窄和/或关闭不全。钙化通常局限于二尖瓣的瓣环处，多累及后瓣。然而，最近研究表明，老年人二尖瓣环钙化，其钙质沉着主要发生于二尖瓣环的前方及后方，而非真正的瓣环处，钙化延伸至膜部室间隔或希氏束及束支时，可引起心脏传导功能障碍。

3.先天性发育异常

单纯先天性二尖瓣狭窄甚为少见。

4.其他罕见病因

如结缔组织疾病、恶性类癌瘤、多发性骨髓瘤等。

二、病理生理

正常人二尖瓣开放时瓣口面积为4～6cm^2
，当瓣口面积小于2.5cm^2
时，才会出现不同程度的临床症状。临床上根据瓣口面积缩小程度不同，将二尖瓣狭窄分为轻度(2.5～1.5cm^2
)、中度(1.5～1.0cm^2
)、重度(<1.0cm^2
)狭窄。根据二尖瓣狭窄程度和代偿状态分为如下3期(见图2-9-1)：

图2-9-1  二尖瓣狭窄血流动力学图解

1.左心房代偿期

轻度二尖瓣狭窄时，只需在心室快速充盈期、心房收缩期存在压力梯度，血液便可由左心房充盈左心室。因此左心房发生代偿性扩张及肥大以增强收缩力，延缓左心房压力的升高。此期内，临床上可在心尖区闻及典型的舒张中、晚期递减型杂音，收缩期前增强(左心房收缩引起)。病人无症状，心功能完全代偿，但有二尖瓣狭窄的体征(心尖区舒张期杂音)和超声心动图改变。

2.左心房衰竭期

随着二尖瓣狭窄程度的加重，左心房代偿性扩张、肥大及收缩力增强难以克服瓣口狭窄所致血流动力学障碍时，房室压力梯度必须存在于整个心室舒张期，房室压力阶差在20mmHg以上，才能维持安静时心输出量，因此左心房压力升高。由于左心房与肺静脉之间无瓣膜存在，当左心房压力升至25～30mmHg时，肺静脉与肺毛细血管压力亦升至25～30mmHg，超过血液胶体渗透压水平，引起肺毛细血管渗出。若肺毛细血管渗出速度超过肺淋巴管引流速度，可引起肺顺应性下降，发生呼吸功能障碍和低氧血症，同时，血浆及血细胞渗入肺泡内，可引起急性肺水肿，出现急性左心房衰竭表现。本期病人可出现劳力性呼吸困难，甚至端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难，听诊肺底可有湿罗音，胸部X线检查常有肺瘀血和/或肺水肿征象。

3. 右心衰竭期

长期肺瘀血可使肺顺应性下降。早期，由于肺静脉压力升高，可反射性引起肺小动脉痉挛、收缩，肺动脉被动性充血而致动力性肺动脉高压，尚可逆转。晚期，因肺小动脉长期收缩、缺氧，致内膜增生、中层肥厚，肺血管阻力进一步增高，加重肺动脉高压。肺动脉高压虽然对肺毛细血管起着保护作用，但明显增加了右心负荷，使右心室壁肥大、右心腔扩大，最终引起右心衰竭。此时，肺瘀血和左心房衰竭的症状反而减轻。

三、临床表现

(一)症状

1.呼吸困难和乏力

当二尖瓣狭窄进入左心房衰竭期时，可产生不同程度的呼吸困难和乏力，是二尖瓣狭窄的主要症状。前者为肺瘀血所引起，后者是心输出量减少所致。早期仅在劳动、剧烈运动或用力时出现呼吸困难，休息即可缓解，常不引起患者注意。随狭窄程度的加重，日常生活甚至静息时也感气促，夜间喜高枕，甚至不能平卧，须采取半卧位或端坐呼吸，上述症状常因感染(尤其是呼吸道感染)、心动过速、情绪激动、心房颤动诱发或加剧。

2.心悸

心慌和心前区不适是二尖瓣狭窄的常见早期症状。早期与偶发的房性早搏有关，后期发生心房颤动时心慌常是患者就诊的主要原因。自律性或折返活动引起的房性早搏，可刺激左心房易损期而引起心房颤动，由阵发性逐渐发展为持续性。而心房颤动又可引起心房肌的弥漫性萎缩，导致心房增大及不应期、传导速度的更加不一致，最终导致不可逆心房颤动。快心室率心房颤动时，心室舒张期缩短，左心室充盈减少，左心房压力升高，可诱发急性肺水肿的发生。

3. 胸痛

15％的病人主诉胸痛，其产生原因有：①心输出量下降，引起冠状动脉供血不足，或伴冠状动脉粥样硬化和/或冠状动脉栓塞；②右心室压力升高，冠状动脉灌注受阻，致右心室缺血；③肺动脉栓塞，常见于右心衰竭患者。

4. 咯血

咯血发生于10％患者。二尖瓣狭窄并发的咯血有如下几种：①突然出血，出血量大，有时称为肺卒中，却很少危及生命。因为大出血后，静脉压下降，出血可自动停止。此种咯血是由于突然升高的左心房和肺静脉压，传至薄而扩张的支气管静脉壁使其破裂所致，一般发生于病程早期。晚期，因肺动脉压力升高，肺循环血流量有所减少，该出血情况反而少见。②痰中带血，二尖瓣狭窄患者，因支气管水肿罹患支气管炎的机会增多，若支气管黏膜下层微血管破裂，则痰中带有血丝。③粉红色泡沫痰，急性肺水肿的特征性表现，是肺泡毛细血管破裂，血液、血浆与空气互相混合的缘故。④暗红色血液痰，病程晚期，周围静脉血栓脱落引起肺栓塞时的表现。

5. 血栓栓塞

左心房附壁血栓脱落引起动脉栓塞，是二尖瓣狭窄常见的并发症。在抗凝治疗和手术治疗时代前，二尖瓣病变患者中，约1/4死亡继发于栓塞，其中80％见于心房颤动患者。若为窦性心律，则应考虑一过性心房颤动及潜在感染性心内膜炎的可能。35岁以上的患者合并心房颤动，尤其伴有心输出量减少和左心耳扩大时是形成栓子的最危险时期，主张接受预防性抗凝治疗。

6. 吞咽困难、声嘶

增大的左心房压迫食管，扩张的左肺动脉压迫左喉返神经所致。

7. 感染性心内膜炎

增厚、钙化的瓣膜少发。

8. 其他

肝肿大、体静脉压增高、水肿、腹水，均为重度二尖瓣狭窄伴肺血管阻力增高及右心衰竭的症状。

(二)体征

重度二尖瓣狭窄患者常有“二尖瓣面容”——双颧呈绀红色。右心室肥大时，心前区可扪及抬举性搏动。

二尖瓣狭窄的心脏体征：①心尖搏动正常或不明显；②心尖区S_1
亢进是二尖瓣狭窄的重要特点之一，二尖瓣狭窄时，左心房压力升高，舒张末期左心房室压力阶差仍较大，且左心室舒张期充盈量减少，二尖瓣前叶处于心室腔较低位置，心室收缩时，瓣叶突然快速关闭，可产生亢进的拍击样S_1
。S_1
亢进且脆，说明二尖瓣前叶活动尚好，若S_1
亢进且闷，则提示前叶活动受限；③开瓣音，亦称二尖瓣开放拍击音，由二尖瓣瓣尖完成开放动作后瓣叶突然绷紧而引起，发生在二尖瓣穹隆进入左心室的运动突然停止之际；④心尖部舒张中、晚期递减型隆隆样杂音，收缩期前增强，是诊断二尖瓣狭窄的重要体征。心室舒张二尖瓣开放的瞬间，左心房室压力梯度最大，产生杂音最响，随着左心房血液充盈到左心室，房室压力梯度逐渐变小，杂音响度亦逐渐减轻，最后左心房收缩将15%～25％的血液灌注于左心室，产生杂音的收缩期前增强部分。心房颤动患者，杂音收缩期前增强部分消失。但据Criley氏报道，此时若左心房压力超过左心室压力10mmHg或更高，则可有收缩期前增强部分。

二尖瓣狭窄的舒张期杂音于左侧卧位最易听到，对于杂音较轻者，可嘱运动、咳嗽、用力呼气或吸入亚硝酸异戊酯等方法使杂音增强。拟诊二尖瓣狭窄而又听不到舒张期杂音时，可嘱患者轻微运动(仰卧起坐10次)后左侧卧位，或左侧卧位后再深呼吸或干咳数声，杂音可于最初10个心动周期内出现。杂音响度还与瓣口狭窄程度及通过瓣口的血流量和血流速度有关。在一定限度内，狭窄愈重，杂音愈响，但若狭窄超过某一范围，以致在左心室形成漩涡不明显或不引起漩涡，反而使杂音减轻或消失，后者即所谓的“无声性二尖瓣狭窄”。

肺动脉高压和右心室肥大的体征：①胸骨左缘扪及抬举性搏动；②P_2
亢进、S_2
分裂，肺动脉高压可引起S_2
的肺动脉瓣成分亢进，肺动脉压进一步升高时，右心室排血时间延长，S_2
分裂；③肺动脉扩张，于胸骨左上缘可闻及短的收缩期喷射性杂音和递减型高调哈气性舒张早期杂音(Graham Steell杂音)；④右心室肥大伴三尖瓣关闭不全时，胸骨左缘四五肋间有全收缩期吹风样杂音，吸气时增强。

四、实验室检查

1.心电图

中、重度二尖瓣狭窄，可显示特征性改变。左心房肥大(P波时限大于0.12s，并呈双峰波形，即所谓“二尖瓣型P波”，见图2-9-2)，是二尖瓣狭窄的主要心电图特征，可见于90％的显著二尖瓣狭窄伴窦性心律者。心房颤动时，V_1
导联颤动波幅超过0.1mV，也提示存在心房肥大。

右心室收缩压低于70mmHg时右心室肥大少见；介于70～100mmHg之间时，约50％病人可有右心室肥大的心电图表现；超过100mmHg时，右心室肥大的心电图表现一定出现(见图2-9-3)。

图2-9-2  左心房肥大：二尖瓣型P波

心律失常在二尖瓣狭窄病人早期可表现为房性早搏，频发和多源房性早搏往往是心房颤动的先兆，左心房肥大的患者容易出现心房颤动。

图2-9-3  左心房肥大，右心室肥大

2.X线

轻度二尖瓣狭窄心影可正常。

左心房肥大时，正位片(见图2-9-4)可见增大的左心房在右心室影后面形成一密度增高的圆形阴影，使右心室心影内有双重影。食管吞钡检查，在正位和侧位(见图2-9-5)分别可见食管向右向后移位。

图2-9-4  心脏左缘中段丰满，右缘右心房之上左心房凸出呈双弓

图2-9-5  食管下段受左心房压迫向后移位，肺动脉圆锥隆起

肺动脉高压和右心室肥大时，正位片示心影呈“梨形”，即“二尖瓣型”心，尚可见左主支气管上抬。肺部表现主要为肺瘀血，肺门阴影加深。由于肺静脉血流重新分布，常呈肺上部血管阴影增多而下部减少。肺淋巴管扩张，在正位及左前斜位可见右肺外下野及肋膈角附近有水平走向的纹状影，即Kerley B线，偶见Kerley A线(肺上叶向肺门斜行走行的纹状影)。此外，长期肺瘀血尚可引起肺野内含铁血黄素沉积点状影。

严重二尖瓣狭窄和老年性瓣环及环下区钙化者，胸片相应部位可见钙化影。

3.超声心动图(UCG)

UCG是诊断二尖瓣狭窄较有价值的无创伤性检查方法，有助于了解二尖瓣的解剖和功能情况。

M型UCG：①直接征象，二尖瓣前叶活动曲线和EF斜率减慢，双峰消失，前后叶同向运动，形成所谓“城墙样”图形(见图2-9-6)；②间接征象，左心房肥大，肺动脉增宽，右心房、右心室肥大。

图2-9-6  M型左心室波群显示右心室增大，二尖瓣前叶EF斜率减低，呈城墙样改变

二维UCG(见图2-9-7)：①直接征象，二尖瓣叶增厚，回声增强，活动僵硬，甚至钙化，二尖瓣舒张期开放受限，瓣口狭窄，交界处粘连；②间接征象，瓣下结构钙化，左心房附壁血栓。

多普勒UCG：　二尖瓣口可测及舒张期高速射流频谱，左心室内可有湍流频谱，测定跨二尖瓣压力阶差可判定狭窄的严重程度。彩色多普勒可显示舒张期二尖瓣口高速射流束及多色镶嵌的反流束(见图2-9-8)。

图2-9-7  二尖瓣开放受限，左心房顶部可见团块状血栓附着

图2-9-8  舒张期二尖瓣口高速射流束及多色镶嵌的血流束

经食道UCG：采用高频探头，直接在左心房后方探查，此法在探查左心房血栓方面更敏感，可达90％以上。

4.心导管

仅在决定是否行二尖瓣球囊扩张术或外科手术治疗前，需要精确测量二尖瓣口面积及跨瓣压差时才做心导管检查。

5.其他

抗链球菌溶血素O(ASO)滴度1∶400以上、血沉加快、C反应蛋白阳性等，尤见于风湿活动患者。长期肝瘀血患者可有肝功能指标异常。

二尖瓣狭窄的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关，血流动力学发展的每一阶段，均可引起相应的临床表现及实验室检查结果，具体见表2-9-1。

表2-9-1　二尖瓣狭窄的血流动力学、临床表现及实验室检查简表

五、并发症

1.心房颤动

见于晚期患者，左心房肥大是心房颤动持续存在的解剖学基础。出现心房颤动后，心尖区舒张期隆隆样杂音可减轻，且收缩期前增强消失。心房颤动早期可能是阵发性的，随着病程发展多转为持续性心房颤动。

2.栓塞

多见于心房颤动患者，以脑梗塞多见，栓子也可到达全身其他部位。

3.急性肺水肿

这是重度二尖瓣狭窄严重而紧急的并发症，病死率高。往往由于剧烈体育活动、情绪激动、感染、妊娠或分娩、快心室率心房颤动等诱发，可导致左心室舒张充盈期缩短，左心房压升高，进一步引起肺毛细血管压升高，致使血浆渗透到组织间隙或肺泡，引起急性肺水肿。患者突发呼吸困难、不能平卧、紫绀、大汗、咳嗽及咯粉红色泡沫样浆液痰，双肺布满湿罗音，严重者可昏迷或死亡。

4.充血性心力衰竭

晚期50％～75％患者发生右心充血性心力衰竭，是本病常见的并发症及主要致死原因。呼吸道感染为心力衰竭常见诱因，年轻女性妊娠、分娩常为主要诱因。临床上主要表现为肝区疼痛、食欲不振、黄疸、浮肿、尿少等症状，体检有颈静脉怒张、肝大、腹水及下肢浮肿等。

5.呼吸道感染

二尖瓣狭窄患者，常有肺静脉高压、肺瘀血，因此易合并支气管炎、肺炎。

6.感染性心内膜炎

单纯二尖瓣狭窄较少发生。风湿性瓣膜病病人在行牙科手术或其他能引起菌血症的手术时，应行抗菌素预防治疗。

六、诊断与鉴别诊断

根据临床表现，结合有关实验室检查，尤其是超声心动图检查多能作出诊断。但应与其他引起心尖部舒张期杂音的疾病相鉴别(见表2-9-2)。

表2-9-2　 其他疾病引起的心尖部舒张期杂音特点

七、治疗

狭窄程度轻无明显临床症状者，无需治疗，应适当避免剧烈运动，风湿热后遗症者应预防风湿热复发。有症状的二尖瓣患者，应予以积极治疗。

(一)内科治疗

1.一般治疗

适当休息，限制钠盐入量(2g/日)，使用利尿剂，通过减轻心脏前负荷改善肺瘀血症状。

急性肺水肿的处理(详见心力衰竭)：洋地黄的应用需谨慎，因洋地黄可增强右心室收缩力，有可能使右心室射入肺动脉内的血量增多，导致肺水肿的加重，但可应用常规负荷量的1/2～2/3，其目的是减慢心率而非增加心肌收缩力，以延长舒张期，改善左心室充盈，提高左心室搏出量。适合于合并快心室率心房颤动和室上性心动过速者。

栓塞性并发症的处理：有体循环栓塞而不能手术治疗的患者，可口服抗凝剂，如华法令等。对于有栓塞危险的患者，包括心房颤动、40岁以上伴巨大左心房者，亦应接受口服抗凝药治疗。

心律失常的处理：快心室率心房颤动应尽快设法减慢心室率，可使用洋地黄类药物，若疗效不满意，可联合应用地尔硫、维拉帕米或β受体阻滞剂。对于轻度二尖瓣狭窄患者不伴巨大左心房，心房颤动<6个月，可考虑药物复律或电复律治疗。

2. 介入治疗

经皮球囊二尖瓣成形术(PBMV)是治疗二尖瓣狭窄划时代的进展，患者无需开胸手术，痛苦小，康复快，且具有成功率高、疗效好的特点。

PBMV的适应证：①中、重度单纯二尖瓣狭窄，瓣叶柔软，无明显钙化，心功能Ⅱ、Ⅲ级是PBMV最理想的适应证；轻度二尖瓣狭窄有症状者亦可考虑；心功能Ⅳ级者需待病情改善，能平卧时才考虑；②瓣叶轻、中度钙化并非禁忌，但若严重钙化且与腱索、乳头肌融合者，易并发二尖瓣关闭不全，因此宜做瓣膜置换手术；③合并慢性心房颤动患者，心腔内必须无血栓；④合并重度肺动脉高压，不宜外科手术者；⑤合并轻度二尖瓣关闭不全，左心室无明显肥大者；⑥合并轻度主动脉瓣狭窄或关闭不全，左心室无明显肥大者。

PBMV禁忌证：①合并中度以上二尖瓣关闭不全；②心腔内有血栓形成；③严重钙化，尤其瓣下装置病变者；④风湿活动；⑤合并感染性心内膜炎；⑥妊娠期，因放射线可影响胎儿，除非心功能Ⅳ级危及母子生命安全；⑦全身情况差或合并其他严重疾病；⑧合并中度以上的主动脉狭窄和/或关闭不全。

(二)外科治疗

目的在于解除瓣口狭窄，增加左心搏出量，改善肺血循环。

手术指征：凡诊断明确，心功能Ⅱ级以上，瓣口面积小于1.2cm^2
而无明显禁忌证者，均适合手术治疗。严重二尖瓣狭窄并发急性肺水肿患者，如内科治疗效果不佳，可行急诊二尖瓣扩张术。

手术方式：包括闭式二尖瓣分离术、直视二尖瓣分离术、瓣膜修补术或人工瓣膜替换术。

八、预后

疾病的进程差异很大，从数年至数十年不等。预后主要取决于狭窄程度及心脏肥大程度，是否多瓣膜损害，以及介入、手术治疗的可能性等。

一般而言，首次急性风湿热发作后，患者可保持10～20年无症状。然而，出现症状后如不积极进行治疗，其后5年内病情进展非常迅速。研究表明，有症状的二尖瓣狭窄患者5年死亡率为20％，10年死亡率为40％。

第二节  二尖瓣关闭不全

一、病因与病理

(一)病因

二尖瓣关闭不全(mitral incompetence，MI)严格来说不是一种原发病而是一种临床综合征。任何引起二尖瓣复合装置包括二尖瓣环、瓣膜、腱索、乳头肌病变的因素都可导致二尖瓣关闭不全，其诊断容易但确定病因难。按病程进展的速度和病程的长短可分为急性和慢性。

1.慢性病变

慢性二尖瓣关闭不全进展缓慢、病程较长，病因包括：①风湿性心脏病，在不发达国家风湿性心脏病引起者占首位，其中半数以上合并二尖瓣狭窄；②退行性病变，在发达国家，二尖瓣脱垂为最多见原因；二尖瓣粘液样退行性变、二尖瓣环及环下区钙化等退行性病变也是常见原因；③冠心病，常见于心肌梗死致乳头肌功能不全；④其他少见原因，先天性畸形、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、心内膜心肌纤维化等。

2. 急性病变

急性二尖瓣关闭不全进展快、病情严重、病程短，病因包括：①腱索断裂，可由感染性心内膜炎、二尖瓣脱垂、急性风湿热及外伤等原因引起；②乳头肌坏死或断裂，常见于急性心肌梗死致乳头肌缺血坏死而牵拉作用减弱；③瓣膜毁损或破裂，多见于感染性心内膜炎；④心瓣膜替换术后人工瓣膜裂开。

(二)病理

由于风湿性炎症使二尖瓣瓣膜纤维化、增厚、萎缩、僵硬、畸形，甚至累及腱索和乳头肌使之变粗、粘连、融合缩短，致使瓣膜在心室收缩期不能正常关闭，血液由左心室向左心房返流，病程长者尚可见钙质沉着。

二、病理生理

1.慢性病变

慢性二尖瓣关闭不全者，依病程进展可分为左心室代偿期、左心室失代偿期和右心衰竭期三个阶段(图2-9-9)。

图2-9-9  慢性二尖瓣关闭不全血流动力学图解

二尖瓣关闭不全时，在心室收缩期左心室内的血流存在两条去路，即通过主动脉瓣流向主动脉和通过关闭不全的二尖瓣流向左心房。这样，在左心房舒张期，左心房血液来源除通过四条肺静脉回流外，还包括左心室反流的血液而使其容量和压力负荷增加。由于左心房顺应性好，在反流血液的冲击下，左心房肥大，缓解了左心房压力的增加，且在心室舒张期，左心房血液迅速注入左心室而使容量负荷迅速下降，延缓了左心房压力的上升，这实际上是左心房的一种代偿机制，体积增大而压力正常(见图2-9-10)，可使肺静脉与肺毛细血管压长期维持正常。与急性二尖瓣关闭不全相比，肺瘀血发生晚、较轻，病人主述乏力而呼吸困难。

图2-9-10  慢性二尖瓣关闭不全

对于左心室，在心室收缩期由于返流，使得在舒张期时由左心房流入左心室的血液除了正常肺循环回流外还包括返流的部分，从而增加了左心室的容量负荷。早期左心室顺应性好，代偿性扩大而使左心室舒张末期压力上升不明显，且收缩时左心室压力迅速下降，减轻了室壁紧张度和能耗而有利于代偿。左心室这种完善的代偿机制，可在相当长时间(大于20年)无明显左心房肥大和肺瘀血，左心排血量维持正常而无临床症状。但一旦出现临床症状说明病程已到一定阶段，心排血量迅速下降而致头昏、困倦、乏力，迅速出现左心衰、肺水肿、肺动脉高压和右心衰，心功能达Ⅳ级，成为难治性心衰，死亡率高，病人出现呼吸困难、体循环瘀血症状。

2.急性病变

急性二尖瓣关闭不全早期返流量大，进展迅速，左心房、左心室容量和压力负荷迅速增加，没有经过充分的代偿即出现急性左心衰，使得心排量迅速下降，心室压力上升，左心房及肺静脉压迅速上升，导致肺瘀血和肺间质水肿。病人早期即出现呼吸困难、咯血等左心衰和肺瘀血症状，病程进展迅速，多较快死于急性左心衰。由于来不及代偿，左心房、左心室肥大不明显(见图2-9-11、图2-9-12)，X线示左心房、左心室大小正常，返流严重者可见肺瘀血和肺间质水肿征象。

图2-9-11  急性二尖瓣关闭不全血流动力学图解

图2-9-12  急性二尖瓣关闭不全

三、临床表现

(一)症状

1.慢性病变

病人由于左心良好的代偿功能而使病情呈无症状期长，有症状期短的特点。

代偿期：左心代偿功能良好，心排量维持正常，左心房压力及肺静脉压也无明显上升,病人可多年没有明显症状，偶有因左心室舒张末期容量增加而引起的心悸。

失代偿期：病人无症状期长，通常情况下，从初次感染风湿热到出现明显二尖瓣关闭不全的症状，时间可长达20年之久。但一旦出现临床症状即说明已进入失代偿期。随着左心功能的失代偿，心排量迅速下降，病人出现疲劳、头昏、乏力等症状。左心室舒张末期压力迅速上升，左心房、肺静脉及肺毛细血管压上升，引起肺瘀血及间质水肿，出现劳力性呼吸困难，开始为重体力劳动或剧烈运动时出现，随着左心衰竭的加重，出现夜间阵发性呼吸困难及端坐呼吸等。

右心衰竭期：肺瘀血及肺水肿使肺小动脉痉挛硬化而出现肺动脉高压，继而引起右心衰竭，病人出现体循环瘀血症状，如肝大、上腹胀痛、下肢浮肿等。

2.急性病变

轻度二尖瓣反流仅有轻度劳力性呼吸困难。严重反流，病情常短期内迅速加重，病人出现呼吸困难，不能平卧，咯粉红色泡沫痰等急性肺水肿症状，随后可出现肺动脉高压及右心衰竭征象。处理不及时，则心排量迅速下降出现休克，病人常迅速死亡。

(二)体征

1.慢性病变

(1)代偿期

心尖搏动：呈高动力型，左心室肥大时向左下移位。

心音：①瓣叶缩短所致的重度关闭不全(如风湿性心脏病)，S_1
常减弱；②S_2
分裂，代偿期无肺动脉高压时，由于左心室射血时间缩短，主动脉提前关闭，产生S_2
分裂，吸气时明显；失代偿产生肺动脉高压后，肺动脉瓣延迟关闭可加重S_2
分裂；③心尖区可闻及S_3
，大约出现在第二心音后0.10～0.18s，是中重度二尖瓣关闭不全的特征性体征，卧位时明显，其产生是由于血液大量快速流入左心室使之充盈过度，引起肥大的左心室壁振动所致。

心脏杂音：心尖区全收缩期吹风样杂音，是二尖瓣关闭不全的典型体征。其强度取决于瓣膜损害程度、返流量及左心房、室压差，可以是整个收缩期强度均等，也可以是收缩中期最强，然后减弱。杂音在左心衰竭致返流量小时可减弱，在吸气时由于膈下降，心脏顺时针转位，回左心血流量减少，杂音相应减弱，呼气时相反。

杂音一般音调高、粗糙、呈吹风样、时限长，累及腱索或乳头肌时呈乐音样。其传导与前后瓣的解剖位置结构和血液返流方向有关，在前交界和前瓣损害时，血液返流至左心房的左后方，杂音可向左腋下和左肩胛间区传导；后交界区和后瓣损害时，血液冲击左心房的右前方，杂音可传导至肺动脉瓣区和主动脉瓣区；前后瓣均损害时，血液返流至左心房前方和左右侧，杂音向整个心前区和左肩胛间部传导。

心尖区舒张中期杂音，系由于发生相对性二尖瓣狭窄所致。通过变形的二尖瓣口血液的速度和流量增加，产生一短促、低调的舒张中期杂音，多在S_3
之后，无舒张晚期增强，S_3
和它的出现提示二尖瓣关闭不全为中至重度。

(2)失代偿期(左心衰竭期)

心前区可触及弥散性搏动，心尖区可闻及舒张期奔马律，全收缩期杂音减弱。

(3)右心衰竭期

三尖瓣区可闻及收缩期吹风样杂音。由于右心衰竭，体静脉血回流障碍产生体循环瘀血，病人可有颈静脉怒张、搏动，肝肿大，肝颈静脉回流征阳性，腹水及下垂性水肿等。

2.急性病变

病人迅速出现左心衰竭，甚至出现肺水肿或心源性休克，常迅速死亡。

四、实验室检查

1.心电图

病情轻者无明显异常，重者P波延长，可有双峰，同时左心室肥大、电轴左偏，病程长者心房颤动较常见。急性者，心电图可正常，窦性心动过速常见。

2.X线

慢性二尖瓣关闭不全早期，左心房、左心室形态正常，晚期左心房、左心室显著增大且与病变严重程度成比例，有不同程度肺瘀血及间质水肿，严重者有巨大左心房，肺动脉高压和右心衰征象(见图2-9-13、图2-9-14)。偶可见瓣膜瓣环钙化，随心脏上下运动，透视可见收缩时左心房膨胀性扩大。

急性者心脏大小正常，返流严重者可有肺瘀血及间质水肿征象，1～2周内左心房、左心室开始扩大，一年还存活者，其左心房、左心室扩大已达慢性患者程度。

图2-9-13  示两肺充血，肺门大而模糊。心脏明显增大，以左心室为主。心尖下沉。心影中可见双心房阴影，肺动脉段及左心耳段皆突出。主动脉球缩小

图2-9-14  示左心房段有明显压迹及后移

3.超声心动图

M型UCG：急性者心脏大小正常，慢性者可见左心房、左心室肥大，左心房后壁与室间隔运动幅度增强。

二维UCG：可确定左心室容量负荷，评价左心室功能和确定大多数病因，可见瓣膜关闭不全，有裂隙，瓣膜增厚变形、回声增强，左心房、左心室肥大，肺动脉增宽。

多普勒UCG：可见收缩期血液返流，并可测定返流速度，估计返流量。

4.心导管检查

一般没有必要，但可评估心功能和二尖瓣关闭不全的程度，确定大多数病因。

五、并发症

急性者较快出现急性左心衰竭，慢性者与二尖瓣狭窄相似，以左心衰竭为主，但出现晚，一旦出现则进展迅速。感染性心内膜炎较常发生(>20%),体循环栓塞少见，常由感染性心内膜炎引起，心房颤动发生率高达75%，此时栓塞较常见。

六、诊断与鉴别诊断

(一)诊断

根据典型的心尖区全收缩期吹风样杂音伴有左心房、左心室肥大，诊断应不困难。但应结合起病急缓、病人年龄、病情严重程度、房室肥大情况及相应辅助检查来确定诊断及明确病因。

(二)鉴别诊断

1.相对性二尖瓣关闭不全

由扩大的左心室及二尖瓣环所致，但瓣叶本身活动度好，无增厚、粘连等。杂音柔和，多出现在收缩中晚期。常有高血压、各种原因的主动脉关闭不全或扩张型心肌病、心肌炎、贫血等病因。

2.二尖瓣脱垂

可出现收缩中期喀喇音-收缩晚期杂音综合征。喀喇音是由于收缩中期，拉长的腱索在二尖瓣脱垂到极点时骤然拉紧，瓣膜活动突然停止所致。杂音是由于收缩晚期，瓣叶明显突向左心房，不能正常闭合所致。轻度脱垂时可仅有喀喇音，较重时喀喇音和杂音均有，严重时可只有杂音而无喀喇音。

3.生理性杂音

杂音一般为1～2级，柔和，短促，位于心尖和胸骨左缘。

二尖瓣关闭不全的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关，血流动力学发展的每一阶段，均可引起相应的临床表现及实验室检查结果，具体见表2-9-3、表2-9-4。

七、治疗

1.内科治疗

急性者一旦确诊，经药物改善症状后应立即采取人工瓣膜置换术，以防止变为慢性而影响预后，积极的内科治疗仅为手术争取时间。

慢性患者由于长期无症状，一般仅需定期随访，避免过度的体力劳动及剧烈运动，限制钠盐摄入，保护心功能，对风心病患者积极预防链球菌感染与风湿活动以及感染性心内膜炎。如出现心功能不全的症状，应合理应用利尿剂、ACE抑制剂、洋地黄、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。血管扩张剂，特别是减轻后负荷的血管扩张剂，通过降低左心室射血阻力，可减少返流量，增加前向心排量，从而产生有益的血流动力学作用。慢性患者可用ACE抑制剂，急性者可用硝普钠、硝酸甘油或酚妥拉明静脉滴注。洋地黄类药物宜用于心功能Ⅱ、ⅡI、Ⅳ级的患者，对伴有快心室率心房颤动者更有效。晚期的心力衰竭患者可用抗凝药物防止血栓栓塞。心律失常的处理参见相关章节。

2.外科治疗

人工瓣膜替换术是几乎所有二尖瓣关闭不全病例的首选治疗。对慢性患者，应在左心室功能尚未严重损害和不可逆改变之前考虑手术，过分推迟可增加手术死亡率和并发症。手术指征为：①心功能Ⅲ～Ⅳ级，Ⅲ级为理想指征，Ⅳ级死亡率高，预后差，内科疗法准备后应行手术；②心功能Ⅱ级或以下，缺乏症状者，若心脏进行性肥大，左心功能下降，应行手术；③EF>50%,左心室舒张末期直径<8.0cm，收缩末期直径<5.0cm，心排指数>2.0L/min· m^2
，左心室舒张末压<12mmHg，收缩末容积指数<50ml/m^2
患者，适于手术，效果好；④中度以上二尖瓣返流。

表2-9-3　慢性二尖瓣关闭不全血流动力学、临床表现及实验室检查简表

表2-9-4　急性二尖瓣关闭不全血流动力学、临床表现及实验室检查简表

八、预后

慢性二尖瓣关闭不全患者代偿期较长，可达20年。一旦失代偿，病情进展迅速，心功能恶化，成为难治性心力衰竭。

内科治疗后5年生存率为80％，10年生存率近60％，而心功能Ⅳ级患者，内科治疗5年生存率仅45％。

急性二尖瓣关闭不全患者多较快死于急性左心衰竭。

第三节  二尖瓣脱垂

一、病因与病理

二尖瓣脱垂(mitral valve prolapse，MVP)是指由二尖瓣结构的一个或多个部分，包括瓣叶、腱索、乳头肌和瓣环的多种病理改变所引起的一种常见而多变的临床综合征，其特征为二尖瓣瓣叶在左心室收缩期向左心房脱垂。1963年，Barlow等发现收缩中期喀喇音和收缩晚期杂音，常常与二尖瓣脱垂有关，因此，二尖瓣脱垂综合征又称为“收缩期喀喇音综合征”、“Barlow综合征”。

二尖瓣脱垂目前被认为是较常见的心脏瓣膜病之一，发生率为3%～5％，任何年龄均可发生，但以20～40岁妇女多见。

二尖瓣脱垂的病因分为原发性与继发性。前者属常染色体显性遗传病，具有家族遗传倾向，常找不出病因。后者多继发于其他疾病如Marfan氏综合征、Ehlers-Danlos综合征等。一般认为，二尖瓣脱垂与如下因素有关：

1.瓣膜、腱索

二尖瓣前、后叶均可脱垂，但一般以后叶脱垂多见。

二尖瓣脱垂的主要病理改变为瓣叶过长，腱索延长、变细变弱，瓣膜与腱索发生粘液样变性，其主要成分是酸性粘多糖(胶原代谢异常形成)。由于胶原纤维的交叉连接发生断裂，致密胶原纤维支架纤维层为粘液样物质取代，致使瓣膜与腱索失去支持而变弱。在左心室强大的压力下，二尖瓣就在左心室收缩期向左心房脱垂。粘液样变性确切原因目前尚无定论。

2.心肌

部分二尖瓣脱垂见于左心室收缩异常，不常见。

如果二尖瓣脱垂在二尖瓣瓣叶结构正常、左心室腔较小的情况下发生，则属于生理性二尖瓣脱垂，可见于身体发育较差者、脱水、Valsava动作等，应注意加以区别。

二、病理生理

不伴或仅伴轻度二尖瓣返流者，安静时，血流动力学正常。

伴重度二尖瓣返流者，其血流动力学变化类似于风湿性二尖瓣关闭不全。

三、临床表现

二尖瓣脱垂综合征的特点是，典型的收缩期非喷射性喀喇音伴许多非特异性症状，如乏力、易疲劳、心悸、直立体位及神经精神症状的表现。

1.症状

多数病人无明显症状，症状出现有间歇性、反复性和一过性的特点。有些病人可有不典型胸痛，或与劳力无关的乏力、心悸和呼吸困难。病人被告知患有心脏病后，似较易发生心脏神经官能症，症状较多。偶而有这种病变的家族史、猝死史。

2.体征

特殊的外貌如高腭弓、胸部骨骼畸形如直背综合征、脊柱侧突或后凸、漏斗胸、鸡胸以及听诊的异常发现，是二尖瓣脱垂病人最重要的体征。

收缩期非喷射性喀喇音或收缩晚期杂音，是二尖瓣脱垂的独特体征。收缩期喀喇音是由过长的瓣叶和伸长的腱索突然绷紧所致，又称腱索“拍击音”。多发生于收缩中、晚期，在第一心音后至少0.14s，一般在心尖区或沿胸骨左缘邻近二尖瓣区最易闻及。偶尔，沿胸骨左侧下缘可听到多个收缩期喀喇音，是过长瓣叶的不同部位非同步脱垂所致。收缩期杂音是二尖瓣脱垂引起二尖瓣关闭不全所致，心尖部最响，多发生于收缩晚期，喀喇音之后，呈递增型，可持续至S_2
主动脉瓣成分。一般而言，杂音持续时间可提示二尖瓣关闭不全的严重程度。若杂音仅限于收缩中、晚期，则二尖瓣关闭不全程度通常不太重；若杂音发生于整个收缩期，则二尖瓣关闭不全很严重。

二尖瓣脱垂的听诊特点，可受到生理、体位、药物等影响，使其增强、减弱或性质发生变化。识别这些变化对二尖瓣脱垂综合征的诊断很有价值(见表2-9-5)。收缩期左心室容量减少到临界点，瓣环缩小到一定口径时，过长的瓣叶便向左心房脱垂，出现喀喇音和杂音。任何使左心室容量减少的方法，如减少左心室流出道阻力、减少静脉回流(Valsava动作、突然起立、吸入亚硝酸异戊酯早期)或增强左心室收缩，均可导致二尖瓣脱垂提前发生，从而使喀喇音、杂音更接近S_1
。相反，若静脉回流突然增加(由站立突然转为仰卧、抬腿、下蹲)、心肌收缩减弱、心动过缓或左心室排空阻力增加，则喀喇音及杂音延迟出现。因此，如果少数病人听不到喀喇音或杂音，可通过降低左心室容积或增强心肌收缩力等方法使喀喇音和杂音出现或提前出现。站立(迅速降低前、后负荷)或蹲位(增加前后负荷)将有助于二尖瓣脱垂的诊断。

表2-9-5　不同介入法对收缩期杂音的影响

四、实验室检查

1.心电图

听诊及超声心动图有典型发现但无症状的患者，心电图一般正常。

大多数有症状及极少数无症状的患者，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联可出现T波倒置或双相，ST段正常或轻度压低。这些改变可能与瓣叶和/或腱索牵拉乳头肌和心内膜，引起心肌相对缺血有关。在立位、运动后或吸入亚硝酸异戊酯时，可出现或加重T波倒置，说明乳头肌张力的增加可能是引起心电图异常的原因，因为上述三种情况均可加重瓣叶脱垂程度而使乳头肌的张力增加。

二尖瓣脱垂可并发多种心律失常。阵发性室上性心动过速是最常见的心律失常之一，可能与左侧房室旁道发生率增加有关，应做电生理检查以指导诊疗。

2.X线

80％病人X线胸片正常。少数伴有严重二尖瓣关闭不全的病人，左心室、左心房可肥大。胸廓畸形如漏斗胸、胸椎侧突、脊柱变直等常见。二尖瓣环钙化仅见于Marfan氏综合征。

3.超声心动图

超声心动图能直接观察瓣膜瞬息运动状态的空间方位，对二尖瓣脱垂的诊断颇有价值。在无症状的正常人群，超声心动图是检出二尖瓣脱垂的一种比较敏感的方法，但需注意的是，超声心动图未见异常不能排除诊断。

M型UCG：示二尖瓣曲线CD段在收缩中、晚期向下凹陷超过2mm，形成典型的“吊床样”改变(见图2-9-15)。此为二尖瓣脱垂的特征性表现，敏感性为85％，特异性达99％。

图2-9-15  二尖瓣脱垂M型左心室波群，收缩期二尖瓣前叶CD段脱向左心房，呈吊床样

二维UCG：收缩期二尖瓣关闭时前后叶结合处或其瓣叶突向左心房，其顶部超过了二尖瓣的连线(见图2-9-16)，亦为诊断二尖瓣脱垂的可靠指标。此外，尚可见瓣叶增厚、腱索变细长或断裂等。

图2-9-16  左，左心室长轴断面显示左心房肥大，二尖瓣前叶脱向左心房；右，左心室短轴，二尖瓣口呈吊床样改变

多普勒UCG：在左心房探及收缩期返流频谱及多彩镶嵌返流束，可半定量返流量。

五、并发症

一般见于已知有杂音多年且年龄较大者。一旦出现并发症，后果严重。但一般而言，并发症的发生较少见。

1.感染性心内膜炎

这是二尖瓣脱垂综合征的一种严重并发症。对于听诊有收缩期喀喇音和/或杂音，且超声心动图证实二尖瓣脱垂的病人，均应预防感染性心内膜炎，而对仅有超声心动图改变而无临床表现的“哑铃型二尖瓣脱垂”一般不必用抗生素预防。

2.二尖瓣关闭不全

其产生原因有：①瓣环周长增大、腱索伸长，使二尖瓣脱垂加重，返流量增加；②瓣膜组织粘液样变性和/或退行性变，自发性腱索断裂或感染性心内膜炎致腱索断裂；③瓣膜自发破裂或感染性心内膜炎致瓣膜破损。后二者可在二尖瓣脱垂基础上引起急性二尖瓣关闭不全。预防瓣膜破坏或腱索断裂最有效的措施是预防感染性心内膜炎。

3.二尖瓣环钙化

见于14％二尖瓣脱垂患者。其原因可能与瓣膜运动幅度增大和张力增高有关，也可能与瓣膜本身内在因素有关。

4.心律失常

二尖瓣脱垂可引起各种心律失常。Barlow等认为乳头肌受牵拉造成缺血或刺激是室性心律失常的可能机制；Criley认为收缩期乳头伸展，舒张期乳头肌自然下落是房性、室性心律失常的可能机制。

5.猝死

二尖瓣脱垂是导致年轻人死亡的重要原因之一，目前认为与致命性心律失常有关。

6.脑缺血

45岁以下病人可有一过性脑缺血发作和/或脑梗塞。目前认为，对于有短暂性脑缺血和/或脑梗塞的二尖瓣脱垂病人，应给予抗血小板聚集药物治疗。

六、诊断与鉴别诊断

根据临床表现，结合超声心动图等检查多能明确诊断，关键是其病理改变及病因难以确定，有些病人，必须通过冠状动脉造影排除冠心病的可能。

Perloff等提出了二尖瓣脱垂特异的临床诊断标准(见表2-9-6)，他们将临床表现分为3组：①主要标准，出现一种或一种以上表现即可确诊；②次要标准，怀疑二尖瓣脱垂，不足以确诊；③非特异性表现，应引起警惕，但无助于诊断。

表2-9-6　二尖瓣脱垂诊断标准和非特异性表现

七、治疗

大多数原发性二尖瓣脱垂预后良好。对于无症状病人，3～5年内随访检查即可。如出现较长的收缩期杂音，则提示病变进展，脱垂加重，应每年随访一次。

若二尖瓣返流严重，应行二尖瓣修补手术而非瓣膜置换手术。如二尖瓣脱垂病人出现了杂音，在拔牙、妊娠等情况下，应使用抗生素预防感染性心内膜炎。可用β受体阻滞剂防治各种心律失常，以及由二尖瓣脱垂引起的胸痛。并发脑缺血者可用阿司匹林减少血栓发生。有晕厥史、严重心律失常、栓塞史或家族中有猝死病例者，应限制活动。

八、预后

二尖瓣脱垂综合征病人，多数预后良好。大多数无症状病人可多年没有临床及实验室表现，约15％病人在10～15年后出现二尖瓣关闭不全。

第四节  主动脉瓣狭窄

一、病因病理

1.风湿

风湿热是主动脉瓣狭窄(aortic stenosis，AS)最重要的病因。风湿性主动脉瓣炎反复发作后，瓣膜边缘相互粘连融合导致开放受限，多数伴有主动脉瓣关闭不全和二尖瓣病变，单纯主动脉瓣狭窄极少发生。近年来随着风湿热发病的减少，风湿性主动脉瓣狭窄也相应减少。

2.先天性畸形

以先天性二叶瓣钙化性主动脉瓣狭窄多见，约占先天性主动脉瓣狭窄半数以上。畸形所致湍流对瓣叶的长期冲击可引起瓣膜纤维化和钙化，至成年期形成瓣口狭窄。此外部分为先天性主动脉瓣狭窄，包括先天性单叶瓣、二叶瓣、三叶瓣的狭窄，较少见。

3.老年退行性钙化性改变

退行性变及钙化常从瓣膜根部开始，逐渐向瓣膜尖部发展，可向下累及二尖瓣环及二尖瓣，甚至冠状动脉口，部分伴有主动脉瓣关闭不全。其病理学改变与风湿性瓣膜病完全不同，瓣膜边缘无粘连、融合，瓣口变窄是瓣叶增厚、钙化和硬化使活动受限所致。老年退行性钙化性主动脉瓣狭窄的发病率随年龄增长而增加，多瓣膜同时受损较常见，其发病近年来有增加趋势。

4.其他

感染性心内膜炎、系统性红斑狼疮可导致大的赘生物阻塞瓣口；类风湿性关节炎可伴有瓣口结节样增厚；褐黄病、纯合子Ⅱ型高脂血症等先天性代谢异常均可导致主动脉瓣狭窄。

二、病理生理

正常成人主动脉瓣口面积3～4cm^2
。瓣口面积＞1.5 cm^2
为轻度狭窄，瓣口面积1.1～1.5cm^2
为中度狭窄，重度狭窄标准不一，一般认为瓣口面积＜1.0cm^2
狭窄已经很严重。瓣口面积缩小一半时出现收缩期主动脉瓣跨瓣压力阶差，左心室射血阻力无明显增高；瓣口面积减至三分之一时，压力阶差增大，但通过代偿机制能保持足够心输出量不产生症状；瓣口面积减至四分之一时，左心室-主动脉压力阶差常＞50mmHg，可出现临床症状。

主动脉瓣狭窄导致左心室射血受阻，左心室后负荷增加，使左心室代偿性肥厚和心室重量增加，虽然在一定范围内可提高心肌收缩力，但增加了心肌氧耗。左心室射血受阻使左心室射血时间延长，增加了心肌氧耗，同时使心室舒张时间缩短，心肌氧供减少。左心室射血受阻还使左心室舒张压增高、主动脉压力降低，进一步使心肌氧供减少。同时，左心室肥大的过度发展会使心肌舒张期顺应性降低，左心室舒张末压升高，一方面使左心室对前负荷增高极其敏感，即轻度的左心室前负荷增高也可导致肺静脉压升高，甚至发生肺瘀血和肺水肿；另一方面可增加冠状动脉灌流阻力，减少舒张期冠状动脉流量，加重心肌缺血缺氧。在上述因素的综合作用下，心肌缺血及左心室功能不全逐步加重，最终引起左心功能衰竭(见图2-9-17)。

图2-9-17  主动脉瓣狭窄的血流动力学图解

三、临床表现

(一)症状

主动脉瓣狭窄可存在多年而不出现症状，症状出现早晚与患者活动程度有关。一旦出现症状，病情常进行性恶化，若不积极治疗多在3～5年内因左心衰竭进行性加重而死亡。轻度主动脉瓣狭窄可以终身无症状，但也可能突然猝死。临床上男性多发，男女比例3∶1。

1. 呼吸困难

劳力性呼吸困难是主动脉瓣狭窄患者最常见的首发症状，见于90％的有症状患者，是心功能不全的征象，与肺静脉压升高、肺瘀血有关，常伴有乏力和疲劳。病变进一步发展可发生端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难和急性肺水肿。

2.心绞痛

约60%病人可发生心绞痛，随狭窄程度的加重而增加。常发生于体力活动后，也可在休息时发作，多与心肌缺血有关。

3.晕厥或接近晕厥

见于30%的病人，常在体力活动后发生，主要原因为脑循环供血不足。其产生机制可能与下列因素有关：①体力活动使外周血管扩张，而主动脉瓣狭窄又限制了心输出量增加；②体力活动时心肌耗氧增加，心肌缺血加重，使左心室收缩功能减弱，心输出量减少；③活动后即刻，体循环静脉回流减少影响左心室充盈，导致心输出量下降。休息时发生的晕厥多为心律失常所致，如阵发性心动过速、房室传导阻滞、心动过缓等。

4.猝死

可以是首发症状，也可发生于症状(可以是非常轻微的症状)出现后。主动脉瓣狭窄患者发生猝死的机制不明，可能与急性心肌缺血诱发致命性心律失常如心室颤动、心室停搏有关。

(二)体征

心尖搏动：向左下移位，心尖区可扪及缓慢的抬举性搏动。

心音：S_1
正常，轻度主动脉瓣狭窄S_2
亦正常，严重时由于左心室射血时间延长可出现S_2
逆分裂。深吸气后因肺动脉瓣关闭延迟，逆分裂消失；而深呼气后因增加左心回流血，主动脉瓣关闭延迟，逆分裂加重。当瓣膜增厚、钙化严重时，A_2
减弱甚至消失，A_2
减弱的程度反映主动脉瓣狭窄的程度。

心脏杂音：胸骨右缘第二肋间可听到粗糙、响亮的喷射性收缩期杂音，呈先递增后递减的菱形，第一心音后出现，收缩中期达到最响，以后渐减弱，主动脉瓣关闭(第二音)前终止；常伴有收缩期震颤。杂音的产生系血流通过狭窄的主动脉瓣膜口时发生湍流和旋涡所致，常向颈部传导，也可向心尖部、沿胸骨向下传导。杂音的强度随心搏量的改变而改变，心功能不全、心输出量减少、心动过速时杂音减弱或消失。先天性畸形或瓣叶活动度较大者，胸骨右缘、左缘及心尖部均可闻及主动脉瓣喷射音，若瓣叶钙化、僵硬则喷射音消失。

其他：反复发作左心衰竭、肺动脉高压可导致右心衰竭而产生相应体征；脉搏细小，血压可表现为收缩压降低，舒张压正常，脉压减小；心律失常发作时可出现相应体征。

四、实验室检查

1.心电图

明显主动脉瓣狭窄患者具有特征性左心室肥大表现，尚可有左心房肥大、房室传导阻滞、室内传导阻滞的表现，晚期可有心房颤动或室性心律失常表现。若患者合并左束支传导阻滞、心肌缺血或心肌梗死时会增加心电图诊断的困难。

图2-9-18  心影呈“主动脉”型，心脏不大或轻度增大；左心室肥大，升主动脉中段扩张。

2.X线

轻度主动脉瓣狭窄患者心影可正常，中、重度主动脉瓣狭窄患者X线表现有：①左心室向心性肥厚，并不增加心胸比例，因心室腔无明显扩大，仅于正位片见第四弓呈圆形膨隆(见图2-9-18)；②升主动脉突出，主动脉根部可有主动脉瓣狭窄后扩张；③主动脉瓣钙化者可见钙化影；④晚期左心室衰竭反复发作，可出现肺瘀血和右心肥大征象；⑤二叶式主动脉瓣有时伴主动脉瓣缩窄，胸片可见侧支血管所致的肋骨下缘切迹。

3.超声心动图

超声心动图是确诊和判定狭窄程度的重要方法，能提供心腔大小等多种信息。

二维UCG：心前区左心室长轴切面可见主动脉瓣膜增厚或钙化、回声增强、密度增高，瓣膜活动性减少，收缩期活动受限，呈圆屋顶样改变。此外可见升主动脉扩张及左心室后壁、室间隔对称性肥厚。主动脉根部平面短轴观，收缩期在主动脉根部环形空腔内可见增厚瓣叶回声横跨其中而不消失，主动脉瓣开放幅度减小。

多普勒UCG：主动脉瓣狭窄患者在主动脉瓣处及其上方能测到一收缩期湍流或喷流信号，频谱图上表现为一宽带光点，位于基线之上。此外，根据湍流速度，可检测主动脉瓣上与左心室流出道的压差，估计狭窄程度。彩色血流显像特征性改变是主动脉瓣口血流束变窄，流速变快而呈现明显的频率混叠现象，收缩期主动脉根部和升主动脉有异常血流束。

4.心导管检查

临床表现与超声心动图检查结果矛盾时可做心导管检查，但目前已少用。

5.其他检查

颈动脉搏动图表现为升支上升缓慢，顶部变平或有振动波，振幅变小。心尖搏动图表现为收缩波于E点开始后仍持续抬高，a波增高。颈动脉搏动图及心尖搏动图需结合临床才有诊断价值。

主动脉瓣狭窄的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关，血流动力学发展的每一阶段，均可引起相应的临床表现及实验室检查结果，具体见表2-9-7。

表2-9-7　主动脉瓣狭窄血流动力学、临床表现及实验室检查简表

五、诊断与鉴别诊断

根据症状、体征，结合X线、心电图、超声心动图检查，主动脉瓣狭窄一般诊断较明确。临床上有时需与以下左心室流出道梗阻性疾病相鉴别：

肥厚梗阻性心肌病：为收缩中或晚期喷射性杂音，胸骨左缘最响，不向颈部和锁骨下区传导，有快速上升的重脉搏。

先天性主动脉瓣上狭窄：杂音右锁骨下最响，向胸骨右上缘和右颈动脉传导，喷射音少见，半数患者右侧颈动脉、肱动脉的脉搏和动脉压大于左侧。

先天性主动脉瓣下狭窄：较难鉴别，常合并主动脉瓣关闭不全，无喷射音。以上情况经超声心动图检查可明确诊断。

主动脉瓣狭窄的杂音传到胸骨左下缘和心尖部时，应与二尖瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全和室间隔缺损的全收缩期杂音鉴别。超声心动图检查可协助诊断。

六、并发症

心律失常：10％可发生心房颤动，导致心排血量减少、左心房压力升高，症状常迅速恶化，急性者可发生严重低血压、晕厥或肺水肿。左心室肥厚、内膜下心肌缺血可引起室性心律失常。主动脉瓣钙化延伸入传导系统可致房室传导阻滞、室内传导阻滞等。

心脏性猝死：有症状和无症状者均可发生，一般认为与心律失常有关。

左心室衰竭：几乎是主动脉瓣狭窄患者不可避免的结局，较晚发生。

感染性心内膜炎：较罕见，对年轻患者的危险性大。

七、治疗

(一)内科治疗

1.无症状患者

在无症状期，主要对患者进行定期随访观察。随访的时间间隔根据瓣膜狭窄程度而定，对轻、中、重度狭窄者可分别每5、2、1年复查一次。患者应避免重体力活动，预防感染性心内膜炎，病因为风湿热者应预防风湿热复发，合并有高血压的患者应防止降压过度而诱发低血压。

2.有症状患者

当出现心绞痛、晕厥或呼吸困难时，说明瓣口狭窄已接近或达到重度，应尽快进行主动脉瓣置换。此时，内科治疗只能轻微改善症状：①心绞痛者可小量试用硝酸酯类药物；②发生呼吸困难等左心衰竭表现时应限制钠盐，可考虑使用洋地黄制剂和小量利尿剂，谨防利尿过量导致回心血量减少而降低左心室充盈，避免使用动脉扩张剂而引起血压过低；③对晕厥发生并无特殊治疗，可通过动态心电图检查确定是否由心律失常所致并根据结果作相应处理；④心房扑动、心房颤动的发生与重度狭窄时左心房扩大或合并二尖瓣病变有关，容易诱发心绞痛、肺水肿和低血压，应紧急处理、及时复律。

3. 经皮球囊主动脉瓣扩张术

此法虽在近期内可改善患者症状，但由于对老年患者疗效差，术后易发生再狭窄，同时易出现脑栓塞、主动脉瓣关闭不全、主动脉破裂等严重并发症，故仅在一些特殊情况下(如瓣膜置换危险性大、紧急需要、拒绝瓣膜置换等)作为姑息治疗。这一技术仅对儿童、青少年患者的先天性非钙化性主动脉瓣狭窄的治疗具有重要意义，而在成年人钙化性主动脉瓣狭窄的应用受到限制。

(二)外科治疗

对于大多数病人来说，主动脉瓣置换术是惟一有效的治疗方法。出现心绞痛、晕厥或呼吸困难等症状并经检查证实有重度主动脉瓣狭窄者，应尽快手术。某些病人虽有症状但超声心动图检查结果跨瓣压力阶差未达到重度狭窄诊断标准，应进行心导管和心血管造影来协助诊断和治疗。

八、预后

婴幼儿主动脉瓣狭窄预后绝对不良。能生存至20岁的病人中，多数死于充血性心力衰竭，10％～20％死于猝死。

成人主动脉瓣狭窄可保持无症状多年。一旦出现心绞痛或晕厥，仅可存活2～3年，5年存活率50％，10年存活率20％。充血性心力衰竭出现后，生存时间多只有1年半左右，重者可猝死。经瓣膜置换术的病人，长期预后及生存率视有无合并冠心病以及是否同时进行积极治疗有很大不同。

第五节  主动脉瓣关闭不全

一、病因与病理

主动脉瓣关闭不全(aortic regurgitation，AR)的病因很多，包括主动脉瓣本身的病变、升主动脉的病变或主动脉瓣环的扩张等。根据病变性质不同，有急性和慢性之分，临床上以慢性主动脉瓣关闭不全多见。

(一)慢性病变

1.引起主动脉瓣膜结构改变的原因

(1)风湿性：占60％～80％。系风湿性主动脉瓣炎反复发作，瓣叶挛缩、变形所致，一般以每个瓣叶的中间部分缩短最明显，常伴有不同程度的主动脉瓣狭窄和/或二尖瓣病变。

(2)先天性：以二叶瓣畸形最常见。先天性主动脉瓣叶窗孔亦是一常见畸形，但因其发生在主动脉瓣关闭线上方，显著的主动脉瓣返流少见。此外，高位室间隔缺损亦可累及主动脉瓣。

(3)主动脉瓣脱垂：主动脉瓣粘液性变所引起。

(4)主动脉瓣下狭窄：快速喷射性血流冲击瓣叶，可使瓣膜变形，继发主动脉瓣关闭不全，亦可由并发的感染性心内膜炎引起。

(5)其他：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等结缔组织疾病。

2.引起升主动脉壁扩张的原因

(1)Marfan氏综合征：因结缔组织发育不良，主动脉壁中层弹力纤维被酸性粘多糖替代，易发生断裂或囊性坏死，使主动脉明显扩张，引起相对性主动脉瓣关闭不全。

(2)主动脉窦瘤破裂：先天性主动脉中层发育不良所致。

(3)升主动脉粥样硬化、扩张：高龄、长期严重高血压合并主动脉粥样硬化可引起升主动脉扩张，致轻度主动脉瓣关闭不全。

(4)梅毒性主动脉炎：见于梅毒晚期，升主动脉扩张使主动脉瓣膜关闭不全。

(二)急性病变

1.引起主动脉瓣膜结构改变的原因

(1)感染性心内膜炎：炎症损坏瓣膜，可造成急性主动脉瓣关闭不全。

(2)外伤：胸或上腹部钝伤可引起主动脉瓣破裂或急性脱垂。

(3)自发性脱垂或穿孔：多发生于异常或病变的主动脉瓣。

2.引起升主动脉壁扩张的原因

(1)主动脉剥离：见于主动脉根部动脉夹层。

(2)手术并发症：主动脉瓣狭窄患者行经皮球囊导管瓣膜成形术或狭窄分离术时，有时可并发主动脉瓣关闭不全。

(3)急性主动脉炎所致。

二、病理生理

1.慢性病变(见图2-9-19)

图2-9-19  慢性主动脉瓣关闭不全的血流动力学图解

主动脉与左心室在舒张期存在很大的压力阶差，而主动脉瓣和/或主动脉病变使主动脉瓣在舒张期不能很好地闭合，因而在心室舒张期，部分血液返流至左心室(返流量多少与返流孔面积、主动脉与左心室之间的舒张压力梯度及舒张期时限有关)。由于左心室同时还接纳来自左心房的血液，因而左心室舒张期容量负荷增加，肌纤维代偿性肥大。

根据Frank-Starling定律，扩张的左心室收缩力增强，心搏出量、射血分数增加，收缩压正常或升高。因此，虽然左心室舒张末期容量负荷增加，但压力仍可维持正常。为减少主动脉返流，机体反射性降低体循环阻力，舒张压降低，而主动脉收缩压正常或升高，故脉压增大，临床上可出现周围血管征。此外，由于左心室舒张末期压力不增加，左心房和肺静脉压得以维持正常，可多年不发生循环障碍。

随着病情加重，返流量越来越大，甚至可达到心搏出量的80％。长期的容量负荷过重，必然会引起心肌收缩力减弱，心搏出量减少，使左心室舒张末期容量增加，舒张末期压升高，甚至等于主动脉舒张压。此时返流减少，杂音减弱甚至消失。当升高的左心室舒张末期压力逆传至左心房、肺静脉时，就可引起肺瘀血或发生急性肺水肿。然而，左心室舒张末期压力极高的病人，临床上不一定出现肺水肿，因为在左心室舒张中期，其压力已提前超过左心房压力，从而使二尖瓣提前关闭所致。随着左心室舒张末期压力不断升高，左心室进行性肥大，可发展成为巨大左心室，有“牛心”之称。反复左心衰竭、肺瘀血，最终可导致右心衰竭。此外，主动脉瓣关闭不全时，可引起主动脉舒张压下降，使冠状动脉灌注减少，影响心肌血供，临床上可出现心绞痛。长期心肌缺血又可导致心肌收缩力下降，心功能不全，从而产生恶性循环。

2.急性病变(见图2-9-20)

图2-9-20  急性主动脉瓣关闭不全的血流动力学图解

急性主动脉瓣关闭不全对血流动力学影响程度的大小，主要取决于返流量的多少，其次为左心室顺应性。急性病变时，左心室突然接受从主动脉返流来的大量血液以及从左心房流入的血液，根本来不及代偿，心搏出量不能迅速增加，因此左心室舒张末期压力迅速升高，造成急性左心功能不全、急性肺水肿的发生。由于急性病变时，左心室前向排血减少，动脉收缩压不会升高甚至会降低，因此脉压不增大，这点与慢性病变不同。此外，左心室舒张末期压的增高亦可引起心内膜下心肌缺血，心肌收缩力降低，诱发心力衰竭。

三、临床表现

(一)症状

1.慢性病变

轻度主动脉瓣关闭不全的病人，可耐受多年无症状，一般可维持10年以上。一旦心功能失代偿，病情迅速恶化，若不治疗常于2～3年内死亡。

(1)心悸：系心肌收缩力增强，心搏出量增加所致，左侧卧位明显。此外，由于脉压增大，患者全身各部位大动脉可有强烈的搏动，尤以头颈部为甚。

(2)胸痛：发生率比主动脉瓣狭窄少。产生的可能原因有：①主动脉舒张压下降，冠状动脉灌注减少，心肌缺血、缺氧；②左心室肥大，收缩力增强，氧耗增加，心肌氧供-氧需失衡引起心肌缺血；③病变累及冠状动脉开口，致其狭窄，心肌血供减少；④高龄病人可能合并冠心病。心绞痛反复发作提示预后不良。

(3)呼吸困难：表明心脏储备能力已经降低。早期产生劳力性呼吸困难，随后可突然发生夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、咯粉红色泡沫痰等。

(4)猝死：约10％患者可发生猝死，较主动脉瓣狭窄少见，可能与突发致命性心律失常有关。

(5)其他：不少病人有大量出汗，主要为上半身，可能与植物神经功能紊乱有关。

2.急性病变

(1)胸痛：重度急性主动脉瓣关闭不全病人常有心绞痛，可能与心肌需氧增加而冠状动脉血流减少造成心肌氧供-氧需失衡有关。每次发作可持续较长时间，硝酸甘油疗效欠佳。

(2)左心功能不全：常于几日～几周内出现，且迅速恶化。

(二)体征

1.慢性病变

(1)心尖搏动：向左下移位，心尖区可扪及抬举性搏动。

(2)心音：①S_1
减弱：舒张期主动脉血液返流入左心室，左心室内容量迅速增加，使二尖瓣位置在舒张晚期已接近瓣环水平，瓣膜处于部分关闭状态，二尖瓣关闭振幅减小，故S_1
减弱；②S_2
单一音：严重主动脉瓣关闭不全时，S_2
的主动脉瓣成分常减弱或缺如，因此S_2
呈单一音；③S_2
被掩盖：由于舒张期杂音紧跟S_2
后，S_2
常被掩盖；④S_3
：左心室快速充盈增加室壁振动所致，后期可产生S_3
奔马律。

(3)心脏杂音：舒张期出现的高频吹风样、递减型杂音，是主动脉瓣关闭不全最主要的体征。有如下特点：①风湿性主动脉瓣关闭不全，胸骨左缘三、四肋间最响，传导广泛，有时在整个胸前区或背部均可听到，常沿胸骨左缘下传，可达心尖部及左腋前线。升主动脉高度扩张的病变，杂音在胸骨右缘最响。②与S_2
的主动脉瓣成分同时出现，故常掩盖S_2
。③坐位前倾，同时深吸气后摒气，杂音增强，尤适于杂音较轻的病人。④杂音出现时间与关闭不全严重程度有关。轻度返流时，杂音仅出现于舒张早期，严重返流可出现于全舒张期，极严重反流伴左心功能不全时，由于舒张早期左心室残留血液增多，压力升高，大量主动脉瓣返流可迅速使左心室舒张压与主动脉舒张压达到平衡，导致返流时间缩短和/或返流量减少，因此杂音反而缩短、减弱；⑤杂音强度与心功能有关。若心功能良好，杂音响亮、持续时间长，反之，杂音柔和。

严重主动脉瓣关闭不全时，可在心尖区听到低调、短促的舒张中、晚期隆隆样杂音，常有收缩期前增强，称为Austin-Flint杂音，是主动脉瓣返流的血液冲击二尖瓣前叶使其抬起，引起相对性二尖瓣狭窄所致。与器质性二尖瓣狭窄的鉴别可通过吸入亚硝酸异戊酯判断：吸入亚硝酸异戊酯后，若杂音减弱或消失，为Austin-Flint杂音，若杂音增强，则为器质性二尖瓣狭窄。

此外，主动脉瓣听诊区可听到收缩期喷射性菱形杂音，持续时间短，多发生于收缩早、中期，可向心尖传导。其产生机制可能是，重度主动脉瓣关闭不全时，左心室输出量明显增加且血流速度加快，产生相对性主动脉瓣狭窄所致。器质性主动脉瓣狭窄杂音持续时间长且较响亮。

(4)周围血管征：①脉压增大：主动脉瓣关闭不全时，由于左心室有力收缩使动脉收缩压升高，同时周围血管阻力降低和舒张期血液返流入左心室，使动脉舒张压下降，故脉压增大。但严重主动脉瓣关闭不全并左心功能不全时，由于收缩压下降，舒张压上升甚至正常(左心室舒张末期压明显升高所致)，脉压改变可不大，应予以注意。此外，老年人由于动脉弹性减退，即使很轻的主动脉瓣关闭不全也可产生明显的脉压。②点头征(De Musset征)：重度主动脉瓣关闭不全时可见与心搏一致的规律性点头运动。③动脉搏动(Corrigan征)：可见颞动脉、下颌动脉、颈动脉等强有力的搏动，与高血流状态和脉压增大有关，并非主动脉瓣关闭不全所特有。④水冲脉(Corrigan脉)：脉压增大引起，按压桡动脉时呈骤起骤降感。检查时，将病人手臂抬高过头并紧握其手掌腕面，由于重力作用水冲脉更易触知。⑤周围毛细血管搏动(Qumcke征)：轻压病人指甲床或用玻片轻压口唇黏膜，于收缩期或舒张期可见指甲床或口唇黏膜交替出现潮红和苍白现象。⑥枪击音：听诊器置于股动脉或肱动脉处，可听到动脉搏动时响亮的“Ta-、Ta-”音，如枪击的声音。⑦Duroziez征：听诊器轻压股动脉时可听见收缩期、舒张期双期杂音。⑧Muller氏征：悬雍垂搏动与心搏同步。⑨Hill征：正常人股动脉收缩压较肱动脉高10～20mmHg，而主动脉瓣关闭不全病人，可达60～100mmHg。其原因是，主动脉瓣关闭不全病人血流速度快，而且主动脉血液直接注入股动脉，因而收缩压升高明显；而肱动脉是成角度受纳主动脉血液，血流缓慢，故收缩压增高较股动脉少，由此造成二者压差增大。

2.急性病变

(1)心音：S_1
减弱或消失；S_2
主动脉瓣成分消失，甚至产生S_2
逆分裂；左心功能不全时可出现病理性S_3
、S_4
，甚至奔马律。

(2)心脏杂音：①舒张期杂音：出现于舒张早期，呈递减型哈气样，但由于左心室舒张压急剧增高，很快接近主动脉舒张压，因此杂音往往于舒张中期终止；②Austin-Flint杂音 同前。

(3)周围血管征：不明显。

四、实验室检查

1.心电图

(1)慢性病变：典型主动脉瓣关闭不全的心电图表现为：左心室肥大、劳损。此外，约1/3严重主动脉瓣关闭不全病人有P-R间期延长，可能与主动脉瓣病变累及房室交界区有关。晚期尚可出现左心房肥大的表现，约10％病人可出现右束支传导阻滞、左束支传导阻滞或完全性房室传导阻滞。

(2)急性病变：主要表现为窦性心动过速，无左心室肥大或左心室高电压改变。

2. X线检查

(1)慢性病变：轻度主动脉瓣关闭不全可无异常发现。典型主动脉瓣关闭不全X线特点有：①胸透见心影增大，左心室、主动脉搏动明显增强，二者相互配合呈“摇椅样”搏动；②胸片见左心室肥大，心尖向左下移位，形成“靴型心”。慢性左心功能不全时见左心室、左心房肥大及肺瘀血征，晚期可引起右心室肥大。

(2)急性病变：心脏大小正常，两侧肺纹理增多或肺瘀血、肺水肿改变。

3.超声心动图

超声心动图对主动脉瓣关闭不全有较肯定的诊断价值。不仅可以观测主动脉的宽度和各房室大小，还可以提示主动脉瓣的病变，有助于判断病因，如可显示二叶式主动脉瓣、瓣膜脱垂、断裂及升主动脉夹层等病变，还可显示瓣膜上的赘生物。

(1)慢性病变：①M型UCG：可见左心室流出道增宽，左心室内径增大，升主动脉根部内径增大。此外，还可见二尖瓣前叶舒张期出现快速纤细扑动，系返流血液冲击二尖瓣叶之故，若合并二尖瓣狭窄，此现象可以不出现。②二维UCG：可见主动脉瓣叶增厚，回声增强，关闭时瓣叶不能合拢而成双线，此征具有特征性意义。③多普勒UCG：在左心室流出道和/或左心室腔内，舒张期可见到源于主动脉瓣口的异常彩色返流束，根据其长短及面积，可粗略估计反流量的大小及程度。

(2)急性病变：与慢性病变不同的是，本症无左心室壁运动增强和左心室肥大。

主动脉瓣关闭不全的临床表现及实验室检查与血流动力学变化密切相关，血流动力学发展的每一阶段，均可引起相应的临床表现及实验室检查结果，具体见表2-9-8、表2-9-9。

表2-9-8　慢性主动脉瓣关闭不全血流动力学、临床表现及实验室检查简表

表2-9-9　急性主动脉瓣关闭不全血流动力学、临床表现及实验室检查简表

五、诊断与鉴别诊断

根据病史、主动脉瓣区及主动脉瓣第二听诊区舒张期杂音以及周围血管征，即可作出主动脉瓣关闭不全的鉴别。进一步根据超声心动图检查，可对主动脉瓣返流程度进行半定量，并对病因作出判断。

关于主动脉瓣关闭不全的诊断，应注意以下几点：

风湿性心脏病人出现舒张期杂音是主动脉瓣关闭不全还是肺动脉瓣关闭不全，二者的鉴别具有重要意义。因为前者往往表明主动脉瓣有器质性病变，而后者往往是风湿性二尖瓣狭窄和/或二尖瓣关闭不全引起的肺动脉高压所致，因为风湿极少引起器质性肺动脉瓣关闭不全。二者鉴别见表2-9-10。

表2-9-10　主动脉瓣关闭不全与肺动脉瓣关闭不全的鉴别

风湿性主动脉瓣关闭不全并主动脉瓣狭窄，临床上如何判断以关闭不全为主还是以狭窄为主，具有重要意义。因为以狭窄为主者有时可通过创伤性小的经皮球囊主动脉瓣成形术治疗，而以主动脉瓣关闭不全为主者，则需做瓣膜置换手术。究竟以狭窄为主还是关闭不全为主，可从表2-9-11 加以判断。

表2-9-11　  风湿性主动脉瓣病变以关闭不全为主或以狭窄为主的鉴别

器质性主动脉瓣关闭不全与相对性主动脉瓣关闭不全的鉴别见表2-9-12。

表2-9-12　器质性与相对性主动脉瓣关闭不全的鉴别

六、并发症

主动脉瓣关闭不全最重要并发症是充血性心力衰竭，常发生于病程晚期。轻、中度主动脉瓣关闭不全代偿期病人易患感染性心内膜炎，常导致瓣膜穿孔和断裂加重主动脉瓣返流，使预后恶化。心律失常少见，一旦出现提示左心功能受损。

七、治疗

(一)慢性病变

1. 一般治疗

适当限制体力劳动，预防感染性心内膜炎，有风湿活动者行抗风湿治疗。

2.血管扩张剂的应用

应选用主要扩张小动脉的药物，如钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂及α受体阻滞剂等。通过降低后负荷，减少主动脉瓣返流，增加左心排血量，有助于延长其代偿期和病程。

3.对症治疗

左心衰竭者给予利尿剂和ACE抑制剂，必要时加用洋地黄，心律失常者可按心律失常的处理原则进行治疗。

(二)急性病变

有明显血流动力学障碍，即使未出现严重症状，亦应尽早做人工瓣膜置换术。感染性心内膜炎引起者，先积极抗生素治疗，若病情危急，感染难以控制，应在足量、有效抗生素并辅以改善心功能药物治疗下，行急症换瓣手术。

八、预后

慢性主动脉瓣关闭不全进展缓慢，大多数病人无症状期在10年以上，一旦出现心力衰竭，多在2～3年内死亡。

急性主动脉瓣关闭不全常迅速发展至心力衰竭而死亡。

第十章  感染性心内膜炎

感染性心内膜炎(infective endocarditis, IE)是指致病微生物如细菌、真菌、立克次体等入侵引起心内膜尤其是心瓣膜的炎症，根据病程分为急性感染性心内膜炎(acute infective endocarditis, AIE)和亚急性感染性心内膜炎(subacute infective endocarditis, SIE)，但两者之间无绝对界限，并可分为自体瓣膜、人工瓣膜和静脉药瘾者的心内膜炎。感染性心内膜炎可见于任何年龄病人，儿童发病非常低且婴儿中罕有发生。一般而言，年轻患者中女性较男性多见，50岁以上患者则是男性较女性多见。

第一节  病    因

一、病原微生物

过去引起感染性心内膜炎的最主要的病原微生物为草绿色链球菌，近几年已渐减少，仅占不到50％；葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、厌氧球菌、肠球菌等所致IE逐渐增多。真菌感染引起的IE亦不少见，这与心血管外科手术和介入治疗的广泛开展、广谱抗生素及免疫抑制剂的应用有较大的关系。

急性者主要由金黄色葡萄球菌引起，少数由肺炎球菌、淋球菌、A族链球菌和流感杆菌等所致。亚急性者，草绿色链球菌最常见，其次为D族链球菌(如肠球菌)和表皮葡萄球菌。真菌、立克次体和衣原体为感染性心内膜炎的少见致病微生物。

人工瓣膜心内膜炎的主要病因为表皮葡萄球菌，其他较常见的为金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌和真菌。静脉药瘾者心内膜炎亦多由金黄色葡萄球菌、链球菌、革兰氏阴性杆菌和真菌所致。

二、基础心血管疾病

感染性心内膜炎大多发生于有器质性心脏病的患者，如先天性心脏病、风湿性心瓣膜病、老年退行性心瓣膜病以及人工心瓣膜置换术后等。少数患者无基础心脏病，多为急性感染性心内膜炎患者。

第二节  发病机制

机体在正常情况下由于有一系列防御机制可将不同途径进入血液循环中的致病微生物清除。而当器质性心脏病存在时，血流由正常的层流变为涡流和喷射或由高压腔室分流至低压腔室，形成明显的压力阶差，使血流冲击处的内膜损伤，有利于微生物沉积和生长。反复发生的菌血症可使机体循环中产生抗体如凝集素，从而可使病原体在损伤部位粘附，由于内膜损伤处内层胶原暴露，血小板、红细胞和纤维蛋白积聚，这些成分与病原体一起形成赘生物，赘生物通过血小板纤维素聚集而逐渐增大，使瓣膜破坏加重。当赘生物部分脱落时导致栓塞，细菌被释放入血液中产生菌血症和转移性播种病灶。

第三节  病    理

一、心脏

赘生物形成是本病的特征性病理改变，其为大小不等、形状不一的血小板和纤维素团块，其内含有大量病原微生物和少量炎症细胞。外观呈绿色、黄色或粉红色。瓣膜为最常受累部位，以主动脉瓣和二尖瓣多见，偶可发生在缺损的间隔、腱索或腔室壁内膜等部位。赘生物可导致瓣叶破坏、穿孔、腱索断裂和心肌脓肿。人工瓣膜心内膜炎时常出现瓣周漏。

二、血管和血行播散病灶

赘生物部分脱落可栓塞脏器和四肢的血管导致组织缺血和坏死。含有病原体的栓子堵塞动脉管腔或其滋养血管，或细菌直接破坏动脉壁，有时可形成细菌性动脉瘤。病原体的血行播散可在心外其他部位形成转移性脓肿。

三、免疫系统激活

持续性菌血症激发的免疫机制和栓塞可引起肾小球肾炎、脾脏和肝脏肿大，以及关节炎、腱鞘炎、心包炎、心肌炎和微血管炎(可引起皮肤、黏膜体征)。

第四节  临床表现

一、症状

本病的潜伏期长短不一，从菌血症至出现症状多在二周以内，但不少患者无明确的细菌进入途径可寻。发热是最常见的临床表现。急性者表现为高热、寒战，常伴头、背、四肢肌肉、关节痛，亚急性者起病隐匿，热型多变，可有间歇型或弛张型低热，一般＜39℃，并有全身不适、乏力、食欲减退、体重减轻等症状。老年人、严重衰弱、充血性心力衰竭、慢性肾衰竭患者可无发热或仅轻微发热。

二、体征

1.心脏杂音

绝大部分患者均可闻及心脏杂音，除原有基础心脏病的杂音外，最有特征性的表现是新出现的病理性杂音或原有杂音的明显改变，如性质、强度的改变。

2.周围体征

多为非特异性，由于抗生素的广泛应用，典型的皮肤损害已难以发现，其发生率在近30年显著下降。①瘀点：可出现于任何部位，以胸部皮肤、口腔黏膜和眼结合膜多见。②指(趾)甲下线状出血。③Osler结节：为指(趾)垫、大小鱼际或足底出现的豌豆大小的红或紫色痛性结节，常见于亚急性者。④Janewey损害：为手掌和足底处直径1～4cm出血红斑，主要见于急性患者。⑤Roth斑：为视网膜的卵圆形出血斑，其中心呈白色，多见于亚急性患者。

3.杵状指(趾)

多在发病1～2个月后出现且无紫绀，近年已罕见。

4.肝、脾肿大

多为轻、中度肿大，多见于亚急性患者。

5.贫血

主要由于感染抑制骨髓所致，多为轻、中度贫血，常呈进行性加重。晚期患者可重度贫血。

第五节  并  发  症

一、心脏

(1)心力衰竭：是IE的最常见并发症，也是主要死因，多由瓣膜穿孔或乳头肌、腱索断裂导致急性瓣膜关闭不全，心脏负荷加重所致。

(2)心肌和/或心包脓肿：多由毒力较强的化脓菌所致，常见于急性患者，可发生于心脏任何部位，以瓣周组织特别是主动脉瓣环多见。

(3)心肌炎：引起心肌炎时亦可导致或加重心力衰竭。

(4)心律失常：感染累及心肌或心脏传导系统时，可出现各种心律失常，其中以室性早搏常见，也可为房性早搏、房性心动过速、房颤，房室传导阻滞较少见。严重心律失常可导致患者死亡。

(5)急性心肌梗死：多由冠状动脉栓塞引起。

二、脏器栓塞

IE患者赘生物常常部分脱落随血流栓塞脑、肾、脾等脏器，栓塞发生后，即产生相应脏器供血不足和梗死的临床表现。它是感染性心内膜炎致死致残的重要原因。肢体大动脉栓塞主要见于真菌性心内膜炎。

三、细菌性动脉瘤

多见于真菌性心内膜炎患者，动脉瘤可发生于体内任何部位的动脉，产生相应的局部压迫症状。一旦破裂可产生出血性休克或相应脏器供血不足或坏死。

四、转移性脓肿

多见于急性患者，亚急性患者较少见，转移性脓肿多发生于肝、脾、骨髓和神经系统，产生相应的症状。

第六节  实验室和特殊检查

一、血培养

血培养是诊断IE的最重要方法。若临床症状典型，尤其是未正规应用抗生素时，阳性率可为75%～85％。过去认为，在发热高峰时血培养的阳性率较高，但最新研究则表明二者之间没有相关性。培养阳性率与细菌的种类、细菌在循环血液中的数量及采血标本的量等有一定关系；急性患者一般应在用抗生素前1～2小时每间隔1小时取2～3次血液标本，亚急性患者应在用抗生素前24小时每间隔1小时取3～5次血液标本；取血量以10～15ml为宜，培养液与血液标本之比应为10∶1。疑为真菌感染时培养时间至少应2周。结果阴性时保留标本时间应至3周，确诊须2次以上血培养阳性，已用过抗生素者，停药2～7天后采血。培养阳性者应做抗生素药物敏感试验，以指导临床抗生素的选择。特殊情况下，当静脉血培养阴性时，骨髓培养可以阳性。

二、血液分析

白细胞计数增多和明显核左移多见于急性患者。亚急性者白细胞计数轻度增多或正常。正常色素正常细胞性贫血为亚急性患者的贫血类型。

三、尿液分析

半数病人有镜下血尿和蛋白尿。肉眼血尿提示肾梗死。有时可见管型和大量蛋白尿提示弥漫性肾小球性肾炎。

四、血沉

约90％的病人血沉升高。

五、免疫学检查

病程超过6周以上的IE约50％类风湿因子试验阳性。80％患者出现循环中免疫复合物CIC阳性。且多大于100μg/ml。需与风湿性疾病相鉴别。部分合并肾小球肾炎者可出现低补体血症和高r球蛋白血症。

六、超声心动图

瓣膜上的赘生物及感染后引起的瓣膜损害、心肌或瓣环脓肿、主动脉细菌性动脉瘤和心包积液可通过超声心动图检查出来。这对血培养阴性的患者有重要意义。超声检查对直径大于3mm的赘生物多能检测出来；经食道二维超声心动图能发现直径为1～1.5mm的微小赘生物，使该项检查阳性率提高到99％以上。但未发现赘生物，不能排除感染性心内膜炎。

七、X线检查

胸部后前位X线检查对是否有心力衰竭、肺梗塞等有一定帮助，人工瓣膜置换术后患者X线影像上如发现瓣膜异常移位，结合临床要考虑合并感染性心内膜炎的可能。细菌性动脉瘤时有时需经血管造影诊断。CT扫描有助于脑梗塞、脓肿和出血的诊断。

八、心电图

一般没有特异性，可发现各种心律失常；若并发栓塞性心肌梗死、化脓性心包炎时可有相应特征性的图形。

第七节  诊断和鉴别诊断

对于具有典型临床表现如发热伴有心脏杂音、贫血、肝脾肿大、白细胞增多和伴或不伴脏器栓塞的患者，血培养阳性或超声心动图发现赘生物，诊断本病应该不难。但对于原有心脏疾病而不明原因长期发热者，要警惕本病的可能，对不能解释的贫血、动脉栓塞、不明原因的心力衰竭、人工瓣膜置换术后的长期发热、心脏杂音性质改变等都要想到本病的可能。

本病的临床表现具有多样性，临床鉴别时应考虑以下疾病：急性者应与金黄色葡萄球菌、淋球菌、肺炎球菌和革兰氏阴性杆菌败血症鉴别；亚急性者应与结核、左房粘液瘤、风湿性疾病、肿瘤等鉴别；风湿性心脏病者反复发热要与风湿热相鉴别；以神经和精神症状为主要表现者应与脑动脉硬化、脑血栓形成和精神性疾病相鉴别。

第八节  治    疗

一、一般治疗

卧床休息。进食富含营养易消化饮食。高热时给予退热剂或物理降温，有心力衰竭时，限制钠盐摄入。

二、抗生素治疗

1.用药原则

(1)早期应用，取血培养三次后即开始用药。

(2)大剂量(剂量必须达到血清有效杀菌浓度6～8倍以上)、长疗程(至少用药4～6周以上)。

(3)静脉用药为主，选用杀菌性抗生素，尽量联合用药。

(4)病原菌不明时，急性者选用针对金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰氏阴性杆菌都有效的广谱抗生素，亚急性者选用针对链球菌的抗生素。

(5)血培养结果出来后，及时根据药物敏感试验调整抗生素。

2.药物选择及剂量

青霉素G 1200万～4000万U/d，静脉滴注或分次静脉注射，加用链霉素1.0g/d，肌肉注射。一般情况下，在未获血培养结果之前可作为首选用药。

氨苄青霉素(Ampicillin)6～8.0g/d，静脉滴注或分次静脉注射，对革兰氏阴性杆菌、肠球菌作用较强。

半合成青霉素类：苯唑青霉素(oxacillin)、氯苯唑青霉素(cloxacillin)、氧哌嗪青霉素(piperacillin)等，6～12g/d，静脉滴注或分次静脉注射，用于对普通青霉素耐药菌株感染。

林可霉素(lincomycin)1.8～2.4g/d与其他抗生素联合应用。对金黄色葡萄球菌有较好的作用。严重的副作用为顽固性腹泻。

氨基甙类：庆大霉素16万～24万U/d，丁胺卡那霉素(amikacin)0.4g/d，静脉滴注或分次静脉注射。该类药物多与其他抗生素联合应用，与青霉素合用可提高对链球菌，特别是肠球菌的杀菌作用。

万古霉素(vancomycin)2.0g/d或15mg/kg·d，静脉滴注或分次静脉注射，每次滴注至少60分钟以上，静脉注射为每6小时500mg或每12小时1.0g。主要作用于革兰氏阳性菌。

头孢菌素类：抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，有些对绿脓杆菌、厌氧菌作用强。头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢三嗪(ceftriaxone)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)等，一般用量为4～6.0g/d，静脉滴注或分次静脉注射。

伊米配能(imipenem，西司他丁钠，泰能)抗菌谱广，耐β-内酰胺酶，对革兰氏阳性和阴性菌及厌氧菌均有抗菌作用。1.0～2.0g/d，静脉滴注或分次静脉注射。对头孢菌素过敏者及孕妇、哺乳期妇女慎用。

喹诺酮类：对革兰氏阳性菌和阴性菌及部分厌氧菌有较强作用。环丙沙星(ciprofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氧氟沙星(oflaxacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)等，一般用量0.4g/d，分二次静脉滴注。此药静脉滴注速度不宜过快，18岁以下儿童、孕妇和哺乳期妇女禁用，肝肾功能不全患者慎用。

大环内脂类：四环素(tetracyclinum)、阿奇霉素(azithromycin)等，为抑菌药，一般不宜应用，某些厌氧菌或立克次体可用四环素2.0g/d、阿奇霉素0.5g/d静脉滴注。

抗真菌类：二性霉素B，首日1mg，静脉滴注，之后每日递增3～5mg，最大剂量可增至50mg/d，一般25～30mg/d，疗程三个月，此药有较大的毒副作用，每次滴注时间不少于6～8h，且应新鲜配制和避光，不能用生理盐水稀释。二性霉素B可与氟胞嘧啶(flurocytosin，5-FC)联用，后者可口服或分次静脉注射，100～150mg/kg·d。其副作用有白细胞、血小板减少等。近年来多用氟康唑(fluconazole)200～300mg/d静脉滴注。大蒜素注射液也有一定疗效，可联合应用。

利福平(rifampicinum)抗结核杆菌用药，对革兰氏阳性球菌(包括耐药金黄色葡萄球菌)也有很强的抗菌作用，多与其他抗生素联合应用。0.6～1.2g/d，分2～3次口服。

三、手术治疗

手术方法包括瓣膜修补和人工瓣膜替代，赘生物摘除和同时矫正心血管畸形。适应证为：①瓣膜严重损毁导致顽固性心力衰竭。②真菌性心内膜炎。③二维超声心动图显示赘生物＞1cm，有随时可能发生脱落导致栓塞者。④瓣膜置换术后或心内补片感染，经足量抗生素治疗难以控制感染。⑤动脉导管未闭，动静脉瘘或室间隔缺损患者。⑥心肌或瓣环脓肿需手术引流。⑦大剂量多种广谱抗生素治疗均不敏感。

四、并发症的治疗

1.心力衰竭

IE出现心力衰竭并发症时内科常规抗心衰治疗往往效果不佳，此时应在积极抗感染的基础上争取尽早手术治疗。心力衰竭的药物应用，参见本书有关心力衰竭章节。

2.脏器栓塞

对于已发生栓塞的患者是否应用抗凝剂治疗尚无统一观点。对于脾栓塞，有人主张行脾切除术。

3.心律失常

对于严重心律失常，由于可导致患者死亡，故必须积极治疗，其治疗原则和用药与其他心脏病所致者基本相同。参见本书有关心律失常章节。

4.心肌和／或心包脓肿

多发性小灶性心肌脓肿主要针对病因，采用大剂量敏感抗生素治疗，对于单个巨大心肌脓肿，在积极抗生素治疗的基础上，可穿刺引流。心包脓肿多由心肌脓肿直接播散、蔓延或破溃入心包腔所致，可按化脓性心包炎处理，必要时进行心包穿刺或切开引流。

5.感染性动脉瘤

动脉瘤未破裂之前以积极抗生素治疗IE，IE控制后，定期观察，必要时行动脉瘤摘除术或血管移植术。动脉瘤一旦破裂，可急诊手术治疗。

五、支持治疗

可少量多次静脉输血浆、新鲜全血或人体白蛋白、复方氨基酸等，以改善机体状况，增强体质。适当应用心肌营养药物，如辅酶Q_10
、1，6-二磷酸果糖等。

六、原发病治疗

鉴于感染性心内膜炎常发生于各种先天性心血管疾病、心脏瓣膜病的基础上，对这些疾病在发生感染性心内膜炎时，经积极治疗，感染控制和治愈后，有外科手术适应证的应尽早行手术根治。无手术适应证的则给予积极对症治疗。

七、复发与再感染

感染性心内膜炎患者经正规疗程治疗，临床症状及体征恢复后，仍有可能复发。多在停药后6周内发生，复发的治疗需将抗生素联合应用、加大剂量、疗程更长。

再感染是指上一次感染性心内膜炎已治愈，约2～3个月后再次患感染性心内膜炎。血培养的致病微生物可能与上次相同，也可能更多的是与上次不同。治疗原则同复发的治疗。

第九节  预    防

先天性心血管疾病、心脏瓣膜病、人工瓣膜置换术后、体-肺循环分流术后和有感染性心内膜炎史的患者，在接受手术或器械操作时，应给予抗生素口服或肌注、静脉滴注预防感染性心内膜炎的发生。口腔、上呼吸道手术或操作时，抗生素选用针对草绿色链球菌的药物。泌尿、生殖和消化系统手术或操作时，则选用针对肠球菌的抗生素。

(王跃岭)

第十一章  心包疾病

心包是由壁层和脏层构成的一个封闭的囊袋，内含少量(少于50ml)起润滑作用的液体。心包液来自脏层，通过壁层心包经导管和右淋巴导管排出。心包的主要作用是将心脏固定于胸腔内；其内的心包液可以减少心脏与周围组织的摩擦，有利于心脏的收缩、舒张活动，还可以调节左右心室的压力、容量，防止过多或过少的血液进入心脏。另外心包还可以防止周围的炎症波及心脏。

多数心包疾病的病程最初为急性心包炎，可伴有渗出形成心包积液，当积液形成过多过快时可发生心包填塞；某些心包疾病最后机化发展为心包缩窄。

第一节  急性心包炎

急性心包炎(acute pericarditis)是由于心包的脏层和壁层急性炎症引起的以胸痛、心包摩擦音和一系列心电图改变的综合征。心包炎可为单独的心包损害，也可与心肌炎并存。

一、病因

心包炎常是其他疾病的一部分表现或并发症。部分病因不明，称为非特异性心包炎。一般将急性心包炎的病因分为感染性心包炎，包括结核、细菌、病毒、寄生虫等感染;非感染性心包炎主要见于心肌梗死后心包炎、心包切开后、创伤后心包炎、尿毒症性心包炎、肿瘤性心包炎等。

心包炎的主要病因：

1.感染性

病毒感染如柯萨奇A和B病毒、ECHO病毒、腺病毒等；结核菌感染；细菌感染如肺炎双球菌、葡萄球菌、链球菌等；真菌感染如组织胞浆菌、球孢子菌、念球菌等；其他微生物感染如弓形体、阿米巴病、支原体等。

2.非感染性

急性心肌梗死；尿毒症；放射线；自身免疫性疾病如急性风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病等；其他非炎症性疾病如类肉瘤、淀粉样变、Wipple’s病，Behcet’s病等；药物如肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、阿霉素等；外伤如胸外伤、心脏人工起搏器；粘连性水肿；乳糜性心包积液；主动脉瘤破裂。二、病理

早期表现为心包的脏层和壁层的炎症反应，出现含有纤维蛋白、多形核白细胞组成的粘稠渗液，称为干性心包炎；由于病因的不同或病程的进一步发展，渗出物中的液体增加，液体可增加至2～3L，称为渗出性心包炎。心包炎的渗出液由于病因及病程的不同，可分为纤维蛋白性、浆液血性或化脓性。如累及心脏表面，称为心肌心包炎。心包炎愈合后，可在心包脏层和壁层形成纤维粘连，有的可延展至胸膜等邻近组织，有时可致整个心包填塞。

三、病理生理

心包炎时，如果渗出液蓄积缓慢，但由于心包过度伸展，即使渗出液达到1～2L，心包内的压力也不会明显增加，患者临床可没有症状，部分患者可因大量心包积液而压迫器官(压迫支气管引起肺不张，压迫食道及膈神经产生咳嗽、呼吸困难、咽下困难、恶心腹涨等)。一般心包腔仅能容纳迅速增长的80～200ml的心包积液，若心包积液迅速超过150～200ml，则压力明显增加，产生心包填塞症状。一般认为心包内压力超过1.33kPa就可出现心包填塞症状。综上，引起心脏填塞症状的主要因素：一是液体的绝对量，二是液体的蓄积速度；三是心包渗出液的性质。

随着心包压力的上升，致使心室舒张期充盈障碍，舒张末期容量减少；而心室收缩末期容量不变，故每搏量减少，心输出量降低，血压下降，心率反射性地加快；另一方面，血压降低，末梢血管收缩，心脏后负荷增加。由于动脉压降低和心脏表面冠状动脉受增高的心包压力的压迫，冠脉血流减少，心肌供血不足，心脏功能受损，导致心输出量进一步降低，形成恶性循环。

四、临床表现

(一)症状

1.胸痛

这是心包炎最常见的症状，尤其是非特异性心包炎及感染性心包炎。结核性及肿瘤性心包炎则少见。心包炎的疼痛最常见表现为尖锐性的疼痛，多在卧位、深吸气时加重，常持续数小时或几天，坐位前倾可减轻。多在心前区，可放射至颈部，偶可至上腹部，易与急性心肌梗塞或急腹症相混淆。还有的疼痛表现为胸骨后压榨样疼痛，另有少数病人表现为随心脏跳动而发生。

2.呼吸困难

主要是由于避免心包和胸膜疼痛而呼吸变浅。也可因发烧或大量心包积液压迫临近的支气管及肺组织而加重呼吸困难。

3.其他

不同病因可有不同的特异性的症状。如结核、尿毒症等引起发烧、咳嗽、咳痰、出汗。

(二)体征

1.心包摩擦音

心包摩擦音(percardial friction rub)是急性心包炎的特异性体征，是由于炎症，心包的脏层与壁层互相摩擦而产生的声音。心包摩擦音有3个成分，当仅有一个成分的时候，常出现于收缩期，由于吸气和体位的改变，常可引起心包摩擦音的强度和性质的改变，以此可与心脏的收缩期杂音相区别。心包摩擦音有2个成分时，出现在收缩期和舒张期，3个成分时增加的成分是心房收缩引起的，常出现在心动周期的收缩前期。心包摩擦音在听诊器放置于胸骨下缘，前倾时易听见。大量心包积液时心包摩擦音消失，也有时脏层与壁层心包有部分粘连，也可听到心包摩擦音。

2.心包积液

心包积液的体征取决于积液量及心包腔内压力。畸形心包填塞有三大特征：①静脉压上升，②血压下降；③心脏大小正常，但搏动减弱。大量心包积液时可产生如下体征：

3.心尖搏动减弱或消失，心率增快。

4.收缩压降低，脉压小，可测到奇脉。奇脉是心脏填塞的的重要诊断依据，多发生在严重心脏填塞的患者。

5.Ewart征

有大量心包积液时，心脏向后移位，压迫左肺，引起左肺下叶肺不张，在左肩胛下角有叩诊浊音区，触觉语颤增强，及支气管呼吸音，称为Ewart征。

6.颈静脉怒张

呈现Kussmaul征象，即吸气时颈静脉充盈更明显。

7.听诊心音弱而遥远

这与心包内压力升高，心搏出量减少和积液影响心音的传导有关；少数患者胸骨左缘3～4肋间可听到心包扣击音。

大量心包积液或少量积液迅速聚集，压力超过2.67～4kPa时可产生心包填塞征，表现为心搏出量显著下降，代偿性心动过速，紫绀及呼吸困难，动脉血压下降乃至休克。如渗出缓慢，可有静脉压显著升高，颈静脉怒张以及肝肿大，腹水等右心衰表现。

五、辅助检查

1.心电图

约90%的病例出现心电图异常改变，但在胸痛发作后几小时至数天出现典型的急性心包炎心电图改变的仅有50%。典型的ECG的改变分为4个阶段：①普遍导联成弓背向下的的升高，T波直立；②ST段回到基线，T波变低平；③T波倒置，可持续2～3个月；④ST-T恢复正常。其他非特异性改变包括：P-R段压低，出现在ST段抬高及T波倒置。

2.X线检查

心包积液在250ml以下时，心影不增大。如果肺野清晰，心影迅速增大则提示心包积液。心包炎并大量心包积液时，X线示心影向两侧扩大，心腰平直或消失，心脏搏动减弱或消失。一般对结核性或肿瘤性心包炎可提供诊断线索。此外，约有25%的心包炎患者有胸腔积液，多在左侧，与心衰患者胸水多在右侧不同。

3.超声心动图

正常的心包腔内含20～30ml液体，不易被查出，100ml以下小量积液时，液性暗区通常局限在房室沟及较低的部位，100～500ml中等量心包积液时，液性暗区分布于左室后壁及心尖部，500ml以上大量积液时，液性暗区包绕整个心脏，且液性暗区可随体位而发生变化，提示无明显心包粘连。一般认为暗区直径大于8mm，液体量约500ml，直径大于25mm，液体量大于1000ml。

4.放射性核素检查

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Tc标记人血清蛋白做心脏血池扫描，测定心脏最大横径并与X线心影横径比较，正常人在80%以下。目前因超声心动图能简便而准确地发现心包积液，故上述方法已很少使用。

5.其他检查

急性心包炎常伴有非特异性炎症表现，包括白细胞增多、血沉加快。通常心肌酶谱是正常的，但偶尔CK-MB也可升高。

六、预后

急性心包炎经过数周后可以有少量心包粘连而无心功能障碍而痊愈，也可转变为慢性心包炎，心包积液可持续数年，部分可发展为缩窄性心包炎。病毒性心包炎、非特异性心包炎、心肌梗塞后心包炎或心包切开术后综合征通常是自限性的，炎症反应一般在2～6周消退。风湿性、心肌梗塞后综合征预后良好。

七、诊断要点

1.典型的心前区疼痛。

2.心包摩擦音，　但急性心包炎的摩擦音多变或仅持续短时间，必须仔细和经常听诊。

3.X线检查可见心影增大，超声检查可见心包积液。

4.心包穿刺可确定部分心包炎的病因。

八、治疗

1.针对病因治疗：　如对结核性心包炎应尽早抗结核治疗，对风湿性心包炎应加强抗风湿治疗，一般肾上腺皮质激素有效。化脓性心包炎选用敏感的抗生素。

2.发病初期应卧床休息直到胸痛及发烧消退。

3.非甾体抗炎剂如阿司匹林、消炎痛等。

4.心包穿刺：　心包穿刺的主要目的是迅速缓解心脏填塞症状，以及明确心包积液的病因。现代心包穿刺一般采取B超定位，安全系数大大提高，但也还是要求静脉维持输液以给予血流动力学支持。

第二节  缩窄性心包炎

缩窄性心包炎指心包有粘连和纤维化增厚，心脏舒张期充盈受限而产生一系列循环障碍。缩窄性心包炎最初常有急性心包炎过程、心包积液内纤维蛋白沉积、渗液吸收和肌化进入慢性阶段，进而形成心包纤维瘢痕和增厚。

一、病因

缩窄性心包炎大多数发病隐袭，不易被察觉，就诊时就发现为缩窄性的，故很多病例中病因不易被确定。只有少数病例是由急性心包炎发展而来，病因明确。最常引起心包缩窄的疾病是结核性、化脓性和血性心包积液。

二、病理

缩窄性心包炎的心脏外形一般在正常范围或偶有缩小。心包壁层和脏层纤维组织增生、粘连，心包增厚，心包腔可被完全填塞或仅限于心脏的某些部位，若缩窄位于右室流出道，临床表现类似肺动脉瓣下狭窄；若粘连局限于心包后部，可引起严重的左室功能障碍。有的病例心包内可找到结核性或化脓性感染的肉芽组织。增厚粘连的心包可与邻近组织如胸膜与纵膈之间形成粘连。心外膜下心肌多受累，心肌萎缩可致心衰。

三、病理生理

由于心包肥厚、硬化、缩窄，心脏充盈受限，舒张终末期压力升高、容量减少，心输出量减少；但由于代偿性心率增快，心输出量无明显降低，但右心房压明显升高，体循环压力升高，静脉瘀血。

四、临床特点

1.症状

(1)呼吸困难：　以活动时明显，与肺毛细血管压升高及腹水致膈肌升高以及胸腔积液使呼吸运动受限有关。

(2)水肿：　以腹水明显，而下肢浮肿较轻。

(3)其他症状：　食欲不振，腹泻，乏力等。

2.体征

触诊心尖搏动减弱或消失，心音远而弱，可听到舒张期早期心包扣击音，这是由于高压的右心房血流于舒张期涌入右心室舒张受限，致使右室从舒缓状态突然紧张所致。

颈静脉怒张，肝脏肿大，腹水，胸腔积液，奇脉等。

五、实验室检查

1.胸部X线检查

心包钙化是心包缩窄的证据，其出现率约50%～75%，心搏动减弱或消失，心影正常或轻度增大，左右心缘平直。因上腔静脉扩张，心底部血管影增大，但主动脉弓无明显突出，可见胸膜肥厚，胸腔积液，但肺野清晰，无肺瘀血。

2.心电图

主要表现为QRS波低电压及T波变化。T波深倒的程度和心脏受心包病变侵袭的程度有关。半数以上病人可见P波双峰，第二峰高于第一峰，可能是心房受累的表现。另外心动过速、ST段压低也较常见。

3.心导管检查

可见心内压力曲线的特征性改变：① 右房的压力显著升高，呈M或W形；②右室舒张期压力升高(0.8～4.2kPa)；③肺毛细血管压升高。心包缩窄时，由于心包压升高，各房、室舒张期压和肺毛细血管压几乎相等。

4.超声心动图

可见心包增厚、钙化，有时可见少量、局限性心包积液。心室大小正常，活动基本正常。

5.肝功能障碍和低蛋白血症

肝功能检查示肝功能障碍，有时可有黄疸。由于肝功能障碍，胃肠瘀血和蛋白丢失性肠病可导致低蛋白血症。

六、几种常见心包炎类型

1.结核性心包炎

患者多为年轻人，男性较多、多为肺门、纵膈淋巴结核扩散或血行扩散所致。起病初为纤维素性和/或血性心包炎，继以心包积液，随后心包肥厚，转为亚急性或慢性。部分发展为心包缩窄。

结核性心包炎一般起病缓慢，症状较轻，主要表现为结核病的全身反应如长期低热、乏力、倦怠、体重减轻、食欲不振等，因此早期不易发现，直到有明显的心包积液或心包缩窄时才发现。

结核性心包炎诊断比较困难，有原因不明的发热，心影扩大或无明显心脏疾病而出现右心衰的，应想到结核性心包炎。

实验室检查可明确诊断。①心包液检查和培养可发现结核菌；②胸膜或心包活检发现结核性病变；③淋巴结肺部或其他存在活动性结核的部位进行活检；④痰或胃内容物发现结核菌；⑤结核菌素实验阳性和心包液的腺苷脱氨酶异常。临床高度怀疑本病但又无法确诊时，可进行诊断性抗结核。若病情明显好转，临床可诊断本病。

明确诊断后，应卧床休息、支持治疗、心包穿刺解除心包填塞，给予抗结核治疗。目前主张三联抗结核药物治疗，即异烟肼5mg/kg·d，乙胺丁醇25mg/kg·d，利福平10mg/kg·d，疗程9～18个月。在抗结核的同时，给予肾上腺皮质激素治疗可促进积液的吸收，并可减少发展成为缩窄性心包炎的威胁。但也有报告认为在试验性抗结核治疗的初期，最好不要给予肾上腺皮质激素，因为其可导致非结核性疾病的好转，从而混淆结核性心包炎的诊断。最好是在抗结核效果肯定后给予肾上腺皮质激素。

2.心肌梗塞后心包炎

心肌梗塞后心包炎有两种，一种是存在于急性心肌梗塞后10天以内，2小时至5日。临床主要表现为具有心包炎特征的心前区疼痛和心包摩擦音，但心包摩擦音的发现率较低，一般只有20%，多次反复听诊可以明显提高其发现率。心电图见ST段再度抬高，但无对应导联的ST段压低。这种心包炎是局限性纤维性心包炎，一般可以自行好转，可给予对症治疗，如非甾体消炎药减轻疼痛。

另一种心包炎发生于心肌梗塞后7～10天，称为Dressler’s综合征。与急性心肌梗死后心包炎不同的是心包炎为弥漫性的，临床表现为典型心包炎症性疼痛、心包摩擦音，伴有全身症状，如全身乏力、疼痛、血沉增快等。此种心包炎也为自限性，给予非甾体消炎药即可，如无效可加用肾上腺皮质激素。

3.尿毒症性心包炎

尿毒症性心包炎有两种情况，一种发生于肾功能不全的晚期，未透析的患者，为纤维蛋白性心包炎，心包炎的一般症状如胸痛等不明显，用非甾体消炎药及皮质类固醇有效，这种心包炎的发生与氮质血症的程度没有直接关系；另一种为经过血液透析及腹膜透析的患者，常对非甾体类消炎药及皮质激素无效，其发生可能与透析本身不充分有关，此种心包炎往往有大量的渗液，易引起心包填塞，还可发展成为心包缩窄。治疗方法主要为增加透析次数，进行心包穿刺改善心包填塞症状。

(万  军)

第十二章  结缔组织病与心血管疾病

第一节  系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)是一种累及多器官系统的自身免疫系统疾病，易发于年轻女性，病程呈慢性反复发作，临床上表现为关节、皮肤、心、肝、肾、肺、神经系统等的损害。

一、病理改变

约50%～80%系统性红斑狼斑患者有心血管系统的受累，可累及心血管的各个方面，包括全身弥漫性微血管炎，心脏病变包括心包炎、心肌炎、心内膜炎。心包受累最为常见，多为纤维蛋白性炎症；心肌病变主要为心肌间质和微血管的纤维素样坏死，心肌传导系统受累可引起各种心律失常；心内膜炎首先累及内膜下结缔组织，可发生纤维素样变性，反复发作可在心内膜上形成疣状无菌性赘生物，赘生物从针头大到3～4mm不等。偶见二尖瓣狭窄或关闭不全。

二、临床表现

心包受累患者可出现典型的心包炎症状，有胸痛、呼吸困难、心动过速、心音减弱、心脏扩大等。心包摩擦音比胸痛更常见。心衰主要由心肌炎引起，一旦肾脏损害出现，预后不好。心电图可出现 QRS低电压，ST-T段抬高或压低，T波倒置或低平，PR间期延长等。若瓣膜受累可表现出瓣膜狭窄或关闭不全的症状，偶可见二尖瓣狭窄或关闭不全，体检在相应部位发现心脏特征性杂音。

传导系统受损可引起各种心律失常，如各种期前收缩、交界区或室性心动过速，房室传导阻滞等。血管受累时可出现动脉炎及静脉炎，以锁骨下静脉的血栓性炎症最常见。少数因冠状动脉炎而引起冠状动脉供血不足，导致心绞痛及心肌梗死。

另外还有患者出现血栓性脉管炎及游走性静脉炎，以锁骨下静脉的血栓性炎症最常见。

三、诊断

根据有红斑狼疮的全身表现，如发热、关节痛、皮肤表现等，实验室检查发现狼疮细胞、抗核抗体试验阳性、抗双链DNA抗体阳性、抗Sm抗体阳性及皮肤狼疮带试验等，与此同时有心脏方面的症状，即可诊断。

四、治疗

以处理原发病为主，心血管疾病可对症治疗，如无明显心功能障碍可给予镇静、休息，大量心包积液者应给予心包穿刺，防止心包填塞发生。

第二节  类风湿性关节炎的心血管表现

类风湿性关节炎是自身免疫系统疾病，以慢性对称性多关节炎为主要表现。除关节受累以外，少数患者有心脏受累，引起心血管症状。

一、病理改变及临床症状

类风湿关节炎少数患者除有关节症状外，还可有心脏受累，以心包及瓣膜为多。心包受累常为纤维素样渗出，病变较局限，心包积液量少，较少引起心包填塞，并多在关节炎活动期发生，因此临床表现不典型或仅有胸痛、呼吸困难等表现，不会有严重循环障碍。瓣膜受累以二尖瓣最为常见，其次为主动脉瓣、三尖瓣及肺动脉瓣，多见于病程长、病变反复活动的病例。因慢性心内膜炎和瓣膜纤维化、钙化和硬化，可累及瓣环和基底部，引起瓣膜关闭不全，而瓣膜出现狭窄的较少。当病变累及到冠状动脉时，引起冠状动脉炎，临床上有心绞痛及心肌梗死发生。

二、诊断及治疗

心电图检查可见非特异性ST段与T波改变，可有房室传导阻滞。X线胸片心影不大。B超可见少量心包积液。心包穿刺心包渗液中糖量减低，乳酸脱氢酶升高，蛋白含量增高，符合渗出液的改变。

类风湿关节炎的诊断主要依据临床表现和实验室检查，典型的变化是手足(指)趾关节病变如血清类风湿因子阳性、关节腔积液及X线骨关节拍片显示骨质破坏等。

类风湿关节炎一般首选非甾体消炎镇痛药，如阿司匹林、消炎痛等。病情急性发作或明显加重时可给予激素治疗，一般激素不作常规用药。其他药物如金制剂、青霉胺、雷公藤等有一定疗效，但应注意副作用。

第三节  结节性多动脉炎

结节性多动脉炎是主要累及中、小动脉的一种坏死性血管炎，病变好发于动脉分叉处，呈节段性，向下延伸至小动脉，易形成小动脉瘤。血管壁内膜增生、变性、坏死和肉芽肿形成管腔狭窄。一般起病表现为发热、关节痛、乏力、肌痛、皮疹及多脏器受损，以肾、心脏和神经系统损害多见。

一、病理及临床表现

大部分结节性多动脉炎患者有心脏损害，主要累及冠状动脉和心包。冠状动脉炎可引起冠状动脉缺血，诱发心绞痛和/或心肌梗死。因冠状动脉受累以小冠脉为主，故心肌梗死范围小，症状多不典型，容易误诊。心包受累主要是继发于尿毒症性心包炎。一般心包积液不多，可闻及心包摩擦音。少数病人可因动脉瘤破裂导致心包填塞。心肌受累可有心脏扩大、心功能衰竭。当肾脏血管受累时可出现高血压，高血压出现突然，一般的抗高血压治疗常难以控制。

二、诊断及治疗

实验室检查可发现白细胞增多、血沉增快、肾功能损害如蛋白尿及血尿等，但确诊还需皮肤、肌肉活检。

治疗首选皮质激素治疗，如可的松40～60mg/d，2个月后减量，疗程持续至少一年。如应用激素一个月后疗效不佳可加用免疫抑制剂环磷酰胺2mg/kg·d，缓解后减量维持，病情明显恶化时，应增加激素用量。

第四节  皮肌炎的心血管表现

皮肌炎是一种病因不明，主要累及皮肤和横纹肌的慢性进行性疾病，临床表现为对称性进行性肢体近端肌肉疼痛、乏力和萎缩，皮肤可见水肿性淡紫色斑，以眼睑、颊部、前额多见。

一、病理及临床表现

皮肌炎病变可累及心脏，病理表现为心肌纤维变形、坏死、灶性慢性炎症细胞浸润，一般没有瓣膜及冠状动脉的受累。一般临床表现不明显，心肌广泛受损时主要表现为心悸、胸闷、气短、低电压和心动过速等。心脏增大，出现心力衰竭的各种表现。传导系统受累可产生各种心律失常，以窦性心动过速、房颤、室早多见。

二、诊断

实验室检查可发现肌电图以及肌酶谱增高、特异性抗PM-1抗体和抗J0-1阳性。

根据临床有对称性进行性肢体近端肌肉疼痛、乏力和萎缩，皮肤可见水肿性淡紫色斑临床症状，并有心血管表现，结合实验室检查和皮肤和/或肌肉活检可明确诊断。

三、治疗

系统心血管症状以治疗原发病为主，原发病的治疗首选肾上腺皮质激素，如可的松40～60mg/d，1～2年，激素疗效不佳可加用免疫抑制剂如氨甲喋呤。一般使用皮质激素后心血管症状多能缓解，另外还可加强对症治疗，如蛋白同化激素苯丙酸诺龙25mg，肌注每周一次，可改善肌肉萎缩。

系统性硬皮病不仅有皮肤损害，还可侵犯小动脉、毛细血管、心脏等。基本病理变化是结缔组织纤维硬化，闭塞性小动脉炎和广泛性小动脉挛缩。以女性病人多见，尤其以育龄妇女为主。约有60%以上的系统性硬皮病患者有不同程度的心脏受累。心包膜、心肌、心内膜都可以受累，出现纤维蛋白变性伴炎细胞浸润，导致心肌炎、心包炎或心内膜炎的发生。

临床上表现为气急、胸闷、胸痛及心律失常，严重的可出现左心衰或全心衰，甚至心源性猝死。心包积液的量不多，偶有细胞与蛋白分离的现象，蛋白含量较高。ECG可见各种心律失常，如房早、室早、房颤、心动过速等。当有肺纤维化和肺毛细血管受累时，可致肺动脉压升高，右心压力增加，最终引起右心衰竭。

根据临床表现及皮肤、毛细血管活检，多能确诊。治疗可采用血管扩张剂以改善毛细血管和小动脉血流，加用激素可减轻症状。对心血管症状以对症治疗，治疗原发病为主。

(陈葵  张庆华)

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第三编 消化系统疾病

第一章  总    论

消化系统疾病主要包括食管、胃、肠、肝、胆、胰的器质和功能性疾病，临床上颇为常见。消化系统疾病病种多，发病率高，且多发于青年，给社会造成严重的负担。近几十年来，随着基础医学和医疗器械的进步与发展；医学分子生物学技术、各类影像检查及介入治疗技术的开发和应用，消化系统疾病的诊断和治疗水平有了极大的提高，为许多疾病的治愈和康复带来了希望。掌握消化系统的主要结构和功能特点，探讨它们与疾病的关系，对疾病的防治至关重要。

第一节  消化系统的结构和功能

消化系统由消化管和消化腺组成，其主要功能是消化和吸收营养物质，其中肝脏是体内物质代谢的重要器官。此外，消化系统具有免疫功能并能分泌多种激素参与某些生理活动的调节。

一、食管

成人食管全长25～30cm，为一前后扁窄的肌性管道。食管有三个生理狭窄，分别位于距中切牙约15cm、25cm和40cm处。这些狭窄区食物容易滞留，也是肿瘤的好发部位。食管壁仅由黏膜、疏松的黏膜下层与肌层组成，缺乏浆膜层，因此食管病变易扩散和蔓延。食管下端与贲门处有一段长3～5cm的压力增高区，称为食管下端括约肌(lower esophageal sphincter，LES)，其功能失调是返流性食管炎和食管贲门失弛缓症的基础。LES受迷走神经的支配，胃泌素、胆碱能药物、胃复安、胆碱酯酶抑制剂以及高蛋白饮食可增加LES的压力，而胰泌素、胰高血糖素、抗胆碱能药物、巧克力、酒精、咖啡、高脂饮食等可降低LES的压力。食管下端静脉曲张经胃冠状静脉回流至门静脉。因此，门静脉高压可致食管下端静脉曲张破裂出血。食管接触病原体和致病物质的机会较多，容易发生感染、损伤和肿瘤。

二、胃、肠道

(一)胃、肠道的结构和功能

1.胃

一般分为贲门、胃底、胃体、胃窦、幽门五部分。贲门为胃的入口，出口为幽门，通向十二指肠。幽门括约肌有节制地让胃内容物进入十二指肠，同时阻止十二指肠内容物返流入胃。胃壁由黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜层组成。黏膜上皮为单层柱状上皮，能分泌粘液。胃黏膜是一个复杂的分泌器官。胃的外分泌腺主要有：①贲门腺：分布于胃与食管连接处，为宽1～4cm的环形区，为粘液腺，分泌粘液；②泌酸腺：位于胃底和胃体，由壁细胞、柱状细胞和粘液颈细胞组成，它们分别分泌盐酸、内因子、胃蛋白酶原和粘液；③幽门腺：是分泌碱性粘液的腺体。上述各种细胞分泌的粘液和非泌酸细胞分泌的HCO_3
-
共同构成“粘液-碳酸氢盐屏障”，可有效地保护胃黏膜。此外，胃黏膜内还有分泌胃泌素的G细胞和分泌生长抑素的D细胞等。

胃液是一种pH值为0.9～1.5的无色液体，它的分泌由神经体液因素调节。迷走神经是胃液分泌反射的传出神经。壁细胞和主细胞的表面存在乙酰胆碱、胃泌素和组胺受体。迷走神经兴奋释放乙酰胆碱能刺激盐酸以及胃蛋白酶的分泌。胃窦充盈膨胀、接触蛋白消化产物、胃酸降低、血钙升高等均能刺激胃泌素的分泌，使胃酸分泌增加。D细胞分泌的生长抑素、食糜进入十二指肠以及胃pH<2时引起的胰泌素、肠抑胃肽、肠血管活性肠肽等的释放可抑制胃泌素的分泌。胃泌素除刺激胃酸分泌外，还能改善胃肠黏膜的血供和营养，促进胃黏膜和壁细胞的增殖，促进胃蠕动。胃酸分泌过多引起侵袭力增强和(或)胃黏膜防护功能受损是消化系统炎症或溃疡发生的主要机制。

2.小肠

小肠长5～7m，是消化和吸收营养物质的主要场所。小肠黏膜有许多环形皱壁，黏膜表面有许多绒毛，绒毛表面又有许多微绒毛，其功能面积可达200m^2
。小肠黏膜有五种细胞：①吸收细胞：占细胞总数的90%，是肠上皮的主要功能细胞；②杯状细胞：分泌含粘多糖和糖蛋白的液体，具有润滑和保护上皮作用；③潘氏细胞：可能有营养上皮，有合成消化酶，吸收胆固醇，调节肠腔pH值和分泌溶菌酶等功能，具有非特异防御作用；④未分化细胞：具有高度的有丝分裂能力；⑤内分泌细胞：即APUD细胞，可分泌多肽激素和活性胺(5-羟色胺)。

各种食物的营养成分、电解质、维生素、药物等，都在小肠内吸收。小肠每天吸收液体约9L，其中人体自身分泌的消化液6～7L，其余为摄入的水分，每天从粪便中排出的水分约为150ml。如果剧烈呕吐和(或)腹泻就会造成消化液大量丢失。

成人每天分泌1～3L小肠液，小肠液中含有多种消化酶。小肠的吸收作用从十二指肠的远端开始，但主要在空肠上段100cm内完成，残余的养料，特别是脂肪由回肠吸收。此外，维生素B_12
和胆盐只有回肠远端吸收。

3.大肠

大肠全长约1.5m，可分为盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠及直肠。回盲瓣为黏膜皱襞增厚形成，可调节回肠中的食糜残渣逐渐进入结肠，又可防止结肠内容物逆流入小肠。结肠能吸收食物残渣中的水分、电解质、少量葡萄糖和胆汁酸及气体，最终使食物残渣浓缩为半固体的粪便排出体外。阑尾连于盲肠的后内侧，根部比较固定，其体表投影为麦氏点，为诊断阑尾炎的重要标志。

(二)胃肠道的消化和吸收

胃肠道是各种营养物质消化和吸收的场所。人体从外界摄入的营养物质，除水、无机盐和某些维生素外，绝大部分不能以自然的形式吸收利用，必须经过一系列加工处理，分解为简单、易溶于水的小分子物质才能被吸收。食物成分在胃肠道内的消化分解需胰腺、胃肠腺分泌的各种酶、胆汁及肠菌酶参与的酶促反应。先天性和后天性酶缺乏、肠黏膜炎症和肿瘤性疾病、小肠内细菌生长(盲瓣综合征)、肠段切除过多(短肠综合征)等均是造成消化和吸收不良的主要因素。营养物质在消化管中的消化包括机械性和化学性两个密切相关的过程，涉及胃肠的运动、神经体液调节、内分泌、外分泌、血液、淋巴循环以及它们之间的相互作用。任何一个环节破坏均可引起疾病。

(三)胃肠道激素

胃肠道激素是指产生于消化道的一组小分子或肽类活性物质，其分子量一般在10000U以下，没有糖类和脂类等修饰成分，也没有二级以上的构形，主要源于胃肠道内组织和神经细胞。最近，也有人将来源于胃肠道组织细胞的单一多肽类活性物质，如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGFβ)、胰岛素样生长因子(IGF)和血小板生长因子(PGF)等也归于胃肠激素。除5-羟色胺等少数活性物质外，绝大部分胃肠激素是多肽，因此有人称之为胃肠肽。这些多肽类活性物质不但产生于胃肠道内分泌细胞，而且存在于中枢神经系统和胃肠道神经组织，故称为脑肠肽。这些激素与靶细胞上的受体结合，通过受体后不同传导途径(cAMP、cGMP)发挥不同的生物效应，对消化系统的运动、分泌、吸收、免疫和增生起重要作用。胃肠激素相互之间，胃肠激素与胃肠各种细胞、组织、器官之间相互协调才能维持生理功能。一旦失衡就可以致病。例如胃泌素分泌过多可致Zollinger-Ellison综合征；血管活性肠肽(VIP)分泌过多可引起胰腺霍乱；贲门失弛缓症可能与VIP和NOS的分泌减少有关。此外，消化道肿瘤常有胃肠激素受体表达异常。

随着免疫学、受体学、分子生物学、生物化学等技术的发展。对胃肠激素的分布、含量、结构、生理功能、人工合成及其临床应用方面的研究取得了重大的进展。例如生长抑素放射受体扫描术检查胰腺内分泌瘤；五肽胃泌素皮下注射进行胃酸分泌功能的检查对胃泌素瘤、VIP瘤和消化性溃疡有诊断价值；生长抑素用于治疗胃泌素瘤，促胰泌素用于治疗十二指肠球部溃疡等取得了较好的效果。

(四)胃肠动力

胃肠平滑肌一定的紧张收缩和协调地推进胃肠道腔内食物的动力作用对于胃肠道吸收营养、排出废物等功能的完成至关重要。

临床上，胃肠动力异常十分常见。体内激素、旁分泌递质和肠神经系统功能失调可影响胃肠道平滑肌而致病。动力紊乱可以引起腹胀、腹痛、恶心、排便次数增多、便秘等症状。胃肠的神经支配包括内在神经系统和外来神经系统两大部分。内在神经系统即肠神经系统(enteric neuous system,ENS)，可不依赖中枢神经系统独立行使功能。胃肠道神经元数量约为10^8
个，相当于脊髓内的神经元数。ENS大部分是位于胃肠道纵行肌和环形肌之间的肌间神经丛，其中有以乙酰胆碱或P物质为递质的兴奋神经元，也有以VIP或NO为递质的抑制性神经元。其主要作用是调节胃肠道运动。少部分ENS位于黏膜下神经丛，与黏膜肌和黏膜分泌有关。胃肠外来神经包括交感神经和副交感神经。交感神经兴奋主要引起胃肠道运动减弱，腺体分泌减少。副交感神经来自迷走神经和盆神经，节后纤维主要为胆碱能纤维，兴奋后引起胃肠道运动增强，腺体分泌增加。迷走神经约有75%神经纤维为传入神经纤维，可将胃肠感受器信号传入高位中枢，引起反射调节，如“迷走-迷走”反射。ENS有许多反射路径，同时也受中枢神经的调节，它在调节胃肠道的运动、分泌、血流和水电解质的转运上都有重要的作用。总之，中枢神经系统、自主神经系统和ENS的完整性以及它们之间的协调性对于胃肠道运动力的调节起重要作用。

器质性病变造成结构上的破坏可以对胃肠道局部或全部的动力造成影响。例如肠梗阻可以直接引起动力障碍；炎症性肠病由于黏膜病变产生花生四烯酸等炎症介质影响平滑肌而对动力产生间接作用。各种精神因素，尤其是长期紧张影响高级中枢的正常活动，造成脑-肠轴的紊乱，引起内脏感觉过敏，进而引起胃肠道功能紊乱，如IBS。

(五)胃肠免疫功能

胃肠道黏膜是食物消化和吸收的场所，同时，胃肠道黏膜免疫系统在机体抵御和清除外来抗原以及维持自身稳态中发挥着极其重要的作用。肠黏膜免疫系统即肠相关淋巴组织(GALT)，根据形态、结构、分布和功能不同可分为有结构的组织黏膜滤泡和广泛分布于黏膜固有层中的弥散淋巴组织。在消化道黏膜组织中，淋巴细胞主要聚集在三个区域，即集合淋巴组织或称派尔集合淋巴结(peyer patch,PP)、固有层以及肠系膜淋巴结，不同部位的细胞均有各自的表型和功能特点。

1.肠壁集合淋巴结(PP)

PP是小肠的黏膜淋巴滤泡组织，此外，阑尾含有大量形态和功能相似的滤泡。淋巴滤泡由B细胞和T细胞(CD_4
+
、CD_3
+
为主)组成，其表面覆盖着一层扁平的膜细胞即M细胞。PP中的B细胞和T细胞均含有P物质的受体，能增强丝裂原诱导的T细胞增生。一般认为M细胞在抗原转运到集合淋巴结的过程中发挥重要作用，其运输过程可能如下：首先抗原与M细胞表面受体结合，通过吞饮方式将抗原摄入细胞内，最后将抗原处理、降解，传递给抗原呈递细胞，未被降解的抗原物质被释放至上皮下区。

2.肠黏膜中的淋巴细胞

肠黏膜中有两种不同功能的淋巴细胞，分别称为上皮间淋巴细胞和固有层淋巴细胞。上皮间淋巴细胞(intraepithelial lymphocyte,IEL)90%以上是CD_3
+
T细胞，主要为CD_3
+
、CD_8
+
T细胞，且多为TCRα δT细胞，外周循环罕见。IEL的TCR抗原识别谱较窄，仅能识别固有层所遇到的共同抗原。IEL表面可表达一种新的整合素HMLA-1，据推测可介导T细胞的归巢或使之滞留在固有层。由于它面向肠腔的众多抗原，底部又与黏膜下层相邻，所以可以引起较强的免疫应答。此外，上皮内可见典型的肥大细胞和性质不明的颗粒状淋巴样细胞。

整个消化道的黏膜固有层内存在各种淋巴样细胞，呈弥散分布，含T 细胞和B细胞。固有层淋巴细胞(LPL)中的T细胞70％为CD_4
+
T细胞，30％为CD_8
+
T细胞，主要是活化的T细胞，它们表达IL-2R、MHC-Ⅱ类分子，高表达IL-2mRNA、IFN-αmRNA。LPL中T细胞可能以TH_1
为多，活化后主要分泌辅助因子，但增生不明显。LPL中的B细胞主要是大量的活化B细胞，大部分表达SmIgA，少数表达SmIgM和SmIgG。肠黏膜固有层中还含有大量的抗体形成细胞，特别是形成IgA的浆细胞，发挥其特异免疫应答作用，IgA附着于胃肠道黏膜表面可阻止病菌和抗原的侵入。

3.肠黏膜中的其他免疫细胞或免疫相关细胞

主要有巨噬细胞、树突状细胞(DC)、NK细胞、LAK细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和上皮细胞等。巨噬细胞大多表达MHC-Ⅱ类分子，能分泌IL-1、IL-6等细胞因子，是黏膜防御的重要组成部分。上皮处的巨噬细胞还可以对来自肠腔的抗原进行加工。肠道固有层的巨噬细胞均为活化状态，多有吞噬功能。消化道黏膜上皮、固有层及黏膜相关淋巴组织中均有DC，DC具有加工和呈递外来抗原的功能，可激活静止的T细胞，其功能受局部巨噬细胞、细胞因子、内毒素等的影响和调节，DC与消化道肿瘤、感染、自身免疫性疾病及炎症性肠病的发生和发展密切相关。黏膜中的NK和LAK活性较低，NK细胞也与黏膜的杀伤功能有关，NK细胞具有直接杀伤靶细胞作用，其活性受细胞因子调控。

三、肝脏

(一)结构特点

肝脏是人体最大的腺体，重1 200～1 500克，是体内物质代谢和生物转化的枢纽，也是体内免疫系统的重要组成成分。肝脏以镰状韧带为界分为左、右两叶。右叶大而厚，左叶小而薄。肝的功能单位为肝小叶，由排列成索状的肝细胞构成，小叶中央有一条中央静脉。肝有双重血液供应，1/4来自肝动脉，3/4来自门静脉。肝动脉血主要供氧，门静脉携带胃肠道的营养物质、脾的红细胞代谢产物和胰腺、肠道来的激素。这些物质经过有功能的肝细胞合成加工或分解后再回到体循环或通过胆汁排出。因此，肝是糖、脂肪和蛋白质的代谢中心，也是清除从肠道来的毒素、细菌及化学药物的主要场所。肝动脉和门静脉血液在肝血窦内汇合，由小叶中央静脉入下腔静脉。肝细胞分泌的胆汁进入相邻细胞间毛细胆管，胆汁自小叶中央向周边运送，在肝小叶边缘，毛细胆管汇聚成小叶间胆管，再向肝门方向汇聚，然后再依次汇入左、右肝管出肝，经肝总管，储存于胆囊。胆总管开口于十二指肠降部。胆管起运输和排泄胆汁的作用，胆囊则有浓缩胆汁和调节胆流的功能。

(二)代谢功能

代谢功能是肝脏最重要的功能。肝是体内碳水化合物、蛋白质、维生素合成、分解代谢的重要器官。血浆中的全部蛋白、凝血酶原和其他凝血因子、纤维蛋白均在肝脏合成。这些物质的代谢过程都是通过复杂的酶促反应进行的，一旦肝细胞受损或酶缺乏皆可致病。例如酒精中毒可干扰糖的代谢过程而引起低血糖；肝硬化时合成蛋白功能降低可致凝血功能障碍、低蛋白血症、免疫功能低下；缺乏铜蓝蛋白时可出现肝豆状核变性等。肝摄取、结合、转运、分泌、排泄胆红素，任何一环节障碍均可引起黄疸。胆汁酸合成、转运、分泌、排泄障碍可引起胆汁瘀积和脂溶性维生素缺乏。肝亦是体内主要的解毒器官，是药物、多种激素、血红蛋白产物和血氨分解、去毒、灭活和排泄的场所。

(三)免疫功能

肝脏作为肠道免疫系统的第二道免疫防线，起着生物过滤作用。它含有丰富的枯否(Kuffer)细胞(占机体网状内皮系统的70％以上)，能吞噬来自门静脉的外来抗原、内毒素、微生物等有害物质，亦能清除来自体循环的抗原和免疫复合物。肝脏还有诱导免疫耐受的作用，以避免机体对外来抗原的免疫反应，不致造成组织损伤。此外，分泌型IgA是胆汁中的主要免疫球蛋白，人胆汁中IgA约50％来自血循环，其余由胆道的局部细胞合成，血浆中IgA由胆道主动转运而进入胆汁。肝脏转运IgA的免疫学意义为：①保护胆道和胃肠黏膜免受外源性有害因子，包括细菌的侵害；②清除血循环内IgA免疫复合物，将其排至肠道。

(四)肝窦及肝窦壁细胞

肝窦腔大而形状不规则，位于肝板之间，经肝板上的孔连接成血管迷路。终末肝动脉和终末肝静脉穿过界板与肝窦相连，血液经肝窦汇入终末肝静脉。肝窦壁由枯否细胞、内皮细胞、星状细胞及隐窝细胞组成，这四种细胞均有分泌功能，可分泌某些细胞因子或激素样物质。

1.内皮细胞

内皮细胞具有丰富的窗孔，呈圆形或卵圆形，成群分布，类似筛板。内皮窗孔仅限制大分子如乳糜微粒通过，而肝细胞合成的极低密度脂蛋白则很容易通过。因此，肝窦是通透性最大的血管结构之一，与肝脏活跃的代谢功能相适应。肝窦内皮细胞胞浆可见多数胞饮液，具有活跃的吞饮作用。

2.枯否细胞

枯否细胞是肝内巨噬细胞，多位于肝窦分支部分，具有活跃的吞噬能力，可清除血循环中的细菌、病毒、内毒素、血红蛋白。枯否细胞可分泌几十种产物，多数为影响血管活性的细胞因子或激素样物质。肝纤维化时肝细胞内稳态的改变与枯否细胞旁分泌和自分泌有关。

3.星状细胞

星状细胞又称贮脂细胞，最典型的特征为胞浆中含有数目、大小不一的脂滴。静止的星状细胞激活后转化为肌成纤维样细胞，合成大量胶原性细胞外基质；分泌多种细胞因子；释放胶原酶及其抑制物。故星状细胞的激活是肝纤维化形成的中心环节。

4.隐窝细胞

隐窝细胞在肝内稀少，位于肝窦内皮与肝窦实质细胞之间。有人认为隐窝细胞有分泌介质或神经肽的能力，它可能是肝窦内的自然杀伤细胞。

四、胰腺

胰腺为腹膜后器官，分头、体、尾三部分，有主胰管和副胰管通入十二指肠。胰腺有外分泌和内分泌两种功能。在外分泌方面，胰腺腺泡和胰管上皮分泌的胰液主要含有碳酸氢盐、α-淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、血管舒缓素、羟肽酶、亮氨酸氨肽酶等。这些酶对糖、脂肪、蛋白质的消化分解起主要作用。胰腺内的胰岛由多种不同的内分泌细胞构成，各分泌相应的肽类激素进入血循环。α细胞分泌高血糖素，它的主要作用是升高血糖；β细胞分泌的胰岛素主要作用为降血糖，缺乏时可引起糖尿病；当β细胞发生肿瘤时，胰岛素大量分泌可造成低血糖症；δ细胞正常情况下分泌生长抑素，当δ细胞增生发生肿瘤时，能分泌大量的胃泌素，刺激盐酸的过量分泌引起顽固难治的消化性溃疡；δ细胞分泌的活性肠肽能引起胰性霍乱。

第二节  消化系统疾病的诊断

尽管影像学检查在消化系统疾病诊断的过程中应用日益广泛，但对症状、体征、常规化验进行全面的分析依然十分重要。正常的诊断必须建立在综合分析临床资料，包括病史、症状、体征、常规化验及必需的特殊检查结果的基础上。因此，临床医生需有广博的医学基础知识。

一、病史

病史是诊断疾病的基本资料，在诊断消化系统疾病中尤为重要，往往是诊断的依据。病史的采集要耐心、客观、细致，并作系统分析、归纳和思考。详尽地了解整个病程，包括病因与诱因、起病的情况和患病的时间、病情的发展和演变、是否间歇发作以及复发的诱因、用药的情况等。针对主要症状深入问清其性质、程度、时间、部位、加剧和缓解的规律以及伴随症状的特点。据具体情况有重点地了解其他有关器官的病史。此外，患者的年龄、性别、籍贯、职业、经济情况、个人性格、精神状态、饮食习惯、烟酒嗜好及遗传因素等对某些消化系统疾病的诊断有重要意义。

二、症状

1.厌食或食欲不振

对食物缺乏要求的欲望称食欲不振，严重者为厌食。厌食有别于惧食，是由神经肌肉病变、胃肠道梗阻性病变或消化酶缺乏等所致。厌食多见于消化系统疾病，如胃癌、胰腺炎、慢性胃炎、病毒性肝炎等，也见于全身性感染和其他系统疾病，如肺结核、尿毒症、垂体功能减退、维生素B_1
缺乏、精神神经障碍等。

2.恶心和呕吐

恶心是一种紧迫欲吐的不舒服的主观感受。呕吐是胃内容物或一部分小肠内容物经食管逆行溢出口腔的反射性动作。多先有恶心后有呕吐，但二者可单独发生。胃部疾病如胃癌、胃炎、幽门痉挛与梗阻等最易引起恶心与呕吐。肝、胆囊、胆管、胰腺、肠管、腹膜的急性炎症也可引起。炎症合并管腔阻塞如胆管炎、肠梗阻，几乎无例外地发生呕吐。此外，必须鉴别尿毒症、酮症酸中毒、心力衰竭、早孕、颅内压升高、迷路炎以及神经精神性呕吐。

3.吞咽困难

吞咽困难系指正常吞咽功能发生障碍，常出现进食后胸骨后不适，食物通过障碍。多见于咽、食管或食管周围病变，如咽周脓肿、食管肿瘤、腐蚀性食管炎、胃食管反流病、食管裂孔疝、贲门失弛缓症、结缔组织病(如系统性硬化病、皮肌炎等累及食管)以及纵隔肿瘤、主动脉瘤、明显扩大的心脏及肿大的甲状腺压迫食管。此外，神经系统病变如球麻痹也可引起吞咽困难。

4.反酸

反酸系酸度较高的胃内容物经食管反流入口腔的现象，多与食管下括约肌功能不全和胃逆蠕动有关。常见于消化性溃疡和胃食管反流病。

5.嗳气

缓气是胃内气体自口腔溢出的现象，提示胃内气体较多或食管括约肌松弛。可见于胃食管反流病、胃十二指肠和胆道疾病。频繁嗳气与精神神经因素、吞气和饮食习惯不良有关。

6.烧心

烧心是胸骨和剑突后的烧灼感，主要由于酸性或碱性物刺激有炎症的食管、胃黏膜所致。常见于胃食管反流病和消化性溃疡。

7.胸痛

胸痛也常是胃食管反流病或食管裂孔疝的临床表现之一。

8.腹胀

腹账主要因胃肠积气、积食或积粪、腹水、气腹、腹内肿物、胃肠运动功能失调引起。

9.腹痛

腹痛常表现为不同性质的疼痛和腹部不适感，多与消化器官的膨胀、肌肉痉挛、腹膜刺激、血液供应不足等因素有关。腹痛亦可由全身性或其他系统疾病引起，如铅中毒、卟啉病、输尿管、输卵管梗阻或炎症、肺部疾病。功能性消化不良、IBS等功能性胃肠道病变也常出现腹痛。要了解腹痛的诱因、发作时间、持续性或阵发性、疼痛的部位、性质和程度，是否有放射痛以及加重或缓解因素等。

10.腹泻和里急后重

腹泻系由肠分泌增多和(或)吸收障碍和(或)蠕动加速所致。多见于肠道病变，亦可由精神神经因素或其他器官病变引起。水样腹泻多提示小肠病变或某些胃肠激素如VIP明显增多。结肠炎症、溃疡或肿瘤时常有脓血和粘液便，IBS亦可表现为腹泻。里急后重是直肠受激惹的症状，多因炎症引起。

11.腹块

应仔细体检，尽早发现包块。了解最早觉察包块的日期，当时的感觉，出现后的发展情况，是经常还是偶尔存在，出现和消失的时间及条件，有无伴随症状等，均有助于肿块性质的判断。

12.便秘

便秘多与结肠平滑肌、腹肌、膈肌及肛提肌张力减低，直肠反射减弱或消失，或结肠痉挛而缺乏驱动性蠕动有关，也可见于肠腔内机械性梗阻、肠腔外肿瘤压迫、全身性疾病致身体虚弱、排便习惯不良、功能性便秘、麻痹性肠梗阻以及结肠、直肠及肛门疾病或IBS等。

13.呕血、黑粪和便血

上消化道和肝、胆、胰腺出血表现为呕血和黑粪或仅为黑粪，每天出血量超过50ml才会出现柏油样黑粪。上消化道出血量过大，胃肠排空加速时也可出现鲜红色血便。下消化道出血部位越近肛侧，粪便越鲜红，甚至出现血便，常见于下消化道肿瘤、血管疾病、肠道感染、炎症性肠病、急性出血坏死性肠炎、Meckel憩室及痔疮等。

14.黄疸

黄疸系血胆红素增多致巩膜、皮肤、黏膜黄染的现象。肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸主要见于消化系统疾病，如肝炎、肝硬化、胆道阻塞。溶血性黄疸见于各种原因引起的溶血，属于血液系统疾病。了解黄疸出现的日期，黄疸是否逐渐加深或时深时浅，尿、粪颜色有无变化，皮肤有无瘙痒等对黄疸的鉴别非常重要。

三、体格检查(体征)

全面系统的体格检查对消化系统疾病的诊断和鉴别诊断非常重要。应注意患者的一般情况，包括发育与营养、神志、面容、体位等；检查皮肤黏膜时要注意色泽、黄疸、水肿、黑色素沉着、肝掌、蜘蛛痣、瘀点与瘀斑；注意有无淋巴结肿大。

腹部检查对消化系统疾病的诊断尤为重要。检查时应注意腹部的外形、胃及肠型、胃及肠蠕动波、搏动、腹壁静脉曲张及其分布与血流方向、腹壁的紧张度、压痛及反跳痛、肝脾胆囊肿大、移动性浊音、振水音、肠鸣音、血管杂音等。当触到包块时，应了解其位置、深浅、大小、形状、表面情况、硬度、活动情况、压痛和搏动情况，注意不要与乙状结肠内的粪块、充盈的膀胱、前突的脊柱、腹主动脉、肾脏、妊娠子宫以及卵巢囊肿、子宫肌瘤等相混淆。胸廓狭长、肺气肿患者，触到肝脏并不一定表示肝肿大，要结合肝上界的位置及有无压痛或叩击痛作出正确判断。

患有便秘、腹泻、便血、下腹痛的病例应常规进行直肠指检，常可及时诊断或排除直肠癌等重要病变。肝性脑病患者的神经系统检查常有阳性发现。

四、实验室与辅助检查

(一)化验检查

血、尿、粪常规检查对消化系统疾病是一种重要而简单易行的诊断方法。此外，粪便隐血检查对消化道出血的诊断尤为重要。尿胆红素、尿胆原检查以及血清结合胆红素和总胆红素测定对于黄疸和肝胆疾病有诊断意义。肝功能检查对诊断弥漫性肝功能损害、肝功能受损程度、肝炎或肝硬化活动性有重要意义。测定血氨及血浆氨基酸可协助诊断肝性脑病。胃液分析可鉴别良恶性胃病，十二指肠引流检查对某些肝、胆、胰疾病的诊断有一定帮助。急性胰腺炎的血、尿及腹水中淀粉酶可明显升高。胰泌素刺激及BT-PABA试验可测定胰腺的外分泌功能；脂肪平衡试验、木糖试验、维生素B_12
吸收试验、氢呼吸试验可测定小肠吸收功能，对慢性胰腺炎和肠吸收不良有诊断价值。腹水检查对鉴别腹腔结核、肿瘤、肝硬化有实用价值。放射免疫测定、酶联免疫测定、PCR等已广泛应用于各种抗原、抗体、病毒等的检测。病毒抗原、抗体检测对肝炎，自身抗体测定对自身免疫性疾病以及甲胎蛋白、癌胚抗原、CA19-9
等肿瘤标志对原发性肝癌、结肠癌和胰腺癌的诊断、治疗和预后的评价有参考价值。

(二)影像学检查

1.X线检查

腹部透视及X线平片检查对于判断有无肠穿孔、肠梗阻、巨结肠、间位结肠及有无结石或腹部疾病的钙化有帮助。X线钡餐可诊断从食管至回肠的消化道疾病和胰头癌，而可疑的结肠器质性病变则可进行钡剂灌肠检查。采用气-钡双重对比造影技术能清楚地显示黏膜表面的细微结构，可提高微小病变的确诊率。通过这些检查可以发现溃疡、肿瘤、炎症、静脉曲张、结构畸形及运动异常等。小肠插管注钡造影有助于小肠疾病的诊断。口服或静脉注射X线胆道造影剂可显示胆道结石、肿瘤、胆囊浓缩和排空功能障碍以及其他胆道疾病。经皮穿刺胆囊造影术可鉴别胆管梗阻的部位和原因。经皮穿刺门静脉造影有助于判断门静脉阻塞的部位、侧支开放的程度、外科门体分流的效果等。选择性腹腔动脉造影主要用于肝脏和胰腺等腹内脏器肿瘤的诊断，也可用于消化道出血的定位和定性诊断。

2.计算机X线体层扫描(CT)

CT是一种非创伤性检查，其敏感度和分辨力很高，对病灶的定性和定位效果远优于一般的X线检查。CT对腹内脏器病变，尤其是肝、胆、胰的占位性病变，如囊肿、脓肿、结石等诊断有重要意义；对脂肪肝、肝硬化、胰腺炎等弥散性病变也有一定的诊断价值。

3.磁共振成像(MRI)

MRI不含射线且信息量较CT丰富，所显示的图像反映组织的结构而不仅仅是密度差异，故更清晰且层次感强，对占位性病变的诊断优于CT。常用于肝、胰腺、脾等实质性脏器疾病的诊断。磁共振胰胆管成像技术(MRCP)，临床已用于胰胆疾病的诊断。

4.超声检查

此项检查能显示肝、脾、胰腺、胆囊的大小和轮廓，能诊断脂肪肝、肝硬化及肝实质占位性病变；可以区分肝癌、肝囊肿；对腹水、腹腔内实质性肿块、门静脉宽度及有无血栓或癌栓等有一定的判断价值。实时灰阶B超明显提高了诊断胆结石、胆总管扩张、门静脉扩张、胰腺肿大、肝或胰占位性病变的正确性，并能监视或引导肝、胰的穿刺或活检。

5.彩色多普勒超声

彩色多普勒超声可以测定门静脉、肝动脉血流方向、流速及有无脐静脉开放，对肝硬化门脉高压的诊断起重要作用。此外，它还可以诊断和鉴别原发性肝癌，检测肝移植后肝动脉和门静脉血流是否畅通。

6.放射性核素检查

放射性核素检查技术应用甚多，肝脏显像使用最广。67
Ga-枸椽酸及99m
Tc-吡哆醛五甲基色氨酸(99m
TcPMT)进行显影可诊断原发性肝癌。99m
Tc体内标记红细胞肝血池显像常用于诊断海绵状血管瘤，鉴别肝癌。99m
Tc-乙二氨亚氨二醋酸类衍生物用于肝胆系统的动态显影，还可评价肝功能，了解胆道畅通程度。经由直肠给予99m
Tc-MIBI或TcO_4
进行直肠-门静脉显像，有助于门静脉高压的疗效考核。静脉注射99m
Tc标记的自体红细胞后进行腹部扫描，有助于检出活动性出血。放射性核素检查还可用于检测食管、胃的运动功能。

(三)内镜检查

应用内镜可直接观察消化道的各类病变，并可通过取活组织进行病理学检查以达到确诊的目的。硬管直肠镜和乙状结肠镜，设备简单，易于操作，对慢性腹泻、直肠与下段结肠疾病仍有重要诊断价值。上消化道内镜可检查出食管、胃、十二指肠的肿瘤、溃疡、炎症和血管病变，结肠镜可达回肠末端，可检出结肠、肛门及回肠末端的病变。经十二指肠镜逆行胰胆管造影(ERCP)可观察胆道、胰管的病变。小肠镜操作困难，多数只能插至空肠上段。新型胶囊内镜有助于全小肠疾病的诊断，但费时较长是其不足之处。超声内镜能同时观察管腔内和管壁及邻近器官的病变，对黏膜下病变的定性诊断、癌瘤有无邻近器官的浸润及淋巴结转移等的判定有较大的优势，还可在其引导下对可疑病变进行穿刺活检。腹腔镜主要用于肝、胆、脾、胰及腹膜、网膜、肠系膜病变的诊断和鉴别诊断，还可了解腹腔内肿块的性质，确定腹水的原因，对消化系统肿瘤的定位、定性和病程分期判定有重要作用。

(四)消化道动力学检查

消化道动力学检查是临床上用于诊断食管、胃肠及胆道动力障碍性疾病的重要手段。常用的有食管、胃、胆道、直肠等处的压力测定，食管和胃内pH值测定或24小时连续监测胃排空时间、胃张力测定、胃电图检查、直肠电、盆底肌电描记、胆囊排空检测等。有助于反流性食管炎、贲门失弛缓症、胃动力异常、IBS、功能性排便异常的诊断。

(五)脱落细胞学检查

冲洗或擦刷消化道管腔黏膜，特别是在内镜直视下操作，收集脱落细胞做病理检查，有助于肿瘤的发现。

(六)活组织检查

肝穿刺活组织检查是确诊慢性肝病较好的方法之一，现在一般采用细针一秒钟穿刺吸取法，除非患者有出血倾向，极少引起并发症。内镜直视下，可用活检钳或刷，取食管、胃或结直肠黏膜病变组织进行病理检查，或在超声、CT引导下用细针经皮穿刺实质性肿块，取活组织进行细胞学检查。对于小肠病灶，则可在小肠镜直视下取材，或经口导入活检器盲目钳取小肠黏膜。此外，对手术标本进行活组织检查也属于此范畴。

(七)仿真内镜技术(virtual endoscopy)

用CT或MRI容积资料为成像资料，经计算机处理获得体内管腔的三维动态影像，其影像与内镜检查的图像相似。可发现全消化道内的溃疡、息肉、肿瘤及其浸润，甚至炎症性病变。这对内镜难以达到的小肠疾病的诊断尤为重要。

(八)剖腹探察

对于可疑重症器质性疾病而各项检查又不能肯定诊断者可考虑剖腹探察。

第三节  消化系统疾病的防治原则

消化系统疾病的发生往往与饮食有关，要贯彻预防为主的方针，强调有规律的饮食习惯，节制烟酒和辛辣食物，注意饮水和食物的卫生质量。饮食和营养在某些消化系统疾病的治疗中占有重要的地位。应视疾病的部位、性质及严重程度决定限制饮食甚至禁食。患者胃肠道梗阻、急性胰腺炎时要予胃肠减压。疾病引起食欲下降、呕吐、腹泻、消化吸收不良，再加上饮食限制会导致营养障碍，应注意给予高营养易消化吸收的食物，必要时静脉补液及补充营养物质，有时甚至要全胃肠外营养或全胃肠内营养。要指导慢性病患者掌握疾病的规律，采取积极措施，预防复发，防止并发症和后遗症。消化系统疾病可源于其他系统，也可以影响其他系统。因此应采用整体与局部治疗相结合的原则。首先要使患者对自身疾病有正确的认识，树立治疗的信心，主动与医务人员配合；治疗不宜局限于某一症状，而应全面考虑，才能获得较好的效果。对消化系统疾病，尤其是消化器官的肿瘤、炎症、溃疡及其并发症应强调早诊断早治疗，进行内科、外科、中西医结合等全方位治疗。

消化系统疾病除上述一般治疗外，还应合理选择药物治疗，必要时实行手术或介入治疗。对病因比较明确的消化系统疾病，应积极祛除病因，消除诱因，如对胃肠道、胆道炎症的抗菌治疗，抑酸药物或促胃动力药治疗胃食管反流病，抑酸药或黏膜保护剂治疗消化性溃疡，抗炎药或免疫抑制剂治疗炎症性肠病，肝性脑病减少蛋白的摄入等。必须明了不同疾病的病因多种多样，发病机制错综复杂，综合治疗及根据不同病情选择不同的治疗方案至关重要。疾病的许多症状，如腹痛、腹泻、呕吐等，不但给病人带来痛苦，影响正常的生活，而且常常会引起机体的功能紊乱而致病情恶化。因此，对症治疗也是消化系统疾病治疗的重要组成部分。用药要有针对性，选择疗效好、经济、简便而副作用小的药物，也要认识到某些对症治疗药物虽有减轻症状的作用，但亦有掩盖主要症状，导致误诊的可能。

经内科治疗无效、疗效不佳或出现严重并发症的疾病，手术治疗常可取得较好的效果。如肿瘤应及早切除；合并穿孔、严重出血不止、器质性梗阻、门静脉高压等常需要手术治疗。各种手术应权衡利弊，综合考虑。介入治疗和内镜下治疗是一门新兴的学科，近年来发展飞速，如食管胃底静脉曲张的硬化或套扎治疗、上消化道出血的内镜下止血、内镜下Oddi括约肌切开取石、早期胃癌的内镜下切除、介入法治疗肝癌及脾栓塞治疗门静脉高压等，创伤小，费用低廉，替代了部分外科手术，减轻了患者的负担，拓宽了消化系统疾病的治疗领域。

第四节  进展和展望

一、消化性溃疡的药物治疗

消化性溃疡是消化系统常见的疾病，具有自然缓解和反复发作的特点。其发病系胃十二指肠黏膜内有损伤作用的侵袭因素与防御因素之间失衡的结果。前者有胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌(HP)、某些药物、胆酸、溶血卵磷脂、烟酒等的作用；后者主要是胃黏膜血流、碳酸氢盐的分泌、黏膜屏障、前列腺素、非蛋白巯基、生长因子和上皮细胞的再生能力等自体因素。然而，其确切机制尚未完全阐明。自从20世纪初提出的“无酸无溃疡”的观点逐渐得到认同后，对胃的分泌细胞，特别是壁细胞，进行了深入的研究，相关药物也被不断地开发出来。20世纪70年代H_2
受体拮抗剂，特别是20世纪80年代质子泵抑制剂的问世，使消化性溃疡的近期愈合率明显提高。这期间，黏膜保护剂如硫糖铝、胶体铋也相继被开发出来，对促进溃疡的愈合也起到了重要的作用。至此，已基本解决溃疡的近期愈合问题，但溃疡愈合后的复发仍是一大难题。

近十多年来的研究证实HP感染是消化性溃疡的主要病因。如排除用药的影响，十二指肠溃疡(DU)患者HP的感染率为90％～100％，胃溃疡(GU)为80％～90％，HP感染者患消化性溃疡的危险性亦明显增加。根除HP可促进溃疡的愈合，可使溃疡的复发率降至5%，从而使绝大多数溃疡患者得到根治。因此，目前对HP感染的患者，无论活动期还是缓解期，除抑酸治疗外，均需根除HP。根治HP的方案一般使用已达成共识的“三联”或“四联”疗法。随着治疗HP感染疗法的广泛应用，以及相关抗生素的滥用，HP的耐药性问题日益突出，成为疗效不佳的主要原因。因此，今后应重点监控和研究HP的耐药性，开发出更有效的根治HP的方案或药物。

二、消化道出血的诊断和治疗

消化道出血是常见的急症。大多数患者经内镜检查能对出血部位和病因作出判断。血管造影术和胃肠X线检查主要用于小肠疾病，特别是小肠肿瘤和血管畸形的诊断。放射性核素检查对梅克尔憩室有诊断意义。已有大量的研究证实质子泵抑制剂对消化性溃疡有肯定的止血效果。生长抑素及其类似物具有选择性减少门静脉及肝血流、降低门静脉压及食管静脉内压力的作用，能快速抑制食管胃底静脉曲张破裂出血。目前，认为它们对非静脉曲张性大出血亦有效。内镜直视下局部止血及对食管静脉曲张出血应用套扎术、注射硬化剂或组织粘合剂、金属夹止血等治疗方法的疗效均已得到了肯定。最近，也有大量的学者主张内镜下联合治疗食管胃底静脉曲张破裂出血，如组织粘合剂和硬化剂合用、橡皮圈套扎和注射硬化剂联用等，但其疗效的报道并不一致。因此，有关联合治疗的问题应进一步开展多中心的前瞻性临床研究。

三、胃肠动力和胃肠激素的实验与临床

胃肠动力学和胃肠激素的研究取得了重大的进展，已经引起了越来越多的学者的关注。胃肠运动障碍性疾病十分常见，大部分与精神神经和内分泌有关。体内激素、旁分泌递质和肠神经系统功能失调常可影响胃肠平滑肌功能而致病。这类疾病常见的有胃食管反流病、功能性消化不良、胃轻瘫、IBS、贲门失弛缓症、Oddi括约肌功能障碍等，涉及食管、胃、肠、胆系各器官。

最近，“神经胃肠病学”概念的提出及该领域的深入研究，有望揭示此类疾病的发病机制。目前，胃肠激素的研究已成为消化系统疾病的研究热点之一。随着胃肠激素的细胞学及分子生物学研究的进展，对激素及其受体基因的分子克隆、基因表达的调控已有了相当的认识。为探索胃肠激素与疾病的关系以及相关疾病的诊断和治疗开拓了广阔的前景。已知胃肠道内分泌肿瘤，如胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤等，以及胃肠运动障碍性疾病都与胃肠激素密切相关。近年发现贲门失弛缓症、先天性巨结肠、慢性特发性肠梗阻患者肌间VIP和NOS神经元和神经纤维明显减少或缺失，这可能是引起上述疾病的主要病因。胃泌素、胃动素可促进胃肠的蠕动和排空，而胆囊收缩素(CCK)、促胰泌素、降钙素基因相关肽、抑胃肽等能使胃肠排空延迟。这些激素分泌异常可能与神经性厌食、功能性消化不良、胃轻瘫等密切相关。

胃肠激素应用于疾病的临床诊断和治疗也取得了较大的进展。生长抑素及其类似物不仅用于治疗急性胰腺炎、食管静脉曲张破裂出血、胰瘘、顽固性腹泻等消化系统疾病，而且结合放射性核素受体扫描术可用于诊断类癌、胰腺内分泌瘤和副神经节瘤等。CCK用于预防胆石症，促胰泌素、胃泌素受体拮抗剂用于治疗消化性溃疡均取得了一定的疗效。红霉素及其衍生物EM_523
和EM_536
是胃动素的协同剂，可促进胃的运动。非肽类CCK拮抗剂L_365
、L_260
等可能对肥胖、餐后饱胀等有临床治疗价值。

四、肝纤维化的实验与临床研究

肝纤维化是肝脏对各种原因所致肝损伤的修复反应，是发展到肝硬化的必经阶段。最近的研究表明肝纤维化是可以逆转的，因此，肝纤维化的研究引起了越来越多学者的关注。肝纤维化的发生机制非常复杂，目前认为肝星状细胞(HSC)被激活转变成肌成纤维细胞是肝纤维化发生机制的中心环节。当发生肝实质损伤时肝巨噬细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞和血小板被激活并释放出各种炎症介质，如急性期蛋白(IL-1、IL-6、TNF-α)、IGF-1、EGF、PDGF、TGF-β等。这些活化的生长因子通过旁分泌的方式激活HSC，使HSC变成肌成纤维细胞。活化的HSC表达过量的PDGF、TGF-β、成纤维生长因子及其受体，通过自分泌和旁分泌作用，不断刺激HSC的分裂增殖并大量合成和分泌各种细胞外基质(ECM)。另一方面，肝纤维化过程中枯否细胞和HSC合成分泌的基质金属蛋白酶(MMP)及其组织抑制因子(TIMP)的平衡被破坏，TIMP/MMP的值增大，以至于ECM分解减少。ECM合成增多而分解减少，逐渐形成肝纤维化。

肝纤维化诊断的金标准是肝脏穿刺组织病理检查，但有较大的局限性。因此，人们一直致力于寻找血清学指标来检测肝纤维化的发展过程和判断抗肝纤维化的疗效。目前，研究较多的是Ⅲ型前胶原肽、透明质酸、层粘连蛋白、金属蛋白酶抑制因子、单胺氧化酶、脯氨酸肽酶等，但它们的特异性和敏感度都不够理想。

肝纤维化的治疗仍未取得显著性的突破。目前，抗肝纤维化总体对策包括保护肝细胞、抗氧自由基、促进肝细胞再生、抑制肝脏炎症、免疫调整、抑制HSC的活化及增殖、促进HSC的凋亡、调整ECM的合成及降解等方面。中药抗肝纤维化研究较多，如复方861、丹参、黄芪等，都具有多靶点综合抗肝纤维化作用，但对中药抗肝纤维化作用的评价存在诸多困难。此外，基因治疗的实验研究亦取得了一定的进展。最近有人提出遗传因素决定肝纤维化是否发生，通过检测肝纤维化基因表型发现高危人群，有可能尽早进行肝纤维化的强化治疗，这为肝纤维化治疗开拓了新的途径。

五、门脉高压症的防治

门脉高压症是指各种病因致门静脉压力增高，超过正常而引起的临床综合征。门静脉压力增高可致脾肿大或脾功能亢进，食管、胃、直肠、脐等部位静脉曲张，门脉高压性胃病等消化系统疾病。近年来，门脉高压的主要并发症食管胃底静脉曲张破裂出血的防治有了非常明显的进步。目前认为除降低门静脉压力的药物治疗外，内镜下对曲张静脉注硬化剂或组织粘合剂、皮圈套扎、金属夹治疗以及经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)等可有效地控制急性出血，降低出血的死亡率。应用生长抑素及其类似物降低曲张静脉内压力，可进一步提高内镜治疗的成功率。预防再出血治疗包括药物治疗、内镜治疗、TIPS及手术治疗等，其中药物(如心得安)和内镜治疗为预防出血的主要措施。今后应深入研究门静脉高压症的机制，开拓或改善各种防治手段，提高门静脉高压症及其并发症的防治水平。

六、暴发性肝衰竭的治疗和肝移植

暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure,FHF)是指既往无肝脏疾病的患者，起病8周内因大量肝细胞急性坏死或严重的肝功能损伤所致的临床综合征。其死亡率高达70%～90%，早诊断和早治疗是提高存活率的关键。早期采取防治措施，抓住重点，针对高血氨、高假性神经递质、高芳香氨基酸、低血糖、低血钾、低白蛋白血症、脑水肿和肺水肿等采取有力的治疗措施，同时兼顾其他情况，采取综合治疗。有条件的应进入专门肝脏监护病房，密切监护。人胎肝细胞悬液、肝细胞生长因子、表皮生长因子等可防止肝细胞坏死，促进肝细胞再生，早期应用可明显降低FHF的死亡率。此外，前列素E、N-乙酰半胱氨酸、干扰素、内毒素及TNF单抗、IL-1受体拮抗剂、胸腺肽α_1
等，对不同病因所致的FHF有一定的疗效，但各家报道不一，有待深入研究。通过人工肝治疗FHF可延长患者生存期，为肝细胞再生或肝移植赢得时间。新一代人工肝支持系统以肝细胞作为生物材料，有望取得理想的效果，但目前仍处于实验阶段。近年来肝细胞移植，因其较人工肝支持系统和肝移植简单，且可明显提高FHF的存活率，受到了广泛重视，展现了广阔的前景。新的免疫抑制剂(如普复可乐，FK506)和抗HBV药(如拉米夫定)的开发与应用，不但提高了肝移植的成功率，也扩宽了肝移植的指征。活体肝移植已成功地开展。肝移植已成为治疗FHF的有效手段。

七、急性胰腺炎的实验及临床研究

随着人们饮食结构的改变，胆石症发病率的增高以及酒消耗量的增加，急性胰腺炎发病率日益增高。急性胰腺炎的发病机制十分复杂，它是一个多因素，累及多环节的疾病。各种致病因素引起胰腺腺泡的损伤，释放多种激活的胰酶及炎症细胞因子；巨噬细胞、中性粒细胞过度激活，产生氧自由基和IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAP等炎症介质，从而损伤内皮细胞引起缺血，血管通透性增加及胰腺微循环障碍，导致胰腺坏死、出血、炎症水肿和肺、脑、肠道病变，最后引起胰腺炎及其并发症。目前，血清或尿淀粉酶显著升高仍是诊断急性胰腺炎的主要标准。增强CT对坏死型胰腺炎的早期诊断已得到了肯定，是诊断坏死型胰腺炎的重要辅助手段。近年来急性胰腺炎的治疗研究进展较快。对重症胰腺炎的治疗仍强调严密监护和综合治疗，重视抗生素及营养支持治疗，必要时手术治疗。据报道对胆源性胰腺炎早期进行十二指肠乳头切开及胆管引流可显著减少手术率和死亡率。用TNF-α抗体、重组IL-10、Lexipafant治疗重症胰腺炎的动物实验已取得了较好的效果，有些已进入临床试验阶段。一些具有抗炎作用的中药也有一定的疗效。深入研究急性胰腺炎的机制，采取有针对性的治疗措施是提高急性胰腺炎的治疗水平，降低重症胰腺炎死亡率的关键。

八、炎性肠病(IBD)的研究现状

IBD是病因未明反复发作的肠道炎症，在我国发病率有逐年增高的趋势。其发病机制还未阐明。近年来对感染因子的作用、遗传易感性和免疫调节异常等方面的研究均有一定的进展。肠道感染，特别是反复、持续性细菌感染使细菌及其产物可能作为始动因子破坏黏膜屏障，使固有层内黏膜相关淋巴组织暴露，肠腔内抗原物质可作为恒定的刺激引起免疫炎症反应。遗传易感决定了辅助T细胞激活占优势的免疫反应性炎症，各种细胞因子、炎性介质的产生使之放大和慢性化形成炎症的级联反应。经由黏膜屏障上皮破坏开始的多个步骤导致组织损伤及相应的临床表现。

对于IBD，目前尚无有效的治疗方法。阻断或封闭级联反应的关键环节，特别是炎症早期，抑制炎症反应，纠正异常的免疫反应以及针对细胞因子网络中关键因子的作用，控制黏膜炎症，是建立特异性和靶向治疗方法的关键。最近，诸如TNF-α单抗、重组IL-10、针对NF-KB的反义寡核苷酸、IFN-γ相关的细胞因子拮抗剂等研究已取得了较大的进展，为IBD的治疗开辟了令人振奋的前景。

九、消化系统恶性肿瘤

消化系统恶性肿瘤是危害我国人民健康的主要恶性肿瘤。胃癌、大肠癌、食管癌、肝癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，胰腺癌在我国发病率虽然不高，但有升高的趋势。早诊断、早治疗是提高消化系统恶性肿瘤的生存率的关键。

内镜检查结合活检是诊断早期胃癌、大肠癌、食管癌的主要方法，临床上可检出直径小于5mm的微小胃癌。色素内镜及超声内镜的发展进一步提高了早期胃癌和食管癌的检出率。慢性萎缩性胃炎、胃息肉、残胃炎、恶性贫血胃体有显著萎缩者为胃癌的癌前状态，特别是伴有不典型增生者应进行密切随访。

大肠癌病因尚未完全明了。目前，认为主要是环境因素和遗传因素相互作用的结果。从遗传学的观点可将大肠癌分成遗传性和非遗传性，前者典型的病例有家族性结肠息肉综合征、家族性遗传性非息肉性大肠癌等。一般认为绝大多数大肠癌起源于腺瘤，而癌基因和抑癌基因复合突变的累积过程被看做是大肠癌发生过程的生物学基础。此外，炎症性肠病、血吸虫、胆囊切除等也被认为是大肠癌的高危因素。因此，应积极防治大肠癌的前期变化，对家族性腺瘤性息肉应尽早切除，积极防治结肠炎症等。

近年来，原发性肝癌的早期诊断发展很快。甲胎蛋白(AFP)和B超用于普查或对高危人群进行随访可检出“亚临床型肝癌”。其他肝癌标志物如γ-GT_2
、AFU等对AFP阴性的肝癌有诊断意义。X线肝血管造影、CT结合肝动脉造影或注射碘油肝动脉造影可发现直径小于1cm的肝癌，对于小肝癌和微小肝癌的临床诊断有重要的价值。

迄今，无早期诊断胰腺癌的有效手段。CEA、CA19-9
、POA、PCAA等能辅助诊断胰腺癌，但特异性和敏感性不理想。B超、CT、ERCP仍是胰腺癌的主要诊断方法。超声内镜、穿刺活检、胰液收集及细胞学检查均能提高胰腺癌的诊断率。此外，基因(如K-ras)检查为胰腺癌的诊断提供了新的前景。

消化系统肿瘤的治疗方法很多，其中手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗等已用于临床。基因治疗研究近年发展较快，但有诸多问题有待解决，其临床应用有待时日。肿瘤分子生物学研究的不断深入，将对消化系恶性肿瘤的诊断和治疗产生深远的影响。然而，肿瘤的预防应着眼于对高危因素分析的流行病学研究及对肿瘤发病机制的基础研究。

十、消化内镜新技术的临床应用

消化内镜经历100年的发展和改进，现已广泛用于消化系统疾病的诊断和治疗，特别是20世纪80年代电子内镜的问世使内镜技术进入了一个崭新的阶段。近年来消化系统内镜诊断学发展迅速。放大内镜、色素内镜都有助于发现微小病变，可明显提高早期癌、微小癌的检出率。胶囊内镜的开发为小肠疾病的诊断提供了一种崭新的技术，且减少了病人的痛苦，提高了诊断准确率。胆管及胰管镜检查可直视下对胆管、胰管进行检查、活检。超声内镜主要用于消化管壁异常及其周围脏器病变的诊断，特别是消化管肿瘤的术前分期，并可在其引导下进行相关部位的引流或穿刺活检。此外，内镜消化管功能检查，如应用电子或物理化学的方法测定消化管内压力，测定肌电、黏膜电位、黏膜血流及HCO_3
-
；应用红外线、紫外线及激光等照像、摄像、观察荧光或测定组织氧含量、血流等。内镜系统不仅是诊断疾病的工具，而且成为研究疾病的手段。伴随CT和MRI的进展而诞生的磁共振胰胆管成像(MRCP)和仿真内镜(VE)技术，因其无创性及较好的检查效果而备受瞩目。

近20年来，内镜下治疗技术蓬勃发展。目前，临床上已经开展的消化系内镜技术主要有息肉摘除术、异物取出术、食管胃底静脉曲张破裂出血止血术、非静脉曲张消化道出血止血术(如局部喷洒止血药、局部注射法、热探头、电凝探头、微波、激光及血管夹等)、狭窄扩张术、经皮内镜下胃造瘘术、胆道系统手术(经由十二指肠乳头肌切开术、碎石术、取石术、引流术、狭窄扩张术及胆道蛔虫的治疗等)、腹腔镜外科手术等。

总之，内镜设备的进展，使内镜领域不断拓宽，水平不断提高，以前难以解决的问题有了新的手段。随着相关技术的发展，消化内镜系统将会进一步改善，其诊断和治疗水平将会不断提高。

(于皆平)

第二章  食 管 疾 病

第一节  胃食管返流病

胃食管返流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃、十二指肠内容物返流入食管而引起的烧心、胸骨后疼痛等症状，少数患者可发生咽喉、气道受累的食管外损害。本病患者如内镜检查见食管黏膜糜烂、溃疡等黏膜损害或疤痕性管腔狭窄，称为返流性食管炎。如内镜检查无黏膜损伤，且又有证据说明症状由胃、十二指肠返流物所致者，则称为内镜阴性的胃食管返流病。

本病较常见于欧美地区自然人群，发病率为7%～15%，男性多于女性，在我国，不仅发病率较西方低(约±5%)，且病变轻，并发症少。

一、病因和发病机制

本病的发生是在多种因素的作用下，上消化道动力障碍、食管抗返流机制减弱、返流物损害食管黏膜而产生一系列的病理生理变化及临床表现。

(一)食管抗返流机制减弱

主要是食管下括约肌(LES)压力降低。虽然没有明确的解剖学上括约肌的结构，但食管下端一长3～4cm的环形肌束，具有括约肌的功能，形成的静息压为12～30mmHg之高压带，以防止胃内容物返流，LES压力的降低是形成胃食管返流的主要原因。

而引起LES降低的原因有：

(1)腹内压或胃内压升高：如肥胖、妊娠、腹水、呕吐等因素可引起腹内压升高，而胃排空延迟和胃扩张则可引起胃内压升高。

(2)药物：治疗心血管疾病之钙通道阻滞剂、地西泮等。

(3)食物：浓咖啡、高脂饮食。

(4)胃肠道激素：胆囊收缩素、胰高血糖素、肠血管活性肽等胃肠激素可影响LES张力，但这些激素变化易影响LES张力变化的机制尚不清楚。

神经、精神因素对LES的影响及其在胃食管返流病中的作用是当前研究的热点，但尚无定论。

某些解剖变化，如食管裂孔疝，不仅可引起返流，还可降低食管对酸的廓清。

(二)食管清除返流物的能力下降

正常的食管推进运动是清除食管返流的重要物理学机制，正常的唾液分泌则不仅具有对食管壁进行冲刷的物理作用，同时其偏碱性的化学性质还能起化学缓冲作用。致病因素影响到上述机制时，返流物更易造成食管黏膜损伤或临床症状。

(三)食管黏膜的易感性增加

食管黏膜自身的保护机制如上皮表面的粘液、正常的上皮结构、充足的血液供应等是使食管免受损害的保护机制，当其受损时，返流物就易于损伤食管黏膜。而有些患者症状明显而无黏膜损伤，还可能与食管刺激的敏感性增加有关。

(四)返流物对黏膜的损伤

无论酸性或碱性胃、十二指肠内容物返流入食管均可造成食管黏膜损伤或破坏食管的粘液或黏膜屏障而致黏膜损伤。

二、病理

我国学者在1999年达成的反流性食管炎病理诊断共识要点为：

(1)食管鳞状上皮增生，包括基底细胞增生超过3层和上皮延伸。

(2)黏膜固有层乳头向表面延伸，达上皮层厚度的2/3，浅层毛细血管扩张，充血和(或)出血。

(3)上皮层内中性粒细胞和淋巴细胞浸润。

(4)黏膜糜烂或溃疡形成，炎性细胞浸润，肉芽组织形成和(或)纤维化。

(5)食管胃连接处出现Barrett食管改变。所谓Barrett食管指食管胃交界之齿状线2cm以上食管鳞状上皮为柱状上皮所取代。Barrett食管可能为癌前病变。

三、临床表现

胃食管返流病临床表现谱较广，病程较长或返复发作，病情轻重不等，我国病例以轻症者多见。临床主要表现为返流引起的症状群和并发症两大类。

(一)胃食管返流症状群

烧心、反酸和胸骨后疼痛是胃食管反流的典型表现。烧心常发生于餐后0.5～1小时，平卧或弯腰等腹压增高时易发作，表现为剑突下或下端胸骨后的灼热感。当酸性胃内容物返流至食管上段及至咽喉部而产生酸性异常感，即谓反酸。胸骨后疼痛轻重不等，可放射到背部或胸部，有些患者甚至酷似心绞痛。

部分患者可有上腹胀、嗳气等消化不良症状，食管黏膜损伤严重者可有吞咽困难。

(二)食管外表现

本病的食管外表现主要为因近流物吸入呼吸道而引起的反复发作性吸入性肺炎或支气管炎，也有的表现为哮喘。如返流物刺激咽喉部，还可引起咽喉炎。

(三)并发症

主要有上消化道出血、食管狭窄以及Barrett食管等。

四、实验室检查

(一)内镜检查

内镜检查是明确胃食管返流病有无食管黏膜损伤的可靠方法。1999年中华消化内镜学会对食管黏膜损害分级形成共识意见，分为四级。0级：正常黏膜；Ⅰ级：食管下段黏膜呈点状或条状发红、糜烂，但无融合；Ⅱ级：食管黏膜呈条状发红、糜烂并有融合，但非全周性；Ⅲ级：病变广泛，黏膜糜烂呈全周性，或表现为溃疡。

(二)24小时食管pH值监测

该监测曾被誉为诊断胃食管返流之“金标准”。尤适于内镜阴性的胃食管返流病的诊断以及不明原因的胸痛之鉴别诊断。鉴于生理无返流情况下，食管下端pH值为5.5～7.0，故目前公认pH＜4为酸反流指标。目前临床常用的便携式pH记录仪。所用的诊断指标有：①24小时内pH＜4的总百分时间，正常＜1.88；②直立位时pH＜4的总百分时间，正常＜2.97；③卧位时pH＜4的总百分时间，正常＜4.3；④总返流次数，正常＜24次；⑤返流长于5分钟的次数，正常＜1次；⑥最长返流的时间，正常＜6.4分。上述6项指标中，文献中有一定差异。其单项诊断的阳性率以pH＜4的总百分时间为最高，综合各项参数计算DeMeester评分，正常＜18。该评分程序多已设置在记录仪中，解读记录数据时，该评分结果及上述6项指标结果均可直接显示。

(三)食管测压

食管测压的参数有LES长度、静息压、松弛压等。LES静息压正常值为10～30mmHg，当其小于6mmHg时易发生返流。但与正常人之间重叠较多，且多仅测瞬间压力，故诊断价值不及24小时食管pH值监测。

(四)核素扫描

为较符合生理的检查方法，但方法复杂，设备昂贵，国内鲜有开展。

(五)食管吞钡X线检查

因其敏感性不高，临床上已较少用于胃食管返流病的诊断，但其对食管狭窄程度、长度的诊断仍有较高价值。

(六)食管滴酸试验

此法简单，不需特殊设备，如滴酸后出现烧心、胸骨后疼痛等症状，仍具诊断价值。其方法为，将胃管插至距鼻孔30cm处，并以10～12ml/分滴注生理盐水15分钟，随后以同样的滴速滴注0.1mol/L盐酸，如25分钟内诱发症状为阳性。

五、诊断与鉴别诊断

对具有烧心、反酸及胸骨后疼痛等典型症状者，可作出临床拟诊。如实验室检查见有胃食管返流的证据即可确诊。要确定有无黏膜损伤，则需行内镜检查，诊断性治疗适用于有典型症状而不适合或不可能或不愿意做进一步检查，或是内镜阴性者，方法为奥美拉唑(或相当量的其他质子泵抑制剂)20mg，2次/日共7天，如症状明显缓解，有助于诊断。

六、治疗

治疗目的为缓解症状，治愈食管黏膜损伤、减少复发和并发症。

(一)一般治疗

1.避免诱发反流的因素

避免大量摄入高脂饮食、巧克力等，少饮浓咖啡、浓茶。避免或慎用可能引起返流的药物，餐后不宜立即平卧休息。夜间睡眠可将床头端抬高15～20cm。

2.避免腹压增高

保持体重不宜过胖，避免紧束腰带，长期弯腰。保持排便通畅。

(二)药物治疗

1.抑酸药

最为常用，适于各种类型的患者，疗程8～12周，疗程结束，且黏膜损伤愈合后，如症状复发，可按需治疗，即服治疗量至症状缓解。临床常选用：①质子泵抑制剂，如奥美拉唑20mg，1次/日或其他等效的质子泵抑制剂；②H_2
受体拮抗剂，如法莫替丁40mg/日，西米替丁800mg/日，睡前一次服或2次/日。

2.促动力药

适用于中、轻症者或是与抑酸剂联用治疗重症患者。已被证明有效的药物有西沙比利，5～10mg/次，3次/日。但此药因心脏副作用已被欧美禁用或慎用。尽管至今我国尚无严重副反应报告，但仍应慎用。其他类似药物还有莫沙比利、多潘立酮等。

3.抗酸药

适用于轻症、缓解症状或重症患者之联合用药。常用者有铝碳酸镁、硫糖铝等。

(三)抗返流手术治疗

因各种手术的有效率均有待提高，因此适应证也有待进一步界定。目前认定的适应证为：①严格的内科治疗无效；②虽内科治疗有效，但患者不能坚持长期服药；或反复发作患者不能忍受长期服药；③有返流引起的并发症或食管外表现需手术治疗。手术方式有经内镜缝折术或注射术，经腹腔镜或开腹胃底折叠术。

(四)并发症及食管外表现

并发症及食管外表现亦应在上述药物治疗基础上行相应治疗。

七、预后

本病常反复发作，或因药物治疗疗程太短而复发。并发Barrett食管或食管狭窄者，癌变的发生率高于自然人群，我国发生率尚待进一步调查，据信其发生率低于欧美。

第二节  食  管  癌

食管癌(carcinoma of esophagus)原发于食管恶性肿瘤，其组织学以鳞状上皮癌多见，腺癌则较少见，临床上以进行性吞咽困难为特征，死亡率高。

一、流行病学

食管癌见于全球所有地区及所有种族，但以非洲及亚洲多见。欧美发达国家则相对少见。在我国，内地的发病率高于沿海地区，而以河南林县地区最高，达130/10万。本病多见于40～69岁男性。在高发地区有明显家族聚集性和阳性家族史。

二、病因及发病机制

食管癌的病因尚未彻底阐明，已有的研究提示其发病可能是多因素、多步骤、长期间综合作用的结果。

(一)环境及饮食因素

环境及饮食因素被认为是食管癌高发区重要的致病因素，可归纳为三种类型：

1.食物中含大量化学致癌物

在我国的许多高发区，其饮水、粮食中及当地居民喜食的腌制食品中，都含大量亚硝胺或其前体硝酸盐或亚硝酸盐。而亚硝胺已公认为是化学致癌剂。

2.食物中含生物致癌剂

我国食管癌高发区流行病学调查表明，该地区食物中含大量黄曲霉菌或黄曲霉毒素，以及黑曲霉、镰刀菌等真菌。真菌致癌除了它们能还原硝酸盐为亚硝酸盐，促进和增加化学致癌物的形成外，还与其导致的慢性炎症，逐渐形成不典型增生有关。

3.微量元素缺乏

微量元素缺乏的种类在不同地区可有不同，常见者有钼、锌、硒、镁、铜、硼等。微量元素缺乏而导致癌可能因为微量元素是一些酶的辅酶，如缺乏则影响某些代谢而致癌；也可引起硝酸盐、亚硝酸盐积聚而促进癌肿发生。也有些高发区，生活水平不高，饮食热量不足，蛋白质匮乏，维生素缺乏。也有些患者，长期摄入粗糙食物，未充分咀嚼，且食品过热过辣等。

(二)慢性食管疾病

Barrett食管、食管人乳头病病毒(HPV)感染，贲门失弛缓症，病程很长的慢性食管炎等食管疾病发生癌变者较多，这可能与慢性炎症致不典型增生，而后不典型增生逐渐加重而致癌变。

(三)遗传因素及癌基因

食管癌患者有阳性家族史者高达25%～61％，高发区人群移居其他地区，发病率仍很高，说明其可能与遗传有关。晚近，不少研究表明，食管癌患者中，癌基因ras、c-myc等的激活和抑癌基因p53的失活参与了食管癌的形成。基因与癌关系的研究表明，癌变不仅是多基因、多步骤的，还是基因网络作用的结果。近来这方面的研究活跃，许多问题都有待澄清。

三、病理

(一)解剖分布

食管癌位于食管中段者最常见，约占50％，下段次之，约30%，而上段则相对较少。临床上所见一些中晚期癌症者，病变已累及食管下段和胃底贲门部，其病变起源不易确定，可称之为食管贲门癌。

(二)大体形态分型

早期可分为：隐伏型、糜烂型、斑块型和乳头型4型。中晚期则分为髓质型、蕈伞型、溃疡型、狭窄型、腔内型和未定型。

(三)组织学分类

90%以上的食管癌为鳞癌，少数腺癌被认定为起源于Barrett食管之化生的胃腺上皮细胞。

(四)分期及转移

食管癌的分期与胃肠道其他部位的肿瘤一样，如病变仅侵及黏膜层或黏膜下层，无论有无转移(实际上多无转移)视为早期，如侵犯肌层，甚至浆膜层，伴局部淋巴结转移，视为中期。而伴远处转移或器官转移则可视为晚期。

四、治疗

手术切除是最有效的治疗。术式多为病灶切除加食管重建。对不能切除的病灶，可行放射治疗。食管癌对化疗的敏感性较差。

对于不能手术，又因梗阻不能进食的患者。内镜下用激光、微波、射频等打通食管或是在内镜或X线引导下放置支撑架使食管腔再通，使患者得以经口饮食，改善生活质量。

五、预后和预防

早期诊断早期病例，及时手术治疗，5年存活率可达80%以上。就病灶位置而言，食管下段癌预后优于中、上段者。显然，分化程度差，病变范围广、伴有转移者，预后差。

食管癌的Ⅰ级预防在于改变不良的生活习惯嗜好，改善环境。及时治疗及定期随访监视癌前病变。

(罗和生)

第三章  幽门螺杆菌感染

从1983年Mashall和Warren从人胃黏膜中分离和培养出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori
)以来,该菌与胃和十二指肠疾病的关系受到广泛的关注和研究。目前认为H.pylori
感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡和胃黏膜相关淋巴组织(MALT)的致病因素，且可能与胃癌的发生相关。H.pylori
的发现不仅丰富了我们对这些疾病病因的认识，更变革着这些疾病的防治策略。

第一节  流行病学和致病机制

一、流行病学

H.pylori
感染作为人类常见的慢性感染之一遍及世界各地，以发展中国家多见。发展中国家人群H.pylori
的感染率近80％，而发达国家约为50％。H.pylori
感染率的高低受社会经济状况和卫生条件的影响，居住拥挤和缺少洁净饮用水是H.pylori
感染的危险因素，不同种族H.pylori
感染率的差异与生活环境因素有关，也可能有基因易感因素参与其中。H.pylori
的传播途径尚未完全明了，目前认为H.pylori
有三种传播途径：①通过粪—口传播：H.pylori
感染可在家庭成员之间和同一习俗人员之间传播，H.pylori
DNA指纹图显示,家庭成员多感染同一菌株，在饮用水和粪便中均可分离出H.pylori
或检测到H.pylori
DNA序列；②口-口途径传播：已有学者从口腔中分离出H.pylori
，可能是H.pylori
通过母-婴之间传播的途径之一，少数情况下胃液中的H.pylori
可通过呕吐或反绉出体外，感染接触者；③极少数情况下如医疗设施(如胃镜)消毒不严也会造成H.pylori
传播。

二、致病机制

H.pylori
凭借其毒力因子的作用,在胃型黏膜(胃和有胃上皮化生的十二指肠)定植,并诱发局部炎症和免疫反应,损害局部黏膜防御/修复机制。

1.定植

H.pylori
自然定植部位在胃黏膜上皮细胞表面和胃粘液的底层,一般胃窦部H.pylori
数量较多。H.pylori
进入胃后要到达这个特殊的区域定植,要依靠动力穿过粘液层,还要抵抗胃液和其他不利因素的杀灭作用。H.pylori
菌体呈螺旋形,便于在粘稠的粘液中运动;其一端鞭毛的摆动为其运动提供了动力;H.pylori
产生的尿素酶能分解胃液中低浓度的尿素,所产生“氨云”包绕在H.pylori
周围,使之呈中性环境,保护H.pylori
免遭胃酸破坏。此外,H.pylori
还有一种P型ATP酶,能进行H4+
与K+
交换,使其周围环境不致过碱。过氧化物歧化酶、过氧化氢酶能保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。H.pylori
的粘附因子能与胃上皮细胞存在的粘附因子特异性受体结合，这种粘附作用具有宿主特异性和组织特异性。目前认为H.pylori
的粘附作用与人Lewis血型抗原B(Leb)有关。Lewisb血型抗原是特异性受体之一。O型血者表达更多的粘附受体,因而更易患十二指肠溃疡。

2.H.pylori
致病相关毒素

现认为H.pylori
是基因多态性较强的细菌,含有多种致病毒素包括cag致病岛、vacA基因、iceA基因、尿素酶A基因、鞭毛素A基因及耐药基因。

(1)cag致病岛：系由Censin等于1996年在cagA阳性的H.pylori
菌株中发现的岛特征DNA片段,称之为cag致病岛(cagPAI),其中有近30个基因,cag基因为其中之一,可作为cagPAI的血清学标志。部分H.pylori
菌株的cagPAI呈连续状态,少数被一新的DNA插入序列分割成两部分,即cagⅡ和cagⅠ,极少数菌株呈cagⅠ和/或cagⅡ缺失。呈连续状态的cagPAI可能与毒力程度有关,cagPAI被分割或缺乏,则毒力呈下降趋势。cagPAI中有一个编码DNA螺旋酶的基因(NP0548)，参与调节尿素酶基因的表达。有研究认为cagPAI的获得可促使细胞毒素vacA基因进化。

(2)空泡毒素(VacA)：是一种分泌型蛋白毒素,引起靶细胞空泡样变性,阻碍细胞内膜融合。空泡是一种溶酶体和后期核内体区室之间的杂合体。VacA是一种寡聚毒素(oligomerictoxin),具有6个或7个半径对称的花瓣样结构。寡聚毒素是无活性的,需经低pH处理后分裂成90kU的单体才能显示活性。VacA的细胞结合部位在300氨基酸区域，它含有2个等位基因(m1和m2),具有不同的靶细胞特性。VacA毒素的A区亚单位为毒素亚单位,B亚单位为中间区(ｍ区),主要与靶细胞结合,使VacA毒素粘附到靶细胞,在细胞内发挥毒素作用，使上皮细胞空泡变性。CagＡ常在VacA阳性菌株中出现，与VacA活性密切相关。可根据CagA将H.pylori
分为两型,Ⅰ型为高毒力型,含CagA基因,表达CagA和VacA,占76%～88%；Ⅱ型不含CagA基因,不表达CagA和VacA,为低毒性；尚有部分中间型。此外,CagA还可诱导IL-8产生,引起胃十二指肠黏膜损害。

(3)iceA基因:iceA基因是H.pylori
与胃上皮细胞接触后诱导表达的基因,有iceA1和iceA2两个等位基因。目前研究认为,iceA1参与十二指肠溃疡的致病过程,而iceA2可能与慢性胃炎的发病相关。但有人认为iceA1通过DNA甲基化改变调控其相关毒素基因的表达,并不直接参与H.pylori
的致病作用。

(4)其他毒素：尿素酶除了对H.pylori
本身有保护作用外,还能造成胃黏膜屏障的损害。高浓度氨对上皮细胞有直接损害作用,氨还能降低粘液中的粘蛋白含量,干扰细胞能量代谢。H.pylori
直接作用于周围组织分子中最重要的是中性粒细胞活性蛋白(neutrophil activating protein,NAP),这种蛋白能够激活中性粒细胞,使之渗透到胃黏膜,引起急、慢性炎症反应。H.pylori
能分泌脂多糖(LPS),刺激胃黏膜分泌IL-8,引起黏膜免疫反应。LPS还能刺激胃蛋白酶分泌,参与对胃黏膜的“自我消化”作用。此外,LPS表达的LewisX和LewisY与人类壁细胞LewisX和LewisY具有相同的抗原决定簇,从而诱导自身免疫反应,导致低胃酸状态和萎缩性胃炎。　H.pylori
的热休克蛋白(HSP)与人胃黏膜的HSP具有相同的抗原决定簇,能激活Ｔ淋巴细胞,引起自身免疫性损害。此外,有研究显示HSP60与H.pylori
的粘附有关。

第二节  诊    断

H.pylori
检测方法可分为侵入性和非侵入性两类。侵入性方法需内镜检查,取胃黏膜活检进行各项检测,如快速尿素酶试验、分离培养、组织病理切片染色、PCR等。非侵入性方法主要指尿素酶呼吸实验、血清学检查和粪便H.pylori
抗原检测。

(1)尿素酶试验简便易行,费用低，有较高的特异和敏感性,临床上首选。但受H.pylori
数量(阳性结果需菌量≥104个)、感染的活动程度、试剂质量、观察时间和观察者自身判断等因素影响。

(2)利用Warthin-Starry和Giema染色可直接观察H.pylori
。其优点是切片保存容易,可进行回顾性分析,并能同时做组织病理学检查。HE染色也能直接观察到H.pylori
,但细菌少时易漏诊。还可利用抗原抗体反应原理对H.pylori
进行免疫组织化学染色检查，以识别H.pylori
特殊的分子结构和形态，主要用于H.pylori
致病机理研究及鉴别H.pylori
球形菌,一般不作为常规的诊断手段。

(3)H.pylori
培养有一定难度,受取材部位影响,主要用于科研,临床上则适于药敏试验。H.pylori
系微需氧菌,气体环境、温度以及培养基种类等因素影响敏感性。H.pylori
成菌落后可凭菌落、细菌形态及生化反应鉴定,特异性非常高。H.pylori
常定植于胃窦部,胃镜取材宜在幽门前5cm内。由于服抑酸剂后H.pylori
可从胃窦部向体部转移,故应从体部钳取组织。

(4)13
C或^14
C尿素酶呼气试验(13
C-UBT或^14
C-UBT)试验：13
C-UBT结果阳性可反映H.pylori
的活动性感染,结果不受H.pylori
在胃内灶状分布的影响,敏感性和特异性均高。但^13
C-UBT价格昂贵,且需要质谱仪等检测仪器,应用受到一定限制。14
C-UBT需摄入小剂量放射性同位素,对人体有一定危害,经抗H.pylori
的治疗后阳性率下降,以停用药物4周以上为宜。

(5)血清学试验：目前多采用ELISA法测定血清中抗H.pylori
IgG的滴度，试验阳性表示曾经或目前有H.pylori
感染，但不能用于判断抗H.pylori
治疗的效果，常用于流行病学调查。优点是标本采集方便,经济、便捷，有较高的敏感性与特异性，但该试验与空肠弯曲菌、胎儿弯曲菌等有血清交叉反应,不同个体菌株之间也存在差异。H.pylori
毒素(cagＡ和vacA)的检测日益广泛,可采用ELISA方法和免疫印迹方法检测血清的相关抗体,结果对判断细菌毒力有一定帮助。

(6)粪便抗原检测：胃上皮细胞更新快,在其更新过程中,定植于上皮细胞表面的H.pylori
随细胞脱落经肠道随粪便排出体外。故理论上可以用酶联免疫方法进行粪便H.pylori
抗原检测(stool antigen test,HｐSAT)。一多中心试验以^13
C-UBT作为对照,证实HｐSAT敏感性为94.1%(CI90.6%～96.6%),特异性为91.8%(CI87.3%～95.1%)。这种研究方法的优点是标本采集简便、易行(仅需一份粪便标本)，特别适用于检查婴幼儿H.pylori
感染。近期使用抗生素、铋剂或质子泵抑制剂可引起假阴性。作为H.pylori
远期根治疗效评价指标,HｐSAT准确性较UBT为低。此法目前我国尚未广泛开展。

(7)H.pylori
DNA检测：多聚酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)　利用基因扩增技术扩增H.pylori
特征性基因片段,达到检测目的。该方法可检出细菌培养、组织学及UBT不能检测出的少量H.pylori
(最少细菌数为10～100个),可发现H.pylori
数量减少但并未真正根治的病人，但假阳性较高是其不足。H.pylori
DNA指纹图可用于H.pylori
菌株的鉴定。

第三节  治    疗

一、如何选择抗H.pylori
治疗的适应证

并非所有感染H.pylori
的患者都需要根除H.pylori
的治疗,目前认为根除H.pylori
治疗的适应证包括：①H.pylori
感染的消化性溃疡，不论溃疡初发或复发、活动或有无并发症，均需抗H.pylori
治疗；②H.pylori
感染的胃MALT淋巴瘤；③有明显胃黏膜病变如糜烂、萎缩、肠上皮化生的慢性胃炎；④早期胃癌切除后；⑤需长期摄入非甾体消炎药者。

二、抗H.pylori
感染的药物

(1)硝苯米唑类药物(甲硝唑和替硝唑)：其特点是胃内酸性环境稳定而高活性，价格低廉，为H.pylori
治疗的主要药物之一。但该药的消化道副反应明显，且易于耐药。

(2)呋喃类抗菌药(呋喃唑酮)：对H.pylori
有显著的抑菌作用,呋喃唑酮无论单独应用或联合应用均对H.pylori
有较高的根除率。对于甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林耐药的患者,选用呋喃唑酮治疗方案可取得满意的疗效。

(3)阿莫西林：是治疗H.pylori
感染的惟一的β内酰胺药物,主要特点是H.pylori
对阿莫西林耐药性非常少见。

(4)大环内酯类药物(克拉霉素)：克拉霉素耐酸,能溶解于低ｐＨ值的胃液中,口服生物利用度好,不良反应少,被认为是H.pylori
根除治疗最有效的抗生素。含克拉霉素的三联疗法较不含克拉霉素的三联疗法H.pylori
根除率可提高10%～20%，因而成为抗H.pylori
主要药物。

(5)含铋制剂:铋剂不仅能够促进溃疡愈合，而且对H.pylori
具有杀菌活性。常用的铋制剂有胶体次枸橼酸铋(CBS)、次水杨酸铋、果胶铋、雷尼替丁枸橼酸铋等。

(6)质子泵抑制剂(PPIs)是治疗酸相关性疾病疗效最好的药物。PPIs具有强有力的抑酸作用,提高胃内ｐＨ值,使抗菌药的疗效增加，此外，还可增加抗生素的摄取,故对抗H.pylori
药物有增敏作用。目前常用的有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。

三、治疗H.pylori
感染的方案

目前临床上根治H.pylori
的方案主要有两大类:一类是抑酸药PPI加上2种抗菌药的三联疗法；另一类是以铋制剂(多为三钾二枸橼酸铋)为主,加上两种抗菌药的三联疗法。H.pylori
治疗方案应具有有效、不良反应小、患者依从性好等特点。①含铋剂的三联疗法：通常由CBS(120ｍｇ,4次/天)+四环素(500ｍｇ,4次/天)或阿莫西林(1 000ｍｇ,2次/天)+甲硝唑(400ｍｇ,2次/天)或替硝唑(500ｍｇ,2次/天),疗程1周或2周。铋剂三联治疗在全世界范围内总的根除率是78%～89%。含铋剂三联疗法的疗效很大程度上取决于细菌是否对甲硝唑耐药。敏感菌株根除率大于90%；而耐药菌株感染则降至50%～70%,甚至更低。铋剂的疗程1周或2周的疗效近似。在铋剂三联疗法中加入克拉霉素,可能提高H.pylori
的根除率。②含PPIs的三联疗法：主要方案有3种:PPIs标准剂量(如omeprazole 20mg，2次/天)+阿莫西林(1 000ｍｇ,2次/天)+克拉霉素(500ｍｇ，2次/天);PPIs+阿莫西林(1000ｍｇ,2次/天)+甲硝唑(400mg,2次/天)；PPIs+甲硝唑(400ｍｇ,2次/天)+克拉霉素(500ｍｇ,2次/天)。上述PPIs三联方案疗程1周或2周，该方案临床应用广泛,H.pylori
根除率达80％～90％。PPIs与抗菌药组合最突出的优点是患者依从性好、溃疡愈合迅速、症状消失快。③四联疗法：是在标准的铋三联基础上加上PPIs,可使H.pylori
的平均根除率提高到96.4%,而且1周治疗效果与2周相同。四联疗法常作为第二线治疗方案,用于初治失败的病例。其他方案：可以用雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)400mg代替方案中的PPIs。选择方案要考虑到患者的病情是否活动、伴发疾病和经济状况,活动性溃疡患者应考虑以PPIs或Ｈ2受体阻断剂等抗酸分泌剂为基础的方案；治疗方案中选用克拉霉素可能提高H.pylori
根除率;铋制剂为基础的方案价格相对便宜。

四、影响H.pylori
感染治疗效果的因素

H.pylori
对抗菌药物产生耐药性是导致H.pylori
治疗失败的主要原因。H.pylori
对甲硝唑耐药在全球呈上升趋势,但耐药机制尚不十分清楚。通过对H.pylori
NCTC11637菌株DNA系列分析,提示H.pylori
对甲硝唑的耐药是由于RDXA基因的突变所引起。H.pylori
对克拉霉素的耐药使含该药治疗方案的疗效下降。有报道克拉霉素的耐药占5%～10%。克拉霉素耐药的H.pylori
菌株常出现Ａ2141G和Ａ2143G突变,点突变引起多肽转移酶环构象改变,减少与药物结合,使之耐药。H.pylori
根除失败者克拉霉素的继发耐药率达50%。H.pylori
对阿莫西林的耐药罕见。避免使用单一抗生素治疗H.pylori
有助于减少细菌耐药。患者的依从性、服药剂量和疗程等均影响治疗效果。

总之，治疗H.pylori
感染疗效相近的治疗方案有数种,但即使是最佳的治疗方案也会有5%～20%的病人治疗失败。目前趋向于选择高效、短疗程(7ｄ)的PPIs加上两种抗生素(克拉霉素、阿莫西林、四环素、甲硝唑等选两种)的三联方案作为首选,PPIs与经典铋剂三联疗法(铋剂、四环素、甲硝唑)组成的四联疗法(疗程1周)作为推荐的二线治疗方案。选择治疗方案时,抗生素的耐药问题应多加以考虑。目前多数人群中,克拉霉素的耐药性低于10%,因此推荐含克拉霉素的方案,并将以含甲硝唑的四联方案(PPIs、铋剂、四环素和甲硝唑)作为后备。但如果克拉霉素的耐药性超过15%,则顺序应颠倒。在甲硝唑耐药性的低发地区,则可以放心使用含甲硝唑的三联方案。对于治疗失败的病例,可采用以下措施补救:①重复原治疗方案,但剂量和/或疗程应作调整；②改变治疗方案,避免使用耐药的抗生素；③应用四联方案或其他新方案。

(余保平)

第四章  胃    炎

胃炎(gastritis)是指任何病因引起的胃黏膜炎症。胃炎按临床发病的缓急，可以分为急性胃炎和慢性胃炎两大类。急性胃炎常有明确的病因，慢性胃炎的病因及发病机制较复杂，目前尚未完全明了，主要是由幽门螺杆菌(H.pylori
)感染所引起。胃炎病理变化多样，一般而言，胃黏膜对损害的反应涉及上皮损伤(damage)、黏膜炎症(inflammation)和上皮细胞再生(regeneration)三个过程，但有时可仅有上皮损伤和细胞再生，而无黏膜炎症。

第一节  急 性 胃 炎

急性胃炎(acute gastritis)是由多种病因引起的胃黏膜急性炎症。临床常急性发作，可有明显上腹部症状。胃镜检查可见胃黏膜充血、水肿、出血、糜烂、浅表溃疡等一过性的急性病变以及炎性渗出物。这些病变可仅限于胃窦、胃体或全胃，也可同时累及食管和十二指肠黏膜。病变深度多局限于黏膜层，严重时可累及黏膜下层、肌层，甚至达浆膜层。病理主要表现为中性多核细胞浸润。多数急性胃炎患者有明确的病因。根据悉尼胃炎分类系统，从病因角度可将急性胃炎分为药物性急性胃炎、应激性急性胃炎、酒精性急性胃炎、腐蚀性急性胃炎、感染性急性胃炎、化脓性急性胃炎、缺血性胃炎、食物中毒急性胃炎、碱性返流性急性胃炎、放射性胃炎及机械创伤性胃炎等。其中以胃黏膜糜烂、出血为主要表现的胃炎称为急性糜烂出血性胃炎(acute erosive and hemorrhagic gastritis)，是急性胃炎在胃镜下观察到的重要表现形式。急性胃炎经过治疗可在短期内恢复正常，但其病理组织学反应可以持续几个月之久。

一、病因和发病机制

急性胃炎的病因有多种，目前已知的病因有以下几种：①应激因素；②药物；③酒精；④腐蚀性化学物质；⑤感染；⑥胃黏膜缺血、缺氧；⑦十二指肠液反流；⑧食物中毒或食物变质、粗糙和不良的饮食习惯；⑨放射损伤和胃部的机械损伤等。其发病机制主要是由于过强的损伤因素直接或间接地导致胃黏膜防御机制受损。大致有以下方面：

1.应激

急性应激可由于严重创伤、大手术、大面积烧伤、脑血管意外和重要脏器功能衰竭、休克、败血症，甚至精神心身因素所引起。急性应激所致急性胃炎的主要损害是胃黏膜的糜烂和出血，属于急性糜烂出血性胃炎。虽然其确切的发病机制尚未阐明，但认为急性应激所致的胃黏膜缺血和胃腔中氢离子反弥散进入黏膜为主要的发病因素，反流入胃的胆汁和胰液也可能参与。在严重急性应激情况下，应激的生理性代偿功能不足以维持胃黏膜微循环的正常运行，造成黏膜缺血、缺氧，粘液和碳酸氢盐分泌减少，局部前列腺素合成不足。由此导致黏膜屏障破坏和氢离子反弥散，使黏膜内pH值下降，进一步损伤了血管和黏膜，引起糜烂和出血。除多灶性糜烂外，少数可发生急性溃疡，其中烧伤所引起的溃疡称Curling溃疡，中枢神经系统病变所致者称Cushing溃疡。

2.理化因素

化学物，特别是药物导致急性胃炎很常见。最常引起胃炎的药物是非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)，其机制主要是抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX)的作用而抑制了前列腺素合成，传统的NSAID在发挥其抗炎作用的同时,也抑制COX_1
活性,继而减少具有细胞保护作用的胃黏膜PG,如PGI_2
、PGE_1
、PGE_2
和TXA_2
的合成,导致粘液分泌减少,黏膜屏障受损,H+
反渗入胃黏膜,黏膜血流下降,细胞修复延迟,血小板聚集受抑,引起胃黏膜糜烂、溃疡及出血。此外，NSAID还可以造成胃黏膜上皮细胞的损害和胃黏膜表层疏水性，破坏胃粘液和碳酸氢盐屏障从而引起黏膜糜烂和出血。除胃黏膜外，也可累及十二指肠球部。其他药物如氯化钾、某些抗生素或抗肿瘤药均可刺激胃黏膜引起浅表损伤。

高浓度酒精可直接引起上皮损伤和破坏黏膜屏障，使血管扩张、血流缓慢、血浆外渗、小血管破裂、黏膜下出血，导致黏膜充血、水肿、糜烂、出血。

强酸可使与其接触的黏膜蛋白质和角质溶解、凝固；强碱能迅速吸收组织内的水分，与蛋白质结合为胶冻样碱性蛋白盐，使脂肪酸皂化，造成严重的组织坏死。

胆汁和胰液中的胆盐、溶血卵磷脂、磷脂酶和其他胰酶可破坏黏膜屏障，在返流性胃炎的发病中起主要作用。幽门括约肌功能不全、胃切除术后尤其是BillrothII式术后可引起显著的十二指肠-胃反流。

3.急性感染及病原体毒素

实验证明，吞服H.pylori
可引起急性胃炎，其致病机制见慢性胃炎节。

急性蜂窝织炎或急性化脓性胃炎可累及胃黏膜，是胃壁细菌感染引起的化脓性疾病，常常发生于有免疫缺陷的患者。常见的致病菌为链球菌、葡萄球菌和大肠杆菌。化脓性炎症常源于黏膜下层，可使黏膜坏死、脱落，甚至扩展为胃壁坏死，发生穿孔和腹膜炎。

4.其他

如血管因素，见于老年人的动脉硬化患者或者腹腔动脉栓塞治疗后，由血管闭塞导致胃黏膜缺血、缺氧形成急性炎症、糜烂。

在酸性环境中pH值小于3.5时,胆汁酸对黏膜的侵袭力增强,在与消化酶等成分的共同作用下进入细胞和细胞间的紧密连接,导致黏膜细胞和组织结构的改变,同时削弱胃黏膜的多种保护机制,对其他损伤因子的攻击起到客观促进作用。胆汁反流、胃酸和H.pylori
感染在导致胃黏膜损伤方面发挥一定的协同作用。表明急性胃炎的发病可以是多个因素共同作用的结果。

二、临床表现和诊断

不同原因所致的急性胃炎临床表现不尽相同，或症状被原发疾病所掩盖。其症状主要表现为上腹部疼痛、饱胀不适、恶心、呕吐和食欲减退等。胃部出血常见，一般为少量、间歇性、可自止，急性应激或NSAID所致的急性糜烂出血性胃炎患者，可以突然呕血和(或)黑便为首发症状。在所有上消化道出血的病例中，急性糜烂出血性胃炎所致占10%～30%，仅次于消化性溃疡。沙门氏菌、嗜盐菌或葡萄球菌毒素污染食物引起者常伴有腹泻。食物中毒引起的急性胃炎常与急性肠炎共存，伴有腹泻，可以出现脱水，甚至低血压。而腐蚀性胃炎和化脓性胃炎，常引起上腹部剧痛、频繁呕吐、寒战、发热。上腹部压痛是常见体征，有时上腹部胀气明显，肠鸣音亢进。急性糜烂出血性胃炎的确诊有赖于急诊胃镜检查，一般应在出血后24～48小时内进行，可见到以多发性糜烂、浅表性溃疡和出血灶为特征的急性胃黏膜损伤。一般急性应激所致的胃黏膜损伤以胃体、胃底部为主，而NSAID或酒精所致的则以胃窦部为主。

三、治疗

急性胃炎治疗原则主要包括：祛除病因，保护胃黏膜，合理饮食，对症处理四方面。对有上述严重原发病而怀疑有急性胃黏膜损伤可能者，可预防性给予H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。以恶心、呕吐、上腹部疼痛为主要表现者应用灭吐灵、山莨菪碱等药物进行对症处理，脱水者补充水电解质。细菌感染引起者选用抗生素治疗。有胃黏膜糜烂、出血者，可用抑制胃酸分泌的H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂，或具有胃黏膜保护作用的果胶铋或硫糖铝等。如确诊为化脓性胃炎并经积极的抗感染治疗无效时，应手术切除。一旦发生大出血则应采取综合措施进行抢救。

第二节  慢 性 胃 炎

慢性胃炎(chronic gastritis)是由多种原因引起的胃黏膜的慢性炎症性病变，主要是由幽门螺杆菌感染所引起。其发病率随年龄而增加。我国多数是以胃窦为主的胃炎，胃黏膜层以淋巴细胞和浆细胞浸润为主，部分患者在后期可出现胃黏膜固有腺体萎缩(atrophy)和肠化生(metaplasia)。

一、流行病学

绝大多数慢性胃炎患者无任何症状，因此本病在人群中的确切发病率(prevalence)尚不完全清楚。H.pylori
感染是慢性胃炎的主要病因。H.pylori
感染后的机体一般很难自己将其清除，从而容易造成慢性感染。人群中的H.pylori
感染率为40％～80%，一般发展中国家感染率高于发达国家，感染率随年龄增加而升高。

二、分类

1.Whitehead分类

慢性胃炎分为浅表性胃炎和萎缩性胃炎，并对黏膜类型、炎症程度、活动性和化生的组织学变化进行综合性评估，此分类法仍在我国广泛应用。

2.Strikland分类

根据病变部位和免疫机制将萎缩性胃炎分为A、B两型：A型是胃体萎缩，与自身免疫有关，可伴有恶性贫血；B型是胃窦有萎缩，而胃体无明显萎缩。该分类将病因中的自身免疫因素作为分类依据之一。

3.Schindler分类

(1)慢性浅表性胃炎：内镜检查主要有粘稠性粘液，局限性充血及黏膜水肿三项特征，可以同时存在，也可以表现其中之一。

(2)慢性萎缩性胃炎：内镜表现主要有黏膜变色、变薄、血管显露三项特征。局部可伴有出血及浅表糜烂。

(3)慢性肥厚性胃炎：内镜表现为黏膜失去正常的光泽，呈现混浊、幽暗、水肿，松软似海绵状。当肥厚程度增加时，黏膜上出现许多结节，结节间形成暗沟，皱襞明显肥厚，形成较大的结节，黏膜表面可见多发性糜烂或溃疡，散在性分布。

(4)糜烂性胃炎：指炎症性胃黏膜层的组织缺损，糜烂面盖有黄白色或灰白色苔，可有新鲜出血。

(5)疣状胃炎：其形态特点为胃黏膜上形成带脐窝的隆起型病变。中心凹陷，凹陷处色暗灰或灰红，形如痘疹。凹陷面积较大时，往往覆盖着污灰或灰红色膜样渗出物。

4.悉尼胃炎分类法

悉尼胃炎分类法分为组织学分类和内镜分类两部分。

(1)组织学部分：包括形态学改变的分级描述及注明病变的解剖部位，并加上病因学前缀，如图3-4-1所示。

病变严重程度分级：无、轻、中、重

图3-4-1  悉尼胃炎的组织学分类

所谓特殊类型胃炎系指胃黏膜炎症有其特殊的形态改变，这是一类少见病变。其中病因明确的有肠胃反流性胃炎，病因不明确的如嗜酸细胞性胃炎或淋巴细胞性胃炎等。特异性病变系指肉芽肿性、嗜酸细胞性、巨噬细胞病毒性、放射损伤等，非特异性病变系指粘液层减少，上皮细胞变性，腺泡增生、水肿、糜烂、纤维化或血管增生等。

(2)内镜部分：系内镜下胃黏膜病变的描述，如水肿、充血、黏膜易脆、渗出、扁平糜烂、隆起糜烂、皱襞萎缩或增生、结节状、黏膜下血管显露、黏膜内出血点等。按此内镜下共分七型，如图3-4-2所示。

严重程度：无、轻、中、重

图3-4-2  悉尼胃炎内镜分类

悉尼胃炎分类内镜部分举例：

①胃窦部中度充血/渗出性胃炎。

②重度萎缩性全胃炎、胃窦部明显。

三、病因和发病机制

慢性胃炎的病因众说纷纭，主要包括H.pylori
感染、自身免疫因素、十二指肠液返流、急性胃炎的继续发展等，其中H.pylori
感染是目前公认的引起慢性胃炎的最主要因素。

1.幽门螺杆菌感染

H.pylori
感染与慢性胃炎的关系，符合Koch提出的确定病原体是疾病病因的4项基本条件(Koch postulates)，即该病原体存在于所有患该病的患者中，该病原体的分布与体内病变分布一致，清除病原体后疾病可以好转，在动物模型中该病原体可诱发与人相似的疾病。研究表明，80%～95%的慢性活动性胃炎患者中有H.pylori
感染。其致病机制参见本篇第三章。

2.自身免疫机制和遗传因素

胃体萎缩为主的慢性胃炎发生在自身免疫基础上，又称为自身免疫性胃炎，或称A型萎缩性胃炎。北欧多见，我国有少数病例报道。患者血液中存在自身抗体：壁细胞抗体(parietal cell antibody,PCA)和内因子抗体(intrinsic factor antibody,IFA)，尤其是伴有恶性贫血的胃萎缩患者中检出率更高。它们使壁细胞总数减少，导致胃酸分泌减少，内因子分泌丧失引起维生素B_12
吸收不良，导致恶性贫血。当泌酸腺完全萎缩，全部为化生性腺体代替时则称为胃萎缩。本病可伴有其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、白癜风等。

PCA是自身抗体，属IgG，存在于血清和胃液中。其相应抗原为壁细胞分泌小管微绒毛膜上的质子泵H+
-K+
-ATP酶。PCA亦见于一些不伴恶性贫血的萎缩性胃炎者和少数健康人，在其他自身免疫性疾病中的PCA阳性率也较高。内因子IFA是由壁细胞所分泌的一种糖蛋白，食物中的维生素B_12
必须与内因子结合后才能被末端回肠所吸收。IFA也是自身抗体并存在于患者血清和胃液中，胃液中的IFA与恶性贫血发病有关。IFA具有特异性，几乎仅见于A型萎缩性胃炎伴恶性贫血者。

恶性贫血是常染色体显形遗传性疾病，家庭成员中萎缩性胃炎、低酸或无酸、维生素B_12
吸收不良的患病率以及PCA、IFA的阳性率很高，提示有遗传因素的影响。

3.其他因素

(1)十二指肠液反流：由于幽门括约肌功能不全或胃切除术后，尤其是BillrothⅡ式术后可引起显著的十二指肠-胃返流，胆汁、胰液和肠液大量返流入胃，削弱胃黏膜屏障功能，使胃黏膜遭到消化液的作用，产生炎症、糜烂、出血和黏膜上皮化生性变化等。胃腔内的H+
弥散进入胃黏膜内，刺激肥大细胞，使组织胺分泌增多，引起胃壁血管扩张、炎症渗出和毛细血管瘀血，使慢性炎症持续存在。吸烟也可影响幽门括约肌功能，引起反流。

(2)胃黏膜损伤因子：一些外源性理化因素，如长期摄食粗糙或刺激性的食物、酗酒、高盐饮食、长期服用NSAID和氯化钾、碘、铁剂等药物，可长期反复损伤胃黏膜，造成炎症持续不愈。慢性右心衰竭、肝硬化门脉高压症等慢性疾病可引起胃黏膜瘀血、缺氧以及尿毒症时血氨增高引起胃黏膜对刺激物耐受性降低。这些因素可各自或与H.pylori
感染协同作用。

(3)老年人易发生慢性萎缩性胃炎，甚至有些人认为慢性萎缩性胃炎是一种老年性改变。这可能与胃黏膜一定程度上的退行性变、血供不足致营养不良、分泌功能减低、营养因子如促胃液素、表皮生长因子等减少以及黏膜屏障功能减退有关。

(4)社会心理因素：近年来的研究发现社会心理因素在慢性胃炎的发生、发展中起重要的作用，调查发现大多数胃炎患者具有焦虑、紧张、情绪不稳定等神经质倾向。实验证实，心理性应激程度愈高，胃黏膜损伤愈严重，胃黏膜损伤程度及一氧化氮合酶活性的变化与心理应激程度关系密切。

四、病理

慢性胃炎以淋巴细胞和浆细胞的浸润为主，嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞均可存在，但量少，且炎症的分布并不均匀。当炎症静息时，浸润的炎性细胞主要是淋巴细胞和浆细胞，当炎症活动时，中性粒细胞明显增多。慢性胃炎病理变化是由胃黏膜的损伤和修复这一对矛盾所表现的。慢性胃炎的主要组织学特点是：炎症、萎缩和化生。在慢性炎症过程中，胃黏膜可出现反应性增生变化，如胃小凹上皮过形成、黏膜肌增厚、淋巴滤泡形成、纤维组织增生等。不论炎症、萎缩还是肠化，开始时呈灶性分布，随着病情的发展，灶性会连接成片。

1.浅表性胃炎

炎症限于胃小凹和胃黏膜固有层的表层，显微镜下黏膜浅层有中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，深层的腺体保持完整。

2.萎缩性胃炎

炎症深入黏膜固有层时影响胃腺体使之萎缩，胃黏膜层变薄，黏膜皱襞平坦或消失，表面呈细颗粒状，可为弥漫性，也可呈局限性。显微镜下见胃黏膜腺体部分消失，少数可完全消失。黏膜层、黏膜下层有淋巴细胞和浆细胞浸润，腺上皮萎缩，腺体变小并有囊性扩张，腺体数量减少或消失。有时黏膜萎缩可并发胃小凹上皮细胞增生，致局部黏膜层反而变厚，称萎缩性胃炎伴过形成。

3.萎缩

萎缩指胃固有腺体数量减少，是由于长期慢性炎症引起腺体破坏而致。由于腺体数量的减少，黏膜层变薄，而出现内镜下的血管网显露。但萎缩常伴有肠化和纤维组织、淋巴滤泡和黏膜肌层增厚等变化，有时胃黏膜反而呈现出粗糙、细颗粒状外观。

4.化生

在慢性胃炎的进展中，胃腺细胞发生形态变化，可出现黏膜肠上皮化生(intestinal metaplasia)和假幽门腺化生(pesudopyloric metaplasia)两种主要类型。肠腺化生是指胃腺转化为肠腺样含杯状细胞；假幽门腺化生指泌酸腺的颈粘液细胞增生，形成幽门腺样腺体，它与幽门腺在组织上很难区分，需要根据活检的部位作出判断。假幽门腺化生常沿胃小弯向上移行，使胃的两种黏膜交界上移。化生是长期慢性炎症的结果。根据肠化生细胞黏液性质、有无潘氏细胞和出现的酶的种类，可将肠化生分成若干亚型：小肠型和大肠型，完全型和不完全型。一般认为大肠型或不完全型肠化生与胃癌关系更密切。此外，在增生的胃小凹和肠化上皮的基础上可发生不典型增生(dysplasia)，表现为不典型的上皮细胞，核增大，失去极性，增生的细胞拥挤而有分层现象，黏膜结构紊乱，有丝分裂现象增多。不典型增生可分轻、中、重三级。轻度异型增生常可逆转为正常，中度及以上可能是重要的癌前病变。

五、临床表现

慢性胃炎是一种非常多见的疾病，病程迁延，大多数无明显症状和体征，部分有消化不良的表现，可有上腹饱胀不适，以进餐后为甚，以及无规律性隐痛，嗳气、反酸、灼烧感、食欲不振、恶心、呕吐等，这些症状一般无明显节律性，常因冷食、硬食、辛辣或其他刺激性食物引起症状或使症状加重。这些症状的有无和严重程度与慢性胃炎的内镜所见和组织病理学分级无明显相关性。胃黏膜有糜烂者可有上消化道出血，长期少量出血可引起缺血性贫血，以黑便或大便潜血阳性为主。A型萎缩性胃炎可出现明显厌食和体重减轻，可伴有贫血。在有典型恶性贫血时，常有疲软、舌炎和轻微黄疸，可出现舌炎、舌萎缩和周围神经病变如四肢特别是在两足感觉异常。慢性胃炎一般消化道症状较少。体征多不明显，有时可有上腹轻压痛。

六、实验室检查

1.幽门螺杆菌检测

见本编第三章。

2.血清胃泌素

可应用放射免疫法测定血清胃泌素含量，正常值小于100ng/L。胃窦黏膜萎缩时空腹血清胃泌素正常或减低，A型萎缩性胃炎时空腹血清胃泌素中度升高，伴有恶性贫血的胃萎缩患者明显升高，可达1000ng/L或以上。

3.自身抗体

A型萎缩性胃炎的血清PCA常呈阳性。血清IFA阳性率比PCA低，但如胃液中检测到IFA，对诊断恶性贫血帮助很大。

4.胃镜检查

胃镜下浅表性胃炎的诊断依据是红斑(点、片状、条状)，黏膜粗糙不平，有出血点/斑，粘液分泌增多，表面常有白色渗出物；萎缩性胃炎的依据是黏膜呈颗粒状，多呈苍白色或灰白色，弥漫性或呈灶性分布，也可有红白相间，以白色为主，黏膜血管显露，色泽灰暗，皱襞细小而平坦，粘液湖缩小或干枯。萎缩性胃炎的诊断需活检证实。

5.气钡双重造影

气钡双重造影能很好显示胃黏膜相，胃黏膜萎缩时可见胃皱襞相对平坦和减少。如果胃窦部出现不规则痉挛性收缩，皱襞增粗、迂曲、横行则提示胃窦胃炎。

七、诊断

确诊主要依赖于胃镜检查和胃黏膜活检组织学检查。H.pylori
检测有助于病因诊断，怀疑A型萎缩性胃炎者应检测血清胃泌素和相关的自身抗体等。

八、治疗

大部分浅表性胃炎可逆转，少部分可转化成萎缩性胃炎，对慢性胃炎的防治应从饮食和药物两方面进行。

(一)饮食疗法

少食多餐，软食为主，避免过于粗糙、过热或浓烈香辣的食物，养成细嚼慢咽的习惯，少食盐渍、烟熏或不新鲜的食物。多食新鲜蔬菜、水果，及时补充β胡萝卜素、维生素C、维生素E和叶酸等抗氧化维生素以及锌、锡等微量元素，忌烟酒。更重要的是根据患者自己的饮食习惯和多年的经验总结一套适合自己的食谱。

(二)药物疗法

1.根除H.pylori

除去病因或针对病因治疗是一般疾病治疗的常规。但由于人群中H.pylori
感染率很高，多数H.pylori
相关性胃炎患者并无症状或仅有轻度的慢性胃炎，H.pylori
不易轻易根除，根除H.pylori
后不少患者的消化道症状改善并不明显等原因，权衡利弊，下列情况适用于H.pylori
根除治疗：①有明显异常如胃黏膜糜烂、中至重度萎缩、中至重度肠化、不典型增生的慢性胃炎；②有胃癌家族史者；③伴有糜烂性十二指肠炎的患者；④常规治疗疗效不佳者。治疗方案见本编第三章。

2.抑酸或抗酸治疗

适用于胃黏膜糜烂或以烧心、反酸、上腹饥饿痛等症状为主者。根据病情或症状严重的程度，选用抗酸剂、H_2
受体阻滞剂、质子泵抑制剂。

3.针对胆汁返流服用NSAID等药物以作相应治疗和处理

动力促进药吗丁啉、西沙比利可消除或减少胆汁返流；米索前列醇(Misoprostol)可减轻NSAID对胃黏膜的损伤。

4.增强胃黏膜防御

适用于有胃黏膜糜烂、出血或症状明显者。药物包括兼有抑制H.pylori
作用的果胶铋，兼有抗酸和胆碱吸附作用的镁铝碳酸制剂和单纯黏膜保护作用的硫糖铝等。保护剂能增加胃黏膜的血流量，减少氧自由基，增加碱性成纤维生成因子和一氧化氮合酶。

5.促动力剂

适用于以上腹饱胀、早饱等症状为主者。

6.中药

辨证施治，浅表性胃炎：和胃行气宜调肝；胆反性胃炎：疏肝理胃须顺胆；萎缩性胃炎：调和脾胃益气阴；增生性胃炎：祛瘀温中散虚寒。也可与西药联合应用。

7.其他

(1)抗抑郁剂、镇静剂：适用于睡眠差、有明显精神因素者。

(2)维生素B_12
：适用于A型萎缩性胃炎伴有恶性贫血者。

(3)抗氧化剂：维生素C、维生素E、β胡萝卜素和微量元素硒等抗氧化剂可清除H.pylori
感染所产生的氧自由基和抑制胃内亚硝胺化合物形成，对预防胃癌有一定的作用。

此外，慢性萎缩性胃炎主要是幽门腺数量减少，形成低酸分泌，影响消化功能。当腺体是部分萎缩时，可使用促胃酸分泌药物，如康胃素、中成药摩罗丹等；当腺体完全萎缩失去泌酸功能时，可使用稀盐酸、多酶片、维酶素等助消化药；对于伴有肠上皮化生和不典型增生者，应对患者作耐心解释，消除其恐癌心理，较严重的病变应定期做胃镜检查随访，对重度不典型增生则宜手术治疗。

九、预后

总体上讲，慢性胃炎的预后较为良好。由于绝大多数慢性胃炎是H.pylori
相关性胃炎，而H.pylori
自发清除少见，因此，慢性胃炎可持续存在，但多数患者无症状。少部分慢性浅表性胃炎可发展为多灶性萎缩性胃炎，后者常合并有肠化生，少数合并不典型增生。根除H.pylori
等综合措施可在一定程度上逆转部分患者的黏膜萎缩、肠化生和异型增生。极少数中重度萎缩性胃炎经长期的演变可发展为胃癌。15％～20%的H.pylori
相关性胃炎可发生消化性溃疡，以胃窦炎症为主者易发生十二指肠溃疡，而多灶萎缩者易发生胃溃疡。约1%的未作治疗的萎缩性胃炎可能发展为胃癌，而A型萎缩性胃炎伴恶性贫血的患者胃癌发生率则较高。

(董卫国)

第五章  消化性溃疡

第一节  流 行 病 学

消化性溃疡是十分常见的疾病。在美国，人群中约有10％(11％～14％的男性和8％的女性)的人一生中患过此病，年发病率为1.8％。日本40岁以上的男性职员十二指肠溃疡的年发病率为4.3％。挪威的一组研究资料显示，20～49岁的人群中十二指肠溃疡的发病率男性为0.2％，女性为0.09％，而胃溃疡的发病率两性相同。日本消化性溃疡发病率男女性之比为2∶1，胃溃疡的总发病率是十二指肠的1.5倍。20世纪50年代美国因十二指肠溃疡导致死亡男女之间的比例为5∶1，而过去十年来这一数字降至1.3∶1，提示男性十二指肠溃疡的发病率下降，而女性变化不大。自20世纪70年代以来,美国和欧洲消化性溃疡门诊和住院病人数均下降，主要系由无并发症的十二指肠溃疡病人住院减少引起。然而，因溃疡病并发症住院的人数并未下降,相反，在欧洲和美国因溃疡病并发症(出血和穿孔)住院的老年病人明显增加。消化性溃疡的死亡率总体呈下降趋势，其中胃溃疡的死亡率较十二指肠溃疡高，75岁以上的老年病人尤其如此。总之，西方国家十二指肠溃疡的发病高峰在1950～1970年间，到1980年逐渐下降，此后稳定。在过去的30年里，溃疡病的死亡率、手术率和就诊人数下降50%以上，其中主要系由男性病人减少所致。我国尚无消化性溃疡流行病学确切资料。

第二节  病    因

一、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori
)感染

目前认为H.pylori
是多数消化性溃疡病人的致病因素,支持这一观点的证据如下：

(1)前瞻性研究表明,H.pylori
阳性胃炎的病人10年内有11%发展为溃疡病,而对照组溃疡病的发生率小于1%。

(2)十二指肠溃疡患者H.pylori
的检出率为90％～100%,而胃溃疡病人为70％～90％。

(3)根除H.pylori
感染能够预防溃疡病复发,这是支持H.pylori
系溃疡病病因强有力的证据。

(4)根除H.pylori
感染能减少溃疡病并发症的发生率。

(5)抗生素与抑酸药联合应用较抑酸药能更快和更有效地促进溃疡愈合。然而,最近美国的研究资料表明,H.pylori
与溃疡病之间的关系并非上述的那么密切。他们发现,十二指肠溃疡病人H.pylori
的感染率不超过80%,且根除H.pylori
感染后,十二指肠溃疡半年的复发率为20%。尽管部分人群H.pylori
感染率很高(>80%),但溃疡病的发生与之无关。研究还发现,有溃疡病并发症者H.pylori
的感染率低于无并发症者。有两个研究中心报道70%左右伴有出血的十二指肠溃疡病人H.pylori
阳性,而另一研究中心的资料显示合并穿孔的十二指肠溃疡病人H.pylori
的感染率仅为50%。在这些报告中,H.pylori
低感染率并不能由非甾族消炎药(NSAIDs)的摄入来解释。总之,H.pylori
感染在消化性溃疡致病中的作用,从怀疑到广泛认同,而目前趋于更理性认识,即H.pylori
在消化性溃疡的致病中处于中心地位,贯穿于溃疡病的诊断和治疗中。

H.pylori
引起溃疡病的机制尚未完全明了,目前认为细菌和宿主两方面的因素均参与其中。细菌毒力因子与细菌定植、逃避宿主防御和损害宿主组织有关,毒力因子包括尿素酶、粘附因子、蛋白酶、脂肪酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和血小板激活因子。一些菌株还合成其他增加毒性的毒力因子,它们由称之为致病岛的特殊基因序列编码。这些序列包括编码Cag A蛋白(毒素相关基因蛋白)的cag A基因和另一基因(pic B)，后者编码诱导细胞因子产生的蛋白。大多数的菌株均携带编码VacA蛋白的vacA基因，约50%的H.pylori
菌株合成空泡毒素A(Vac A)。该基因结构高度易变，邻近(但不位于)致病岛，它与致病岛之间的关系还不清楚。由于体外VacA蛋白的表达有赖于cag A基因的存在，所以Cag A阳性的菌株VacA也阳性。最初的报道认为，Cag A阳性的菌株与十二指肠溃疡和胃癌的发生相关，然而不同的地理位置和人群中Cag A阳性菌株感染的比例有别。后来其他的研究并没有发现Cag A阳性菌株与严重胃十二指肠疾病相关。尽管如此，探讨特定菌株与胃肠疾病(如十二指肠溃疡)之间的关系仍引人入胜。

黏膜的免疫反应诱使白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达增加，使炎症和上皮损伤加重。部分细胞因子能趋化和激活单个核细胞和中性粒细胞，后者释放的介质能进一步损害上皮细胞，并参与溃疡的形成。H.pylori
也能诱导B细胞介导的免疫反应。H.pylori
的脂多糖成分与上皮细胞有交叉抗原，针对H.pylori
的抗体能识别这些抗原，引起胃慢性炎症。H.pylori
感染也伴有凋亡的发生。

H.pylori
阳性病人的基础胃酸、24小时胃酸、餐刺激胃酸以及蛙皮素(bombesin)刺激和胃泌素释放肽(gastrin-release peptide，GRP)刺激的胃泌素水平显著高于根除H.pylori
以后。H.pylori
感染可致高胃泌素血症，其原因尚不清楚。已知H.pylori
所含尿素酶能分解氨，使上皮细胞表面的pH值升高，然而经缓冲胃内的pH值后，胃泌素水平仍然升高。经口服或胃管滴注尿素或降低尿素酶的活性，并不能影响胃泌素的水平。目前认为H.pylori
感染者高胃泌素血症可能由胃窦D细胞减少，或生长抑素以及生长抑素mRNA水平下降引起，已有研究发现TNF-α能抑制生长抑素表达，根除H.pylori
感染后生长抑素mRNA的水平回升。生长抑素释放减少是另一可能的机制，惜未证实。

与无症状H.pylori
感染者相比，H.pylori
阳性十二指肠溃疡病人基础胃酸和GRP刺激酸分泌增加，它反映了机体对胃泌素刺激更为敏感。根除H.pylori
感染后基础酸分泌量减少约50%，GRP刺激的酸分泌亦减少。然而，也有研究发现根除H.pylori
感染后酸分泌无改变。造成这种矛盾现象的原因较复杂，部分与十二指肠溃疡病人的异质性有关。十二指肠溃疡病人十二指肠球部基础胃酸和刺激后碳酸氢盐生成减少，引起这种缺陷的原因尚不清楚。已知前列腺素E2(PGE2)正常情况下能促进胃十二指肠产生碳酸氢盐，但静止期十二指肠溃疡时这种作用明显减弱，提示在细胞或亚细胞水平上存在碳酸氢盐分泌障碍。根除H.pylori
感染后，十二指肠溃疡病人十二指肠分泌碳酸氢盐的能力恢复正常。相比之下,无症状的H.pylori
感染者十二指肠分泌碳酸氢盐能力正常，也不会因根除H.pylori
感染发生改变。

解释H.pylori
致十二指肠溃疡的假设之一是该菌定植于十二指肠球部的胃上皮化生处，引起活动性炎症，并最终形成溃疡病。支持这一假设的证据包括:多数十二指肠溃疡与胃上皮化生和活动性炎症并存;一些研究发现H.pylori
定植于十二指肠活动性炎症和胃上皮化生处。胃上皮化生被认为与高胃酸分泌有关。但是，也有一些研究结果不支持上述观点，例如:一些学者发现十二指肠溃疡与胃上皮化生并不是呈正相关;且化生呈点状多灶分布，与正常人和功能性消化不良者无异;还有研究发现，胃内pH值与胃上皮化生并不相关。总之，有关十二指肠溃疡与胃上皮化生的关系尚无定论。

二、非甾族消炎药

全世界每天约有3千万人摄入NSAIDs，仅美国每天就有1 400万人服NSAIDs，总年花费在2亿美元以上。NSAIDs除传统药效外，阿司匹林可用于预防心脑血管疾病和大肠癌的发生，因而增加了NSAIDs的用量。NSAIDs具有胃肠道毒性，轻者引起恶心和消化不良症状，重则导致胃肠道出血和穿孔。据估计，美国每年因NSAIDs并发症住院的人数超过10万，年死亡人数高达1000～2000。因此美国FDA和英国药物安全委员会均发布正式报告，警示NSAIDs胃肠道副作用。

NSAIDs诱导胃黏膜损害的机制尚未完全明了，目前认为NSAIDs有局部和全身两种方式引起胃黏膜损害。阿司匹林和大多数NSAIDs是弱有机酸，其等电点(pKa)为3～5，在强酸(pH<2.5)的环境下呈非离子状态，能自由弥散通过细胞膜进入细胞内，在细胞内接近中性的环境里解离出氢离子和相应的氢根离子。由于非离子状态NSAIDs通过细胞内外弥散达到平衡，致使NSAIDs在细胞内的浓度远高于细胞外，这一过程称之为“离子捕获”(ion trapping)。高浓度的离子对细胞有直接损害作用，其机制包括:增加氢离子反渗等异常的离子内流，这种情况在接触NSAIDs后迅速发生;干扰细胞能量代谢，引起细胞膜通透性改变和离子转运抑制;降低粘液层疏水性，而粘液层的疏水性是独立于前列腺素的黏膜保护机制。

局部损害作用主要引起黏膜的浅表损害，表现为黏膜下出血和糜烂。口服单剂量的阿司匹林1小时内即可见胃黏膜特别是胃底多处上皮下出血；如24小时内多次摄入，则胃黏膜(主要在胃窦)可见糜烂灶；如果连续摄入阿司匹林数天，则黏膜浅表损害减轻，这一过程称为胃适应。尽管如此，长期摄入NSAIDs仍有30%～50%的病人可见内镜下糜烂。这种浅表损害的存在及其严重程度与胃十二指肠溃疡之间的关系尚有争议。临床上，NSAIDs诱发的浅表损害多无症状，由于病灶深度不超过黏膜肌层，常不引起穿孔和大量出血。肠溶型NSAIDs能很大程度上减轻NSAIDs的局部损害，但并不能减少NSAIDs相关性溃疡病及其并发症的发生;静脉注射NSAIDs如ketorolic可引起溃疡病，但几乎不造成浅表黏膜损害，提示黏膜浅表损害与溃疡病的形成机制不尽相同。

NSAIDs诱导的溃疡病由其全身副作用引起，主要作用机制为抑制胃黏膜内源性前列腺素特别是PGE1、PGE2和PGI2的合成，已知前列腺素可通过多种途径参与胃黏膜的保护，包括:增加粘液和碳酸氢根分泌，维护粘液-碳酸氢根屏障的完整性;营养胃黏膜上皮细胞，促进受损上皮再生;增加黏膜血流量;具有一定程度的抑制胃酸分泌作用。因此，一旦黏膜前列腺素合成明显受损，就可能诱导溃疡病的发生。NSAIDs诱导溃疡病的其他机制还有:NSAIDs促进中性粒细胞粘附于血管内皮，干扰黏膜血液供应;增加白三烯(leukotriene)B4 合成;最近的研究显示，NSAIDs还能抑制NO合成，从而减少黏膜血流。此外，NSAIDs能不可逆地抑制血小板的前列环化酶(COX)的活性，干扰血小板凝聚，延长出血时间，可能参与上消化出血等溃疡病并发症的形成。

NSAIDs相关性溃疡的发病率未有定论，与以下几个因素有关:内镜下怎样定义溃疡病;摄入NSAIDs的剂量和期限;病人群体的特征。从病理的角度而言，只有病损超过黏膜肌层才属溃疡。内镜下主要根据病灶的大小，一般定为3～5mm，但如是以3mm为基准，则可能将许多糜烂灶视为溃疡。前瞻、对照研究显示，服用NSAIDs2～3月，胃溃疡和十二指肠溃疡的发病率分别是12%和8%。横断面研究表明，NSAIDs相关性胃溃疡发病率为9%～31%，十二指肠溃疡的发病率为0～19%;胃溃疡的发病率约为13%，十二指肠溃疡为11%左右。因此，大约25%长期摄入NSAIDs者预期出现胃或十二指肠溃疡，患胃溃疡和十二指肠溃疡的相对危险度是正常人的46倍和8倍。NSAIDs除诱导溃疡病外，还增加溃疡病并发症如出血、穿孔的发生率，部分病人需要住院和手术治疗，并危及病人生命。

影响NSAIDs相关溃疡及其并发症因素有如下几个方面：

(1)既往病史:若干流行病学研究显示，有溃疡病或胃肠道出血史者，NSAIDs引起溃疡病并发症的危险性增加14倍，而且多于服药后1～3个月内出现。

(2)年龄:出现NSAIDs相关溃疡病并发症的几率与年龄呈线性关系。一项研究表明，年龄超过60岁者危险性增加5倍。

(3)药物剂量:NSAIDs相关溃疡病并发症的发生呈剂量依赖性，一组研究资料显示，摄入阿司匹林300mg/天或1 200mg/天发生胃肠道出血的危险性增加8倍和14倍。然而，NSAIDs特别是阿司匹林即使小剂量(如30mg/天)也能引起出血等并发症。

(4)与可的松、抗凝剂合用:可的松引起溃疡病似乎是医生们的共识，然而研究结论并不一致。有学者认为，可的松并不增加溃疡病的发生率，然而一旦与NSAIDs合用，则增加溃疡病并发症的发生率和病人死亡率。NSAIDs与抗凝剂合用增加溃疡病出血的机会。

(5)NSAIDs与H.pylori
:NSAIDs与H.pylori
是两个独立的致溃疡病因素，然而，预先存在的H.pylori
感染增加摄入NSAIDs者患溃疡病的危险性。因此，H.pylori
阳性者如需要长期服NSAIDs，则应根除H.pylori
感染。

(6)其他可能的危险因素:一些因素如烟草和酒精可能增加NSAIDs诱导溃疡并发症的危险性，但并未证实。不同性别对NSAIDs相关胃肠损害的影响尚无定论。有研究认为心血管疾病、风湿性关节炎是诱导NSAIDs胃肠道并发症的危险因素，但后者被认为与NSAIDs用量较大有关。其他因素如肾脏疾病与NSAIDs胃肠道并发症之间的关系有待进一步研究。

(7)NSAIDs的种类:化学上NSAIDs可被分为几类，不同的NSAIDs在吸收、药代动力学和用药方法上不同，但总的来说临床疗效和胃肠道副反应方面差别不大。然而，越来越多的资料显示，非乙酰化的NSAIDs胃肠道副作用较小。一些新型NSAIDs如萘丁美酮和依托度酸也较少引起胃肠道副反应，其原因与它们对COX-1影响较小有关。选择性COX-2抑制剂具有NSAIDs相同的解热镇痛效果，但很少有胃肠道副作用，具有较广阔的应用前景。

(8)NSAIDs影响消化道范围:除胃和十二指肠外，NSAIDs也可引起空肠和回肠溃疡、出血和狭窄。与NSAIDs相关的结肠溃疡、狭窄和穿孔也有报道。此外，NSAIDs还加重结肠憩室和血管畸形出血。

三、吸烟

大量流行病学资料显示，吸烟者患溃疡病及其并发症的危险性增加。有研究认为，男女吸烟者患溃疡病的危险性均增加2倍以上，其发病率与吸烟量呈正相关。此外，还发现吸烟者溃疡病并发症发生率也增加，溃疡病穿孔的危险性增加10倍。而且，溃疡病人吸烟会干扰溃疡愈合。吸烟通过何种机制致病尚未完全明了，目前认为与以下因素有关:吸烟增加胃酸分泌和胃泌酸黏膜对5-肽胃泌素的敏感性；吸烟显著延长胃对固体和液体的排空;吸烟明显降低溃疡病患者(尤其是老年病人)胃十二指肠黏膜前列腺素的含量;每间隔15分钟吸一根烟，能显著抑制“健康”吸烟者近端十二指肠黏膜分泌碳酸氢根的分泌；氧自由基的清除有助于溃疡愈合和预防溃疡病复发，吸烟干扰这一过程;　推测吸烟可能增加H.pylori
的易感性。

四、心理因素

心理因素在溃疡病发生和自然病程中的作用上无定论，一项长达13年前瞻性研究显示，应激组溃疡病的发生率为7%，而对照组为4%，提示心理因素在溃疡病的致病中起一定作用。但也有研究认为，溃疡病患者的情绪异常可能是结果，而非病因。

五、遗传

早期研究显示，溃疡病有遗传倾向，近年由于H.pylori
与溃疡病发病关系的确立，削弱了这种关联。流行病学调查发现，约50%单卵双胞胎同患溃疡病，双卵双胞胎患溃疡病的危险性也增加。溃疡病患者第一代直系亲属一生溃疡病的发病率是普通人群的3倍以上。20%～50%溃疡病患者有家族史，而对照组仅为10%。胃溃疡有家庭聚集性，但胃溃疡与十二指肠溃疡无交叉家庭聚集性。与遗传有关的其他因素包括:O型血抗原、未分泌ABH抗原和人类白细胞抗原(HLA)亚型(HLA-B5、HLA-B12、HLA-BW-35)。此外，一些罕见的遗传综合征如MEN-Ⅰ和系统性肥大细胞病可并发溃疡病。然而，近年研究认为，溃疡病人第一代直系亲属溃疡病的高发病率可能由H.pylori
的家庭聚集性而非遗传引起;同样，胃蛋白酶原Ⅰ升高也由H.pylori
感染解释，而并非十二指肠溃疡家族遗传标志物;未分泌ABH抗原和Lewis表型者溃疡病高发的原因与H.pylori
易感性增加有关。

六、其他易感因素

如前所述，除非与NSAIDs合用,可的松并不增加溃疡病的发生率。尽管高浓度的酒精能引起急性胃黏膜损害，但尚无足够的证据表明适度的(10%～20%)酒精与溃疡病的发生相关，但肝硬化病人是例外。有研究显示，低浓度的酒精(5%)能中度刺激胃酸分泌，但较高浓度则减少胃酸分泌。葡萄酒和啤酒具有较强的酸分泌刺激作用，据认为红、白葡萄酒里的某种成分能刺激胃泌素分泌。某些食物和饮料可引起消化不良症状，尚无某种特定的食物能引起消化性溃疡的报道。茶、咖啡具有刺激胃酸分泌的作用，但没有证据表明能增加溃疡病发病率。频繁进牛奶和软食并不能加速溃疡愈合，也不能预防溃疡及其并发症的发生，反而刺激更多的胃酸分泌。有报道含麦麸的食物有助于溃疡的愈合，并防止溃疡病复发。

七、与溃疡病伴发的疾病

溃疡病常与一些疾病伴随出现，如胃泌素瘤、系统性肥大细胞病、型多发性内分泌肿瘤、慢性肺部疾病、慢性肾功能衰竭、肝硬化、肾结石、α-抗胰蛋白酶缺乏症等。其他一些疾病也可能增加溃疡病的发生，包括克罗恩病、不伴Ⅰ型多发性内分泌肿瘤的甲状旁腺功能亢进、冠状动脉疾病、慢性胰腺炎等。

第三节  发 病 机 制

一、正常胃十二指肠黏膜防御机制

它包括三个层次，即上皮前、上皮和上皮后。上皮前的防御机制由粘液/碳酸氢根屏障、粘液帽和表面活性磷脂组成。所有的哺乳动物胃和十二指肠表面上皮细胞均分泌粘液,人类粘液层的厚度约为100μm,其中含95%的水分、5%的糖蛋白和磷脂，由分泌和分解构成动态平衡。粘液层对酸反渗具有中度屏障作用,但对胃蛋白酶和其他大分子屏障作用更强。刺激胃酸分泌的因素如组胺、乙酰胆碱和胃泌素能促进粘液合成，而前列腺素则增加粘液分泌。上皮细胞分泌的碳酸氢根进入粘液层内，形成一pH值梯度，以维持上皮细胞表面中性环境。胃肠腔酸化和前列腺素是刺激碳酸氢根分泌的重要因素。全身和局部血流障碍时碳酸氢根分泌减少，可部分解释应激性胃十二指肠黏膜损害的机制。粘液层的磷酯随同粘液一起分泌，它的非极性脂肪酸成分组成粘液层的疏水面，从细胞膜延伸至胃肠腔。磷脂还增加粘液层的粘性。有研究发现，经胃给予磷脂能预防NSAIDs诱导的胃黏膜损害。

胃十二指肠黏膜上皮细胞提供第二层防御，它包括:上皮重建、上皮细胞Na_3
+
-H+
和Cl-
-HCO-
之间交换、上皮细胞再生。当黏膜出现浅表损害时，受损面周边固有层颈粘液细胞区的上皮细胞向之迁移，覆盖创面，以维护黏膜上皮的完整性。这一过程称为上皮重建，以修复小的上皮缺损。上皮重建需要碱性微环境，在微丝的参与下迅速完成，而无需细胞分裂过程。在缺血和酸性环境中，上皮重建受阻。胃十二指肠黏膜受损时其表面可形成粘液帽，它由胶状粘液、纤维蛋白和细胞碎片组成，除了为创面提供额外的保护外，其下的pH值接近中性，有助于上皮重建和修复。当黏膜/碳酸氢根屏障受损时，胃黏膜上皮细胞借Na_3
+
-H+
和Cl-
-HCO-
之间交换以维护细胞内pH值稳定。十二指肠上皮细胞也有Na_3
+
-HCO-
交换，上述离子交换能清除进入细胞内的氢离子，维护细胞内的中性环境。

有两种肽类家族与胃黏膜防御和修复有关，它们是表皮生长因子家族(EGF family)和三叶肽家族(trefoil peptides family)。EGF产生于唾液腺、十二指肠Brunner腺和慢性炎症腺体，而转化生长因子-α主要由胃黏膜壁细胞产生，这两种肽类因子均能与相应靶细胞上的EGF受体结合。EGF受体一旦被激活，便能抑制胃酸分泌，刺激粘液产生，促进上皮细胞迁移和增生。三叶肽由胃肠道生成，它包括hSP、pS2、ITFs三种肽，胃肠道受损时合成增加。研究表明，三叶肽对多种原因造成的胃肠道损害均有保护作用。上皮细胞再生是黏膜损伤后修复的一个重要环节，表皮生长因子家族、三叶肽家族、前列腺素、纤维生长因子(fibroblast growth factor，FGF)等均促进黏膜的修复过程。

上皮后的防御机制主要指足够的黏膜血液供应，它是维持正常上皮细胞功能和黏膜防御的基础。为了防止深层黏膜损害，壁细胞每分泌一个H_3
+
，其基底侧通过Cl-
-HCO-
交换泵出一个HCO_3
-
，它通过血管网运送到胃腔面上皮细胞，然后由上皮细胞转运至粘液层。在这一过程中，既调节了上皮细胞内的pH值，又加固了粘液/碳酸氢根屏障。如果出现黏膜血液供应障碍，会削弱黏膜的防御机制。内源性前列腺素和一氧化氮(NO)能增加黏膜血流，是重要的黏膜保护因子，而中性粒细胞对血管内皮细胞的粘附，及其释放的细胞因子则干扰黏膜血液供应。

如前所述，内源性前列腺素通过多种机制参与胃十二指肠黏膜的保护。近年的研究发现，前列腺素合成的限速酶——前列还化酶(cyclooxygenase，COX)有两种同功酶，即COX-1 和COX-2。其中COX-1是结构酶，在维护正常胃(包括其他器官)功能方面起重要作用；而COX-2则是诱导酶，在炎症反应时表达上调。非选择性COX对这两种同功酶均有抑制作用，故在发挥药效的同时具有胃肠道副反应，而选择性COX-2抑制剂胃肠道副作用明显减少。

二、病理生理改变

多年来溃疡病的病理生理基础一直被认为是损害因素与保护因素失衡所致，目前仍认为溃疡病的发生无单一的致病模式，是多种因素综合作用的结果，分述如下：

1.酸分泌

早期的工作中没有考虑H.pylori
感染、NSAIDs的摄入以及病程、疾病活动程度等因素对胃酸分泌的影响，故研究结果存在一定的差异。尽管如此，胃酸在溃疡病特别是十二指肠溃疡致病机制中所起的作用不容质疑，其证据包括：十二指肠溃疡病人壁细胞数高于正常人群，而且与最大刺激泌酸量一致；有10%～20%的十二指肠溃疡病人基础酸分泌量(basic acid output，BAO)超过正常范围；十二指肠溃疡病人平均夜间酸分泌较正常人群高，据认为与夜间迷走神经张力增高有关；多数研究显示，当向胃内直接灌入液体蛋白餐时，约60%的溃疡病人餐刺激性酸分泌增加；部分溃疡病人两餐之间酸分泌量也较正常人高，其原因与餐刺激性酸分泌时间延长有关；32%的十二指肠溃疡病人最大胃酸分泌量(maxiam acid output，MAO)或酸分泌峰值(peak acid output，PAO)高于正常人上限。一些实验旨在探讨十二指肠溃疡病人是否存在酸分泌抑制障碍，以至出现胃酸过度分泌，但研究结果并不支持这一设想；也有学者测定24小时胃内pH值，发现十二指肠溃疡病人酸度较低；然而，也有一些研究不支持十二指肠存在高胃酸分泌状态，例如，壁细胞数在十二指肠溃疡病人与对照组人群之间有2/3的重叠；24小时胃内pH值在十二指肠溃疡病人与正常人之间也有一定程度的重叠。与十二指肠溃疡不同，多数胃溃疡病人基础胃酸和刺激性胃酸分泌在正常范围内，极少数病人甚至出现胃酸缺乏。胃溃疡似可在较少的胃酸环境下形成，可能与胃黏膜保护因素明显损害有关。部分胃溃疡病人对标准剂量的抗溃疡药物治疗反应不佳，而需要更大剂量的H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)才显效也支持此观点。

2.胃泌素

人胃泌素是由17～34个氨基酸组成的环状结构，17氨基酸胃泌素的浓度在胃窦最高，而34氨基酸胃泌素主要位于十二指肠。多数研究并没有发现十二指肠溃疡病人十二指肠和血清胃泌素含量与正常对照者有显著差异。还有研究探讨了十二指肠溃疡病人的壁细胞是否对外源或内源胃泌素敏感性增加，其结果尚不肯定。由于H.pylori
致病可能通过胃泌素起作用，因而研究溃疡病胃泌素的变化时应了解H.pylori
的感染情况。胃窦胃泌素功能亢进(也称之为胃泌素细胞增生)是罕见的综合征，它具有家族遗传性,空腹和餐后血清胃泌素明显增高，胃泌素激发实验阴性，伴有高胃酸分泌，十二指肠溃疡常见。

3.黏膜屏障削弱

已有研究显示，一些胃或十二指肠溃疡的病人粘液屏障减弱，其机制尚不清楚。曾有研究认为胃蛋白酶原Ⅰ增加会消化粘液，削弱其功能，但没有得到进一步证实。活动性十二指肠溃疡病人十二指肠碳酸氢根的生成明显减少，且这种变化与正常人群较少重叠。引起碳酸氢根减少的原因未完全明了。如前所述，前列腺素能促进胃十二指肠碳酸氢根生成，而在非活动性溃疡病时，这种功效明显减弱,提示在细胞和亚细胞水平上存在碳酸氢根分泌缺陷，然而，病理组织学检查并未发现细胞和组织结构明显异常。H.pylori
感染和十二指肠胃上皮化生在其中所起的作用值得进一步探讨。

4.胃排空异常

胃溃疡病人静息和刺激(酸和脂肪)后幽门括约肌的压力降低，推测幽门括约肌功能异常使十二指肠内容物返流到胃内，其中的胆酸(尤其是脱氧胆酸)、溶血卵磷脂和胰肽酶能对胃黏膜造成损伤。有研究发现溃疡愈合后这种异常仍然存在，提示它是致病原因而非结果。胃溃疡病人存在胃排空异常，由于胃溃疡侵犯黏膜肌层，所以不难理解这种胃排空功能的改变，问题在于它是胃溃疡的致病因素抑或结果尚无定论。胃排空异常还可能是十二指肠溃疡病的致病机制之一，理论上，胃排空加速增加十二指肠的酸度。若干研究倾向认为部分十二指肠溃疡病人胃对液体排空加速，但它在十二指肠形成中的作用尚不清楚。

5.十二指肠的酸度

有学者试图探讨十二指肠酸度在十二指肠溃疡形成中的重要性，但在技术上遇到困难。尽管测量pH值的传感器探头易于放置到十二指肠球部，但不可能长时间固定在该处。由于探头贴靠在黏膜上，故记录的并非肠腔pH值。采用吸管测定则可能吸取远端十二指肠的碱性液或来自胃内的酸性液，而非测定十二指肠内液体的酸碱度。鉴于此，溃疡病时十二指肠的酸度各家报道结果不尽相同。一些研究认为十二指肠溃疡病人十二指肠内pH值较正常对照组低，而另一些研究显示并无差异。

6.黏膜血流

胃溃疡在邻近胃角处多发，此处以束状肌肉为主，黏膜血流直接来自胃左动脉而非黏膜下丰富的血管网。如前所述，NSAIDs诱导溃疡病发生的机制之一是干扰胃黏膜血流。已有研究显示，胃溃疡病人胃黏膜血流减少。因此，黏膜血流减少可能是溃疡病的共同致病因素之一。

第四节  临 床 表 现

一、腹痛

腹痛是病人就医的主要症状，疼痛的部位多位于中上腹部，可偏左或偏右，也可位于胸骨或剑突后。胃和十二指肠后壁溃疡，尤其是穿透性溃疡疼痛可放射至背部。疼痛一般较轻，偶有较重者。疼痛多为烧灼样或饥饿样痛。约2/3的十二指肠溃疡和1/3的胃溃疡病人疼痛具有节律性，十二指肠溃疡的疼痛常于空腹和夜间凌晨发作，进食或服抗酸药缓解。胃溃疡的疼痛多于餐后1h出现，至下餐前缓解。胃溃疡的夜间痛常不典型。溃疡病的节律性疼痛可能与酸分泌有关，进餐后1h左右胃酸分泌开始增加，溃疡面受酸刺激出现疼痛。食物能缓冲胃酸，抗酸剂可中和胃酸，因而可缓解疼痛。夜间痛与迷走神经亢进致酸分泌增加有关。直接向胃内灌注盐酸可诱发40％的十二指肠炎和溃疡病人出现疼痛，然而安慰剂组灌注生理盐水也可使10％的病人感觉疼痛，提示疼痛的机制有其他因素参与，胃蛋白酶、胆酸、胰液以及肌肉痉挛是可能的因素。多数溃疡病人呈慢性、周期性病程，以秋末和初春多发。尽管溃疡病腹痛具有一定的临床特征，但这些症状与胃十二指肠炎、功能性消化不良等其他疾病有较大重叠，据此并不能有效地鉴别这些疾病。另一方面，一些溃疡病人并无上述典型症状。而且，当病情进展时，溃疡病的疼痛节律性可消失。

二、其他症状

除上腹疼痛外，溃疡病还有泛酸、嗳气、上腹胀、恶心、呕吐、纳差等消化不良症状。这些症状无特异性，可由溃疡病或胃十二指肠炎症引起。病人体重一般无改变，进食障碍者出现体重减轻。

三、体征

溃疡病人一般缺乏特征性体征，活动性溃疡上腹部有局限性触痛。少数病人出现贫血、消瘦。

第五节  辅 助 检 查

一、胃液分析

部分十二指肠溃疡病人胃酸增多，而胃溃疡胃酸正常或低于正常。胃酸分泌在溃疡病与其他疾病之间，以及与正常人相比均有明显重叠，对溃疡病的诊断和鉴别诊断意义不大。卓-艾综合征的病人胃酸特别是基础胃酸分泌量显著增加，是该病的特征之一。

二、血清胃泌素测定

血清胃泌素测定不作为溃疡病的常规检查，但适于以下情形：溃疡病与内分泌肿瘤并存时，测定胃泌素有助于诊断多发性Ⅰ型内分泌肿瘤；怀疑溃疡病由卓-艾综合征引起时，胃泌素检测有诊断价值；部分难治性溃疡，或溃疡难以愈合需要手术，或根除H.pylori
后溃疡仍然复发的病人。

三、幽门螺杆菌检测

应作为溃疡病的常规检测项目，具体方法见本编第三章。

四、X线钡餐检查

目前多采用钡剂和空气双重对比造影技术检查。溃疡病的X线征象有直接和间接两种，前者系由钡剂充填溃疡凹陷而显示的龛影，是诊断溃疡病的可靠依据。溃疡病的间接征象包括由溃疡周围组织炎症和水肿形成的透光带；向溃疡集中的黏膜皱襞；还可见溃疡局部痉挛、激惹和十二指肠球部变形等。气钡双重造影诊断溃疡病准确性较高，缺点是不能取活组织行病理学检查。

五、内镜检查

内镜下消化性溃疡分为三个病期，每一病期又细分为两个阶段。即：活动期(A1，A2)：溃疡基地部覆白色或黄白色厚苔。溃疡周边黏膜充血、水肿(A1)，或周边黏膜充血、水肿开始消减，周围上皮再生形成红晕(A2)。愈合期(H1，H2)：溃疡浅、少，苔变薄，周边再生上皮形成的红晕逐渐包绕溃疡，黏膜皱襞向溃疡集中(H1)，或溃疡面几乎被再生上皮覆盖，黏膜皱襞向溃疡集中更明显(H2)。瘢痕期(S1，S2)：溃疡基底部白苔消失，而代之红色瘢痕(S1)，最后转变为白色瘢痕(S2)。内镜检查是目前诊断消化性溃疡最有效的方法，并能借活检病理学检查与恶性溃疡鉴别。对于少数恶性溃疡需多次活组织检查方能确诊。

第六节  诊断与鉴别诊断

典型的节律性和周期性疼痛有助于本病的诊断，但有溃疡样疼痛者并非患消化性溃疡，而部分溃疡病患者上腹疼痛并不典型，有的甚至无疼痛症状，因而单凭症状难以建立可靠的诊断。消化性溃疡的确诊有赖于内镜检查和/或X线钡餐检查。良、恶性溃疡的鉴别需要病理组织检查，血清胃泌素测定和胃酸分析有助于内分泌肿瘤如卓-艾综合征的诊断。本病需要与慢性上腹疼痛的其他疾病鉴别，包括：

一、功能性消化不良

功能性消化不良病人常有上腹疼痛、烧心、上腹胀、反酸、恶心、呕吐、食欲减退等症状，溃疡型患者可有典型的溃疡病样疼痛，易与消化性溃疡混淆。由于本病无胃黏膜糜烂和溃疡，鉴别诊断的方法主要依靠内镜检查。

二、慢性胆囊炎和胆石症

病人有腹痛、腹胀等消化不良症状，但疼痛可由进油腻食物诱发，疼痛部位多见于右上腹，可向背部放射。有发热、黄疸的症状者容易与消化性溃疡鉴别，症状不典型者需做B型超声等影像学检查。

三、胃癌

胃癌病人在出现腹部包块、腹水等晚期症状之前，根据临床表现难以与消化性溃疡鉴别，胃镜结合病理组织学检查是区分二者的最有效方法。诊断胃癌时需注意以下几点：①对于内镜下所见的胃溃疡应常规进行活组织病理检查，且应多点取活检，以免遗漏看似良性溃疡的胃癌；②对于临床和内镜检查怀疑胃癌的病人，一次活检阴性并不能排除诊断，必要时应复查胃镜，再次取材行病理组织学检查；③强抑酸药可能使癌性溃疡缩小或“愈合”，对这部分病人应加强随访，必要时定期做内镜复查。

第七节  并  发  症

消化性溃疡的并发症包括出血、穿孔和幽门梗阻。近年由于有效抗溃疡药物的不断问世，溃疡病的治愈率明显提高。另一方面，抗H.pylori
和维持治疗降低了溃疡病的复发率。因而溃疡病的并发症呈下降趋势，这种改变在西方发达国家尤为显著。

一、上消化道出血

上消化道出血是消化性溃疡最常见的并发症，15%的溃疡病人并发上消化道出血。约1/3经传统抗溃疡治疗(如H2受体拮抗剂)的病人有复发性出血。在各种上消化道出血的原因中，溃疡病出血约占50％。溃疡病出血可见于任何年龄组的病人，60岁及以上的病人更常见，较高的出血并发症与NSAIDs使用有关。十二指肠溃疡合并上消化道出血的发生率高于胃溃疡。部分患者出血前有腹痛加重的表现，但10%～20%胃十二指肠溃疡病人出血前无任何前驱症状。溃疡病并发出血的临床表现与出血的速度和出血量有关，轻者仅表现为黑便，重症病人出现呕血以及全身循环衰竭，危及病人的生命。根据病史和黑便、呕血等临床表现本症不难诊断，急诊内镜检查(出血后24～48h内)对确诊出血原因有重要价值。止血措施包括内科用药、内镜下止血和外科手术治疗。研究表明根除H.pylori
能防止溃疡病复发性出血。

二、穿孔

约7%的溃疡病患者并发穿孔，发生率高于梗阻，低于出血。国外资料显示十二指肠溃疡穿孔的发生率高于胃溃疡，但国内报道两者相近。由于NSAIDs应用增加，溃疡病穿孔的发生率上升，尤以60岁以上的女性病人多见。十二指肠溃疡易于出现前壁穿孔，而胃溃疡穿孔多见于小弯侧近前壁。溃疡病急性穿孔出现急性腹膜炎的表现，结合腹部X线透视和腹部拍片，不难诊断。穿透性溃疡指穿透到邻近器官，而非穿透到腹腔。胃溃疡常穿透到肝脏左叶，而十二指肠后壁溃疡则穿透至邻近的胰腺，常引起胰腺炎。胃溃疡还可穿透到结肠，形成胃结肠瘘，但这种情况罕见。

三、幽门梗阻

幽门梗阻也称之为胃输出道梗阻或胃潴留，约2%的溃疡病人并发此症，80％由十二指肠溃疡引起，其余因幽门管溃疡或幽门前区溃疡所致。幽门梗阻既可以是器质性也可为功能性，前者由胃十二指肠交界处瘢痕引起，后者源于急性炎症的充血、水肿或炎症引起的幽门反射性痉挛。幽门梗阻的主要症状包括早饱、体重减轻、上腹痛、呕吐，呕吐物内含有宿食。器质性梗阻常需手术或球囊扩张治疗，而功能性梗阻经药物治疗有效。

第八节  治    疗

一、治疗溃疡病的药物

20世纪70年代以前溃疡病的治疗主要依赖抗酸剂、胆碱能拮抗剂、食易消化食物和休息。几乎同时出现的三个方面的重要进展使得溃疡病的治疗取得了长足的进步，它们是纤维内窥镜的应用，受体拮抗剂的发现和应用以及前瞻性随机、双盲、对照临床研究的开展。20世纪70年代后期，有学者发现大剂量抗酸药应用4周，十二指肠溃疡的愈合率为80%，该疗法的缺点是服药量大，患者十分不便，顺应性差。1977年第一个H2受体拮抗剂西咪替丁投放美国市场，随后其他几种H2受体拮抗剂相继研究成功。H2受体拮抗剂的研制成功和临床应用，使得消化性溃疡的治疗产生了革命性的变化。它使十二指肠溃疡的治愈率达到80%～95%，且安全，方便。与此同时，另一类促进溃疡愈合的药物如硫糖铝和铋剂也相继问世，这类药物主要通过增强黏膜的防御机制治愈溃疡。尽管胃十二指肠黏膜前列腺素在黏膜防御中起重要作用，但前列腺素类似物治疗溃疡病并没有取得预期的效果，目前仅用于NSAIDs相关性溃疡的预防。更强抑酸药物PPI的问世使溃疡病的治愈率得到进一步提高，一些对H2受体拮抗剂产生抵抗所谓难治性溃疡均可被治愈。H.pylori
是消化性溃疡病致病因素的提出和确认，使溃疡病的治疗再一次步入新的旅程。此前尽管溃疡病的近期治愈率很高，但一直受到高复发率的困扰，一年复发率高达60%～90%。近年研究发现，根除H.pylori
感染，使溃疡病的复发率降至10%以下。以下将分述治疗溃疡病的药物以及治疗方案。

1.抗酸药

在H2受体拮抗剂问世以前，抗酸药是治疗溃疡病主要的药物，如今其已很少作为抗溃疡病的一线药物应用，但仍是治疗各种原因引起消化不良的常用药物。碳酸氢钠易于溶解，在胃内能迅速与盐酸反应，产生二氧化碳、氯化钠和水，二氧化碳通过打嗝排除体外。碳酸氢钠容易在小肠溶解后吸收，导致高血钠。碳酸氢钙作为抗酸剂广泛应用，它也可在胃内被溶解，与盐酸反应产生二氯化钙和二氧化碳，前者溶解后可被吸收，使血钙浓度升高，此点可能有助于预防老年女性患骨质疏松症。氢氧化镁和氢氧化铝可单独应用，多与其他抗酸药组成复合制剂。镁和钙离子能与食物中的磷结合，影响其吸收。少量的氯化镁和氯化铝可被吸收。迄今认为，抗酸剂的药效主要与其中和胃酸有关，多餐服用大剂量的抗酸剂能促进十二指肠溃疡愈合似证实了此种作用机制。然而，有研究发现每天服含120mmol镁离子的抗酸剂治疗十二指肠溃疡的疗效与大剂量相当，提示除中和胃酸外，抗酸剂还可通过其他机制促进溃疡愈合。有报道显示抗酸剂能增加黏膜前列腺素含量、结合EGF、刺激粘液和碳酸氢根分泌、结合胆酸、抑制胃蛋白酶活性以及维持微血管血液供应等，但以上黏膜保护功能的重要性需要进一步研究。各种抗酸剂均有一定程度的副作用，肾功能正常者一般能够耐受。含钠的抗酸剂可致明显钠潴留，高血压和水肿的病人应避免使用。大量碳酸钙能引起高血钙、代谢性碱中毒和肾功能不全。此外，碳酸钙还可以影响磷的吸收。镁离子能引起腹泻，而钙和铝离子则可导致便秘。许多抗酸剂含镁铝化合物，肾功衰病人服用时可致显著的高镁血症，故应避免。每天摄入氢氧化铝可引起慢性肾功衰病人血和尿中的铝含量升高，铝可以与磷结合，致使部分病人血磷降低。此外，铝还可能有肾毒性，因此慢性肾功衰的病人最好不用含铝的抗酸药。柠檬酸缓冲液可增加铝从肠道吸收，而铝离子抑制某些药物如铁剂和四环素的吸收。

2.H2受体拮抗剂

目前有四种H2受体拮抗剂投放临床使用，即西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼杂替丁，四种药物的药效和药代动力学特点见表3-5-1。

表3-5-1　四种H2受体拮抗剂比较

注：DU十二指肠溃疡；GU胃溃疡

H2受体拮抗剂呈线性和剂量依赖地抑制基础胃酸、进餐后胃酸、组胺和5-肽胃泌素刺激性酸分泌，它抑制餐后胃酸和基础胃酸分泌。在体内，H2受体拮抗剂对组胺刺激的胃酸分泌的抑制作用表现为竞争性和可逆性。法莫替丁与受体解离的速度较慢，提示有一定程度的非竞争性抑制作用，此点可能是其半衰期较长的原因。应用H2受体拮抗剂时，90%的迷走神经和胃泌素刺激的酸分泌作用仍然存在，提示组胺在直接促使胃酸分泌和介导乙酰胆碱和胃泌素刺激胃酸分泌两方面均起重要作用。如以摩尔浓度计算，几种H2受体拮抗剂中法莫替丁药效是西咪替丁的20～50倍，雷尼替丁和尼杂替丁是西咪替丁的4～10倍，1 200～1 600mg的西咪替丁药效与40mg的法莫替丁、150mg的雷尼替丁和150mg的尼杂替丁相当。晚上睡前一次口服单日剂量(西咪替丁1 200～1 600mg;雷尼替丁300mg;尼杂替丁300mg;法莫替丁40mg)的H2受体拮抗剂适于急性溃疡病的治疗，该方法能明显抑制夜间酸分泌，但对白天的酸分泌抑制程度较轻。小剂量的H2受体拮抗剂(西咪替丁800mg;雷尼替丁150mg;法莫替丁20mg)夜间一次口服也能有效地抑制夜间酸分泌，惟其作用弱于单日剂量。上午一次口服单日剂量的H2受体拮抗剂对24小时胃酸的抑制作用逊于夜间一次口服法。每天2次口服H2受体拮抗剂(早晚各一次)对胃酸的抑制作用与晚上一次口服相当。

所有的H2受体拮抗剂均在小肠迅速吸收，它不受食物影响，但抗酸剂或硫糖铝使其吸收减少30%。血峰浓度在口服后1～3小时内出现。由于肝脏首次通过代谢，西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁的生物利用度为40%～65%，而静脉注射剂型的生物利用度接近100%。因尼杂替丁不经过肝脏首次代谢，故其生物利用度近100%。所有的H2受体拮抗剂均全身分布，但不易通过血脑屏障，在脑脊液与血清的比例为0.07∶0.2。所有的H2受体拮抗剂均能通过胎盘屏障，尽管认为H2受体拮抗剂对胎儿安全，仍建议妊娠三个月内不要应用。H2受体拮抗剂通过肝脏代谢和肾脏排泄而清除，静脉注射H2受体拮抗剂后，60%～80%的药物以原型从肾脏清除，剩下的被肝脏代谢。60%～80%西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁口服后经肝脏代谢，而尼杂替丁主要被肾脏排泌。西咪替丁、尼杂替丁和雷尼替丁的半衰期为1.5～3小时，法莫替丁的半衰期为2.5～4小时。H2受体拮抗剂血浆的浓度受肾功能的影响，如肌酐清除率为15～30ml/min，西咪替丁和法莫替丁的用量需减半，当肌酐清除率<50ml/min时，雷尼替丁和尼杂替丁也应使用半量。由于H2受体拮抗剂很少经透析清除，故当病人接受透析时无需额外剂量。肝功能对H2受体拮抗剂的药代动力学影响很小，肝脏疾病患者如肾功能正常，不必调整药物剂量。但在肝功能失代偿的病人是否需要减少药物剂量尚不清楚。老年人对H2受体拮抗剂的代谢能力下降，年老体衰者药物剂量宜减半，然而，有关H2受体拮抗剂对老年溃疡的疗效、药物代谢以及胃酸抑制等方面研究较少。

总体而言，H2受体拮抗剂副作用小，病人易耐受。集成分析临床随机试验，副反应发生率与安慰剂组并无差异。容易出现副反应的危险因素包括病人原有肝、肾功能异常、全身疾病以及高龄。西咪替丁是第一个临床使用的H2受体拮抗剂，有关其副作用的监控最广泛且时间最常，而其他的H2受体拮抗剂监控资料没有这么完整。一般认为，不同的H2受体拮抗剂出现副反应的几率几乎相同。早期报道应用H2受体拮抗剂增加器官移植的排斥反应，但后来未被证实。心脏H2受体有正性调节心脏收缩的作用，但正常生理情况下调节作用有限，极少数病人用药后出现心动过速、心动过缓、低血压、房室传道阻滞、轻度降低心脏收缩力等。心脏停搏偶见于静脉注射用药，特别是注射过快或病人有严重全身疾病时，因而静脉注射时间不能少于15～30min。这些副作用对于大多数病人来说临床意义不大，但对血压不稳定的病人影响如何尚不清楚。西咪替丁有轻微抗交感神经作用，仅见于0.2%的长期用药的病人，而大剂量使用时，出现该副作用的病人明显增加，但停药或更换其他H2受体拮抗剂后不适症状迅速消失。研究认为西咪替丁能结合外周肾上腺能受体，并使肝脏细胞色素P450转化雌二醇的能力下降，而其他H2受体拮抗剂并无此作用。静脉注射西咪替丁和雷尼替丁还可使垂体前叶释放催乳素，但罕见溢乳。文献报道H2受体拮抗剂可引起一系列中枢神经反应，包括头痛、精神萎靡不振、抑郁、记忆障碍、易激惹、意识混乱、精神异常和幻觉，但发生率相当低，且与用药剂量和血清浓度无关。也有研究认为中枢神经的副反应在试验组与对照组之间并无明显差异。H2受体拮抗剂引起白细胞减少、贫血、血小板和全血减少的发生率为0.01%～0.7%。骨髓移植的病人使用H2受体拮抗剂后出现骨髓抑制的发生率为5%，故这类病人应避免使用。H2受体拮抗剂(特别是静脉应用时)可致肝脏转氨酶升高2～3倍，但病人无症状，罕有肝炎发生，无病人死亡报道。

西咪替丁和雷尼替丁(作用较弱)能与肝脏细胞色素P450混合功能氧化酶结合，呈剂量依赖性抑制底物第一阶段氧化和脱烷基作用，而对第二阶段葡萄糖醛酸化和硫酸化无影响。据报道西咪替丁可干扰一些药物如茶碱、苯妥英、利多卡因、奎尼丁和法华令的代谢，而这些药物的治疗剂量与中毒剂量接近，鉴于此，茶碱、苯妥英和法华令与西咪替丁同时应用时应监测其血液浓度，或改用其他H2受体拮抗剂，或建议西咪替丁夜间一次服用，以减少对其他药物代谢的干扰。H2受体拮抗剂也会干扰其他被P450代谢的药物，包括一些重要的药物如β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、三环类抗抑郁药和苯二氮代谢。目前尚未发现法莫替丁和尼杂替丁对肝脏细胞色素P450混合功能氧化酶有明显影响。所有的H2受体拮抗剂与肌酐和一些药物竞争性从肾小管分泌，当肾功能正常时，可使血肌酐水平升高15%，但其肾小球滤过并无改变。西咪替丁和雷尼替丁能抑制44%的普鲁卡因酰胺从肾脏排泌。西咪替丁、雷尼替丁和尼杂替丁能非竞争性抑制胃乙醇脱氢酶活性，可致部分人中等量饮酒后血清乙醇浓度升高。

3.H+
,K+
-ATP酶抑制剂

壁细胞H+
,K+
-ATP酶是胃酸生成的关键酶，其抑制剂通过干扰该酶的活性而抑制胃酸分泌。目前可供临床应用的H+
,K+
-ATP酶抑制剂(亦称质子泵抑制剂，PPIs)有Omeprazole、Lansoprazole、Pantoprazole、Rabeprazole和Esomeprazole。下面以Omeprazole为例说明H+
,K+
-ATP酶抑制剂的抑酸过程。Omeprazole在血液中(pH>7.4)具有亲脂性，能自由通过细胞膜。作为弱碱性物质在酸性间隙内如壁细胞管状囊泡和分泌小管被质子化，质子化后的Omeprazole不能再通过分泌小管膜弥散出壁细胞，遂被壁细胞“捕获”，以至在壁细胞内的浓度比细胞外高出数千倍。与此同时，质子化的omeprazole被转化为亚磺酰胺化合物，后者能与H+
,K+
-ATP酶α链上的半胱氨酸残基形成共价二硫键，使其不可逆性失活。只有新的H+
,K+
-ATP酶产生后壁细胞才能重新获得泌酸功能。

PPIs对基础和刺激后胃酸分泌均有强大抑制作用。一次口服Omeprazole，其最大酸分泌抑制效应出现于6小时后，酸抑制程度与药物剂量和血浆浓度曲线的位置有关。口服Omeprazole 6小时，基础胃酸分泌量抑制66%，5-肽胃泌素刺激性酸分泌减少71%。一天应用数次omeprazole，抑酸效果递增，并持续3～5天，其机制与药物生物利用度增加，以及更多的H+
,K+
-ATP酶分子被进行性抑制有关。Omeprazole 30mg/天持续一周，基础胃酸分泌抑制几乎达100%，5-肽胃泌素刺激性酸分泌抑制98%(最后一次服药后6小时测定)，胃内酸度抑制97%。Lansoprazole、Pantoprazole的抑酸功效与omeprazole相近。Rabeprazole是一种可逆性质子泵抑制剂，能更快和更有效地抑制质子泵的活性，体外研究显示其抑酸功效较Omeprazole强2～10倍。Esomeprazole是Omeprazole的S-异构体，据报道治疗返流性食管炎、H.pylori
等疾病的疗效优于Omeprazole，机制与其更强的抑酸作用有关。

Omeprazole和Lansoprazole遇酸不稳定，故制作工艺为肠溶颗粒，在小肠上段被吸收，口服2～4小时后出现血液浓度高峰。Omeprazole的吸收和生物利用度呈剂量和时间依赖性，随着胃内pH值升高，其前体化合物失活减少。Lansoprazole的吸收则不受胃内pH值的影响，虽有报道食物影响其吸收，但未获进一步证实。PPIs与具有泌酸活性的H+
,K+
-ATP酶结合后失活。禁食时只有5%的质子泵处在活跃的泌酸状态，餐刺激后其比例升至60%～70%，因而餐前服药可使PPIs发挥最大抑酸效果，临床上常建议早餐前用药。长期禁食的病人服Omeprazole药效减弱，需加大剂量才能取得满意的抑酸效果。有研究显示，Omeprazole 160mg/24h或8mg/h持续静脉注射可使禁食病人胃内pH值维持在4以上。由于H2受体拮抗剂的抑酸作用不受禁食影响，似乎更适于长期禁食的重症监护病人。

所有的PPIs经首次通过即被肝脏细胞色素P450酶系统代谢，极少数以原型经肾脏和肠道排泄。Omeprazole和Lansoprazole的半衰期分别为1h和1.5h，但抑酸效果可持续24h。肝硬化时PPIs的吸收减少，但生物利用度无改变。肾衰时PPIs吸收也减少，但对排泄影响不大。Omeprazole和Lansoprazole耐受良好，最常见的副作用包括头痛、恶心、腹泻。像H2受体拮抗剂一样，PPIs干扰那些需要胃酸性环境吸收的药物如酮康唑、氨苄青霉素和地高辛。PPIs呈剂量依赖性抑制肝脏细胞色素P450酶系统的活性。有证据表明Omeprazole可部分抑制经P450酶亚家族ⅡC代谢的药物如苯妥英、苯二氮和法华令的代谢，当与这些药物同时应用时，需注意用药剂量。Lansoprazole不影响上述药物代谢，但长期应用时，使茶碱的清除轻度增加。PPIs对酒精代谢无明显影响。

胃内酸度呈负反馈性抑制胃泌素分泌，当pH<3时，胃泌素分泌抑制;如pH>6则血清胃泌素持续升高。它与酸抑制的程度和持续时间相关，酸抑制程度越强，血清胃泌素水平越高。应用PPIs后头两周内，多数病人空腹血清胃泌素的水平升高2～4倍，停止用药后7～14天回复到用药前的水平。24小时抽样监测显示，血清胃泌素水平受进餐刺激波动，在下次用药前血清胃泌素回到基线水平，血清总的胃泌素水平与用药剂量呈正相关。如长期应用Omeprazole(>1年)，血清胃泌素水平在头1～2月内增加3～4倍，然后维持在恒定水平，停药后2～4周恢复正常。3%～6%长期服Omeprazole的病人血清胃泌素水平超过400pg/ml。胃泌素除刺激胃酸分泌外，还具有促进黏膜生长作用，其中对胃黏膜内分泌细胞-嗜铬细胞(ECL)的影响最显著。持续高胃泌素血症可引起ECL细胞增生，少数病人(3%～5%)可发生胃类癌。除抑酸药物外，A型萎缩性胃炎、恶性贫血和卓-艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)均引起血清胃泌素长期升高。有动物实验显示，给雌性大鼠喂食Omeprazole 2年，引起胃黏膜ECL明显增生，其中40%出现胃类癌。该研究结果使得人们对长期应用PPIs的安全性产生疑问，后来的许多研究从不同的角度说明了该药的安全性。首先，毒理学研究并没有发现Omeprazole和Lansoprazole有诱变和致畸作用;其次，一项为期5年的前瞻研究发现长期服用Omeprazole确可引起ECL细胞增生，但不进展为不典型增生和类癌。两项超过500病例的大样本研究发现，长期应用Omeprazole可使ECL增生的发生率从治疗前的10%提高到16%，主要呈微结节样增生。另一项试验显示，使用Omeprazole 5年，所有的病人胃黏膜ECL细胞密度均增加，它与血清胃泌素的平均水平呈线性正相关，其ECL细胞也主要呈微结节样增生，这种改变主要见于那些血清胃泌素大于240pg/ml的病人。再次，业已证实慢性萎缩性胃炎的病人可并发黏膜ECL细胞结节增生，其发生率高达50%，而对照组为2%～4%，且随着病情进展ECL细胞增生状况进一步加重。同样的情况也见于没有接受抑酸治疗的胃溃疡合并慢性萎缩性胃炎的病人。总之，ECL增生和类癌似最易发生于慢性萎缩性胃底胃炎的病人，多数病人接受Omeprazole治疗后仅出现ECL细胞轻度改变，长期应用Omeprazole和Lansoprazole无引起胃类癌之虞。部分慢性萎缩性胃炎的病人接受PPIs治疗后会引起显著的胃泌素增高，对这部分病人是否需要监测血清胃泌素水平意见不一。

4.硫糖铝

硫糖铝为蔗糖盐化合物，其中8个羟基基团被硫酸盐和氢氧化铝替代。硫糖铝不溶于水，在胃和十二指肠内形成高强度的粘性糊状物。在胃内酸性环境里，氢氧化铝逐渐溶解，带有高度极性阴性离子与荷正电的组织蛋白和粘液结合，借此粘附于胃十二指肠黏膜上，因而硫糖铝宜空腹应用。硫糖铝因溶解度差，有3%～5%被吸收，大部分从粪便排出，吸收的部分经肾脏排泄。铝离子占硫糖铝重量的21%，其吸收少于0.01%。多数研究认为硫糖铝不会引起血铝含量明显升高(与柠檬酸合用是例外)，应属安全。然而动物研究发现，应用硫糖铝后尽管血铝浓度正常，但骨质中铝含量升高，因而需要进一步探讨硫糖铝是否引起铝在体内积蓄的问题。目前认为硫糖铝促进溃疡愈合的机制与下列因素有关:在溃疡面形成保护屏障；吸附胆盐和胃蛋白酶的损害因子；结合和稳定胃十二指肠粘液层;增加黏膜上皮、胃小凹和增生上皮区的厚度；硫糖铝能与表皮生长因子和纤维生长因子结合，促进血管和颗粒肉芽组织形成，并使溃疡表面上皮化;硫糖铝还能增加前列腺素合成，促进粘液和碳酸氢根分泌。硫糖铝由于很少吸收,少有全身副作用，便秘见于3%的病人。硫糖铝可能引起慢性肾功能不全的病人铝在体内聚积，极少数透析病人发生急性铝肾毒性，因此，肾功能不全的病人应避免使用硫糖铝。铝可在胃肠道与磷结合，影响磷吸收。有报道硫糖铝可致胃石形成。硫糖铝可与一些药物结合，影响其吸收，这些药物有苯妥因、奎诺酮类抗生素和法化令。

5.铋剂

铋盐用于治疗消化道不适症状如消化不良、腹泻、腹痛等已有百余年历史，20世纪70年代就证实铋剂具有治愈溃疡的功效，近年来还发现铋剂单用或与其他抗生素联合应用能根除H.pylori
感染。目前广泛应用的铋剂主要为2种剂型，即胶体枸橼酸铋(CBS;De-Nol)和次水杨酸铋(BSS)。CBS在欧洲应用较广泛，但在美国仅BSS被FDA批准应用于消化不良、腹泻和H.pylori
感染的治疗。CBS和BSS均不溶于水，能在酸性环境(pH<3.5)下沉淀，形成不溶于水的氯氧化铋、氧化物和氢氧化物。CBS常用剂型为片剂，而BSS的剂型有水溶液和片剂两种。99%以上的铋剂经大便排泄，结肠里的细菌将铋盐转化为硫化物，使大便呈黑色。约有0.2%的CBS在上消化道吸收，口服CBS后30分钟内血清铋的水平迅速上升。服用铋剂6周，血中铋的水平升至17g/L，需经3个月或更长的时间缓慢排除体外。H2受体拮抗剂促进CBS吸收。BSS吸收量远较CBS为少，仅0.003%的铋被吸收，血中几乎难以检测到。铋剂的抗溃疡病机制尚未完全明了，研究认为与以下因素有关：铋剂可与粘液形成糖蛋白，在溃疡面形成保护层，使其免受胃酸和胃蛋白酶损害；刺激前列腺素合成和碳酸氢根分泌；铋剂还能结合表皮生长因子，促进黏膜的修复；近年认为铋剂能根除H.pylori
感染，是治疗和预防溃疡复发的主要因素之一。短期应用铋剂无明显毒性，但大剂量或长期应用可能有神经毒性，应予以避免。

6.前列腺素类似物

目前获准用于临床的只有人工合成的PGE1的衍生物米索前列醇(Misoprostol)，它易于从胃肠道吸收，口服后30分钟出现血液浓度高峰，其平均半衰期为1.5小时。Misoprostol主要从肾脏排泄，但肾衰时无需减量。Misoprostol不影响肝脏细胞色素P450代谢酶的活性。如前所述，前列腺素类可通过多种机制参与胃黏膜保护，人工合成的前列腺素类似物促进溃疡愈合的机制包括:刺激粘液和碳酸氢根分泌;增加黏膜血流;具有一定程度抑制胃酸分泌的作用等。应用前列腺素类似物有10%～30%的病人出现副作用，用药早期更多见，随后有一定的自限性。Misoprostol可引起腹痛、腹泻，后者与其促进肠道分泌和蠕动有关。Misoprostol也能使子宫肌肉收缩，故早孕妇女禁用。Misoprostol还可引起绝经期妇女阴道出血。

7.其他药物

选择性和非选择性胆碱能抑制剂仅能中度抑制胃酸分泌，阿托品由于副作用大很少用于溃疡病的治疗，选择性胆碱能抑制剂如Pirenzepine全身副作用较少，可用于治疗溃疡病，但疗效不如H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。三环类抗抑郁药有轻度抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，其机制与抑制胆碱能和H2受体有关，但临床上不作为常规治疗溃疡病的用药。生胃酮是欧亚干草的提取物，曾用于溃疡病的治疗，其有效性有待证实，加之可引起水潴留和低血钾等副作用，现已很少应用。

二、急性溃疡的治疗

1977年Peterson及其同事报道了大剂量抗酸剂(1 008mmol/天)治疗4周，十二指肠溃疡的愈合率为78%，而安慰剂组为45%。以后许多研究比较了不同剂量抗酸剂治疗十二指肠溃疡的效果，结果表明含铝镁的抗酸剂120～240mmol/天与超过400mmol/天的疗效相当。也有学者发现抗酸剂(120～1 008mmol/天)治疗十二指肠溃疡的疗效与H2受体拮抗剂相近。由于抗酸剂需要每天4次服用，病人顺应性较差，现已较少用于溃疡病的治疗，至少不列为治疗溃疡病的一线药物。

西咪替丁、雷尼替丁、尼杂替丁和法莫替丁治疗十二指肠溃疡的常用剂量为800～1 200mg/天、300mg/天和40mg/天。足量的4种H2受体拮抗剂治疗溃疡病的疗效相当，用药4周和8周溃疡愈合率分别达到70%～80%和85%～95%。更大剂量的H2受体拮抗剂能进一步提高疗效，由于PPIs的问世，已无需使用更大剂量。目前认为十二指肠溃疡治疗效果与胃酸抑制的程度、持续时间和疗程有关。抑酸治疗将胃内pH值提高到3以上能促进溃疡愈合，进一步提高胃内pH值对愈合率影响不大。24小时内pH>3的时间或pH>3的疗程影响溃疡病的愈合。例如，胃内pH>3维持18小时/天治疗3～4周，溃疡病愈合率高达90%;而胃内pH>3达8～10小时/天治疗6～8周也获同样的疗效。H2受体拮抗剂的用药方法为将1天的剂量分2次服用或晚上1次服用，后者主要是针对溃疡病夜间高胃酸分泌设计的。研究显示，4种上述剂量的H2受体拮抗剂睡前1次服用对夜间酸分泌抑制90%以上。集成分析显示，这种给药方法治疗4～8周，十二指肠溃疡的愈合率分别为80%～95%，与同等剂量每天2次服药疗效相当。H2受体拮抗剂治疗十二指肠溃疡的疗程为4～8周，无并发症的溃疡只需治疗6周，巨大溃疡、复发性溃疡、有并发症的溃疡、吸烟病人和伴全身疾病的溃疡病人则需延长治疗期限。

质子泵抑制剂Omeprazole 20mg/天和Lansoprazole 30mg天治疗4周，十二指肠溃疡的愈合率超过90%，对于无并发症的十二指肠溃疡无需增加PPIs的剂量。如疗程为两周，Omeprazole用量与溃疡病的愈合呈线性剂量(20～60mg之间)依赖关系。多中心研究显示，Omeprazole 20～40mg/天治疗2～4周疗效优于H2受体拮抗剂。集成分析也发现，比较Omeprazole(20mg/天)与Ranitidine(300mg/天)治疗十二指肠溃疡的愈合率，2周前者优于后者14%，4周前者优于后者9%，6～8周前者优于后者6%。PPIs治疗十二指肠巨大溃疡、有并发症的溃疡、伴全身疾病的溃疡和吸烟病人的疗效也优于H2受体拮抗剂，但Omeprazole剂量可能需要增加至40mg/天。此外，多数研究表明，PPIs能更快缓解病人腹痛等症状。PPIs具有更好的治疗效果与其更强的酸抑制作用有关，研究认为，PPIs可使胃pH>3的时间超过16小时/天，而H2受体拮抗剂多在8～10小时/天之间。住院禁食的病人宜持续静脉滴注H2受体拮抗剂而非口服PPIs，也可大剂量静脉注射PPIs，以期提高疗效。

硫糖铝1g，4次/天治疗4周和8周，十二指肠溃疡的愈合率分别为70%～80%和85%～99%，若干对照研究显示，硫糖铝的疗效与H2受体拮抗剂相当。硫糖铝服用方法改为每天两次可能同样有效。对吸烟病人硫糖铝的疗效可能会受到一定影响，换用PPIs是合适的选择。总之，硫糖铝治疗十二指肠溃疡安全、有效，但每天需服药2～4次是其不足。

CBS 120mg，4次/天治疗4周和6周，十二指肠溃疡愈合率分别为75%～85%和85%～95%，但在美国CBS未获准单独用于溃疡病的治疗。随机双盲研究显示，CBS治疗十二指肠溃疡的疗效与H2受体拮抗剂相近，甚至早期溃疡愈合更快，但未获集成分析证实。CBS减少溃疡病的复发是其优势，十二指肠溃疡治愈后1年复发率为17%，远低于H2受体拮抗剂，其机制归因于它能根除H.pylori
感染。CBS是治疗H.pylori
感染方案的组分之一。

前列腺素治疗急性溃疡的临床价值不大，尽管有报道认为其疗效可能优于安慰剂组。选择性胆碱能抑制剂治疗十二指肠溃疡的疗效优于安慰剂组，但逊于H2受体拮抗剂，目前很少用于溃疡病的治疗。

大剂量抗酸剂治疗胃溃疡的疗效与H2受体拮抗剂近似，但副作用较大；小剂量抗酸剂的治疗效果不肯定。目前不主张单用抗酸剂治疗胃溃疡。

胃溃疡的愈合与胃酸抑制的程度和期限也有关，但其密切程度不如十二指肠溃疡，抑酸治疗的期限似更为重要。所有H2受体拮抗剂治疗胃溃疡均有效，但溃疡愈合时间较十二指肠溃疡慢，治疗4周、6周和8周胃溃疡的愈合率分别为63%、75%和88%。H2受体拮抗剂夜间睡前一次服药治疗胃溃疡的疗效优于安慰剂组，但有报道说明每天服药两次疗效可能更好。还有认为法莫替丁40mg上午一次服药较晚上睡前服药效果好。因此，有关H2受体拮抗剂治疗胃溃疡的理性服药方案尚有待进一步探讨。

质子泵抑制剂Omeprazole 20～40mg/天和Lansoprazole 30～60mg/天治疗8周，胃溃疡的愈合率超过90%。PPIs理想的治疗剂量尚不清楚，Omeprazole 40mg/天溃疡愈合似较20mg/天更快。若干对照研究显示，Omeprazole治疗胃溃疡的效果优于H2受体拮抗剂。集成分析也支持PPIs治疗胃溃疡的效果好于H2受体拮抗剂。

硫糖铝治疗胃溃疡是有效的，但在美国未获FDA批准。据文献报道，硫糖铝治疗胃溃疡4周和8周溃疡的愈合率分别为57%和88%。多个对照研究显示，硫糖铝(2g，2次/天)治疗胃溃疡的疗效与H2受体拮抗剂相当，如与H2受体拮抗剂联合应用，则能进一步提高疗效。CBS治疗胃溃疡的疗效与H2受体拮抗剂接近，优于安慰剂组。前列腺素类似物治疗胃溃疡的效果也与H2受体拮抗剂相近，因副作用大，很少用于临床。

第九节  NSAIDs相关性溃疡的预防与治疗

一、NSAIDs相关性溃疡的治疗

治疗NSAIDs相关溃疡需考虑以下几个因素:如能停用NSAIDs，则溃疡易于治愈;酌情减少NSAIDs用量，或换用低胃肠毒性的NSAIDs或COX-2抑制剂，同时治疗溃疡病;在不改变NSAIDs用药方案的情况下治疗溃疡病，则溃疡较难愈合。一项多中心试验显示，雷尼替丁(150mg，2次/天)治疗8周，停用NSAIDs组胃溃疡的愈合率为85%，而继续用药组仅为53%。在另一项大样本多中心研究中，NSAIDs相关性胃及十二指肠溃疡随机分为停药组和继续用药组，经雷尼替丁(150mg，2次/天) 治疗8周，前者十二指肠溃疡和胃溃疡的愈合率分别为100%和95%，后者分别为84%和63%。还有学者认为，H2受体拮抗剂治疗小的(<5mm)NSAIDs相关溃疡有效，而对大溃疡特别是胃溃疡疗效受限。PPIs治疗NSAIDs相关溃疡的疗效优于H2受体拮抗剂，有研究表明，Omerprazole 40mg/天和20mg/天治疗NSAIDs相关性胃溃疡8周，前者溃疡愈合率为95%，后者为82%，而雷尼替丁组(150mg，2次/天×8周)溃疡愈合率仅为53%。其他研究也支持PPIs治疗NSAIDs相关溃疡的效果较H2受体拮抗剂为优。PPIs能明显提高继续服用NSAIDs者溃疡病的疗效，具有一定的临床意义，偶有NSAIDs相关溃疡病人在接受H2受体拮抗剂治疗时仍发生并发症的报道。随机双盲研究显示，Misoprostol治疗8周，继续服药者胃十二指肠溃疡的愈合率为67%，安慰剂组为26%。一项多中心大样本试验比较了Omeprazole(20mg/天，40mg/天)与Misoprostol(200μg，4次/天)治疗NSAIDs相关溃疡病的疗效和生活质量计分，结果表明不同剂量Omeprazole与Misoprotol疗效相同，但前者缓解症状迅速，副作用少，病人生活质量更高。硫糖铝等黏膜保护剂治疗NSAIDs相关性溃疡的研究较少，如病人继续服药，则疗效有限。总之，如病人仅表现为内镜下溃疡，如可能则建议病人停用NSAIDs;有症状但溃疡较小(<5mm)的病人如能停用NSAIDs，首选H2受体拮抗剂；如溃疡很大或继续使用H2受体拮抗剂或出现溃疡并发症，则应使用Omeprazole(20～40mg/天)或其他PPIs，以期有效治愈溃疡;如病人预先存在H.pylori
感染，使用NSAIDs前应根除治疗，以减少NSAIDs相关性溃疡的发生率。目前尚不清楚较大溃疡的病人继续使用NSAIDs是否安全。

二、NSAIDs相关性溃疡的预防

由于NSAIDs与胃及十二指肠溃疡发病关系确切，故NSAIDs相关性溃疡的预防受到重视。多数临床试验均以长期服NSAIDs的风湿关节炎病人作为研究对象，观察不同药物的预防效果，但缺乏用药前的内镜资料。Misoprostol 目前被认为是预防NSAIDs相关性溃疡最有效的药物。两组多中心、大样本对照试验结果表明，长期摄入NSAIDs的病人连续服Misoprostol(200μg，4次/天)3个月，胃溃疡(≥5mm)的发生率小于2%，而安慰剂组胃溃疡的发生率为8%～10%。同样地，十二指肠溃疡在Misoprostol预防组的发生率小于1%，安慰剂组为5%。Misoprostol不仅能有效预防胃溃疡和十二指肠溃疡，还能有效地防止NSAIDs相关溃疡并发症的发生。此外，Misoprostol对内镜下溃疡也有预防作用，其效果呈剂量依赖性。若干研究均证实Misoprostol对NSAIDs相关性溃疡的预防作用优于H2受体拮抗剂和硫糖铝。近1/3的病人摄入Misoprostol后出现腹泻，其中约4%的病人不能耐受而中断治疗，减少药物剂量腹泻的发生率则降低。因Misoprostol价格较贵，另一个需要考虑的是药物价效(cost-effect)问题，综合各家报道认为，对于有溃疡并发症高危因素如既往有溃疡、上消化道出血和心血管病史的病人，Misoprostol作为预防NSAIDs相关性溃疡及其并发症是有益的。已有大量研究探讨了H2受体拮抗剂预防NSAIDs的疗效，根据两组大样本试验的结果，使用雷尼替丁(150mg，2次/天×8周)组十二指肠溃疡的发生率低于1.5%，而使用安慰剂组为8%。然而，常规剂量雷尼替丁对NSAIDs相关性胃溃疡似无预防作用。美国的研究报告显示，常规剂量的尼杂替丁对NSAIDs相关性胃十二指肠溃疡均有一定程度的预防作用。有研究比较了常规剂量(20mg，2次/天)和大剂量(40mg，4次/天)法莫替丁治疗6个月预防NSAIDs相关性溃疡的疗效，结果表明法莫替丁预防NSAIDs相关性胃溃疡的效果呈剂量依赖性，常规剂量组、大剂量组和安慰剂组胃溃疡的发生率分别为13%，8%和20%，仅大剂量组有明显的预防效果。而两种剂量的法莫替丁均能有效预防NSAIDs相关性十二指肠溃疡的发生。既往有溃疡病史者是诱发NSAIDs相关性溃疡的高危因素，大剂量法莫替丁对这种病人的NSAIDs相关性胃十二指肠溃疡均有预防作用。PPIs作为更强的抑酸药物，其预防NSAIDs相关性溃疡的价值也受到广泛研究，斯堪维亚的多中心研究显示，Omeprazole(20mg/天×3月)预防NSAIDs相关性胃十二指肠溃疡有效，并能减轻病人消化不良症状，且对原有溃疡病史的病人也有预防作用。但两组间黏膜糜烂的发生率并无差异。欧洲其他两个多中心研究也发现，Omeprazole(20mg/天)组NSAIDs相关性溃疡的发生率明显低于安慰剂组。有研究比较了omeprazole(20mg/天)、Misoprostol(200μg，2次/天)和雷尼替丁(150mg，2次/天)预防NSAIDs相关性溃疡病的疗效，结果表明Omeprazole组在疗效和病人生活质量方面优于Misoprostol组和雷尼替丁组，且Omeprazole组病人较Misoprostol组易于耐受药物治疗。总之，既往有溃疡和溃疡并发症病史的患者出现NSAIDs相关胃肠道损害的危险性增加14倍，故应尽量避免使用；如属必要，建议服用低毒性的NSAIDs或对胃肠道基本无毒的COX-2抑制剂；如病人对Misoprostol耐受差，可减少其用量或改用强抑酸药物;有NSAIDs相关性溃疡及其并发症病史者如摄入NSAIDs，首选Misoprostol作为预防用药;既往的溃疡病可能由H.pylori
感染引起，如是，则使用NSAIDs之前应根除H.pylori
感染，它有助于减少NSAIDs相关溃疡的发生率;患严重心、肺和肾脏疾病者在使用NSAIDs的同时应采用预防措施；高龄(>60岁)病人是NSAIDs相关性溃疡高危人群，预防用药有其合理性。

第十节  溃疡复发和溃疡并发症的预防

影响溃疡病复发的主要因素是H.pylori
根除与否，经根除后十二指肠溃疡和胃溃疡年复发率降至10%，否则，年复发率高达60%～100%。溃疡病经不同药物治愈后其复发率各异，溃疡病经H2受体拮抗剂治愈后1年的复发率60%～80%，但铋剂组溃疡的复发率为20%左右,与H2受体拮抗剂维持治疗的疗效相近。但如果随访4年，则两组溃疡病的复发率相近(>90%)，提示根除H.pylori
对于减少溃疡病复发是重要的。吸烟、摄入NSAIDs均为溃疡病复发的易患因素。若干研究显示药物维持治疗有助于减少溃疡病的复发，H2受体拮抗剂采用常规剂量的半量晚上睡前一次口服维持一年，十二指肠溃疡的复发率为20%～50%，而对照组为50%～90%。H2受体拮抗剂维持治疗也能有效地减少胃溃疡的复发。此外，H2受体拮抗剂维持治疗还能降低溃疡并发症的发生率，这有助于那些原有溃疡并发症病史的病人。长期抑酸维持治疗的风险在于低胃酸和高胃泌素血症，前者可引起上胃肠道细菌生长，并增加肠道感染的危险性。胃内细菌生长还可使致癌物——亚硝胺产生增加。现认为抑酸药引起的高胃泌素血症不会导致人体嗜铬细胞瘤的发生。硫糖铝(1g，2次/天)维持一年，十二指肠溃疡的复发率为27%～45%，而安慰剂组的复发率为68%～81%。硫糖铝对胃溃疡的预防作用尚不肯定。此外，硫糖铝长期应用的安全性也应考虑。小剂量Omeprazole预防溃疡病复发有效，但未广泛应用。抗酸药预防溃疡病复发的效果不肯定。

根除H.pylori
改变了溃疡病的自然病程，对于H.pylori
阳性的溃疡病患者，根除H.pylori
感染预防溃疡病复发的疗效优于抑酸药维持治疗，部分削弱了维持治疗在预防溃疡病复发中的价值。对于已经根除H.pylori
的病人，抑酸维持治疗适用于有出血等溃疡并发症的病人，或少数与NSAIDs无关但根除H.pylori
仍复发的溃疡病患者。近端胃迷走神经切断术能减少溃疡病复发，适用于不耐受抑酸药维持治疗和根除H.pylori
后溃疡仍复发的病人。总之，溃疡病患者如H.pylori
阳性首选根除感染;已经复发的病人应再次检测H.pylori
感染情况，如仍阳性应再次根除之;少数无NSAIDs服药史且H.pylori
阴性者出现溃疡复发，则宜行抑酸维持治疗;空腹血清胃泌素高者需排除卓-艾综合征;无溃疡并发症和全身严重疾病的病人经抑酸维持治疗症状改善者，可停药密切观察，如溃疡复发，不管H.pylori
感染阳性与否，应继续抑酸维持治疗；近端胃迷走神经切断术和其他胃手术适用于抑酸维持治疗过程中出现溃疡并发症的病人或不耐受药物治疗的病人。

第十一节  难治性溃疡

难治性溃疡的定义尚有争议，一般指十二指肠溃疡经8周或胃溃疡经12周正规治疗溃疡仍不愈者，占溃疡总数的5%～10%，这部分病人治疗较为棘手，即使溃疡愈合也易复发。难治性溃疡发生的因素有：①许多病人一旦疼痛症状缓解后便自行停药，从而使溃疡不愈；②有研究显示，40%～50%的难治性溃疡患者有NSAIDs服药史；③吸烟是溃疡难以愈合的另一重要因素；④部分难治性溃疡病人胃酸分泌增加，可能是致病因素之一；⑤有学者认为部分溃疡病人可能存在H2受体拮抗剂耐受现象，其机制似与5-羟色胺2受体上调和继发高胃泌素血症有关，但其临床重要性尚不肯定；⑥大多数难治性溃疡的病人H.pylori
感染阳性，系难治性溃疡的原因之一；⑦其他难治性溃疡的原因包括:恶性溃疡、克罗恩病、肉瘤、淋巴瘤、淀粉酶样变性、血液循环障碍和感染如结核等。难治性溃疡的处理包括：了解病人对治疗的顺应性;是否有NSAIDs服药史;重复胃镜和病理检查排除恶性疾病和其他原因引起的溃疡;检测H.pylori
感染情况;测定血清胃泌素水平，以排除卓-艾综合征。Omeprazole 40mg/天或其他相应剂量的PPIs治疗8周使90%以上的难治性溃疡愈合，其疗效优于大剂量H2受体拮抗剂和Omeprazole 20mg/天。由于该方法疗效确切，难治性溃疡已很少需要手术治疗。难治性溃疡的另一问题是溃疡愈合后复发率高，对于H.pylori
阳性者，根除感染防止溃疡复发有效;阴性者应行H2受体拮抗剂维持治疗。PPIs维持治疗也有效，但长期应用的安全性是顾忌。

(余保平)

第六章  胃    癌

胃癌(gastric cancer)是我国最常见的肿瘤之一，是起源于上皮的恶性肿瘤，占消化道恶性肿瘤死亡率的第一位。男女之比为2.3∶1～3.6∶1，任何年龄均可发病，多见于40～60岁，但40岁以下者仍占15%～20%。胃癌在不同国家、不同种族、不同地区或同一地区的不同时间，其发病率都有较大的差异。

第一节  流 行 病 学

根据我国38所医学院校对1979例恶性肿瘤尸检资料的统计，胃癌占消化系统肿瘤死亡病例的50%，全身恶性肿瘤的第3位。全国平均年死亡率为16/10万人口，高发区可达60/10万人口，而低发区则在5/10万人口以下。我国属胃癌高发区，流行情况一般以北方高于南方，沿海高于华中、华西内地，以西北的青海、甘肃、宁夏发病率最高，其次为东北及内蒙古，再次为华北及华东，而中南(湖南、广东、广西)及西南(四川、云南、贵州)最低。

在国外，发病率高的地区是日本、智利、芬兰等，低发国家有美国、马来西亚、新西兰等，前者的发病率可较后者高5～6倍。但根据最新的统计数据，世界范围内胃癌的发病率有不同程度的降低(主要是发达国家，与其环境污染的治理可能有关)，如日本20世纪50年代男女发病率分别为88.8/10万人口和44.5/10万人口，而1978年则分别降低为76.7/10万人口和36.6/10万人口；20世纪20年代，胃癌为美国恶性肿瘤之冠，而至20世纪90年代已退至第6位。一般认为有色人种比白种人易患此病。日本高发区的本土人迁移至低发区的美国后，即使是年轻的移民，其胃癌的发病率只是稍有下降，而第二代(出生于美国者)则有明显下降，但仍高于当地的白种人，而第三代则与当地人群相仿，这些研究表明种族与环境对胃癌发病率有影响。

幽门螺杆菌与胃癌有共同的流行病学特点：两者发生率均随年龄的增长而增加，均高发于社会经济水平发展较低下的国家和地区，胃癌高发区人群的幽门螺杆菌感染率也较高，研究同时证实，幽门螺杆菌感染率与胃癌死亡率呈明显的正相关。

第二节  病因与发病机制

胃癌的病因与发病机制至今尚未完全阐明，一般认为是外界环境因素与机体内在因素相互作用的结果。

一、环境因素

环境因素包括化学性因素如食物中的亚硝胺类、多环芳烃以及土壤和水中的微量元素等以及物理性因素等。亚硝胺已是公认的致癌物质，系硝酸盐经胃内细菌还原酶还原为亚硝酸盐再与胺类结合而成。硝酸盐存在于多种食物中如烟熏和腌制的鱼肉、咸菜等，如果进食一些不新鲜或腐败的食物，细菌进入胃中，则亚硝胺的产生增多，再者，当胃内胃酸分泌减少时，也有利于细菌在胃内繁殖。因此，长期缺乏胃酸者，其胃内的亚硝胺类致癌物质也必然增多，这类致癌物质长期作用于胃黏膜时，可引起胃黏膜发生癌变。我国胃癌高发地区的土壤及饮水中硝酸盐含量颇高，且该地区胃癌患者的胃液中证明有高浓度亚硝酸盐存在。低温(冰箱保存食物)可抑制硝酸盐还原成亚硝酸盐，维生素C和维生素A等抗氧化剂能抑制亚硝酸盐与胺的结合，调查资料表明长期服用维生素C的人群，胃癌发病率明显低于不服维生素C者。

二、幽门螺杆菌感染

近期流行病学研究表明H.pylori
感染可能是胃癌发生的重要原因之一，1994年，世界卫生组织国际癌肿研究机构(IARC)在审阅350多篇有关文献后，正式将幽门螺杆菌列为Ⅰ类致癌原。在慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-不典型增生-胃癌这一癌变模式中，各种致病因子单独或协同作用于不同的阶段。目前认为幽门螺杆菌主要作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎、萎缩性胃炎和肠化生的发展中起主要作用。H.pylori
以胃窦部多见，H.pylori
感染导致胃酸分泌减少，使分解硝酸盐的细菌在胃内增殖，致癌性的亚硝基化合物产生增加；H.pylori
的代谢产物如氨、乙醛以及释放的各种毒素如空泡毒素VacA损伤胃黏膜引起炎症反应和免疫反应，导致胃黏膜损伤，细胞更新加速，如在此基础上发生不典型增生，则胃癌发生的危险性增高。有研究发现，幽门螺杆菌感染后易发生C-Ha-ras第12位点的突变，并且ras p21蛋白表达呈放大现象，提示H.pylori
感染与ras基因活化有关。国内学者研究表明H.pylori
感染后胃黏膜C-met蛋白存在过量表达，该蛋白主要参与上皮细胞的损伤与修复。

三、基因与胃癌

目前已发现多种癌基因(如ras，erbB2，met，myc，bcl-2等)和抑癌基因(如p53，p16，nm23，APC，PTEN，FHIT等)在胃癌癌变过程中有表达异常，胃癌的发生是一个多步骤、多阶段的过程，是以多种癌基因的激活、抑癌基因的失活、遗传基因的不稳定性及细胞周期调节因子的异常为基础的。在高分化和低分化胃腺癌的演变过程中都有端粒酶的激活、抑癌基因p53的灭活、细胞周期素cyclinE的过度表达及p27kip1的低表达。细胞在化学、物理及生物性致癌因素作用下，导致了癌基因的激活，激活方式主要有基因点突变、扩增、重排、易位或外源性基因片段的插入等，如Lauwers研究了Bcl-2蛋白在胃癌前病变和胃癌组织中的表达，发现肠上皮化生、异型增生、胃癌染色强度依次增高，Bcl-2蛋白使细胞增生加速，同时抑制细胞的程序性死亡。bcl-2基因正常位于染色体18号的长臂2区1带上，即为18q21位点，t(14∶18)易位使其与14号染色体上免疫球蛋白重链(IgH)位点并列，产生融合基因bcl-2/IgH，并导致了bcl-2基因高水平表达。胃癌的发生和转移除了与多种癌基因的激活外，还与抑癌基因的缺失、点突变或低表达有关，如多种肿瘤抑制基因mtsl/p16，其产物控制细胞分裂，胃癌组织中存在p16基因的缺失，且缺失见于低分化、有淋巴结转移的进展期胃癌。

四、遗传因素

有研究表明胃癌发生于A型血的人较O型血者为多，某些家族中胃癌发病率为一般人群的2～4倍，美国的黑人比白人发病率高，均提示遗传因素与胃癌发病有关，某些遗传物质使易感者在同样的环境条件下更易致癌。

五、癌前期变化

癌前期变化(precancerous changes)包括癌前状态(precancerous condition)和癌前病变(precancerous lesion)。癌前状态是指具有潜在可能发生癌变的某些良性胃部疾病，如果这些良性胃部疾病长期不能治愈即有可能转变为癌，但并非必然发展成癌。癌前病变则是较易转变成癌组织的病理组织学变化如不典型增生和肠化生。

1.慢性萎缩性胃炎

慢性萎缩性胃炎可进一步发生肠上皮化生(胃腺体消失，表面上皮分化成小肠型或大肠型的黏膜上皮)和不典型增生(异型增生)而癌变。小肠型分化的特点是含有杯状细胞，有刷状缘上皮细胞、潘氏细胞，分泌非硫酸粘蛋白；大肠型化生的特点是由杯状细胞、粘液柱状细胞组成，又可分为2个亚型：Ⅱa型分泌非硫酸粘蛋白，Ⅱb能分泌硫酸化粘蛋白，此型与胃癌发生关系密切。不典型增生是指胃黏膜腺体及上皮增殖和分化偏离了正常规律，其形态特点是腺管增大，大小不等，细胞呈高柱状，胞浆嗜伊红浓染，带有刷状缘或呈立方形、不整形，核偏于基底或参差不齐，常有核分裂像(这些改变需经胃黏膜活检，由病理诊断证实)。有文献报道，胃癌高发区其萎缩性胃炎及肠化生的发病率也高，萎缩性胃炎和肠化生是胃癌形成的中间过程。

2.胃息肉

胃息肉是一种胃黏膜上皮异常增殖而向胃腔内生长的隆起性病变，一般分为增生性息肉和腺瘤性息肉两种，前者占75%，腺瘤性息肉易发生恶变，包括管状腺瘤、绒毛状腺瘤及管状绒毛状腺瘤3种，尤其以绒毛状腺瘤以及直径＞2cm的胃息肉癌变率高。

3.胃溃疡

慢性良性胃溃疡边缘的黏膜可因受到刺激而不断增生、肠上皮化生，甚至发生不典型增生，而后发生癌变。胃溃疡5年病程以上者癌变率为0.2%～1%，男性高于女性。

4.残胃

胃大部切除术后15年以上者，残胃癌发生率逐渐增高，至术后20年以上，其发生率比一般人群高6～7倍，术后时间越长，癌变几率越大，反映了由正常黏膜发展成肠化生、不典型增生到癌变的一个长期的渐进过程。国内有人报道残胃癌发病率为2.16%～2.5%。残胃癌变的可能原因如下：①胃窦切除后长期的胃酸分泌减少和胆汁反流造成胃腔pH值升高，使H+
逆向弥散，促使胃黏膜发生炎症、糜烂或溃疡，增加了致癌物质的侵袭力；②胃腔pH值升高，使胃内产生亚硝酸盐的细菌过度繁殖，大量亚硝酸盐转化为亚硝胺；③其他如胃泌素分泌减少、手术缝线残留刺激吻合口狭窄等因素。

5.恶性贫血和巨大胃黏膜肥厚症

恶性贫血患者胃癌发病率高于正常人2～3倍，可能与长期的胃酸缺乏有关；巨大胃黏膜肥厚症(Ménétrier病)癌变率可达10%。

第三节  病    理

胃癌可发生于胃的任何部位，其中半数以上见于幽门区，其次为贲门、胃底及胃体。胃癌可分为早期和进展期两种。

一、早期胃癌

判断胃癌的早、晚不是根据癌的面积大小而是根据其浸润深度，早期胃癌(early gastric cancer)是指局限于黏膜层和黏膜下层的胃癌，虽不论其是否有淋巴转移，但较少见有转移。如癌灶直径为5～10mm者称为小胃癌，直径＜5mm称微小胃癌。早期胃癌的肉眼形态可分为以下三型：

1.隆起型(Ⅰ型)

癌灶明显隆起，高于周围正常黏膜，有时呈息肉状，边缘平滑，较少见。

2.表浅型(Ⅱ型)

癌呈扁平状，表面较平坦，依其形态特征，又分为三个亚型：①表浅隆起型(Ⅱa型)：肿块轻度凸出于黏膜面，不超过5mm，可伴糜烂；②表浅平坦型(Ⅱb型)：病变与黏膜等平，仅表现为黏膜色调发红或表面粗糙不平；③表浅凹陷型(Ⅱc型)：肿块表面糜烂，并略向下凹陷，基底不平整，又称癌性糜烂。

3.凹陷型(Ⅲ型)

病变较周围黏膜有明显凹陷，深度可达黏膜下层。

以上各型可有不同的组合，称为混合型，如Ⅱa+Ⅱc，Ⅱc+Ⅲ等。早期胃癌的组织学类型以腺癌为主，也可表现为印戒细胞癌。

二、中晚期胃癌

中晚期胃癌称进展期胃癌(advanced gastric cancer)，癌性病变侵及肌层或全层。

1.大体形态

Borrmann将中晚期胃癌分为以下四型：

(1)Ⅰ型(息肉样型、蕈伞型)：约占1/4，癌肿呈半球样隆起，凸入胃腔中，基底较宽，与周围境界清楚，表面可有糜烂、溃疡。

(2)Ⅱ型(非浸润溃疡型)：癌肿呈凹陷型，与周围境界清楚，溃疡往往大而深，底不平，边缘隆起呈堤状或火山口状。

(3)Ⅲ型(浸润溃疡型)：在隆起的癌肿上有溃疡，溃疡底不光滑，向周围浸润明显，常形成明显向周围及深部浸润的肿块。

(4)Ⅳ型(弥漫浸润型)：癌肿在胃壁内弥漫浸润性生长，使胃壁增厚变硬，胃腔变小，此型也称为皮革胃。

2.组织学类型

(1)腺癌：最常见，可表现为管状腺癌、乳头状腺癌、粘液癌等，根据其分化程度又分为高分化、中分化与低分化3种。其中粘液癌的癌细胞形成腺样结构和实体结构，胞浆内出现大量粘液积聚，使细胞核挤压至一边，细胞形态宛如印戒，故称为印戒细胞癌，其恶性程度高。

(2)髓样癌：癌细胞无腺样排列，异型性高，常较早向深层浸润。

(3)硬癌：癌细胞呈较小的圆形或短梭形、条索状排列，间质有大量纤维组织增生，恶性程度高。

(4)未分化癌：癌细胞分化很差。

1965年国外学者Lauren根据胃癌细胞形态与组织化学染色，将胃癌分为肠型和弥漫型胃癌两大类，前者起源于肠化黏膜，腺体由具刷状缘和明显极性的柱状上皮细胞组成，细胞分化好；后者起源于胃固有上皮，无明显腺管形成，分化较差。1971年，Ming提出按胃癌生长浸润方式分为膨胀型和浸润型，前者癌细胞仍保持粘聚性，集合成较大的团块向周围组织挤压，形成较明显的界限，此型多为分化较好的腺癌，预后相对较好；后者癌细胞分散成单个孤立的细胞或呈条索状向周围组织作深而广的浸润，界限不清，预后较差。胃癌的转移途径有直接蔓延、淋巴道转移、血道转移和种植性转移四种，以淋巴结转移最多见。

第四节  临 床 表 现

一、症状

早期胃癌多无明显症状，仅有非特异性的消化不良症状。进展期胃癌症状明显增多。

1.上腹疼痛

表现为上腹部不适、胀满、缺乏规律性的疼痛，疼痛时重时轻，至中晚期则疼痛剧烈，且可呈持续性。

2.消瘦

因食欲不振，进食少，患者逐渐消瘦、体重下降，常伴浮肿，晚期可呈恶异质表现。

3.恶心呕吐

若发生幽门梗阻，则呕吐较频繁，呕吐物为酸酵宿食。如为皮革样胃，则呕吐可为早期症状，且呈顽固性呕吐，系胃蠕动功能消失所致。

4.上消化道出血

多数患者以持续少量黑便为主而无呕血，少数出现呕血，但呕血量通常不大，呈咖啡渣样。

5.腹胀、排便习惯改变

少数患者表现为腹胀、便秘或腹泻。

6.发热

部分患者可有发热症状。

7.癌肿转移的症状

贲门癌累及食管下端可出现吞咽困难，胃癌若发生肺部转移，可出现相应的症状如咳嗽、咯血；若发生肝内转移，则可有肝区疼痛、肝脏肿大等表现。少数病例可以转移癌的症状为主要表现，而胃癌本身的症状不明显。

二、体征

早期体检可无异常，上腹部可有深压痛，部分患者体检时可扪及上腹部肿块和左锁骨上淋巴结(Virchow 淋巴结)肿大。胃癌晚期转移可有肝大、黄疸、腹水等体征。

第五节  实验室检查

一、三大常规检查

血常规可有不同程度的贫血，大便潜血试验多呈持续阳性，血沉可增快。

二、胃液分析

胃液多呈咖啡样，胃酸分泌减少，半数患者胃液中缺酸或无酸，五肽胃泌素刺激后酸的分泌仍低下，但胃液检查对胃癌诊断并无特异性价值。

三、免疫学检查

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9
)、癌抗原CA_50
(cancer antigen-50，CA_50
)等可呈阳性。

1.CEA

CEA为一种富含多糖的蛋白复合物，最初发现于结肠癌和直肠癌组织中，以后又在胃癌等恶性肿瘤组织中被发现，因为这种抗原仅存在于2～6个月胎儿的肝、肠等组织中，所以在癌肿组织中如发现这种抗原就称为癌胚抗原。CEA的测定方法常有放射免疫分析、固相免疫等，放免法检测胃癌患者血清中的CEA，正常临界值为＜15μg/L，阳性率为21%～61%，但某些良性胃肠道病变如肠梗阻、胰腺炎、溃疡病等患者血清CEA也可暂时升高，故其诊断价值不高。胃液中CEA含量一般高于血清中含量1.5～15倍，且较血中CEA升高出现早。有人认为如血中CEA在高水平波动，而胃液CEA/血CEA比值＞1，则更有利于胃癌的诊断，且预后不佳。有报道伴有肝转移的胃癌患者CEA阳性率几乎达100%，升高水平也明显，当胃癌复发时CEA阳性率也增高。所以，CEA主要用于胃癌治疗前后动态观察以判断疗效、监测肿瘤有无复发或转移。

2.CA19-9

糖抗原19-9(CA19-9
)为细胞膜上的糖脂质，因为鼠单克隆抗体19-9识别而得名，又称胃肠道癌相关抗原，但在正常组织中也有不同程度的表达，故非肿瘤特异性抗原，仅作为胃癌的重要辅助诊断指标。固相放射免疫分析法(IRMA)检测血清CA19-9
，正常值＜3.7万U/L，胃癌的阳性率为26%～72%，一般来说，中晚期胃癌阳性率及升高程度均高，CA19-9
在胃癌术后随访中较CEA更能早期诊断复发与否。

3.CA_50

CA_50
是一种肿瘤糖类相关抗原，主要由唾液酸糖脂和唾液酸蛋白组成。IRMA法测定CA_50
的正常临界值为＜2.0万U/L，胃癌的敏感性为52%，特异性为81%，阳性多出现于中晚期胃癌,动态观察其水平对胃癌治疗疗效、复发监测等有一定价值。

四、基因变异检测

随着近20余年来分子生物学技术的广泛开展，胃癌的肿瘤标志物研究已进入分子水平、基因水平，这些基因已在病因中叙述。对胃癌患者的血清、胃液、粪便、活检标本、手术标本等，采用PCR或免疫组织化学等方法可检测出这些基因表达异常，但单个基因异常阳性率较低，联合多个癌基因和抑癌基因及其产物的测定，对胃癌的诊断、预后有一定的价值。最近，这一研究已涉及与胃癌相关的耐药基因如多药耐药基因MDR1、多药耐药相关蛋白基因MRP、肺耐药基因LRP基因等，这类基因的表达与胃癌的临床分期、分化、化疗的敏感性等有关。

第六节  诊    断

对于40岁以后出现中上腹不适或疼痛，无明显的规律性并伴有食欲不振和消瘦者，以及胃溃疡患者经严格内科治疗无明显好转者，应及时进行胃镜、X线等检查以明确诊断。

一、内镜检查

用胃镜在肉眼直视下对病变部位进行活组织检查，是目前诊断胃癌最可靠的方法，可确定胃癌的大体形态与组织学类型。近年来超声胃镜检查还可明确胃癌侵入的深度，并可了解其周围淋巴结转移情况，对制定手术方案很有帮助。

二、X线钡餐检查

气钡双重对比、低张造影对胃癌的诊断有较大价值。可见以下征象：①充盈缺损(息肉型胃癌)；②腔内巨大龛影(溃疡型胃癌)，可见半月征与环堤征；③黏膜皱襞不规则、变形、中断或消失；④胃壁局部僵硬、蠕动消失；⑤胃腔变形、狭窄，胃壁僵硬，蠕动消失，钡剂排空受阻(皮革样胃)。

三、胃癌的早期诊断

胃癌的早期诊断是提高胃癌疗效的关键，这有赖于临床医生对胃癌的警惕性，重视上腹部不适、消化不良等非特异性症状，对具有以下情况之一者，应及早或定期进行检查。①40岁以上既往无胃病史者，近期出现上腹胞胀不适、疼痛、呕血、黑便、贫血、消瘦等任何症状1项或1项以上者；②良性胃溃疡，近期症状加重者；③慢性萎缩性胃炎伴有肠上皮化生及不典型增生，内科治疗无效者；④X线检查显示胃息肉大于2cm者；⑤有胃癌家族史者。

四、胃癌术前的TNM分期

胃癌的术前TNM分期对选择治疗方法有重要指导意义，超声内镜检查可提供胃癌术前局部分期，而CT扫描主要用于判断有无远处转移。1997年国际抗癌联盟(UICC)对胃癌的临床病例分期作出了新的明确的规定，具体如下：

T：原发肿瘤，主要取决于肿瘤的浸润深度。

Tis：原位癌，即原发肿瘤局限于黏膜层而未累及黏膜肌层。

T_1
：肿瘤浸润黏膜或黏膜下，未达肌层。

T_2
：肿瘤浸润肌层和浆膜下。

T_3
：肿瘤侵破浆膜层，但未累及邻近组织。

T_4
：肿瘤侵破浆膜层并累及邻近组织。

N：区域淋巴结，主要取决于淋巴结距原发肿瘤的距离。

N_0
：区域淋巴结无转移。

N_1
：有1～6个淋巴结转移。

N_2
：7～15个淋巴结转移。

N_3
：15个以上的淋巴结转移。

M：表示远处转移。

M_0
：无远处转移。

M_1
：有远处转移。

表3-6-1　胃癌的TNM分期

第七节  鉴 别 诊 断

一、慢性萎缩性胃炎

慢性萎缩性胃炎的临床表现与胃癌相似，少数慢性萎缩性胃炎如发生不典型增生则可演变成胃癌，通过胃镜及组织活检可资鉴别。

二、良性胃溃疡

良性溃疡一般呈圆形或椭圆形，边缘光整，苔黄且直径大多小于2cm，鉴别的主要方法是胃镜及活组织检查。

三、胃嗜酸性肉芽肿

胃嗜酸性肉芽肿常为无蒂息肉样肿块，分界清楚，可发生巨大溃疡，内镜下病变周围皱襞增厚，局部蠕动减弱，溃疡大，底部多有糜烂，质韧不脆，活检时出血较少，组织学无癌细胞而见大量嗜酸性粒细胞浸润。外周血嗜酸性粒细胞亦可有增多。

四、胃平滑肌瘤

胃平滑肌瘤常单发，呈半球形隆起，直径大多＜2cm，少数可＞10cm，肿瘤表面光滑，边界清楚，质地韧，表面可有糜烂、溃疡，可见良性肿瘤的特征性改变“桥形皱襞”，为一个或多个黏膜皱襞被牵引到肿瘤表面所致。活组织病理检查可作出组织学诊断。

第八节  并  发  症

一、出血

约5%的患者因胃癌溃烂并发大出血，表现为呕血和/或黑便，甚至以此为首发症状。

二、幽门或贲门梗阻

胃癌位于贲门附近可侵犯食管，出现进食不畅、吞咽困难和食物反流；位于幽门附近可引起幽门梗阻，表现为上腹部饱胀不适、恶心、呕吐发酵宿食。

三、穿孔

多发生于幽门前区的溃疡性癌，比良性溃疡少见。

第九节  治    疗

一、一般治疗

适当增加营养，纠正贫血，对症治疗，解除疼痛，同时注意对并发症的治疗。对于早期胃癌患者，如有H.pylori
感染，术后还应行根除H.pylori
治疗。不能手术或化疗、放疗的晚期胃癌患者，主要是对症支持治疗。

二、手术治疗

手术是目前治疗胃癌的主要方法。手术效果取决于胃癌的病期、癌肿侵袭深度和扩散范围。早期胃癌应行胃部分切除术，如有局部淋巴结转移，应同时加以清扫。对于进展期胃癌，应尽可能手术切除，有些须做扩大根治术。对某些有远处转移的晚期胃癌，做姑息性手术，以保证消化道畅通和经胃肠营养支持治疗。

三、内镜下治疗

1.内镜治疗的适应证

内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)极大地提高了患者的生活质量，已广泛应用于临床，其适应证包括：①黏膜癌或仅小范围侵入黏膜下层者；②直径≤2cm者；③隆起型或凹陷型而无溃疡形成、无黏膜皱襞聚集者；④高分化型者；⑤对已不能手术治疗的进展期胃癌，为了缓解狭窄、出血等症状，可采用内镜下姑息治疗，如激光、微波、局部注射抗肿瘤药物及免疫增强剂等。对贲门或幽门部肿瘤造成梗阻者，可在内镜下放置支架，重建通道,改善生活质量。

2.早期胃癌的治疗方法

①剥离活检法：先在癌灶底部注射生理盐水或50%葡萄糖溶液，使病灶(包括凹陷的Ⅱc型病灶)隆起，然后行电凝切除。②内镜双套息肉样切除术：应用双管道内镜，首先用活检钳提起病灶，将圈套器套住病灶底部，然后做电凝切割，亦可使用双圈套阀套切。③早期胃癌局部高渗盐水及肾上腺素注射下内镜根治术：应用高频电刀将预定切除病灶外周0.5～1.0cm处做点状切口，病灶黏膜下层内适量注射高渗盐水及肾上腺素液(50%葡萄糖溶液40ml+0.1mg肾上腺素或3.7%盐水40ml+0.1mg肾上腺素)，高频电刀沿病灶周围原点状切开处做环周切开(切至黏膜下层)，应用抓钳提起整个病灶。④其他方法有：微波凝固治疗、Nd-YAG激光、纯酒精注射等。由于早期胃癌可有局部淋巴结转移，故内镜治疗不如手术可靠。

四、化学治疗

由于抗肿瘤药常用以辅助手术治疗，故多在术前、术中及术后使用，以抑制癌细胞的扩散或杀伤残存的癌细胞，从而提高手术效果，改善预后，提高生存率。一般早期胃癌术后不用化疗，中晚期胃癌手术切除后必须给予化疗，化疗还用于晚期复发患者的姑息性治疗。化疗方法可采用单一药物化疗，但更多的是采用联合药物化疗,有时化疗可与激素及放疗联用。各种化疗一般于术后2～4周开始，视患者一般情况及术后饮食恢复情况而定。

1.常用的化疗药物

以下几种药物对胃癌有一定的疗效，其中5-氟尿嘧啶可单独应用。①5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)：为常用治疗胃癌的药物，其作用机制是能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而抑制DNA的合成，单一应用有效率约为20%；②丝裂霉素C(mitomycin,MMC)：其作用机制与烷化剂相似，能与DNA交联并使之解聚，从而抑制DNA复制，但对造血系统的毒性较大；③替加氟(tegafur,FT-207)：为5-FU衍生物，在体内经肝脏活化后，转变成5-FU而发挥作用；④优福定(UFT)：为FT-207与脲嘧啶的混合片剂，后者本身无抗癌作用，但在肿瘤组织中可阻碍5-FU的分解代谢，因此可提高5-FU在肿瘤中的浓度，而不增加其毒性，供口服；⑤阿霉素(ardriamycin,ADM)和亚硝脲类：均为周期非特异性药物，亚硝脲类主要有双氯乙亚硝脲(卡氮芥BCNU)、氯乙环己亚脲(CCNU)、甲基氯乙环己亚脲(MeCCNU)等，其中以MeCCNU的疗效最佳，与5-FU相似；⑥其他：如顺铂(cisplatine,DDP)、依托泊苷(Etoposide,VP-16)、羟喜树碱等对胃癌均有效。化疗过程中要注意对造血系统的抑制作用，必要时应停药。

2.化疗方案

单一药物化疗对晚期胃癌的疗效不够确切，因此，近年来推荐的胃癌化疗方案均为两种以上的化疗药物，联合应用的有效率可大大提高。

表3-6-2　常用化学治疗方案

五、其他治疗

其他治疗包括放射治疗、免疫生物疗法、中药治疗、基因治疗等。免疫疗法可选用免疫增强剂如BCG(卡介苗)、溶链菌制剂(OK-432)、香菇多糖等增强非特异免疫反应，有延长生存期的作用，有研究表明过继性免疫治疗如用自体淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)回输，同时加用加大剂量的白细胞介素Ⅱ有一定的疗效。

第十节  预    后

胃癌根治术后5年存活率取决于胃壁浸润深度、淋巴结受累范围和肿瘤生长方式。早期胃癌仅累及黏膜层者预后好，术后5年存活率可达95%以上，如累及黏膜下层，因常有局部淋巴结转移，预后稍差，5年存活率为80%。如肿瘤侵及肌层，而手术时未发现淋巴结转移者，5年存活率约60%～70%，如已深达浆膜层而有局部淋巴结转移者，术后5年存活率只有20%，若已有远处播散者，5年存活率为零。

第十一节  预    防

据流行病学调查，多吃新鲜水果、蔬菜，多进食肉类和乳品，少吃咸菜及腌腊食品，减少食盐摄入，食物用冰箱储藏，对胃癌有一定的预防作用。维生素C和维生素A等抗氧化剂能抑制亚硝酸盐与胺的结合。调查资料表明长期服用维生素C的人群，胃癌发病率明显低于不服维生素C者。根除H.pylori
也是预防胃癌发生的手段之一。治疗对象有：早期胃癌术后、有胃癌家族史、慢性胃炎伴明显异常(胃黏膜糜烂，中至重度萎缩，中至重度肠化，轻至中度不典型增生)和胃溃疡。虽然根除H.pylori
并不能使所有患者的萎缩、肠化逆转，但根除H.pylori
后炎症消退，活性氧损伤DNA消除，使低胃酸者酸分泌提高以及胃液中维生素C水平恢复正常，这些对胃癌预防有重要意义。如果同时补充抗氧化剂(Vit C、β胡萝卜素等)，可能对萎缩和肠化的逆转起有益作用。另一类有希望的化学预防剂是选择性COX-2抑制剂，流行病学研究表明，非甾体抗炎药的摄入与胃癌发生率呈负相关，动物模型研究表示，选择性COX-2抑制剂能降低化学致癌剂的胃癌诱发率。

慢性萎缩性胃炎患者，尤其是有肠化生和不典型增生者，除给予积极治疗外，还应定期胃镜随访，对中度不典型增生经治疗而长期未好转，以及重度不典型增生者，须考虑癌变，宜予预防性手术治疗。此外，在胃癌高发区，应选择高危人群定期进行筛检，以发现早期胃癌。

(操寄望)

第七章  肠结核和结核性腹膜炎

第一节  肠  结  核

肠结核(intestinal tuberculosis)是由于结核杆菌侵犯肠道而引起的慢性特异性感染，绝大多数继发于肠外结核，特别是开放性肺结核。本病在我国过去较常见，20世纪由于人民生活水平的提高和卫生保健事业的发展，本病发病率有所下降，但近年来又有增多的趋势，故临床上对本病仍需提高警惕。

一、病因和发病机制

肠结核主要的病原菌是人型结核杆菌，此外，经常饮用未经严格消毒的乳制品可因牛型结核杆菌而致病。

结核杆菌主要经口感染侵犯肠道，患者多有开放性肺结核或喉结核，因经常吞下含结核菌的痰液或经常与开放性肺结核患者共餐而忽视餐具消毒和隔离而致病。也可由血行播散(粟粒性肺结核)和邻近器官结核病灶(如女性生殖器结核)直接蔓延引起。由于回盲瓣的作用，含结核菌的肠内容物在回盲部停留较久，增加了该段肠黏膜的感染机会；回盲部有丰富的淋巴组织，而结核杆菌最容易侵犯淋巴组织。因此，结核杆菌进入消化道后，主要在回盲部引起病变。

结核病的发病是人体与结核菌相互作用的结果，经上述途径感染仅是致病条件，只有当入侵的结核菌数量较多、毒力较大，而人体免疫功能低下、肠功能紊乱引起局部抵抗力削弱时，才会发病。

二、病理

肠结核好发于回盲部，其次为升结肠、空肠、横结肠、降结肠，再次为结肠的其他肠段，少数见于直肠，偶有胃结核、食管结核的报道。

本病的病理变化随人体对结核菌的免疫力与过敏反应的情况而定。如果人体的过敏反应强，病变以渗出性为主；当感染菌量多、毒力大时，可有干酪样坏死，形成溃疡，称为溃疡型肠结核。如果机体免疫状况良好，感染较轻，则表现为肉芽组织增生，进一步可纤维化，成为增生型肠结核。部分患者兼有这两种病变者称为混合型或溃疡增生型肠结核。

1.溃疡型肠结核

肠壁的集合淋巴组织和孤立淋巴滤泡充血、水肿，这种渗出性病变逐渐加重，发展成干酪样坏死并形成溃疡，其边缘不规则，深浅不一，基底可达肌层或浆膜层，并可累及周围腹膜或邻近肠系膜淋巴结，因溃疡边缘与基底多有闭塞性动脉内膜炎，溃疡大出血较少见。病变发展较慢，病变肠曲常与附近肠外组织发生粘连，因此，急性穿孔少见，而慢性穿孔多形成腹腔内包裹性脓肿或肠瘘。在病变修复过程中，大量纤维组织增生和瘢痕形成，使肠段收缩变形，可导致不同程度的肠管狭窄。

2.增生型肠结核

病变多局限于盲肠，有时累及升结肠近段和回肠末段，有大量结核性肉芽肿和纤维组织增生，使肠壁局限性增厚与变硬。如果瘤样肿块突入肠腔，肠腔变狭窄可引起肠梗阻。

三、临床表现

本病多见于青壮年，女性略多于男性。

1.腹痛

多在进食后诱发或加重，便后可有不同程度的缓解。疼痛部位多位于右下腹，性质为隐痛或钝痛，增生型肠结核可有不完全肠梗阻症状，出现腹部绞痛，阵发性加剧，伴有腹胀、肠鸣音亢进、肠型或蠕动波。

2.腹泻与便秘

腹泻是溃疡型肠结核的主要临床表现之一，粪便呈糊状，一般不含粘液脓血，无里急后重感。腹泻与便秘可交替出现，系肠功能紊乱所致。增生型肠结核多以便秘为主要表现。

3.腹块

约2/3的增生型肠结核在右下腹出现肿块，中等质地，伴有轻度或中度压痛。溃疡型肠结核合并局限性腹膜炎时，病变肠曲可与周围组织、肠系膜淋巴结粘连，也可出现腹部包块。

4.全身症状

患者常有结核毒血症，尤以溃疡型肠结核多见，表现为午后低热、盗汗、消瘦、贫血、乏力等，热型为不规则热、弛张热或稽留高热，可同时有肠外结核的临床表现。增生型肠结核病程较长，患者全身状况一般较好，可无结核毒血症。

四、实验室及其他辅助检查

1.实验室检查

溃疡型肠结核可有中度贫血，白细胞计数一般正常，血沉明显增快，并可作为随访中评估结核病活动程度的指标之一。结核菌素试验强阳性有助于肠结核的诊断。溃疡型肠结核粪便多为糊状，一般不含粘液脓血，显微镜下可见少量脓细胞和红细胞。

2.X线检查

X线钡餐造影或钡剂灌肠对肠结核的定性具有重要意义。钡餐检查主要表现为病变肠黏膜皱襞增粗、增厚、紊乱、溃疡形成，肠壁边缘不规则，有时呈锯齿状。或因激惹状态，钡剂排空迅速，显示充盈不良，而病变两端的肠腔有钡剂充盈，称为跳跃征(stierlin sign)。晚期多见肠腔狭窄、肠管缩短变形、回肠盲肠正常角度消失。

3.结肠镜检查

镜下可见病变主要在回盲部，黏膜充血、水肿、环形溃疡，溃疡边缘如鼠咬状。有时可伴大小不等形态各异的炎性息肉及肠腔狭窄等改变。若活检找到干酪样坏死性肉芽肿或结核杆菌时可确诊。

五、诊断与鉴别诊断

诊断肠结核可根据以下几点：①青壮年患者有肠外结核，特别是开放性肺结核的患者；②有腹痛、腹泻、便秘等消化道症状及发热、盗汗等结核毒血症状；③腹部检查有右下腹压痛，局部肿块，或有不全性肠梗阻体征；④X线钡餐检查发现回盲部有激惹、肠腔狭窄、肠腔缩短变形等征象；⑤结核菌素试验强阳性；⑥经结肠镜黏膜活检有助于确诊。疑诊病例可试行抗结核治疗2～6周，如症状改善者可作出临床诊断。肠结核需与下列疾病相鉴别。

1.克罗恩病

该病的临床表现及X线、内镜下表现酷似肠结核，鉴别要点如下：①不伴有肺结核或其他肠外结核证据；②病程一般比肠结核更长，有缓解与复发趋势；③X线检查发现病变以回肠末段为主，可有其他肠段受累，呈节段性分布；④瘘管、肠梗阻等并发症较肠结核更为常见，可有肛门直肠周围病变；⑤抗结核药物治疗无效；⑥剖腹探查者，手术切除标本及周围肠系膜淋巴结无结核证据，为非干酪样肉芽肿，镜检与动物接种不能发现结核杆菌。

2.右侧结肠癌

本病发病年龄常在40岁以上，无肠外结核证据，一般没有结核毒血症状。X线检查主要是钡剂充盈缺损，且较局限，不累及回肠，结肠镜检查及活检可明确诊断。

3.阿米巴病或血吸虫病性肉芽肿

患者常有既往感染史，脓血便多见，结肠镜检查、粪便常规或孵化检查可发现有关病原体，相应的特效治疗可取得良好的效果。

4.其他

肠结核还应与回盲部恶性淋巴瘤、慢性阑尾炎、伤寒等疾病鉴别。

六、治疗

肠结核的治疗目的在于消除症状，改善全身状况，促使病灶愈合，防止并发症。强调早期发现，早期治疗。

1.一般治疗

注意休息，给予营养丰富、易消化、少渣、无刺激性的饮食。休息和营养是十分重要的基础治疗。当胃肠道症状明显影响进食时，可服用要素饮食，必要时给予胃肠外营养。

2.对症治疗

腹痛可用抗胆碱能药物，腹泻应用止泻剂。有失水、电解质紊乱及酸碱失衡者应予纠正，有不全性肠梗阻者应禁食并行胃肠减压。

3.抗结核治疗

抗结核化疗的原则是早期、联合、适量、规律和全程用药。近年来由于耐药结核杆菌逐渐增多，故治疗多采用3～4联治疗方案，疗程不少于1年，可在一线杀菌药中任选3种联用，即异烟肼300mg，每日一次，口服；利福平0.45～0.6g，每日一次，口服；链霉素0.75～1.0g，每日一次，肌注；吡嗪酰胺1.5～2.0g，每日一次，口服；乙胺丁醇0.75～1.0g，分2次，口服。应用利福平、吡嗪酰胺要注意其肝毒性，早期每周需检测肝功能，乙胺丁醇服用需注意球后视神经炎、视力减退等不良反应的发生。也可采用上述药物中之两种，另加一种二线抑菌药如卡那霉素、卷曲霉素等。

4.手术治疗

并发完全性肠梗阻、肠穿孔者需行外科手术治疗，如肠道大量出血经内科治疗无效亦需手术处理。

七、预后

肠结核若能早期诊断并及时治疗可改善预后，如果病变尚在渗出性阶段，经治疗后可以完全痊愈，预后良好。若机体免疫力低下，并发严重并发症或延误诊治则预后较差。

八、预防

积极隔离及治疗肺结核，使痰菌尽快转阴，教育肺结核患者不要吞咽痰液，可预防肠结核的发生。提倡分餐，消毒餐具。牛奶应煮沸后再饮用。

第二节  结核性腹膜炎

结核性腹膜炎(tuberculous peritonitis)是由结核杆菌引起的慢性弥漫性腹膜感染。本病可见于任何年龄，以青壮年最为多见，女性多于男性，男女之比约为1∶2。

一、病因和发病机制

结核性腹膜炎多继发于其他部位的结核病灶，临床上1/3～1/2患者可找到其他器官的原发结核病灶。大多是由腹腔脏器的结核病灶直接蔓延，肠结核、肠系膜淋巴结核、输卵管结核等为常见的原发病灶。少数由血行播散，为全身播散性结核的一部分。但有时并不伴有肺、肠或输卵管病变，可能为隐性腹膜结核病灶的再激活所致。

二、病理

结核性腹膜炎的病理分为渗出型、粘连型和干酪型三型。在病情发展过程中，上述两种或三种类型的病变可以并存，称为混合型。

1.渗出型

腹膜充血、水肿，表面覆以纤维蛋白渗出物，有许多黄白色或灰白色细小结节，有些融合成较大的结节或斑块。腹腔内有浆液纤维蛋白渗出物积聚，有少量至中等量草黄色腹水，有时呈淡血性。

2.粘连型

因大量纤维蛋白沉积，腹膜、肠系膜明显增生增厚，肠袢相互粘连，并和其他脏器紧密缠结，形成包块，由于包块压迫或粘连束缚，可引起慢性肠梗阻。此型常由渗出型在腹水吸收后形成，也可因病变发展缓慢，始终以粘连为主。

3.干酪型

干酪型又称小房型，以干酪样坏死为主，肠曲、大网膜、肠系膜或腹腔内其他脏器之间相互粘连，分隔成许多小房，内有干酪样坏死的淋巴结，可形成结核性脓肿。有时小房向肠曲、腹腔或阴道穿破而形成内瘘或外瘘。这一类型多由前两型演变而来，病情较重。

三、临床表现

由于原发病灶、感染途径、病理类型和机体反应性不同，发病情况各异。一般起病缓慢，症状较轻，但也有起病急骤，以急性腹痛或骤起高热为主要表现，少数患者起病隐袭，无明显症状，往往在其他腹部疾患手术时意外发现。

1.全身症状

结核中毒症状常见，表现为发热与盗汗，以低热与中等热最多见，1/3患者有弛张热，少数呈稽留热。伴明显结核毒血症者，主要见于渗出型、干酪型，或伴有粟粒性结核、干酪性肺炎等严重结核病的患者。后期出现消瘦、贫血、浮肿、口角炎、维生素A缺乏症等营养不良症状。

2.腹痛

以持续性隐痛或钝痛多见，部位在脐周、下腹或全腹，常由腹膜炎、活动性肠结核、肠系膜淋巴结核、不完全性肠梗阻等病变引起。如果肠系膜淋巴结核、腹腔其他结核的干酪样坏死病灶破溃或肠结核急性穿孔，则可表现为急腹症。

3.腹壁柔韧感

腹部触诊时有揉面感，系腹膜遭受轻度刺激或有慢性炎症的表现，并非结核性腹膜炎的特异性体征，因为血性腹水或腹膜肿瘤患者，也可出现这种体征。

4.腹胀、腹水

患者常有腹胀感，可因腹膜炎伴有肠功能紊乱或结核毒血症引起，不一定有明显腹水。渗出型结核性腹膜炎的腹水以少量至中等量多见，少量腹水经仔细检查可能发现移动性浊音。

5.腹块

腹块多见于粘连型和干酪型患者，常位于脐周，也可在其他部位。腹部肿块多由增厚的大网膜、肿大的肠系膜淋巴结、粘连肠曲或干酪样坏死脓性物积聚而成，其大小不一，边缘不整，表面不平，有时呈结节状，不易推动，容易误诊为肿瘤或肿大的内脏。

6.其他

可有腹泻，一般每日2～4次，粪便多呈糊状，有时腹泻与便秘交替出现，主要由腹膜炎引起的肠功能紊乱导致。

四、实验室和其他检查

1.血象、血沉与结核菌素试验

部分患者有轻度至中度贫血。白细胞计数多正常，但如果腹腔结核急性扩散或干酪型患者，白细胞计数可增高。红细胞沉降率大多增快，并可作为病变活动性的指标。结核菌素试验呈强阳性对诊断有帮助，但重症患者反可呈阴性，若经抗结核治疗病情缓解后，可转为阳性。

2.腹水检查

腹水多呈草黄色，少数为淡血性，偶见乳糜性，比重常大于1.016，蛋白含量在30g/L以上，白细胞计数超过0.5×10^9
/L，以淋巴细胞为主。腹水细菌培养结果很少阳性，腹水浓缩涂片结核杆菌阳性率也很低，腹水动物接种阳性率可达50%以上，但费时较长，临床较少应用。腺苷脱氨酶(ADA)是嘌呤碱分解酶，ADA值升高与T细胞对结核分支杆菌抗原的细胞免疫有关，腹水中ADA明显增高，有利于结核性腹膜炎的诊断。

3.腹部Ｂ超检查

可显示腹水、粘连、肿块等不同类型腹膜结核的征象，少量腹水时需借助B超检查发现并提供穿刺定位。

4.X线检查

X线胃肠钡餐可有肠粘连、肠结核、肠瘘等征象；腹部平片可有钙化的肠系膜淋巴结钙化影。必要时结合CT和MRI检查有助于本病的诊断。

5.腹腔镜检查

该检查适用于有游离腹水患者，粘连型患者应禁忌此项检查。典型表现为腹膜、网膜或脏器浆膜可见结核特有的灰白色粟粒样结节，一般为米粒大小，有些可融合成较大的结节，浆膜失去正常光泽。腹膜取材活检有确诊价值。

五、诊断与鉴别诊断

主要诊断依据包括：①青壮年患者，尤其是女性，有结核病史，有其他器官结核病证据；②发热原因不明2周以上，伴有腹痛、腹胀、腹水、消瘦、乏力等症状；③腹部包块、腹部压痛和/或腹壁柔韧感；④腹腔穿刺获得腹水，为草黄色渗出液，以淋巴细胞为主，腹水细胞学检查未见癌细胞；⑤X线胃肠钡餐检查发现肠粘连、肠梗阻等征象；⑥结核菌素试验强阳性；⑦腹腔镜检查及腹膜活检，如符合结核改变有确诊价值。

本病须与下列疾病作出鉴别诊断：

1.以腹水为主要表现者

(1)癌性腹水：血性腹水应与癌性腹水相鉴别，包括腹膜转移癌、恶性淋巴瘤、腹膜间皮瘤等。腹水细胞学检查如发现癌细胞，则诊断为癌性腹水，应通过B超、CT、MRI、内窥镜等检查寻找原发病灶(多为胃、肠道、肝脏、胰腺及卵巢癌肿)。

(2)肝硬化腹水：肝硬化腹水为漏出液，患者有肝病病史及失代偿期肝硬化典型表现，鉴别并不困难。但肝硬化腹水合并结核性腹膜炎时，则容易漏诊，如患者腹水白细胞计数增加，且以单个核细胞为主，一般细菌培养阴性，特别有结核病史或伴其他器官结核病灶，应注意肝硬化合并结核性腹膜炎的可能。

(3)其他疾病引起的腹水，如结缔组织病、Budd-Chiari综合征、缩窄性心包炎等。

2.以腹块为主要表现者

由于腹块可出现在不同部位，故应与腹部肿瘤、克罗恩病等鉴别。

3.以发热为主要表现者

如高热伴急性腹痛、腹肌紧张、白细胞计数升高者应与急性阑尾炎、化脓性腹膜炎相鉴别；以稽留热伴白细胞计数偏低者需与伤寒鉴别；发热伴进行性消瘦、腹块者需与恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病相鉴别。

4.以腹痛为主要表现者

需与克罗恩病、消化性溃疡、慢性阑尾炎、慢性盆腔炎等疾病相鉴别。

六、治疗

结核性腹膜炎的治疗原则为：①早期诊断、合理用药，彻底治疗以达到治愈，防止复发及并发症；②重视腹膜外结核的诊断、治疗；③改善全身情况以增强机体抵抗力。

1.抗结核药物治疗

抗结核药物化疗原则和方案同肠结核。抗结核药一般宜用三联方案，疗程半年至1年以上，参见本章第一节。有血行播散或重症患者，可酌情加用肾上腺糖皮质激素，如强的松15～30mg/日，分3次口服，经2～4周患者毒血症状缓解后逐渐减量以至停用。

2.并发症的治疗

对不完全性肠梗阻患者应行胃肠减压，并注意调整水电解质平衡。合并继发感染时应给予足量抗生素治疗。并发肠瘘者应加强胃肠外营养。

3.手术治疗

手术指征包括：

(1)并发完全性、急性肠梗阻或慢性不全性肠梗阻经内科治疗未见好转或加重者。

(2)并发肠穿孔导致急性腹膜炎或包裹性积脓。

(3)腹壁瘘管或肠瘘，经加强营养和抗结核治疗经久不愈。

(4)诊断不清，不能排除其他原因的急腹症和腹腔内肿瘤者。一般应根据病变状况、粘连范围和程度选择手术方式，术后应抗结核治疗1～2年。

七、预防

对肺、腹腔淋巴结、肠、输卵管等处的结核病作出早期诊断并积极治疗，是预防结核性腹膜炎的重要措施。

(操寄望)

第八章  炎症性肠病

第一节  概    述

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)从广义上讲是以肠道炎症为主要表现的不同疾病的总称。包括各种感染及非感染性的肠道炎症，如中毒性肠炎、缺血性肠炎、放射性肠炎、自身免疫性肠炎、慢性非特异性肠炎、未定型肠炎等；本章所要讨论的内容是狭义上的炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn disease，CD)。

一、流行病学

IBD是世界范围的疾病，欧、美等西方国家常见，亚、非洲国家少见。西方国家UC的发病率为每年3/100 000～14.3/100 000，患病率每年为39/100 000～234/100 000，男女之比为1.2∶1，以20～30岁多发。CD的发病率为每年0.7/100 000～11.6/100 000，男女之比为1∶1.4，结肠部位CD的发病明显上升，而回盲部CD发病稳定，CD患病率每年为34/100 000～106/100 000，CD多发年龄在15～30岁，但首次发作可出现在任何年龄组。最近，欧洲炎症性肠病研究中心报道UC发病率为10.4/100 000，CD发病率为5.6/100 000。近十年，亚洲国家IBD发病呈上升趋势。

二、病因和发病机制

迄今，IBD的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为本病由多因素相互作用所致，主要包括环境、遗传、感染和免疫等因素。UC与CD发病的人口、地理分布和流行病学表现相似，均可有肠外表现，但在病变好发部位、病理组织学及免疫学上又存在差异，提示两者可能是同种疾病的不同类型。

1.环境因素

近几十年来，IBD的发病率持续增高，这一现象首先出现在社会经济高度发达的北美、北欧，继而是西欧、南欧，最近才是日本、南美。这一现象反映了环境因素微妙但却重要的变化。移民研究亦显示，IBD发病中环境因素起一定的作用，如生活节奏快、快餐饮食、吸烟或暴露于其他尚不明确的因素。以往流行病学调查所提出的与IBD相关的环境因素均未被证实，但吸烟肯定与CD恶化有关，而相反对UC却有保护作用。口服避孕药、输血、社会经济状况等均被怀疑是IBD的危险因素，但需要进一步证实。现实情况表明IBD很难以单一或几个环境因素来解释。

2.遗传因素

大量研究资料表明IBD患者亲属的发病率明显高于普通人群，尤其是一级亲属患病风险最高，而患者的配偶发病率不增加，呈现家族聚集现象。瑞典一项大规模的研究发现，CD发病率单卵双胞显著高于双卵双胞。近年已有大量关于IBD相关基因的报道。早期研究主要集中在HLA等位基因以及细胞因子基因多态性上，但报道的结果很不恒定，主要可能与不同种族、人群遗传等背景有关，但也反映了IBD遗传的异质性。近年对基因组进行定位克隆，IBD家族的大样本研究发现，IBD的易感点位于第1、3、4、7、10、12、16、22号染色体上，其不同结果可能与种族、病例混合、基因异质性等因素有关。IBD既不符合常染色体显性遗传也不符合常染色体隐性遗传，目前认为，IBD不仅是多基因病，而且也是遗传异质性疾病(不同人由不同基因引起)，患者在一定的环境因素作用下由于遗传易感而发病。

3.感染因素

许多病原体，包括细菌、病毒、原虫、衣原体等微生物，曾被怀疑与IBD有关，但至今尚没足够的证据证明其为IBD的特异性病原体。有研究认为副结核分支杆菌(Ｍycobacterium paratuberculosis)及麻疹病毒病原与CD有关，但证据尚缺乏说服力。近年关于微生物致病性的另一种观点正日益受到重视，即IBD(特别是CD)是针对自身正常肠道菌群的异常免疫反应引起的。其支持证据有两方面：①IBD动物模型实验证实，用转基因或敲除基因方法造成免疫缺陷的IBD动物模型，在肠道无菌环境下不会发生肠道炎症，但如果恢复肠道正常菌群状态，则出现肠道炎症。②一系列临床实验亦证明IBD患者病变部位针对自身正常细菌抗原的细胞和体液免疫反应增强；临床上可见细菌滞留有利于CD发作而粪便转流能防止CD复发；抗生素或促生态制剂可使某些IBD缓解。这些研究均提示，IBD可能存在对正常菌丛的免疫耐受缺失。

4.免疫因素

近年来研究发现肠道黏膜免疫系统在IBD肠道炎症发生、发展、转归过程中始终发挥重要作用，其异常可合理解释IBD的临床与病理表现。新近研究强调肠黏膜上皮细胞不仅作为固有屏障，破坏后可为大量摄取肠抗原创造条件，而且其亦作为免疫活性细胞，在黏膜免疫反应中发挥重要作用。IBD的受累肠段产生过量抗体，但真正抗原特异性自身抗体在组织损伤中所起作用的证据却有限。黏膜T细胞功能异常被认为是IBD免疫的显著特点，UC的T细胞反应趋于低下，而CD的T细胞常显示效应功能增强，一般认为CD是一种Th1型反应，而UC有一些Th2型反应特征。巨噬细胞亦参与炎症反应，无论在表型和功能上均发生明显变化，产生大量炎症介质和细胞因子，促进炎症发生和细胞外基质的降解，但这些免疫缺陷是原发还是继发亦无定论，可能是由一些遗传决定的因素使感染因子或肠腔内普通肠菌等抗原引起上调T细胞免疫反应，而最终的肠壁损伤则归咎于吞噬细胞、粒细胞等及其产生的炎症介质。除了免疫细胞外，肠道的非免疫细胞如上皮细胞、血管内皮细胞等亦参与炎症反应，与局部免疫细胞相互影响而发挥免疫作用。在各种免疫因素中，目前研究最多的是炎症局部分泌引起免疫反应的物质，主要有免疫调节性细胞因子如IL-2、IL-4、IFN-r，免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-b，促炎症性细胞因子如IL-1b、TNF-a和IL-6，以及趋化白细胞进入炎症部位的趋化因子IL-8、巨噬细胞趋化蛋白-1等。此外，还有许多参与炎症损害和修复过程的重要物质，如反应性氧代谢产物(reactive oxygen metabolites，ROMs)、一氧化氮(NO)、细胞间粘附分子(ICAM-1)等。临床研究显示，活化的血小板通过直接释放多种炎症介质，增加多型核白细胞的反应性氧族产物，诱导血管内皮细胞分泌促炎因子，促进微血栓形成等多种途径参与IBD的炎症损伤。总之，参与IBD炎症过程的因子和介质相当多，且互相作用的机制亦十分复杂，如何确切了解这一相互作用的信息传递网络，并能找到IBD病程中致病的关键因子，将是今后研究的重点。

5.精神心理因素

IBD患者由于精神心理障碍可引起植物神经功能失调，以致肠道运动功能失调、平滑肌痉挛、血管收缩、毛细血管通透性增高等病理变化，可加重病情。最近的调查发现IBD患者伴有乏力、自控差、焦虑、紧张、多疑以及植物神经功能紊乱等。

目前对IBD病因和发病机制的认识可概括为：环境因素作用遗传易感者，在肠道菌群(或者目前尚未明确的特异性微生物)的参与下，启动了肠道免疫及非免疫系统，最终导致免疫反应和炎症过程，可能由于抗原的持续刺激或(和)免疫调节紊乱，这种免疫炎症反应表现为过度亢进和难以自限。有人认为UC和CD是同一疾病的不同亚类，组织损伤的基本病理过程相似，但可能由于致病因素不同，发病的具体环节不同，最终导致组织损害的表现不同。IBD发病机制见图3-8-1。

图3-8-1  IBD的发病机制

第二节  溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因尚不完全明确的大肠黏膜的慢性非特异性炎症和溃疡性病变，主要限于直肠与乙状结肠的黏膜与黏膜下层；范围多累及远段结肠，病变可逆行向近段发展，累及左半、右半结肠，甚至全结肠。临床表现为腹泻、粘液脓血便、腹痛、里急后重；部分患者有发热、贫血、体重减轻等全身症状；少数患者有肠外表现。病情轻重不一，多呈反复发作慢性病程。本病可发生在任何年龄，多见于20～40岁。男女发病率无明显差别。本病在我国较欧美少见，且病情一般较轻，但近年来患病率有增加趋势，重症频有报道。

一、病理

病变最常位于直肠、乙状结肠，呈连续性弥漫性分布。可扩展至降结肠、横结肠；少数可累及全结肠。偶见涉及回肠末段，称为“倒灌性回肠炎”。

活动期病理组织学主要表现：①固有膜内有弥漫性中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等细胞浸润；②隐窝有急性炎症细胞浸润，尤其是上皮细胞间有中性粒细胞浸润及隐窝炎，甚至隐窝脓肿形成，如脓肿融合溃破，黏膜出现广泛的小溃疡，多沿纵轴发展，并可逐渐融合成片状溃疡；③肉眼观见黏膜弥漫性充血、水肿、表面呈细颗粒状，脆性增加，可见糜烂及溃疡；④电镜示隐窝上皮增生，杯状细胞不成熟，腺上皮细胞微绒毛变短，稀少而且不规则，内质网扩张，线粒体肿胀，溶酶体增加等。组织化学染色显示病变黏膜粘蛋白减少，且性质也发生改变，含唾液酸的粘蛋白增加，而硫酸糖蛋白减少；⑤溃疡底部有时可见急性血管炎，血管壁呈纤维素样坏死。

缓解期病理组织学主要表现：①隐窝大小形态不规则，排列紊乱；②腺上皮与黏膜肌层间隙增大，腺体分支且不规则，腺体变形、萎缩；③潘氏细胞化生和内分泌细胞增生，可形成炎性息肉；④黏膜固有层内可出现脂肪细胞，晚期病变区肠壁有大量纤维组织增生。

由于结肠病变一般限于黏膜与黏膜下层，很少深入肌层，所以并发结肠穿孔、瘘管或周围脓肿少见。少数暴发型或重症患者病变涉及结肠全层，可发生中毒性巨结肠，肠壁重度充血、肠腔膨大、肠壁变薄，溃疡累及肌层至浆膜层，常并发急性穿孔。溃疡愈合瘢痕形成、黏膜肌层及肌层肥厚，可使结肠变形缩短、结肠袋消失，甚至肠腔缩窄。少数病人发生结肠癌变。目前认为UC癌变几率较CD高。

二、临床表现

起病多数缓慢，起初症状并不突出，少数急性起病，常误诊为急性肠道感染性疾病。偶见急性暴发起病。病程呈慢性经过，多表现为发作期与缓解期交替，少数症状持续并逐渐加重。部分患者在发作间歇期可因饮食失调、劳累、感染、精神刺激等诱因诱发或加重。UC临床表现多样，与病变范围及程度、病情轻重及病期早晚等有关。结肠镜下的活动性病变也可见于无症状的患者。

(一)消化系统表现

1.腹泻

绝大多数患者有腹泻，程度轻重不一，轻者每日排便2～4次，重者每日10次以上，或腹泻、便秘交替出现。直肠严重受累时，可出现里急后重感。粪质多呈糊状，常混有大量粘液，带脓血，重者可呈稀水样。腹泻原因主要与炎症导致大肠黏膜对水和盐吸收障碍以及结肠运动功能失常有关。

2.血便、粘液便、脓血便

部分患者便鲜血，其病变局限于直肠，血液与大便分开排出，或附着于正常或干燥大便表面，常被误认为是痔出血。粘液脓血便是本病活动期的重要表现，大便次数及便血的程度可反映病情轻重。病变限于直肠或乙状结肠患者，除可有便频、便血外，偶尔会有便秘，这是病变直肠排空功能障碍所致。病变若扩展至直肠以上者，血液往往与粪便混合。引起腹泻的活动性UC，大多有肉眼血便。血便、粘液便、脓血便的病理基础是大肠黏膜广泛损伤、血管充血、糜烂、溃疡和黏膜剥脱、炎性分泌物增加。

3.腹痛

轻型病人或在病变缓解期可无腹痛或仅有腹部不适。一般有轻度至中度腹痛，系左下腹或下腹的阵痛，亦可涉及全腹，常有疼痛—便意—便后缓解的规律。常有里急后重感。若并发中毒性巨结肠或炎症波及腹膜，则有持续性剧烈腹痛。腹痛可能与炎症累及的肠壁在收缩期间张力增加有关。轻型远端结肠炎有肠易激惹症状者并不少见，可能反映了结肠远端与近端之间的动力学改变。

4.其他症状

可有腹胀，严重病例有食欲不振、恶心、呕吐。

5.体征

轻型甚至中型患者大多无阳性体征，部分患者仅有左下腹轻压痛，有时可触及痉挛的降结肠或乙状结肠。直肠指检可能正常，或感觉黏膜肿胀、柔软光滑，肛管触痛，指套有血液附着。重型和暴发型患者常有明显鼓肠和压痛。有些患者可触及痉挛或肠壁增厚的乙状结肠或降结肠。若有腹肌紧张、反跳痛、肠鸣减弱应注意中毒性巨结肠、肠穿孔等并发症。

(二)全身表现

中、重型患者活动期常有低度至中度发热，高热多提示合并症或见于急性暴发型。重症或病情持续活动可出现衰弱、消瘦、低蛋白血症、贫血、水与电解质平衡紊乱及水肿等表现。

(三)肠外表现

UC可伴有多种肠外表现，有时肠外表现比肠道症状先出现，给诊断造成一定困难，其包括：外周关节炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、巩膜外层炎、前葡萄膜炎、结膜炎、虹膜炎、血栓栓塞症、动脉炎、口腔复发性溃疡及肝胆疾病如胆管周围炎、脂肪肝、慢性肝炎性肝硬化、硬化性胆管炎、胆管癌等，这些肠外表现在结肠炎控制或结肠切除后可以缓解或恢复；骶髂关节炎、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎及少见的淀粉样变、急性发热性嗜中性皮肤病(Sweet syndrome)等，可与溃疡性结肠炎共存，但与溃疡性结肠炎本身的病情变化无关。国内报道肠外表现的发生率低于国外。

当UC患者长期持续或反复发作的症状发生改变或出现新的症状，特别是出现肠梗阻的表现时，常预示可能癌变。此外，在正规有效的维持治疗过程中，无明显诱因症状复发或出现新的症状，以及药物治疗的敏感性降低也应警惕是否癌变。

(四)临床分型

按本病的病程、程度、范围及病期进行综合分型。

1.临床类型

①初发型，指首次发作者，症状轻重程度不等；②慢性复发型，临床上最多见，发作期与缓解期交替，轻症者易被误诊为肠易激综合征；③慢性持续型，症状持续，间以症状加重的急性发作。与慢性复发型相比，本型结肠受累较广泛，结肠病变倾向于进行性，并发症也较多见；④急性暴发型，多发生于青少年，我国甚少报道，急性起病，病情严重，全身毒血症状明显，可伴中毒性巨结肠、肠穿孔、败血症等并发症，病死率高。

2.病情严重程度

①轻度：腹泻每日4次以下，便血轻或无，无发热、脉速，贫血无或轻，血沉正常；②重型：腹泻每日6次以上，有明显黏膜血便，体温>37.5℃至少持续2天以上，脉搏>90次/分，血红蛋白<100g/L，血沉>30mm/h；③中型：介于轻型与重型之间。

3.病变范围

可分为直肠炎、直肠乙状结肠炎、左半结肠炎(结肠脾曲以下)、广泛性或全结肠炎(病变扩展至结肠脾曲以上或全结肠)。病变并非从直肠连续扩展而呈区域性分布者称区域性结肠炎，罕见。

4.病情分期

临床上常以一定活动性指数的评分来划分病情为活动期和缓解期。

三、并发症

1.中毒性巨结肠(toxic megacolon)

多见于暴发型重症或全结肠炎患者，国外报道发生率在重症患者中约有5%。此时结肠病变广泛而严重，累及肌层与肌肠神经丛，肠壁张力减退，结肠蠕动消失，肠内容物与气体大量积集，引起急性结肠扩张，一般以横结肠为最严重。常因低钾、脱水与电解质平衡紊乱，大量反复应用抗胆碱能药或阿片制剂，不恰当地进行结肠镜或钡灌肠检查而诱发。出现鼓肠、腹部压痛甚至反跳痛，肠鸣音减少或消失，伴高热、低蛋白血症。血常规白细胞计数显著升高。X线腹部平片可见结肠扩大，结肠袋形消失。本并发症易引起急性肠穿孔，预后很差。

2.直肠结肠癌变

多见于全结肠炎、幼年起病且病程漫长者。国外有报道起病20年和30年后癌变率分别为7.2%和16.5%，国内尚无统计，但癌变率远低于西方国家。UC患者的营养状况可能与癌变有关，特别是体内叶酸水平较低者，这类患者的治疗中应适当补充叶酸。UC并发直肠结肠癌与普通人群结肠癌的不同点是：前者分布于整个结肠，只有25%发生于直-乙结肠交界处，后者发生于直-乙结肠交界处占65%；UC常同时并发几个部位的癌灶，属多中心性，其多癌灶发生率为5%～42%；普通结肠癌在右半结肠为髓样癌，在左半结肠为浸润性癌，可引起环状狭窄，UC并发的结肠癌常呈皮革浸润，常为低分化粘液癌；UC发生癌变首先在18号染色体短臂上的抑癌基因DCC丢失，促使不典型增生的发生与发展，少有抑癌基因APC突变，而APC和Ki-ras基因突变，包括12密码子的突变是原发性直肠结肠癌的主要变化。

3.其他并发症

下消化道出血在本病的发生率约3%，见于病变广泛或重型UC。肠穿孔多与中毒性巨结肠有关，发生于深溃疡部位，且常为多发性，最多见于横结肠、肝曲和脾曲。其他如肠梗阻、肛门直肠周围病变少见，其发生率远低于CD。

四、实验室和其他检查

1.血液学检查

血红蛋白在轻型病例多正常或轻度下降，中、重型病例有轻或中度下降，甚至重度下降，可归因于慢性失血、铁及其他造血物质缺乏、炎症相关的骨髓造血抑制和红细胞生成素不足。白细胞计数在活动期可有增高，血小板数目亦通常增加，且血小板平均容积减小。红细胞沉降率、C-反应蛋白(CRP)、a_1
-酸性糖蛋白(a_1
-AG)、a_1
-抗胰蛋白酶活性(a_1
-AT)及TNF-α、IL-1等重要促炎细胞因子水平增高是活动期的标志。活动期血清弹性蛋白酶、血清乳铁蛋白皆升高。CRP在UC时的评价意义不如CD时明显。血液中Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子活性和纤维蛋白原增加，血清凝血酶原时间延长,血液呈高凝状态，易引起血栓性栓塞，多见于肺栓塞和内脏栓塞。

2.粪便检查

肉眼观以糊状粘液脓血便最为常见，少数患者以血便为主，伴有少量粘液或无粘液。显微镜检见红细胞和脓细胞，还可见嗜酸性粒细胞，急性发作期可见巨噬细胞。粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎，是本病诊断的一个重要步骤，需反复多次进行(至少连续3次)。检查内容包括：①常规致病菌培养排除痢疾杆菌、真菌等感染，根据情况选择特殊细菌培养以排除空肠弯曲菌、艰难梭状芽孢杆菌、耶尔森菌、真菌等感染；②取新鲜粪便，注意保温，找溶组织阿米巴滋养体及包囊；③有血吸虫疫水接触史者做粪便集卵和孵化以排除血吸虫病。最近有学者以测定粪便中中性粒细胞、巨噬细胞等重要炎性细胞中钙结素(calprotectin)的浓度来判断病情的活动程度，其敏感性和特异性较高。

3.肝功能及水、电解质检查

UC活动期蛋白代谢功能紊乱，与合并肝损害及结肠病变本身相关，血清白蛋白下降，球蛋白升高，白蛋白与球蛋白比值降低；血清蛋白电泳显示，白蛋白减少，α_2
和γ球蛋白可升高，重症患者α_2
-球蛋白升高，γ球蛋白却降低。UC合并肝损害可出现转氨酶、胆红素异常。严重或病情持续病例可有电解质平衡紊乱，腹泻严重者可有低血钾、低血钠和代谢性酸中毒，呕吐频繁者可有低血钾、低血氯、低血钠和代谢性碱中毒。

4.结肠镜检查

一般用结肠镜做全结肠检查，必要时做回肠末段检查，可直接观察肠黏膜变化，取活组织检查，是该病诊断与鉴别诊断的最重要手段之一，并能准确了解病变范围。本病病变呈连续性、弥漫性分布，绝大部分从肛端直肠开始逆行向上扩展，内镜表现比较有特征性，不同于大肠其他炎症性疾病：①黏膜粗糙呈细颗粒状，弥漫性充血、水肿、血管纹理模糊，质脆易出血，附有脓性分泌物；②病变明显处见弥漫性糜烂或多发性浅溃疡，形态不规则，针尖样，线性或斑块状，围绕肠管纵轴和横轴相互交错；③慢性病变见假性息肉、桥状黏膜及萎缩性改变，结肠袋往往变钝或消失。黏膜活检可见弥漫性炎症细胞浸润，活动期表现为表面糜烂、溃疡，隐窝炎、隐窝脓肿；慢性期表现为隐窝结构紊乱、杯状细胞减少。

5.X线钡剂灌肠检查

UC初发、病变改变不明显时，检查多为阴性。典型X线征主要有：①黏膜粗乱和(或)颗粒样改变；②多发性浅溃疡，表现为管壁边缘毛糙呈毛刺状或锯齿状以及见小龛影，亦可因有炎性息肉而表现为多个小的圆形或卵圆形充盈缺损；③结肠袋消失，肠壁变硬，肠管缩短、变细，可呈铅管状。钡-气双对比造影可显示结肠黏膜细微改变，对UC诊断价值更大。结肠镜检查比X线钡剂灌肠检查准确，有条件宜做结肠镜全结肠检查，检查有困难时辅以钡剂灌肠检查。重型或暴发型病例不宜做钡剂灌肠检查，以免加重病情或诱发中毒性巨结肠。

五、诊断

由于UC病因未明，且无特异性诊断指标，故其诊断依赖于综合分析、排除诊断和随访观察。具有持续或反复发作腹泻和粘液血便、腹痛、里急后重，伴有(或不伴)不同程度全身症状者，在排除细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等感染性肠炎及克罗恩病、缺血性肠炎、放射性肠炎等基础上，具有上述结肠镜检查重要改变中至少1项及黏膜活检组织学所见可以诊断本病(没条件进行结肠镜检查，而X线钡剂灌肠检查具有上述X线征象中至少1项，也可以初步诊断本病)。对于临床表现不典型而有典型结肠镜检查表现及黏膜活检组织学所见(或典型X线钡剂灌肠检查表现)者也可诊断本病；有典型临床表现或典型既往史而目前结肠镜检查或X线钡剂灌肠检查无典型改变，应列为“疑诊”随访。本病并无特异性改变，各种病因均可引起类似肠道炎症的改变，故只有在认真排除各种可能病因后才能作出本病诊断。一个完整的诊断应包括其临床类型、病情严重程度、病变范围、病情分期及并发症。

六、鉴别诊断

1.细菌性痢疾

细菌性痢疾无论从临床特点还是内镜表现，均与UC十分相似。有相当部分病例开始以急性痢疾起病，以后腹泻经久不愈，同样有脓血便，即使做内镜甚至活组织检查也难以区别。二者鉴别诊断关键在于病原学检查，目前最可靠的方法是细菌培养，结肠镜检查时取粘液脓性分泌物培养的阳性率较高，粪便检查可分离出痢疾杆菌，抗菌药物治疗有效。

2.阿米巴肠炎

病变主要侵犯右侧结肠，也可累及左侧结肠，结肠溃疡较深，边缘潜行，溃疡间的黏膜多属正常。粪便检查可找到溶组织阿米巴滋养体或包囊。阿米巴滋养体在黏膜溃疡面坏死组织中最易找到，因此，活检取材时不仅要取溃疡边缘，同时要取溃疡中心坏死组织、渗出物以提高其诊断阳性率。抗阿米巴治疗有效。

3.血吸虫病

有疫水接触史，常有肝脾肿大，粪便检查可发现血吸虫卵，孵化毛蚴阳性，直肠镜检查在急性期可见黏膜黄褐色颗粒，活检黏膜压片或组织病理检查发现血吸虫病。

4.克罗恩病

克罗恩病的腹泻一般无肉眼血便，结肠镜及X线检查病变主要在回肠末段和邻近结肠且呈非连续性、非弥漫性分布，与溃疡性结肠炎鉴别一般不难。但要注意，克罗恩病有时可表现为病变单纯累及结肠，此时鉴别诊断十分重要，鉴别要点见表3-8-1。

表3-8-1　溃疡性结肠炎与结肠克罗恩病的鉴别

5.大肠癌

大肠癌多见于中年以后，多有较明显的全身症状，如贫血、营养不良、体重减轻等，且呈进行性发展，晚期出现恶病质。经直肠指检常可触到肿块，结肠镜与X线钡剂灌肠检查对鉴别诊断有价值，内镜检查取活检，有助于确诊，须注意和溃疡性结肠炎引起的结肠癌区别。

6.肠易激综合征

粪便有粘液但无脓血，显微镜镜检正常或仅见少许白细胞，结肠镜检查无器质性病变证据。胃肠动力学检查多表现异常，心理应激对胃肠运动有明显影响；大多数患者存在个性异常，焦虑、抑郁，常出现失眠、头晕、头痛等症状。

7.缺血性结肠炎

缺血性结肠炎好发于老年人，有基础病变，多突然起病，腹痛突出，有时较剧烈，有鲜血便，病情变化快，钡剂灌肠可见指压痕症，好发部位为结肠脾曲附近，很少累及直肠，病变区域性分布，病变界线清楚，内镜检查可见蓝黑色小斑点，肠管狭窄，血管造影有助于诊断。

8.嗜酸性肠炎

多有过敏史，腹痛较明显，粘液脓血便少见，可有脂肪泻和腹水，血IgE和嗜酸性粒细胞增高，病检组织学特点为嗜酸性粒细胞浸润而其他炎性细胞无明显增加。

9.其他

其他感染性肠炎(如肠结核、沙门菌结肠炎、耶尔森菌肠炎、空肠弯曲菌肠炎、抗菌药物相关性肠炎、真菌性肠炎等)、放射性肠炎、胶原性结肠炎、白塞病、结肠息肉病、结肠憩室炎等应和本病鉴别。

七、治疗

主要采用内科治疗，治疗的目的是控制急性发作，维持缓解，减少复发，防治并发症。

(一)一般治疗

强调休息、饮食和营养。活动期病人应充分休息，并予流质饮食，待病情好转后改为高糖、高蛋白质、高维生素和低脂低渣饮食。部分病人发病可能与牛乳过敏或不耐受有关，故宜询问有关病史并限制乳制品摄入。乳糖不耐受的患者应限制乳糖摄入，并适当补钙。腹绞痛和腹泻的患者，限制新鲜水果、蔬菜、咖啡因、含二氧化碳和山梨醇的食品。病情严重者应禁食，给予完全胃肠外营养治疗，并及时纠正水、电解质平衡紊乱。贫血者可输血，低蛋白血症者输注人血清白蛋白。心理治疗可减少病人不良情绪对病情的影响。

(二)药物治疗

1.氨基水杨酸制剂

柳氮磺胺吡啶(SASP)是治疗本病的常用药物。该药口服后大部分到达结肠，经肠菌分解为5-氨基水杨酸(5-ASA)与磺胺吡啶，前者是主要有效成分，其滞留在结肠内与肠上皮接触而发挥抗炎作用。其作用机制可能是多方面的，包括通过影响花生四烯酸代谢的一个或多个环节，而抑制前列腺素合成；清除氧自由基；抑制免疫细胞的免疫反应等。该药适用于轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已有缓解者。用药方法为4g/d，分4次口服；用药3～4周后病情缓解可减量使用3～4周，然后改为维持量2g/d,分次口服，维持1～2年。副作用主要有恶心、呕吐、食欲减退、头痛、可逆性男性不育等剂量相关副作用和皮疹、粒细胞减少、自身免疫性溶血、再生障碍性贫血等过敏副作用。餐后服药可减轻消化道副作用。服药期间必须定期复查血象，一旦出现此类副作用应改用其他药物。直接口服5-ASA由于在小肠近段已大部分被吸收，不能达到结肠有效药物浓度，近年已研制成5-ASA的特殊制剂，可到达远端回肠和结肠并发挥药效，这类制剂有美沙拉嗪(Mesalamine)、奥沙拉嗪(Olsalazine)、巴柳氮(Balsalazide)和偶氮水杨酸，5-ASA新型制剂疗效与SASP相仿，优点是副反应明显减少，缺点是价格昂贵，适用于对SASP不能耐受者。现已有5-ASA的灌肠剂，可用于病变局限直肠者。

2.糖皮质激素

糖皮质激素被公认为对本病急性发作期有较好疗效，作用机制为非特异性抗炎和抑制免疫反应，适用于对氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻、中型患者，特别适用于重型活动期患者及暴发型患者。一般予口服泼尼松30mg/d；重症患者先予较大剂量静脉滴注，如氢化可的松200～300mg或地塞米松10mg/d，7～14天后改为口服泼尼松60mg/d。病情缓解后逐渐减量至停药。注意减药速度不要太快以防反跳，减量期间加用氨基水杨酸制剂逐渐替代激素治疗。

病变局限于直肠、乙状结肠患者，可用琥珀酸钠氢化可的松(不能用氢化可的松醇溶制剂)100mg，泼尼松20mg或地塞米松5mg加生理盐水100ml,做保留灌肠，每天1次，病情好转后改为每周2～3次，疗程1～3个月。新近研究的分子量大、局部浓度高、吸收后经肝脏清除迅速的新型肾上腺皮质类固醇药物可达到局部抗炎作用强而全身不良反应少的目的，如丁地去炎松(Budesonide)、巯氢可的松(Tixocortol pivalate),既可加水灌肠(2mg)，亦可口服(9mg/d)；巯氢可的松是一种非糖皮质类固醇,局部给药时其抗炎能力强于氢化可的松，对难治性直肠炎，用此药夜间灌肠2～4周，临床表现及乙状结肠镜检查均显示明显改善而无不良反应。最近30天内未用过任何皮质激素的患者，可用促肾上腺皮质激素120U 24小时连续静脉输注。

3.免疫抑制剂

免疫抑制剂的主要作用机制为：阻断淋巴细胞增殖与激活；阻断反应细胞机制；抑制趋化中性粒细胞。硫唑嘌呤(AZA)或6-巯基嘌呤(6-MP)可试用于对激素治疗效果不佳或对激素依赖的慢性持续型病例，加用这类药物后可逐渐减少激素用量甚至不使用，使用方法及注意事项同本章第三节。近年国外报道对严重溃疡性结肠炎急性发作静脉用糖皮质激素治疗无效的病例，应用环孢素(cyclosporine)4mg/kg·d持续静脉滴注，用药期间严密监测血药浓度，维持于300～400ng/ml，大部分患者可取得暂时缓解而避免急症手术，但远期疗效待观察。

4.抗生素

所有高热、白细胞增加、极度核左移、腹膜炎体征和巨结肠的暴发型患者，均应给予广谱抗生素以控制肠道的继发感染，如选用第三代头孢菌素+替硝唑，或氨苄青霉素+庆大霉素+替硝唑，静脉滴注；对无中毒症状的重症患者，如糖皮质激素仅取得部分疗效，且患者持续低热，使用广谱抗生素可能有一定疗效。

5.其他

色甘酸钠能稳定肥大细胞膜，阻止其脱颗粒反应，从而使组胺、5-羟色胺等炎症介质释放减少。口服色甘酸钠可减轻抗原抗体反应对肠壁的损伤。口服100mg,每日3次，餐前服药，或600mg保留灌注治疗末端UC和直肠炎。肝素具有抗血栓和抗炎作用，有研究显示合用肝素与氨基水杨酸制剂可明显提高治疗效果，尤其对难治性UC有改善作用。钙离子通道阻滞剂具有止痛、止泻、抑制肠道分泌的作用，可用于UC的辅助治疗。尼古丁皮贴用于轻、中度UC活动期患者，11mg/d×3周，继以22mg/d，安全有效。口服肠溶鱼油制剂，其中含40%二十五碳五烯酸(1.8g/d)及20%二十二碳六烯酸(0.9g/d)，可缓解UC，机制为鱼油中的EPA能产生较多的LTB_5
来取代LTB_4
，以减轻炎症反应。

(三)手术治疗

UC虽然是一个内科疾病，但有很大一部分病人最终需要手术治疗，而且手术可以治愈，其主要适应证为正规内科治疗失败和儿童生长发育迟缓，以及药物不能控制的UC肠外表现、预防癌变。急性手术指征为：并发大出血、肠穿孔、重型患者特别是合并中毒性巨结肠经积极内科治疗无效且伴严重毒血症状者。择期手术指征：①癌变；②慢性持续型病例内科治疗效果不理想而严重影响生活质量，或虽然用激素可控制病情但激素副反应太大不能耐受者。手术方式一般采用全结肠切除加回肠造瘘术。为避免回肠造瘘缺点，近年采用回肠肛门小袋吻合术，既切除全结肠及剥离直肠黏膜和黏膜下层，又保留了肛门排便功能，大大改善了患者的术后生活质量。最近有人提出，如患者身体条件极差，出血又严重，可先予环孢素诱导缓解，渡过危险期后再做手术治疗。

本病活动期治疗方案的选择主要根据病情严重程度和病变部位，结合治疗反应来决定。缓解期主要以氨基水杨酸制剂进行维持治疗，一般认为类固醇激素无维持治疗效果,维持治疗的疗程未统一，但一般认为起码要维持1～2年。6-巯基嘌呤(6-MP)或硫唑嘌呤用于上述药物不能维持或对类固醇激素依赖者。

八、预后

本病一般呈慢性过程，大部分病人反复发作；少部分病人一次发作后即停止；少部分病人病情呈慢性持续活动。严重发作特别是有中毒性巨结肠、肠穿孔等并发症及年龄超过60岁者预后不良。近年来由于治疗水平提高，病死率已明显下降。慢性持续活动或反复发作，预后较差，如能合理选择手术治疗，亦可望恢复。病程漫长者癌变危险性增加，应注意随访。低钾血症、低蛋白血症、重度贫血和长期发热亦提示预后不良。

第三节  克 罗 恩 病

克罗恩病(Crohn disease，CD)是一种病因未明的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病。病变多见于末段回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门任何一段消化道均可受累，呈节段性或区域性分布，常表现为消化管壁全层性炎症。临床上以腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、贫血、营养障碍以及关节、皮肤、眼、口腔黏膜、肝脏等肠外损害。本病有终身复发倾向，即使经手术切除病变肠段也难以幸免，重症患者迁延不愈，预后不良。好发年龄多在15～30岁，但首次发作可出现在任何年龄组，男女罹病近似。本病在欧美多见，且有增多趋势。我国CD发病率不高，但并非罕见。

一、病理

病变同时累及回肠末段与邻近右侧结肠最常见；只涉及小肠，主要在回肠，见于空肠者次之；局限在结肠者约占10%，以右半结肠为多见。病变可同时涉及阑尾、直肠和肛门，而口腔、食管、胃、十二指肠处病变少见。

CD大体形态特点为：①病变呈节段性或跳跃性，病变之间为正常肠壁；②肠黏膜溃疡的特点：早期呈鹅口疮样溃疡，随后溃疡增大，形成匐行性溃疡和裂隙溃疡，将高度水肿、皱襞消失的黏膜分割呈鹅卵石样外观；③病变累及肠壁全层，肠壁增厚变硬，肠管增粗，肠腔变狭窄呈铅管样；④受累肠管的浆膜面因炎性渗出和纤维组织增生可致肠粘连，严重者肠袢成团块状；⑤肠系膜缘处常可见肿大的淋巴结。

CD组织学特点为：①由类上皮细胞、多核巨细胞构成的非干酪坏死性肉芽肿，可发生在肠壁各层和局部淋巴结；②固有膜底部和黏膜下层淋巴细胞聚集，隐窝结构正常，杯状细胞不减少，中量炎性浸润；③裂隙溃疡，呈缝隙状，可深达黏膜下层甚至深肌层；④肠壁各层炎症浸润，伴充血、水肿、淋巴管扩张、淋巴组织增生和纤维组织增生。

肠壁全层病变致肠腔狭窄可发生肠梗阻。溃疡穿孔可引起局部脓肿，或穿透至其他肠段、器官、腹壁形成内瘘或外瘘。

二、临床表现

起病大多隐匿、缓渐，初起症状常不引起患者的注意，需经数月或数年时间因症状明显求医而得到诊断。病程呈慢性，早期有长短不等的活动期与缓解期的交替，随后病情呈进行性发展，有终身复发倾向。少数患者急性起病，可表现为急腹症，酷似急性阑尾炎或急性肠梗阻。本病临床表现在不同病例差异较大，多与病变部位、病期及并发症等有关。

(一)消化系统表现

1.腹痛

腹痛为最常见症状，部位常与病变部位一致，炎症最常累及回肠末端，因此，腹痛多位于右下腹或脐周，间歇性发作，可为隐痛、钝痛或痉挛性疼痛伴肠鸣音活跃或亢进。常于进餐时或进餐后加重，排便或肛门排气后缓解。腹痛的发生可能与肠内容物通过充血、水肿、狭窄的炎症肠段，引起局部肠痉挛有关。腹痛亦可由部分或完全性肠梗阻引起，此时伴有肠梗阻症状。进餐诱发腹痛加重与胃肠反射亢进、病变肠段蠕动增强有关。出现持续性腹痛和明显压痛，提示炎症波及腹膜或腹腔内脓肿形成。全腹剧痛和腹肌紧张，则可能是病变肠段急性穿孔所致。以急性阑尾起病的CD患者仅占1.8%，而CD发病中并发急性阑尾炎占到14%～50%。

2.腹泻

腹泻亦为本病常见症状之一。粪质糊状或半流体，常伴有肛门出血，很少为脓血便。如结肠受累，大便可有较多鲜血，伴粘液或脓液。除非有直肠或肛门病变，患者大多无里急后重感。如小肠广泛病变，可有脂肪泻，奇臭，油腻。情绪波动对腹泻有一定影响，可能被误为肠易激综合征。腹泻先是间歇发作，病程后期可转为持续性，亦可有排便习惯的改变。腹泻主要因病变肠段炎症渗出、蠕动增加及继发性吸收不良引起。

3.腹部包块

见于10%～20%的患者，多位于右下腹与脐周。肠粘连、肠壁增厚、不完全性肠梗阻时，腹部常能触及质地柔软、膨胀的肠袢包块。肠系膜淋巴结肿大，内瘘形成或局部脓肿形成时，亦可出现腹部包块，其边界一般不清楚，质地中等，压痛明显，粘连多而固定。

4.瘘管形成

瘘管因透壁性炎性病变穿透肠壁全层至肠外组织或器官而形成。瘘管形成是克罗恩病临床特征之一，往往作为与溃疡性结肠炎鉴别的依据。部分患者可无症状，仅于X线钡剂检查或腹部手术探查时偶然发现。瘘分内瘘和外瘘，前者可通向其他肠段、肠系膜、膀胱、输尿管、阴道、腹膜后等处，后者通向腹壁或肛周皮肤。肠段之间内瘘形成可致腹泻加重、营养不良及全身情况恶化。肠瘘通向的组织和器官因粪便污染可致继发性感染。外瘘或通向膀胱、阴道的内瘘均可见粪便与气体排出。本病的发展是慢性穿透性过程，瘘管形成时病变肠段的浆膜常与周围组织形成粘连，从而减少了游离穿空的可能性。

5.肛门直肠周围病变

包括肛门直肠周围瘘管、脓肿形成及肛裂等病变，见于1/3CD患者，尤其多见于结肠受累者。有时这些病变可为本病的首发或突出的临床表现，有时被误认为是单纯肛瘘或肛门直肠周围脓肿而行手术治疗，疗效差。

6.消化道其他症状

可因胃肠功能紊乱出现食欲减退、厌食、腹胀。恶心和呕吐为晚期或并发肠梗阻时的症状。

(二)全身表现

CD全身表现较多且较明显，多见于中度至重度患者，主要有：

1.发热

发热为常见的全身表现之一，与肠道炎症活动及继发感染有关，间歇性低热或中度热常见，病变广泛或继发严重感染者可有弛张高热伴毒血症。少数患者以发热为主要症状，甚至较长时间不明原因发热之后才出现消化道症状。

2.营养障碍

因慢性腹泻、食欲减退、长期炎症的毒性作用及慢性消耗等因素所致，表现为消瘦、贫血、低蛋白血症和维生素缺乏等。青春期前患者常有生长发育迟滞。病程长的CD患者如有体重减轻与其他病情活动性指标不成比例时，应怀疑有合并癌变的可能。

3.其他

可出现倦怠、乏力、浮肿等。女性患者可有闭经，男性患者有性功能减退。部分患者还可出现头晕、眩晕、失眠、焦虑等神经官能症表现。

(三)肠外表现

CD可有全身多个系统损害，这些症状可先于肠病或与之同时出现，亦可相对独立于肠病，主要包括：杵状指(趾)、关节炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、口腔黏膜溃疡、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、胆管周围炎、硬化性胆管炎、慢性肝炎等；淀粉样变性或血栓栓塞性疾病亦偶有所见；呼吸系统可出现阻塞性肺通气功能障碍及弥漫性肺功能下降、广泛的支气管扩张、肺间质纤维化等改变。

三、并发症

CD的局部并发症主要因慢性穿壁性炎症及瘢痕形成所致，以肠梗阻最常见，多见于回结肠CD；其次是腹腔内脓肿；因维生素B_12
、胆盐及脂溶性维生素吸收不良，可出现吸收不良综合征，偶可并发急性穿孔或大量便血；中毒性巨结肠罕见；直肠或结肠癌变率较UC低，小肠癌变率更低。肠外并发症：脂肪肝颇常见，与营养不良及毒素作用等因素有关；肝硬化亦有发生；胆石症因回肠病变致胆盐的肠内吸收障碍引起；尿路结石、肾结石，以右侧多见，可能与脂肪吸收不良使肠内草酸盐吸收过多有关。

四、实验室和其他检查

1.血液学检查

CD患者血红蛋白可轻至中度减少，重症者可明显减少，有时血红蛋白水平与病情活动性相关。活动期CD周围血白细胞增高，并发脓肿时可显著升高；血小板计数在活动期常升高，且与病情活动性呈正相关；红细胞沉降率加快，活动期明显快于缓解期，亦与病变部位有关。作为评价病情活动性指标时，ESR反映病变主要位于结肠者优于局限于小肠者；血清铁、维生素B_12
和白蛋白常有降低。

2.粪便检查

粪便外观呈糊状或稀水样，镜检一般无红细胞、白细胞和粘液。病变累及左半结肠、直肠者，粪便外观及镜检类似于UC。大便隐血试验常呈阳性；有吸收不良综合征者粪脂排量增加可有相应吸收功能改变。

3.血清急性期反应蛋白检测

活动期C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平较活动期UC高，且与病情活动性及肠镜表现有较好相关性，意义较大。其他急性期反应蛋白如血清淀粉样蛋白A、血清类粘蛋白、a_1
-抗胰蛋白酶等与CD病情活动性亦有一定相关性。

4.X线检查

CD可累及全消化道任何部位，因而其X线检查方法较多，常用的有小肠病变做胃肠钡餐检查，结肠病变做钡剂灌肠及钡-气双对比造影。X线表现多种多样，主要为肠道炎性病变，可见黏膜皱襞粗乱、跳跃征或线样征，及肿块、纵行性溃疡或裂沟、鹅卵石征、假息肉、颗粒状隆起、多发性狭窄、肠壁扭曲、结肠袋变浅或消失、瘘管和脓肿等形成的X线征象，病变呈节段性分布，病变肠段之间相隔以正常肠管。由于病变肠段激惹及痉挛，钡剂很快通过而不停留该处，称为跳跃征；钡剂通过迅速而遗留一细线条状影，称为线样征，该征亦可能由肠腔严重狭窄所致。由于肠壁深层水肿，可见填充钡剂的肠袢分离。

5.内镜检查

CD可侵袭从口腔至肛门的全消化道，因此，其理想的内镜检查应当包括对全消化道黏膜形态的观察，即综合应用胃镜、小肠镜和结肠镜检查。临床上结肠镜应用最广泛，小肠镜尚未普及应用，其诊断往往需要与X线检查相互配合。结肠镜检查直视下观察病变，对该病的早期识别、病变特征的判断、病变范围及严重程度的评估较为准确，且可取活检，但只能观察至回肠末段，遇肠腔狭窄或肠粘连时观察范围会进一步受限。X线检查可观察全胃肠道，显示肠壁及肠壁外病变，故其可与结肠镜检查互补，特别对小肠病变性质、部位和范围的确定上仍然是目前最常用的方法。

结肠镜做全结肠和回肠末段检查，主要征象为病变呈节性分布，见纵行或匐行性溃疡，溃疡周围黏膜正常或呈鹅卵石样，肠腔狭窄，炎性息肉，病变肠段之间黏膜外观正常。溃疡表面多见灰黄苔，出血少。病变处多部位深凿活检，有时可在黏膜固有层发现非干酪坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞聚集。

五、诊断

对青壮年患者有慢性反复发作性右下腹或脐周痛及腹泻、腹块、发热等表现，X线或(和)结肠镜检查发现肠道炎性病变主要在回肠末段与邻近结肠且呈节段性分布者，应考虑本病的诊断。诊断上，主要根据临床表现和X线检查及结肠镜检查所见进行综合分析，表现典型者可作出临床诊断(如活检黏膜固有层见非干酪坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞聚集更支持诊断)，但必须排除各种肠道感染性或非感染性炎症疾病及肠道肿瘤。鉴别有困难时需靠手术探查获得病理诊断。WHO提出的CD诊断要点可供参考，见表3-8-2。

表3-8-2　克罗恩病诊断要点

具有上述①、②、③者为疑诊，再加上④、⑤、⑥三项中任何一项者可确诊。有第④项者，只要再加上①、②、③三项中的任何两项亦可确诊。

活动性评价：CD的临床情况变化多端，为了评价病情的活动性，需要一个统一的标准。为此，国际上提出了计算CD病情活动性指数(CADI)的建议以评价病情的变化、轻重与治疗效果。临床上通常采用简便实用的Harvey和Bradshow标准，见表3-8-3。

表3-8-3　病情活动指数表

小于4分为缓解期；5～8分为中度活动期；大于9分为重度活动期。

以后Watkinson和Truelove以国际胃肠学会的名义提出了一种简化的计分方法(IOIBD)，采取10个变数的总和，每个变数为1分，0分或1分以下为静止期。10个变数如下：①腹痛；②每日腹泻达到或超过6次或有粘液血便；③肛周并发症；④瘘管；⑤其他并发症；⑥腹块；⑦消瘦或体重减轻；⑧体温高于38℃；⑨腹部压痛；⑩血红蛋白低于100/L。IOIBD与CDAI之间存在显著正相关，计算方法简单易行。此外，有人主张应该将血沉、血清白蛋白、C反应蛋白等实验室指标考虑在内。

六、鉴别诊断

克罗恩病需与各种肠道感染性或非感染性炎症疾病及肠道肿瘤鉴别。应特别注意，急性发作时与阑尾炎、慢性发作时与肠结核及肠道淋巴瘤、病变单纯累及结肠者与UC进行鉴别。在我国，与肠结核的鉴别至关重要。

1.肠结核

肠结核多继发于开放性肺结核，病变主要涉及回盲部，有时累及邻近结肠，但不呈节段性分布；瘘管及肛门直肠周围病变少见；结核菌素试验阳性、血中腺苷酸脱氨酶活性升高。对鉴别有困难者，建议先行抗结核治疗观察疗效。有手术适应证者可行手术探查，病变肠段与肠系膜淋巴结病理组织学发现干酪坏死性肉芽肿可获确诊。

2.小肠恶性淋巴瘤

原发性小肠恶性淋巴瘤往往较长时间内局限在小肠和(或)邻近肠系膜淋巴结，部分患者肿瘤可呈多灶性分布，此时与CD鉴别有一定困难。如X线检查见小肠结肠同时受累、节段性分布、裂隙状溃疡、鹅卵石征、瘘管形成等有利于CD诊断；如见肠壁增厚、腹腔淋巴结肿大则较多支持小肠恶性淋巴瘤诊断。小肠恶性淋巴瘤一般进展较快。必要时手术探查可获病理确诊。

3.溃疡性结肠炎

鉴别要点见本章第一节溃疡性结肠炎。

4.急性阑尾炎

腹泻少见，常有转移性右下腹痛，压痛限于麦氏点，血象白细胞计数增高更为显著，可资鉴别，但有时需剖腹探查才能明确诊断。

5.其他

如血吸虫病、慢性细菌性痢疾、阿米巴肠炎、其他感染性炎症(耶尔森菌、空肠弯曲菌、艰难梭状芽孢杆菌等感染)、出血坏死性肠炎、缺血性肠炎、放射性肠炎、胶原体结肠炎、白塞病、大肠癌以及各种原因引起的肠梗阻，在鉴别诊断中亦需考虑。

七、治疗

CD与UC不同，药物和手术均难以治愈，治疗主要是控制病情活动、维持缓解及防治并发症。在决定治疗方案时应根据疾病严重程度、病期及病变范围不同，进行分级、分期、分段治疗的原则。

(一)一般治疗

强调饮食调理和营养补充，一般给予高营养低渣饮食，适当给予叶酸、维生素B_12
等多种维生素及锌、硒、铁等微量元素。研究表明完全胃肠内营养，不仅可给患者补充营养，而且还能控制病变的活动性，特别适用于无局部并发症的小肠CD。完全胃肠外营养仅用于严重营养不良、肠瘘及短肠综合征者，可让肠道处于完全静止状态，无机械性或化学性刺激，以达到治疗目的，但应用时间不宜太长，以免导致胃肠道功能衰退。

(二)药物治疗

1.氨基水杨酸制剂

柳氮磺胺吡啶对控制轻、中型患者的活动性有一定疗效，但仅适用于病变局限在结肠者。美沙拉嗪能在回肠、结肠靶向缓慢释放，临床已证明其对病变在回肠和结肠者均有效，且可作为缓解期的维持治疗用药。有关作用机制及用法参考本章第一节溃疡性结肠炎。

2.糖皮质激素

糖皮质激素是目前控制病情活动最有效的药物，适用于本病活动期。一般主张使用时初始剂量要足、疗程偏长。剂量为泼尼松30～40mg/d，重者可达60mg/d，病情缓解后一般以每周递减5mg的速度将剂量逐渐减少至停用，并以氨基水杨酸制剂进行长程维持治疗。虽然使用激素进行维持治疗可延长缓解期，但临床研究证明其并不能减少复发，且长期应用副反应太大，因而不宜作长期维持治疗药物；对于长期依赖激素的患者可试加用免疫抑制剂，然后逐步过渡到用免疫抑制剂或氨基水杨酸制剂进行维持治疗。新型激素类药物布地奈德(budesonide)口服主要在肠道起局部作用，吸收后首次经肝迅速灭活，故全身副反应大大减少，但无论短期及长期疗效均与传统皮质激素相仿。病情严重者可用氢化可的松或地塞米松静脉给药，病变局限在左半结肠者可用激素保留灌肠。

3.免疫抑制剂

免疫抑制剂对CD的治疗价值近年得到肯定。硫唑嘌呤适用于对激素治疗效果不佳或对激素依赖的慢性活动性患者，加用这类药物后可逐渐减少激素用量甚至停用。这类药物有助于瘘管的闭合，优于激素和SASP。剂量为硫唑嘌呤2～2.5mg/kg·d，该类药显效时间较长，需3～6个月，维持用药一般1～2年。目前认为上述剂量硫唑嘌呤或巯嘌呤的安全性可以接受，严重副反应主要是白细胞减少等骨髓抑制表现，发生率约40%。氨甲喋呤静脉用药显效较硫唑嘌呤或巯嘌呤快，必要时可考虑使用。环孢素4mg/kg·d，持续静滴，有效后改口服6～8mg/kg·d，对难治性瘘管有一定疗效。

4.抗菌药物

甲硝唑、喹诺酮类等抗菌药物对本病有一定治疗效果。甲硝唑对有肛周瘘管疗效较好，喹诺酮类药物对瘘有效。上述药物单独应用虽有一定疗效，但长期应用副反应大，故临床上一般与其他药物联合短期应用，以增强疗效。

5.其他

丁酸钠为一短链脂肪酸(SCFA)，是结肠黏膜细胞的主要能量来源，局部灌肠可预防及治疗结肠炎，加速细胞的修复，改善屏障功能；抗TNF-α单克隆抗体(商品名Infliximab)为促炎症性细胞因子的拮抗剂，临床试验证明对传统治疗无效的活动性CD有效，重复治疗可取得长期缓解，近年已开始用于临床，但其远期疗效及安全性尚需大量临床观察来评价。其他一些新型的免疫调节剂如IL-10、ICAM的反义寡核苷酸等生物制剂及一些非生物制剂正在临床研究之中。

(三)手术治疗

尽管多数患者最终需要手术治疗，但手术不能治愈CD，其目的仅仅是解除症状，且复发率高，因此宜以内科治疗为基础，尽量推迟手术时机。手术适应证主要是针对严重并发症，如完全性肠梗阻、瘘管与脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大量出血。对于肠梗阻首先要区分是炎症活动引起的功能性痉挛，还是纤维狭窄引起的机械梗阻，前者经禁食、积极内科治疗多可缓解而不需手术；对没有合并脓肿形成的瘘管积极内科保守治疗亦可使其闭合，合并脓肿形成或内科治疗失败的瘘管才是手术指征。除非病变累及全结肠和直肠，或合并有肛周疾病，一般不做全结肠和直肠切除术，更不做结肠造袋，手术方式主要是病变肠段切除，保留直肠和肛门括约肌，保留回盲瓣。术手复发的预防至今仍是难题，美沙拉嗪或甲硝唑可减少复发，宜术后应用并长程维持治疗。

八、预后

CD是慢性复发性疾病，多需药物治疗以缓解病情，也可自行缓解，但尚无根本的治愈方法，多数患者反复发作，迁延不愈，其中相当部分患者在其病程中会出现1次以上并发症而手术治疗，生活质量下降，预后不佳。

九、IBD治疗方面研究进展

1.调整肠道菌群

一些非致病性细菌，特别是拟杆菌可能通过CD_4
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T细胞，而对遗传学上的易感性宿主具有促进炎症发展的作用。宿主菌群通过特异性抗原或非特异性地刺激免疫反应的机制尚不明了，但已证明调整这些肠道菌群有益于IBD的治疗。研究表明某些乳酸杆菌株可通过上调肠道IgA及抗炎细胞因子IL-6、IL-10的分泌而发挥保护性免疫调节作用，被用于慢性IBD患者的治疗；通过口服Nissle株大肠杆菌已表明可预防CD与溃疡的复发，UC患者服用非致病性大肠杆菌亦可收到与5-ASA相同的维持效果；一些对机体有益，而且具有限制肠道内细菌增殖，促进代谢作用且不易消化的食物成分可使肠道中的双歧杆菌增加而发挥有益作用，如寡糖等。

2.神经免疫调节剂

与IBD有关的主要神经免疫调节剂，包括生长素抑制素奥曲肽及其类似物(vapreoTide)、P物质及一些局麻药等，它们可通过作用神经多肽而影响肠血管通透性、肠道分泌、白细胞粘附以及直接作用于免疫活性细胞，从而发挥其治疗作用。

3.干细胞移植

骨髓或周围血干细胞移植后的强化性骨髓抑制或骨髓消融性化疗用于治疗多种自身免疫性疾病如系统性硬化症类风湿关节炎，已有较多报道，显示了一定疗效。目前，这一治疗方法正试图用于IBD，虽然其成为实用的疗法为期尚远，但干细胞移植不可避免地将成为IBD的重要治疗方法。

4.白细胞去除

炎症组织浸润时，粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞是机体防御不可缺少的重要屏障。但是，由于各种原因导致其生成过多，慢性浸润时则引起组织损伤，循环血液中的白细胞被认为是“局部浸润细胞的后备军”。因此，从理论上讲，将循环血中的大量白细胞去除可控制局部炎症，该疗法尚在临床试验阶段。

5.核因子(NF-Kβ)抑制

NF-Kβ是大量致炎细胞因子激活的转录因子，通过反义寡核苷酸抑制NF-Kβ可减轻炎症已在结肠炎鼠模型中得到证实，现正等待临床试验。

6.TNF-α转换酶(TACE)抑制

TACE是一种金属蛋白，是TNF-α从单核细胞和T淋巴细胞中释放和激活所必需的酶，对其进行抑制，预测可有治疗作用。此药物是潜在的强力、特异的TNF-α抑制剂，现正在研制中。

7.修复肠上皮

杯状细胞分泌的肠道三叶因子(intestinal trefoil factor，ITF)对于肠上皮细胞的增殖以及保护肠黏膜具有重要作用。上皮增殖因子(ECG)、转换增殖因子、血管内皮生长因子等在动物实验中均表明对结肠炎有效，这些增殖因子有望在人体试验中取得效果，成为新的IBD治疗方法。

8.应用G-CSF及GM-CSF

最近，Korzenik等提出，CD发病机理可能为环境与遗传因素相互作用引起肠道黏膜中性的白细胞功能缺陷，不能有效清除黏膜内微生物而致发病。因此，应用G-CSF或GM-CSF刺激中性白细胞功能也可能成为IBD未来的疗法。

(董卫国)

第九章  大  肠  癌

第一节  病因和流行病学

一、大肠癌的发生和高脂饮食的关系

大肠癌的发生和人们饮食中所含的某些成分有关。在流行病学调查中发现肠癌的发生有明显的地理差异，如北美、西欧、澳大利亚和新西兰等国发病率明显高于亚非拉各国，提示大肠癌的发生和经济发展有关，而和种族类别无关的设想。如美国居住的黑人比非洲居住的黑人发病率高。但这一理论不能解释经济发达的日本大肠癌发病率不高的现象。后来许多学者对上述高发人群生活习惯、饮食起居等和低发区人群对比，发现高发区的人均以肉食为主，食物内脂肪含量较多。大肠癌的死亡率和整个地区脂肪的消耗量成正比。动物实验结果也支持这一发现。据此提出结肠癌的发生和高脂饮食有关的理论。

从动态观察美国白人和黑人大肠癌发病相近，而非洲黑人发病率低。中国和日本在美国的侨民，经过长时期的侨居生活后，饮食内脂肪含量接近美国人，大肠癌发病率也相近似。但中国和日本本土居民发病率却较低。这一现象说明发病率和饮食中脂肪含量有关。日本近年大肠癌发病率有增高的趋势，认为和饮食西化，摄入脂肪增多有关。Drasar根据37国的资料统计，发现大肠癌的发病率和动物脂肪及蛋白的消耗量密切相关。有资料表明：大肠癌高发的美国、英国和加拿大，每人每天食物中平均脂肪量在120克以上；而低发区的哥伦比亚、斯里兰卡只有20～60克。这种相关性在动物实验中亦被证实。

Reddy用二甲肼(DMH)给鼠在不同脂肪饮食条件下给药，发现肠癌诱发率明显不同。在鼠食中加用5%的脂肪，再用DMH灌肠，肠癌诱发率为17%～36%，若增加鼠食中脂肪量到20%，癌诱发率可高达64%～67%。说明高脂饮食在大肠癌发病中有一定作用。

大量研究认为高脂饮食：①可提高致癌剂对动物大肠肿瘤的诱发率；②缩短患癌动物的生存期。Pozhairssk提出高脂饮食促进大肠发病的机制可能为：①饮食脂肪量决定了大肠中酸性和中性固醇的浓度；②大肠菌可把部分固醇代谢为辅助致癌物或致癌物；③脂肪干扰了机体免疫状态和改变了参与致癌物代谢的酶系统等。

粪便中一些酶的作用在大肠癌发生中也是不可忽视的因素，如细菌产生的β-葡萄糖醛酸苷酶的活力在大肠癌高发人群中明显高于低发人群，该酶把一些结合状态的毒物或致癌物分解为游离状态，有利于直接作用到肠黏膜；还发现高脂饮食者粪便中7α羟基胆固醇脱氢酶(7α-HSDH)活性明显高于长期素食者，7α-HSDH对胆酸和固醇环芳化起重要作用。说明大肠癌的发生与胆固醇等物质在结肠内的状态有关，但有待于进一步研究。

然而Flood等最新的一项对多达45 496名妇女的前瞻性癌研究发现，大肠癌的发病率与肉类饮食和脂肪(总脂、不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸)摄入无任何相关性。

二、结肠癌发生和食物中纤维素含量的关系

目前认为食物中的纤维素量和大肠癌发病率呈负相关。如高纤维素饮食的非洲人，大肠癌的发病率远较低纤维素饮食的美国人低，纤维素减低大肠癌发病的机制可能与其物理和化学作用有关。

食物中纤维素增多可使结肠内容物增多，能对大肠致癌物起到稀释作用，降低了肠黏膜接触致癌物的机会。据测量高纤维素饮食的人，每天粪便量平均为460克，高脂低纤维饮食者仅为115克。

高纤维素可刺激肠壁，增加蠕动频率，使粪便在肠道内存留时间缩短，因而可缩短肠黏膜与致癌物的作用时间。低纤维素饮食者则相反，因此延长了致癌物和肠黏膜的接触时间，有利于肿瘤的发生。有人测量高纤维素饮食者排便时间平均为14.5小时，高脂饮食者长达28.4小时。

纤维素可能和二甲肼结合，减低其致癌性，甚至可显著抑制偶氮甲氧烷的致癌作用。植物纤维可降低血清胆固醇和粪便中胆汁酸含量，蔬菜中的植物固醇还能使甲基亚硝基脲的致癌性部分丧失，这对大肠具有保护作用。每天饮食中增加糠麸100克，粪便中胆固醇含量减低一半；糠麸又可以和DMA等致癌物结合，减少其致癌性。

据研究纤维食物中的木质素经糖苷键裂解、脱甲基和氧化后，可成为一种肠内酯。它能提高巨噬细胞的活力，增加机体免疫力。木质素和肠内酯都是抗氧化剂，可抑制肠菌作用下形成致癌物的过程。这可能是纤维素能降低大肠癌发生的机制之一。

近年，Garaf认为植物性食物中，降低大肠癌发生的成分不是纤维素，而是植物酸(六磷酸肌醇)。植物酸能有效阻碍氧族物质生成。能和大量金属，特别是铁形成无反应化合物。已知几种致癌物质是通过铁催化内酯的过氧化反应起作用的。含铁溶液中加入少量等分子量的植物酸盐，几乎可完全抑制羟基和类脂过氧化物的形成，因此可起防癌作用。高脂饮食的人，植物酸摄入减少，扩大了铁的来源，因而大肠癌发生率高。流行病学研究发现：丹麦人纤维素消耗量是芬兰人的两倍，但大肠癌的发生率比芬兰人高。后来证实芬兰人植物酸盐摄入量比丹麦人高20%～40%。

三、大肠癌与食物中亚硝酸盐的关系

亚硝酸胺在食物中含量少，且极不稳定，但其前体二级胺、三级胺及亚硝酸盐等在人类食物中却有一定含量。它们进入人体后在一定环境中经肠菌作用可还原为亚硝胺，酸性环境更有利于这种变化。若有细菌存在即使中性环境也可形成亚硝胺。亚硝胺在肠菌作用下，可转化为肼类化合物，成为强致癌物。Liginsky认为亚硝酸盐在食物中含量增多可能与缺钼有关。他发现缺钼的地方，大肠癌发病率高。钼是植物硝酸还原酶的组成成分，此酶在植物体内可使亚硝酸盐转变为硝酸盐。土壤中缺钼，植物中此酶相应缺乏，亚硝酸盐含量就会增多。食入这类植物经肠菌作用可使其中亚硝酸盐还原为亚硝酸胺，成为致癌物。

四、结肠癌与结肠菌群的关系

大肠正常菌群是维持肠道正常功能的重要因素。它起着帮助消化食物，为机体提供少量的维生素，保持肠道一定的酸性环境，调节肠蠕动等方面的作用。但正常菌丛也产生一些酶(如肠菌酶等)使一些已被结合的致癌物或促癌物游离，对大肠癌发生又有一定的促进作用。实验证明二甲肼在常规情况下，对大鼠诱癌率为93%，在无菌的情况下，对大鼠的诱癌率仅为20%。说明细菌至少是一种诱发癌的促进因素。有人认为有这种作用的细菌是厌氧菌，但也有人认为与需氧菌关系更大。各菌丛不同，肠内可能形成与癌症发生有关的物质种类和量就不同，发病可能就有差别。

肠菌可使一些芳香烃类物质形成致癌或促癌物，如类固醇经肠菌代谢可产生多环芳香烃类物。大肠癌病人粪便中厌氧菌明显增多，尤其梭状芽孢菌可使胆汁酸去饱和，产生不饱和固醇，形成多环芳香烃。

二级胺、亚硝酸盐和硝酸盐经肠菌作用可形成N-亚硝酸胺。亚硝酸胺类化合物在肠菌作用下可转化为肼类物质，导致大肠癌。

肠菌有活化致癌的作用，如大鼠口服苏铁苷可致肠癌、肝癌等，但皮下或腹腔注射或无菌大鼠口服苏铁苷却不致癌，原因是未经肠菌所产生的β-葡糖醛苷酶作用，使其释放有致癌性的甲基氧化偶氮甲醇。Tokoha把肠菌的β-葡糖醛苷酶抑制后，偶氮甲氧烷的诱癌率明显降低。大肠癌高危人群中此酶活性显著增高，有利于游离致癌物质。有实验证明大肠癌病人粪便中细菌7α-脱氢酶活性升高，该酶可把初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，后者有促癌作用。

细菌蛋白代谢产物中，如酪氨酸代谢后的酚类产物、色氨酸和色氨酸的代谢产物吲哚等有促癌作用。

五、结肠癌和血吸虫病的关系

临床上血吸虫病患者常伴发大肠癌。在结肠癌标本检查中，也常看到浸润处有血吸虫卵沉积。我国学者对此进行了不少研究，结论尚不统一。他们从流行病学调查着手发现肠癌发病率、死亡率和血吸虫感染率在地理分布上呈正相关。如在地理因素、饮食习惯大致相同的昆山县(血吸虫病流行区)和沙洲县(非血吸虫病流行区)肠癌平均死亡率分别为13.13/10万和4.69/10万，有显著统计学差异。刘佰齐利用我国1975～1979年人口死亡主因调查资料分析24个有血吸虫流行的地区，发现肠癌死亡率和血吸虫病死亡率有平行关系；重流行区的浙江嘉善县大肠癌死亡率男女分别为32.33/10万和32.40/10万，是我国大肠癌县级统计的最高地区。在我国消化道常见恶性肿瘤中仅大肠癌和血吸虫病流行在统计上有相关性，并和血吸虫感染流行的轻重程度有关。在临床研究中发现两者有一定的联系，如合并血吸虫病的大肠癌发生于直肠者较未合并血吸虫病者少，但发生于乙状结肠、降结肠、脾曲和横结肠者数倍于直肠。这一特点不符合一般大肠癌的分布倾向，却与血吸虫病灶在大肠癌的分布一致。合并血吸虫的大肠癌发病年龄较早(平均38.5岁)，大肠息肉的发生机会较多。上述事实支持在血吸虫感染时大肠癌发病相应增高的结论。但也有人认为两者可能无发病学联系。如实验中让小白鼠感染血吸虫一个月后，再用硝基-N-亚硝基(MNNG)灌肠，诱癌率和对照相似。

六、大肠癌与酒精摄入的关系

尽管各国学者对大肠癌与酒精摄入的关系进行了广泛的研究，但目前尚无定论。已有五项随访研究和22项病例对照研究显示了酒精与大肠癌尤其是直肠癌有弱相关性。随着研究的展开，人们发现酒精摄入能促进大肠增生性息肉和腺瘤的发生，而它们都是大肠癌的癌前病变，使酒精在大肠癌中的促癌地位得到进一步巩固。更有学者细化不同类型的酒与大肠癌的关系。一些研究发现，啤酒的摄入与大肠癌关系密切，而葡萄酒和烈酒与之相比，关系较弱。然而也有报道酒精摄入与大肠癌的发生无关甚至是负相关。最新的一项研究显示总酒精的摄入量与结肠癌无关，而与直肠癌呈剂量依赖关系，然而葡萄酒摄入却能降低直肠癌的发病率。

七、其他因素

Wynder研究了维生素A和大肠癌发病的关系，认为大肠癌发病和维生素A临界缺乏之间存在正相关。在慢性维生素A缺乏的大鼠二甲肼诱发大肠癌成功率略高。

Bawaer发现动物食入硒，可抑制或减少大肠癌的诱发率，特别是对大肠近端癌的诱发率。经测定硒在大肠近端远较大肠远端多。流行病学调查，缺硒地区大肠癌发病率明显增高。可能是硒通过影响依赖酶活性(谷胱甘肽过氧化物酶)，抑制化学物质对大肠的致癌作用，增加对DNA损伤的修复率。

Mower曾报告223例居住在哈瓦那大肠癌高发区的日本人和116例居住在日本大肠癌低发区的北方村民，粪便内突变原(mutagen)水平，前者明显高于后者。Tassel把粪便放在37℃孵育72～96小时后，其中突变原可增加20倍，但降温、通气、消毒、加热、放射线照射均可抑制其增加。所以作者认为与肠菌(厌氧菌)的作用有关。突变原是一种带有几个羟基组的巨环多重不饱和结构，和肠癌发生的具体关系还不清楚。

张秋萍等发现HPV16感染与直肠癌关系密切，可能是直肠癌的高危致癌因素。刘换新等研究发现大肠癌的发生可能与EB病毒感染有关。

Johasen等调查了1977～1989年出院登记的42 089例胆囊结石病人，随访至1992年底，发现该组与大肠癌的发病有相关性，这种相关性不因患者性别、肿瘤解剖部位、随访时间长短、胆切手术与否而改变。蔡元坤等研究认为胆囊结石患者大肠癌发病率高，是大肠癌发病的高危因素之一。Lewis等在研究结肠转运功能降低对代谢的影响时，发现会导致过度的胆汁肠肝循环，使远侧结肠缺乏短链脂肪酸而且增加胆汁中的去氧胆酸盐和饱和胆固醇量，后者会使病人更易形成胆囊结石，前者可能增加大肠癌的发病率，两者是否相关有待进一步论证。

近来有人提到急性阑尾炎术后病人，3年内再次因大肠癌入院的占2.9%，对照组仅0.1%，还有人提到慢性肛瘘和肛管粘液腺癌有关。

有趣的是，Schernhammer等对78 586名护士前瞻性研究夜班与大肠癌的关系，发现每月至少值3个夜班且工作年限在15年以上者，大肠癌发病率明显较高。

第二节  病    理

一、病理形态学

肠道恶性肿瘤中95%发生于大肠，大肠恶性肿瘤中95%以上为上皮源性，大肠上皮源性恶性肿瘤95%以上为腺癌。肿瘤可侵及微血管乃至转移至远处器官，最常见的是肝。它还可通过淋巴管播散至淋巴结并最终汇入大循环。肿瘤也可侵及局部的邻近器官(如阴道后壁、子宫、膀胱、小肠、胃和后腹膜等)。

1.大体形态

(1)生长方向：发生于肠壁的肿瘤主要有四种生长方向，由此形成不同的肠腔形态。①肿瘤主要向肠腔内生长形成一凸向肠腔的肿块，可为息肉状、结节状、盘状、蕈样、菜花样、驼峰样等；②肿瘤向肠壁深部浸润生长，肠腔内很少看到明显瘤结，局部肠壁明显增厚，浆膜面可有瘤结突出；③沿肠壁纵向或环向生长，无明显腔内或浆膜外瘤结形成，无明显溃疡形成；④肿瘤同时向腔内和肠壁深部生长，形成结节状肿块，凸向肠腔和肠周，肠腔肿块中央多有坏死或溃疡，外观如围堤。

(2)生长方式：①浸润性生长：癌组织犹如树根一样，破坏原有组织结构并向周围组织间隙内伸展扩散，大体或镜下观察，都无明显界线。浸润性生长较多侵犯血管、淋巴管和神经。②推进性生长：癌组织以团块状推挤周围组织作膨胀式生长，特别在瘤组织深部看得更为明显，颇似疣状癌的生长方式。团块状癌组织周围境界明显，有不等量的结缔组织包绕和明显的淋巴细胞、浆细胞浸润。推进性生长的肿瘤对血管、淋巴管和神经浸润较少，临床上预后比浸润性生长好。③混合性生长：以上两种生长方式混合存在，生物学行为也介于两种生长方式之间。

2.组织学类型和形态特点

大肠癌包括所有上皮性来源的大肠恶性肿瘤，最多见为大肠腺癌。在此重点讨论腺癌的各种组织学变化和形态学特征。

(1)肠癌的组织学类型：肠癌的组织学分型各家方案甚多。我国近年来不同地区提出了有一定差异的分型方案，彼此有许多类似之处。①中国科学院肿瘤研究所(1978年)：腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。粘液癌：粘液结节型、粘液弥漫型。未分化癌。息肉癌变，腺角化癌，鳞状细胞癌。②WHO大肠恶性肿瘤组织学分型(1978年)：上皮性恶性肿瘤：腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、类癌。非上皮性恶性肿瘤：平滑肌肉瘤，其他。造血组织和淋巴样组织肿瘤。③Pihl分型(1980年)：良好分化性腺癌、中分化性腺癌、低分化性腺癌、未分化性腺癌。④全国大肠癌细胞病理专业会议分型(1981年)：乳头状腺癌，管状腺癌(高分化管状腺癌、中分化管状腺癌、低分化管状腺癌)，粘液腺癌，印戒细胞癌，未分化癌，腺鳞癌，鳞状细胞癌，类癌。

(2)大肠癌的分级：1930年Dukes描述了肿瘤浸润的重要性及其暗含的预后意义，并随后进行了修改。这被称做Dukes分级(表3-9-1)。

表3-9-1　肠癌临床病理Dukes分级

大多数观察者认为Dukes分级比Jass分级更有预后价值并更易再现。

“亚分级”分得越细，推测肿瘤行为的精确度越高，因此就能获得更多的结论信息。然而，问题在于缺乏确切有效的补充治疗措施时这样做是否重要。Fisher等人在745名确诊为直肠癌的病人身上比较了Dukes、Astler-Coller和TNM(肿瘤-淋巴结-转移)分期的相对预后价值。他们的结论是就预后而言，Dukes分期是最简单和持久的方法。他们还发现Astler-Coller C1和C2级对于预后判断的价值是完全相同的。

二、大肠癌的分子病理学

大肠癌的形成和其他许多肿瘤一样也有多种基因变化的参与，既有癌基因的活化，也有抑癌基因的失活，这些改变在肿瘤发生的不同阶段起作用，具有相对时间上的优势，某种基因的改变只在肿瘤发生的某一阶段以高频率出现。

1.大肠癌致癌过程的多步骤分子模式

Fearon和Vogelstein于1990年首先根据大肠“腺瘤-癌变顺序”演变规律和常见的基因变化提出了一个大肠肿瘤生成的基因发病模式(图3-9-1)。

图3-9-1  结肠肿瘤生成的多基因和多步骤的分子发病模式

这个模式强调的是多种基因变化的参与，并在不同阶段起作用。这些变化不一定在同一个肿瘤中都出现，并且也不一定采取此顺序，重要的是这些基因变化的积累和相互作用(而不是次序的先后)，起决定肿瘤细胞表型的作用，并可能引起其生物学和临床表现的异质性。由于此模式是最先提出的多种基因突变和多步骤的肿瘤发病的分子模式，故它一提出就受到重视并被广为引用。其实作者本人都认为它太简化了。例如，它未考虑与HNPCC有关的基因中的变化，其他癌基因的活化及生长因子的反应等方面的变化，也未涉及除腺瘤癌变以外其他与大肠癌发生有关的情况，如炎症性肠病、扁平腺瘤和所谓的“新生癌”(DE NOVO carcinoma)等，但它提出了一个可供进一步研究的框架，就这一点来说它是成功的。最近，Smyrk和Lynch对此模式做了新的修改和补充，并指出大肠癌是一种异质性疾病，其前驱病变也是异质性的，几种可能的病变模式见图3-9-2。

图3-9-2  大肠癌的多种发病分子模式

最近发现结肠癌常以一些个别的结肠隐窝中的基因和形态改变开始，这些隐窝称为异常隐窝病灶(aberrant crypt foci，ACF)，乃目前认识最早的结肠癌前病变。还发现非息肉样的结肠肿瘤，包括扁平或凹陷的腺瘤，是以前所未认识的另一类结肠癌前病变，它比息肉样腺瘤有更高的恶变倾向。分子研究发现它们缺少K-ras突变，提示不同于息肉样肿瘤的发病途径。还发现了一些其他的分子变化：端粒酶活性存在于几乎所有的大肠癌中，但很少在良性病变和正常大肠组织中出现；还有DNA甲基化不足或过度也可以不经过核酸突变而改变基因的表达等。

遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)是一种常染色体显性遗传病，其外显率高达80%～85%，约占所有结直肠癌的1%～5%。1993年，HINPCC被证实与错配修复基因(mismatch repair gene，MMR)缺陷密切相关，从而揭示了肿瘤发生的一种新的分子机制。迄今，在HNPCC患者中发现了五种错配修复基因(hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2及hMSH6)的种系突变和hMSH3基因的体细胞性突变。在这些基因突变中，hMSH2或hMSH1的突变占90%以上。而hMSH3突变在微卫星不稳定阳性(microsatellite instability positive，MSI+
)的HNPCC中很少见，其重要性次于其他几个基因，在HNPCC的发生中可能只起很小的作用。DNA复制时经常自发产生碱基错配，而MMR基因编码的蛋白产物在纠正错配时发挥重要的作用。这些蛋白产物相互结合为杂二聚体，其中MSH2-MSH3与MSH2-MSH6两种杂二聚体对碱基错配起识别作用，经过错配结合以后，另一种杂二聚体MLH1-PMS2以及其他一些蛋白与前二者结合成为更大的蛋白复合体，共同完成错配的修复。

另外，家族遗传性息肉在大肠癌发病中也较常见。色斑息肉综合征(Peutz-Jeghers Syndrome，PJS)是一种少见的多发性息肉综合征,是以皮肤黏膜色素斑和常染色体显性遗传为特征的胃肠错构瘤，目前认为PJS具有癌变倾向，但其机制尚未完全阐明。

2.大肠癌恶性生物学行为中的基因异常

大肠癌的浸润转移是患者致死的主要原因，在其转移的每一步都涉及多个分子的相互作用以及不同基因在RNA或DNA水平上的一过性或永久变化。

(1)浸润转移的分子基础

大肠癌的浸润是其转移的前提。首先，癌细胞与细胞外基质(extracellular martrix，ECM)粘附，分泌或诱导宿主细胞分泌一系列蛋白溶解酶降解ECM，然后定向移动以侵入循环及继发部位。因此，粘附、降解和移动为浸润转移奠定了基础。

1)粘附与粘附分子

①钙粘蛋白家族：上皮型钙粘蛋白(E-cadherin)与大肠癌浸润转移关系密切。研究证实E-cad在正常大肠黏膜、腺瘤、原位癌和浸润性癌中表达依次递减并伴有细胞定位的异常，在癌组织中的表达与其病理分期、淋巴结转移正相关，转染E-cad的大肠癌细胞株聚集力明显增强，成瘤力降低；

②整合素家族：在大肠癌中研究最广泛的是层粘蛋白受体α_4
β_6
和其β亚基。二者可能参与癌细胞株在层粘连蛋白上的聚集、离散，并与血行转移有关。在癌细胞株培养基中加入抗β_4
的单克隆抗体能刺激细胞游走和侵袭，将此单抗注入动物模型会使肿瘤获得高侵袭力。

③选择素家族：主要包括:E-selectin,P-selectin，L-selectin。它们具有凝集素样的细胞外结构，以决定糖基介导的识别和钙依赖性粘附。研究显示大肠癌细胞在低血流剪应力下和人脐静脉内皮粘附力的增强能被抗E-selectin单抗阻断，鼠大肠癌模型中P-selectin缺失导致癌的生长和转移受抑，提示二者与癌细胞的血行转移有关。

④CD44：它是一种跨膜性糖蛋白分子，由至少10个外显子选择性剪接形成一系列结构相似、功能有别的CD44分子，分为标准型(CD44S)和变异体(CD44V)，介导细胞间粘附，参与信号传导，在大肠癌的转移中有潜在作用。CD44S能抑制大肠癌转移，将其cDNA转染入癌细胞株能明显抑制小鼠肝转移瘤的生长；而CD44V和CD44V6/7则能预测光镜难见的大肠癌淋巴结微转移灶。在大肠癌中高表达的CD44能通过上调和激活整合素以促进癌细胞与内皮细胞粘附，增强其穿越血管壁的能力，促进肿瘤血行播散。

2)蛋白溶解酶

①基质金属蛋白酶：在大肠癌中主要通过癌细胞自分泌或诱导间质细胞分泌来发挥功能。MMP-2、MMP-9由纤维母细胞分泌，与侵袭转移有密切关系。由癌MMP-7细胞自分泌，激活后溶解多种ECM，表达水平与大肠癌的转移正相关。此外，促进癌细胞转移的还有MMP-1、MMP-13和虾红素金属蛋白酶meprin α等。

②组织金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)：在高转移性大肠癌细胞株中MMP-2、MMP-3表达水平近似地减低，但MMP-1的mRNA和蛋白水平却明显增加，提示后者与大肠癌的预后负相关。TIMP-2能抑制多种MMPs活性，在体内、外实验中均证实有抗转移作用。TIMP-3能抑制肿瘤生长和血管生成，其启动子的异常甲基化所致的功能丧失与大肠癌的侵袭转移有关。

③丝氨酸蛋白酶：包括血浆纤维蛋白溶酶原激活因子(PA)、白细胞弹力蛋白酶及组织蛋白酶G等，能降解多种ECM成分。PA分为尿激酶型(u-PA)和组织型(t-PA)。u-PA生理作用的发挥需通过u-PA受体(u-PAR)来介导，并受PA抑制物(PAI)调节，与大肠癌转移有关。转染u-PAR反义cDNA入人大肠癌细胞株显示u-PAR与内源性u-PA的结合活性和对ECM的降解明显下降并伴有肺转移率降低，证明u-PA有促进肿瘤转移的作用。而且u-PAR、PAI在大肠癌中表达程度与Dukes分期和淋巴结转移有关；t-PA基因也已证实能有效抑制鼠大肠癌肝转移的发生。

3)血管内皮生长因子(vascular endothelia growth factor，VEGF)

VEGF是二硫键连接的同源二聚体糖蛋白，为最强的血管形成因子，它通过内皮细胞的三种受体FLT-1,KDR,FLT-4在肿瘤血管形成中起作用，因具有强烈的促血管内皮细胞分裂增殖和增加血管通透性作用，故在实体肿瘤的生长与转移中起重要的作用。众多的研究表明，VEGF与大肠癌的生长、浸润和转移密切相关。

4)端粒及端粒酶

端粒与端粒酶是近年来受到国际医学生物界高度重视的研究热点之一，原因是它们与细胞衰老和分裂密切相关，在多种人类肿瘤中可见端粒变短，端粒酶活性表达增强。正常黏膜端粒酶活性很低，但在大肠癌发生过程中逐渐被激活。有研究发现，在非癌结肠黏膜、结肠腺癌、早期大肠癌、晚期大肠癌中端粒酶活性率分别为13.3%、15.4%、77.8%、93.8%，同时也观察到端粒酶与肿瘤大小、组织学分型、浸润深度有关。目前人们对端粒酶还没有充分的认识，但相信通过对端粒和端粒酶的研究，必将进一步揭示大肠癌发生、转移的分子机制。

5)一氧化氮(NO)

一氧化氮在机体内可充当重要的信使、介质和细胞功能调节因子，参与众多的生理和病理过程，成为当今国内外研究的热点。目前认为，一氧化氮在肿瘤发生发展中起双向作用，它一方面作为一种自由基性质的气体分子，可能通过介导巨噬细胞杀瘤作用另一方面有可能通过促进血管生成，增强血流量等促进肿瘤生长。一氧化氮的这种双向作用可能是浓度依赖性的，适宜的低浓度促进肿瘤生长，高浓度时则抑制肿瘤生长，但二者的确切差异尚不明确。关于一氧化氮与肿瘤转移的关系，目前已进行了多种肿瘤的体内外研究，结果很不一致。很多实验结果都是通过实验动物得来的，而且人类肿瘤的一氧化氮与其恶性程度有关。在人结肠癌和结肠息肉中，一氧化氮表达活性普遍处于抑制状态，因此，有关一氧化氮与大肠癌转移的关系报道较少。一种观点认为，一氧化氮可以促进大肠癌的转移，且这种促转移活性可能被一氧化氮抑制剂所抑制。另一种观点认为，一氧化氮可能有抗大肠癌转移的作用，一氧化氮可激活可溶性鸟苷环化酶(SGC)，使细胞内的cGMP水平升高，此途径可抑制血小板聚集、黏附功能，从而抑制转移的发生。总之，一氧化氮在体内作用机制复杂，人们对其认识还较肤浅，关于它和大肠癌转移的关系，还有待进一步研究。

(2)大肠癌-宿主相互作用

浸润转移的大肠癌细胞在宿主器官微环境中停留、生长、繁殖，与宿主发生着密切作用。癌细胞与宿主的“协同”作用必须超过“拮抗”作用才能实现转移。

①“协同”作用：癌细胞与宿主细胞产生的肝细胞生长因子能诱导癌细胞游走、侵袭；间质细胞分泌的多种MMPs能协助大肠癌转移，此外肿瘤浸润性淋巴细胞和转移性大肠癌细胞在增强Fas配体表达的同时能诱导周边肝细胞上调Fas表达，使之凋亡，从宿主免疫机制上体现了宿主-肿瘤“协同”作用。

②“拮抗”作用：宿主成功地阻止肿瘤转移主要取决于自身的肿瘤免疫性。肝为大肠癌的常见转移部位，其免疫防御系统功能影响着转移灶的形成及数目。肝内NK细胞、枯否氏细胞、前T细胞、IL-12等在动物模型中已不同程度表现出抗肿瘤功能，其中T细胞、NK细胞最为关键。NK细胞能通过穿孔素或粒酶途径诱导鼠大肠癌细胞株凋亡，用鼠IL-2和IL-12的cDNA双重转染低免疫性大肠癌克隆可使细胞毒性T细胞具有抗肿瘤作用，注射抗NK细胞和抗T细胞的抗体也证明这些免疫细胞的活性能成功抑制癌细胞的肝转移，减少转移灶数目。

(3)转移抑制基因的改变

①nm23：nm23-H1是公认的转移抑制基因的代表。但在大肠癌中关于nm23的表达与临床病理的关系仍有争议，对于它的作用主要存在两种观点：一是nm23-H1对大肠癌有决定性的抑制作用，它的表达与大肠癌的Dukes分期、复发、转移及预后显著相关；二是nm23-H1是抑制大肠癌转移的诸多因素之一，随着大肠癌的不断演进，它的作用可能被其他一些与之表达一起下调的抑制分子的作用所替代。

②KAI1：是跨膜4超家族(transmembrane 4 superfamily，TM4SF)的成员之一，其异常表达与多种肿瘤的演进有关。

大肠癌研究显示：转染KAI1 cDNA入癌细胞株能导致其运动力和侵袭力明显降低；在大肠正常黏膜到腺瘤、腺癌中KAI1的表达依次下调，在转移灶表达下调或阴性，其表达减弱可能与大肠癌的形成和转移有关；也有报道提示它与大肠癌的病理分期也相关。由于KAI1和其他TM4SF成员彼此连接，可能通过信号转导改变细胞之间、细胞基质之间的相互作用影响癌细胞的侵袭和转移力，而KAI1/E-cadherin/catenin复合体的下调也可能在大肠癌演进中有重要作用。

此外，分化相关基因(differentiation-related gene-1，Drg-1)通过诸多体内外实验已证明与大肠癌的浸润转移密切相关，是较为确定的转移抑制基因。

第三节  临 床 表 现

本病以男性多见，男女之比为1.1∶1～3.4∶1。好发于30～50岁，发病高峰在45岁左右，但30岁以下的青年人大肠癌并不多见。大肠癌的发病年龄在我国比欧美提前约10年，且青年人大肠癌比欧美多见，这是我国大肠癌的一大特点。大肠癌出现在家族性多发性肠息肉病的基础上者，其发病年龄也较早。

早期大肠癌多无症状，仅见粪便隐血阳性。随着癌肿的增大与继发病的发生才出现症状，主要症状有：

一、排便习惯与粪便性状改变

常有腹泻，粪便糊状或粘液便，或有便秘，腹泻与便秘交替出现；常有便血或有痢疾样脓血便，里急后重，有时表现为顽固性便秘，粪便变细，由于大肠远段癌肿引起的肠腔狭窄所致。炎症可导致肠功能紊乱。

二、腹痛

由于癌肿糜烂、继发感染可致肠痉挛，或继发肠梗阻或晚期有腹膜后转移，多引起不同性质与程度的腹痛。一般见于右侧大肠癌，表现为右腹钝痛，或同时涉及右上腹、中上腹。因病变可使胃结肠反射加强，则出现餐后腹痛。左侧大肠癌常并发肠梗阻，有腹绞痛，伴有腹胀、肠鸣音亢进和肠型。浸润腰骶神经丛时常有腰骶尾部持续性疼痛。

三、腹部肿块

大肠癌腹部肿块以右腹多见。肿块位置取决于癌肿的部位，盲肠、升结肠、结肠肝曲的肿块分别位于右下、右中、右上腹，横结肠癌的肿块可在脐周扪到。肿块质硬，大小不等，表面呈结节感，一般可以推动，但至后期则固定。合并感染者可有压痛。

四、直肠肿块

因大肠癌位于直肠者占半数以上，故直肠指诊是临床上不可忽视的诊断方法。多数直肠癌病人经指检可以发现直肠肿块，质地坚硬，表面呈结节状，有肠腔狭窄。常见直肠指诊后的指套上有血性粘液。

五、全身症状

可出现进行性贫血，系癌肿糜烂而有少量慢性出血所致。癌肿坏死或有继发感染，可出现低热。如临床上以贫血与低热为主要表现，而腹泻轻，腹痛不明显，易被误诊为全身性疾病。晚期病人有进行性消瘦、黄疸、腹水以及恶病质等。

由于癌肿部位不同，临床表现有所不同:

(1)右侧结肠癌：右侧结肠腔径较大，以吸收功能为主，肠腔内粪汁稀薄。故右侧结肠癌时，可有腹泻、便秘、腹泻便秘交替出现、腹胀、腹痛、腹部压痛、腹部肿块及进行性贫血，在晚期可有肠穿孔、局限性脓肿等并发症。

(2)左侧结肠癌：由于左侧结肠腔不如右侧结肠宽大，乙状结肠腔狭小且与直肠形成锐角，且粪便在左侧结肠已成形，因此左侧结肠癌时容易发生慢性进行性肠梗阻。患者大多有顽固性便秘，也可间以排便次数增多。由于肠梗阻大多在乙状结肠下段，故呕吐较轻或缺如，而腹胀、腹痛、肠鸣及肠型明显。癌肿破溃时可使粪块外面染有鲜血或粘液，甚至排出脓液。梗阻近端肠管可因持久的显著膨胀、缺血和缺氧而形成溃疡，甚至引起穿孔，此外，尚可发生肠道大量出血及腹腔内脓肿形成。

第四节  实验室和其他检查

一、粪便隐血检查

常用的方法是用愈创木试剂或联苯胺化学法检查，其优点为价廉和方便。也有人研究免疫方法检测粪便中的血红蛋白，此种方法比较灵敏，特异性较高。有人研究盲肠和升结肠癌平均每日失血量为9.3ml，隐血假阴性率为17%，降结肠、乙状结肠或直肠癌平均每日失血量为1.5～1.9ml，隐血假阴性率为31%～46%。隐血试验的假阳性率约为2%。隐血试验并无特异性，但检查方便，不失为一种有效的筛选和辅助诊断的方法。

二、结肠镜检查

硬式乙状结肠镜长30cm，可以见到乙状结肠中段以下的肿瘤，是最基本的检查方法。直肠和乙状结肠下段的癌约占大肠癌的50%～60%。如估计病变在更高部位，应行中型或长型结肠镜检查，直视下发现的可疑病灶可经刷检做细胞学检查或活组织病理检查，能进一步提高诊断正确率。

三、Ｘ线钡剂灌肠检查

采用气钡双重造影技术，可清楚显示黏膜破坏、肠壁僵硬、结肠充盈缺损、肠腔狭窄等病。直肠癌在钡剂灌肠检查显示不良。横结肠癌有时也会因为肠重叠没有显出病史，发生遗漏。

四、其他影像学检查

计算机Ｘ线体层摄影(ＣＴ)、磁共振成像(ＭＲＩ)或高分辨率的直肠内超声检查，主要是明确结肠或直肠癌的肠壁与肠外浸润深度及有无淋巴转移，有利于进行临床病理分期、制定治疗方案及判断预后。

五、其他检查

直肠指诊，手指约可触及7～8cm深，70％的直肠癌在直肠指诊时可被触及。有人介绍在蹲位进行直肠指诊，比较容易触及较深的直肠癌。手指可触及突入肠腔的菜花状坚硬块，或边缘隆起中心凹陷的溃疡，或肠腔环状狭窄。可检查大肠癌患者血清癌胚抗原(CEA)，这是一种糖蛋白，常出现在恶性肿瘤的血清中，并非大肠癌的特异相关抗原，故血清CEA测定对本病的诊断不具有特异性。癌胚抗原的假阳性率可达5%。有多种因素可引起血清CEA水平增加，其中有吸烟、慢性气管炎、胆囊疾病、心力衰竭等。在解释CEA的结果时要注意，血清CEA在大肠癌患者的阳性率约为50%～60%。癌胚抗原对于评估手术效果及监测复发有一定参考价值。早期大肠癌患者术前阳性率不高(仅为37%)。如以血清CEA作为早期诊断的指标，则会遗漏63%的早期患者。所以不宜以CEA作为早期诊断和筛选的方法。有人根据大肠癌与癌前病变的结肠分泌粘液可出现T抗原表达这一特点，提出了直肠粘液T抗原实验，方法简便，可作为筛检大肠癌的一种方法。

第五节  诊断和鉴别诊断

要求做到本病的早期诊断。对中年或中年以上的患者，凡近期出现原因不明的血便或排便习惯改变时，必须不失时机地进行直肠指诊、直肠乙状结肠镜检查，大肠癌病例多半可依此而被发现。对原因不明的缺铁性贫血，应考虑到本病因癌肿糜烂慢性失血而引起的贫血。鉴别诊断一般按右侧或左侧大肠癌的临床表现，考虑和各种有关疾病进行鉴别。

1.内痔

便血是直肠癌早期症状，常误诊为内痔。应做直肠指诊和乙状结肠镜检查以免漏诊。

2.肠炎

有些患者表现为腹痛和腹泻，易误诊为各种类型的肠炎或痢疾。对于治疗效果不好的患者，要特别提高警惕，考虑进一步检查。

3.缺血性肠炎

该肠炎可引起腹痛及便血。在结肠镜下可见黏膜有紫红色隆起的肿块，在病情缓解后隆起的肿块消失。

4.肠梗阻

肠梗阻可发生在结肠的任何部位，盲肠的肿瘤可能堵塞回盲瓣产生小肠梗阻的表现。肿瘤、肠套叠、炎症性狭窄均可发生类似的表现。

5.肠结核

有时难以与结肠癌鉴别。对于钡剂灌肠检查不能区别性质的患者，纤维结肠镜下取活检可以明确诊断。

6.阑尾炎

回盲部癌有时因局部疼痛和压痛而被诊断为阑尾炎。阑尾周围炎症性包块有时无典型急性阑尾炎病史，易与盲肠癌相混淆。

7.卵巢肿瘤

女性患者以腹部肿块为主要表现的结肠癌有时被误为卵巢肿瘤。也有两病并存的病例。如卵巢肿瘤患者有大便习惯或性质的改变，应考虑大肠癌的可能。

第六节  治    疗

争取早期诊断，及时手术是治疗成功的关键。

一、外科手术治疗

广泛性根治手术，包括病变部上下端一部分正常肠管及该区域的肠系膜和淋巴结切除，是治疗结肠癌及直肠癌最有效的方法。手术方法和范围的选择取决于肿瘤的部位。结肠癌可分别采取半结肠切除术、横结肠切除术、左半结肠切除术或乙状结肠切除术。直肠切除术有永久性结肠造口(人工肛门)或保留肛门两种方式。在选择是否保留肛门时，首先应保证癌的彻底切除，但也应避免不必要地切除肛门。保留肛门的手术主要施行于腹膜返折以上的癌肿和癌肿下缘在腹膜返折以下的早期低恶性增生型癌。

二、经结肠镜治疗

对早期大肠癌，主要是息肉样腺瘤癌变，可以采用结肠镜下高频电灼切除。要注意检查病理切片，如未累及蒂部或基底，则无需追加手术。这种疗法适于不宜手术或拒绝根治手术的患者。

三、化学药物治疗

主要用于不能手术或术后复发的患者。近年来采用联合化疗。常用的治疗方案有：

(1)FVC：5-氟尿嘧啶(5-Fu)、长春新碱(VCR)、环己亚硝脲(CCNU)。

(2)5-FU与氨甲喋呤(MTX)序贯应用。

(3)5-FU与顺铂(DDP)合用。

(4)5-FU与醛氢叶酸(leucovorin，又称calcium folinate，简称CF)合用:醛氢叶酸可加强5-Fu的作用，抑制DNA合成。每天给CF200mg/m^2
静脉推注，同时给5-Fu370～400mg/m^2
，静脉点滴15min，连用5d，每隔21d为一疗程。约30%～50%有效。有些报告存活期延长。

手术探查前及手术切除后的患者(Dukes B、DukesC)可配合化疗:

(1)术前化疗:5-Fu750～1000mg，静脉点滴1／d，连续3d，休息一周后手术。

(2)术中化疗：5-Fu500mg静脉点滴一次。

(3)术后化疗:术后两周开始，5-Fu500mg静脉注射，每周1次，10次为一疗程，术后两年内间歇用4～5个疗程。

四、放射治疗

(1)术前放疗，可使肿瘤缩小，提高切除率，减少淋巴结转移，减少术中癌细胞的播散，可提高五年生存率为10%～15%。

(2)术后放疗:术后证实为DukesB期或DukesC期患者，但尚无远处转移者。

(3)晚期直肠癌病例，有止痛、止血或可能有延长生命的作用。

五、预后

肿瘤侵犯的深度是决定大肠癌预后最重要的因素。直肠癌术后五年生存率，DukesA为98%，DukesB为68%，DukesC为40%。结肠癌手术后五年生存率，Dukes A为100%，Dukes B为75%,Dukes C为45%。如已有远处脏器转移，只有少数能生存三年。

(邓    涛)

第十章  肠易激综合征

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种以腹痛、腹部不适伴排便习惯改变为特征的功能性肠病(functional bowel disease,FBD)。由于统计所用诊断标准不同，西方文献报道的发病率差别很大，为14％～22％，我国约为5%～8%。

IBS曾被称为粘液性结肠炎、结肠痉挛、结肠过敏、过敏性结肠炎、易激结肠等，现统一命名为IBS。

第一节  病因和发病机制

病因和发病机制尚不完全清楚，迄今也未能发现本征固有的生化代谢异常、病原生物学异常以及病理解剖学异常。目前认为本征的主要病理生理学基础是肠动力异常及内脏感觉过敏。而病因则可能与生理及心理应激、既往肠道感染、社会心理因素等有关，少数患者可能对某些食物过敏。

一、结肠动力异常

迄今为止，已在IBS患者中发现有多种结肠动力异常，但没有一种异常见于所有的IBS患者，也没有一种异常能圆满解释患者的病理生理改变或临床症状。目前认为IBS有特征性的结肠动力异常，便秘性患者，其肠通过时间较健康对照组延长，高幅度收缩减少，3次/分的慢波频率增加，而腹泻型者则正好相反。

二、内脏感觉异常

IBS患者对直肠充气的疼痛阈值明显低于对照组，这可能与IBS患者常伴有腹痛有关。

三、脑-肠交通(brain-gut communication)异常

IBS患者肠道对各种应激的运动反应增强和内脏敏感性增加，可能是IBS病理生理机制的共同通路。中枢神经系统(central nervous system,CNS)及脑-肠轴的双向、交互通道把脑内认知、情绪中枢与内分泌轴、肠神经系统(enteric nervous system，ENS)及免疫系统有机联系在一起，这种整合调节学说可概括IBS临床症状的各种调节因素之间的错综复杂的联系。

第二节  临 床 表 现

IBS好发于20～50岁青壮年，女性多见，临床表现无特异性。起病缓慢,间歇性发作。症状虽有个体差异，但每个病人多有自己固定不变的发病规律和形式。

腹痛/腹部不适:为主要症状，可发生于腹部任何部位，局限性或弥漫性，但最多见于左下腹部。疼痛可为胀痛、痉挛痛、钝痛等，程度各异，但不会进行性加重，不于睡眠中发作。多伴有排便异常并于排便后缓解。部分病人易在进食后出现。

腹泻：①粪量少,多为糊状，水样或粘液样便，每日总量≤200g/d；②禁食72小时后应消失；③无夜间泻；④约1/4患者可因进食诱发；⑤不少患者有腹泻与便秘交替现象。

便秘:早期多为间断性，后期可为持续性，或呈便秘腹泻交替。部分患者长期依赖泻药。可有排便不尽感和/或排便费力。

腹胀:白天加重,夜间睡眠后减轻。腹围一般并不增加。

临床上常根据排便异常分为便秘型、腹泻型和便秘-腹泻交替型。

部分患者还可有非肠道症状：如烧心、早饱、恶心、呕吐等上胃肠道症状，或疲乏、背痛、头痛、心悸、呼吸不畅感、尿频、尿急、性功能障碍等胃肠外表现。

症状出现或加重常与精神因素或应激状态有关。部分病人尚有不同程度的心理精神异常表现，如抑郁、焦虑、紧张、多疑、敌意等。

第三节  诊断及诊断标准

IBS的诊断是建立在症状学基础上的排他性诊断。详尽的采集病史和认真的体检，有针对性地选择实验室和影像学检查方法排除器质性疾病是确立IBS诊断的保证。不提倡一开始就做撒网式的检查。

尽管文献报道的IBS诊断标准达几十种，但其在科学性、实用性、敏感性和特异性等诸方面均不能满足临床及科研要求。Manning标准、Kruis标准及罗马标准均有一定的应用价值，特别是罗马Ⅱ标准是目前公认的科研病例选择标准。

IBS罗马Ⅱ诊断标准为：在过去的12个月内，至少累计有12周(可以是连续或非连续的)存在有腹痛或腹部不适，并伴有以下特点至少两项：①排便后症状缓解；②症状发生伴随排便次数改变；③症状发生伴随粪便性状改变。以下5条不是IBS诊断的必备条件，但具备的越多，诊断的准确性越高：①大便次数异常(每天>3次或每周<3次)；②粪便性状异常(块状/硬便或稀/水样便)；③粪便排除过程异常(费力，急迫感，排便不尽感)；④粘液便；⑤胃肠胀气或腹部膨胀感。

第四节  与IBS相关的特殊问题

一、IBS与其他功能性消化系疾病

易激食管、功能性消化不良、胆道功能障碍等与IBS虽有所区别，但临床上相当一部分病人可有症状的重叠，这可能是存在共同的发病机制，因此，有学者把这类疾病统称为功能性胃肠病(FBD)。此外，本病还可能有肠外症状，如尿频、排尿不净感。

二、IBS与心理疾病的躯体化表现

心理疾病可有多系统的临床表现，或以某一系统为主，如表现为胃肠道症状，实为心理疾病的躯体化表现，不是功能性肠病。但功能性肠病，尤其是IBS也可伴有明显的心理障碍，被称为心身疾病的一种。实际上，很难简单地将其与心理疾病的躯体化表现鉴别开，但因涉及治疗的程序和方法选择，故应重视。虽然心理因素可为IBS发病的诱因或加重因素，但部分病例IBS肠功能障碍发病在先，并且随着肠症状的好转，心理症状也会明显好转。

三、老年人IBS

IBS好发于中青年，但老年患者也不少见。据Thompson等对100例60～91岁老年人的调查,其临床特征并无特殊之处，只是便秘者更为多见，大便失禁者也不少见。这与老年人肠道转运时间多延长、餐后肠运动指数低于年轻人、直肠顺应性减低及肛门挤榨压降低有关。

四、IBS与器质性疾病合并存在

IBS可以伴存于某些器质性消化系疾病(如胆石症、肠道息肉、肝血管瘤)，甚至可以存在于炎症性肠病的缓解期。应避免笼统地把存在的症状归为IBS，而应尽可能以器质性疾病本身解释症状，在治疗上，可在治疗原发病的基础上采用IBS的处理措施。

第五节  治    疗

一、健康教育

建立良好的医患关系，结合肠道解剖和生理功能、患者疑虑、体格检查及实验室检查结果，必要时行结肠镜检查，进一步向患者证实其肠道确实无器质性病变。

二、生活方式和饮食调整

对发病与膳食因素关系较明显的患者应对食物成分进行认真评估，避免诱发胃肠不适的食物。增加膳食纤维素量可加快肠道转运功能，对便秘型IBS可能有效，但缺乏设计良好的临床试验验证。少数患者对脂肪敏感，肠气多者应减少产气食物如洋白菜、豆类等的摄入。高纤维素膳食有时可加重患者的腹胀。

三、治疗药物

IBS患者临床表现个体差异较大，目前临床上主要采用经验性对症治疗，或针对不同类型选择药物。药物选择应遵循个体化原则。IBS治疗药物主要包括调节肠道运动功能、纠正内脏感觉异常及使用改善中枢情感、痛觉改变的药物。

1.按需治疗

根据患者的临床症状给予对症处理，常用药物包括解痉剂、胃肠促动力剂或抑制剂、消除胃肠胀气剂、泻剂、止泻剂以及某些特殊用途的制剂。

腹泻型患者可用洛派丁胺(Loperamide，易蒙停)，该药作用于肠壁的阿片受体，阻止乙酰胆碱与前列腺素的释放，可直接对抗肠道平滑肌的收缩，抑制肠蠕动，对腹泻型IBS有效。成人开始剂量为每次2mg口服，每日不超过8mg。5岁以上儿童为1mg，以后调节维持量至每日便1～2次即可。此药不宜用于5岁以下的儿童。一旦发生便秘、腹胀甚至不全性肠梗阻，应立即停药。对一些腹泻症状较轻及(或)伴痉挛性腹痛者，可试用心痛定10mg，3次/d治疗。腹泻伴腹胀者可用吸附性止泻剂思密达治疗，常用量为3g，3次/d。

便秘型IBS患者，泻药应用要慎重，不主张用刺激性泻剂(如酚酞类、大黄、番泻叶等)，因刺激肠道运动可加重便前腹痛，久用则肠道自主运动功能减弱，反而使便秘加重。严重便秘、调节饮食不能奏效患者可首选膨胀性泻剂，如聚乙二醇4 000(商品名福松)或服乳果糖15～30ml,效果较好,尤其适用于老年人。高渗性泻剂(如山梨醇、乳果糖)可加重腹胀。纤维素可作为泻剂用于IBS的辅助治疗，其中车前草、果胶、燕麦麸等可溶性纤维素有助于保持粪便中的水分，植物性纤维素、木质素等不可溶性纤维素可增加粪便量。也可试用中药麻仁丸、口磨四物汤等。胃肠道动力药用于便秘的治疗也有报道，但疗效不肯定。

以腹痛为突出症状者，除选用心痛定、颠茄、阿托品、654-2外(后三者有时可使腹胀加重)等经典解痉药物外，匹维溴胺和奥替溴胺(斯巴敏)是国内常用的两种治疗IBS的选择性肠道Ca2+
拮抗剂。匹维溴胺(Pinaverium bromide)，可与肠平滑肌细胞表面L型Ca2+
通道的双氢吡啶位点结合，有效阻断Ca2+
内流，发挥平滑肌松弛作用，并可抑制胃-结肠反射，纠正胃肠运动异常。临床上匹维溴胺可抑制进餐后肠平滑肌的高反应性。适用于治疗IBS腹泻型和便秘型病人，对腹痛的缓解具有一定疗效。奥替溴胺(Otilonium bromide)也具有类似钙离子通道阻滞剂的作用机制，能选择性作用于远段胃肠道，调节肠道平滑肌细胞外和细胞内钙池之间Ca2+
的流动，缓解腹痛、腹胀，提高痛阈，改善排便紊乱。每次40mg，每日3次口服。此外多离子通道调节剂曲美布汀(Trimebutine maleate)可直接作用于细胞膜的K+
、Na+
、Ca2+
等离子通道，调节肠平滑肌运动功能。抗胆碱类药物对痉挛性疼痛和IBS患者的排便急迫感有较好的疗效，莨菪碱、双环胺(Dicyclomine)类药物最常用，如果餐前30min给予，可有效缓解餐后腹疼。

2.具有调节内脏敏感性的药物

对增高的内脏敏感性具有调节作用的药物有生长抑素奥曲肽、5-HT_3
受体抑制剂恩丹西酮(Ondansetron)和格尼西酮(Granisetron)及外周作用的K受体激动剂Fedotozine等。

替加色罗(Tegaserod)为一类新的选择性5-HT_4
受体部分激动剂，属氨基胍吲哚类化合物。替加色罗通过增进及调节胃肠动力活动及调节内脏感觉敏感性的双重作用，可改善便秘型IBS病人的腹痛、腹胀和腹部不适等症状，恢复正常的排便。

3.抗抑郁、焦虑类药物

这类药物常用于伴有心理障碍的难治性患者。但这类药物起效较慢，需要服用一定的疗程(3～4个月)，常用药物包括三环类抗抑郁药如阿米替林、多虑平等，也可选用5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)等。

4.其他

西沙必利(Cisapride)通过选择性地作用于肠管的5-HT_4
受体，促进肠肌间神经丛节后胆碱能神经释放乙酰胆碱而发挥促动力作用，可加快便秘型IBS病人的肠道转运速度，改善便秘症状。普卡必利(Prucalopride)也是5-HT_4
受体激动剂，可显著缩短正常志愿者的结肠转运时间，几乎不影响胃和小肠的转运，不影响内脏感觉，有望用于便秘型IBS患者的治疗。但应注意这类药物的心脏副作用。胃肠微生态制剂也可试用。

5.中草药和针灸治疗

脾胃虚弱型：以参苓白术散为主(人参、炙甘草、白术、茯苓、炒白扁豆、山药、莲子肉、炒桔梗、薏苡仁、缩砂仁)。

肝郁气滞型：以痛泻要方为主(白术、白芍、陈皮、防风)。

脾肾阳虚型：四神丸为主(破故纸、五味子、肉豆蔻(去油)、吴朱萸、生姜、红枣)。

便秘型：以四物汤为主(当归、熟地黄、白芍、川芎)。

腹痛、便秘型：以逍遥散加失笑散为主(柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、炙甘草、煨生姜、薄荷、五灵脂、蒲黄)。多种中草药的应用对IBS有一定的治疗效果。中医药及针灸对IBS有独特的治疗效果，值得进一步研究。

6.心理、行为干预

随机临床试验发现心理和行为(包括认知行为治疗、催眠术、生物反馈疗法)干预可有效用于IBS的治疗。由于就诊IBS患者常常伴有焦虑、忧郁等心理学异常，心理治疗在IBS治疗中也占有重要的地位。

第六节  预后、问题和展望

本病呈良性经过，但常反复发作甚至持续终生，约半数以上患者经适当治疗后症状逐渐好转甚至消失;难治性病例症状可持续存在，也可逐渐消退。一前瞻性研究随访104例IBS患者5～7年，39%的患者症状改善，24%的症状完全消失。腹泻型IBS、女性患者及病史2年以上者相对难被治愈。

随着基础和临床研究的深入，采用阳性症状标准进行IBS的诊断已成为全球的共识，罗马标准已被越来越多的临床研究所采用。同时，一些国家的消化病学会和组织也提出了建立在循证医学基础上的诊断和治疗程序。这些共识意见的提出进一步规范了IBS的诊治。在我国，撒网式检查进行诊断仍较为普遍；治疗上存在的问题更为突出，不少患者甚至医生盲目追求所谓的新药、洋药、特药；滥用抗生素而造成肠道菌群失调，甚至发生抗生素相关性大肠炎，使问题更加复杂化。精神药物应用于IBS治疗也有待于规范化。IBS药物试验研究一定要采用随机、双盲、对照的方法。

(罗和生)

第十一章  腹    泻

腹泻(diarrhea)是临床上常见的症状，可因多种疾病而引起。正常人每日排便1次，排出粪便的量约200～400克。也有少数人每日虽排便2～3次，但粪便性状正常，则不能称为腹泻。腹泻一般是指每日大便次数增加或排便频繁，粪便稀薄或含有粘液脓血或者还含有不消化的食物及其他病理性内容物。一般将腹泻分为急性腹泻与慢性腹泻两类，前者是指腹泻呈急性发病，历时短暂，而后者一般是指腹泻超过2个月者。

第一节  腹泻的发病机制

引起腹泻的机制十分复杂，一种腹泻性疾病常有多种因素的参与。一般按病理生理将腹泻的发病机制分为以下四类。

一、分泌性腹泻

因分泌功能异常而导致的腹泻称为分泌性腹泻或炎症性腹泻。正常肠黏膜具有分泌与吸收的功能，并有调节水、营养物质及电解质的吸收功能，使从粪便中丧失的水分基本保持稳定，当肠道的分泌功能超过其吸收功能时，必然会导致腹泻。大肠杆菌内毒素、霍乱弧菌或难辨梭状芽孢杆菌内毒素引起的大量水样泻是肠分泌性或炎症性腹泻的典型代表。其机制是内毒素先与上皮细胞刷状缘上的受体结合，继而激活了肠黏膜细胞内的腺苷环化酶，使细胞内第二信使cAMP(环磷酸腺苷)、cGMP(环磷酸鸟苷)及钙离子增加，继而使细胞内水与氯向肠腔内分泌增加，每小时可达1～2升。难辨梭状芽孢杆菌感染后通过Ca2+
的增加引起分泌性腹泻。大量的液体不能被小肠及大肠黏膜吸收，则必然导致腹泻。其他疾病如胃泌素瘤(Zollinger-Ellison综合征)、血管活性肠肽瘤(Vipoma)、胰性霍乱综合征等所致的腹泻也属分泌性腹泻。此外，肠道的感染性与非感染性炎症(如痢疾杆菌、沙门氏菌、结核杆菌、阿米巴原虫、耶尔森氏菌及病毒、真菌感染，非特异性溃疡性结肠炎与克罗恩病、放射性肠损伤等)都是因肠道分泌增加而引起的腹泻。

二、渗透性腹泻

因肠腔内渗透压升高所致的腹泻称为渗透性腹泻或高渗性腹泻。在正常人，食物的分解产物如碳水化合物、脂肪、蛋白质及电解质等在乳糜微粒、小肠激酶及各种胰酶的作用下，基本上已被吸收或者被稀释，故空、回肠内容物呈等渗状态。如果空、回肠内容物呈高渗状态，也即肠腔内渗透压升高时，会造成血浆与肠腔内容物之间的渗透压不等，当两者的渗透压差增大时，为了维持两者渗透压梯度，血浆中的水分会很快透过肠黏膜而进入肠腔，直至肠腔内容物被稀释到等渗为止，肠腔内有大量液体即可引起腹泻。

当胰腺病变(如慢性胰腺炎、胰腺癌、胰腺囊性纤维性变等)或者肝胆道病变(慢性肝炎、肝硬化、肝癌、胆道结石、胆道炎症及胆道肿瘤等)时，由于缺乏各种消化酶或脂肪的乳化障碍，均可造成碳水化合物、脂肪及蛋白质在空、回肠内的消化、吸收障碍，使肠腔内容物处在高渗状态下，则必然会导致腹泻。少数情况下，重度萎缩性胃炎或浸润性胃癌因胃液及胃酸分泌减少，食物在胃内的消化作用减弱，食物将直接进入小肠而导致肠内渗透压升高，也可引起腹泻。先天性乳糖酶缺乏导致的乳糖吸收不良，在我国并非少见，其中有60%左右的酶缺乏患者，在进食牛奶或乳制品后可发生腹泻、腹痛等症状。此类患者对乳糖不能耐受，肠道内未消化的乳糖经肠细菌酵解，产生大量的二氧化碳等气体，所分解的乳酸及其他短链有机酸引起肠内渗透压升高，因此，所引起的腹泻亦属高渗性腹泻。此外，服用某些药物，例如硫酸镁、氧化镁、甘露醇、山梨醇及乳果糖等所致的腹泻也属于高渗性腹泻。

三、吸收不良性腹泻

因营养物质吸收障碍所致的腹泻称为吸收不良性腹泻。各种引起肠黏膜损害或吸收面积减少的疾病均可导致腹泻。肠道感染性与非感染性疾病均可引起肠黏膜的损害，即小肠黏膜表面的微绒毛遭到破坏后可造成吸收面积的减少而出现腹泻。肠管大部分切除后吸收面积明显减少可导致腹泻。小儿乳糜泻、热带及非热带性脂肪泻(麦胶性肠病)等都是因小肠微绒毛减少、萎缩，导致吸收面积减少而出现腹泻。此外，肠系膜血管或淋巴管病变(如发生梗阻、回流障碍等)亦可引起吸收不良性腹泻。患门静脉高压症(导致门脉高压性胃黏膜病变)、右心功能不全或缩窄性心包炎者，如果未能得到及时治疗，均可引起胃肠道黏膜瘀血，造成肠黏膜的吸收障碍而导致腹泻。此外，正常情况下，结合胆盐在回肠末端重吸收而到达肝脏(肠肝循环)，如回肠末端有严重病变，如肠结核、克罗恩病、肿瘤或者回肠末端广泛切除术后，结合胆盐回吸收减少，而进入结肠的结合胆盐明显增多，可经结肠细菌分解为双羟胆酸，刺激结肠黏膜分泌增加，且水、盐吸收减少而导致腹泻。

四、胃肠道运动功能异常性腹泻

由于胃肠道运动功能紊乱所致的腹泻称为运动功能异常性腹泻、功能性腹泻或称为蠕动功能亢进性腹泻。当胃肠道蠕动增快时，食糜及水分在胃肠道停留时间缩短，造成吸收不完全而引起腹泻。肠道炎症、感染性病变可刺激肠壁，使肠管蠕动增快而加重腹泻。某些患者在有焦虑、情绪紧张的同时伴有腹痛与腹泻，通常称为肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)，其腹泻的主要原因是肠功能紊乱或者是胃-结肠反射亢进。此外，某些内分泌疾病如甲状腺功能亢进、糖尿病等也可发生腹泻，其原因也与肠运动功能亢进有关。当肠蠕动过于缓慢，食糜在肠管内停留时间过长时，如引起细菌的过度繁殖也可导致腹泻。此外，心得安、莫沙必利等一些药物引起肠管蠕动增快时，也可导致腹泻。

第二节  腹泻的病因分类

一、急性腹泻的病因

(一)肠道感染

肠道感染包括食物中毒在内，是引起急性腹泻最常见的病因，可分为：

1.细菌感染

(1)细菌性痢疾：起病较急，常有畏寒、发热、腹痛、腹泻及里急后重感，可伴恶心与呕吐。腹泻特征为粘液脓血便，每日次数不等。显微镜下发现大便中含大量红细胞、白细胞，大便培养可发现痢疾杆菌。

(2)沙门氏菌属感染：多有不洁饮食史。常有腹胀、腹痛与腹泻症状。大便以稀便或水样便为主，少有脓血，大便每日3～5次不等。大便培养可发现致病菌(沙门氏菌或伤寒杆菌等)。

(3)大肠杆菌性肠炎：常有不洁饮食史，起病较急，可有畏冷、发热及腹痛、腹泻等症状，可伴有呕吐。腹泻多以水样便为主，也可有粘液和脓血。大便培养可发现致病菌。

(4)空肠弯曲菌感染：症状一般较轻，表现为中上腹部疼痛伴有腹泻，以稀便或水样便为主要表现，抗生素疗效好。

(5)小肠、结肠耶尔森菌感染：临床表现与弯曲菌感染大致相似。腹泻等症状常较轻。

(6)肠道金黄色葡萄球菌感染：起病较急，可有畏寒、发热、腹痛与腹泻等症状。腹泻以稀便为主，可伴有少量粘液脓血，大便培养可确立诊断。本病常在使用广谱抗生素、激素或外科大手术后发生。大便培养可发现金黄色葡萄球菌。

(7)急性出血坏死性小肠炎：现多认为与产气荚膜杆菌或魏氏梭状芽孢杆菌感染有关。起病较急，腹痛、腹泻等症状一般较重，腹痛较剧烈且可遍及全腹，可为持续性痛或阵发性加剧。早期腹泻可为稀便或水样便，每日10余次不等，继而可带血，重者大便可呈血水样。常伴有畏冷、发热、恶心与呕吐等症状。本病以青少年多见。

(8)伪膜性肠炎：系在长期大量使用抗生素治疗后发生，也可发生于免疫功能低下的患者。多因肠道继发难辨梭状芽孢杆菌感染所致。该菌的毒素对肠黏膜有损伤作用。临床特点为大便次数多，重者每日可达20次以上，粪便可有粘液脓血，甚至呈血水样，有时可排出呈蛋花样的伪膜。常伴有发热、心悸、脱水、电解质紊乱、低血压等全身中毒症状。大便厌氧菌培养时可发现致病菌。甲硝唑、万古霉素等治疗有效。

(9)霍乱：系霍乱弧菌感染所致。临床表现轻重不一。轻者症状较轻，常为水样泻，每日数次不等，可伴有恶心、呕吐、腹痛等症状。重者大便次数更多，大便可呈米汤样，患者常有发热、脱水、低血压等全身中毒表现。大便培养可找到致病菌。

2.原虫与寄生虫感染

(1)阿米巴痢疾：起病一般较急，常有发热、腹痛及腹泻等症状。腹泻每日数次至10余次，大便伴粘液脓血，有时大便呈暗红或果酱样，量较多，具恶臭。新鲜大便检查如发现阿米巴滋养体即可确诊。甲硝唑或替硝唑治疗有效。

(2)急性血吸虫病：一般发生在初次感染大量血吸虫尾蚴者。常有畏寒、发热、腹胀、咳嗽、腹痛与腹泻等症状。腹泻并不严重，每日3～5次不等。可为稀便或带有粘液，血象中嗜酸性粒细胞升高。如果患者是反复多次感染，则常伴有肝脾肿大等表现。

(3)梨形鞭毛虫感染：大便每日3～5次，多为稀水样便或稀便，少有粘液。粪便中找到鞭毛虫即可确诊。甲硝唑疗效好。

(4)滴虫感染：肠道滴虫感染也可导致腹泻，大便每日数次不等，以稀便为主，可带粘液。

3.病毒感染

多见于①肠道轮状病毒感染；②肠道腺病毒感染。临床症状一般较轻，可有腹痛、腹泻等。腹泻每日数次不等，以稀便或水样便为主。

4.真菌感染

长期应用抗生素、激素或患有慢性消耗性疾病的中晚期，患者肠道可发生真菌感染，引起肠黏膜充血、水肿、糜烂及溃疡形成而导致腹泻。表现为大便次数增多，轻者为稀软便，可伴粘液，每日数次不等，有时大便呈蛋清样表现。重者大便可呈粘液脓血样，粪便常规检查找到或培养发现致病的真菌时可明确诊断。

(二)食物中毒

(1)进食了被金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、嗜盐杆菌或肉毒杆菌等污染了的食物后，可出现发热、腹痛、呕吐、腹泻及脱水的症状，称之为食物中毒。患者大便可呈稀便或水样便，常伴有粘液，少数可有脓血。

(2)服用了毒蕈、河豚鱼、较大的鱼胆及其他有毒化学性毒物如毒鼠药、农药等可发生腹泻。腹泻以稀便或水样便为主，少有脓血，可伴有呕吐、腹痛等症状。上述各种毒物，除腹泻外，尚有其各自的特殊症状。

(三)变态反应

如食物过敏(牛奶、鱼、虾、海鲜产品等)可引起腹痛、腹泻。过敏性紫癜等疾病可伴有肠蠕动增快而发生腹泻。腹泻特点常以稀水样便为主，常伴有腹痛。

(四)药物

多种药物可导致腹泻。如红霉素、氢氧化镁、新霉素、林可霉素、硫酸镁、山梨醇、甘露醇、5-氟脲嘧啶、利血平、心得安等。这些药物导致腹泻的机制不尽相同。某些化学物质如磷、砷、汞及酒精中毒等均可导致急性腹泻。腹泻常以稀便和水样便为主，常无粘液脓血。

二、慢性腹泻的病因

引起慢性腹泻的病因甚多，一般而言，可分为以下七个方面。临床上因慢性腹泻较多见，故对有关疾病的特征作简要阐述，以资鉴别。

(一)肠道感染

肠道感染是引起慢性腹泻最常见的病因。

1.细菌感染

(1)慢性细菌性痢疾：急性菌痢未彻底治愈可演变为慢性。亦可在慢性基础上呈急性发作，表现为每日大便3～5次不等，可伴粘液、脓血，多有里急后重感，少数患者有左下腹疼痛。慢性菌痢时大便培养阳性率较低，一般只有15%～30%，故应反复多次培养始能发现致病菌。

(2)肠结核：多见于青少年和壮年，女性多于男性。本病的好发部位是回肠末端或右半结肠。腹泻是溃疡型肠结核的主要症状，常与便秘交替出现。腹泻的特点是粪便呈糊状或水样，每日3～5次不等，重者可达10次以上。常伴有发热、盗汗等结核中毒症状。X线钡剂灌肠或结肠镜检查可明确诊断。

2.原虫和寄生虫感染

(1)慢性阿米巴痢疾(亦称慢生阿米巴肠炎)：大便每日3～5次，呈糊状和稀水样，可伴有粘液或血，典型的果酱样大便在慢性者少见。病程可迁延数月、数年之久，病程中可反复急性发作，反复多次，在新鲜粪便中常可发现阿米巴滋养体。

(2)慢性血吸虫病：慢性血吸虫病者可发生腹泻，每日3～5次不等，多为稀便，可伴有粘液或脓血。患者常有血吸虫病性肝纤维化表现。确诊有赖于血清抗体测定及粪便或直肠黏膜活检发现虫卵。

(3)梨形鞭毛虫或肠滴虫感染：慢性者每日大便数次不等，常为稀便或水样便，有时伴粘液。粪便中发现梨形鞭毛虫或滴虫时可确诊。

3.慢性真菌性肠炎

常发生在长期使用抗生素、激素之后，亦易发生于慢性消耗性疾病的晚期。表现为腹泻，重者伴粘液或脓血，且可反复发作。大便中发现真菌即可确诊。

(二)肠道非特异性炎症或非感染性炎症

1.慢性非特异性溃疡性结肠炎

此型结肠炎多认为是自体免疫性疾病，近年来国内有增多的趋势。好发于中青年，病变主要侵犯直肠、乙状结肠及降结肠，也可侵犯右半结肠。可分为轻、重及暴发三型，以轻型最多见。轻者每日大便3～4次，重者可达10余次，粪便呈糊状或稀便，常混有粘液脓血，重者仅排出粘液脓血而无粪质。常伴有腹痛、里急后重等症状。少数病例可有关节痛等肠外症状。X线钡剂灌肠及结肠镜检查对诊断甚有帮助。本病在症状发作期，经过治疗后一般可得到控制，使疾病处于缓解期，如未行维持治疗则又可复发。

2.Crohn病(克罗恩病)

本病也属自体免疫性疾病，我国远较欧美少见。好发于青壮年，病变可侵犯全消化道，但多见于回肠末端及其相邻近的盲肠、升结肠。腹泻的特点为每日大便3～6次不等，多为糊状或稀便，少有粘液脓血。右下腹常有压痛，有时右下腹可扪及包块。少数病人可有关节炎等肠外表现。X线钡剂灌肠及结肠镜检查有助于诊断。本病也有症状发作与缓解的特点，疾病可迁延多年。

3.慢性放射性肠炎

患宫颈癌或盆腔恶性肿瘤患者接受放射治疗后数周或数月内如发生腹泻，应考虑放射性肠炎的可能。主要表现为粘液血便，常伴里急后重，直肠局部有疼痛感。结肠镜检查时可见病变黏膜(放射治疗后损害的黏膜)有充血、糜烂或呈渗血样表现。本病可持续多年而不愈。

(三)小肠吸收不良综合征

吸收不良综合征的分类十分复杂。吸收不良可因胃及小肠疾病而引起，也可因肝胆、胰腺疾病所致。

1.原发性吸收不良

(1)热带性脂肪泻(tropic sprue)：也称为热带口炎性腹泻。发生在热带，病因尚不明。一般认为与蛋白质、叶酸及B族维生素缺乏有关。腹泻的特点是粪便量多且具恶臭，约1/3的患者表现为脂肪泻。

(2)非热带性脂肪泻(nontropic sprue)：也称为麦胶性肠病、原发性脂肪泻或乳糜泻。患者的肠黏膜内缺乏一种肽类分解酶，故不能分解有毒性作用的α麦胶蛋白，α麦胶蛋白对肠绒毛及肠上皮细胞有损害作用，最终导致吸收不良(大麦、小麦及燕麦中均含有α麦胶蛋白)。腹泻的特点是脂肪泻，粪便量多呈油脂状，具恶臭，大便每日数次不等。

2.继发性吸收不良

(1)胃切除术后：多见于全胃切除术及毕罗氏Ⅱ式手术后。由于食物很快进入小肠，使肠激酶、胰消化酶及胆汁分泌不足或胰液胆汁与食物混合不充分，都可造成吸收不良而引起腹泻。此外，如胃肠手术后，造成细菌过度生长(盲袢综合征)时，因细菌分解结合胆盐而影响微胶粒的形成，可导致脂肪泻。

(2)慢性肝胆疾病：如慢性肝炎、肝硬化及肝内外胆管梗阻等，可因胆盐的缺乏，使脂肪不能乳化及转运，故可导致脂肪泻。

(3)小肠疾病：小肠切除过多(如小肠被切除全长的75%以上或仅剩余120cm时，称为短肠综合征)，胃及结肠瘘或胃及回肠瘘都可因小肠的吸收面积减少或食物不经过小肠或空肠而经瘘道直达结肠，最终均可导致腹泻。

(4)慢性胰腺疾病：如慢性胰腺炎、胰腺癌等，可因胰液分泌不足、胰酶缺乏而造成脂肪及蛋白质消化吸收障碍而引起腹泻。

(5)小肠黏膜弥漫性病变：如小肠恶性淋巴瘤、Whipple病等，均因小肠黏膜受损及淋巴管扩张或阻塞等因素而致脂肪泻。硬皮病时，因胃肠黏膜及黏膜下层发生萎缩，最终可引起消化吸收障碍而导致腹泻。

(四)内分泌疾病

多种内分泌疾病都伴有腹泻的症状，患者有时可因腹泻而首先就诊于消化科，故必须加以鉴别。

1.甲状腺功能亢进症

约10%～15%的甲亢患者出现腹泻，但腹泻一般不严重，每日数次，多为稀软便或水样便，无粘液脓血，少有腹痛。患者常有多汗、心悸、消瘦、甲状腺肿大和突眼等表现。

2.糖尿病

发生腹泻的原因与胰腺外分泌功能障碍及肠运动功能异常有关。腹泻可为软便或水样便，亦可为脂肪泻，常无粘液脓血，每日数次不等。少数患者可表现为顽固性腹泻。

3.甲状旁腺功能减退症与甲状腺髓样瘤

前者可因低血钙引起神经-肌肉应激性增高而发性腹泻。但腹泻一般不严重，每日2～3次不等。后者是因髓样瘤释放降钙素而导致腹泻。

4.肾上腺皮质功能减退症

肾上腺皮质功能低下时，可引起胃酸及胃蛋白酶的分泌减少，同时常伴有小肠吸收功能障碍，故可发生腹泻，常为糊状便，次数不很多。

5.胰性霍乱综合征(亦称Verner-Morrison综合征，WDHA综合征，水泻-低钾-无胃酸综合征或血管活性肠肽瘤，即Vipoma)

本病少见，国内有散在病例报告。本病系肿瘤细胞异常分泌血管活性肠肽(VIP)所致。有人认为成人患者的VIP多来自胰岛细胞瘤，而儿童患者的VIP多来自神经节神经瘤或神经节神经母细胞瘤。本病临床特征为水样泻、低钾与真性无胃酸(国内报道病例有胃酸分泌正常者)。确诊需依靠VIP测定、B超、CT或MRI检查发现肿瘤。

6.胃泌素瘤(Zollinger-Ellison syndrome，卓-艾氏综合征)

系因胰岛非β性细胞瘤分泌大量胃泌素所致。大量胃泌素刺激壁细胞分泌大量胃酸。腹泻与大量胃酸及胃液分泌有关。本病常伴有胃、十二指肠多发性溃疡形成。确诊需依靠胃液分析、胃泌素水平测定及B超、CT或MRI检查发现肿瘤(肿瘤多数位于胰腺组织内，少数位于腹腔内其他部位)。

(五)肿瘤性疾病

1.胃肠道恶性淋巴瘤

胃肠道淋巴瘤最易侵犯的部位是回肠，结肠受累较少。除发生腹泻外，常伴有腹痛或腹部包块。少数患者以血便为主要表现。

2.类癌综合征

腹泻与类癌细胞分泌的5-羟色胺、缓激肽及血清素等大量血管活性物质有关。类癌发生部位以阑尾最常见，肠道其他部位也可发生。除腹泻外，患者常有面颈部或上半身皮肤阵发性发红现象(亦称“阵红”)，少数还伴有支气管哮喘症状。

3.结肠癌

中、晚期直肠或乙状结肠癌可有粘液脓血便，且伴左下腹疼痛及里急后重。腹泻是右侧结肠癌的重要症状，常表现为稀便或糊状便，无明显粘液脓血(但显微镜下常有红细胞、脓细胞)。患者通常伴有腹痛、消瘦及贫血症状。左半结肠癌以便秘或慢性肠梗阻为主要表现，但如合并有感染或癌破溃时，可表现为脓血便。

4.肠道腺瘤性息肉或息肉病

可因息肉表面出血、糜烂或溃疡形成而导致分泌性腹泻。除腹泻外、血便亦是肠息肉的重要症状之一。

(六)胃肠道功能障碍性疾病

本病即肠易激综合征(irritable bowel syndrome 简称IBS)。IBS是由腹部不适或腹痛伴排便异常组成的一组肠功能障碍性综合征，患者肠道无任何器质性病变或异常生化指标。既往所称的粘液性结肠炎、易激惹结肠或过敏性结肠炎现都统称为IBS。本病的发生常与精神紧张、情绪激动有较重要的关系，即精神心理因素对发病有重要影响。此外，应激和(或)肠道感染(如痢疾、肠炎等)常是IBS发病的重要诱因。近年来对IBS的发病有了较深入的研究，认为IBS具有内脏感觉异常、结肠对刺激的敏感性增高从而引起排便的异常(腹泻或便秘或腹泻便秘交替)。

(七)其他因素

1.肠道菌群失调

腹泻多因长期应用广谱抗生素后，使肠道的正常菌群发生了失调所致，严重者可诱发伪膜性肠炎。

2.尿毒症

因发生尿毒症性肠炎而致腹泻。大便每日3～5次不等，多为糊状或水样便。

第三节  腹泻的诊断

多数急性或慢性腹泻患者只需根据病史、体征及必要的实验室检查，如粪便常规及培养等即可明确诊断。当一般常规检查后仍不能作出诊断时，应考虑做进一步检查，但由于可供检查的项目甚多，故必须结合每例患者腹泻的特点而作出选择。

一、病史与临床表现

详细了解病史及临床表现对急性或慢性腹泻的诊断都有重要帮助，可初步估计引起腹泻的原因或推测病变的部位。腹痛部位或扪及包块的部位常提示是病变所在的部位。

二、直肠指检

直肠指检对直肠的病变如直肠癌、溃疡性直肠炎、直肠息肉等病变的诊断极有价值。对大便伴有粘液、脓血者，直肠指检应列为首选的常规检查。

三、实验室检查

(一)粪便检查

粪便性状呈糊状、稀便或水样、量多或具恶臭，粪便中不含粘液、脓血或仅含脂肪时，常提示为小肠性腹泻或肝、胆、胰腺功能低下性腹泻。如粪便量少，含粘液、脓血时则多提示为结肠性腹泻。粪便中发现原虫、寄生虫或虫卵，又能排除其他原因时，可提示为原虫、寄生虫性腹泻。粪便培养可分离出多种致病菌，对诊断有重要价值，但应强调粪便取材要新鲜、送检应及时，否则会影响诊断。此外，如一次培养阴性时，不能轻易否定感染性腹泻，还应多次送粪便培养，有时会获得阳性结果。

(二)胰腺外分泌功能试验

如怀疑腹泻是胰腺疾病所致时，应进行胰腺外分泌功能试验，如试餐试验(Lundh试验)、苯甲酰-酪氨酸-对氨基苯甲酸试验(PABA试验)及促胰泌素试验等。

(三)小肠吸收功能试验

1.粪便中脂肪球、氮含量、肌纤维和糜蛋白酶含量测定

显微镜高倍视野下，脂肪球高达100个以上时(苏丹Ⅲ染色法)，可考虑脂肪吸收不良。粪便中含氮量增加时，考虑系碳水化合物吸收不良。粪便中肌纤维增多，糜蛋白酶含量降低时，都提示小肠吸收不良。

2.右旋木糖试验

小肠吸收功能不良者，尿中D-木糖排出量常减少。

3.放射性核素标记维生素B_12
吸收试验(Schilling试验)

小肠吸收功能障碍者，尿内放射性核素含量显著低于正常。

4.呼气试验

多为^14
C-甘油三酯呼气试验。脂肪吸收不良者口服^14
C标记的甘油三酯后，由肺内呼出的^14
C标记的CO_2
减少，而粪中^14
C标记的CO_2
排出量增多。近年来开展较多的^13
C呼气试验可观察碳水化合物的吸收情况，对乳糖吸收不良亦有重要的诊断价值。此外还有^14
C-甘氨酸呼气试验等方法。

(四)影像学检查

1.X线检查

钡餐或钡剂灌肠检查可了解胃肠道的功能状态、蠕动情况等，对小肠吸收不良、肠结核、克罗恩病、溃疡性结肠炎、淋巴瘤、结肠癌等有重要诊断价值。

2.B型超声、CT或MRI检查

可观察肝脏、胆道及胰腺等脏器有无与腹泻有关的病变，对肠道肿瘤性病变也可提供依据。因此，B超、CT及MRI检查对消化吸收不良性腹泻及肿瘤性腹泻等均有辅助诊断价值。

3.结肠镜检查

结肠镜检查对回肠末端病变如肠结核、克罗恩病，其他溃疡性病变以及大肠病变如溃疡性结肠炎，结肠、直肠息肉及癌肿，慢性血吸虫肠病等均有重要诊断价值。

4.逆行胰胆管造影检查

对胆道及胰腺的病变有重要诊断价值。

5.小肠镜检查

虽然小肠镜检查未能普遍开展，但其对小肠吸收不良及Whipple病等有较重要的诊断意义。小肠镜直视下可观察小肠黏膜的情况，活组织病理检查可判断微绒毛及腺体的变化等。

(沈志祥  孙军)

第十二章  自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎曾被称为“狼疮样肝炎(lupoid hepatitis)”、“自身免疫性慢性活动性肝炎(autoimmune chronic active hepatitis)”、“HBsAg阴性慢性活动性肝炎(HBsAg negative chronic active hepatitis)”等。至1992年，在国际肝病专题研讨会上被命名为自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)。自身免疫性肝炎的病因尚未明确，目前认为，其是一种与自身免疫有关的慢性肝炎。本病在欧美各国发病率较高，为5～20/10万，而在中国和日本则相对很低，主要见于女性，临床上以高丙种球蛋白血症、血清中多种器官特异性及非特异性自身抗体阳性、糖皮质激素治疗可显著缓解病情为其特点。

第一节  病因和发病机制

自身免疫性肝炎的病因目前尚不清楚，目前认为可能与以下因素有关：

一、遗传因素

1.通过血清学分型方法研究发现，本病患者以HLA-A1、B8及HLA-DR3、DR4占优势。采用DNA分型方法证实，本病与HLA-DR区域的某些特殊位点有关。亦有报道，AIH与HLA-Ⅲ类基因的C4A和C4B零基因(quantity zero、Q0)强相关。

2.患者的家族成员中，自身抗体的检出率和其他自身免疫病的发病率均高于对照组。

3.本病有明显的种族倾向，白种民族的发病率显著高于黄种民族。

二、免疫因素

机体存在对自身免疫反应的调控缺陷，以致失去对自身肝细胞抗原的耐受性。

三、病毒感染和药物因素

嗜肝病毒感染及机体对药物或其他肝毒素的特应性反应，可通过促进HLA分子的表达、改变免疫调控机制或模拟自身抗原，从而提高自身反应性，成为AIH的启动因素。

四、其他

主要包括年龄、性别、内分泌等。已知AIH多发生于女性，以青春期和绝经期前后为发病高峰，且年轻女性的病情常较严重，这些均可能与内分泌有关。

发病机制至今仍不清楚。在多年实验研究的基础上，形成了一些假设，认为本病的发生存在遗传因素，对自身免疫反应的调控失常，在一些诱发因素的启动下引发本病。

(一)自身抗原的出现

去唾液酸糖蛋白受体及微粒体酶细胞色素P-450ⅡD6肝细胞膜特异性脂蛋白(liver specific lipoprotein，LSP)是肝细胞膜的正常成分，含有多种抗原物质。其中一种跨膜蛋白，即去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGP-R)是肝特异性抗原。在大多数AIH患者的血清中，可检出抗LSP及抗ASGP-R的自身抗体，其滴度与病情的活动度及严重性呈正相关。体外试验发现，ASGP-R可刺激AIH患者的淋巴细胞产生增殖反应，表明ASGP-R亦是细胞免疫的靶抗原。AIH-Ⅱ型患者以抗肝肾微粒体抗体(抗LKM-1)阳性为特征，该抗体针对的抗原是微粒体酶细胞色素P-450ⅡD6。该酶位于细胞浆内，但在Ⅱ型AIH患者则可在肝细胞膜上表达，成为自身反应性淋巴细胞识别的靶抗原。HCV中编码病毒核心、外壳及NS5区的RNA与细胞色素P-450ⅡD6的基因序列有相同性。HCV感染亦可诱导机体产生抗LKM-1抗体，而AIH-Ⅱb型患者抗HCV亦呈阳性。因此有人认为，AIH-Ⅱ型为HCV相关慢性肝炎，但对此尚有争议。

(二)Th1/Th2比例失调

机体内CD_4
+
T细胞Th1与Th2亚群平衡失常，导致免疫调节功能紊乱，可使自身反应性淋巴细胞脱抑制而致功能亢进，从而产生自身免疫反应。已发现，AIH患者体内有对自身肝细胞膜抗原耐受性消失的Th细胞。

(三)自身抗体介导的免疫损害

由于AIH患者存在T细胞免疫调节功能的缺陷，以至B细胞可因失去控制而对自身正常肝细胞膜抗原产生IgG抗体。抗原与抗体在肝细胞膜上结合成为免疫复合物，其抗体部分的Fc段又可与NK细胞表面的CD_16
(FcγRⅢ)结合，激活NK细胞，诱发抗体依赖性细胞介导的细胞毒(ADCC)作用，使肝细胞溶解破坏。实验显示，用AIH患者的肝细胞作靶细胞，用非T细胞作效应细胞的微量细胞毒试验中，AIH患者的阳性率高达83%。加入LSP与肝细胞预孵育，则可抑制细胞毒作用。目前认为，NK细胞是上述ADCC反应中主要的效应细胞。此外，有人认为单核-巨噬细胞也是ADCC的效应细胞。抗ASGP-R亦可通过ADCC介导肝细胞破坏。抗LSP及抗ASGR-R所介导的细胞毒作用已被认为是AIH肝细胞损害的主要机制。由此推测，抗LKM-1亦可能介导Ⅱ型AIH的肝细胞损害。此外，自身抗体与肝细胞膜上的自身抗原结合后，激活补体系统，导致肝细胞破坏的机制也可能同时存在。编码补体C4的无用等位基因C4A-Q0显著增加或缺失的AIH患者，其血清中C3、C4水平降低，提示补体的活化也可能参与。另外，AIH患者血清中存在多种自身抗体，如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗肝可溶性抗原抗体(SLA)等，这些自身抗体与游离于细胞外的自身抗原相结合，形成免疫复合物，在一定条件下，可沉积于血管壁基底膜、滑液囊等处，激活补体，引起局部炎症反应，破坏周围组织，导致血管炎、肾小球肾炎和关节炎等肝外病变。

(四)细胞免疫介导的肝细胞损伤

AIH患者的肝组织病理学检查显示，汇管区周围和间隔旁区的肝细胞呈碎屑样坏死，伴淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润。对浸润的淋巴细胞的分析表明，在汇管区和损伤组织内以CD_4
+
T细胞浸润为主，而肝实质碎屑坏死处则主要是CD_8
+
T细胞，且与坏死的肝细胞密切接触，提示有细胞免疫介导的细胞毒作用。免疫组化分析还发现，AIH患者的肝细胞表达ICAM-1，在炎细胞浸润及坏死区其表达增强。研究证实，在AIH患者肝组织的浸润细胞中存在LSP(或ASGP-R)特异性CD_4
+
及CD_8
+
T细胞。且有资料显示，AIH患者的肝细胞膜有HLA-DR的异位表达。一旦自身抗原肽分子在肝细胞膜上表达，CD_4
+
T细胞即可识别该抗原，并被激活。在免疫调节失控的情况下，可介导免疫攻击，包括B细胞合成自身抗体、T细胞分泌淋巴因子以及细胞毒性T细胞的杀伤作用。

第二节  病    理

AIH的肝脏组织学特点为界面肝炎(interface hepatitis)的病理改变，表现为肝间质与肝实质之间的界面有肝细胞坏死，伴明显的淋巴细胞浸润，即汇管区周围和间隔旁区的肝细胞呈碎屑样坏死，伴淋巴细胞和浆细胞浸润，并可发展为架桥样坏死。在急性发作期可出现肝小叶性肝炎。病变持续进展可出现结缔组织增生、纤维隔形成以及出现肝细胞再生结节、网状支架塌陷等肝硬化改变，并可因肝内胆管的损伤及挤压等，造成胆汁瘀积的病理学特征。

第三节  自身免疫性肝炎的临床表现

患者以女性为主(约80%)，以青春期及绝经期前后发病者为多。年轻者多病情较重。起病大多隐袭。患者逐渐出现食欲减退、疲乏无力、右上腹不适、关节肌肉疼痛、皮肤瘙痒、皮疹、发热等症状，但少数患者可无明显症状。体征中最常见的是间断性黄疸，其他体征为肝脾肿大、蜘蛛痣、腹水以及皮肤瘀斑等表现。部分患者亦可呈急性、亚急性或暴发性发病。此外，不少患者伴有肝外自身免疫性病变，如胸膜炎、纤维素性肺泡炎、心包炎、慢性肾小球肾炎、桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。

自身免疫性肝炎的肝外表现如下：

1.对称性、游走性关节炎，多侵犯大关节，可反复发作，伴疼痛及僵直，无关节畸形。

2.低热、皮疹、皮肤血管炎和皮下出血。

3.内分泌失调，有类柯氏面容，紫纹，痤疮，多毛，女性闭经；男性乳房发育，桥本甲状腺炎，甲状腺功能亢进，糖尿病等。

4.肾小管酸性中毒、肾小球肾炎(常为轻型)，肾活检示肾小管有结节状免疫球蛋白瘀积。

5.胸膜炎、间质性肺炎、肺不张、纤维性肺泡炎和肺间质纤维化。偶有肺动-静脉瘘形成、肺动脉高压症。

6.血液学改变有轻度贫血，白细胞和血小板减少，后两者由于脾功能亢进或免疫性自身抗白细胞或抗血小板抗体所致。

7.偶见溃疡性结肠炎，干燥综合征可见于半数病例。

如有肝外表现，提示病变处于活动期。

第四节  临 床 分 型

根据血清中的自身抗体，将本病分为3个亚型。

一、I型AIH

这是本病最常见的类型，其特点是ANA和SMA阳性。该型AIH可在任何年龄发病，在北欧高加索人和北美患者中，伴随出现HLADR3(DRBI*0301)和DR4(DRBI*0401)。DR3和DR4影响决定疾病的临床表现及易感性。I型AIH的高加索患者及DRBI*0301患者的年龄较轻者，糖皮质激素治疗无效比例高，药物治疗撤除后易复发，比其他等位基因的患者更需要接受肝脏移植。相反，具有DRBI*0401的AIH患者年龄较大，常同时伴有其他自身免疫性疾病，较DRBI*0301的AIH患者对糖皮质激素治疗反应为佳。HLA表型与临床的关联并不影响I型AIH的诊断与治疗。HLAII类分子在临床上并未常规检测。

二、Ⅱ型AIH

该型以肝肾微粒体抗体(抗LKM1)阳性为特征，欧洲及南美洲某些国家比在美国更常见，其易感性可能与DRB1*0701有关。有关Ⅱ型AIH的预后比I型更差的早期观念并未得到证实。此两者对糖皮质激素治疗均有良好反应。I型AIH患者中常见的自身抗体pANCA未能在Ⅱ型AIH患者中被检测到。已经明确存在一种独特的抗LKM1阳性的AIH，这是一种可以使自身反应性T淋巴细胞胸腺嘧啶缺失的染色体21q22.3单基因缺陷性疾病，被称为自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy，APECED)。APECED以出现外胚层营养不良、黏膜皮肤念珠菌病、多发性内分泌腺(甲状旁腺、肾上腺、卵巢)功能衰竭、产生自身抗体及多种临床表现AIH为特征。与其他自身免疫性疾病不同，APECED有孟德尔式的遗传形式，而无HLADR关联，亦无女性发病优势特征。伴有APECED及AIH的患者有特殊的进展性肝脏疾病，对标准的免疫抑制剂治疗反应不佳。

三、Ⅲ型AIH

这是最后被确定的一种类型，它以血清中出现自身抗体抗SLA/LP为特征表现，患者在临床表现、实验室检查方面与I型AIH无法区分，对糖皮质激素治疗反应良好。

第五节  血清自身抗体检查

一、抗核抗体

ANA是AIH最常见的自身抗体。Ⅰ型AIH约有74%患者抗体滴度在1∶40以上，而且9%～14%的患者ANA是血清中惟一可检测到的标志抗体。ANA常与SMA同时出现，其阳性率为86%～91%。AIH血清中ANA抗体效价一般为1∶320，仅有16%的患者效价为1∶40，但其中87%患者伴随SMA阳性。HLA-DR4抗原阳性患者其ANA抗体效价较高，一般在1∶80以上，该结果表明当ANA效价在1∶80以上时对诊断更有意义。通常ANA为均质型(占34%)或斑点型(占38%)，而中央型、核周型及混合型则非常少见。ANA呈斑点型的AIH患者与其他荧光型患者相比，发病年龄小，血清转氨酶水平高，这提示ANA斑点型阳性患者病情更重。但是ANA的荧光型对于预后的评价意义不大。

二、抗平滑肌抗体

SMA是Ⅰ型AIH的基本标志，该抗体通常与ANA同时存在，但是大约26%的病例仅以SMA为惟一的免疫血清学标志。在病毒性肝炎患者中很少同时出现SMA和ANA，因此两者同时出现对于诊断AIH更有意义。SMA反应针对肌动蛋白或非肌动蛋白成分，其中肌动蛋白特异性SMA(SMA-AA)对诊断AIH有较高的特异性。F-肌动蛋白与肝细胞膜密切相关，抗F-肌动蛋白抗体可引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，因此有人猜测抗F-肌动蛋白抗体的出现可能具有致病意义。

三、抗肝肾微粒体抗体

抗LKM1抗体针对微粒体抗原的一类抗体。该抗体是Ⅱ型AIH的标志抗体，其靶抗原为细胞色素单氧化酶P-450ⅡD6，抗LKM1抗体在体外可以抑制P-450ⅡD6的活性，而在体内却不能。多数抗LKM1抗体阳性血清用人类可溶性肝脏微粒体实验时，可以识别55kU和64kU抗原，但此种抗原没有被分离。比较少见的抗LKM1抗体阳性血清只能识别55kU或64kU单一一种抗原，关于此种阳性血清的诊断意义目前还不明确。Ⅱ型AIH患者识别的是50kU的微粒体抗原,即重组P-450ⅡD6包含有核心区的第254～271位氨基酸序列。

四、抗可溶性肝抗原抗体

该抗体是Ⅲ型AIH的血清学标志。由于此抗体仅见于AIH患者，所以认为SLA是AIH的标志。事实上Ⅲ型AIH常具有Ⅰ型AIH的部分特征，但患者血清ANA、LKM1抗体及抗甲状腺抗体阴性，而SMA、抗肝细胞质1抗体和抗线粒体抗体阳性。有人认为Ⅲ型AIH仅是Ⅰ型AIH的特殊形式，而不是一个独立的亚型。SLA不具有器官和种属特异性。

五、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体

该抗体是存在于AIH患者血清中惟一的器官特异性自身抗体。ASGPR是仅存在于肝细胞肝窦面细胞膜上的一类跨膜糖蛋白，并在AIH的免疫发病过程中具有重要意义，它作为自身抗原可以被自身抗体和自身反应性T细胞识别。事实上抗人的ASGPR(hASGPR)抗体见于各型AIH，总阳性率为50%，在ANA和/或SMA阳性患者中，hASGPR抗体的阳性率为82%，在LKM1抗体阳性及SLA阳性患者中，hASGPR抗体的阳性率均为67%。还有研究表明ASGPR抗体滴度与肝损伤的程度密切相关。在未经治疗或撤药后复发以及应用小剂量免疫抑制剂治疗未能控制病情(即组织学上显示病情活动)的AIH病例中，ASGPR抗体的阳性率为88%，且抗体水平随免疫抑制剂的应用或加量而下降。此结果表明ASGPR抗体的出现不仅与AIH的发生有关，而且与AIH疾病的活动性密切相关。因此除将ASGPR抗体作为AIH的诊断标志外，还可作为判断疾病活动强度及其预后的指标。

六、抗中性粒细胞胞质抗体

最近报道抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)也见于AIH患者，但其出现的意义还不确定。ANCA的靶抗原为中性粒细胞的胞质成分，ANCA可见于肾小球肾炎、Wegener肉芽肿、原发性硬化性胆管炎(PSC)和AIH等。在Wegener肉芽肿，ANCA呈胞质型，即cANCA；在AIH患者则呈核周型，即pANCA，所以pANCA对于AIH的诊断具有一定的敏感性和特异性。

应用ELISA法在93%的重症Ⅰ型AIH患者血清中可检测到pANCA。尽管ANA可能会干扰ANCA的测定，但ANCA与靶抗原的结合水平、抗体效价、荧光类型等并不会因为ANA的存在而改变，而且ANA与ANCA之间也不具有相关性。另外AIH和PSC患者血清中ANCA也是有区别的。在AIH患者pANCA的效价较高，而且以IgG1亚型为主；相反在PSC患者主要为IgG1和IgG3亚型。根据上述研究结果，pANCA是AIH患者血清中常见的自身抗体，其阳性水平、特异性、高效价以及与疾病有特异的关系，人们猜测ANCA也可能具有致病意义。

七、其他自身抗体

抗肝细胞质1(LC1)抗体只见于非HCV感染者，以往该抗体曾被用于辨别抗LKM1抗体阳性患者是否存在HCV感染。抗LC1在抗LKM1阳性但不伴有HCV感染者的阳性率为32%，因此该抗体应作为AIH的补充标志。另外大约14%的AIH患者，该抗体是惟一的阳性标志，其靶抗原的结构尚不清楚，可能是分子量为240～290kU的多聚体。

抗肝胰(LP)抗体见于17%的Ⅰ型AIH患者、8%的Ⅱ型AIH患者、3%的慢性乙型和丙型肝炎患者，也许通过检测抗LP抗体可以区别出AIH的另一亚型。值得指出的是抗LP抗体阳性患者，其抗肌动蛋白抗体的阳性率也较高(63%)。由于抗肌动蛋白抗体与Ⅰ型AIH密切相关，因而两者的同时出现使得AIH的分型变得混乱。ANA很少与抗LP同时出现，同时出现的阳性率约为12%。一般认为抗线粒体抗体(AMA)是原发性胆汁性肝硬化(PBC)的标志抗体，几乎所有的PBC患者AMA均阳性，并且抗体效价较高。然而大约20%的AIH患者血清中也可检测到AMA，但抗体效价较低(约88%患者低于1∶160)。AMA在AIH患者血清中出现的意义还不确定。AMA的靶抗原为丙酮酸脱氢酶E2，AIH和PBC患者血清中AMA所识别的靶抗原并没有区别。值得注意的是，血清AMA阳性的AIH患者对糖皮质激素治疗效果比较好。

德国学者Manns等根据患者自身抗体出现的模式及肝炎病毒血清学标志，又将AIH分为4个亚型：

Ⅰ型：即经典的AIH。具有典型的临床表现，过去称为狼疮样肝炎。可检出ANA及SMA；10%患者抗SLA阳性。

Ⅱ型：自身抗体中仅抗LKM1为阳性，本型又可分为2个亚型。

Ⅱa型：临床与Ⅰ型相似，常有肝外自身免疫病表现；免疫抑制剂治疗有效；主要见于年轻女性；血清抗HCV阴性。

Ⅱb型：多为较年长的男性患者；伴有HCV感染，血清抗HCV阳性。

Ⅲ型：自身抗体中仅抗SLA阳性，伴有明显的高丙种球蛋白血症；主要见于中年妇女；免疫抑制剂治疗有效。

Ⅳ型：又称不明原因型，为儿童患者，自身抗体中仅SMA阳性。但有AIH的特征：高球蛋白血症,HLA抗原异常表达及与自身抗体阳性患者类同的组织学改变,对激素治疗敏感。

第六节  诊    断

美国肝脏病研究学会(AASLD)于2002年修订了自身免疫性肝炎(AIH)的诊断方案。

表3-12-1　AIH的诊断标准

表3-12-2　成人不典型AIH的诊断积分方法

表3-12-1为本次修订的AIH诊断标准。表3-12-2为成人不典型AIH诊断积分法。通常，根据临床表现和实验室检查结果(生化、血清γ球蛋白水平、自身抗体等)，排除遗传代谢性肝脏疾病、病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病、寄生虫病等后，AIH的诊断并不困难。只有在不典型病例，尤其是伴有自身免疫异常的胆系疾病时，评分系统才有价值。

本病需与病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、发性硬化性胆管炎(PSC)、系统性红斑狼疮(SLE)、Wilson病鉴别。血清自身抗体检测是主要鉴别依据。值得注意的是与慢性丙型肝炎的鉴别，因为HCV感染常激发机体出现自身免疫现象，有时能诱发潜在的自身免疫病。慢性丙型肝炎患者血清中可存在多种自身抗体如ANA和SMA。但两者一般不同时出现于同一个体，且抗体效价多在1∶40～1∶80，明显低于AIH。除ANA及SMA外，丙型肝炎患者血清中还可以检测到anti-LKM1及抗GOR-47抗原抗体。目前认为HCV核心蛋白与P-450 ⅡD6及GOR-47抗原多肽之间有部分同源序列，通过分子模拟机制刺激遗传易感个体发生自身免疫现象或诱发潜在自身免疫病。Anti-GOR及HCV RNA检测是鉴别HCV感染伴随自身免疫现象的标志，但并不是自身免疫病的标志，其效价与HCV RNA浓度相关。极少数的确是由HCV感染促发的AIH患者也可表现为HCV RNA及anti-GOR阳性，但血清中同时也应检测到AIH的特征性抗体anti-ASGPR。

AIH与慢性丙型肝炎鉴别诊断至关重要的另一原因涉及到治疗方案的选择，不恰当使用干扰素治疗可使AIH恶化，而盲目应用免疫抑制剂又可加重病毒血症。具有AIH遗传易感性的女性慢性HCV感染者使用INF治疗可能因其产生的免疫刺激作用而促发潜在的AIH。

第七节  治    疗

一、一般治疗

活动期要求卧床休息，限制体力活动，禁酒，进食富含维生素饮食。寻找和去除感染灶，忌用对肝脏有损害的药物。

二、自身免疫性肝炎免疫调节的治疗

治疗自身免疫性肝炎以采用免疫抑制剂为主。应用免疫抑制剂可明显改善其临床表现、实验室检测指标及肝脏病理损伤程度，并能改善患者预后，提高生活质量，延长患者生命。

1.泼尼松和硫唑嘌呤

近年来新的免疫抑制剂不断出现，但采用糖皮质激素或联合应用低剂量糖皮质激素与硫唑嘌呤仍是治疗自身免疫性肝炎的最基本方法。

(1)治疗指征：①绝对治疗指征：血清ALT≥正常值10倍或≥正常值5倍，但同时伴有γ球蛋白增高(≥正常值2倍)，肝脏穿刺活体组织检查显示有桥样坏死或多个小叶坏死。此类患者如不采用免疫抑制剂治疗，82%的患者很快进展为肝硬化，5年内死亡率为45%，因此对该部分患者应积极采用糖皮质激素治疗。②相对治疗指征：血清ALT<正常值10倍或ALT<正常值5倍，但同时伴有γ球蛋白增高(达正常值的2倍)。组织学检查仅显示界板炎症。此类患者如不经治疗49%在15年内进展为肝硬化。10年死亡率为10%。对于非活动性肝病患者，如果血清ALT仅轻度升高和/或γ球蛋白轻度增高，无明显自觉症状时可不必采用糖皮质激素治疗，有时反而因采用糖皮质激素治疗使病情加重，因此此类患者不被列为糖皮质激素治疗的适应证。

糖皮质激素的疗效除与疾病严重程度密切相关外，还存在着个体之间的差异。除此之外还与是否有其他合并症相关，如为绝经后患者或合并精神障碍、骨病、糖尿病、高血压、肥胖、恶性肿瘤等都将影响治疗效果。

(2)治疗方案：泼尼松治疗方案：第1周60mg/d，第2周40mg/d，第3～4周30mg/d，第5周20mg/d。维持治疗量为20mg/d。采用该治疗方案的主要副作用为向心性肥胖、精神障碍、高血压、糖尿病、骨质疏松、骨无菌坏死、白内障及青光眼等。

泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗方案：泼尼松第一周30mg/d，第二周20mg/d，第三～四周15mg/d，第五周起采用维持量10mg/d。硫唑嘌呤始终采用50mg/d。采用该治疗方案除可出现糖皮质激素所能导致的副作用外，还可出现肝脏毒性、胃肠道反应、皮疹、骨髓抑制。上述两种治疗方案明显优于非糖皮质激素治疗方案。两种治疗方案之间对缓解临床症状、改善实验室及组织学变化方面无明显差异，但采用低剂量泼尼松时副作用相对较轻。当自身免疫性肝炎患者合并妊娠、血细胞减少、恶性肿瘤而不适合长期应用免疫抑制剂时可采用前一种治疗方案，低剂量泼尼松与硫唑嘌呤联合治疗方案更适用于必须坚持长期治疗至少6个月以上而又存在严重皮质激素治疗相关并发症的患者，如骨质疏松、糖尿病、不稳定性高血压、过度肥胖及情绪不稳定的更年期妇女。

2.6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine，6MP)

硫唑嘌呤在体内代谢后形成6-巯基嘌呤，是一类特异性抑制核酸合成的嘌呤类物质。硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤的免疫抑制机制尚不完全清楚，一般认为嘌呤类药物可干扰抗原识别过程，但也有体外实验证明嘌呤类药物对所有免疫细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞及单核巨噬细胞都有影响。如果在抗原攻击后，细胞已进入增生期用药，则抑制DNA的合成，抑制细胞增生，对细胞免疫和体液免疫都会产生影响。过去一般认为硫唑嘌呤与6-巯基嘌呤等剂量时，硫唑嘌呤比6-巯基嘌呤更有效，而且毒性更小。但近年来人们发现应用糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎失败后改用6-巯基嘌呤，可明显改善患者病情。由于两者在肠道吸收及代谢途径上的不同，两者的免疫抑制效应及毒副作用也都不同。一般应先采用小剂量6-巯基嘌呤，然后逐渐增至最大剂量至100mg/d或1.5mg/kg·d。

3.FK506(tacrolimus)

这是具有强效免疫抑制作用的大环酯类抗生素，其效应强度是环孢素(cyclosporine)的10～200倍，因此近年来已取代环孢素治疗自身免疫性肝炎。FK506对B细胞生长分化的抑制是间接通过对T细胞的抑制而介导的。FK506不仅通过抑制T细胞受体(TCR)、CD_3
复合物介导的T细胞活化，也可通过抑制其他细胞表面分子如CD_2
介导的活化。FK506对T细胞的活化过程有选择性作用，可影响PCK活化、Ca2+
内流，此外还影响IL-2、IL-4、IFNγ、GM-CSF及IL-10等细胞因子基因转录与分泌及细胞因子受体表达等功能。最初人们使用3mg，每日2次剂量。后根据血清浓度调整平均剂量至7.2±0.8mg，经对21例患者进行为期1年的观察，证实FK506具有强有效的治疗作用，副作用表现为白细胞、血小板轻度减少，血肌酐及尿素氮水平轻度增加，但绝大多数患者均可耐受。

4.布地缩松(Budesonide)

这是糖皮质激素的第二代产物，在肝脏清除较快，而代谢产物不具备糖皮质激素的活性。此药除对自身免疫性肝炎有较好治疗效果外，还对哮喘、过敏性鼻炎、鼻息肉、炎症性肠病安全有效。6～8mg/d，连续治疗9个月，可以明显改善肝功能，且毒副作用比较轻，多数患者均能耐受该药。布地缩松对自身免疫性肝炎的治疗有重要应用前景。

5.抗CD_4
单克隆抗体(anti-CD_4
)

随着人们对CD_4
+
T细胞在自身免疫性肝炎免疫发病过程中作用机制的认识，人们开始探索应用anti-CD_4
抗体治疗自身免疫性肝炎，并已取得良好疗效，接受治疗者自身抗体水平下降、转氨酶明显恢复，肝组织中浸润CD_4
+
T细胞明显减少，循环中CD_4
+
T细胞也明显减少。

抗CD_4
抗体治疗自身免疫性肝炎的研究还是刚刚开始，在今后几年内探讨抗CD_4
抗体治疗自身免疫性肝炎的机制以及通过抗CD_4
抗体的应用进一步探讨自身免疫性肝炎的发病机制也将成为自身免疫病研究领域中的重要研究内容。

因为抗CD_4
抗体治疗自身免疫性肝炎的机制是从根本上阻断自身免疫性肝炎免疫病理损伤的CD_4
+
T细胞，因此将有重要的探讨价值及应用前景

三、熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid)

该药治疗自身免疫性肝炎的确切机制尚不清楚，但目前已发现熊脱氧胆酸通过取代有害的疏水性胆汁酸，改变肝细胞膜表面HLA-1类分子的表达而起到保护或增加肝细胞膜完整性的作用。因此，从理论上讲有利于自身免疫性肝炎的治疗。每日250～750mg，连续治疗2个月可明显改善患者肝功能、缓解胆汁瘀积表现，使实验室检测指标明显好转。与糖皮质激素同时应用可减轻糖皮质激素的用量。

四、肝移植治疗自身免疫性肝炎

多数AIH患者对免疫抑制剂的反应较好，但约有20%的患者对免疫抑制剂治疗无效，已缓解的病人在撤除免疫抑制剂后复发率高达87%，最终进展为肝硬化。出现肝功能失代偿期时，肝移植是最好的方法。其适应证：①免疫抑制治疗4年仍未缓解的晚期，进行性AIH患者；②HLA-A1,B8,DR3表现型者，此类病人对免疫抑制剂治疗不敏感，而肝移植效果较好。

第八节  预    后

AIH为一种慢性进行性疾病，预后差异极大。一般来说，自发缓解率仅为22%。正规免疫抑制剂治疗失败率也为20%，病人大多进展为肝硬化，死于肝硬化有关的并发症，若不经治疗，5年生存率仅为50%，10年生存率仅为25%。免疫抑制剂治疗和肝移植是影响AIH患者预后的主要因素。

(于红刚)

第十三章  脂  肪  肝

正常人肝脏内脂质含量占肝湿重的2%～4%，由于疾病或药物等因素导致肝细胞内脂质积聚超过肝湿重的5%，称之为脂肪肝(fatty liver，FL)。严重者脂肪量可达40％～50％。肝内积聚的脂质依病因不同可以是甘油三酯、脂肪酸、磷脂或胆固醇酯等，其中以甘油三酯为多。脂肪肝是一种常见的病变，20世纪70年代曾报道肝活检检出率约5%，20世纪80年代末日美等学者利用Ｂ超普查发现，脂肪肝发病率约占平均人口的10%，肥胖和糖尿病患者的50%，嗜酒者的57.7%，肝纤维化者高达25%。成人体检中肝功障碍者约35%为脂肪肝，部分患者可发展为肝硬化。在我国随生活水平的提高和饮食结构的变化，脂肪肝发病率逐年上升，严重危害人们的健康，给个人和社会造成不必要的负担。

第一节  脂肪肝的分类

一、按照病程发展速度

脂肪肝可分为急性和慢性两种。急性脂肪肝类似于急性、亚急性病毒性肝炎，比较少见，临床症状表现为疲劳、恶心、呕吐和不同程度的黄疸，并可短期内发生肝昏迷和肾衰，严重者可在数小时内死于并发症，如果及时治疗，病情可在短期内迅速好转。

慢性脂肪肝较为常见，起病缓慢、隐匿，病程漫长。早期没有明显的临床症状，一般是在做B超时偶然发现，部分病人可出现食欲减退、恶心、乏力、肝区疼痛、腹胀，以及右上腹胀满和压迫感。由于这些症状没有特异性，与一般的慢性胃炎、胆囊炎相似，因而往往容易被误诊误治。

二、按脂肪蓄积的程度

可将脂肪肝分为轻型(含脂肪5%～10%)、中型(含脂肪10%～25%)、重型(含脂肪25%～50%)三型。

第二节  病因和发病机制

一、营养

摄入高脂肪饮食是近年来我国脂肪肝发病率上升的主要因素，高脂肪饮食造成体内脂肪组织过多，释出未酯化脂肪酸增多，而肝脏氧化游离脂肪酸的能力有限，造成肝内甘油三酯贮积，导致脂肪肝的发生。患者体重过高与肝内脂肪贮积程度呈正相关，控制体重，调整饮食结构往往可以减轻此类病人肝脏脂肪蓄积情况。营养缺乏也是脂肪肝形成的原因之一。热量摄入不足，体内脂肪动员，大量游离脂肪酸释放出来，超过肝脏负荷能力，沉积于肝内；同时胆碱和维生素摄入不足导致肝脏功能障碍，高密度脂蛋白合成减少，合成的脂肪不能转运出肝脏。可见于长期饥饿、某些慢性消耗性疾病和空回肠旁路术后等情况。

二、酒精

酒精是西方国家脂肪肝最常见的病因。75%～95%的长期饮酒者都有不同程度的脂肪肝。酒精可以通过乙酰辅酶A促进脂肪酸的合成，抑制肝细胞三羧酸循环，使脂肪酸氧化减少，同时增加还原型辅酶I的量，使甘油三酯合成增加。

三、糖尿病

据统计，约21%～78%的糖尿病病人有脂肪肝，而4%～46%的脂肪肝患者有糖尿病。51%的糖尿病酮症酸中毒病人尸检发现脂肪肝。究其发病机制，现认为I型糖尿病患者因胰岛素缺乏造成脂肪分解代谢增加、血浆脂蛋白清除能力降低，肝脏转移脂肪能力减弱，导致脂肪肝形成。胰岛素的使用可以降低此类患者脂肪肝的程度。Ⅱ型糖尿病脂肪肝发生主要是由糖类和脂肪摄入所致，控制饮食和减轻体重可达到较好的效果。

四、药物和毒物

常见的引起脂肪肝的药物有四环素、皮质激素、雌激素和某些抗心律失常和心绞痛的药物如双环己哌啶和胺碘酮等；常见的毒性物质有四氯化碳、氯仿、砷和汞等。其发生机制主要是损害肝细胞微管膜系统，抑制脂蛋白的合成，使脂肪从肝脏向周围组织转移受阻。

五、妊娠急性脂肪肝

多发于首次妊娠后期36～40周，病程1～2周。病情严重，似急性重症肝炎，死亡率达80%。脂肪沉积于肝、胰、肾和脑等处。发病主要是因为儿茶酚胺、肾素和血管紧张素释放增加，去甲肾上腺素动员脂肪组织。线粒体功能失常，加之蛋白质摄入不足引起。

六、某些先天性遗传代谢性疾病

如Reye综合征、半乳糖血症和果糖不耐受症等。

第三节  病    理

一、病理表现

肝脏弥漫性肿大，色苍白或灰黄。肝细胞脂肪浸润，轻中度脂肪肝脂肪分布于肝小叶中央或周围，重度者弥漫分布，随病情加重出现局部炎症和坏死。肝细胞内脂肪呈微滴状，被光面和粗面内质网包围，可形成大脂滴和脂肪囊肿。囊肿破裂可以导致炎症渗出和淋巴细胞浸润。早期脂肪肝不影响线粒体，晚期可影响线粒体和微粒体功能。

二、病理分期

根据病理学变化，可将脂肪肝分为三个时期：Ⅰ期为不伴炎症反应的单纯性脂肪肝，Ⅱ期为伴有汇管区炎症和纤维化的脂肪性肝炎，Ⅲ期为脂肪肝伴肝小叶内纤维组织增生乃至完全纤维化假小叶形成即脂肪性肝硬化。从脂肪肝至脂肪性肝硬化的转化过程中，脂肪性肝炎是一个中间环节，但酒精性脂肪肝有时例外。

第四节  临 床 表 现

脂肪肝多无明显特征性症状，可出现肝区隐痛或不适、纳差、嗳气、腹胀、腹泻和易疲惫等；还可出现与激素有关的症状，如：乳房发育、月经过多、闭经、阳痿和睾丸萎缩等；维生素缺乏症状，如：周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤瘀斑和角化过度等。体检可触及肝肿大，有弹性，边缘较钝，可有轻触痛。少数病人轻度黄疸，有蜘蛛痣，单纯的脂肪肝无脾肿大。

第五节  诊断与鉴别诊断

一、诊断

脂肪肝多由肝功能异常和影像学检查提示，诊断须结合病史、临床表现和生化影像学检查，确诊依靠病理组织学检查。

1.出现下列情况时考虑脂肪肝的诊断

(1)有类似慢性肝炎症状而又排除慢性肝炎诊断者。这些症状包括：肝区隐痛或不适、纳差、易疲劳、腹胀、腹泻、月经过多、闭经、男性乳房发育、阳痿、周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤瘀斑等。

(2)肝肿大有弹性感，边缘钝，但脾不大。

(3)有明显酗酒，长期饮酒史伴上述症状体征者。

(4)肝炎后不适当的补充营养或肥胖体质者。

(5)妊娠末期出现暴发性肝功能衰竭和多系统损害者。

(6)有明显的毒物接触史，伴肝功能异常者。

2.实验室检查

血清蛋白电泳常见α_1
、α_2
和β球蛋白增高，血浆蛋白总量改变和白球蛋白比例倒置是最常见的生化异常；血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶正常或有轻度增高，γ-谷氨酰转肽酶和血清甘油三酯也可增高，糖耐量试验可有异常，尿内尿胆原实验多呈阳性。此外，约54%脂肪肝患者色素排泄实验异常，并且溴磺酞钠的清除速度与肝脂肪浸润程度之间有很好的相关性，常表现为起始清除速度加快，而30、45分钟时有染料潴留。

3.影像学诊断

(1)B超诊断：肝组织脂肪化达到10%时，超声图像便可有异常；达到30%～50%或以上时，超声多可准确诊断。目前关于脂肪肝的超声诊断标准为：a肝实质点状高回声(回声水平肝高于脾、肾)；b回声衰减(+)～(++)；c肝内脉管显示不清。凡具a加b、c之一者可确诊；只有a者为疑诊。

(2)CT表现：CT显示肝实质弥漫性或片状密度降低，与脂肪化严重程度相一致，习惯以肝脾CT比值小于1作为诊断脂肪肝的标准。

4.组织学检查

光学显微镜下，肝细胞内外脂肪浸润，有局部炎症和坏死，其程度随脂肪浸润的加重而增加。脂肪在肝细胞浆内呈微滴状，随后它们相互融合成大脂肪泡，有时细胞膜胀大破裂，由一个或更多的细胞融合成脂肪囊肿，囊肿破裂致炎症渗出和淋巴细胞浸润。脂肪肝继续发展，会出现纤维化和肝硬化改变，肝硬化常为小结节型。

二、鉴别诊断

1.病毒性肝炎

病毒性肝炎除有乏力、纳差、恶心、呕吐、黄疸和黄尿等表现外，流行病学、病原学和血清学阳性有助于确诊。

2.肝癌

非均质性脂肪肝，肝实质大部脂肪浸润，仅见少量孤立的正常肝岛，在超声图像上表现为普通高回声中有局灶性低回声区，形成假瘤征，不易与肝癌区别。此时使用高分辨率二维图像观察并辅以彩色多普勒及频谱分析可助鉴别。如果整体图像具备脂肪肝的特征，出现低回声局灶性改变且形态不规则，边界不整齐，无动脉血流供应则多提示正常“肝岛”。此外，增强CT图像上脂肪肝实质密度，但仍低于脾脏，肝内血管包括细小分支都很清晰，且无推移和包绕现象有助于鉴别肝癌和正常“肝岛”。必要时检查甲胎蛋白水平或使用B超下肝穿刺活检进行确诊。

第六节  治疗和预后

一、治疗

脂肪肝的治疗为综合性，治疗原则包括去除病因，合理膳食和使用降脂药物。

1.积极治疗病因

如控制糖尿病和肥胖症，戒烟，避免接触亲肝性的毒物和药物等。

2.饮食制度

进食高蛋白、低脂肪和适量糖类食物。

(1)脂肪肝病人每日蛋白质摄入量不应低于60g，但是糖尿病性脂肪肝兼有肾病的患者蛋白质摄入量不宜过多。

(2)每日脂肪摄入量少于40g，其中以植物性脂肪为主，尽可能多地摄取不饱和脂肪酸，极力限制饱和脂肪酸的摄入。

(3)适量糖类饮食，使糖类占总热量的50%～60%。

(4)适当补充维生素、矿物质和膳食纤维，实行有规律的一日三餐，并配以适当运动。

3.降脂药物

常用的有胆碱、蛋氨酸、维生素类、氨基酸制剂、水飞蓟素等。

(1)胆碱是卵磷脂的组成成分，参与体内甲基转换作用和脂蛋白的代谢。胆碱适用于治疗营养缺乏和胃肠外营养所诱发的脂肪肝。常用制剂为氯化胆碱，每日0.1～0.2g，每日三次，口服；复方胆碱针剂，每支2ml，每日1～2次，肌注。

(2)蛋氨酸是一种必需氨基酸，在体内提供甲基，合成胆碱，适用于恶性营养不良相关性脂肪肝，有效率为胆碱的10%～20%，每日1～3g，每日三次，口服。肝功能不全和肝性脑病者禁用。

(3)维生素B、C、E在体内参与肝脏脂肪代谢，对肝细胞有一定的保护作用。短时间内适量补充常规剂量的维生素有利于蛋白质和脂类代谢的调节。

(4)水飞蓟素是从蓟类植物提取的一组黄碱类药物的总称。具有一定的降血脂和保护肝脏的作用。

二、预后

绝大多数的脂肪肝预后良好，经合理治疗是可以逆转的，但是妊娠期急性脂肪肝、Reye综合征和四环素以及某些毒物如四氯化硫、黄磷引起的脂肪肝多为急性起病，总死亡率高达60%以上。

(于红刚)

第十四章  肝  硬  化

肝硬化(hepatic cirrhosis)是一种由各种原因引起的慢性进行性、弥漫性肝病，最后导致肝脏纤维化或残存肝细胞结节性再生。发病年龄以21～50岁最多，男性比女性多见。病因有肝炎性、血吸虫病性、胆汁性、中毒性、代谢性、营养性、瘀血性及隐源性等。主要病理组织变化有广泛的肝细胞变性、坏死、纤维组织增生、间隔形成、肝细胞结节再生和假小叶形成。结节小于3mm，均一，累及全小叶者称微结节型或小结节型肝硬化；结节大于3mm，大小不一，累及一肝小叶以上称大结节型肝硬化。肝硬化的分类较多，可按病因、病理、临床分类，也可病因结合病理分类。按病因可分为：肝炎性肝硬化或坏死后肝硬化、酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、血吸虫病性肝硬化、代谢性肝硬化、心源性肝硬化、原因不明的肝硬化或隐源性肝硬化；按病理表现可分为早期肝硬化、晚期肝硬化；按病理形态分为小结节型、大结节型、大小结节混合性、不完全分隔性肝硬化；按功能性分类或临床分类分为代偿型或非活动型、活动型、失代偿型。临床上以肝实质损害和门静脉高压症为主要表现。其治疗主要是针对病因治疗、支持治疗和针对各种并发症的治疗。肝硬化一般起病隐匿，可持续数年至数十年，其预后与病因、病变的临床类型及并发症的有无有关。

第一节  病因和发病机制

一、病因

引起肝硬化的病因很多，也很复杂，且具有地区差异性。在亚洲、非洲以肝炎性肝硬化多见；西欧、北美洲则以酒精性肝硬化多见，部分肝硬化可能是多种致病因素共同作用的结果。引起肝硬化的病因归纳起来有如下几类：

1.感染

包括病毒感染、日本血吸虫病、肝吸虫病、弓形体病、梅毒螺旋体感染、棘球绦虫病等。

2.药物与毒物

有乙醇、四氯化碳、甲基多巴、甲氨喋呤、砷剂、胺碘酮、口服避孕药等。

3.代谢性和遗传性疾病

如肝豆状核变性、血色病、α_1
-抗胰蛋白酶缺乏症、Ⅳ型糖原累积病、半乳糖血症、支链淀粉病等。

4.引起肝静脉回流受阻的心血管疾病

慢性心功能不全、缩窄性心包炎、Budd-Chiari综合征等。

5.胆道阻塞引起胆汁瘀积

如原发性胆汁性肝硬化、肝内胆汁瘀积症、囊性纤维化、胆管闭锁等。

6.其他原因

如自身免疫性肝炎、空-回肠短路、肉样瘤病、慢性炎症性肠病、镰状细胞病等。

7.隐源性肝硬化等。

二、发病机制

尽管引起肝硬化的病因很多，但殊途同归，肝硬化是肝内胶原的合成和降解失去平衡的结果。上述各种慢性致肝病因子均造成肝细胞损伤，引起枯否(Kupffer)细胞激活，分泌多种细胞因子，随同血小板、窦内皮细胞和肝细胞等分泌的多种细胞因子，与某些化学介质共同作用于肝星状细胞(HSC)，使之激活，转化为肌成纤维细胞。通过旁分泌与自分泌作用，使HSC增殖，合成分泌大量细胞外基质(ECM)。在此过程中，ECM生成与降解并存，且存在自我调控，如HSC和中性粒细胞产生的胶原酶，HSC和Kupffer细胞产生的明胶酶，HSC和内皮细胞产生的基质降解素均参与ECM降解，但它们的活性又被肝细胞和HSC产生的金属蛋白酶抑制剂(TIMPS)和a_2
-巨球蛋白抑制，TGF-β_1
促进ECM生成，也促进a_2
-巨球蛋白合成，后者又能使TGFβ_1
、血小板源生长因子(PDGF)和TGF-a失活。当ECM生成超过降解时，则致肝内生成前胶原，通过细胞微管分泌到细胞外形成胶原分子，互相交联而成微纤维，再经缩合交联而成稳定的胶原纤维，肝纤维化进一步发展导致肝小叶改建，假小叶和结节形成，最终形成肝硬化。肝纤维化能否发展成肝硬化，决定于下列因素：①病原持续存在，肝损伤反复发生；②胶原刺激因子持续存在，肝纤维化不断进展；③肝细胞生长抑制因子持续存在，肝细胞再生迟缓，此可能与肝细胞生长因子(HGF)和TGFβ之间平衡失调有关。TGF-β可消除HGF对肝细胞的促有丝分裂，诱导HSC和肝细胞产生病理性ECM，使肝损伤之修复不是以肝细胞为主，而是胶原沉积为主。肝纤维化形成后，可以被降解在胶原纤维形成的早期，由弱酸溶解，故称为可溶性胶原，长期沉积的粗厚胶原纤维不易被降解，故称为不溶性胶原。目前大多认为肝纤维化系可逆性病变，肝硬化则不可逆。

第二节  病理和病理生理

一、病理

根据世界卫生组织制定的标准，从形态学上，肝硬化按再生结节的大小可分为三型：小结节型肝硬化、大结节型肝硬化、大小结节混合型肝硬化。小结节型多见于门脉性肝硬化，而坏死后性肝硬化相当于大结节及大小结节混合型。小结节型肝硬化的结节大小基本一致，直径等于或小于3mm，围绕结节的纤维间隔也比较窄。镜下可见肝小叶结构被破坏，由于广泛增生的纤维组织将肝小叶分割包绕成大小不等，圆形或椭圆形肝细胞团，即假小叶。假小叶内肝细胞索排列紊乱，小叶中央静脉缺如、偏位或有两个以上，有时还可见被绕进来的汇管。另外还可见再生的肝细胞结节。小胆管因受增生的纤维组织的压迫可引起瘀胆。大结节型肝硬化的结节一般较大，直径大于3mm，纤维间隔宽窄不一。镜下肝小叶呈灶状、带状甚至整个小叶坏死，代之以纤维组织增生，形成间隔，将原来的肝小叶分割为大小不等的假小叶。假小叶内肝细胞常有不同程度的变性和胆色素沉着。假小叶的纤维间隔较宽阔且厚薄不均，其中炎性细胞浸润，小胆管增生均较显著。混合结节型，结节的大小不等，大结节与小结节各约占一半。

此外，脾脏、肾脏、胃肠道、内分泌腺等也可由于瘀血或缺血而发生一定的病理变化，如脾髓增生、脾动脉扩张、扭曲；胃肠黏膜的增厚；内分泌腺的萎缩及退性行变等。

二、病理生理

由于上述肝细胞坏死，纤维组织增生和假小叶形成，破坏并改建了肝内血管系统，导致异常吻合支的形成和血管网的减少，从而引起门脉高压症和肝功能不全等一系列临床表现。在早期，因肝脏具有强大的再生能力和代偿功能，当肝脏受损伤时能迅速地通过肝细胞再生和功能代偿而不至于发生明显的肝功能障碍。肝硬化患者在代偿期时常无临床症状，但当其代偿功能低下，甚至丧失时，即失代偿期，则往往出现一系列肝功能改变。

1.胆汁排泄障碍

肝细胞变性坏死，胆红素不能正常代谢，致血中胆红素含量升高出现黄疸。

2.肝脏蛋白质合成降低

血中的蛋白减少，但由免疫细胞系统的B细胞产生球蛋白增多导致白／球比值降低或倒置。当肝细胞较严重损害以致于坏死时，凝血因子的生成明显减少，患者常有出血倾向；如白蛋白过度减少(<25g/L)，可诱发和加重腹水的形成。

3.血清酶的改变

一般来说，主要在肝细胞合成并释放入血的酶(血清酶)，如血清胆碱酯酶，因肝细胞变性、坏死而合成减少，血清胆碱酯酶降低。在肝细胞内合成并参与细胞代谢，而不释放入血的酶(细胞酶)如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)等，由于肝细胞受到破坏，而从坏死细胞内逸出，被吸收入血，致血液中的含量升高。当伴有明显瘀胆时，血清碱性磷酸酶(ALP)增加。

4.激素灭活功能降低

如雌激素、抗利尿激素和醛固酮等。血中雌激素过多可使皮下小血管扩张，形成动-静脉瘘、蜘蛛痣、肝掌、睾丸萎缩、男性乳房发育等。血液中醛固酮和抗利尿激素增多是引起腹水和水肿的原因之一。

5.解毒功能降低

体内代谢过程中产生的有毒物质和特别从肠道吸收而来的有毒物质如氨酚、吲哚等，随血液至肝脏，经肝的氧化、结合、甲基化等解毒作用使之成为无毒或低毒物质，随尿或胆汁排出体外。在失代偿期这种功能就不能正常进行，有毒的物质在体内积蓄引起中毒。

第三节  临 床 表 现

常隐匿起病，早期无任何特异性症状，根据是否出现黄疸、腹水等临床表现和食道曲张静脉破裂出血、肝性脑病等并发症，可将肝硬化分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。

一、代偿期肝硬化

由于肝脏有强大的代偿功能，早期患者症状隐匿，常缺乏特异性。常见的症状有乏力、食欲不振、口干、恶心、厌油、嗳气及腹胀等非特异性的消化道症状；显著时才出现呕吐、腹部疼痛、腹泻等。乏力、食欲不振和腹胀出现较早，且较突出。上述症状多间断出现，因劳累或伴发其他疾病而诱发，经适当休息或治疗后可以缓解。

部分代偿期肝硬化病人可始终保持肝功能代偿状态，直到因其他疾病死亡。另一部分病人在数月或数年后，出现肝功能衰竭或门脉高压而进入失代偿期。

二、失代偿期肝硬化

1.症状

(1)食欲减退：这是早期常见症状。多由于消化道充血、胃肠道分泌与吸收功能紊乱所致，从而使胃肠道的消化、吸收及蠕动发生障碍。

(2)体重减轻：这也是早期常见症状。主要为食欲减退，进食不多，胃肠道的消化和吸收障碍，体内蛋白质合成障碍引起。

(3)乏力：这也是早期常见症状之一，其程度从轻度疲倦至严重乏力，与肝病的活动程度一致。产生乏力的原因为：①进食的热量不足；②碳水化合物、蛋白质、脂肪等的代谢障碍致使能量产生不足；③肝脏损害或胆汁排泄不畅时，血中胆碱脂酶减少，影响神经、肌肉的正常生理活动功能；④乳酸转化为肝糖原的过程发生障碍，肌肉活动后，乳酸蓄积过多。

(4)腹泻：相当多见，可见脂肪泻。其原因可能为肠壁水肿、肠道吸收不良、寄生虫感染及烟酸缺乏所致。

(5)腹痛：腹痛多在上腹部，常为阵发性，有时可为绞痛。也可因伴发消化性溃疡、胆道疾病、肠道感染等引起。与腹痛同时出现的发热、黄疸和肝区疼痛常与肝病本身有关。其原因可为脾周围炎、肝细胞进行性坏死、肝周围炎、门静脉血栓形成和(或)门静脉炎等。

(6)腹胀：为常见症状，多由胃肠胀气、低钾血症、腹水和肝脾肿大所致。

(7)出血：主要因肝功能减退使凝血酶原和其他凝血因子合成减少，同时脾功能亢进又引起血小板减少，所以常出现牙龈、皮肤出血和呕血、黑便，女性常有月经过多。后期可发生贫血。

(8)皮肤瘙痒：常见于胆汁瘀积性肝硬化。

(9)神经精神症状：出现昼夜颠倒、嗜睡、兴奋等症状，应考虑肝性脑病的可能。

2.体征

(1)面容：呈慢性病容，面容多较黝黑。可能为肾上腺功能减退和肝脏不能代谢垂体前叶所分泌的黑色素细胞刺激素所致；也可能因雌激素增加，使体内的酪氨酸酶增加，因而酪氨酸变成黑色素的量增多。

(2)黄疸：部分病人可出现黄疸，一般较轻。如肝硬化患者的黄疸为进行性或持续性加深，表示肝细胞进行性坏死，提示预后不良。

(3)发热：约有1/3左右的患者可有低热，一般不超过38.5℃。持续的发热常暗示有并发症存在，如自发性细菌性腹膜炎、尿路感染、呼吸道感染等，必须予以积极的检查和治疗。

(4)内分泌功能失调的表现：由于肝功能减退，雌激素和胰岛素的灭活减少。表现为水钠潴留以及高血糖或低血糖、蜘蛛痣、肝掌、面颊部和颈部有毛细血管扩张，男性常有乳房发育、睾丸萎缩、性欲减退，女性常有闭经、月经减少等。

(5)门脉高压症状：①腹水形成：腹水是肝硬化患者最突出的表现。用以解释腹水形成的学说主要有“外周动脉扩张学说”、“泛溢学说”、“充盈不足学说”。早期腹水多为轻、中度，经适当治疗后可以消失。晚期腹水虽经正规治疗，仍难以消除，称难治性腹水，这时常伴有其他并发症。②部分病人可并发胸水：右侧比左侧多见，胸水多为漏出液。③脾功能亢进与脾脏肿大：明显的脾脏肿大见于持续较久的门脉高压征，可引起血小板和白细胞减少，晚期可致全血细胞减少，并发上消化道出血时，脾脏可缩小。④侧支循环形成和开放：门脉高压形成后，门静脉在许多部位与体循环之间建立侧支循环，较重要的侧支循环主要有食管下段和胃底静脉曲张、腹壁和脐周静脉曲张、痔核形成，其中食管下段和胃底静脉曲张及痔核可因某些原因而引起大出血。

第四节  实验室和辅助检查

一、实验室检查

1.血液检查

肝功能代偿期的血常规多在正常范围。失代偿期可出现轻重不等的贫血，多为正细胞、正色素性贫血，巨幼红细胞性贫血少见。在脾功能亢进与脾脏肿大时，可见白细胞及血小板减少。

2.尿液检查

尿常规一般无明显变化，在失代偿期可见蛋白及管型。尿液中可见尿胆原增加，在黄疸病例中，胆红素也可呈阳性。尿中17-羟类固醇和17-酮类固醇明显减少，而雌激素及酚类固醇的排出量高于正常。

3.粪便检查

消化道出血时可见黑便或大便隐血阳性，门脉高压性胃病引起的慢性出血多为大便隐血阳性。

4.肝功能检查

白蛋白降低，球蛋白升高。白蛋白/球蛋白(A/G)倒置，凝血酶原时间延长，血清胆红素及转氨酶可升高。

5.血清免疫学检查

肝硬化活动时，AFP升高。如AFP明显持续升高而转氨酶正常，应怀疑原发性肝癌。

二、影像学检查

1.食管钡餐X线检查

食管静脉曲张时，钡剂在黏膜上分布不均匀而呈现虫蚀状或蚯蚓状充盈缺损以及纵行黏膜增宽。胃底静脉曲张时，钡餐检查可见菊花样缺损。

2.B超检查

①肝缘变钝和肝脏各叶比例失调。失代偿性肝硬化的肝脏形态为左叶代偿性肿大，右叶萎缩。另外，肝尾叶与其他肝叶相比常相对增大。②肝脏边缘不平或呈凸凹状。其肝边缘光带可呈细波浪状(3～5mm结节时)、锯齿状(5mm～1cm结节时)、波浪形(1～2cm结节时)及驼峰状(结节大于2cm时)等。③肝内光点回声增强、增粗、密布全肝，呈所谓“月亮肝”。④门脉高压征象，门静脉增宽>12mm,脾脏肿大，脾静脉增宽≥10mm，并可发现腹水征象。

3.计算机X线断层扫描检查(CT)

肝硬化的CT表现可有很大不同。部分病理证实的肝硬化CT表现可完全正常，但多数患者常有肝脏大小、形态轮廓或肝实质密度均匀度等方面的改变。由于各叶改变的程度不同，结果造成肝各叶体积失去正常的比例关系。CT平扫再生结节一般呈等密度，偶可呈高密度。大的再生结节可相似于占位病变。由于内叶和／或左叶的萎缩，可使肝裂增宽、肝门和胆囊移位。肝硬化所引起的继发性改变脾肿大和腹水最易被CT发现。

4.核磁共振检查(MRI)

肝硬化的MRI形态学表现与CT相同，包括肝脏结节状或分叶状轮廓，右叶缩小、尾状叶和左外叶增大、肝裂增宽、脾肿大和腹水等。肝硬化再生结节在T_1
加权图像上一般呈等信号，部分再生结节由于甘油三酯的含量增高可呈高信号，少数则呈低信号；在T_2
加权图像上，再生结节呈低信号，这可能与结节铁质含量增加有关。当低信号结节内有等信号或高信号区时，提示再生结节有癌变。

5.其他影像学检查

包括放射性核素检查、选择性肝动脉造影术、门静脉造影等，这些检查可反映肝硬化的某些指标，但已不作为常规。

三、特殊检查

1.腹水检查

多呈漏出液，极少数呈血性或乳糜性腹水。并发原发性腹膜炎时，腹水较混浊，性质介于漏出性与渗出性之间；鲎试验可呈阳性。此外，还应检测血清-腹水白蛋白梯度(SAAG)，如大于11g/L提示门静脉高压。腹水培养应在床边进行，每个培养瓶接种的腹水至少10ml。

2.肝活组织检查

可见肝硬化的各种病理组织学改变，不仅有确诊价值，同时也可了解肝硬化的组织学类型、肝细胞损害和结缔组织形成程度，有助于治疗和判断预后。

3.腹腔镜检查

腹腔镜检查不但可以准确诊断肝硬化，而且可以取活组织检查进行肝硬化病理分型。

4.门静脉测压

正常值为5～6mmHg，肝硬化门脉高压病人一般为20mmHg，食管静脉曲张及出血者均大于12mmHg。门静脉压力的测定是评价降门脉压力药物疗效的金标准。

第五节  诊断和鉴别诊断

一、肝硬化的诊断和鉴别诊断

(一)诊断

主要依据如下：

1.病史

患者往往有病毒性肝炎、中毒性肝炎、酗酒、血吸虫病、胆道疾病、药物性肝病等病史，以病毒性肝炎最多见。

2.临床表现

(1)代偿期：早期患者症状隐匿，常缺乏特异性。典型者表现为：①消化道症状有食欲减退、腹胀不适、恶心呕吐、消瘦、乏力等；②面色晦暗、色素沉着，蜘蛛痣、肝掌、面颊部和颈部有毛细血管扩张、巩膜与皮肤轻度黄染；③内分泌紊乱，表现为男性乳房发育、睾丸萎缩、性欲减退，女性常有闭经、月经减少、水钠潴留；④出血倾向，表现为牙龈出血、鼻衄、紫癜等；⑤肝脏早期肿大，边缘不整，可触及结节，而后期缩小，不能触及，脾脏轻度肿大，腹壁静脉显露。

(2)失代偿期：上述症状加重，并出现腹水，黄疸加深，出血倾向严重，脾脏明显肿大甚至呈巨脾，伴脾功能亢进，晚期呈恶病质。

3.辅助检查

肝功能异常，白蛋白/球蛋白倒置；B超、CT等影像学检查时肝右叶萎缩，左叶代偿性肿大，肝表面凹凸不平，成锯齿状，门静脉增宽，脾脏肿大等。

肝硬化的诊断需结合病史、体检、实验室检查进行综合分析，以上的诊断依据中，最重要的是侧支循环开放和肝功能损害两项，具有这两项再加上肝病面容或病史(病因)诊断即可成立。单纯侧支循环开放只提示门脉高压症，不一定由肝硬化所致；只有肝功能损害提示慢性肝病，如慢性活动性肝炎，也不一定是肝硬化。为此，必须同时具备侧支循环开放、肝功能损害这两项。最后确诊有赖肝活组织学检查。

对于肝硬化的诊断来说，完整的诊断应包括病因、病理、功能及并发症四个部分。

(二)鉴别诊断

1.肝硬化肝脏肿大的鉴别

少数肝硬化肝脏肿大，表面不平，应与原发性肝癌鉴别，后者病情进行性加重，病程短，AFP多阳性，B超等影像学检查可鉴别。

2.慢性肝炎

早期肝硬化与慢性肝炎的临床表现相同，尤其与慢性重型肝炎的鉴别诊断很困难。后者多有血清酶学改变，肝脏质地中等，表面光滑，超声检查有辅助鉴别诊断意义。

3.失代偿期肝硬化腹水的鉴别诊断

①结核性及腹膜癌肿包括腹膜种植转移的腹水：多为渗出性或血性，进行腹水常规或癌细胞检查，容易鉴别。②肝静脉及/或下腔静脉阻塞综合征的腹水：其脐水平以下的曲张静脉血流向上，恰与肝硬变者相反，此外，血管超声或血管造影有助于鉴别。

4.肝硬化脾脏肿大的鉴别

脾脏肿大可见于慢性肝炎、血吸虫病、特发性血小板减少性紫癜、慢性溶血性贫血、急慢性白血病、恶性淋巴瘤、慢性疟疾、高雪病、尼曼-匹克病、真性红细胞增多症、地中海贫血及骨髓纤维化等疾病，根据各自疾病的临床特点，结合血象、病毒标志物、肝脾影像学、骨髓穿刺或活检等相应检查可作出上述疾病的诊断。

二、并发症的诊断和鉴别诊断

1.肝硬化上消化道出血

①消化性溃疡：常有慢性周期性的上腹部疼痛，节律性发作的溃疡病史，制酸药可缓解，相对出血量较小，胃镜检查可确立诊断；②急性胃黏膜病变：具有进食刺激性食物、药物、外伤或精神刺激等诱因，出血量一般较大，具有自限性，48h内胃镜检查可明确诊断；③胃癌、食管癌：多见于中老年人，消瘦，上腹痛，病情进行性加重，X线钡餐和胃镜检查可明确诊断。

2.肝肾综合征

应与肾脏病所致肾功能衰竭相鉴别，后者多有高血压、血尿、蛋白尿、水肿等表现，肝功能损害较轻。

3.肝性脑病

应与糖尿病、呼吸功能衰竭、各种中毒、脑血管意外、精神病等疾病鉴别。详见肝性脑病的鉴别诊断。

4.肝肺综合征

下述实验提示肺血管扩张有助于作出诊断：①超声心动图气泡造影有延迟出现的微气泡(心跳4～6次后)；②肺扫描阳性，前者敏感性高，后者特异性高。肝肺综合征应与肺动脉高压相鉴别，肺动脉高压相有进展性呼吸困难，而发绀少见，X线提示心脏扩大，超声提示右室肥厚，心导管可确诊。

5.原发性肝癌

见有关章节。

第六节  治    疗

一、治疗原则

首先应对引起肝硬化的病因进行治疗，对已经发生的肝硬化应给予一般支持治疗、抗纤维化治疗以及对各种并发症的积极治疗。

二、一般治疗

1.休息

代偿期患者可参加一般轻工作；失代偿期或有并发症者应卧床休息。

2.饮食

以高热量、高蛋白质及富含维生素而易消化的食物为宜，适量脂肪，严禁烟酒，食管静脉曲张者应避免坚硬及粗糙之食物。

三、药物治疗

1.护肝、降酶和抗纤维化治疗

肝功能受损可适量给予护肝、降酶及退黄治疗，如多种维生素、肌苷、肝泰乐、甘利欣等，但这些药物作用有限，而且药物本身也可能损害肝功能，因此，尽量少用。

2.降门脉压

在降门脉压的药物中，对心得安的研究最为深入，其效果亦得到多数人的公认。心得安可降低大多数门脉高压患者门静脉压。心得安用量个体差异性大，目前多按Lebrec模式，使静息心率减慢25%作为有效剂量。长期服用心得安一般是安全的。

四、腹水治疗

主要治疗目的是减少水肿带来的不适及预防复发。

1.腹水的一般治疗

(1)限制水钠摄入量：轻度腹水患者约15%经限盐、限水措施，腹水即可消退。准确记录24小时出入量，一般每日水的摄入量应少于1000ml，氯化钠不宜超过1.0g，具体情况应根据腹水的消涨加以调整。

(2)利尿剂的应用：一般主张联合、交替、间歇应用。可首选氨体舒通20～100mg，3次／d，同时或3天后加用双氢克尿塞25～50mg，3次／d，或速尿20mg，2～3次／d，强烈的利尿剂易产生并发症，如肝肾综合征、电解质紊乱等。

(3)提高血浆胶体渗透压：对于低白蛋白血症病人，每周定期输注白蛋白、血浆可提高血浆胶体渗透压，促进腹水消退。

2.顽固性腹水的治疗

大约20％左右的病人可发生顽固性腹水，可分为利尿剂耐药性和难治性。腹水难以消退或消退后，由于对限钠(50mmol/d)和利尿剂治疗缺少反应(用安体舒通400mg/d，速尿160mg/d连续四天体重减轻小于200g/d，尿钠排泄小于50mmol/d)而不能防止复发者称利尿剂耐药性。腹水难以消退或很快复发，主要由于用利尿剂后会产生并发症，因此不能用利尿剂预防，称难治性腹水。顽固性腹水可用下列方法治疗。

(1)放腹水疗法：以往认为大量放腹水(LVP)后腹水可迅速重新积聚，这样易导致血容量减少，电解质紊乱，诱发肝肾综合征及肝性脑病等，因此逐渐放弃了治疗性腹腔穿刺放液，而建议只限于作为心肺压迫的对症疗法。近年来，国外对LVP作了大量临床实验研究，说明LVP对患者循环血量、血流动力学、肝肾功能及有关内分泌均无明显影响。LVP后如补充适量人体白蛋白(一般认为，如放腹水少于5L，则不必补充人体白蛋白，大于5L时可按每放1L腹水加输6～8g白蛋白的比例补充)可进一步减少并发症的发生，对无周围水肿者放腹水也很安全，不致于出现血容量减少及腹水迅速重新积聚。放腹水加输白蛋白不适于Child C级病人。

(2)腹水回输：适用于顽固性腹水患者，通过直接或间接腹水回输可暂时消除腹水、减轻症状、延长生命。

(3)顽固性腹水的放射介入治疗：经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)：此法使部分门静脉血流直接进入肝静脉体循环，降低门静脉压，消除或减轻逆向血流，控制或预防肝硬化合并曲张静脉破裂出血，促进腹水的重吸收。

(4)腹腔-颈内静脉分流术：由于此方法可引起严重并发症，现已很少应用。

五、并发症的治疗

1.食管或胃底静脉曲张破裂出血

(1)重症监护：绝对卧床休息、禁食，维持血容量稳定，密切监测生命体征，必要时输注鲜血。

(2)药物止血：①血管加压素及其衍生物：血管加压素通过其内脏血管收缩作用，减少内脏血流量，降低门脉压。大多数人认为，血管加压素用药剂量一般以0.2～0.4U/min持续静脉滴注。增大剂量，疗效不会提高，而不良反应增加。上述剂量使用12～24h后，可减半量再用8～12h。血管加压素全身不良反应明显，约有1/4的患者因不能耐受而终止治疗。现多与有机硝酸酯类合用以减少不良反应的发生率。三甘氨酰赖氨酸加压素(TLV)是血管加压素的人工合成衍生物，它在体内缓慢释出血管加压素，因而有较长的生物半衰期，作用持久。开始剂量2mg静脉注射，以后每4h1～2mg，持续24～36h，止血效果优于血管加压素。该药物不良反应轻，不减少肝脏血流量，但有高血压、冠心病者仍应禁止应用。②生长抑素及其衍生物：其作用机制是选择性收缩内脏血管，抑制胰高血糖素、血管活性肠肽等释放，从而降低门脉血流量和门脉压力。一般认为生长抑素治疗食管静脉曲张出血疗效与三甘氨酰赖氨酸加压素相近。其最显著的优点是没有全身不良反应。由于天然生长抑素体内生物半衰期仅数分钟，因此，治疗食管静脉曲张破裂出血时，需首先给予250μg静脉注射的冲击剂量，然后以250μg/h维持24～72h。人工合成的生长抑素衍生物奥曲肽半衰期达70～90min，可皮下、肌肉注射或静脉注射。一般用法为每8h皮下注射100μg，或首剂100μg静脉注射，以后静滴25μg/L，持续24h，止血率达70%～80%。

(3)三腔二囊管压迫止血：止血率可达85%～90%，止血效果可靠，但放气后再出血率高，可达50%以上。该法不良反应显著，并发症发生率可高达35%，包括食管黏膜糜烂、坏死甚至穿孔、吸入性肺炎以及气囊滑脱造成气道阻塞、窒息。部分患者胸痛难以耐受。压迫12～24h如出血停止，可放气观察12h，如无出血即可拔管。

(4)内镜下食管静脉曲张套扎术(EVL)：该方法设备简单，操作容易，效果确定可靠，一般较安全。然而目前也有人报道，内镜下食管静脉曲张套扎术治疗后有发生近期大出血的情况，因此有人建议将内镜下食管静脉曲张套扎术与静脉曲张硬化或栓塞治疗相结合。

(5)内镜下硬化剂注射法(EVS)：已成为食管静脉曲张破裂出血的首选方法之一，对于那些不宜手术者尤为适用。硬化剂注射后主要作用为静脉内血栓形成、静脉周围纤维化和静脉管壁增厚。根据硬化剂注射部位的不同，可将注射方法分为三种：①血管周围硬化法；②血管内硬化法；③上述两种方法联合应用。食管静脉曲张硬化剂注射治疗急诊止血率为75%～95%，硬化剂治疗可使再出血明显减少，并发症发生率一般为10%～30%。常见并发症有：①出血；②溃疡；③穿孔；④狭窄；⑤硬化治疗后可加重门脉高压性胃病，故术后应服用降低门脉压力的药物；⑥其他并发症有发热、胸痛、吞咽困难，一般经对症治疗，2～3d即可消失。少见并发症有胸腔积液、食管旁脓肿、菌血症甚至败血症以及成人呼吸窘迫综合征。

(6)内镜下曲张静脉组织粘合剂注射法：组织粘合剂经静脉注射，与血液接触后即刻发生聚合反应，固化变硬，从而堵塞血管并控制静脉曲张出血。止血成功率在90%以上，再出血发生率为6.1%～42%。有人将组织粘合剂注射与硬化剂注射联合应用，止血率达94%～100%，而再出血率仅为4%～10.6%。

(7)外科手术：经积极的非手术治疗仍不能止血时可考虑采用门腔静脉分流手术或门奇静脉分流术，但分流后肝性脑病发生率高，死亡率高。

2.自发性腹膜炎

应及早联合使用两种以上的药物，如喹诺酮类或第三代头孢抗生素等，必要时行腹腔冲洗、腹腔内注入抗生素。由于本病易复发，用药时间应不少于两周，如有败血症、休克或其他并发症，疗程可适当延长。

3.肝肾综合征

积极改善肝脏功能，预防和消除诱发因素，避免使用肾损害药物。严格控制输液量，量出为入，纠正水电解质紊乱，扩充有效血容量，应用血管活性药物如多巴胺等。对非利尿过度引起者可试用大剂量速尿400～800mg静注。静脉注射三甘氨酰赖氨酸加压素2～4mg/d，常可获较好疗效。如药物不理想，可用透析疗法。

4.肝肺综合征

内科治疗无效时，TIPS可改善病人症状，为肝移植创造条件。

5.肝昏迷

见有关章节。

第七节  预    后

以往认为肝硬化是不可逆病变，现认为其可以部分恢复，但不能恢复到完全正常。肝硬化的预后与下列因素有关：①男性、老年患者预后较差。②肝炎活动及病毒持续复制者预后差，酒精性肝硬化、代谢性肝硬化、寄生虫性肝硬化等在去除病因后病变可停止发展。③如并发消化道出血、腹水、感染、肝肾综合征、肝性脑病等则预后极差。此外，Child-Pugh分数为C级，近期病死率为100％，预后也极差。④肝硬化预后的实验室指标：血清白蛋白小于2.5g/L，三年病死率为60％；血清总胆酸大于50μmol/L，1年病死率为67％，凝血酶原活动度(PTA)小于40％为肝细胞坏死的肯定界限。有报道PTA小于30％，病死率为100％；血清胆红素持续升高表明肝细胞损害坏死严重。有人报道血清胆红素≥342μmol/L，病死率为64.4％，≥519μmol/L，病死率为95.1％，说明持续高黄疸，病死率极高。胆固醇在肝细胞微粒体合成，血浆胆固醇来源于肝脏，肝细胞坏死或功能降低则血中胆固醇明显下降。胆碱酯酶有两种，乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，后者在肝细胞制造，若血中小于100U/L为肝细胞严重受损。如血清钠小于125mg/L或更低，常是肝细胞坏死、抗利尿激素增多、水潴留、钠泵失灵等综合因素的结果，预后极差。⑤肝移植：肝移植的开展已明显改变了肝硬化病人的预后，肝移植后的1年生存率可达85%，5年生存率也已达75%。

(谭诗云)

第十五章  原发性肝癌

原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是一种常见的恶性肿瘤,包括肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌和混合细胞性肝癌，在我国以肝细胞性肝癌为常见。

近20年，国内外学者对原发性肝癌的研究进展主要在流行病学、病因和甲胎蛋白(AFP)的临床应用、影像定位诊断技术以及非手术治疗方法等几个方面。明确了我国属于肝癌的高发地区，并且认为肝癌的发病与乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、黄曲霉毒素的污染和水质问题及华枝睾吸虫病、血吸虫病等有关。各种新的定位影像诊断技术相继问世，如CT、MRI、肝动脉造影、放射性核素显像等使肝癌的诊断水平明显提高。不少早期肝癌或无症状的亚临床小肝癌手术切除后5年生存率可达60％～70％，加上各种局部治疗方法的应用，如肝血管栓塞治疗、超声导引肿瘤无水酒精注射、超分割局部外放射、插管化疗导向治疗、免疫治疗、生物疗法、肝移植等抗肿瘤治疗的进步，肝癌已从“不治之症”变为“部分可治之症”。

第一节  流行病学、病因及发病机制

一、流行病学

肝癌多见于40～60岁的男性患者。男性发病较女性高5～10倍。其死亡率甚高。在我国农村死亡率仅次于胃癌，在城市仅次于肺癌。其地理分布亦有明显的特征，就世界范围来讲，非洲撒哈拉沙漠以南和东南亚发病率高；就我国而言，主要高发于江苏、广东、广西、福建、浙江、上海等东南沿海地区。这些地区的共同特点是温暖、潮湿、多雨，表明肝癌的发病与环境有密切关系。

二、病因与发病机制

肝癌的病因和其他肿瘤一样仍不十分清楚，可能与下列因素有关：

1.病毒性肝炎

乙型肝炎病毒感染为肝癌发生的主要病因，流行病学研究资料揭示，HBV感染与肝癌发生具有地理分布的一致性。据电镜观察，肝癌细胞内可发现“病毒样颗粒”与乙型肝炎病人肝细胞内的颗粒有近似之处。目前HBV与肝癌的关系已获得更多证据，发现了一些病毒变种，初步揭示了肝癌的肿瘤基因谱，HBV·DNA的整合可激活某些原癌基因、肿瘤抑制基因，如P53基因的缺失、变异与肝癌发生有关。丙型肝炎和肝癌的发病也有关系。有趣的发现是，合并HIV感染的丙型肝炎后肝硬化发生原发性肝癌的概率要低于HCV单独感染者，但在迟发性皮肤卟啉病患者发生原发性肝癌的直接原因则是其合并HCV感染。至于其他型肝炎和肝癌的关系尚不十分清楚。

2.肝硬化

原发性肝癌同时存在肝硬化者在60%以上，国内最高达98%，各种肝硬化均可继发肝癌，而大结节型的坏死性肝硬化和门静脉性肝硬化更易发生。肝硬化恶变的机制不明，可能肝硬化本身即是一种癌前病变，或者是肝硬化肝细胞的快速转换率，使这些细胞对环境因子更加敏感,致癌因子即可引起肝细胞的损伤，在损伤修复之前，发生DNA复制，从而产生永久异常的细胞。

3.环境、化学及物理因素

肝癌高发区多有温暖、潮湿、多雨，表明肝癌的发病与环境有密切关系。流行病学和实验室研究证明黄曲霉毒素(alfatoxin，AF)有较强的促肝癌作用。亚硝胺、农药有机氯类、微量元素铜、锌、钼等都可能和肝癌的发生有关。在江苏调查时发现，沟塘水有一种蓝绿藻产生藻类毒素亦可能是肝癌的病因之一。长期接受辐射也是导致肝细胞癌的危险因素之一。

4.遗传

肝癌高发区有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌患病率高，可能与垂直传播有关。有研究发现肝癌可能为多基因遗传。

由于目前还没有一种因素可以满意地解释所有肝癌的发病原因和分布情况，故肝癌的发生可能是多因素、多途径、多步骤引起；不同地区致癌和促癌因素可能完全不同。哪一个是主要因素，哪一个是次要因素，以及它们的关系如何尚有待进一步研究。

第二节  病    理

一、病理分型

Eggel在1901年提出的巨块型、结节型、弥漫型仍沿用至今。

1.块状型

癌块的直径在5cm以上，超过10cm者为巨块型。可有单块、多块和融合块，边缘往往不规则，易向周围浸润。肿块可占据一叶的大部，此型常有假包膜形成，因肿块巨大，中心易发生缺血坏死而破裂，导致大出血。此型多不伴有肝硬化或肝硬化程度较轻。

2.结节型

呈结节状，最大直径不超过5cm，包括单结节、多结节或融合结节。与周围组织界线清楚，多伴有肝硬化。此种类型最常见，约占全部肝癌2/3。

3.弥漫型

小癌灶呈弥漫性分布于整个肝脏，结节大小较一致，常与肝硬化结节难以区别，几乎总是和肝硬化同时存在。肝脏大小正常或略小，无法手术切除，病情发展快、预后极差，此型最少见。

二、组织学及生物学特性

肝癌组织学类型分为肝细胞癌、胆管细胞癌和混合型肝癌。肝细胞癌：最为常见，约占原发性肝癌的90%。癌细胞大多排列成索状或小梁状。典型的肝癌细胞呈多角形，相互聚合倾向明显，细胞胞质丰富，具有嗜酸性着色的特点，胞核大，颇似肝细胞。只有1～2层细胞排列的，称细梁型；有20～30层细胞排列的称粗梁型。部分癌细胞可呈巨细胞、梭形细胞、鳞形细胞或透明细胞。透明细胞型胞浆内有大量糖原沉积，制片时消失，胞浆空而透明，此型癌细胞分化较好，病理核分裂相较少。极少数肝细胞癌全部由巨细胞构成，称巨细胞型，此型分化较差。近年来新发现一种特殊组织学类型的肝细胞癌称纤维板层型肝癌，此型多见于青年，常为单个，生长较慢，较少伴肝硬化，HBsAg及AFP多为阴性，预后较好。其病理组织学特征为胞浆强嗜酸性并呈颗粒状，癌细胞间纤维基质平行排列成呈板层状，将肿瘤分割成束状或结节状。胆管细胞癌：约占原发性肝癌的5%～10%。胆管细胞来源于肝内胆管，癌细胞呈立方形或柱状，颇似胆管的上皮细胞，核深染呈圆形或椭圆形，核仁和巨细胞少见。细胞排列呈腺腔状，有粘液分泌，周围为纤维组织所包绕，癌细胞及腺腔内无胆汁，一般无糖原沉积。此型常无肝炎背景，不伴肝硬化，HBsAg及AFP多阴性，常见淋巴道转移，预后差。混合型肝癌兼有肝细胞和胆管两种癌结构，或混杂，或彼此分隔，此型甚为少见，占全部原发性肝癌的4%以下。

小肝癌指单结节肿瘤直径在3cm以下，或相邻两个癌结节直径之和在3cm以下，一般均有完整的被膜，恶性程度低，癌细胞以二倍体为主。小肝癌直径3cm，可能是肝脏生物学特性发生明显改变的界线。小肝癌也有膨胀性和浸润性生长之分。浸润性生长者边界不清楚，无包膜；膨胀性生长者边界清楚，多有包膜，但30％病例包膜中已有癌细胞浸润。小肝癌中80％合并肝硬化，75％有慢性肝炎。此型患者无临床症状但血清甲胎蛋白(AFP)阳性，肿瘤切除后AFP降至正常。小肝癌预后良好，5年生存率可达80％，10年生存率可达55％。

三、肝癌的转移

肝癌癌细胞生长活跃，侵袭性大，周围血管丰富，易发生浸润扩展和转移。原发性肝癌的扩散转移主要通过以下几条途径：

1.肝内转移

最早且最常发生。肿瘤细胞通过肝窦或窦旁间隙扩散至肝内其他部位。

2.肝外转移

①血行转移，侵入门静脉形成癌栓而波及内脏，侵犯肝静脉则发生全身血行转移，最多见于肺，其次为骨，也可转移至肾、脑、皮肤等处；②淋巴转移，主要是邻近的肝门及肝静脉周围淋巴结，也可至锁骨上淋巴结、主动脉旁淋巴结等；③可直接侵犯或种植于邻近组织如横膈、胆囊、胃十二指肠、横结肠、胰腺、下肢静脉等。

第三节  临 床 表 现

原发性肝癌的症状取决于病期、发展速度与并发症的发生。早期可无明显症状与体征，中晚期患者可出现下列症状和体征。

一、症状

1.肝区疼痛

呈间歇性或持续性钝痛、胀痛或隐痛，如有剧痛提示癌结节包膜下出血或向腹腔溃破。

2.恶性肿瘤的全身表现

进行性消瘦、乏力、发热、营养不良和恶病质。

3.消化道症状

多有食欲减退、厌油、恶心、呕吐、腹泻等，可能由于肿瘤压迫、肝功能损害及胃肠道瘀血所引起。

4.癌转移症状

转移到肺则可引起咯血、血性胸水；转移到脊柱可引起腰背痛、截瘫；转移到颅内可引起偏瘫、颅内高压；转移到左锁骨上淋巴结可触及肿大的淋巴结。

5.伴癌综合征

指内分泌或代谢异常症候群，多由癌肿本身代谢异常引起。如低血糖、高血钙、红细胞增多症等。

二、体征

肝癌的体征多为伴随的肝硬化表现，如肝脏肿大、脾脏肿大、腹水、黄疸及下肢水肿等。

1.肝脏肿大

肝脏肿大呈进行性,质地坚硬，表面呈结节状，有时局部可听到血管杂音。

2.脾脏肿大

多为肝硬化引起。肿瘤压迫和癌栓也能引起瘀血性脾肿大。

3.黄疸

多为肝细胞性黄疸，也可为阻塞性黄疸，为晚期征象。

4.腹水

腹水为渗出液，草黄色或血性。癌浸润腹膜是腹水常见原因。

5.其他

可听到肝区血管杂音，肝区摩擦音等。肝癌患者也常伴有肝硬化的其他表现，如肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等。

第四节  临床分期和并发症

一、临床分期

(一)国际TNM分期(1997年)与原发性肝癌TNM分期

1.TNM分期

T_0
无原发肿瘤的证据。

T_1
单个肿瘤结节，最大直径≤2cm,无血管浸润。

T_2
单个肿瘤结节，最大直径≤2cm，伴血管浸润；或单个结节，最大直径>2cm,无血管浸润；或局限于一叶的多个肿瘤结节，最大瘤结节直径≤2cm,无血管浸润。

T_3
单个肿瘤结节，最大直径≥2cm，伴血管浸润；或局限于一叶的多个肿瘤结节，最大直径>2cm,伴或无血管浸润。

T_4
超过一叶的多发肿瘤；或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支。

N_0
无局部淋巴结转移。

N_1
有局部淋巴结转移。

M_0
无远处转移。

M_1
有远处转移。

2.根据T、N、M不同情况的原发性肝癌的TNM分期

I期　　T_1
N_0
M_0
；

II期　　T_2
N_0
M_0
；

IIIA期　T_3
N_0
M_0
；

IIIB期　T1-3
N_1
M_0
；

IVA期　T_4
N0-1
M_0
；

IVB期　T1-4
N0-1
M_0
。

(二)2001年全国肝癌学术会议上参照UICC的分期标准

这是结合肝功能情况拟订了新的分期标准，供临床采用，并在实践中不断加以完善：

Ia期：单个肿瘤最大直径≤3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

Ib期：单个或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，位于半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

IIa期：单个或两个肿瘤最大直径之和不大于10cm，位于半肝，或单个或两个肿瘤最大直径之和不大于5cm；位于左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

IIb期：单个或两个肿瘤最大直径之和>10cm，位于半肝，或单个或两个肿瘤最大直径之和>5cm；在左、右两半肝，或多个肿瘤无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和(或)肝功能分级Child C。

IIIa期：不论肿瘤情况如何，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级Child A或ChildB。

IIIb期：肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论；肝功能分级Child C。

二、并发症

1.肝性脑病

常是肝病终末期并发症，是导致死亡的主要原因，详见有关章节。

2.消化道出血

合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可引起食管、胃底静脉曲张破裂出血，也可因胃肠道黏膜糜烂、凝血机制障碍而出血。

3.肝癌结节破裂出血

可自发性破裂，也可由于外力作用而破裂。可引起肝区突发性疼痛，且肝脏迅速增大，严重者破入腹腔引起急腹症，导致失血性休克或死亡。

4.继发感染

肿瘤长期消耗，加上放疗和化疗后机体免疫力低下，易并发各种感染如肺炎、肠道感染、真菌感染等。

第五节  实验室和其他检查

一、肝癌标志物检测

1.甲胎蛋白(AFP)检测

AFP为目前诊断肝癌最特异的标志物，广泛用于肝细胞癌的普查、诊断、疗效判断及复发预测。正常人血清中含量小于20μg/L。AFP定量≥500μg/ml，持续4周，或≥200μg/ml,持续8周，并排除妊娠、慢性重型肝炎、生殖腺胚胎肿瘤等，即可确诊。AFP定量如持续增高，对诊断亦有帮助。在非病毒所致的原发性肝癌，AFP的检测对诊断更具价值。

2.AFP异质体

目前以扁豆凝集素(LCA)亲和免疫电泳测定AFP异质体的价值较高。肝癌患者LCA结合型AFP占AFP总量的百分比明显高于良性肝病者。

3.α-L-岩藻糖苷(α-AFU)

有肝细胞癌时AFU升高。对AFP阴性肝癌及小肝癌阳性率分别为76%和70%。

4.异常凝血酶原(AP)

用放免法测定AP，以≥250μg/L为阳性。肝细胞癌患者阳性率高，而良性肝病和转移性肝癌仅少数阳性。

5.γ-谷氨酰转移酶同工酶II(γ-GTII)

这是诊断肝癌的较好标志物之一。在原发性肝癌和转移性肝癌时均较高。在小肝癌中也较高。

二、影像学检查

1.B超检查

①肝脏切面形态失常，主要表现为肝脏非均匀性增大，切面形态变为不规则形。肝癌多伴有肝硬化，因此肝表面光带呈锯齿状或波浪状等凸凹不平的形状。②肝脏切面内出现肿块图像，肿块的数目可单个或多个，形态或呈圆形、椭圆形、哑铃型等。肿块可单个孤立存在或融合成块状，大多数肿块的周边欠清晰或不清晰，肿块回声向四周呈浸润性改变，有些肿块外周可见一圈无回声的暗带称“晕环”或“声晕”，肿块回声的强度多变，可出现低回声、等回声、强回声、无回声或混合回声。③肿块周邻可见继发征象，原理：不同性质的肝内占位性病变具有不同血管分布和血液供应的特点，因此在静脉注射血管造影剂levovist(半乳糖棕榈酸微粒混合物)后，超声动态观察可显示血管显影的情况。

2.计算机X线断层扫描检查(CT)

此法可查出2cm的肝癌。大部分肝癌平扫时为低密度，少数为混合密度的圆形肿块。增强扫描，大部分肝癌表现为轻度强化或不强化，由于周围正常肝组织强化较明显，癌内有结节、分隔。绝大部分肝癌增强后密度不均匀，这与肿瘤局部坏死、肿瘤细胞脂肪变性、胆管内胆红素栓形成以及瘤内间隔强化等有关。此外可发现肝内胆管扩张、癌栓。若原有肝硬化者也可发现肝硬化的CT所见。

3.核磁共振检查(MRI)

应用MRI能清楚显示肝细胞癌内部结构特征，对发现子瘤和瘤栓有价值。在T_1
加权图像上原发性肝癌可呈低信号、高信号和等信号。T_2
加权图像不同回波显示肿瘤呈不均匀高信号，随回波时间延长信号强度衰减，信号更为不均匀。

4.X线肝血管造影

可显示1～2cm的癌结节，阳性率达87%。术前造影可明确肿瘤部位，估计切除范围，因此，有指导手术治疗的意义。但这项检查对少血管型显示较差。

5.核素扫描

可查出3～5cm的肝癌。血池扫描也有助于诊断。

三、肝穿刺活体组织检查

在B超或CT引导下进行癌结节穿刺活检是确诊肝癌最可靠的方法。但有出血、种植转移的危险性。

第六节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

1.病理诊断标准

肝组织学检查证实为原发性肝癌或肝外组织学检查证实为肝细胞癌。

2.临床诊断标准

(1)AFP>400μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏，或影像学检查具有肝癌特征性占位性病变。

(2)AFP≤400μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有两种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变，或有两种肝癌标志物(DCP，γ-GTII、AFU及CA19-9等)阳性及一种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变。

(3)有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病病灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)并能排除转移肝癌。

二、鉴别诊断

1.肝硬化、肝炎

原发性肝癌多发生在肝硬化的基础上，两者鉴别常有困难。若肝硬化病例有明显的肝肿大、质硬的大结节或肝萎缩变形而影像学检查又发现肝内占位性病变，就高度提示肝癌。AFP的变化有鉴别诊断价值，肝硬化者AFP呈一过性升高，且往往伴有转氨酶显著增高,肝癌的AFP持续升高,往往超过500μg/L。肝病活动时血清AFP往往呈短期升高，可定期多次随访测定血清AFP和ALT，如①二者动态曲线平行或同步升高，或ALT持续升高至正常的数倍，则活动性肝病的可能性大；②二曲线分离，AFP升高而ALT正常、轻度升高或降低，则多考虑原发性肝癌。

2.继发性肝癌

原发于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道、乳房等处的癌肿常可转移至肝脏。这类继发性肝癌与原发性肝癌比较，前者发病较缓慢，症状较轻，AFP检测除少数原发于消化道的癌可呈阳性外，一般为阴性，在B超声像图上继发性肝癌多表现为数个孤立的异常光团，肝脏的形态无显著改变。少数继发性肝癌很难与原发性肝癌鉴别，确诊的关键在于病理检查和找到肝外原发癌的证据。

3.肝脏良性肿瘤性疾病

肝血管瘤、多囊肝、肝包囊虫病等疾病鉴别，用核素血池扫描和B型超声检查、CT、MRI检查及AFP测定可帮助鉴别。

4.肝脓肿

临床表现如发热，肿大的肝脏表面平滑无结节，肝触痛明显，脓肿的相应部位胸腹壁常有水肿，右上腹肌紧张。白细胞计数升高。B超显示肝内液性暗区对诊断有帮助，但当脓液稠厚，或尚未出现液性暗区时，诊断颇为困难，应反复做超声检查，必要时在压痛点做诊断性穿刺或进行抗阿米巴或抗炎治疗试验。

第七节  治疗和预后

一、手术治疗

手术切除是原发性肝癌的主要和首选治疗方法。外科手术的发展，以及为减少对肝功能的影响，手术方式已由规则性切除向不规则性切除发展，做局部根治性切除。对合并门脉癌栓或胆道癌栓的部分患者可根据病情及肝功能情况，行癌栓取出手术。能一期手术者，尽可能一期切除。另外，少数患者可用其他方法治疗使肿瘤缩小，再行二期手术，但报道效果不一。当今肿瘤的治疗原则是尽可能地消除巨大肿瘤块，以降低肿瘤负荷。随着肝切除技术的完善和提高，如低温或常温下无血切肝术、间歇无血切肝术、肝段切除术、术中B超声引导肝切除术和肝门部肝癌切除术等一整套技术的应用，进一步提高了肝癌的切除率。对于可切除的大肝癌，只要包膜完整、无播散灶和无血管癌栓，均可考虑一期切除。手术适应证：①凡癌肿局限或发展迅速但尚未侵犯肝门血管和胆管，无明显黄疸、腹水或远处转移者；②肝硬化但肝功能代偿良好者；③无严重心、肺、肾疾病者。

二、非切除性外科治疗

应该说手术切除是原发性肝癌的首选治疗方法，但有手术指征却不能切除的肝癌越来越多，因此非切除性外科治疗越来越受到人们的重视。其主要技术有肝癌液氮冷冻、高功率激光微波治疗、微波治疗、药物灌注及各种血流阻断术。但这些都不是根治性治疗措施，应待肿瘤缩小再行二期切除。

三、介入治疗

近年来，由于影像学的发展，肝癌的介入治疗已成为应用最广、效果最好的非手术治疗方法。

1.超声介入治疗

最常用的是超声导引下经皮穿刺瘤内无水酒精注射术(percutaneous ethanol injection，PEI)，已成为不能切除的直径在3cm以下且肿瘤结节数在3个以下的有效疗法，其疗效仅次于手术。无水乙醇进入肿瘤可直接杀伤癌细胞，并使肿瘤组织脱水、固定，肿瘤细胞蛋白质凝固、变性、坏死，肿瘤血管局部内皮细胞破坏，形成血栓从而阻断血流，导致细胞死亡和纤维化。PEI最为安全、简便有效，可反复应用，对不能耐受手术、非巨块型肿瘤者均可应用，但往往治疗不彻底。适应证：为直径小于5cm的小肝癌。一般来说无绝对适应证或禁忌证，凡不能手术治疗的患者绝大多数可采用此方法。下列情况不宜用此方法：中度腹水、重度黄疸、出血倾向、肿块巨大或病变范围广呈弥漫性生长，或癌结节融合向周边浸润，或已有肝内外转移灶，或乙醇过敏者。每次乙醇注射量按1∶1计算，即肿瘤直径1cm，注入酒精1ml。根据乙醇的弥散情况及病人反应，每次可适量加减。每周1～2次，或每隔4～10天1次，一个疗程4～6次，每疗程结束后应休息1～2个月。

2.肝动脉插管栓塞化疗(TACE)

这是近年来发展起来的治疗原发性肝癌的有效方法。原发性肝癌的介入放射治疗适应证广，但远期效果有限。对巨块型不能手术的肿瘤，应用TACE使肿瘤缩小后再行二期手术。对手术不能根治性切除者也可应用。对没有手术条件者，TACE可能是重要或惟一的方法。随着经验的积累和技术的成熟，肝癌的介入治疗适应证会进一步扩大，现阶段一般应用范围是：①各种原因认为不能手术切除或患者不愿接受手术切除的原发性肝癌；②肝癌外科手术切除前，介入治疗可使肿瘤缩小，血供减少，以减少手术中出血及癌细胞扩散；③肿瘤切除或手术后复发者；④原发性肝癌引起的出血、疼痛及较粗大的肝内动静脉瘘者；⑤肝肿瘤体积小于肝脏的70%，门静脉主干无完全阻塞者；⑥肝癌术后的常规巩固治疗。较常用的化疗药物有顺铂、丝裂霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶等。

四、药物治疗

药物治疗对于肝癌来说历来评价不高，全身应用疗效不明确，联合多种药物亦未见疗效提高。近年来肝动脉灌注疗法已逐渐取代口服或经周围静脉全身化疗，疗效有所提高。常用的药物有顺铂、丝裂霉素、表阿霉素或阿霉素、5-氟尿嘧啶或氟尿苷或喃氟啶、氨甲喋呤、羟基喜树碱等。

五、生物治疗

肝癌的生物治疗对于防治肝癌根治切除术后的复发及控制转移可能有较大价值。其机制主要是调节机体自身的生物学反应，提高防御能力，抑制肿瘤生长。以免疫治疗为基础发展而来的生物治疗已成为继手术治疗、化疗及放疗后肿瘤治疗的第四种模式。包括：①免疫治疗：目前应用最普遍。主要指利用各种细胞因子如干扰素、胸腺肽、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子等进行治疗。②导向治疗：利用抗肿瘤抗体对肿瘤抗原的特异性识别携带细胞毒物质，特异性杀伤肿瘤。一般以亲肝癌物质作载体(如抗体)，以有细胞毒作用的物质作为弹头(如放射核素、化疗药物)。目前导向治疗作为肝癌的二期切除、化疗增敏及复发的防治等综合手段之一是大有可为的。③基因治疗：是当前肿瘤治疗中研究最为活跃、最具有前途的领域，但还面临着许多理论和技术上的问题，而且仅限于实验研究阶段。④诱导分化治疗：肿瘤细胞的功能、形态、代谢类似于胚胎细胞，被认为是一种去分化现象，利用分化诱导剂使肿瘤细胞再分化，改变其恶性行为，已为实验及临床所证实。

六、中药治疗

在我国应用中药治疗肝癌很普遍，主要用于提高病人的免疫力，部分中药被认为具有肿瘤杀伤作用。常常作为手术、放射、化学药物等的辅助治疗。中医中药以整体观念对患者的全身特点辨证论治，适用于各型肝癌。最近有人提出，灵芝破壁孢子粉口服不仅能增强细胞免疫功能，而且还抑制端粒酶活性。

七、肝移植

目前认为对于肝功能失代偿的小肝癌或受肿瘤位置限制而不能切除的小肝癌，肝移植是理想疗法，但存在供体来源困难，合并病毒(HBV/HCV)感染、肿瘤复发等问题。

八、预后

预后主要取决于能否早期诊断及早期治疗。肝癌体积小、包膜完整、尚未形成癌栓及转移、肝硬化程度轻、免疫状态好且手术切除彻底者预后较好。中晚期肝癌如经积极手术治疗也可明显延长其生存时间。总体来说，由于大多数患者发现时已是中晚期肝癌，因此，预后不理想。

(谭诗云)

第十六章  肝 性 脑 病

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是由于严重肝病引起肝细胞功能衰竭，不能将有毒的代谢产物清除，导致中枢神经系统生理功能失调的一种综合征，主要临床表现为神经精神症状、意识障碍和昏迷，故也称肝性昏迷(hepatic coma)。门静脉高压时，门-体静脉之间自然形成的侧支循环或有手术造成门-体分流，使门静脉中的有毒物质绕过肝脏直接进入人体循环到达脑部，导致中枢神经系统功能紊乱，又可称为门体分流性脑病。

大部分肝性脑病由各型肝硬化引起，尤其肝炎性肝硬化活动型最为常见，也可由门体分流手术造成。少部分由重症病毒性肝炎、重症中毒性或药物性肝病所致的急性或暴发性肝功能衰竭引起。更少见的病因尚有急性特发性脂肪肝和原发性肝癌、门静脉血栓形成以及严重的胆系疾病。

肝性脑病常有明显的诱因，如上消化道出血、大量排钾利尿、大量放腹水、高蛋白质饮食、输注库血和富含芳香族氨基酸的复合氨基酸以及水解蛋白质、感染、便秘、手术、镇静安眠药(巴比妥类、氯丙嗪等)以及麻醉剂等。

第一节  发病机制和病理

一、发病机制

肝性脑病的发病机理目前尚不十分清楚。普遍认为肝性脑病的病理生理基础是肝功能衰竭和门-腔静脉之间手术分流或自然形成的侧支循环。由于肝功能衰竭、解毒作用降低，胃肠道内摄入的或产生的毒性物质(主要是含氮物质)得不到肝脏有效的解毒，经侧支途径进入体循环而至脑部，引起大脑功能的紊乱。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生是多种因素综合作用的结果，蛋白质代谢障碍包括氨、硫醇、酚、假神经递质的积聚及氨基酸不平衡等可能起主要作用。糖和水、电解质代谢的紊乱以及缺氧可加重脑病。脂肪代谢异常特别是短链脂肪酶的增多，在脑病的发病中起重要作用。此外，慢性肝病患者大脑敏感性增加也可能是重要因素。总之，肝性脑病发病的假说虽然多种多样，但直到目前，仍没有一种假说能完全解释肝性脑病发病机制。

(一)氨中毒学说

正常人体内氨的生成和清除保持着动态平衡，严重肝脏疾病时，由于氨的形成、吸收增加及(或)清除减少而引起血氨增加及氨中毒，是肝性脑病的重要发病机制。

1.氨的形成与吸收增加

血氨增加主要来源于肠道、肾和骨骼肌，正常人胃肠道每日产生4g氨，大部分是由血液循环弥散至肠腔内的尿素经细菌尿素酶的分解产生的，少部分是食物中蛋白质被肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生的。氨在肠道的吸收取决于肠腔内的pH值，当pH＞6时，氨以游离NH_3
形式存在，大量弥散入血，导致血氨增高；pH＜6时，氨以NH_4
+
盐类形式存在，从血液转至肠道，随粪便排出体外，血氨降低。肾产氨是通过肾小管上皮细胞的谷氨酰胺酶分解肾血流中的谷氨酰胺产生氨。肾小管滤液呈碱性时，大量的NH_3
被吸收入肾静脉，导致血氨增高；肾小管滤液呈酸性时，氨大量进入肾小管腔与酸结合，并以铵盐形式(如NH_4
Cl)随尿排出体外，这是肾排泄氨的重要方式。此外，骨骼肌和心肌也能产氨。肝衰竭时，蛋白质分解代谢占优势，加之焦虑、烦躁、躁动等情况，肌肉及脑活动增强，产氨量相应增加。由肌肉产生的氨可使动脉血氨含量增高60％。

2.氨的清除减少

正常情况下，绝大部分来自肠道的氨在肝脏内经鸟氨酸循环合成尿素而被清除；其次外周组织(如脑、肌肉)在三磷酸腺苷(ATP)的供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺(α-酮戊二酸+NH_3
=谷氨酸，谷氨酸+NH_3
=谷氨酰胺)，再经肾脏作用重新释放出氨，由尿排出。肾是排泄氨的主要场所，除排出大量的尿素外，在排酸的同时，以NH_4
+
的形式排除大量的氨。肝衰竭时，主要是肝脏清除氨的作用减退，其次当肝功能受损和(或)存在门-体静脉分流时，肌肉即成为重要的氨代谢器官。慢性肝病患者肌肉代谢的氨减少，另外肾脏排出的氨亦减少，结果导致高氨血症。

3.血氨增多导致脑病的发生机制

血氨增高使大量α-酮戊二酸转变为谷氨酸，而后者又能转变为谷氨酰胺，使三羧酸循环中α-酮戊二酸大量消耗，使循环速度下降，高能磷酸盐和氧耗降低，导致脑的能量代谢发生障碍，使脑组织的正常生理活动受到抑制。氨还可干扰神经细胞膜上的Na+
-K+
-ATP酶的活性，从而破坏血脑屏障的完整性，同时又损害了膜的多极化作用，对神经细胞膜的抑制作用，最终引起肝昏迷。此外，氨可使脑内某些神经递质(如乙酰胆碱、丁-氨基丁酸、5-羟色胺、谷氨酸等)的浓度发生变化，从而干扰了神经递质间的平衡，而导致中枢神经系统的功能发生紊乱。

(二)氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用

含硫氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸等)在肠道经脱氨基及脱羧基而生成甲基硫醇、乙基硫醇及二甲基硫化物。这些物质可引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。当肝实质损害不能代谢这些硫醇时，血中硫醇浓度增加，即影响大脑功能而诱发肝性脑病。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。研究证明，短链脂肪酸(为8个碳原子以下的脂肪酸，主要指戊酸、己酸和辛酸)能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中短链脂肪酸明显增多。阻碍脑组织的氧化磷酸化偶联，干扰脑的能量代谢，影响神经膜的电生理效应及突触部位神经递质传导，是短链脂肪酸诱发肝性脑病的关键。硫醇和短链脂肪酸对神经元和突触的膜均有直接毒性作用。在实验性肝功能衰竭的动物模型中，单独使用氨、硫醇和短链脂肪酸这三种毒性物质中的任何一种，如所用剂量较小，进入大脑浓度较低，则不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑病症状。为此有学者提出氨、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机制中占有重要地位。

(三)假神经递质学说

神经递质分兴奋性和抑制性两类，正常时两者保持生理性动态平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺类中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等。抑制性神经递质包括5-羟色胺、γ-氨基丁酸等。食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，经肠道内细菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时，这两种芳香胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时肝脏清除发生障碍，这两种胺可进入脑组织，在脑内经β-羟化酶的作用分别形成β-羟酪胺和苯乙醇胺，后两者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但传递神经冲动的作用很弱，因此称假神经递质。当假神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质时，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮层而产生异常抑制，使病人出现意识障碍与昏迷。

γ-氨基丁酸(GABA)学说近几年来受到重视，有学者研究了动物和人体肝性脑病内γ-氨基丁酸和苯二氮(BZ)受体的数量和亲和性。在一些急性肝昏迷模型中，这些受体的数量成倍增加，而在其他模型中没有变化，这可能提示此时大脑对γ-氨基丁酸神经抑制性调节苯巴比妥类和弱安定类(benzodiazepines,BZ)药物更为敏感。此外，正电子发射断层扫描(PET扫描)揭示，脑病患者的BZ复合物连接部位增加2～3倍。这可能是肝硬化时脑对镇静药物敏感性增加的机制。此外，还发现突触后神经膜上对兴奋性神经递质谷氨酸的受体减少，而神经膜的类脂／蛋质比值增加，这说明肝昏迷时神经细胞膜成分可能有改变，其结果可促进神经抑制。临床上应用γ-氨基丁酸拮抗剂印防己毒素(picrotomn)可缓解肝性脑病。1985年首次报告采用BZ受体拮抗剂氟马西尼(flumazenil)可使肝性脑病患者的神志与脑电图改善。最近有报告指出，在慢性肝性脑病患者口服氟马西尼后，可获得较长期的缓解，这些资料为验证γ-氨基丁酸学说提供了依据。

(四)血浆氨基酸代谢不平衡学说

健康成人血中支链氨基酸(BCAA，包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)和芳香氨基酸(AAA，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)的克分子比值(BCAA／AAA)为3∶1～4∶1。肝硬化患者的血浆胰岛素及芳香族氨基酸增多而支链氨基酸减少，两者比值多在2以下，尤其在某些门-体分流的肝性脑病病人，这一比值可下降到1以下。出现上述氨基酸代谢不平衡的机制是：在严重肝脏疾病时，肝脏对许多激素包括对胰岛素的灭活作用减弱，使血中胰岛素的水平升高。正常时支链氨基酸主要被肌肉摄取利用，胰岛素有增加肌肉组织摄取和分解利用支链氨基酸的作用。所以，当血中的胰岛素水平增加时，促使支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血中支链氨基酸浓度减少，芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸是肝脏的高摄取物，由肝脏代谢清除。故肝功能严重受损时，苯丙氨酸、酪氨酸的代谢清除减少，使其在血浆中的浓度升高。正常情况下，芳香族氨基酸和支链氨基酸彼此竞争血脑屏障的同一载体而转运至脑组织内(竞争性抑制)。当血中支链氨基酸浓度高时，其竞争力强，可抑制芳香族氨基酸进入脑组织内的速度。肝功能衰竭时，由于血浆支链氨基酸减少，高浓度的芳香氨基酸与支链氨基酸竞争，结果芳香氨基酸可迅速通过血脑屏障而进入脑组织，使脑细胞内的芳香氨基酸量显著增加，也即脑细胞内酪氨酸浓度显著升高。此时，酪氨酸脱羧酶的活性明显增加，而酪氨酸羟化酶的活性则明显降低，导致酪氨酸代谢不能像正常时先羟化为二羟苯丙氨酸(简称多巴)，而是先脱羧形成酪胺，再经β羟化酶的作用形成对羟苯乙醇胺(假性神经递质)，并因此使得多巴合成不足，继而使重要的中枢神经兴奋性传导介质多巴胺、去甲肾上腺素的含量下降。另外，过量的苯丙氨酸形成苯乙胺、苯乙醇胺，加之游离的色氨酸则可衍化为5-羟色胺，后者也是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用，这种递质可能与昏迷的发生有关。

如假性神经递质学说一样，胰岛素-血浆氨基酸不平衡学说亦不能全面阐明HE的发病机制，在临床上发现血浆BCAA／AAA变化和肝性脑病程度并不一定有平行关系，临床上采用静脉或口服支链氨基酸治疗对改善与逆转肝性脑病并非完全有效。相反，摄入或输注大量色氨酸后并未都引起昏迷。尽管如此，这一学说仍然是支链氨基酸治疗肝性脑病的基础，亦是胰高血糖素、胰岛素和葡萄糖治疗肝性脑病的理论基础。

(五)齐伟(Ziere)学说

某些学者支持以两类物质或因子相互作用，导致平衡失调的齐伟学说，即产生或诱发肝昏迷的物质，包括氨、脂肪酸、硫醇、某些氨基酸(色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸)、某些有毒物质如苯乙醇胺、γ-羟酪胺、二甲基硫化物、5-羟吲哚乙酸等，以及对肝脏有害的药物，这些物质可诱发或引起肝性脑病。抗昏迷的物质有钾、钠、白蛋白、精氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、左旋多巴、多巴胺，这些物质可防止肝性脑病的发生或可使脑病逆转而有催醒作用。此两类物质如前者占优势则可发生肝性脑病，后者占优势则肝性脑病可逆转。齐伟学说实际上是以上几种假说的总结，它比较完整地解释了肝性脑病的发病机制，为临床治疗中应用抗昏迷物质奠定了理论基础。

二、病理

急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但大多有脑水肿。慢性肝性脑病患者可出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。

第二节  临 床 表 现

肝性脑病的临床表现取决于原有肝病的类型、不同的诱因、起病的缓急、肝细胞损害的程度。暴发性病毒性肝炎可无诱因而骤然发病，迅速出现昏迷，患者数日内可死亡。肝硬化伴有门-体分流者，常在消化道出血或进高蛋白食物后诱发，可出现思维迟钝、记忆减退、智能障碍、动作呆板及一定程度的神经异常如共济失调等，重者出现昏迷。

一、症状

轻重不等，随个体而异。一般来说，最早出现的是性格改变，原来活泼开朗者变为沉默寡言，语言缓慢，情绪低落；原属内向孤僻者则表现欣快，多言多动。早期患者还出现昼夜睡眠颠倒，白天昏沉思睡，夜间兴奋难眠。其次是行为改变，如衣冠不整、乱扔纸屑、随地便溺或其他怪癖和幼稚行为。随着病情的发展，患者的智能发生改变，表现对时间和空间概念不清，人物概念模糊、吐词不清、颠三倒四、书写困难、对简单的计数不能做出正确的回答或回答缓慢，继智能障碍之后，即出现明显的意识障碍，开始处于昏睡状态，如果病情没有得到控制而继续发展，患者即进入昏迷状态。

二、体征

肝臭及扑翼样震颤(napping tremor或asterixis)为肝性脑病患者最具特征的征象，肝性脑病患者呼气中具有特殊气味，类似鱼腥味或烂苹果味或呈变质鸡蛋味称为肝臭。扑翼样震颤是指当病人双臂平伸、手指分开时，见到双手向外侧偏斜，掌指关节与腕关节有快速的、不规则的扑翼样抖动。严重时，口角、舌甚至四肢均可抖动。患者常取物不准、握物不牢、步履不稳和其他运动失调，如舞蹈样动作、共济失调等。随着病情进展可出现腱反射亢进、肌张力增强、颈部阻力及锥体束征，甚至出现四肢屈曲，面部肌肉抽搐、头颈后仰及角弓反张等去大脑皮层状态。扑翼样震颤在早期、中期直至完全昏迷前均可出现，进入深昏迷后各种反射迟钝或消失，扑翼样震颤也引不出。

肝性脑病患者均有肝功能衰竭的表现，除肝性昏迷外，尚有黄疸、腹水等临床表现。且有各种感染(含革兰氏阴性杆菌性败血症、深部真菌感染及肺部、肠道和胆系细菌感染)和肾功能衰竭。其直接死因常与感染和呼吸功能衰竭有关。

三、智力测验

一般有数字连接试验、数字标字试验、搭积木试验及连续反应时间测定。Sherlock认为应用Reitan数字连接校正试验，可发现早期患者的智能变化。其方法为将1～25系列的25个数字，随机排列于白纸上，每一数码写于纸上圆圈内，让患者按自然数的顺序连接，观察其能否顺利连接以及连接错误发生的频率，并记录下连接至终止的时间，包括医者校正的时间，正常为10～66s。超过66s为异常。

四、实验室及特殊检查

1.血氨

正常人空腹静脉血氨为24～42mol/L，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5～2倍。空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢性肝性脑病尤其是门-体分流性脑病患者多有血氨增高。急性肝衰竭所致脑病的血氨多正常。

2.脑电图检查

脑电图具有诊断和判断预后的价值。肝性脑病典型的脑电图改变为节律变慢，出现普遍性每秒4～7次的θ波，也有的出现每秒1～3的δ波。昏迷时两侧同时出现对称的高波幅δ波。

3.诱发电位

属体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。根据刺激不同，可分为视觉诱发电位(visible eroked potential，VEP)、听觉脑干诱发电位(auditory brain stem eroked potential,AEP)和驱体感觉诱发电位(somatosensory eroked potential，SEP)。

五、肝性脑病的分期

近年来有报道，肝硬化病人无论过去是否发生过肝性肺病，经过特殊检查如智力功能测验和视觉诱发电位的脑电图检查，发现异常者占60％～70％，从而提出亚临床型肝性脑病(subclinical hepatic encephalopathy)或隐性(latent)肝性脑病。因此，目前有学者主张将肝性脑病分为五期，但各期之间常可有重叠。

隐性期(0期)：无精神神经症状及扑翼样震颤，但智力测验可发现异常，脑电图可呈慢波倾向，视、听觉诱发电位可异常。

前驱期(I期)：有精神淡漠或兴奋，表情欣快等轻度性格改变，举止反常，思维慢，沉默寡言，不讲整洁，口齿含糊，睡眠倒错。扑翼样震颤可引出，脑电图慢波倾向，波频减少。

昏迷前期(II期)：精神错乱，意识模糊，语无伦次，定向力下降，有幻觉、恐惧或躁狂。扑翼样震颤易引出，腱反射亢进、肌张力增高。脑电图出现异常的慢波θ波。

昏睡期(III期)：昏睡，但能唤醒，偶可答问，或精神昏乱，幻觉、幻听。易引出扑翼样震颤和椎体束征。脑电图出现明显异常的θ波和三相慢波。

昏迷期(IV期)：不能唤醒，神志丧失，扑翼样震颤无法引出，深昏迷时，对疼痛刺激无反应，各种反射消失。脑电图出现δ波。

第三节  诊断和鉴别诊断

肝性脑病的诊断依据如下：①有急、慢性肝病病史，包括门-体分流术史；②精神错乱、昏睡或昏迷等脑病的临床表现；③明显肝功能异常及(或)血氨升高；④有扑翼样震颤和典型的脑电图或视觉诱发电位的异常变化，并能排除其他原因者；⑤有肝性脑病的诱因。临床诊断常以①、②、③项为主要依据，④、⑤两项作为参考。肝性昏迷需要与引起昏迷的其他的疾病鉴别，如颅内感染、脑血管意外、脑肿瘤、脑外伤、尿毒症昏迷、糖尿病昏迷、低血糖和镇静剂过量等。进一步追问肝病病史、检查肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图或脑部CT等将有助于诊断和鉴别诊断。

第四节  治    疗

肝性脑病的治疗多采取综合性措施，包括：①消除诱因；②减少肠内毒物的生成和吸收；③促进有毒物质的代谢清除；④纠正氨基酸的紊乱；⑤促进肝细胞再生；⑥对症支持疗法。

一、消除诱因

肝硬化时，药物在体内半衰期延长，廓清减少，大脑对药物的敏感性增加，不能耐受麻醉、止痛、安眠、镇静等类药物。因此，当患者烦躁不安或有抽搐时，原则上应禁用吗啡及其衍生物、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类药物，可注射小量安定、东莨菪碱，剂量为常量的1／2或1／3，或减少给药次数。抗组胺药如异丙秦、扑尔敏等有时可取代安定。必须及时防治感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水，注意纠正水、电解质和酸碱失衡。

二、减少肠内毒物的生成和吸收

1.饮食

肝性脑病患者饮食的基本原则是，开始数日应禁食蛋白质，以糖类为主食，每日供给热量1200～1600kcal和足量的维生素。昏迷不能进食者可行胃管鼻饲，如胃不能排空时停止鼻饲改为深静脉滴注25％葡萄糖溶液。神志清醒后，应逐渐恢复蛋白质饮食，开始时0.5g／kg·d，能耐受时，逐渐增至1.0g／kg或每日40g。动物蛋白质以乳制品如牛乳或乳酪为佳，其含量较肉食为低。目前普遍推广用植物蛋白质来代替动物蛋白质，如用植物蛋白质，可提高用量至80g／d。植物蛋白质有以下优点：①含芳香族氨基酸及含硫氨基酸少；②含纤维素丰富，能调整肠道菌丛对氮质代谢的作用，促进肠蠕动；③其氨基酸组成有降低氨生成的潜在作用。

2.灌肠或导泻

灌肠或导泻清除肠内积食或积血，这是减少肠道内毒性代谢产物的一项重要措施。可口服或鼻饲25%硫酸镁30～60ml导泻，乳果糖、山梨醇、大黄等均可酌情使用。灌肠液可用生理盐水或弱酸性溶液，急性门体分流性脑病昏迷可首选乳果糖500ml加水500ml灌肠，禁止使用肥皂水灌肠。右半结肠是产氨最多的地方，灌肠液应达到右半结肠才能有效地清除该处的内容物，并降低该处的pH值，减少毒物的生成和吸收，为此，灌肠时宜采取抬高臀部然后右侧卧的体位。

3.抑制肠道菌群生长

口服卡那霉素、新霉素、氨苄青霉素、甲硝唑或替硝唑、诺氟沙星、小檗碱等抗生素，可抑制或杀灭肠道内产生尿素酶的细菌，从而减少氨的生成和吸收。临床上最常用的是新霉素和甲硝唑或替硝唑。新霉素每日2～3g分次口服或1％新霉素溶液灌肠，应注意该药具有一定的不良反应，它可影响肠黏膜对一些营养物质如糖、脂肪酸、氨基酸、维生素A、维生素K等的吸收。另外，由于该药有1％～3％被吸收，可引起肾和前庭神经的损害。甲硝唑0.2g每日4次或替硝唑0.5g每日2次，其控制肠道菌丛的作用与新霉素相同。最新的研究表明，口服乳酸杆菌制剂后大肠杆菌可不生长，使尿素酶减少，尿素分解下降从而使氨产生减少。

半乳糖苷果糖或乳果糖(lactulose)是人工合成的酸性双糖，口服后不被小肠吸收而在结肠内被乳酸杆菌、假菌体(bacterioids)及大肠杆菌分解为乳酸、醋酸及蚁酸，使结肠pH值下降至5以下，增加发酵，减少腐败，有利于乳酸杆菌的生长，从而减少氨的产生是其发挥治疗作用的基础。另外，还可使体内、尿内的尿素合成减少，增加粪内氨质的排出。最近研究表明乳果糖具有抗内毒素的作用，但其机制尚不明了。乳果糖开始时30ml／h(67％重量／容积溶液)口服，直到出现腹泻，然后逐渐减量到每天保持2～4次软便为宜，一般维持量是30ml，每日2～3次。有的病人仅能耐受15ml／d，而有的病人却要很大的剂量才能显效。乳果糖的不良反应为饱胀、腹绞痛、恶心呕吐等。乳梨醇是乳果糖第二代产品，pH>2.0时水解为山梨醇及半乳糖。小肠内不被吸收或水解，但可被大肠细菌转化为乳酸等有机酸。口服或灌肠，疗效与乳果糖相似，剂量也以保持每天2～4次软便为宜。此外，某些双糖(如乳糖)和多醇糖(如山梨醇)在治疗肝性脑病时效果并不亚于乳果糖，且价格更便宜。

三、促进毒性物质的代谢清除

血氨增高是肝性脑病的特征之一，其在发病过程中起着非常重要的作用。因此，降低血氨，促进其代谢清除是肝性脑病治疗中极为重要的措施之一，常用的降氨药物有：

1.谷氨酸盐

谷氨酸盐能直接与血中的非离子氨相结合生成谷氨酰胺，然后经肾脏排泄，促进氨的代谢清除。谷氨酸盐包括谷氨酸钾、谷氨酸钠、谷氨酸钙。临床较常用的制剂有31.5％谷氨酸钾(每支6.3g／20ml，含钾34mmol)；28.75％谷氨酸钠(每支5.75g／20ml，含钠34mmol)及11.4％谷氨酸钙。一般采用28.75％谷氨酸钠60～80ml或31.5％谷氨酸钾20ml加入10％～25％葡萄糖液500ml中静脉滴注。应用谷氨酸钾或钠的比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时慎用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂。目前认为钠盐和钾盐混合或交替应用较单纯用钠盐或钾盐为好，钠盐与钾盐溶液可按3∶1或2∶1的比例混合或交替静滴。两药均系碱性，能加重碱中毒。因此，在有碱血症时，可先静滴精氨酸或大量维生素C(2～5g)。11.4％谷氨酸钙一般在出现肌痉挛疑有低钙血症时应用，通常是10ml的11.4％谷氨酸钙加入50％葡萄糖溶液40ml中缓慢静脉推注。

2.精氨酸

精氨酸是鸟氨酸循环合成尿素的重要氨基酸，补充精氨酸可使鸟氨酸循环加快而排除更多的氨。此药呈酸性，适用于血pH值偏高的患者，用25％精氨酸40～80ml加入葡萄糖液中静滴1次／d。

3.乙酰谷氨酰胺

谷氨酸可与氨结合为谷氨酰胺而起解毒作用，但它不易通过血-脑脊液屏障。乙酰谷氨酰胺可作为载体，有助于将谷氨酸透过血-脑脊液屏障，故在应用谷氨酸盐时主张联合应用乙酰谷氨酰胺，每次600～900mg加入葡萄糖液后静脉滴注。

4.天门冬氨酸钾镁

此系钾盐与镁盐等量混合剂。天门冬氨酸是草酰乙酸的前体，在柠檬酸循环中起重要作用，同时参与鸟氨酸循环，与氨结合形成天门冬酰胺而使血氨下降。此外，尚有将氨由组织内输送到肾脏加速排泄氨的作用。

5.鸟氨酸-a-酮戊二酸和鸟氨酸门冬氨酸

它们均有显著的降氨作用。鸟氨酸是尿素循环中的起始底物，也是鸟氨基甲酰转移酶的活化剂，与循环中氨等有毒代谢物结合，促进尿素合成，加速体内有毒物质的排除。天门冬氨酸则参与肝细胞谷内氨酰胺和核酸的合成，促进肝细胞的三羧酸循环，加速肝细胞的自我修复和再生过程，促进肝细胞能量的生成。鸟氨酸门冬氨酸(雅博司)除能迅速降低体内异常升高的血氨浓度，还可迅速降低转氨酶，恢复肝功能，对急、慢性肝炎、脂肪肝及肝性脑病疗效显著；可作为重症肝昏迷患者的首选药物。

四、纠正血浆氨基酸失衡

应用支链氨基酸治疗肝性脑病已取得了显著疗效，可使病人神志清醒或肝性脑病程度减轻，脑电图改善，BCAA／AAA比值恢复正常。此外，还可减少负氮平衡，促进蛋白质合成，提高存活率。目前临床以支链氨基酸为主的制剂有六合氨基酸、肝安等，尤以肝安更为常用。除上述静脉制剂外，口服支链氨基酸预防肝昏迷在国外已进行了临床研究，并获得了积极成果。近年来应用了胰高血糖素、胰岛素和葡萄糖静滴后继以复方氨基酸静滴的胰高血糖素-胰岛素疗法，以纠正肝性脑病患者血中的胰岛素-氨基酸失衡，其作用机制是：胰高血糖素和胰岛素可促进肝细胞再生，胰高血糖素能激活肝细胞膜的腺苷酸环化酶而增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的浓度，再激活组蛋白激酶，使染色体中组蛋白分子上某些丝氨酸磷酸化，磷酸化的组蛋白失去对DNA的阻遏作用，使转录mRNA的过程得以进行，合成新的酶类和其他蛋白质，促使肝细胞再生。胰岛素虽可使cAMP减少，但可促进蛋白质合成的转录过程，并促进线粒体产生ATP。胰高血糖素-胰岛素疗法具体用法是：胰高血糖素2～4mg+胰岛素8～10U+10％葡萄糖液静脉滴注后，继以复方氨基酸250～500ml静脉滴注，每日1～2次可使BCAA／AAA比值恢复正常，使昏迷者清醒而获得满意效果。但也有人认为肝性脑病时，由于肝功能严重损害，已有胰岛素血症和胰高血糖素血症，它们均可通过各种机制使体内支链氨基酸分解，使血浆支链氨基酸降低，因此胰高血糖素-胰岛素疗法尚待深入研究。

五、促进肝细胞再生

近年来表皮生长因子或肝细胞生长因子(HGF)以及胎肝悬混液(含肝细胞生长因子)已在临床试用，尤其是人胎肝细胞悬液的应用已获得一定成效，人胎肝细胞有促进肝细胞再生及恢复肝功能的作用，对凝血障碍、白蛋白合成、胆红素排泄功能都有不同程度的改善，并能增加机体免疫功能。此外，胎肝有丰富的多能造血干细胞，有多种造血刺激因子及肝细胞再生刺激因子，后者能促进肝细胞及淋巴细胞DNA的合成，对损伤及萎缩的肝细胞有修复作用。有学者认为，对严重急、慢性肝病引起的肝性脑病，在综合治疗的基础上加用人胎肝细胞输注，可望获得较显著的疗效。

六、对症及支持疗法

1.纠正水、电解质和酸碱平衡失调

肝性脑病患者大多伴有腹水，过多的液量可造成稀释性低血钠，或有助于脑水肿形成，应记录24h出入量，严格控制入液量，每日入液总量一般为尿量加1000ml，总量不超过2500ml。注意入液总量的同时，需兼顾供给足够的热量，每日热量5020～6690kJ(1200～1600kcal)。因为热量不够，会增加胰高糖素血症的程度，使糖原异生增加，蛋白质分解代谢增强，产氨相应增加，都会加重肝性脑病。可应用高糖溶液(15％～20％)供给热量，结合适量的支链氨基酸合剂，使蛋白质分解减少而合成增加，并使血浆芳香族氨基酸浓度降低。

慢性肝性脑病常并发低钾、低氯性碱中毒，宜及时矫正及预防其发生。如每日尿量超过500ml，即使无低钾血症，在输注高渗糖时，每日应补充氯化钾3～6g，如已出现低血钾，在每日尿量超过500ml的情况下，应补充氯化钾6～9g。输液时氯化钾浓度在0.3％～0.45％为宜。除补充氯化钾外，还可补充氯化钙(3～4g/d)、精氨酸，输注大量维生素C(3～5g/d)亦有一定程度预防或治疗碱中毒的作用。

代谢性酸中毒多见于合并肾功能衰竭少尿或无尿的患者，此时又应警惕高血钾。为此，以限制入水量为主，在改善肾功能的情况下，应酌情静脉滴注28.75％谷氨酸钠溶液40ml(相当于生理盐水450ml)以补充钠盐，或酌情应用渗透性利尿剂如20％甘露醇250ml，使排水多于排钠。对于肝性昏迷出现肌痉挛者，宜警惕低血钙、低血镁的可能，可应用11.4％谷氨酸钙溶液及10％硫酸镁溶液予以纠正。另外，天门冬氨酸钾镁既能补充K+
、Mg2+
，又能降低血氨，为肝性脑病治疗中可供选择的较理想的药物。

2.输注血浆制品

少量多次输注新鲜血或新鲜血浆，是支持疗法中的重要措施。新鲜血制品可补充多种凝血因子，有助于防治出血，能提供调理素，增强机体抗感染能力，提高红细胞比容(HCT)，纠正低HCT(<30％)及血粘度，对于防治因出血引起的肝性脑病尤为适宜。低白蛋白血症患者，宜少量多次输注白蛋白。

3.保持呼吸道通畅

深度昏迷者必要时应做气管切开给氧。

4.防治脑水肿

在有Ⅳ级或Ⅲ级晚期脑病的肝功能衰竭病人中，50％～85％合并有脑水肿，是病人死亡的重要原因之一。颅内压超过4kPa(30mmHg)时可出现脑水肿的临床症状，最早症状是收缩期高血压(阵发性或持续性)、肌张力增高，并逐渐成为去大脑状态，终因脑疝形成，出现呼吸抑制而死亡。监测颅内压似乎有助于指导脑水肿的治疗，当颅内压高于4kPa(30mmHg)且长于5min，或缺乏颅内压监测而临床症状提示脑水肿时，给予20％甘露醇以0.5g/kg的剂量快速静脉输注，可使总存活率由6％提高到47％。应用甘露醇时必须防止液体超负荷。高渗葡萄糖液静滴亦可达到脱水、降低颅内压的作用。另外，抬高头部20°～30°可降低颅内压，但头部抬高到40°～60°时，相反地将使颅内压显著增高，故对合并脑水肿的肝性脑病人应采取头部轻度抬高姿势，但勿高于水平位30°。

5.防治出血与休克

由于凝血障碍，肝性脑病患者可有胃十二指肠出血。应用H2受体拮抗剂、奥美拉唑或兰索拉唑使胃pH值保持在5以上，可防止上消化道出血。另外，静脉滴注维生素K，或输新鲜血可达到预防和治疗出血的目的，一旦出现消化道大出血，应立即按消化道大出血常规处理。

6.肾上腺皮质激素的应用

由肝硬化引起的肝性脑病，多认为应用肾上腺皮质激素治疗常无效。而急性暴发性肝功能衰竭的早期，可短期试用(1周左右)，但疗效也较差，且有出血倾向、低钾以及易合并感染等不良反应。

第五节  预后及研究进展

一、预后

诱因明确且容易消除者(例如出血、缺钾等)的预后较好。肝功能较好，分流手术后由于进食高蛋白而引起门体分流性脑病者预后较好。有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差。暴发性肝衰竭所致的肝性脑病预后最差。

二、进展

由于肝性脑病患者的大部分肝细胞已发生变性、坏死、功能衰竭，依靠多种药物治疗均未获得突破性进展。为此，国外学者一直致力于非内科药物疗法，即人工肝及肝移植治疗，并已取得重大进展。

肝衰竭必然造成严重的代谢紊乱及毒性物质积聚，反过来又影响肝细胞的再生，形成恶性循环，利用人工肝可望代偿肝脏的解毒和生物合成功能，从而稳定内环境，阻断恶性循环，在适当条件下肝组织有强大的再生能力，可望经短暂的人工肝支持，提供肝细胞再生的条件及时间。此外，由于肝移植供体不易获得，人工肝可作为等待肝移植患者的过渡治疗手段。目前人工肝的研究主要在以下几方面：

1.血液透析(血液滤过)

使用聚丙烯腈进行持续性动静脉血液透析滤过，能有效地去除体内的水分、尿素、肌酐及无机磷酸盐等小分子毒性物质，但对中、大分子物质清除率较低。也可在透析液中加葡萄糖及标准氨基酸溶液，以纠正低血糖及氨基酸失衡。这种疗法能减少毒物对肝脏的毒性作用，促进肝细胞再生及功能的恢复，可用于伴有肾衰、脑水肿的急性肝功能衰竭的肾脏替代疗法。

2.血浆交换

该方法可去除与血浆蛋白结合的大分子物质(如内毒素)及中小分子物质，补充调理素及凝血因子等多种生物活性物质，但不能阻止脑水肿的发生。本法可提高急、慢性肝功能衰竭患者的苏醒率，但死亡率降低并不明显。经血浆交换后，凝血酶原活动度增至约40％，患者存活率高，若仍处于30％以下，则患者大多死亡。血浆交换疗法的缺点是需消耗大量新鲜冷冻血浆，且存在人类免疫缺陷病毒(HIV)及丙型肝炎病毒(HCV)经血传播的危险。少数患者可出现过敏反应。

3.生物人工肝

目前以培养肝细胞为基础的体外生物人工肝支持系统(extracorporeal bioartificial liver support system，EBLSS)在国外已完成动物试验，并有临床个例报道，均获得良好疗效。该系统将培养肝细胞置于体外循环装置，即生物反应器中，患者血液／血浆流过生物反应器时，通过半透膜与培养肝细胞间进行物质交换，从而达到人工肝支持的作用。生物人工肝支持系统能参与糖、蛋白质及脂肪三大物质代谢，完成中间代谢，清除毒性物质及中间代谢产物，具有分泌促进肝细胞生长活性的物质及生物合成转化的功能。

4.混合型生物人工肝

将血液透析滤过、血浆交换等方法与EBLSS结合起来，组成混合型生物人工肝，虽然生物人工肝支持系统能较好地替代肝脏的解毒与生物合成转化功能，但急性肝功能衰竭患者体内积累的大量代谢产物及毒性物质，难以在有限的交换中由培养肝细胞解毒，反过来可能对培养肝细胞的存活及生物学功能产生不利影响，血液透析滤过、血浆交换等方法偏重于解毒作用，可使人工肝的生物合成转化功能及解毒功能更为完善。混合型生物人工肝经初步临床应用，已获得良好效果。从理论上讲，混合型生物人工肝是最理想的人工肝装置。

5.肝细胞移植

肝细胞移植尚处于实验研究阶段,多为脾及腹腔内移植，可植入系统有微载体、球形体、微囊凝胶滴、游离肝细胞等。植入的肝细胞能定植、增生，并具有活跃的生物学功能。脾内移植肝细胞可占脾脏的40％，形成所谓“肝化脾”。能改善门-腔静脉短路大鼠的肝性脑病。腹腔内接种微载体肝细胞亦有相同效果。然而，脾内移植的肝细胞大部分转移到肝脏，只有不到20％的肝细胞仍留在脾内，故应注意脾内移植肝细胞后加重门脉高压以及移植肝细胞转移到肺，从而有引起肺栓塞的可能性。此外，肝细胞移植的免疫排斥反应问题亦有待解决。

(邓  涛)

第十七章  胰  腺  炎

第一节  急性胰腺炎

一、概述

急性胰腺炎(acute pancreatitis)是指胰腺及其周围组织被激活的胰酶自身消化的化学性炎症。临床主要表现为持续性腹痛、恶心、呕吐、发热、血清和(或)尿胰淀粉酶升高等。可分为轻型(水型)和重型(坏死型)两种，前者多见，占90％左右，预后良好；后者少见，但病情严重，可有多器官功能衰竭和(或)局部并发症，死亡率高。

二、病因

急性胰腺炎的病因繁多，在西方国家大量饮酒为主要病因。在我国，则主要由胆道疾病引起，据1956～1992年国内外总共11667例分析显示，该病的病因以胆道疾病、饮酒及其他因素各占1／3。

(一)梗阻与反流

1.胆道疾病

约50％的急性胰腺炎由胆道结石、炎症或胆道蛔虫引起，尤以胆石症最为多见。胆道疾病引起的急性胰腺炎，可归纳有下列原因：①壶腹部出口梗阻：包括胆石嵌顿、蛔虫堵塞胆总管、胆道感染所致Oddi括约肌痉挛等，此时若伴有胆道内压增高，则胆汁可通过共同通道反流入胰管，引起急性胰腺炎；②Oddi括约肌松弛：胆石移行过程中损伤胆总管、壶腹部或胆道炎症引起Oddi括约肌松弛，致富含肠激酶的十二指肠液反流入胰管，激活胰腺消化酶，产生急性胰腺炎；③胆道炎症时细菌毒素、游离胆酸、非结合胆红素、溶血卵磷脂等，可通过胆胰间淋巴管交通支激活胰腺消化酶，引起急性胰腺炎。

2.胰管阻塞

胰管结石或蛔虫、胰管狭窄、肿瘤等可引起胰管梗阻，致胰液排泄障碍及胰管内压增高，胰腺腺泡破裂，胰液与消化酶溢入间质，引起急性胰腺炎。本病也可发生于一种称之为胰腺分离的解剖变异。这种变异在人群中的发生率约10％，系由于胚胎发育时，腹侧和背侧的原基未能融合，致使主胰管(Wirsung duct)仅引流钩突和部分头部的胰液经乏特壶腹乳头进入十二指肠，而副胰管(Santorinis duct)却要经开口很小的副乳头引流余下的头、颈、体、属部大量的胰液，造成引流不畅。

3.十二指肠乳头邻近部位病变

如邻近乳头的十二指肠憩室炎、输入袢综合征、肠系膜上动脉综合征等，常伴有十二指肠内压增高和Oddi括约肌功能障碍，均有利于十二指肠液反流入胰管，使肠激酶激活胰腺消化酶。

(二)大量饮酒和暴饮暴食

大量饮酒和暴饮暴食可致胰腺分泌过度旺盛，还可引起十二指肠乳头水肿与Oddi括约肌痉挛；剧烈呕吐时有十二指肠内压力骤增，致十二指肠液反流；慢性酒癖者常有胰液蛋白沉淀，形成蛋白栓子堵塞胰管，致胰液排泄障碍。

(三)手术与创伤

常见于胆胰或胃手术后、器官移植以及胰腺本身、壶腹周围的手术、腹部钝挫伤，其机制包括对胰腺的直接损伤、感染、低血压以及低血流灌注等。器官移植主要是心脏和肾脏移植的病人，发生急性胰腺炎者可高达7%，其机制除上述手术因素外，还有免疫抑制剂的应用。内镜逆行胰胆管造影(ERCP)检查发生急性胰腺炎的几率为1％～7％，多因向胰管内重复注射造影剂或注射压力过高所致。

(四)内分泌与代谢疾病

甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺肿瘤、维生素D过量引起的高钙血症，可导致胰管钙化、增加胰液分泌和促进胰蛋白酶原激活。家族性高脂血症血清甘油三酯显著升高超过11.29mmol／L时，引起胰腺毛细血管内脂酶活性增高，造成局部缺血、毛细血管损伤而形成微血栓，后者又引起胰腺酶活性增高，如此恶性循环，促使胰腺组织破坏。其他如妊娠、糖尿病昏迷与尿毒症也偶可并发急性胰腺炎。

(五)感染性疾病

急性胰腺炎有关的感染包括流行性腮腺炎、巨细胞病毒、肝炎病毒、柯萨奇病毒、结核以及蛔虫、华支睾吸虫等。

(六)药物

已确认可能诱发急性胰腺炎的药物有硫唑嘌呤、肾上腺糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、丙戊酸、甲基多巴、雌激素、四环素、磺胺等，这些药物导致发病的中心环节是：①药源性损害对胰酶产生原位激活作用；②直接毒性作用或继发微循环障碍影响胰腺间质细胞的屏障防护作用，从而启动胰腺的自身消化机制，引起炎症；③可使胰液分泌或粘稠度增加。但不同药物致病的环节不同，即使同一药物在不同的个体，其致病过程和程度亦常有较大的差异。

(七)其他

约10％的急性胰腺炎其原因未明，称之为特发性急性胰腺炎。但近年来由于ERCP的广泛应用，发现这类急性胰腺炎有部分是由于胆管的微小结石和泥沙样结石引起的。由常染色体显性遗传所致的急性胰腺炎罕见。急性胰腺炎的其他少见病因还有风湿性疾病，如全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病以及硬皮病等。

三、发病机制

急性胰腺炎发病的基本机制为：胰酶分泌增加和异常激活及胰腺防御机制的削弱，导致胰腺自身消化。

1.胰酶分泌增加和异常激活

各种引起胰液和胰酶分泌增加、胰液排泄障碍的因素，均可使胰蛋白酶在腺泡细胞内被过早异常激活，诱发胰腺自身消化的病变过程。正常胰腺分泌的消化酶有两类：一类为不具活性的酶原，如胰蛋白酶原、弹力蛋白酶原、磷脂酶原A、糜蛋白酶原、激肽酶原等；另一类是具有生物活性的酶类，如淀粉酶、脂肪酶等。各种胰蛋白酶原进入肠道后，在肠激酶和刷缘酶的作用下，首先激活胰蛋白酶原，形成胰蛋白酶。胰蛋白酶一旦形成，便启动各种酶原活化的反应，使各种胰消化酶原被激活。在多种消化酶的共同作用下，造成胰腺实质及邻近组织细胞的损伤和坏死，又促使更多的消化酶释出，形成恶性循环。如被激活的磷脂酶A可使卵磷脂转变成具有强大细胞毒作用的溶血卵磷脂，导致胰腺细胞和红细胞膜磷脂层破坏，胰腺组织坏死与溶血；弹力蛋白酶能消化弹力纤维，引起胰腺血管弹力纤维的溶解，造成胰腺出血和血栓形成；激肽酶使血中激肽原转变为缓激肽，导致血管扩张和血管壁通透性增加，引起微循环障碍、血压下降甚至休克；激肽还可产生剧烈的内脏疼痛；脂肪酶可引起胰腺及周围脂肪坏死及液化。多种被激活的胰酶和坏死组织液，又可通过血循环、淋巴管途径输送到全身，引起全身多脏器损害，成为出血坏死型胰腺炎的多种并发症和致死原因。在此发病过程中，磷脂酶A起到关键性作用，磷脂酶A通过血流和淋巴途径进入肺循环后，水解肺泡表面卵磷脂，进而导致成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；磷脂酶A透过血脑屏障，可破坏脑细胞膜上的磷脂层，导致脑灰质广泛脱髓鞘而引起胰性脑病；磷脂酶A还能促使胰腺产生心肌抑制因子，从而减少心搏出量，诱发低血容量性休克；磷脂酶A亦可破坏肾小管和肾小球细胞，引起急性肾功能衰竭(ARF)。

氧自由基及细胞因子在急性胰腺炎的发病中也起到重要的致病作用，氧自由基是一种活力氧化剂，具有很强的细胞毒性，胰蛋白酶激活后，黄嘌呤酶的作用被加强，其作用于次黄嘌呤，使腺泡细胞中的氧自由基被大量释放出来，导致胰腺内脂质过氧化物增加，使腺泡细胞膜稳定性降低，导致细胞内溶酶体酶释放以激活消化酶；氧自由基也可激活磷脂酶A，使细胞膜上的卵磷脂分解，进一步损害胰腺组织。此外，氧自由基还可导致血栓素(TXA2)异常增高，造成微循环障碍。在急性胰腺炎的病程中，体内单核-巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等可产生并释放大量内源性介质，包括各种细胞因子(cytokine)，如TNF、IL-1、IL-6等，在这些细胞因子与胰酶和细菌毒素的共同作用下，加剧胰腺和全身的炎性反应，最后导致多脏器功能衰竭。

2.胰腺防御机制的削弱

在生理情况下，胰腺本身存在许多的防御机制，使胰腺避免自身消化，如胰管内压力比胆总管和十二指肠的压力高，胰管括约肌可防止胆汁及十二指肠内容物经过胆胰管的共同通道反流；主胰管上皮覆盖有一层粘液性膜，可防止活性物质对上皮的化学性破坏；当胰腺血液供应充沛时，胰组织、胰液和血清中还存在着抑制胰蛋白酶活性的物质，如胰蛋白酶抑制物、α_1
-抗胰蛋白酶和抗糜蛋白酶等，使胰腺分泌的各种酶原进入十二指肠前，不致被胰蛋白酶所激活。手术、外伤、中毒、感染等因素均可造成胰腺的血供障碍，削弱胰腺防御体系，诱发胰腺自身破坏的进程。

四、病理

急性胰腺炎的组织病理学改变一般分为两型。

1.水肿型

水肿型约占90％，肉眼观察胰腺肿大，颜色苍白，质地结实，病变累及部分或整个胰腺，胰腺周边的脂肪呈融合性坏死。组织学检查见间质水肿、充血和炎性细胞浸润，少量腺泡坏死，血管变化不明显。

2.出血坏死型

出血坏死型约占10％，出血坏死是本型的主要病变特点。肉眼可见胰腺为灰褐色或红褐色，如出血严重则胰腺呈棕黑色，并有新鲜出血区；胰腺周围组织、肠系膜和后腹膜等处可见灰白色或黄色斑块状脂肪坏死灶及钙皂斑。病程长者可并发脓肿、假性囊肿或瘘管形成。组织学检查见胰腺坏死病变主要是凝固性坏死，细胞结构消失，病变呈间隔性或小叶周围分布，坏死灶周围有炎性细胞浸润。常伴有静脉炎、淋巴管炎和血栓形成。

胰液及坏死组织液扩散至腹腔或胰腺毗连区域，引起化学性腹膜炎，形成胰性腹水，并常可继发细菌感染。外渗的血液和坏死组织液还可浸透腹壁筋膜及肌层至肋骨脊椎角，形成片状灰紫色斑，称为Grey-Turner征，在脐周区域者称为Cullen征。胰液及坏死组织液也可经淋巴管进入胸腔，引起胸膜炎、无菌性胸水和肺炎。在急性胰腺炎病程中偶可见到皮下或骨髓的脂肪坏死、无菌性骺坏死、累及关节滑膜及心包膜等产生多发性浆膜炎。

五、临床表现

临床表现依病理变化的性质及程度的轻重而表现各异。水肿型胰腺炎病程多呈自限性，症状较轻，一周左右症状消失；出血坏死型胰腺炎发病急骤，病情变化迅速，症状严重，常伴有多种并发症，至少需2～3周后始能恢复。极少数患者可迅速出现休克、心跳骤停、昏迷而死亡。

(一)症状

1.消化系统症状

腹痛为本病最为突出的表现，常有饮酒或暴饮暴食等诱因。腹痛多急性发作，呈持续性钝痛、刀割、钻痛或绞痛，疼痛常较为剧烈，部位多位于中上腹，可偏左或偏右，并向腰背部呈带状放射，弯腰抱膝体位可使疼痛减轻。恶心、呕吐及腹胀也较为常见，剧烈呕吐者可吐出胆汁或咖啡渣样液体，出血坏死型或伴有麻痹性肠梗阻者腹胀常十分显著。

2.发热

水肿型胰腺炎可出现中度发热，仅少数为高热。出血坏死型发热常较高，当继发感染时，高热常持续不退。

3.休克

仅见于出血坏死型，可在病初数小时内突然发生，也可在病程过程中逐渐出现，或在有并发症时发生。早期突然发生的休克多提示胰腺大面积坏死。

4.水电解质及酸碱平衡紊乱

常有不同程度的脱水，出血坏死型者尤为明显，常伴低钾、低镁、低钙血症及代谢性酸中毒，频繁呕吐者可发生代谢性碱中毒。低钙血症系由于大量脂肪组织坏死分解出的脂肪酸与钙结合成脂肪酸钙所致，与胰高血糖素释放而刺激甲状腺分泌降钙素也有关。低钙血症引起手足搐搦者，提示病情严重和预后不良。

(二)体征

1.水肿型

水肿型患者全身情况一般尚好，腹部体征也较少，上腹有中度压痛，常与主诉腹痛程度不相称，无腹肌紧张与反跳痛。

2.出血坏死型

患者表情痛苦、焦虑、辗转不安；呼吸急促、脉搏加快、血压降低。上腹压痛明显，并发脓肿时，上腹可扪及包块，并发腹膜炎时则全腹可有明显压痛、腹肌紧张和反跳痛。肠麻痹者常有明显腹胀，肠鸣音低且稀少。少数患者可见肋腹皮肤呈灰紫色斑(Grey-Turner征)或脐周皮肤青紫(Cullen征)。出现腹水与胸水(左侧多见)者，胸腹水多呈血性或紫褐色，其淀粉酶异常增高。出现黄疸者多系胰头炎症水肿压迫胆总管或胆总管结石所致。

(三)并发症

1.局部并发症

主要为胰腺脓肿和假性囊肿。胰腺脓肿多见于出血坏死型胰腺炎，一般在病程第2～3周，由胰腺及胰周坏死继发细菌感染而形成。此时可出现持续腹痛、高热、上腹肿块、高淀粉酶血症等。假性囊肿多位于胰腺体尾部，常在病后3～4周形成，系胰腺坏死组织或脓肿内容物在胰腺内、外液化积聚所致。囊壁无上皮覆盖，囊壁破裂或有裂隙时，囊内胰液流入腹腔，是产生胰源性腹水的主要原因。

2.全身并发症

多见于出血坏死型胰腺炎，在短期内可出现多种严重并发症甚至多脏器功能衰竭，如肝功能损害、急性肾功能衰竭、肺部感染、成人呼吸窘迫综合征、心律失常或心力衰竭、消化道出血、败血症、脑病、糖尿病、血栓性静脉炎、皮下或骨髓脂肪坏死与弥散性血管内凝血等，病死率很高。

(四)实验室检查

1.淀粉酶测定

血清淀粉酶一般在起病后6～8小时开始上升，48～72小时后开始下降，经3～5天降回正常。常采用Somogyi法，正常值40～180U/dl，超过500U/dl即可确诊。但淀粉酶升高的程度与病情严重性并不一致，因为胰腺广泛坏死时，血清淀粉酶可正常，有时甚至低于正常。尿淀粉酶的测定常采用Winslow法，正常值在32U以下，急性胰腺炎时常超过256U。发病后12～24小时开始升高，1～2周后才降至正常。胰原性腹水与胸水的淀粉酶浓度也明显增高。

血清淀粉酶同工酶的测定对诊断与鉴别诊断有很大的价值，正常人血清中的淀粉酶包括胰淀粉酶和唾液淀粉酶两型，其中活性的40％来自胰淀粉酶。除急性胰腺炎外，可引起胰淀粉酶升高的情况还有胰腺癌、胆总管梗阻、ERCP术后、肠系膜动脉栓塞、胰腺损伤以及胃肠道穿孔等，但一般不超过500U。可引起唾液淀粉酶升高的情况有急性酒精中毒、糖尿病酮症、肺癌、卵巢肿瘤、异位妊娠破裂、唾液腺感染以及巨淀粉酶血症等。此外，在肾功能衰竭时，两型淀粉酶均升高。

2.淀粉酶、肌酐清除率比值(CAm
／CCr
％)

CAm
／CCr
的正常均值不超过5％，在急性胰腺炎时，肾对血清淀粉酶清除率增加而对肌酐清除率无改变，两者比值可增加达3倍，而其他原因所致的高血清淀粉酶症则正常或低于正常。但糖尿病酮症、烧伤、肾功能不全时此比值也可升高。

淀粉酶、肌酐清除率比值按下列公式计算：

CAm
/CCr
%=尿淀粉酶(Somogyi)〖〗血淀粉酶(Somogyi)×血清肌酐〖〗尿肌酐×100

3.血清脂肪酶测定

脂肪酶对急性胰腺炎诊断的特异性较强，但其升高时间较晚，故对早期诊断价值不如淀粉酶，急性胰腺时血清脂肪酶升高超过1.5U/dl(Cherry-Crandall)，持续5～10天才降回正常。

4.血液常规检查

发病早期白细胞计数就可升高，并出现核左移现象，并发胆道感染时白细胞升高更明显。急性胰腺炎时由于大量液体丢失，红细胞压积可升高50％以上，若经充分补液后红细胞压积小于30％，说明出血明显，血细胞损失过多，病情严重。若病程中出现血小板减少和(或)鱼精蛋白副凝试验(3P试验)阳性时，提示有凝血机制障碍。

5.生化检查

疾病早期常出现暂时性血糖升高，其发生与胰岛素释放减少、胰高糖素增加、肾上腺糖皮质激素或儿茶酚胺产生过多有关。持久的空腹血糖>10mmol／L反映胰腺坏死严重。高胆红素血症约见于10％急性胰腺炎患者，多为暂时性，一般于4～7天消退，碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)也可有一过性的增高。若总胆红素持续地明显升高，说明伴有胆总管梗阻。重型病人发生肝损害时可出现肝细胞性黄疸的化验结果，白蛋白降低提示预后不良。血钙减低约见于25％急性胰腺炎，低血钙与病情呈正相关，血钙<1.75mmol／L时提示病情严重。若有低氧血症、动脉氧分压低于7.98kPa(60mmHg)，则需注意成人呼吸窘迫综合征。血脂升高见于5％～10％的病人，主要是血清甘油三酯，可高达19.2mmol／L。

6.血清正铁血红白蛋白(MHA)

当腹腔内出血时，红细胞被破坏而释出血红素，后者被氧化成正铁血红素，与白蛋白结合即成为MHA。轻型病人在血中测不到MHA，出血坏死型胰腺炎常为阳性，起病后12小时血中就可出现MHA，有助于判断急性胰腺炎的预后，但亦有部分出血坏死型患者本试验阴性。此外，其他原因诸如异位妊娠破裂、肠系膜血管梗阻等所致的腹腔出血，血中同样可出现MHA的阳性反应。

(五)特殊检查

1.心电图检查

心电图检查可见ST段和T波异常，颇似心肌缺血的改变。

2.影像学检查

影像学检查对急性胰腺炎的诊断及其局部并发症，可提供十分有价值的资料。同时还可显示出相关的疾病，给予鉴别诊断。急性胰腺炎时，超声检查可见胰腺弥漫增大、界线模糊不清，内有稀光点反射，对假性囊肿可显示出低回声或低密度图像的液性暗区，若有间隔或坏死组织存在，可在囊性暗区底部出现带状或散在的光点影像。超声检查常受到小肠气体的干扰而降低其对急性胰腺炎早期诊断的准确率。CT扫描是目前诊断急性胰腺炎的标准方法，可判断其严重程度以及有无局部并发症。CT平扫加增强对坏死性腺胰炎诊断的敏感率可达81%。腹部MRI检查获得的影像并不比CT更清晰，多适用于肾功能不全或对造影剂严重过敏的病人。X线腹部平片检查可发现肠麻痹或麻痹性肠梗阻征象，还可观察有无游离气体以判断是否有胃肠穿孔。胸片可发现有无胸腔积液，若发现广泛性肺间质绒毛样水肿征而不伴有心脏扩大时，应警惕发生ARDS。钡餐检查有时可见肿大胰腺推压十二指肠的征象。ERCP可发现与急性胰腺炎有关的十二指肠及其乳头的病变、胆道结石(包括小胆石及泥沙样结石)等。

六、诊断和鉴别诊断

急性胰腺炎的诊断依据为：①有饮酒或暴饮暴食等诱因；②急性发作的持续性上腹痛；③血、尿淀粉酶升高；④影像学检查发现胰腺炎征象。典型病例诊断不难，患者出现上腹痛、恶心、呕吐、发热与上腹压痛，但无腹肌紧张，同时有血清或尿淀粉酶短期显著增高，可考虑为急性水肿型胰腺炎。若患者出现持续剧烈腹痛、高热不退、腹肌紧张、血清淀粉酶持续不降，伴休克、腹水、低血钙、高血糖和氮质血症者，可诊断为出血坏死型胰腺炎。在鉴别诊断上，要排除其他的急症，例如消化性溃疡合并穿孔、胆石症和急性胆囊炎、急性肠梗阻、心肌梗塞、肠系膜动脉栓塞以及异位妊娠破裂、伴有急性腹痛的糖尿病酮症酸中毒、尿毒症等。

七、治疗

急性胰腺炎的治疗包括内科治疗和外科治疗。

(一)内科治疗

内科治疗主要采取综合性治疗措施，包括：重症监护、对症支持治疗、减少胰酶分泌和抑制胰酶活性、防治继发感染及各种并发症、消除诱因等。

1.监护

对所有急性胰腺炎病人都应加强护理与观察。重型病人应住入监护病房，严密观察体温、呼吸、脉搏、血压与尿量；每日进行腹部检查，了解腹部压痛程度和范围、有无腹肌紧张、反跳痛及腹水；每日检查白细胞计数、血和尿淀粉酶值、电解质与血气等；必要时行胸腹部X线、CT或超声检查。

2.对症支持治疗

(1)纠正水电解质平衡失调及抗休克：患者一方面因呕吐、禁食及胃肠减压导致机体丢失水与电解质，另一方面又得不到从胃肠道的补充，重型病例还因胰周的大量渗液，使血容量急剧降低，容易发生休克，加上感染、肺功能、肾功能的减退，甚易出现酸碱失衡。应积极补充体液及电解质(钾、钠、钙离子等)，维持有效血循环量，出血坏死型患者常有休克，应给予白蛋白、鲜血及血浆代用品(如右旋糖酐)，输液速度及量应根据中心静脉压加以调整，补液量足够的指标是：中心静脉压(CVP)达到0.98kPa(10cmH_2
O)、外周动脉压达到100／70mmHg以及尿量达到40～60ml／h。若循环衰竭症状不见好转或有心力衰竭，则可加用升压药物或强心剂。同时应注意弥散性血管内凝血的发生，及早给予治疗。

(2)镇痛、解痉：常用阿托品或654-2肌注，2～3次／天，疼痛剧烈者可同时加用哌替啶(50～100mg)，吗啡不宜使用。普鲁卡因0.5～1g溶于生理盐水500～1000ml静脉滴注，也可使腹痛减轻。镇痛新(pentazocine)、叔丁啡(buprenorphine)除能止痛消炎外，还能抑制胰腺局部的内源性前列腺素的合成，因而有人认为可阻止病情的发展。

(3)营养支持：轻型病人通常在病后4～7天即可进低脂肪饮食，按一般的静脉补充葡萄糖、氨基酸进行营养维持即可，不致于造成营养不良。但重型病人禁食时间长，机体又处于高分解代谢状态，若无足够热量及合理营养素的供应，将导致负氮平衡与低蛋白血症，对病情康复极为不利。必须及早行全肠外营养(TPN)，成人每日总热量达到9 200～10 500kJ(2 200～2 500kcal)，可让脂肪乳供应总热量的60％，氨基酸供应10％，葡萄糖供应30％。三种营养液经三通管混合后从静脉输入。针对病人出现的胰岛素阻抗、糖耐量下降，应适当增加外源性胰岛素，每4～6g葡萄糖给予1单位胰岛素，有的病例需要更多的胰岛素，而且要根据血、尿糖监测结果进行调整。

3.减少胰酶分泌和抑制胰酶活性

可采用以下各种措施减少胰酶的合成及分泌，抑制已被激活的胰酶，藉以达到阻止胰酶的自身消化作用。

(1)禁食及胃肠减压：除可减轻呕吐与腹胀外，还可减少进食时胃酸和蛋白质分解产物刺激胰液和胰酶分泌。故对急性胰腺炎的病人均应予以禁食，较重的病人应行持续胃肠减压。轻型病人经过4～7天，当疼痛减轻、发热消退及白细胞计数和血、尿淀粉酶降回正常后，即可先给予少量无脂流质，数日后逐渐增加低脂低蛋白饮食。若有复发表现，需再度禁食。重型病人需禁食2周以上，依靠TPN维持营养。

(2)生长抑素及其类似制剂：生长抑素(somatostatin)及其类似物奥曲肽(octreotide)可抑制胰液、胰高糖素、胆囊收缩素、脂肪酶和淀粉酶的分泌，抑制胃泌素、胃酸与胃蛋白酶的释放，减少内脏血流及促进肠道水与电解质吸收等。

(3)H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂：可抑制胃酸的分泌，从而减少胰腺分泌。

(4)抗胆碱能药物：如阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱等应谨慎使用。因其剂量过大可导致许多不良反应，如延长肠麻痹时间、尿潴留、心动过速、增加胰外分泌的粘滞度等，使病情加重。有报道使用选择性毒蕈碱M1受体拮抗剂哌吡氮平(pirenzepine)治疗急性胰腺炎，可收到较好的疗效。

(5)胰高血糖素和降钙素：能明显抑制胰腺分泌，使血清淀粉酶早日恢复正常，但在对照性的临床试验中，不能减少急性胰腺炎的并发症和死亡率。

(6)抑肽酶：其作用为抑制已逸脱的胰蛋白分解酶，但多数临床研究表明，该药不能减少急性胰腺炎的并发症和死亡率。

(7)5-氟尿嘧啶(5-Fu)：5-Fu通过干扰正常DNA、RNA和蛋白质的合成，从而阻断胰腺外分泌细胞合成和分泌胰淀粉酶和胰蛋白酶，减轻胰腺进一步的坏死和渗出，从而有效地阻止轻型急性胰腺炎向重型转化。但大剂量5-Fu可产生许多不良反应，包括骨髓抑制、白细胞降低等，对于病人的恢复具有不利的影响。

4.控制感染

控制感染是降低病人死亡率的重要措施，抗生素的选择应以第3代头孢菌素最佳。这类药物的抗菌谱广，对革兰氏阴性杆菌(包括绿脓杆菌)和革兰氏阳性球菌均有效，体内分布广，腹腔中特别是胆汁内浓度高，不良反应少。代表药物有头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢三嗪噻肟(ceftriaxone)和头孢噻甲羧肟(ceftazidine)等。也可选用甲硝唑联合一种氨基甙类药物，前者对革兰氏阴性杆菌和厌氧菌疗效好，对革兰氏阳性球菌也有效；后者对多数革兰氏阴性杆菌有效。可试用庆大霉素，如耐药可换用妥布霉素或丁胺卡那霉素。在应用时，要注意氨基甙类药对肾脏及第8对颅神经损害的不良反应。可根据病情选用喹诺酮类药物如环丙沙星、氧氟沙星等，这类药物水溶性强、生物利用度高、体内分布广、杀菌作用迅速，与头孢菌素无交叉耐药性。在广谱抗菌药物应用期间，要警惕真菌感染，若已发生深部真菌感染，可给予氟康唑首剂400mg，随后200～400mg／d，连用5～7天，无肾功能损害者也可用二性霉素B治疗。

5.并发症处理

对发生急性呼吸窘迫综合征的患者，每日给地塞米松20～40mg加入葡萄糖液静脉滴注外，可做气管切开，并使用呼吸终末正压人工呼吸器。对腹膜炎患者，多主张采用腹膜透析治疗。有高血糖或糖尿病时，用胰岛素治疗。

6.消除病因和诱因

戒酒及避免暴饮暴食，避免使用可能诱发急性胰腺炎的药物如硫唑嘌呤、肾上腺糖皮质激素等。积极治疗胆道疾病和与急性胰腺炎相关的基础疾病，如发生胆源性胰腺炎时，对已确诊的急性梗阻性胆管炎，在内镜下行Oddi括约肌切开术，可收到紧急减压、引流和去除胆管结石从而达到治疗和防止胰腺炎发展的效果。胰腺分离的病人因细小的背侧管开口发作性梗阻而引起急性胰腺炎反复发作时，可经十二指肠在内镜下行该胰管括约肌的切除术，将能取得防止胰腺炎复发的长期效果。

(二)外科治疗

外科手术适应证有：①诊断未明确而疑有腹腔脏器穿孔或肠坏死者；②腹膜炎经抗生素治疗无好转者；③壶腹部有结石嵌顿或胆总管有结石梗阻，应用内镜无法取石或取石失败；腹膜炎经抗生素治疗无好转者；④并发胰腺脓肿或假性囊肿者。

八、预后

影响急性胰腺炎预后的因素有胰腺炎的类型、患者的年龄及是否有各种并发症。水肿型胰腺炎常预后良好。出血坏死型胰腺炎预后较差，病死率高，幸存者多遗留不同程度的胰功能不全，极少数演变为慢性胰腺炎。此外，高龄患者、低血压时间较长、低钙血症及发生各种并发症者多预后不良。

第二节  慢性胰腺炎

一、概述

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis)是指胰腺的胰管和腺泡呈慢性进行性炎症、胰腺组织受损和纤维化的病理改变，常伴有钙化、假性囊肿及胰岛细胞减少或萎缩，导致胰腺的结构与功能均发生异常。慢性胰腺炎可分为慢性复发性胰腺炎和慢性胰腺炎两型，以前者较多见。主要临床表现为反复发作或持续腹痛、消瘦、腹泻或脂肪泻，但有少数患者可无任何疼痛发作，而仅以胰腺外分泌功能不全或糖尿病为主要表现。当胰腺组织广泛受损时，可并发胰腺假性囊肿、胆总管梗阻及糖尿病等多种并发症。

二、流行病学

慢性胰腺炎的发病呈无规律性，不同的国家及地区存在分布的差异。近年来慢性胰腺炎发病率明显递增，其原因可能与生活水平的提高、饮食习惯的改变有关。此外，还与B超检查、ERCP、CT、MRI及多种胰腺分泌功能检查的开展与普及有关。这些检查提高了慢性胰腺炎的确诊率。慢性胰腺炎在我国并非少见，但尚无准确发病率的调查报告。国外研究估计其年发病率在3.5～4.0/10万人之间，男女之比约为2.3∶1～3.9∶1，高峰年龄分别为50～54岁和65～69岁。

三、病因和发病机制

慢性胰腺炎的病因与发病机制尚未完全阐明。有资料表明，约2／3的慢性胰腺炎是因急性胰腺炎反复发作所致。引起慢性胰腺炎的原因很多，在我国胆道疾病(结石、炎症、蛔虫)为最常见的病因，而在西方国家，慢性酒精中毒被公认为是最重要的病因，3／4的慢性胰腺炎与长期嗜酒有关。酒精本身及其代谢产物导致胰腺实质进行性损害和纤维化，胰液粘稠及蛋白质沉淀可引起胰管引流不畅和结石形成。在热带地区重度营养不良(蛋白质、维生素，与微量元素缺乏)与慢性胰腺炎有直接关系，病理解剖发现广泛胰腺萎缩及纤维化，腺泡细胞内仅含少量酶原颗粒。此外，代谢障碍如高钙血症、高脂血症及与遗传因素有关的囊性纤维化，也可发生慢性胰腺炎。还有少数原因未明的特发性慢性胰腺炎。

四、病理

慢性胰腺炎的病变可累及整个胰腺，也可只涉及一部分。胰头部病变较为多见，程度轻重不一，胰腺可略增大或缩小，质硬，被膜增厚，表面苍白呈斑块状或结节状。腺泡萎缩或消失，有弥漫性纤维化或钙化；胰岛亦可萎缩，胰腺管可有多发性狭窄与囊状扩张，管内常伴有结石或钙化；胰管阻塞区可见局灶性炎症、水肿与坏死。有时可见到假性囊肿形成。

1984年在马赛举行的第二届国际胰腺炎讨论会通过的修订分类，将慢性胰腺炎的病理形态学改变分为三类：①慢性胰腺炎伴灶性坏死；②慢性胰腺炎伴节段性或弥漫性纤维化；③慢性胰腺炎伴有或不伴钙化(结石)。上述形态学改变为不可逆性，且趋于进行性变化，最终导致胰腺内、外分泌功能的丧失。

五、临床表现

本病病程常超出数年或十余年，表现为无症状期与症状轻重不等的发作期交替出现，也可无明显症状而发展为胰腺功能不全的表现。

(一)症状

1.腹痛

反复发作性腹痛在病变早期最多见，初为间歇性，间歇期数月至数年不等。随着病情发展，间歇期缩短，发作渐频繁而转为持续性腹痛。腹痛多位于上腹正中或左、右上腹，可放射至背、两胁、前胸等处。腹痛程度取决于病变轻重和范围，轻者仅表现为上腹不适或灼热感，重者呈胀痛或剧痛，需用麻醉剂方可止痛。饮酒、饱食或高脂肪餐诱发疼痛发作。疼痛和体位变换有关，平卧位时加重，前倾坐位或弯腰或侧卧躇腿时可减轻。随着胰腺纤维化加重，腹痛逐渐减轻甚至消失。慢性复发性胰腺炎发作时，上腹痛与急性胰腺炎相似，常伴有恶心、呕吐、发热和血、尿淀粉酶增高等。

2.胰腺功能不全表现

慢性胰腺炎病变持续5年以上，胰腺发生明显纤维性病变，可导致使胰腺外分泌及内分泌功能不全。胰腺外分泌功能不全的主要表现有脂肪泻、食欲减退、食后上腹饱胀、不耐受油腻食物、消瘦、营养不良、浮肿及维生素A、D、E、K缺乏等症状。因维生素D吸收不良，易发生骨质疏松甚至引起骨病。约50％的患者发生胰腺内分泌功能不全，导致糖耐量试验结果异常而发生隐性糖尿病，10％～20％的患者发生显性糖尿病。

(二)体征

多仅有轻度腹部压痛，并且与腹痛程度不相称。腹部扪及表面光整包块提示并发假性囊肿。若假性囊肿或胰头显著纤维化压迫胆总管，可出现黄疸。

(三)并发症

随着慢性胰腺炎病变的进展，可发生多种并发症，胰腺病变所致的渗出液积聚胰腺周围并为纤维组织包绕形成胰腺假性囊肿。弥漫性胰腺纤维化和较大的假性囊肿分别可压迫邻近器官或门静脉及脾静脉，导致梗阻性黄疸、幽门或横结肠梗阻、脾肿大及脾静脉血栓形成，并出现肝前性门静脉高压症；由于胰腺分泌碳酸氢盐减少，可并发消化性溃疡、上消化道出血；慢性胰腺炎可并发胰源性腹水，腹水可以呈浆液性、血性或乳糜性，后两者较少见。浆液性胰性腹水多呈草黄色，清亮，比重多在1.012以上。除淀粉酶增高外，脂肪酶也增高，这些特点有利于与肝源性腹水的鉴别。血性腹水多见于假性囊肿破裂，腹水中淀粉酶常明显增高。而其他恶性病变引起的血性腹水中，淀粉酶增高常不显著。偶可见到胸腔积液；约3.6％～5％的患者在慢性胰腺炎的基础上可并发胰腺癌，一般认为在患慢性胰腺炎后的10～15年发生。此外，尚有骨髓脂肪坏死或皮下脂肪坏死、血栓性静脉炎或静脉血栓形成。

(四)实验室检查

1.血、尿胰酶测定

慢性胰腺炎静息期淀粉酶及脂肪酶一般不增高，约半数以上患者胰蛋白酶活性降低，但在急性发作期可见血、尿淀粉酶增高。

2.粪便检查

在慢性胰腺炎时，由于胰腺分泌功能减退和胃肠道消化吸收功能发生障碍，肠道对食物中的脂肪、蛋白质的消化与吸收受到影响，粪便显微镜检可见脂肪滴及未消化的肌纤维，粪脂肪测定含量增加(>6g/24h)。

3.胰腺内分泌功能测定

慢性胰腺炎晚期，如胰岛细胞的分泌功能受损，胰岛素分泌不足时，可导致继发性糖尿病。可出现尿糖阳性、空腹血糖增高，并呈糖尿病的耐量曲线或血浆胰岛素水平降低。

4.胰腺外分泌功能测定

检查方法有胰泌素试验、胆囊收缩素-胰酶泌素(CCK-PZ)刺激试验等，可直接测定胰液分泌量、碳酸氢盐含量及各种胰消化酶活性。Lundh试验和胰功肽试验(N-苯甲酰-L-酪氨酰对氨苯甲酸，N-benzoyl throsyI-P-amino benzic acid，BT-PABA试验)可间接测定胰腺外分泌功能，上述各种胰外分泌功能试验测定结果显著异常时，对慢性胰腺炎有诊断价值，但在胰腺癌也可有阳性结果，应注意鉴别。

(1)胰泌素试验：胰泌素试验是直接刺激胰腺分泌试验，具有操作较简单、结果较准确的优点。正常值为80分钟胰液分泌量不少于2ml/kg体重；淀粉酶总量不少于6U/kg体重；至少有一个标本的碳酸氢盐为90mmol/L或更高。慢性胰腺炎者三者都降低，主要为碳酸氢盐下降。

(2)胰酶泌素-胰泌素试验：胰酶泌素-胰泌素试验是判断胰腺外分泌功能最为可靠的检查方法。胰酶泌素具有使胆囊收缩，胰液分泌的作用，胰酶泌素具有促使胰腺分泌水和碳酸氢盐的作用。胰酶泌素-胰泌素试验的正常值：①注射胰泌素后的液量为1.6～2.4ml/kg；②注射胰酶泌素后淀粉酶的排出量为880～6400U(Van Loon法)；③重碳酸盐最高浓度为70.2～124.6mmol/L(或>90mmol/L)(Natelson型微量气体分析)。当重碳酸氢盐浓度轻度降低，而胰液量与淀粉酶含量正常时，提示胰腺外分泌功能轻度降低。当重碳酸盐浓度及胰液量降低，而淀粉酶正常时，提示胰腺外分泌功能中度降低。而当三者都降低时，提示胰腺外分泌功能有严重障碍。这一结果可见于慢性胰腺炎，也可见于胰腺癌。

(3)Lundh试验：本试验的原理为试验餐刺激十二指肠和上段空肠黏膜后，产生促胰液素和促胰酶素，引起胰液的分泌。在胰腺外分泌功能正常时，服试验餐2小时内，肠液内胰酶浓度可有二次高峰，第一次在最初30分钟内，出现明显上升，紧接着又有一次缓慢上升。正常值：十二指肠液内胰蛋白酶平均浓度为>6U／L。在慢性胰腺炎时，则无两次高峰出现，并且其胰蛋白酶浓度低于正常值。本试验方法较简便、可靠，但不能判断胰液分泌量和碳酸氢盐的浓度。插入十二指肠导管有时不甚顺利，患者也有一定的不适感。有胃切除术或胃迷走神经横断术者以及有小肠炎症性病变者均可影响结果的判断，使诊断价值受到限制。

(4)NBT-PABA试验：此试验也属间接刺激胰腺外分泌试验。口服BT-PABA后经肠内糜蛋白酶裂解，释出PABA自小肠吸收，并在肝内乙酰化后从尿中排出。当胰外分泌功能减退时，糜蛋白酶分泌不足，BT-PABA裂解减少，致尿中PABA排出量也因之减少。试验时空腹口服5％NBT-PABA0.5g，并饮水300ml后，连续收集6小时的尿液，测定尿中PABA的回收率。胰腺功能正常时，尿中PABA为63.52％±10.53％，而慢性胰腺炎时，常低于此值。本试验是反映胰腺外分泌功能较准确的指标。由于试剂价格便宜，在临床上已被广泛采用。但胰腺功能轻度损害时，本试验不如胰酶泌素-胰泌素试验灵敏。此外，在服NBT-PABA前24小时，应停用利尿剂、磺胺及胰酶制剂，否则会影响检测结果的判断。

(5)131
Ｉ-三油酸酯和^131
Ｉ-油酸对比吸收试验：此方法亦属间接刺激胰分泌试验。131
I-三油酸酯在上段小肠被胰脂肪酶分解成^131
I-甘油与脂肪酸，前者在下段小肠吸收。口服已知量的^131
I-三油酸酯，如小肠吸收功能良好，而胰腺外分泌功能障碍，胰脂肪酶分泌减少，则^131
I-三油酸酯的分解吸收发生障碍，血中放射性物质减少(正常值8％～15％)。粪便中排出放射性物质增加，正常人3天内从粪便排出的总放射量不超过摄入^131
I放射量的5％，胰腺功能不全时则明显增加。若让患者口服大量胰酶制剂后，再做^131
I-三油酸酯试验，则粪便中^131
I放射量排出明显减少，亦可间接证实该患者胰腺功能不全。

131
I-油酸在肠道不经过消化过程即可被吸收。口服已知量的^131
I-油酸后，测定血和粪便中的^131
I放射量，计算血和粪中的放射量占摄入总放射量的百分率，就可了解小肠吸收功能。正常值与^131
I-三油酸酯吸收试验接近。本试验与^131
I-三油酸酯吸收试验联合进行，可以提高胰腺功能不全的诊断率。

(6)粪便中糜蛋白酶的测定：在慢性胰腺炎时，测定粪便中糜蛋白酶的含量在某种意义上可反映胰腺的外分泌功能。由于粪便中糜蛋白酶的活性可保持数天，其活性在常温下较稳定，故有利于测定其含量。有学者认为，当粪便中此酶含量低于120μg／g时，有一定的参考价值。慢性胰腺炎时，尤其是重型病例，其敏感性较高，可达80％左右。

(五)特殊检查

1.影像学检查

影像学检查是诊断慢性胰腺炎的重要手段，部分病例腹部X线片可见位于第1～3腰椎邻近沿胰腺分布的钙化斑点或结石。超声及CT扫描可见胰腺增大或缩小、钙化斑或结石、囊肿等改变。经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)，可见胰管扭曲变形、狭窄及扩张、结石及梗阻等，均有助于诊断。选择性腹部血管造影可见胰腺血管显影异常、胰腺轮廓改变、实质显影增强或呈不均匀斑点等征象。高频率的超声内镜检查(EUS)可提高胰腺病变的诊断率。正常胰腺的超声内镜图像为边缘光滑规整、实质均匀，主胰管为无回声的管腔，管壁回声较周围胰实质强。对慢性胰腺炎，EUS可较清楚地显示主胰管管壁不规整、狭窄及其病变范围，还可判断胰腺假性囊肿的起源、是否与胰管交通，以及与其相关的胰腺实质状况，且有助于胰腺癌的鉴别诊断。

2.组织病理学及细胞学检查

通过超声引导或手术探查做细针穿刺吸取活组织，也可经ERCP收集胰液做细胞脱落检查，可对慢性胰腺炎及胰腺癌的鉴别提供重要资料。

六、诊断和鉴别诊断

慢性胰腺炎的诊断常较困难，对反复发作的急性胰腺炎、胆道疾病或糖尿病者，有发作性或持续性上腹痛、慢性腹泻、特别是脂肪泻，消瘦者，应怀疑本病。经检查凡具备下列条件之一者，即可诊断为慢性胰腺炎：①X线腹部摄片有胰区钙化、结石影；②胰腺外分泌功能检查有显著功能降低；③组织病理学有慢性胰腺炎改变。

本病急性期与急性复发性胰腺炎较难区别。而在间歇期，根据胰腺内外分泌功能的检测可进行鉴别。急性复发性胰腺炎在急性期血淀粉酶显著升高，腹部X线平片阴性，偶见胰石，发作后胰腺外分泌功能多在3周内恢复正常。而慢性复发性胰腺炎的急性期血淀粉酶升高者较少，腹部X线平片常可见有胰腺钙化或结石影。ERCP对诊断有很大帮助。本病有持续性腹痛及消化不良者，须与消化性溃疡、胆道感染相鉴别；有脂肪泻者应和麦胶性肠病和其他原因引起的吸收不良鉴别。此外，还与胰头癌、壶腹癌、胆总管癌等相鉴别。

七、治疗

(一)内科治疗

慢性胰腺炎的治疗包括消除病因、控制血糖、胰酶替代治疗、营养支持疗法、缓解腹痛等措施。

1.病因治疗

与一般胰腺炎相同，由胆道疾病引起者应积极治疗胆道疾病，如系过量饮酒导致者，应立即戒酒。暴饮暴食者应限制脂肪饮食。

2.胰酶替代治疗

慢性胰腺炎导致胰腺外分泌功能不全、胰酶缺乏，从而造成小肠吸收不良，出现明显腹泻或脂肪泻。慢性胰腺炎时，由于脂肪酶的减少程度较其他胰酶如蛋白水解酶更为严重，因此脂肪泻常是最早的表现。为了最大限度地纠正吸收不良，治疗上主要是口服胰酶制剂，即行胰酶替代治疗。由于胰酶制剂在酸性胃液中易被灭活而失去作用，所以主张在服胰酶制剂前先服用H2受体拮抗剂或制酸剂。胰酶制剂宜在两餐之间口服。国内外已应用于临床的胰酶制剂有Viokase、Cotazym、Ilozyme、Kuzyme及Creon等。

3.胰腺内分泌功能不全的治疗

对糖尿病患者采取控制饮食和口服降糖药物一般即可控制血糖，若需接受胰岛素治疗时，应在严密监视下应用，避免胰岛素治疗所致的低血糖。

4.营养支持疗法

主要应给予高热量低脂肪饮食。为保证每日总热量的供给，总热量的40％应由糖转化，每日补充的蛋白质应不少于100～120g，其中一半应为鱼、肉类及禽蛋等动物蛋白。供给脂肪时应强调补充易被机体吸收的中链脂肪酸(MCT)。有脂肪泻者，还应补充足够的脂溶性维生素(A、D、K、E)及B族维生素。对少数胰腺外分泌功能严重丧失的晚期慢性胰腺炎患者，还可采用全胃肠道外营养(TPN)的治疗措施，静脉途径给予葡萄糖、中链脂肪乳制剂、氨基酸和白蛋白、电解质、维生素等，以保证热量的供给。

5.腹痛的治疗

腹痛的治疗应根据病人疼痛的程度、持续的时间而定。由于目前尚缺乏特效的治疗方法，故对疼痛的治疗应采取综合性的措施，除禁酒和控制饮食外，其方法还有：

(1)非麻醉性镇痛剂：可选用阿司匹林、消炎痛、扑热息痛、布洛芬等非甾体类抗炎药以及强痛定、曲马多等作用较强的镇痛药。

(2)麻醉性镇痛剂：对腹痛严重，影响生活质量者，可酌情选用含有可待因的扑热息痛或可待因、盐酸罂粟碱、哌替啶等其他阿片衍生物，也可使用小剂量的吗啡缓释片如美斯康定、路泰等。但大剂量吗啡可增高Oddi括约肌的张力，故不宜采用。应指出，长期使用麻醉剂能导致患者对药物产生依赖性。

(3)大剂量的胰酶疗法：此方法可使部分痛患者的疼痛得到缓解。其缓解疼痛的机制是在补充胰酶后，通过胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胆囊收缩素刺激胰腺分泌胰液的十二指肠内反馈机制而起作用，即当近段小肠内有多种胰消化酶存在时，表现为胰液与胰酶分泌减少的反馈现象。当慢性胰腺炎患者口服Viokase等胰酶制剂后，肠内胰蛋白酶浓度升高，可使刺激后的胰液及胰酶分泌量减少，胰管内压力相应降低，故疼痛缓解或减轻。

(4)腹腔神经丛阻滞术：在放射引导下，将50％的乙醇20～50ml注入腹腔神经丛，阻断腹腔神经丛后，能使疼痛缓解或减轻数小时或数月，这种疗法对60％的患者有效。但常需反复阻滞神经丛。亦有人主张采用利多卡因阻滞腹腔神经丛，有学者认为这种治疗方法有其局限性并存在潜在的并发症，故应用上常受到限制。

(5)生长抑素类似物：这类药物亦可缓解疼痛。其机制是这类药物可减少胰腺的分泌，从而使胰管内压力降低而缓解疼痛。

(二)外科治疗

慢性胰腺炎发生了并发症或者是胰管、胆管发生阻塞，常需要手术治疗。手术适应证为：①伴有剧烈顽固性疼痛经内科治疗无效者；②胰腺有假性囊肿形成或有结石者；③有可经手术治疗的胆道病变，如结石、胆管狭窄；④伴有难以消退的胆汁瘀积性黄疸；⑤十二指肠梗阻、胰源性腹水及高度怀疑或并发胰腺癌者。

八、预后

慢性胰腺炎病程的个体差异很大。大多数病人在病程达到10年以上后仍有持续性腹痛，积极治疗者可能缓解症状，但不易根治。影响预后的因素有酗酒、吸烟、肝硬化和诊断较晚等，晚期则多死于并发症，如衰竭、糖尿病、胆道化脓性感染等。国外统计本病病人累计生存率为1年92%，3年73%，5年61%，7年50%。

九、慢性胰腺炎的内镜治疗进展

随着内镜诊断和治疗技术的不断提高，慢性胰腺炎的内镜治疗可缓解难治性腹痛、阻止病情的发展及改善生活质量，据统计术后疼痛的缓解率达到80%以上，长期缓解率为50%。具体方法包括胰管括约肌切开术、胰管和假性囊肿的内镜引流术及胰管支架置入、胰管结石取出术等。

1.内镜下胰腺括约肌切开术

目的是使胰管能更通畅，从而降低胰管内压力及减轻胰管的扩张，从而缓解患者疼痛。此方法适用于胰管开口处良性狭窄或拟进行胰管取石、扩张等治疗时。术前应行选择性胰管插管显影。对于胰管对于胰管开口处良性瘢痕狭窄引起的梗阻性慢性胰腺炎，单纯切开胰管括约肌解除梗阻，可达到有效治疗的目的。胰腺括约肌切开术有不同的术式。临床采用的切开器有前切型、标准短线型及推进型。切开的方法是在Vater壶腹乳头口1～2点处切3～10mm长，括约肌切开后，可继续进行取石术，或放置内引流管引流等。国外学者Fui对21例慢性胰腺炎疼痛患者成功地进行了胰腺括约肌切开术，19例腹痛和背痛消失，未发生并发症。另一学者Kozarek对54例行胰腺括约肌切开术，有4例胰腺炎复发，2例并发胆管炎，8例发生括约肌切开部位迟发性狭窄，需重新进行内镜或外科括约肌切开术。

2.胰腺结石取除术

只适用于主胰管结石或蛋白栓子，且以单发或少发及狭窄部的近侧胰管结石为主。通常首先做胰管括约肌切开后，可采用气囊导管或网篮将胰管内结石取出。其方法为先将气囊导管插至结石的上方，注射造影剂使管腔显影，然后将气囊充气至胰管直径大小，在荧光屏监视下缓慢拉出气囊管，结石即随之被拉至十二指肠腔内。但一般认为，气囊管不适宜于治疗大于1cm的结石。网篮取石的方法是先将网篮收入导管内，当导管插至结石的上方后，再打开网篮，网住结石后收紧网篮，缓慢拉出导管，网篮内的结石也随之取出。有时在括约肌切开术后数天，当切开部位的水肿消退后再行取石会更容易一些。对于更大的结石，还可行激光碎石、体外震波碎石(ESWL)等碎石术。

3.胰管内放置内引流管

适应证为近胰管开口处的狭窄、胰管结石取石前或取石困难、与胰管相同的假性囊肿引流。放置内引流管后，胰液引流改善，胰管内压力降低，胰腺炎症状缓解，继而疼痛减轻或消失。放置内引流管之前行括约肌切开术，以便导管顺利地插入胰管。导管插入术用Teflon导管内装被覆亲水性导线完成，导线经胰管狭窄部位或经结石旁进入胰腺体部或尾部，接着插入导管，在导线或导管上方，可选择插入一个理想直径的内引流管，此引流管上应有较多的侧孔，以利于更好地引流胰液。国外文献报道胰管内放置引流管后，有50％～94％的患者疼痛获得改善。感染等并发症的发生率为0～18％，死亡率为0～3％。如果无并发症发生，内引流可长期保留。如果内引流术是为了解除疼痛，但置管后1～3个月疼痛并无缓解时，则应拔管。

(邓    涛)

第十八章  胰  腺  癌

胰腺癌(carcinoma of the pancreas)是最常见的胰腺恶性肿瘤，可以发生于胰腺的任何部位，以胰头最多见，约占2／3。胰腺癌早期症状隐匿，缺乏特异性表现，临床上主要表现为腹痛、食欲不振、消瘦及黄疸等。胰腺癌恶性程度高、发展较快、预后极差。

在过去的20～30年，胰腺癌发病率在世界各地均有逐渐增高趋势，美国胰腺癌的发病率上升了3倍，占全身各恶性肿瘤的第4位，仅次于肺癌、结肠直肠癌及乳腺癌。英国胰腺癌的发病率升高3倍。日本胰腺癌的发病率男性增加3倍，女性增加2.9倍。据我国上海市统计，胰腺癌的发病率上升6.6倍。发病年龄以45～70岁为最多见，60岁左右为高峰，男女之比为1.7∶1～2∶1。

第一节  病因、发病机制和病理

一、病因及发病机制

胰腺癌确切的病因和发病机制迄今仍不清楚。近年来国内外研究提示，本病可能与长期吸烟、高脂肪及高动物蛋白饮食、摄入含亚硝胺的食物以及胰腺慢性疾病如糖尿病、慢性胰腺炎等因素有关。但多认为是由多种因素共同作用的结果。

二、病理

胰腺癌多属腺癌，起源于胰管上皮细胞，富含纤维组织，易形成坚实的结节性肿块；少数胰腺癌是起源于胰腺腺泡细胞的髓样癌，质地较软，易出血坏死。其他还有胰腺棘皮癌、囊腺癌、胰岛细胞癌等。

胰腺癌可发生于胰腺任何部位，以胰头癌最多见，约占70％，其次为胰体癌，胰尾癌相对少见，晚期可侵犯全胰腺。胰头癌可压迫或侵犯胆总管与壶腹，导致肝内外胆管扩张、胆囊肿大、肝肿大与梗阻性黄疸；如压迫与浸润十二指肠，常使其肠曲扩大、移位或肠梗阻。胰体尾癌可破坏胰岛组织而产生糖尿病。也可发生门静脉、脾静脉血栓性静脉炎。

因胰腺周围无坚实包膜，胰腺癌发展较快，尤其是胰体尾癌，常早期向胰外蔓延及转移，癌肿可直接蔓延至胃、胆囊、结肠、左肾、脾及邻近大血管；常沿神经鞘浸润或压迫腹腔神经丛，引起顽固剧烈的腹痛和腰背痛。可经淋巴管转移至邻近器官、肠系膜及主动脉周围等处的淋巴结；经血循环转移至肝、肺、骨和脑等器官；

第二节  临 床 表 现

一般而言，胰腺癌起病隐匿，早期无特殊表现，患者可诉上腹不适、食欲降低、乏力等非特异性消化道症状，经数月后大多数患者开始出现明显症状，此时病程多已进入晚期。

一、症状

1.腹痛

大多数患者在病程中可出现腹痛，其中约超过50%的患者以腹痛为首发症状，早期腹痛较轻或部位不清，以后逐渐加重。腹痛多位于中上腹深处，略偏右或偏左，常为持续性或间断性钝痛或钻痛，饭后1～2小时加剧，少数为阵发性上腹痛，不少患者常伴有腰背痛。腹痛与体位有关，仰卧与脊柱伸展时腹痛加剧，采取蹲位、弯腰坐位或踡膝侧卧位可使腹痛减轻。晚期腹痛及腰背剧痛持续不止，用解痉止痛药难以奏效，常需用麻醉药，当癌肿累及腹腔内脏或腹膜时，则有脐周或全腹痛。

2.黄疸

90％患者在病程中可有黄疸。黄疸多出现于腹痛发生后3个月左右，但也有部分患者为无痛性黄疸。黄疸多由胰头癌压迫或浸润胆总管引起，少数由于胰体尾癌晚期转移至肝内或肝门、胆总管淋巴结所致。黄疸的特征为肝外梗阻性，呈进行性加深，伴有皮肤瘙痒，尿色如浓茶，粪便呈陶土色，血清胆红素甚至可高达340μ mol/L以上。

3.胃肠道症状

患者常伴有腹胀、恶心、呕吐。癌肿侵犯至十二指肠下段可导致持续呕吐或呕吐物含胆汁。当癌肿阻塞胰管或胰腺有弥漫性破坏时，可导致胰腺外分泌功能不全，出现脂肪泻。癌肿侵及胃、十二指肠时，可并发上消化道出血。

4.全身症状

多数患者有持续性或间歇性低热，少数因胆道感染而发生寒战和高热。此外，由于癌肿引起的消耗、持续腹痛所致食欲不振与睡眠严重不足，不少胰腺癌患者有精神忧郁、焦虑，体重减轻，其中部分患者进行性消瘦，晚期多呈恶病质状态。少数可出现胰原性糖尿病或有时出现游走性血栓性静脉炎的表现。

二、体征

病初常无阳性体征发现，随着病情的发展可见消瘦、上腹压痛及黄疸，此外，还可出现如下体征。

1.腹部包块

半数胰头癌伴有肝外梗阻性黄疸的患者，在腹部可扪到囊状、无压痛、表面光滑并可推移的胀大胆囊，称Courvoisier征，本征是诊断胰腺癌的重要体征。若胆囊被网膜、肝脏遮盖或原有慢性胆囊炎症，则本征阴性。有时在中上腹可触及肿块，可能是腹膜转移包块或肿大的肝脏；晚期胰体尾癌可于上腹深部触及坚硬的结节状癌块。部分体尾癌压迫脾动脉或主动脉时，可在左上腹或脐周听到血管杂音。

2.腹水

癌肿腹膜转移可导致血性腹水，癌肿压迫门静脉或出现门静脉血栓形成时可形成漏出性腹水，少数则由于并发胰腺假性囊肿破裂而产生胰原性渗出性腹水。

三、实验室检查

1.血液、尿、粪检查

黄疸时血清胆红素升高，以结合胆红素为主。血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、5′核苷酸酶、脂蛋白-X等均可升高。重度黄疸者尿胆红素阳性，尿胆原阴性，粪便可呈陶土色，粪胆原含量减少或消失，有吸收不良时粪检查可见脂肪滴。

2.胰腺癌标志物的检测

胰腺癌在其发生及发展过程中，癌细胞往往会产生酶、同工酶、激素及免疫球蛋白等物质，这些与胰腺癌相关的物质统称为胰腺癌的标志物。在血液、体液或黏膜组织中检测出胰腺癌的标志物，对胰腺癌的筛选、诊断、术后复发及转移的监测、胰腺良恶性疾病的鉴别有重要的作用。近年来研究报道较多的胰腺癌标志物有血清胰核糖核酸酶(RNase)、脱氧核糖核酸酶(DNase)、半乳糖转移酶同工酶Ⅱ(GT-II)、弹力蛋白酶I、癌胚抗原(CEA)、胰癌相关抗原(PCAA)与糖抗原(CA19-9、CA50)等，其中CA19-9的检测最有应用价值。胰腺癌已转移或不可切除的患者CA19-9显著升高，其敏感性为81％，特异性为91％～95％，但在早期或局灶性胰腺癌中其阳性率仅为30％。CA19-9与其他胰腺癌标志物联合检测，可提高早期诊断的敏感性和特异性。

四、特殊检查

1.超声检查

B超检查是目前临床上诊断胰腺癌首选检查方法。如腹腔内无过多的气体干扰，B超可发现直径为2～3cm的癌肿，可见局限性胰腺肿大，肿瘤光团多呈无包膜的低回声，少数也可表现为混合回声或强回声。肿瘤的边界不清，胰管扩张，狭窄或中断，如胰头癌侵犯胆管，则引起胆总管受压，可见到胆囊胀大及胆总管与肝内胆管扩张。胰头癌的诊断符合率可高达94％，体尾癌为70％，但尚不能检出小于2cm的肿瘤，有时亦难与慢性胰腺炎区别。在超声引导下做经皮细针定位穿刺细胞学检查，诊断正确率可提高。

2.CT检查

CT扫描往往用于B超检查不能确诊的病例。按照B超提示的可疑部位进行详细的薄层扫描，采用增强扫描可使一些平扫难以确定的病灶显示更加清晰。胰腺癌的CT扫描可见胰腺局限性实质肿块。肿块多与胰实质等密度，部分肿块可为低密度。全胰癌时，全胰呈不规则增大。约84％胰腺癌有胰周脂肪层消失，并可侵及肝、脾、胃、十二指肠、横结肠及肝门部的脂肪层和淋巴结。胰腺癌侵及或压迫胰管及胆总管时可引起胰管及肝内外胆管梗阻性扩张。有时胰头内同时见到胰管、胆总管扩张，形成“双管征”。此外，还可见胆囊增大、邻近组织浸润、肝转移及淋巴结转移或腹水。CT显示胰腺肿块或局限性肿大，同时有胰腺周围浸润，局部淋巴结肿大或肝内转移时，则高度怀疑胰腺癌已属晚期，并提示肿瘤已不能切除。CT对于胰尾部的肿瘤，显示比B超更为清晰。且CT检查不受胃肠道气体、体胖及胰周脂肪多等因素影响，其对胰腺癌的诊断正确率可达75％～85％。CT对胰腺癌与肿块型慢性胰腺炎往往难以鉴别，必须依靠淋巴结肿大、有无转移等间接征象或追踪观察才能作出鉴别诊断。

3.内镜逆行胰胆管造影(ERCP)

ERCP检查除可直接观察十二指肠壁及壶腹有无癌肿浸润外，插管造影还可发现胰胆管受压、胰管阻塞、狭窄、中断、移位等，胰管狭窄可以是突然的，也可以是逐渐变细，该处的管壁僵硬，边缘不规则呈虫蚀状。狭窄可较局限，亦可弥漫累及体尾部。随狭窄程度的不同，狭窄后的管腔可以正常，也可因引流不畅而出现不同程度的扩张。但管壁一般较柔软且光整，此点可与慢性胰腺炎的狭窄相鉴别。胰管梗阻的特征是主胰管截然中断，梗阻端可呈圆钝形、锥形，或呈鼠尾状、杯口状，或见充盈缺损等。若同时侵犯胆管，在造影中可同时显示胆管狭窄、变形或梗阻，称为“双管征”。此征是诊断胰腺癌的可靠指征。胰腺癌早期病变常开始于胰管的小分支，易被漏诊。此外，当胰腺癌主要侵犯胰腺实质时，主胰管可显示正常或仅有压迫移位等改变，此类病变仅凭胰管造影作出诊断也有一定困难。因此，凡疑有胰腺癌的病例，在行ERCP时应力求使胰管2～3级分支显影，尽可能采集胰腺分泌液或用细胞刷采取胰管狭窄处脱落细胞，可望提高诊断率。ERCP对胰腺癌的确诊率可达85％～95％，较B超和CT为高；假阴性率较低(<10％)。但ERCP为有创伤性检查，检查时病人较痛苦，且有诱发胆道感染或胰腺炎的危险。

4.选择性腹腔血管造影(SAG)

选择性腹腔血管造影系采用改良的Seldinger法，经皮股动脉穿刺将导管插入腹腔动脉对肝动脉、脾动脉做选择性动脉造影。胰头由肝动脉的十二指肠后动脉、胃十二指肠动脉的上胰十二指肠动脉及肠系膜上动脉的下胰十二指肠动脉供血；胰体尾部由腹腔动脉及脾动脉供血。因此，胰脾的血管造影一般可选择腹腔动脉及肠系膜上动脉造影。脾动脉造影可显示胰体、尾部病变；胃十二指肠动脉造影可显示胰头部病变。大剂量造影剂行脾动脉及肠系膜上动脉造影可显示脾静脉、肠系膜上静脉及门静脉形态，从而可发现胰腺疾病累及血管的情况。由于胰腺癌为少血管的肿瘤，所以腹腔动脉、肠系膜上动脉造影多不能显示肿瘤血管和染色，而超选择性胃十二指肠、胰十二指肠动脉造影有时可显示细小异常血管。SAG的主要目的是了解上述血管解剖有无异常及肿瘤对周围血管浸润情况，为手术提供诊断依据。

胰腺癌时动脉造影的典型表现为胰周或胰内的动脉受癌组织浸蚀呈局限性狭窄，边缘不规则，呈锯齿状或蛇行样改变。锯齿样改变多见于胃十二指肠动脉、脾动脉等，较小的胰内动脉易发生蛇行样改变。不规则的动脉边缘改变对胰腺癌的诊断具有重要意义。若静脉受癌组织浸蚀时，受累静脉可表现为不规则的狭窄、闭塞及变形等改变。其他征象有时可见血管的均匀移位，但不能作为胰腺癌的充足依据。SAG诊断胰腺癌的特异性，据统计为67％～100％，平均为88％。采用超选择动脉造影即通过胃十二指肠动脉、胰十二脂肠上、下动脉或胰背动脉造影可使诊断正确率达95％。必须指出，胰腺癌的血管造影像有时与慢性胰腺炎和动脉硬化的血管影像甚为相似，应仔细鉴别。

5.内镜超声(EUS)检查

EUS是同时应用内镜及腔内B超检查的一种诊断方法。目前临床应用最广泛的为扇形扫描超声内镜，是将微型超声探头安装在内镜顶端，随内镜放到胃及十二指肠内，观察胰腺病变的一种新方法。检查时病人取左侧卧位，将内镜超声探头放入胃并到达十二指肠降部。在完成上消化道内镜检查后，从十二指肠降部开始，逆行在主乳头附近、十二指肠球部、幽门前、胃体及胃底部探测胰腺头、体、尾部及其邻近组织器官。

胰腺癌的EUS图像各异，多为低回声病变，肿瘤内亦可呈等回声或强回声病灶或杂乱的混合回声，边缘不规则，呈伪足形。然而应重视胰腺癌与胰腺内炎性肿块的区别。由于超声内镜探头与胰腺之间仅隔胃、十二指肠壁，故扫查时避免了胃、肠腔内气体及脂肪组织的干扰，从而提高了病变的检出率。其超声探头频率达7.5MHz，分辨率高，图像比常规B超更为清晰。EUS可清晰显示胰腺实质和胰管，甚至很小的胰腺肿瘤。有报道，EUS已能检出小于2cm甚至1 cm的胰腺肿瘤，若采用EUS引导下穿刺吸引细胞学检查，有助于发现小胰腺癌，甚至可以对局灶性胰腺炎与胰腺癌作出鉴别，同时也能清楚地显示肿瘤浸润情况及与周围组织的解剖关系，有无淋巴结或肝脏转移等，从而判断肿瘤有无切除的可能性。与手术对照研究的结果表明，其预测准确率在80％以上，因此避免了盲目探查手术。一般认为，EUS对胰腺癌的诊断率高于B超、CT和ERCP，可在ERCP检查前施行。

6.组织病理学和细胞学检查

获取胰腺癌组织或细胞做病理学检查是确诊胰腺癌最可靠的方法，获取胰腺细胞的方法可通过超声、CT或内镜超声定位和引导下经皮细针穿刺胰腺组织，也可在剖腹探查术中直视下穿刺胰腺，但以在B超引导下经皮细针穿刺胰腺组织吸取癌细胞做细胞学检查是目前较为推崇而实用的一种方法。用细针穿刺做多处细胞学或活体组织检查，确诊率最高，无假阳性，但取材过小则可能有假阴性或不能作出诊断。

第三节  诊断和鉴别诊断

由于胰腺解剖位置深且隐蔽，胰腺癌患者早期缺乏典型症状，辅助检查又缺乏特异性，因此，临床上早期诊断非常困难。当出现典型症状时往往已属晚期。当患者有原因不明的顽固性上腹痛，腰背痛，体重减轻，进行性黄疸，脂肪泻，糖尿病或糖尿病突然加重者，应尽速根据客观条件进行上述有关检查。如诊断仍未明确，应考虑剖腹探查。若经剖腹探查而鉴别仍有困难时，则需进一步做深部穿刺或活检方能确诊。

本病易与慢性胰腺炎混淆，若X线腹部平片、超声或CT发现胰腺部位有钙化斑点，则对慢性胰腺炎的诊断有帮助。此外，还应与肝炎、肝硬化引起的黄疸、胆石症、原发性肝癌、胃癌、胃溃疡及变异型心绞痛等鉴别。

第四节  治    疗

一、内科治疗

目前多采用化疗、放疗和各种对症治疗等综合性治疗措施，以减轻患者痛苦，提高其生活质量，延长存活期。

1.化学药物治疗

单剂静脉给药化疗对胰腺癌的效果十分有限，因此多主张联合化疗，联合化疗可提高疗效，减低药物的毒性及降低耐药性。

(1)CF方案：CTX(环磷酰胺)8～10mg／kg·次，静脉推注，每周2次；5-Fu(5-氟尿嘧啶)10mg／kg·次，静脉滴注，每周2次，6周为一疗程。

(2)MF方案：STZ(链脲霉素)30mg／kg·次，第1、2、5、6周静脉推注，每周1次；MMC(丝裂霉素)0.28mg／kg，第1周静脉推注1次；5-Fu15mg／kg·次，第1、2、5、6周静脉滴注，每周1次。上述疗法在第9周重复应用。

(3)FAM方案：5-Fu10mg／kg·次，每周静脉滴注2次；ADM(阿霉素)0.25～0.3mg／kg·次，第1、4周各静脉推注1次；MMC 8～10mg／次，每周静脉推注1次，6周为一疗程。

(4)MFV方案：第1天先静脉推注VCR(长春新碱)1mg。30min后静脉推注MMC l0mg。然后静脉滴注5-Fu 500mg，连续滴注5d。间隔4周用药1次，3次为一疗程。上述4种方案中以SMF方案及FAM方案为常用的三联化疗方案，据报道，前者有效率为34％，后者为37％。四联化疗以FAM三联化疗基础加STZ疗效最佳，有效率可达48％，平均存活期为6.8个月。

2.放射治疗

近年来，放射治疗逐渐广泛地被用来治疗胰腺癌，可使肿瘤缩小，缓解胰腺癌疼痛症状，已成为治疗胰腺癌的重要手段之一，但其作用仍是姑息性的。通常应用^60
Co治疗机，深部X线照射，一般照射总量为60～70Gy(6 000～7 000rad)。也可用45MeV感应加速器做精确大剂量放射治疗，每日1.8Gy(180rad)，7～9周内总量为59～60Gy(5 900～6 000rad)。

3.放疗加化疗

上述放疗照射40～50Gy／4～5周，化疗用5-Fu 10mg／kg·次，每周2次，静脉滴注，连用6周。

4.对症治疗

给予高糖、高蛋白、低脂肪食物和多种维生素，恶心呕吐者可静滴维生素B_6
，肌注灭吐灵，并注意水、电解质平衡；有消化不良者，可口服胰酶片等助消化药；因化疗引起白细胞和血小板降低时，可口服鲨肝醇、利血生、维生素B_4
，静滴辅酶A、肌苷、维生素C等；有阻塞性黄疸者，可注射维生素K；贫血者应少量多次输新鲜血；低蛋白血症者可补充血浆或白蛋白制剂；血糖升高者，可酌情给予胰岛素治疗；上腹及腰背部疼痛剧烈者，可给予镇痛及麻醉剂，如强痛定、曲马多甚至哌替啶等。对晚期剧痛者，可每日口服吗啡缓释片30mg，每日2次。还可采用内脏神经丛或腰交感神经节阻滞疗法，常用50％乙醇溶液25～50ml或0.5％～1％利多卡因5～10ml注入腹腔神经丛或第一腰椎体两侧，也可行腹腔神经切除术，以达到长期止痛效果。

二、外科治疗

应争取早期癌肿切除，但因早期诊断困难，一般手术切除率不高。国内报告手术根治率为21.2%～55.5%，且手术死亡率较高。

第五节  预后和治疗进展

本病预后甚差。在症状出现后平均寿命为一年左右，扩大根治术治疗的5年存活率也仅为4%。

近年来采用动脉给药(介入治疗)化疗可提高抗癌药物在胰腺组织中的浓度，而且不良反应较少。故有取代静脉化疗趋势。胰腺癌动脉化疗经两种插管方式给药，即经皮穿刺动脉插管和剖腹动脉插管。经皮穿刺动脉插管又有经腋动脉和股动脉插管途径，其中以股动脉插管较为常用。剖腹动脉插管化疗克服了经皮穿刺插管引起的血栓和血管栓塞等并发症，而且这一方法又可在手术中明确肿瘤部位的基础上进行选择性动脉插管，依次给予扩、缩血管和抗肿瘤药物，并可将导管长期留置在体内，反复给药，故疗效较高。

(邓  涛)

第十九章  消化道出血

第一节  上消化道出血

一、概述

上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage)是指屈氏韧带以上的消化器官，包括食管、胃、十二指肠、胰腺、胆道以及胃、空肠吻合术后的上段空肠等部位的病变引起的出血。上消化道出血的特有症状是呕血与黑便。呕血一般呈棕褐色或呈咖啡色，黑便多呈柏油状。但如出血量大，或血在胃内停留时间短，则可呕出暗红色甚至鲜红色血液或伴有血块。出血量多，速率快，血在肠道内停留时间短，则可解出暗红或较鲜红的血便。有呕血者提示病变通常在上消化道。有呕血者一般都伴有黑便，但有个别患者在呕血的早期可无黑便。有不少上消化道出血患者可无呕血而仅表现为黑便或暗红色血便，常提示出血部位可能在幽门以下，此时需与下消化道出血相鉴别。

二、病因与发病机制

引起上消化道出血的病因很多，现根据病变的性质将出血的病因分为5类。

(一)炎症与溃疡性因素

1.食管炎、食管糜烂或溃疡(包括Barrett食管)，反流性食管炎。

2.急、慢性胃炎和急性糜烂出血性胃炎(急性胃黏膜病变或称应激性溃疡，其中如系重度烧伤后引起的应激性溃疡常称为Curling溃疡，出血性脑血管病变及脑肿瘤所致的溃疡称之为Cushing溃疡)。急性胃黏膜病变引起的出血占上消化道出血的20%左右。

3.胃、十二指肠溃疡病是引起出血的最常见病因。尤其是十二指肠溃疡病。约占上消化道出血的70%～80%。

4.胃十二指肠溃疡手术后(毕罗I或II式手术)所致的吻合口炎或溃疡、残胃炎或残胃溃疡也是较多见的出血病因。

5.强酸、强碱及酚类等化学物质引起的食管、胃与十二指肠的灼伤，必然会导致黏膜的糜烂与溃疡形成，最终发生出血。

6.急性坏死出血性胰腺炎，当发生坏死出血后，血液可经主胰管进入十二指肠，也可因并发出血性十二指肠炎所致。

7.其他炎症性病变尚有胃、十二指肠结核、克罗恩病(Crohn病)、胃血吸虫病及胃嗜酸性肉芽肿等。

(二)机械性因素

1.食管裂孔疝

当食管下端炎性水肿明显或已发生糜烂、溃疡时常可引起较大量出血。此外，如疝入胸腔的部分胃发生嵌顿或梗阻时，则可引起大出血。

2.食管下端黏膜裂伤

食管下端黏膜裂伤也称Mallory-Weiss综合征。出血多因食管-胃连接部的黏膜发生撕裂所致。约占上消化道出血的5%。

3.器械或异物损伤食管

误吞鱼刺而刺破食管黏膜或吞入缝针刺破食管等。

4.胆道病变

如胆囊、胆管结石嵌顿，胆道蛔虫等均可导致胆管出血。

5.胃扭转

可能系发生扭转部位的血管和黏膜缺血、损伤而致出血。

6.胃黏膜脱垂

脱垂的胃黏膜如嵌顿于幽门管，再加之幽门管持续性痉挛，即可引起嵌顿黏膜缺血、糜烂甚至引起坏死而致出血。但此种情况十分少见。

7.食管、胃及十二指肠憩室

食管憩室好发于食管上部后壁。胃憩室可发生于胃的任何部位，但较少见。十二指肠憩室较多见，且多位于十二指肠球部或十二指肠降部内侧，常紧邻乳头部。憩室出血多因憩室炎或糜烂所致。

(三)血管性因素

1.食管及胃底曲张静脉破裂

引起静脉曲张的病因较为复杂，可因肝内或肝外的各种病变而导致门静脉高压。最后引起食管、胃底静脉曲张，如发生破裂则可导致大出血，约占上消化道出血的8%～10%。

(1)肝内因素

①肝硬化(结节性、肝纤维化或胆汁性)：是引起食管、胃底静脉曲张最常见的原因。

②血色病：系先天性遗传性铁代谢障碍性疾病。大量含铁血黄素贮存于肝脏组织中而导致的结节性肝硬化。

③肝豆状核变性(Wilson病)：系先天性铜代谢障碍性疾病，除有神经、精神等症状外，常同时伴有结节性肝硬化。

④结节病：本病以多系统脏器的非干酪性肉芽肿为主要病变。50%～70%的结节病可出现肝脾肿大，晚期导致肝硬化、门静脉高压。

(2)肝外因素

①肝静脉阻塞或血栓形成、Budd-Chiari综合征(多为肝静脉血流汇入下腔静脉入口处的阻塞)。

②门静脉炎、门静脉血栓形成或门静脉内癌栓阻塞。

③门静脉狭窄或海绵状血管瘤变异。

④门静脉受邻近肿大淋巴结或肿块压迫而致门静脉狭窄或梗阻。

⑤少数慢性胰腺炎并发胰腺巨大囊肿压迫或胰腺周围硬化而导致门静脉及脾静脉阻塞或血栓形成，最终可导致节段性门静脉高压症。

2.Dieulafoy病(胃黏膜下恒径动脉破裂)

系紧贴黏膜下的小动脉在胃黏膜的炎症、糜烂后发生破裂而导致出血。也可是胃黏膜下层曲张的小动脉瘤破裂而致出血。近年来随着急诊胃镜的广泛开展，因本病发生大出血者日趋增多，多见于中、老年患者。其出血特点常呈喷射状或呈搏动性出血。

3.主动脉-食管、胃肠道瘘或动脉瘤破裂

常导致大出血。见于以下疾病：

(1)胸主动脉瘤破入食管。

(2)腹主动脉、肝总动脉或脾动脉瘤破入胃、十二指肠。

(3)胃动脉瘤、胃十二指肠动脉瘤或胰十二指肠动脉瘤破裂出血。胃十二指肠动静脉或胰十二指肠动静脉畸形或血管发育不良而致出血。

(4)食管异物(如较大的鱼刺)穿破胸主动脉或主动脉弓后，如时间过长，当拔除异物后，可引起食管内大出血。

4.遗传性毛细血管扩张症(Rendu-Osler-Weber综合征)

这系罕见的家族性先天性疾病。血管扩张可发生于消化道的任何部位。

5.蓝色橡皮疱痣综合征(Blue rubber bleb nerus综合征)

此综合征罕见，其特点是皮肤及消化道同时发生海绵状或毛细血管性血管瘤，瘤表现为蓝色斑痣样。如发生破裂，则可导致出血。

6.动脉炎

①结节性多动脉炎，当病变侵犯胃肠道黏膜下层及肌层小动脉时，常可形成囊状动脉瘤，如发生破裂即导致出血。②系统性红斑狼疮(SLE)，发生出血主要是胃肠道黏膜的血管炎所致。③弹性假黄色瘤(Gronblad-Strandberg综合征)，属罕见的一种结缔组织疾病，发生出血是因胃肠道血管的弹力纤维遭受破坏所致。

7.胃动脉硬化

患者多为老年人，常伴全身性的动脉粥样硬化。诱因多为酒精、粗糙食物及药物。出血停止后钡餐或胃镜检查可无异常发现。出血系胃黏膜或黏膜下的微小硬化动脉破裂所致。出血的表现形式与Dieulafoy病有相似之处。

(四)肿瘤性因素

1.良性肿瘤

(1)食管、胃及十二指肠息肉或息肉病。

(2)食管、胃及十二指肠的平滑肌瘤或神经纤维瘤等。

2.恶性肿瘤

(1)食管癌、胃癌。也是引起出血较常见的病因。约占上消化道出血的10%～20%。

(2)十二指肠癌。原发性十二指肠癌并不多见。

(3)胃、十二指肠平滑肌肉瘤或淋巴瘤。也较少见。

(4)类癌。发生在胃、十二指肠的类癌较少见。

(5)胆囊、胆管癌(主要为胆总管癌)或Vater壶腹癌。在癌肿中，是较为多见的出血原因。

(6)肝癌破入胆道、胰腺癌破入胰管。少数胰头癌可因浸润十二指肠后而引起大出血。

(7)纵隔恶性肿瘤如破入食管，则可表现为上消化道出血，但较少见。

(五)全身性疾病

1.血液系统疾病

包括白血病、血友病、血小板减少性紫癜、过敏性紫癜(尤其是腹型过敏性紫癜)、再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血及其他凝血机制障碍性疾病，均可导致上消化道出血。

2.重度肺气肿及肺原性心脏病

系因高碳酸血症和长期慢性缺氧而引起胃黏膜屏障功能减退，最终导致胃黏膜糜烂出血。

3.心脏疾病

如风心病、先天性心脏病、心肌病与缩窄性心包炎等。如发生右心功能衰竭时，可引起体循环瘀血。若瘀血持续时间过长可使胃、十二指肠黏膜缺血、缺氧。重者，胃肠黏膜可发生糜烂、出血。

4.急性传染病

如流行性出血热、钩端螺旋体病及重症肝炎等可发生上消化道出血。

5.其他

如尿毒症、败血症等均可引起上消化道出血。

三、诊断

(一)出血量的判断

上消化道出血时，若每日出血量达5ml以上，粪便隐血试验即可呈阳性。每日出血量超过50～70ml以上时，粪便可呈黑色。黑便一般较粘稠，如柏油状。若胃内积聚的血量超过350～400ml以上时，则可引起呕血。

由于血液在胃内停留或停留时间较长，血液中的血红蛋白经胃酸的作用而形成正铁血红蛋白(hamatin)，故呕出物的色泽呈棕褐色或似咖啡渣样。当血液在肠道停留时间较长，则血红蛋白与硫化物结合而形成硫化亚铁，所以粪便呈黑色。

如果患者出血量大，血液在胃内停留时间很短，则呕出的血色可呈暗红色，甚至鲜红色，且常有凝血块。同理，大出血时，如血液在肠道内停留时间过短，则可排出暗红色血液或者看似黑便，但用水稀释后，可见到有暗红的血液混在其中。

一般而言，出血量的大小与破裂血管的大小，是动脉或静脉破裂有密切关系。较大静脉血管破裂，其出血量大、小动脉破裂的出血量也大。广泛的毛细血管渗血，其出血量一般也较大。

(二)临床表现

1.呕血与黑便

这是提示上消化道出血的最直接证据。患者和家属均能较准确的提供呕血和/或黑便的信息。如呕血和/或黑便次数多，每次的量亦多，则提示出血量大。

2.失血性周围循环衰竭

若在短时间内出血量超过1000ml以上时，患者常出现周围循环衰竭的症状：除头晕、乏力、心悸外，常伴冷汗、四肢厥冷、脉搏细弱、心跳加速、心音低钝、呼吸气促、血压下降等失血性休克表现。少数患者在出血后有一过性晕厥或意识障碍(系暂时性或一过性脑缺血所致)。部分患者，尤其是老年患者可有烦躁不安的表现，系脑缺氧所致。

3.发热

上消化道大出血后，多数患者可有低热，但一般不超过38.5℃，可持续3～5天。发热可能是失血性周围循环衰竭后，引起丘脑下部体温调节中枢功能不稳定所致。但其确切机制尚不清楚。

4.血象变化

在出血的早期，患者的血红蛋白、红细胞计数及红细胞压积等可无变化。只有当组织液渗入血管内或补给等渗液体扩充血容量、血液被稀释后才出现贫血的表现。患者常呈正细胞正色素性贫血。网织红细胞常升高。大出血后，白细胞计数可达1万～2万，出血停止后2～3天才恢复正常。肝硬化门静脉高压患者出血后白细胞计数可不增高，其原因是患者常存在有脾功能亢进。

5.氮质血症

上消化道出血后，由于血液进入肠道，其蛋白质消化产物被肠黏膜吸收，故可引起血中尿素氮浓度增高，称肠原性尿素氮增高。在出血后的数小时尿素氮即可增高，一般在24～48小时达高峰，如尿素氮继续升高，可能是继续出血或者系大出血后，因有效血容量减少而致肾血流量与肾小球滤过率降低，所导致的肾性尿素氮增高。因此，在排除了肾性尿素氮升高的因素之后，监测血尿素氮的变化，是判断出血是否停止的一项有用指标。

6.呕血应与咯血相鉴别

一般情况下，呕血与咯血不难鉴别，但若患者出血量大、呕出鲜红色血液时常需与咯血相鉴别。见表3-19-1。

表3-19-1　呕血与咯血的鉴别

(三)出血是否停止的判断

1.呕吐和/或黑便的次数与量

经积极治疗后，患者呕血和/或黑便的次数与量显著减少，提示出血减轻；当患者无再呕血、黑便或数天无黑便或大便已转为黄色则提示出血已基本停止。

2.临床表现

患者出血后的症状，如头晕、心慌、冷汗等减轻或消失，脉搏及血压维持在正常水平，即脉搏不再增快，血压不再降低则提示出血已经停止。

3.实验室检查

红细胞计数、血红蛋白及红细胞压积均较稳定，不再进行性下降或血尿素氮逐渐降至正常，均提示出血已经停止。

4.如患者留置有胃管，则从胃管抽吸出的血液其色泽逐渐变淡，提示出血已减轻，当抽出含有胆汁的清亮胃液时，则提示出血已经停止(胆汁系从十二指肠反流入胃内，如不伴有血液时，提示降部无出血性病变或者出血病变已停止出血)。

(四)上消化道出血的病因诊断

根据患者的病史、症状与体征，部分患者可作出初步的病因诊断。而确诊常需依赖有关实验室检查和特殊检查。

1.实验室检查

红细胞、白细胞及血小板都减少除可见于再生障碍性贫血外，还可见于肝硬化。肝功能异常，如血清胆红素浓度增高(结合与非结合胆红素都增高)、总蛋白、白蛋白降低而球蛋白增高、转氨酶增高等有利于肝硬化的诊断。出血后短期内胆红素浓度增高应考虑胆道、胰腺及壶腹部病变。

2.B型超声波检查

如发现肝硬化、门静脉高压的特征性改变，即有利于肝硬化的诊断。如发现局部胃黏膜显著增厚则有利于胃癌的诊断。

3.CT或MRI检查

对诊断肝硬化、胆道病变及胰腺病变有较大的帮助。也有利于中、晚期胃癌的诊断。

4.X线钡餐检查

一般而言，在大出血时不宜行X线钡餐检查，因有可能加重出血或再出血。故多主张钡餐检查在出血停止、病情稍稳定后进行。钡餐检查对于食管静脉曲张、消化性溃疡或胃癌等病变有重要的诊断价值。

5.胃镜检查

胃镜检查是诊断上消化道出血病因的重要方法。且可在出血后的24～48小时内行紧急胃镜检查，以确定食管、胃或十二指肠有无出血性病变，其阳性率可达95%左右。

6.选择性血管造影

经上述检查手段还不能明确出血的病因时，可行选择性肠系膜上动脉插管造影检查。

四、鉴别诊断

由于引起上消化道出血的病因甚多，故需鉴别的疾病亦多，以下仅就常见的疾病进行简要的鉴别。

(一)胃与十二指肠溃疡病

1.既往有溃疡病史或有溃疡病出血史，多数患者以冬春季节好发。

2.疼痛多位于上腹部，多呈隐痛、烧灼样痛。多数十二指肠溃疡者有饥饿痛或夜间痛醒。

3.疼痛一般具节律性，胃溃疡多为餐后1〖〗2～1小时痛前发作，持续1～2小时，至下餐前疼痛逐渐缓解。十二指肠溃疡疼痛多在餐后3～4小时发作(即饥饿时疼痛)，进食后疼痛常消失。出血后大多数患者腹痛缓解。

4.服用制酸剂、H_2
受体拮抗剂或质子泵抑制剂疼痛可缓解或消失。

5.少数病例可无上腹痛；无反酸、嗳气等症状，而仅以呕血和/或黑便为首发症状，此种病例约占消化性溃疡病例总数的10%～15%。

6.X线钡餐检查如发现龛影征对诊断有重要帮助。

7.胃镜检查时可在直视下观察溃疡的形态与大小，结合活组织病理检查可确立诊断。

(二)急性胃黏膜病变

1.常有引起胃、十二指肠黏膜损害的诱因存在。这些诱因包括：①服用过阿司匹林等非甾体消炎药，肾上腺糖皮质激素，某些抗生素等。②饮酒，尤其是酗酒后。③多种应激状态，如颅脑外伤、急性脑血管疾病，重度烧伤等。④败血症、严重肝、肾功能损害等。

2.常有上腹疼痛或隐痛，反酸、恶心、呕吐等前驱症状。也可以呕血和/或黑便为首发症状。

3.在出血后的24～48小时内做急诊胃镜检查，如发现胃、十二指肠黏膜弥漫性充血、水肿，多处有出血糜烂灶时即可确诊。

(三)肝硬化

1.常有病毒性肝炎史、长期饮酒史或慢性血吸虫病史。

2.肝功能代偿期，多数患者有食欲不振、四肢乏力、腹部膨胀等症状。可有皮肤色素沉着，肝脾肿大等体征。

3.肝功能失代偿期，患者除有明显的消化道症状外，常有腹壁静脉显露、腹水、蜘蛛痣和肝掌。脾脏肿大更显著，常伴有脾功能亢进表现，即表现为红细胞、白细胞及血小板都减少，也可表现为白细胞或血小板的减少。

4.腹水呈漏出液表现。

5. B超检查可发现肝硬化及门静脉高压的特征性改变。

6. CT或MRI检查结果与B超相类似。

7.上消化道钡餐检查可发现食管下端与胃底静脉曲张。

8.肝功能异常。

(四)胃癌

1.胃癌多见于40岁以上的男性患者，但近年来30岁以下的青年胃癌也不少见。

2.患者早期常无特异性症状，多以食欲不振，上腹不适或隐痛为主要表现。随病情发展至中、晚期时，患者常有消瘦、贫血，上腹疼痛加重或呈持续性。少数患者上腹部可扪及质硬，且常不易移动的包块。

3.胃癌患者以缓慢、少量出血多见，而表现为大出血者较少见。粪隐血试验常呈持续性阳性。

4.晚期胃癌患者，如癌肿发生远处转移，则常可在左锁骨上扪及肿大、较固定的淋巴结。

5.X线钡餐检查是诊断胃癌的重要措施。可发现癌肿的大小、形态。癌肿周围胃黏膜的情况等。X线钡餐诊断胃癌的阳性率可达80%～90%。

6.胃镜检查可在直视下观察胃癌的大小、形态、部位及浸润情况等。进行活组织病理检查可与良性溃疡相鉴别。胃镜检查胃癌的确诊率可达95%以上。

7.CT与MRI检查虽对胃癌的诊断，有重要的辅助价值，但由于检查费用较昂贵，故一般不作为首选的检查方法。

第二节  下消化道出血

一、概述

屈氏韧带以下的消化道(包括空、回肠、结肠与直肠)称下消化道。上述部位的病变引起的出血称下消化道出血(lower digestive tract bleeding or intestinal hemorrhage)。表现为血液由肛门排出，或者血液与粪便一同排出。血色多呈鲜红或暗红色。如病变在空、回肠或右半结肠，加之出血的量较少、出血速率较慢，则可排出黑便(柏油样便)，这种情况易与上消化道病变所致的出血相混淆。此外，当上消化道病变出血时，如出血量大，速度快，血液在肠腔停留时间短时，也可表现为肛门排出暗红色，甚至鲜红色血便，此种情况也易与下消化道病变出血相混淆，以上两种情况必须加以鉴别。

二、病因与发病机制

引起下消化道出血的疾病很多，现根据出血病变的性质，将下消化道出血的病因分为5类。

(一)炎症、溃疡性因素

如下消化道的黏膜发生炎症或溃疡时，因黏膜充血，水肿与溃疡形成，当炎症或溃疡侵蚀血管或血管通透性增加时，小血管破裂均可发生便血。常见的疾病有：

1.肠道感染性疾病

常见的有细菌性痢疾、阿米巴痢疾、真菌性肠炎、伪膜性肠炎、小肠、结肠结核、小肠钩虫感染、结肠血吸虫病、出血坏死性小肠炎等。

2.炎症性肠病

如克罗恩病(Crohn病)或溃汤性结肠炎。

3.放射性结肠、直肠炎

多系盆腔恶性病变接受放射治疗后，局部肠黏膜受到损伤后导致出血。常表现为反复、小量的便血。

4.缺血性结肠炎

多见于患有动脉硬化的老年患者，系因肠系膜的血运发生障碍而使肠黏膜发生缺血、溃疡所致。病变以结肠多见，临床表现为在剧烈腹痛后解出暗红或鲜红色血便。

5.白塞氏病(Behcet disease)

本病病因未明，多认为是免疫性血管炎引起血管闭塞，导致肠血供障碍而引起溃疡性病变。也有学者认为本病与感染或遗传有关。溃疡发生在回盲部者最为多见，且易发生出血。

6.直肠或结肠孤立性溃疡

引起此种溃疡的原因尚不清楚，但溃疡如果侵蚀血管，即可引起出血。

7.结肠应激性溃疡

近年来发现服用非甾体消炎药(NSAID)后，可导致下消化道出血，甚至表现为大出血，且多见于中老年患者。

炎症、溃疡性病变是便血的常见病因。多数直肠和乙状结肠的炎症与溃疡可引起粘液脓血便；重型溃疡性结肠炎、血吸虫性肉芽肿可引起鲜血便；阿米巴痢疾常引起果酱色或暗红色血便；少数肠结核或克罗恩病可发生大出血；出血坏死性小肠炎常排出暗红、鲜红或洗肉水样便。总之，便血量及色泽常与病变大小、部位与出血速度有关。

(二)血管性因素

出血系下消化道各种血管性病变导致血管破裂或导致肠系膜血管缺血、肠黏膜的血供障碍所致。常见的病因有：

1.动静脉畸形与血管发育不良

下消化道肠壁血管发育不良、畸形等血管性病变引起的出血，近10年来已引起重视，已成为下消化道出血的重要病因之一。可分为①海绵状血管瘤；②肠黏膜下血管发育不良；③血管畸形。病变约70%发生于结肠，其中又以右半结肠或盲肠多见。少数血管畸形发生在小肠。

2.遗传性出血性毛细血管扩张症(Ronda-Osler-weber综合征)

此综合征可发生于全消化道，如发生在小肠时易发生出血。本病罕见，属家族性遗传性疾病。

3.Dieulafoy病

病变发生在胃内者最多见，如发生在小肠或结肠时可引起便血。此病以中、老年患者多见。出血多因黏膜下血管受到炎症、溃疡的刺激而发生破裂所致。

4.直肠、结肠及小肠黏膜下静脉曲张

门脉高压症患者，当侧支循环建立后，极少数患者回、结肠黏膜下静脉可发生曲张，如发生破裂时可引起血便。在行脾切除及胃底血管横断手术后，回肠黏膜下的静脉更容易发生曲张。

5.长跑或耐力运动员便血

近年来发现以长跑或耐力运动为诱因的疾病日渐增多，如马拉松等长跑运动员，除少数可引起骨骼、肌肉及心脏病变外，发生消化道病变也有报道，可表现为便血，便血的原因除与痔核破裂外，还与腹腔内脏器撞击、振动及血液发生重新分布导致肠缺血有关(对发现便血的运动员立即进行肠镜检查，可发现肠黏膜充血，伴糜烂出血灶形成等改变)。

6.Wegener肉芽肿病

系原因不明的全身性血管炎性疾病。常具有鼻咽部、肺部病变及坏死性肾小球肾炎。该病有时可累及胃肠道，使小肠或结肠发生缺血、出血，重者可发生肠穿孔。

7.肠系膜血管缺血性病变

可见于①肠系膜血管痉挛；②肠系膜静脉血栓形成；③肠系膜动脉栓塞；④缺血性结肠炎。肠系膜血管缺血性病变可因休克、动脉粥样硬化、血管内膜炎或继发于伴有心房纤维颤动的心脏疾患(缺血性结肠炎在炎症、溃疡性因素中已有述及)。

8.腹主动脉瘤

如果腹主动脉瘤破裂穿破小肠或大肠时，可导致下消化道大出血。

9.内、外痔核形成

内、外痔核发生出血时，多为粪便表面带血，或便后滴血。但少数情况下，内痔出血后，血液可积聚于直肠壶腹部，当血液一次排出时可表现为解暗红或鲜红色血便。痔核出血亦是常见的病因之一。

(三)机械性因素

1.空肠憩室

发生出血是憩室内炎症所致。

2.结肠憩室或结肠憩室病

结肠多发性憩室在欧美国家已成为下消化道出血的重要原因之一。但在我国结肠多发性憩室较少见。

3.美克耳(Meckel)憩室

多发生于回肠远端。70%～85%的患者可无症状，但有症状者，其最常见的表现是出血。

4.肠套叠或肠扭转

肠套叠好发于10岁以内的婴幼儿。60%以上的成人肠套叠是继发于肠多发性息肉或肠道肿瘤。肠扭转时间过长时，可因肠管的血运障碍而致出血。

5.回盲瓣脱出

少数情况下如回盲瓣脱出，发生嵌顿时可引起出血。

6.结肠内子宫内膜异位症

子宫内膜组织异位于结肠黏膜时，当女性患者月经来潮时可发生血便，月经周期结束时便血也随之停止。

7.肛瘘与肛裂

少数情况下肛瘘与肛裂可导致出血，但一般出血量不大。

8.结肠镜下行息肉切除术后和小肠或大肠手术后

息肉切除时，如电凝不够充分，则可导致电凝面出血。肠道手术止血不充分也可引起出血。

(四)肿瘤性因素

下消化道的良、恶性肿瘤较多，是引起出血的重要病因之一。

1.良性肿瘤

(1)结肠息肉：包括家族性腺瘤性息肉病、Cardner综合征、Turcot综合征、幼年性息肉病、黑色素斑-胃肠道多发性息肉病(P-J综合征)；增生性息肉病、炎性息肉等，是便血的重要病因之一。

(2)小肠平滑肌瘤、神经纤维瘤等，较少见。

2.恶性肿瘤

(1)小肠恶性淋巴瘤，有时可表现为大出血。

(2)小肠腺癌，较少见。

(3)小肠、大肠类癌：引起出血较少见。

(4)结肠、直肠癌：是导致便血的常见原因之一，但出血量一般较小。

(五)全身性疾病

(1)传染病：伤寒、副伤寒、流行性出血热、钩端螺旋体病、重症肝炎或暴发性肝衰竭等。

(2)血液病：血友病、腹型过敏性紫癜(Henoch型紫癜)、胃肠型恶性组织细胞病等。

(3)结缔组织病：结节性多动脉炎(结肠结节性动脉周围炎)、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎累及肠道。

(4)其他：如严重败血症、食物中毒、汞中毒、尿毒症等均可引起下消化道出血。

一般而言，幼儿、青少年下消化道出血以结肠息肉、肠套叠、美克耳憩室及炎症性疾病为常见病因。中、老年患者则以肠道炎症性病变、结肠、直肠癌、肠道血管性病变为多见病因，肛周病变如痔核、肛裂或瘘管在成人亦不应忽视。

三、诊断

(一)出血量的判断

1.血便的次数与量

根据血便的次数与数量来估计下消化道出血的失血量不甚准确。但血便次数多，每次的量也多，无疑是出血量大的指标。此外，如果患者排出鲜红色或暗红色血便，甚至排出凝血块也是出血量大的佐证。若红细胞在肠道内被破坏，血红蛋白与硫化物结合而形成硫化亚铁时，粪便可呈黑色或称柏油样便。

2.临床表现

下消化道少量出血(少于500ml)时，可很快被机体代偿而不引起明显症状。当出血量超过800～1000ml以上时，尤其是在较短期内丢失者，均可有头昏、乏力、心悸、脉搏加快、血压下降、皮肤苍白等表现，更严重者，可出现休克的表现。有上述表现时均提示为大出血。

3.实验室检查

下消化道出血后的早期，血红蛋白、红细胞计数等可无明显变化，但当补充等渗液体，扩充血容量后，红细胞计数、血红蛋白及红细胞压积的测定有助于失血量的判断。血尿素氮升高的程度也有利于出血量多少的判断(称肠源性尿素氮升高)。

(二)出血是否停止的判断

1.血便的次数与量

经积极治疗后，患者血便的次数与量明显减少，提示出血减轻，当患者数日不排便或排出黄色便时，常提示出血已经停止。

2.临床表现

大出血患者，当其头昏、冷汗、心悸、皮肤苍白等症状消失，脉搏及血压维持在正常水平则提示出血已经停止。

3.实验室检查

红细胞计数、血红蛋白及红细胞压积不再进行性降低，或血尿素氮降至正常，均提示出血已经停止。

(三)下消化道出血诊断的确立

诊断下消化道出血时应尽可能地排除上消化道出血。一般而言，根据病史、体征与出血的特点可作出初步判断。有溃疡病或肝硬化病史者提示上消化道出血可能性大，而有炎症性肠病史者则提示下消化道出血可能性大。柏油样便或黑便伴呕血者，一般均为上消化道出血。而仅有便血者，下消化道出血的可能性稍大，但不少十二指肠溃疡患者可仅表现为便血，此时，需根据病史、症状及体征以及血便的特点等进行分析，以判断是上消化道或下消化道出血。虽然上消化道大出血时，因出血量大，血液在肠道停留时间短，也可经肛门排出暗红色或鲜红色血便，但此时患者一般会有呕血并存，故鉴别常无困难。鉴别有困难时，可插入鼻胃管至胃内，如抽吸出含咖啡渣样或暗红色胃液，则提示为上消化道出血，如抽吸出无血液而含胆汁的胃液,则可排除上消化道出血，如抽吸出无胆汁且清亮的胃液时则只能排除食管与胃出血，尚不能完全排除十二指肠出血。最可靠的鉴别方法是胃镜检查术，可立即确定或排除上消化道出血(胃镜到达十二指肠降部仍未见有出血时，基本可排除上消化道病变)。

(四)下消化道出血的病因诊断

根据患者的病史、症状与体征，部分下消化道出血患者，对其病因可作出初步诊断，例如，患者有痔疮史，每次都表现为大便后滴血或血与粪便不相混(血液附着于粪便外)，血液呈鲜红色时，应考虑痔核出血。年轻患者，当血液附着于粪便的外面，与粪便不相混时，还应考虑有左半结肠息肉的可能。当患者有排出粘液、脓血便时应考虑肠道炎症、溃疡性病变，如同时还伴有里急后重者，还应考虑有直肠癌的可能。但是确诊仍需依靠实验室检查和特殊检查。

1.实验室检查

大便检查如发现阿米巴滋养体或血吸虫卵则有利于阿米巴痢疾或血吸虫病的诊断。大便常规发现有红细胞、脓细胞时则提示肠道有炎症性病变。大便培养有利于发现致病菌。如考虑系血液病导致的下消化道出血，则应做血小板计数、出凝血时间、凝血酶原时间及凝血因子等检查，必要时应做骨髓象检查。

2.直肠指检

直肠指检对便血患者应作为常规检查。直肠指检可发现内痔、息肉或直肠癌及狭窄等病灶。

3.X线钡餐或钡剂灌肠检查

气钡双重造影行十二指肠空、回肠检查或行全结肠检查，对肠道结核、克罗恩病、血吸虫病、溃疡性结肠炎、肠扭转、肠套叠、息肉或癌肿等疾病的诊断有较大帮助。

4.乙状结肠镜或全结肠镜检查

由于直肠、乙状结肠是炎症性病变、息肉或癌肿等疾病的好发部位，故乙状结肠镜检查对这些病变的诊断极有帮助。全结肠镜检查除可发现上述疾病外，对降结肠、横结肠、升结肠、盲肠的出血性病变的诊断均有帮助。如肠镜进入回肠末端，还可对回肠末端的病变如结核、克罗恩病、淋巴瘤等病变的诊断提供帮助。如能结合活检，行组织学检查，则可显著提高诊断的正确性。

5.腹部B型超声波或CT、MRI检查

此检查对中、晚期结肠癌均有辅助诊断价值。如发现腹腔内或腹膜后淋巴结肿大则对肠结核、淋巴瘤等疾病的诊断有参考价值。

6.选择性血管造影检查

下消化道出血时，行选择性肠系膜上、下动脉插管造影检查，可明确出血的部位，也有利于血管畸形等疾病的诊断。因此，对不明原因的下消化道出血患者，为明确出血部位或病因，行选择性血管造影是必不可少的检查。

7.无线胶囊内镜(wireless capsule endoscope)

近年来无线胶囊内镜(亦称胶囊内镜)检查已开始应用于临床，该检查属于无创性，患者多能耐受，无不良反应。胶囊比一般的药物胶囊稍大，其内装有闪光装置及摄影芯片。检查完胃肠道的时间平均需350分钟。胶囊通过胃肠腔时，其所摄图像经腹部的遥控接收器信号存于电脑中，然后再对清晰的图像逐一进行分析。胶囊内镜最后经结直肠随粪便一同排出(属一次性用品)。有学者认为在清洁肠道后，再吞服胶囊内镜其优点更多，有利于更好地获得胶囊经过多部位的准确停留时间，以判断病灶的确切部位。这一检查术的敏感性与准确性均高于小肠钡剂检查术。但有时对病变不能准确定位以及对病变不能进行活检是胶囊内镜的主要缺陷。据国外资料显示，胶囊内镜检查对隐匿性消化道出血的阳性诊断率可达80%以上。对小肠病变如血管畸形、息肉、肿瘤、克罗恩病、溃疡、乳糜泻等病变均能作出诊断。

8.新型小肠镜检查

现已有推进式等新型小肠镜应用于临床，并能对病变处进行活组织检查。据称对疑难性小肠疾病的诊断具有重要价值。

四、鉴别诊断

由于引起下消化道出血的疾病甚多，以下仅就常见的疾病作一简要的鉴别。

(一)痔核或肛裂、肛瘘

1.这是便血常见病因之一，尤其是内痔出血甚为多见。

2.血色一般为鲜红色，且与粪便不相混，也不含有粘液，多数情况下表现为大便后滴鲜血，尤其在硬结大便时更易发生。

3.肛裂患者排便时常有疼痛感。

4.肛门视诊及指检常可确诊。

5.肛门镜或直肠镜检查有利于诊断。可直接窥视到痔核等出血灶。

(二)细菌性痢疾

1.急性期常有畏寒、发热、下腹部隐痛等症状。大便常为脓血样，每次量不多，常伴有里急后重感。慢性期为间断性发作的粘液、脓血便。

2.大便常规检查可发现大量脓细胞、红细胞及巨噬细胞。大便培养可发现致病菌(痢疾杆菌)，但慢性期大便培养的阳性率不高，仅15%～30%左右。

3.结肠镜检查可见病变黏膜呈弥漫性充血、水肿，溃疡多较表浅，且边缘常不整齐。

(三)阿米巴痢疾

1.大便多呈果酱样或呈暗红色，量较多，常伴有脓性粘液，患者多有发热、腹胀、腹痛及里急后重表现。

2.大便常规检查可发现成堆的红细胞及少量白细胞，如找到溶组织阿米巴滋养体或包囊有确诊价值。

3.结肠镜检查可见黏膜充血、但水肿不显著，溃疡一般较深，常为口小底大的烧瓶样溃疡，溃疡间黏膜正常。病变可发生在大肠的任何部位。

(四)血吸虫病

1.有疫水接触史，常表现为慢性腹泻，大便呈脓血样或为大便带血。

2.常有血吸虫病的其他临床表现，如肝脾肿大、全血细胞降低等。

3. B型超声波检查可发现肝纤维化。

4.结肠镜检查可见直肠黏膜有粟粒样黄色结节，有时还可见到溃疡或息肉等，直肠黏膜活检可发现有血吸虫卵。

(五)溃疡性结肠炎

1.这是一种病因末明的非特异性结肠炎症。病变呈反复发作、缓解过程，迁延不愈。大便一般为粘液脓血样便，重者可为血水样便。

2.大便常规检查可见红细胞、白细胞，但粪便多次反复培养无致病菌生长。

3.病变活动期，结肠镜检查可见黏膜呈弥漫性充血、水肿、浅表小溃疡，黏膜脆性增加，触之易出血。黏膜活检、病理检查如发现腺体杯状细胞减少及发现隐窝脓肿对诊断有帮助。

4. X线钡剂灌肠，对诊断也有帮助。

5.抗菌治疗效差，而柳氮磺胺吡啶或5-氨基水扬酸，肾上腺糖皮质激素治疗有效，可缓解病情。

(六)肠套叠

1. 2岁以下幼儿易患肠套叠。幼儿表现为啼哭、吵闹不安(系腹痛所致)，常伴有呕吐。排出粘液血便，常不含大便。腹部有时可触及套叠的包块。

2. X线钡剂灌肠检查不仅可明确诊断，还可达到治疗的目的。

(七)直肠癌

1.这是常见的癌肿之一。凡35岁以上的患者，患有慢性腹泻或有反复发作的粘液脓血样便，伴有里急后重，经一般抗炎等治疗无效时，应考虑有直肠癌的可能。

2.直肠指检可发现病灶，对诊断甚有帮助。

3.结肠镜检查可以直接观察癌肿的形状、范围，结合活检可明确组织学诊断。

(八)结肠癌

1.中年以上患者，有大便习惯的改变，腹泻或便秘，大便变细、粪便伴有粘液脓血时应疑及结肠癌的可能，少数患者可仅表现为固定性的腹部疼痛。

2.右半结肠癌多以腹痛、腹泻为主要表现，大便常规检查可发现有脓细胞、红细胞，或者隐血试验呈阳性。左半结肠癌多为大便变细或发生便秘的表现，同时大便也可伴有粘液或脓血。少数患者发生肠梗阻症状。

3.部分病例可扪及腹部固定性包块，且有压痛。

4.晚期病例有消瘦、贫血等表现。

5.结肠镜检查可发现癌肿部位、大小及病变范围，结合活组织检查可确定诊断。

6.X线钡剂灌肠对诊断也甚有帮助，尤其是对因癌肿浸润而致肠腔狭窄的诊断更较结肠镜检查优越。

(九)直肠、结肠息肉

1.这是引起下消化道出血的常见原因之一，尤其是儿童及青少年。

2.直肠、乙状结肠或降结肠息肉时，表现为大便外附有新鲜血液，血液与粪便不相混为其特点。如果是右半结肠息肉，则血液可与大便相混，但当出血量大时，血液可为暗红色，出血量较小时可呈黑便样表现。

3.少数患者有家族史。

4.X线钡剂灌肠检查可见到圆形或椭圆形充盈缺损。对诊断有帮助。

5.结肠镜检查可发现息肉的部位，形状与数量，并可行活检，以确定息肉的病理类型。

(沈志祥  孙军)

第二十章  黄    疸

黄疸(jaundice)是常见症状与体征，其发生是由于胆红素代谢障碍而引起血清内胆红素浓度升高所致。临床上表现为巩膜、黏膜、皮肤及其他组织被染成黄色。因巩膜含有较多的弹性硬蛋白(elastin)，与胆红素有较强的亲和力，故黄疸患者巩膜黄染常先于黏膜、皮肤而首先被察觉。正常血清总胆红素浓度为1.7～17.1μmol/L，其中一分钟胆红素(结合胆红素)低于6.8μmol/L。当血清总胆红素在17.1～34.2μmol/L之间，而肉眼看不出黄疸时，称隐性黄疸或亚临床黄疸。当血渍总胆红素浓度超过34.2μmol/L时，临床上即可发现黄疸，也称为显性黄疸。

引起黄疸的疾病甚多，但最多见于肝脏疾病、胆道疾病，其他如某些血液系统疾病、胰腺疾病、产科疾病、新生儿疾病(先天性黄疸)等也可出现黄疸。此外，黄疸还可见于新生儿生理性黄疸、母乳哺养性婴儿黄疸及甲状腺功能低下所致的黄疸等。如在应用某些药物后发生的黄疸，则称之为药物性黄疸。

第一节  正常胆红素代谢和黄疸分类

一、正常胆红素代谢

(一)胆红素的来源与形成

约80%～85%的胆红素来源于成熟红细胞的血红蛋白。正常红细胞的寿命平均为120天，从衰老和损伤的红细胞释放出来的血红蛋白被单核-巨噬细胞系统(脾、肝、骨髓)吞食、破坏和分解，在组织蛋白酶的作用下成为血红素、铁和珠蛋白(铁被机体再利用，珠蛋白进入蛋白代谢池)，血红素经血红素加氧酶的作用转变为胆绿素，胆绿素再经胆绿素还原酶作用还原成胆红素。正常人每日由于红细胞破坏，生成的胆红素总量约为340～510μmol/L，平均425μmol/L。此外，另有15%～20%的胆红素来源于骨髓中未成熟红细胞的血红蛋白(无效造血)及肝内游离的血红素、含血红素的蛋白质(包括肌红蛋白、过氧化氢酶、过氧化物酶、细胞色素P450等)，这些物质产生的胆红素称之为旁路性胆红素。从血红蛋白分解来的胆红素(亦包括旁路性胆红素)称之为非结合胆红素(unconjugated bilirubin)，非结合胆红素迅速与血清白蛋白结合，形成非结合胆红素白蛋白复合物，再经血循环运输至肝脏。非结合胆红素不溶于水，不能从肾小球滤出，故尿液中不含有非结合胆红素。但非结合胆红素呈脂溶性，与脂肪组织有较好的亲和力。

(二)肝脏对非结合胆红素的摄取、结合与排泄功能

1.肝脏对非结合胆红素的摄取

肝脏是胆红素代谢的重要场所。非结合胆红素白蛋白复合物经血液运输到肝细胞时，根据超微结构观察，非结合胆红素与白蛋白分离后，即经肝血窦Disse间隙被肝细胞的微突所摄取，进入肝细胞后，非结合胆红素被肝细胞浆内的特殊蛋白Y及Z所携带(Y及Z蛋白作为载体)，运送至肝细胞的光面内质网的微粒体内。

2.非结合胆红素的结合(即结合胆红素的形成)

在光面内质网的微粒体内有葡萄糖醛酸转移酶，非结合胆红素在该酶的作用下与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸酯或称为结合胆红素。与一个分子葡萄糖醛酸结合的结合胆红素称胆红素I(单酯)，与两个分子葡萄糖醛酸结合的结合胆红素称胆红素II(双酯)。从胆汁中排泌的结合胆红素大部分是双酯胆红素。因结合胆红素呈水溶性，可经肾小球滤过而从尿中排出，故尿中胆红素定性试验阳性。

3.结合胆红素的排泄

结合胆红素形成后如何从肝细胞排出，其确切机制尚未完全阐明，多认为是通过主动排泌的耗能过程来完成。结合胆红素经高尔基器运输到毛细胆管微突、微胆管、细胆管、小胆管、肝总管、胆总管，经十二指肠乳头排入十二指肠。

4.胆红素的肠肝循环

结合胆红素经胆道排入肠道后并不能被肠黏膜所吸收，而在回肠末端及结肠经厌氧菌还原酶作用后还原为尿胆原(每日肠道形成的尿胆原总量约为68～473μmol)。尿胆原的大部分氧化为尿胆素从粪便中排出体外，也称粪胆素(或粪胆原)。小部分尿胆原(约10%～20%)被回肠和结肠黏膜吸收，经门静脉血流回到肝内，在回到肝内的尿胆原中，有大部分再经肝细胞作用后又转变为结合胆红素，又随胆汁排入肠道内，这一过程称为“胆红素的肠肝循环”。有小部分末能转变为结合胆红素，而是经体循环(即小部分尿胆原→肝静脉→下腔静脉→心脏→体循环)，由肾脏排出体外，正常人每日由尿液排出的尿胆原一般不超过6.8μmol。尿内尿胆原定性试验为弱阳性或阳性(正常胆红素代谢见图3-20-1)。

图3-20-1  正常胆红素代谢

二、黄疸的分类

黄疸的发生是胆红素代谢紊乱所致，即引起了高胆红素血症。既往有多种分类法。目前，临床上多主张采用按病因学的方法对黄疸进行分类，即分为①溶血性黄疸；②肝细胞性黄疸；③梗阻性黄疸(或称肝内或肝外胆汁郁积性黄疸)；④先天性非溶血性黄疸4类。

第二节  黄疸的病因、发生机制与临床特征

一、溶血性黄疸

1.病因

凡能引起红细胞大量破坏而产生溶血的疾病，都能引起溶血性黄疸。常见疾病有以下两大类：

(1)先天性溶血性贫血：如地中海贫血(血红蛋白病)、遗传性球形红细胞增多症。

(2)后天性获得性溶血性贫血：如自身免疫性溶血性贫血、遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏(蚕豆病)、异型输血后溶血、新生儿溶血、恶性疟疾、伯氨奎林等药物、蛇毒、毒蕈中毒、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。

2.黄疸发生机制

红细胞大量破坏(溶血)后，非结合胆红素形成增多，大量的非结合胆红素运输至肝脏，必然使肝脏(肝细胞)的负担增加，当超过肝脏对非结合胆红素的摄取与结合能力时，则引起血液中非结合胆红素浓度增高。此外，大量溶血导致的贫血，使肝细胞处在缺氧、缺血的状态下，其摄取、结合非结合胆红素的能力必然会进一步降低，结果导致非结合胆红素在血液中浓度更为增高而出现黄疸(见图3-20-2)。

图3-20-2  溶血性黄疸发病机制

3.溶血性黄疸的特征

①黏膜、皮肤轻度黄染、呈浅柠檬色，无皮肤瘙痒；②在急性溶血时伴有寒战、发热、头痛、呕吐、腹痛及腰部酸痛等症状；③急性发作时尿呈酱油色(血红蛋白尿)；④脾脏肿大；⑤末梢血网织红细胞增多(骨髓红细胞系统增生活跃)；⑥血清总胆红素浓度增高(一般不超过80μmol/L)，以非结合胆红素增加为主，结合胆红素基本正常或轻度增加；⑦由于血清中非结合胆红素增高，致使肝细胞摄取，结合非结合胆红素的速度加快，故结合胆红素的形成代偿性增加，从胆道排至肠道的结合胆红素亦增加，肠道中尿胆原增加，最终导致尿中排出的尿胆原增加(“肠肝循环”中回到肝脏的尿胆原增加的结果，见图3-20-2)；⑧粪便中排出的粪胆原增加；⑨尿中胆红素阴性(非结合胆红素不溶于水，不能从肾脏排出)；⑩在地中海贫血时红细胞脆性降低，而在遗传性球形红细胞增多时红细胞脆性增加。

二、肝细胞性黄疸

1.病因

各种肝脏疾病如病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病、各型肝硬化、原发与继发性肝癌、败血症及钩端螺旋体病等，都可因肝细胞发生弥漫损害而引起黄疸。

2.黄疸发生机制

由于肝细胞发生了广泛性损害(变性、坏死)，致使肝细胞对非结合胆红素的摄取、结合发生障碍，故血清中非结合胆红素浓度增高，而部分未受损的肝细胞仍能继续摄取、结合非结合胆红素，使其转变为结合胆红素，但其中一部分结合胆红素未能排泌于毛细胆管中，而是经坏死的肝细胞间隙反流入肝淋巴液与血液中，或因肝细胞变性、肿胀、汇管区炎性病变以及毛细胆管、小胆管内胆栓形成，使结合胆红素的排泄受阻，结果造成结合胆红素经小胆管溢出(小胆管内压增高而发生破裂)而反流入肝淋巴流与血液、最终均导致血清中结合胆红素浓度也增高而出现黄疸(见图3-20-3)。

图3-20-3  肝细胞性黄疸发病机制

3.肝细胞性黄疸的特征

①黏膜和皮肤呈浅黄或深金黄色，少数患者有皮肤搔痒；②血液中总胆红素浓度增高，非结合与结合胆红素都增高；③尿中胆红素呈阳性反应(结合胆红素溶于水，可从肾脏排出)；④尿中尿胆原与粪中粪胆原的多少，取决于肝细胞损害与毛细胆管阻塞的程度，如果毛细胆管阻塞时(即肝内郁胆)，则尿中尿胆原及粪中粪胆原含量减少，无毛细胆管阻塞时，则尿中尿胆原含量常增加，而粪中粪胆原含量正常(尿中尿胆原增加的原因是肠肝循环中吸收入门静脉的尿胆原，因肝细胞受损后，将其处理为结合胆红素的能力降低，故较多的尿胆原便进入体循环而导致尿中尿胆原增加)；⑤肝功能受损的血清学表现，如转氨酶明显升高，白蛋白降低等；⑥如系病毒性肝炎所致的肝损害，则各型病毒性肝炎的标志物常呈阳性；⑦肝活体组织病理检查可发现肝细胞的基本病变。

三、梗阻性黄疸(胆汁郁积性黄疸)

1.病因

根据阻塞的部位可分为肝外胆管及肝内胆管阻塞两类。

(1)引起肝外胆管阻塞的常见疾病有胆总管结石、狭窄、炎性水肿、蛔虫、肿瘤及先天性胆道闭锁等，引起胆管外压迫而导致胆总管阻塞的常见疾病或原因有胰头癌或以胰头增大为主的慢性胰腺炎、乏特氏壶腹癌、胆总管癌、肝癌以及肝门部或胆总管周围肿大的淋巴结(癌肿转移)等。

(2)肝内胆管阻塞：又可分为肝内阻塞性胆汁郁积与肝内胆汁郁积。前者常见于肝内胆管泥沙样结石、癌栓(多为肝癌)、华枝睾吸虫病等。后者常见于毛细胆管型病毒性肝炎、药物性胆汁郁积症(如氯丙嗪、甲基睾丸素、口服避孕药等)、革兰氏阴性菌或阳性菌诱发的脓毒血症、心脏或腹部手术后(发生率约为15%与1%)、妊娠期复发性黄疸、原发性胆汗性肝硬化等。

图3-20-4  梗阻性黄疸的发病机制

2.黄疸发生机制

无论是肝内的毛细胆管、微细胆管、小胆管还是肝外肝胆管、总肝管、胆总管及乏特壶腹等处的任何部位发生阻塞或胆汁郁积，则阻塞或郁积的上方胆管内压力不断增高，胆管不断扩张，最终必然导致肝内小胆管或微细胆管、毛细胆管发生破裂，使结合胆红素从破裂的胆管溢出，反流入血液中而发生黄疸(见图3-20-4)。此外，某些肝内胆汁郁积并非全由胆管破裂等机械因素所致(如药物所致的胆汁郁积)，还可由于胆汁的分泌减少(分泌功能障碍)、毛细胆管的通透性增加、胆汁浓缩、郁滞而致流量减少，最终导致胆管内胆盐沉积与胆栓的形成。

3.梗阻性黄疸的特征

①皮肤呈暗黄色、黄绿色或绿褐色，伴皮肤瘙痒者多见，少数患者伴心动过缓；②尿色深，似浓茶样，粪便颜色变浅，肝外胆道完全阻塞时粪便呈白陶土色；③血清总胆红素增高，以结合胆红素增高为主；④尿中尿胆原减少或缺如；⑤尿中胆红素阳性；⑥血清碱性磷酸酶、r-谷氨酰转肽酶及总胆固醇增高、脂蛋白-X阳性。

四、先天性非溶血性黄疸

系指胆红素的代谢有先天性的缺陷，发病多见于婴、幼儿和青年，常有家族史。如在婴幼儿时期未死亡而能存活下来者，其黄疸可反复出现，常在感冒或运动、感染、疲劳后诱发，但患者一般健康状况良好。这类黄疸临床上较少见，有时易误诊为肝胆疾病。属这类黄疸的常见疾病有以下几种。

1.Gilbert综合征

发生黄疸的机制是肝细胞摄取非结合胆红素障碍(轻型，是临床上最常见的一种家族性黄疸)及肝细胞微粒体中葡萄糖醛酸转移酶不足(重型，预后差)所致。本病特征为除黄疸外，其他肝功能试验正常；血清内非结合胆红素浓度增高；红细胞脆性增加；口服胆囊造影剂后，胆囊显影良好，肝活体组织检查无异常。

2.Dubin-Johnson 综合征

引起黄疸的原因是非结合胆红素在肝细胞内转化为结合胆红素后，结合胆红素的转运及向毛细胆管排泌功能发生障碍。本病特征为血清结合胆红素增高；口服胆囊造影剂后胆囊不显影；肝脏外观呈绿黑色(腹腔镜下观察)，肝活组织检查可见肝细胞内有弥漫的棕褐色色素颗粒沉着。本病预后良好。

3.Rotor综合征

发生黄疸的原因是肝细胞摄取非结合胆红素以及结合胆红素向毛细胆管排泌均有部分障碍所致。本病特征为血清非结合与结合胆红素都增高；靛青绿(ICG)排泄试验障碍(减低)；胆囊造影大多显影良好，仅少数不显影；肝内无色素颗粒沉着，肝活体组织检查正常。本病预后一般良好。

4.Crigler-Najjar综合征

发生黄疸的原因是肝细胞微粒体内缺乏葡萄糖醛酸转移酶，使非结合胆红素不能转化为结合胆红素。本综合征可分为重型或轻型，前者因血液中非结合胆红素浓度很高，与脑组织中脂肪组织有极强的亲和力，故易发生核黄疸，多见于新生儿，其预后极差，多在出生后一年内死亡；后者系肝细胞微粒体内部分缺乏葡萄糖醛酸转移酶，故其症状较轻，预后比重型稍好。

第三节  黄疸的诊断与鉴别诊断

观察患者巩膜、黏膜与皮肤有无黄疸应在良好的自然光线下进行，并应与进食过多的南瓜、胡萝卜、西红柿及柑橘等引起的假性黄疸相鉴别(假性黄疸者其血清胆红素正常)。老年人巩膜可有少许脂肪沉着而表现为微黄色，不应视为发生了黄疸。黄疸的诊断与鉴别诊断应详细询问病史，并做仔细的体格检查，再结合必要的实验室及特殊检查进行综合分析判断，才能正确作出黄疸的病因诊断。

一、病史

1.年龄与性别

不同年龄可有不同病因的黄疸，例如新生儿可有生理性黄疸、婴儿有黄疸要排除肝炎或先天性胆道闭锁。儿童与青年则以病毒性肝炎多见。中年妇女尤较肥胖者要考虑有胆石症可能。40岁以上患者要考虑癌的可能性，男性以肝癌、胰头癌多见，女性则以胆道癌多见。

2.职业

常与有害物质如四氯化碳等接触者发生黄疸时，应考虑到有中毒性肝炎的可能。

3.服药史

经常服用氯丙嗪、苯二氮类、雌激素、扑热息痛、甲基睾丸素、对氨基水杨酸、雷米封、利福平等药物后出现黄疸者，应考虑是药物性肝病。黄疸多系肝内胆汁瘀积所致。

4.肝炎接触史、输血与注射史

近期有与肝炎患者密切接触，或有输血、应用血浆制品、注射史等后出现黄疸者应考虑病毒性肝炎。

5.既往史与家族史

有反复发作的胆绞痛史、有胆道手术史者，如出现黄疸(或再次出现)时应考虑黄疸是胆道病变所致，可见于胆总管结石，胆道蛔虫，胆道残余结石、胆道术后胆管狭窄等。家族史中除考虑病毒性肝炎外，还应想到有无先天性非溶血性黄疸的可能性。

6.妊娠史

妊娠期发生黄疸者除考虑病毒性肝炎、胆石症等疾病外，还应想到妊娠期复发性黄疸、急性妊娠脂肪肝或妊娠高血压综合征等疾病。

7.传染病史

应了解有无血吸虫病史、华支睾吸虫病及钩端螺旋体病史。

8.饮酒史

有长期大量饮酒史者如发生黄疸应考虑有酒精性肝硬化的可能。

9.黄疸的发生与发展

病毒性肝炎者其黄疸的出现多较缓慢，甲型肝炎多在退热时开始出现黄疸。胆石症者其黄疸常呈间歇性发作。肝癌患者的黄疸多呈缓慢、逐渐发生，而暴发性肝衰竭者其黄疸常急聚加深。胰头癌的黄疸常呈进行性加深。

二、症状与体征

1.发热

黄疸伴发热多见于急性胆管炎，同时还伴有畏寒。肝脓肿、败血症、钩端螺旋体病均有中等度发热、甚至高热。急性病毒性肝炎或急性溶血时常先有发热，而后才出现黄疸。

2.腹痛

黄疸伴上腹部剧烈绞痛或疼痛者，多见于胆道结石、胆道蛔虫症或肝脓肿、原发性肝癌等。病毒性肝炎者多表现为右上腹持续性胀痛与钝痛。肝脓肿或肝癌也可表现为上腹部或右上腹的隐痛或胀痛。

3.皮肤瘙痒

黄疸伴皮肤瘙痒者多见于肝内、外胆管梗阻(胆汁郁积)性黄疸，如胆总管结石，癌肿或原发性胆汁性肝硬化、妊娠复发性黄疸等。部分肝细胞性黄疸者也可伴有皮肤瘙痒，而溶血性黄疸常无皮肤瘙痒。

4.尿、粪便的颜色

梗阻性黄疸时尿色深如浓茶，而粪便颜色可变淡，胆道完全阻塞时粪便似陶土色。溶血性黄疸者尿如酱油色、粪便颜色也加深，而肝细胞性黄疸时，尿色轻度加深，粪便色泽呈浅黄色。

5.食欲减退、上腹饱胀、恶心与呕吐

病毒性肝炎者在黄疸出现前常伴有食欲减退、恶心、呕吐、上腹饱胀等消化不良症状，多数患者同时厌油腻食物。长期厌油腻食物或者进食油腻食物后诱发右上腹疼痛或绞痛发作者，多为慢性胆囊病变。老年黄疸患者伴食欲减退等消化不良症状时应考虑系癌肿所致，且常伴有体重呈进行性减轻，甚至发生高度营养不良的表现。

6.消化道出血

黄疸伴有消化道出血时，多见于肝硬化、肝癌、胆总管癌、壶腹癌或重症肝炎等。

7.巩膜及皮肤黄疸的色泽

根据黄疸的色泽可初步判断黄疸的病因或种类。巩膜皮肤黄疸呈柠檬色多提示为溶血性黄疸；呈浅黄色或金黄色时多提示为肝细胞性黄疸；呈暗黄色或黄绿色时多提示为梗阻性黄疸(梗阻时间愈长，黄疸呈黄绿色愈明显)。

8.皮肤其他异常

如面部及暴露部位皮肤有色素沉着，同时有肝掌、蜘蛛痔或颈胸部皮肤毛细血管扩张、腹壁静脉显露曲张等表现时，多提示为活动性肝炎、肝硬化或原发性肝癌。如皮肤有瘙痒抓痕、色素沉着及眼睑黄瘤等表现时，多提示为梗阻性黄疸。溶血性黄疸患者一般皮肤色泽较苍白。

9.肝脏肿大

病毒性肝炎、急性胆道感染时，肝脏呈轻度或中等肿大，质地软、表面光滑，常有压痛。肝脏轻度肿大、质地较硬、边缘不整齐或表面有小结节感多见于早期肝硬化(晚期肝硬化者其肝脏多呈变硬缩小表现)。肝脏明显肿大或呈进行性肿大、质地坚硬、表面凹凸不平、有结节感时，多提示为原发性肝癌。

10.脾脏肿大

黄疸伴脾脏肿大时，多见于病毒性肝炎、各型肝硬化、肝癌、溶血性贫血以及败血症、钩端螺旋体等疾病。

11.胆囊肿大

黄疸伴胆囊肿大时，多提示胆总管下端有梗阻存在，多见于胆总管癌、胰头癌、壶腹部癌或肝门部有肿大的淋巴结或肿块压迫胆总管。所触及的胆囊其特点是表面较平滑，无明显压痛，可移动。这种胆囊肿大常称为Courvoisier征。而在胆囊癌或者胆囊内巨大结石时，肿大的胆囊常表现为坚硬而不规则，且多有压痛。

12.腹水

黄疸伴有腹水时，多考虑为病毒性重型肝炎、肝硬化晚期或系肝癌或者胰头癌、壶腹癌等发生腹膜转移等。

三、实验室检查

1.尿液检查

主要是检测尿中尿胆原与胆红素。溶血性黄疸时，尿胆原显著增加而尿胆红素阴性。肝细胞性黄疸时，尿胆原增加、正常或减少(视有无肝内胆汁瘀积而定)，而尿胆红素阳性。梗阻性黄疸时，尿胆原一般减少甚至缺乏(视梗阻程度而定)，而尿胆红素则显著增加。

2.血液检查

溶血性黄疸时，血红蛋白与红细胞均降低，末梢血中网织红细胞及晚幼红细胞增加，骨髓像中红细胞系统增生旺盛。地中海贫血时，红细胞脆性常降低，遗传性球形红细胞增多症时，则红细胞脆性增加。自身免疫性溶血性贫血或新生儿溶血性贫血时，抗人体球蛋白试验(Coombs Test)呈阳性反应。

3.肝功能试验

(1)血清胆红素测定：一分钟胆红素(I’B)相当于结合胆红素(是血清与试剂混合后于1分钟时测定的胆红素含量)，一般占总胆红素(TB)的20%。溶血性黄疸时，I’B/TB的比值一般<20%，而肝细胞性黄疸时，I’B/TB的比值为20%～60%，梗阻性黄疸时，比值常大于60%。三种黄疸的胆红素代谢实验室鉴别见表3-20-1。

表3-20-1　三种黄疸的胆红素代谢实验室鉴别

(2)血清蛋白测定与蛋白电泳：在肝细胞性黄疸的中、晚期，血清总蛋白及白蛋白减少，球蛋白增高，白蛋白/球蛋白比值降低甚至倒置(正常时比值为2∶1)。少数情况下，如球蛋白显著增高时，则总蛋白可正常或超过正常。蛋白电泳测定在急性黄疸型肝炎者，其β及γ球蛋白轻度升高，而肝硬化时β及γ球蛋白明显增高，梗阻性黄疸的中、晚期，α_2
及β球蛋白升高，在原发性胆汁性肝硬化时，则α_2
、β及γ球蛋白增高。

(3)血清酶学检查：①主要反映肝细胞损害的血清酶有丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)及腺苷脱氨酶(ADA)。ALT与AST活力升高是肝细胞损害最敏感的指标，转氨酶的升高常超过正常值的5～10倍。但在重症肝炎时，如发现转氨酶(ALT及AST)的活力反而降低，而血清胆红素浓度明显升高，呈“胆酶分离”现象，多提示患者预后不良。在梗阻性黄疸，转氨酶的升高一般不会超过正常值的5～10倍。ADA对慢性肝病时的肝细胞损害更有诊断意义，尤其是其同工酶ADA_2
。②主要反映胆汁瘀积的血清酶有碱性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、5′-核苷酸酶(5′-NT)及乳酸脱氢酶(LDH)等。ALP在肝内、肝外梗阻性黄疸、肝内胆汁瘀积时均显著升高，当其升高值大于正常值的3倍以上时，如无骨病存在，则高度提示有胆道梗阻存在。在肝细胞性黄疸，ALP大多正常或仅轻度升高，一般不会超过正常值的2～3倍。γ-GT在急性肝炎患者仅轻度或中度升高，而在梗阻性黄疸及原发性肝癌者可显著性升高。γ-GT的同功酶γ-GT_2
可作为原发性肝癌的标志物，国内报道其阳性率可达90%。5′-NT是ALP的一种同功酶，其诊断意义与ALP相同，但在骨病及妊娠期则5′-NT不受影响，其酶的活力仍然正常。LDH在多数急性肝炎患者，其活力升高。在癌肿阻塞所致的黄疸时，LDH可显著增高。良性胆汁瘀积时，LDH仅轻高升高。

(4)血清总胆固醇、胆固醇酯及脂蛋白-X(LP-X)测定：在梗阻性黄疸，总胆固醇增高，肝细胞性黄疸，尤其是肝细胞有广泛坏死时，胆固醇酯降低。正常人血中无LP-X，而在肝外梗阻性黄疸及肝内胆汁瘀积时则LP-X呈阳性，其阳性率达90%～100%。单纯肝细胞性黄疸时，LP-X极少阳性。

(5)凝血酶原时间测定：凝血酶原在肝细胞内生成，当肝细胞出现损害及肠内缺乏胆汁，使维生素K的吸收发生障碍时，则凝血酶原生成减少。故肝细胞性与胆汁瘀积性黄疸时，凝血酶原时间均延长。注射维生素K_1
10mg或K_3
8mg后，24～48小时复查凝血酶原时间，如较注射前显著缩短，表示肝功能正常(制造凝血酶原正常)，黄疸可能为阻塞性，如注射后凝血酶原时间无变化，提示无胆汁瘀积，而是肝细胞功能受损。

(6)血清铁、铜含量测定：正常血清铁与血清铜的比值为0.8～1.0，梗阻性黄疸或肝内胆汁瘀积时，铁/铜比值小于0.5(系血清铜增高所致)，而急性肝细胞性黄疸时，则铁/铜比值大于1。

(7)靛氰绿(ICG)试验：静脉注射ICG(按0.5mg/kg体重计算)后，15分钟抽血检查。正常人ICG的平均潴留量为注射剂量的10%，肝脏有实质性损害时ICG的潴留量增加。此法已基本上替代了传统的溴磺酞钠(BSP)排泄试验。

4.免疫学检查

甲、乙、丙、丁、戊、已、庚型病毒性肝炎的抗原-抗体系统(病原标志物)检测有助于各型肝炎病原学的诊断。甲胎蛋白(αFP)的检测对原发性肝细胞性肝癌的诊断有很高的敏感性和特异性。原发性胆汁性肝硬化时IgM明显升高，且血清内抗腺粒体抗体(AMA)及抗平滑肌抗体(SMA)绝大多数可呈阳性。肝细胞性与胆汁瘀积性黄疸的鉴别见表3-20-2。

表3-20-2　肝细胞性与胆汁瘀积性黄疸的鉴别

四、特殊检查

1.B型超声波检查

这是一种安全、方便、无痛苦、无创伤性且可反复进行的检查。在黄疸的鉴别诊断中已成为十分重要的检查方法，甚至是首选的检查方法。B超显像对鉴别肝细胞性黄疸与梗阻性黄疸颇有帮助。肝外胆道梗阻时，可见到胆总管及肝内胆管均表现为扩张，且可见到肿大而表面光滑的胆囊。同时对肝外胆道梗阻的原因、部位等可作出较准确的诊断。

2.经十二指肠乳头逆行胰胆管造影(ERCP)

对诊断胆道、胆囊病变及诊断慢性胰腺炎、胰腺癌等病变有重要帮助，并能观察十二指肠乳头区域有无病变，且可取活组织检查。

3.经皮肝穿刺胆道造影(PTC)

适宜于深度黄疸的肝外梗阻患者。PTC可清楚显示肝内、肝外整个胆道系统。对胆管阻塞的部位、程度、引起阻塞的病变性质、范围等均有诊断价值。

4.电子计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检查

两者均可清晰显示肝脏、胆道、胰腺及这些脏器邻近部位的病变，MRI还可进行胆道成像，从而对黄疸的病因诊断提供重要的信息，进而可作出准确的诊断。CT、MRI与B型超声波检查有相辅相承的作用或互补作用。

5.X线检查

食管吞钡发现食管静脉曲张时，有助于肝硬化或门静脉高压的诊断。钡剂检查发现十二指肠框增宽时有助于胰头癌的诊断。十二指肠低张钡剂造影时，如发现降部有充盈铁损时，应考虑有Vater壶腹癌可能。如需了解胆囊及胆管情况还可进行胆囊或胆道造影术。

6.放射性核素扫描

近年来用于诊断肝胆疾病和鉴别黄疸的核素扫描技术发展十分迅速。常用的有将标记99m
Tc的吡哆醛氨基酸类化合物注入外周静脉，做肝胆动态显像(ECT)观察，可鉴别肝外胆管梗阻性黄疸与肝细胞性黄疸(核素经肝细胞摄取后经胆道排泄)，肠腔内无或很少核素进入时，证明系肝外胆管完全性或不完全性阻塞。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，对肝脏占位性病变的部位、大小及形态均有较高的分辨率，故有一定的诊断价值。

7.腹腔镜检查与肝穿刺活体组织检查

急性肝炎时，在腹腔镜下肝脏呈红色(大红肝)，胆囊松弛，脾脏肿大。肝外胆管梗阻时，肝脏呈绿色，胆囊肿大。肝内胆汁瘀积时，肝脏呈绿色花斑状，胆囊松驰。在腹腔镜直视下做肝活组织检查对肝细胞性黄疸、肝炎、肝癌及肝内胆汁瘀积等诊断极有帮助。非直视下的肝活组织检查也可进行，但应小心谨慎，以避免发生大出血。

五、治疗性试验

1.激素治疗试验

口服强地松10～15mg，3次/d，共服5～7d，肝内胆汁瘀积者在治疗后，血清胆红素常较治疗前降低40%～50%以上。而肝外胆汁瘀积者则治疗后胆红素下降不明显。但本试验有假阳性或假阴性，故判断结果时应慎重。

2.苯巴比妥治疗试验

苯巴比妥对肝微粒体中葡萄糖醛酸转移酶及肝细胞Na+
-K+
-ATP酶有诱导作用及促进胆汁的运输与排泄作用。口服苯巴比妥30～60mg，3～4次/d共服7d，对肝内胆汁瘀积有效。对其疗效评估或判断同强地松试验。

3.熊去氧胆酸(UDCA)

UDCA有刺激胆汁分泌，减少疏水性胆汁酸的潴留，有利于转为亲水性胆汁酸，从而减少细胞毒性，保护肝细胞，并使胆管上皮细胞免受疏水性胆汁酸的破坏，故可用于肝内胆汁瘀积的治疗。UDCA常用剂量为10mg/kg/d。如UDCA联合应用强地松龙等药物后，可明显增强疗效。

由于发生黄疸的原因很多，在分析、判断时必须结合每一例患者的具体情况，例如，溶血性黄疸持续时间过长，患者持续贫血后，肝细胞可因缺血、缺氧而发生损害，此时就可能具备溶血性或肝细胞黄疸的共同特征。再例如，梗阻性黄疸持续时间过长时，胆汁排泄功能严重受阻后必然会导致肝细胞受损，故此时也可表现为阻塞性与肝细胞性黄疸的共同特征。虽然黄疸的鉴别方法很多，但是经过详细地询问病史和体格检查，再结合一些必要的实验室检查，约50%～70%的黄疸原因可获得确诊，如再经过B超、CT或MRI或者胆管造影等检查，确诊率可提高到90%～95%。约有5%的患者需要作剖腹探查后始能明确诊断。最后还有不足5%的黄疸患者虽经多种方法检查，但还有可能成为原因不明者。

(沈志祥  孙军)

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第四编  泌尿系统疾病

第一章  总    论

第一节  肾 脏 结 构

人体有左右两个肾脏，位于腹膜后，其大小、重量随年龄、性别而异。中国成年人肾脏的体积约为12cm×6cm×3cm，重量约为100～140g，女性略小于男性。肾脏表面自内向外分别由纤维膜、脂肪囊和肾筋膜组成的致密结缔组织被膜包绕，其实质切面分外周部的皮质和深部的髓质两部分。皮质由肾小体及部分肾小管组成，髓质包含8～18个肾锥体，其中除少数肾小体外，主要是肾小管和肾血管等。肾锥体底较大并稍向外凸，与外周的皮质相连，顶部圆钝，又称肾乳头。每个肾乳头顶上有10～25个小孔，肾实质产生的尿液由此流入肾小盏，几个较大的肾小盏相聚形成肾盂，后者直接与输尿管相通。

肾单位(nephron)是组成肾脏的结构和功能的基本单位，每个肾脏约有一百万个肾单位，每个肾单位由肾小体和与之相连的肾小管组成。肾小体又由肾小球和肾小囊组成，通过滤过作用形成原尿。肾小管是细长迂回的上皮性管道，具有重吸收和分泌功能。通常分为近端小管、细段和远端小管。近端小管的直部、细段和远端小管的直部形成U字形，称为髓襻或Henle氏襻。

根据肾小体的位置和肾小管的长度，有皮质肾单位和髓旁肾单位两种。皮质肾单位的肾小体位于皮质浅层，髓襻较短，细段甚至缺如。髓旁肾单位的肾小体位于皮质深层，靠近髓质，髓襻较长。髓旁肾单位只占肾单位总数的10%～20%，它的长髓襻对尿的浓缩与稀释起着重要作用，而且其血液循环不如皮质肾单位丰富，所以易受损伤。

一、肾小体

肾小体是形成原尿的主要结构。肾小体的中央部分是由毛细血管丛组成的肾小球，肾小球外面紧包着肾小囊。小动脉出入肾小体的一端成血管极，与肾小管相连的另一端则称尿极。

1.肾小球(glomerulus)

入球小动脉进入血管极分为5～8个主支，以这些主支再分为小支，最后形成盘曲的袢状毛细血管网，称毛细血管袢，每个主支形成的毛细血管袢又称为毛细血管小叶或肾小球节段，故每个肾小球包含5～8个肾小球节段。各小叶的毛细血管返至血管极处汇集成主支，合成出球小动脉。入球小动脉粗而直，出球小动脉细而弯曲，从而构成了明显的入球和出球小动脉间的压力差，一方面有利于肾小球毛细血管的滤过功能，另一方面使血液内的免疫复合物等异常物质易于沉积在肾小球毛细血管壁。

肾小球毛细血管由内皮细胞、基底膜和脏层上皮细胞组成，共同构成肾小球滤过屏障。

(1)内皮细胞(endothelial cell)：扁平的内皮细胞被覆于毛细血管壁腔侧。内皮细胞细胞体布满直径70～100nm的小孔，称为窗孔。内皮细胞表面被覆有富含唾液酸蛋白的多阴离子表面糖蛋白，故内皮细胞带有丰富的负电荷。

内皮细胞构成了肾小球毛细血管壁的第一道屏障，使血细胞及一些大分子物质受到阻拦而不被滤出。内皮细胞表面的负电荷构成了肾小球毛细血管壁电荷屏障的重要组成部分，可粘附细菌和白细胞。内皮细胞对基底膜的合成和修复具有一定作用，还可合成及释放凝血Ⅷ因子和内皮素等。

(2)基底膜(glomerular basement membrane,GBM)：肾小球毛细血管基底膜由中间的致密层和两侧的电子密度较低的内疏松层和外疏松层组成。成人的基底膜厚度一般约为300～400nm，儿童基底膜较薄，约为110nm。基底膜主要由三类成分构成：①胶原：包括Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型胶原；②糖蛋白：包括层粘连蛋白、纤维连接蛋白、内动蛋白和巢原蛋白等；③蛋白聚糖：硫酸类肝素等。这些分子借助分子内以及分子间的铰链形成独特的、不同于全身任何其他部位毛细血管基底膜的通透网。

肾小球毛细血管基底膜带负电荷，内疏松层和外疏松层的丰富负电荷是肾小球滤过膜电荷屏障的重要组成。肾小球毛细血管基底膜的主要功能是保证毛细血管壁的完整性和一定的通透性。

(3)脏层上皮细胞(visceral epithelial cell)：脏层上皮细胞贴附于肾小球基底膜外侧。电镜下观察见细胞体呈多突状，形成多数足突，故该细胞又名足细胞。足细胞是肾小球内最大的细胞，它发出许多长的突起并进一步分成大量二级足突，覆盖在GBM的外侧。足突之间的空隙称为裂孔，裂孔上有一层薄膜称裂孔隔膜。基底侧裂孔隔膜主要通过整合素与GBM上相应的配体如层粘连蛋白、Ⅳ型胶原等结合而附着在GBM上，而在足突的顶部和两侧，裂孔隔膜带有高度负电荷并富含唾液酸蛋白。

足细胞及其裂孔隔膜在调节肾小球滤过通透性中起着重要作用。现已明确nephrin、podocin、α-actinin-4和CD2相关蛋白(CD2AP)是构成足细胞裂孔隔膜的核心蛋白。凡是影响足细胞表面负电荷、足细胞裂孔隔膜以及GBM和足细胞裂孔隔膜相互联结的因素都可导致蛋白尿。在人类以及各种实验模型肾小球疾病中均已发现足细胞和足细胞裂孔隔膜的损伤，早期主要表现为足细胞裂孔隔膜分子构成的改变，后期则出现足突融合及足细胞裂孔隔膜移位，滤过屏障对蛋白的通透性增加。

(4)系膜(mesangium)：肾小球系膜位于肾小球毛细血管小叶的中央部分，由系膜细胞和系膜基质组成。系膜基质由系膜细胞产生，为填充于系膜细胞之间的基底膜样物质。正常肾小球一个毛细血管袢系膜区不超过两个系膜细胞，系膜区宽度不超过毛细血管直径。病理状态下可出现系膜细胞增生、系膜基质增生和系膜区增宽。

肾小球系膜有多种生理功能：

①支持功能：支撑和保护肾小球毛细血管袢；

②舒缩功能：电镜检查可见系膜细胞内具有肌丝；免疫组化染色证实系膜细胞含有肌动蛋白和肌球蛋白；体外培养的系膜细胞在许多血管活性物质的刺激下可产生收缩或舒张。这说明系膜细胞具有平滑肌细胞功能，通过其收缩与舒张作用控制肾小球毛细血管内血流量，进而调节肾小球的滤过功能以及系膜通道的功能；

③吞噬功能：系膜细胞具有摄取和吞噬功能，可以清除肾小球滤过的某些大分子物质，这一现象可被体外培养的系膜细胞所证实；

④转运功能：系膜区是血浆大分子的转运通道，大分子物质经过系膜通道转运可以通过系膜细胞的舒缩功能使之被动地通过系膜通道，也可以通过系膜细胞吞噬而完成；

⑤分泌功能：体外细胞培养证实系膜细胞可产生多种细胞因子，通过自分泌和旁分泌作用参与肾小球炎症反应；系膜细胞可产生多种细胞外基质如多种胶原、非胶原多糖蛋白和蛋白聚糖，参与肾小球基底膜的修复和更新，并在病理情况下导致肾小球硬化；系膜尚可分泌肾素；

⑥参与免疫反应功能：系膜细胞上具有Fc受体和C3b
受体，可参与免疫反应。

2.肾小囊(Bowman′s capsule)

肾小囊又称为鲍曼氏囊。囊的内层为脏层，外层为壁层，两层之间的空隙称为肾小囊腔或鲍曼氏囊腔。脏层即肾小球的脏层上皮细胞，壁层由肾小囊基底膜和壁层上皮细胞组成。壁层上皮细胞在血管极与脏层上皮细胞相连，在肾小体尿极与近端肾小管上皮细胞相连。

3.肾小球旁器(juxtaglomerular apparatus)

肾小球旁器是远端肾小管与肾小体血管极接触部位的一个具有内分泌功能的特殊结构，位于入球小动脉、出球小动脉和远端肾小管之间的区域。肾小球旁器是由一组功能上相互联系的特殊细胞组成的，包括球旁细胞、致密斑、球外系膜细胞和极周细胞。

球旁细胞和球外系膜细胞均有分泌肾素的功能，少部分肾素经小动脉内皮直接分泌入血，大部分进入肾间质再经毛细血管入血。致密斑可以感受尿液内的钠离子浓度，进而调节肾素的分泌。肾小球旁器的血管和致密斑的接触面积是控制肾素分泌的结构基础，当远端肾小管内原尿尿量和钠离子减少时，远端肾小管直径变小，致密斑与血管的接触面积减小，导致肾素分泌增多；反之接触面积增大，则肾素分泌减少。

二、肾小管(renal tubule)

肾小管是肾单位的另一个重要组成部分，与肾小体合成一个密不可分的结构和功能单位，所以肾小球和肾小管的病变是相互影响的。肾小管上皮细胞具有强大的吸收功能，可回吸收约99%的原尿，对保证体液的恒定有重要意义，同时肾小管的不同节段尚有一定的分泌功能。

1.近端小管

近端小管是肾小管中起回吸收作用的重要部分，可分为曲部和直部两部分，前者又称近曲小管，后者又称近直小管或髓襻降支粗段。

近端小管主要功能是重吸收原尿中的水、钠、钾、钙、氯化物、重碳酸盐、磷酸盐以及一些有机物质如葡萄糖和氨基酸等。正常情况下近端小管可重吸收75%的肾小球滤过液，具有最强的重吸收能力。

2.髓襻细段

该段为连接近端小管直部和远端小管直部的细直管。与近端小管直部相连的髓襻降支细段在不同深度折返后成为髓襻升支细段，然后移行至远端小管直部。

细段通过对水的主动和被动重吸收，对尿浓缩有重要作用。

3.远端小管

远端小管包括直部、致密斑和曲部。远端小管直部又称髓襻升支粗段，远端小管曲部又称远曲小管，曲部起始部构成致密斑。远端小管对缺血有特殊的敏感性，易导致缺血性损伤。

远端肾小管是调节尿液成分的主要场所。髓襻升支粗段中NaCl重吸收是通过Na+
-K+
-2Cl-
共转运机制介导。髓襻升支粗段也与二价阳离子Ca2+
及Mg2+
转运有关。远曲小管(除终末部)对水不透过，甚至在精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)存在时也不透水。在这一段，醛固酮增加Na+
重吸收，与K+
及H+
的分泌偶联。

三、集合管

远曲小管通过联结段相汇形成集合管，从功能上集合管又可分为皮质集合管、外髓集合管、内髓集合管起始部和终末部四个节段。集合管分泌H+
和NH_4
+
，醛固酮可加强上述作用。集合管管腔膜在AVP作用时通透性明显增高，但AVP仅能促使皮质部小管透过水而不透过尿素，这样尿素得以浓缩；而在髓质部集合管，AVP既可使水又可使尿素通透，在间质高渗透梯度的吸引下，大量水被重吸收，高浓度的尿素则进入间质，而后进入髓襻降支，再逐段循行至集合管，此即尿素再循环。

四、肾间质

肾间质是充填于肾单位各部分和血管之间的结缔组织，由间质细胞、网状纤维、胶原纤维和细胞外基质组成，其功能尚不清楚。除起充填作用外，还可产生一些血管活性因子，并与吞噬功能有关。

第二节  肾 脏 功 能

肾脏是机体排泄代谢产物，维持水、电解质和酸碱平衡以及产生多种激素的重要器官，通过上述功能以维持机体内环境稳定。下面就肾小球滤过功能及其调节，肾小管重吸收及分泌功能以及肾脏内分泌功能进行简述。

一、肾小球滤过功能

肾小球超滤是尿液形成的第一步。肾小球毛细血管的有孔内皮细胞、基底膜和脏层上皮细胞构成了肾小球滤过膜，是肾小球超滤的主要屏障。许多动力学因素决定了肾小球滤过率(GFR)。

1.滤过膜屏障

肾小球滤过膜对不同分子大小的物质具有不同的滤过率，称为选择性滤过作用。其中对大分子物质如白蛋白基本不能滤过。有两种因素决定了大分子物质的通透性，即滤过膜的孔径屏障和电荷屏障。

肾小球滤过膜的各层结构具有大小不同的筛孔。内皮细胞和基底膜孔径较大，粗略过滤，仅能限制较大的蛋白质如球蛋白通过。足突裂孔膜孔径最小，为细筛，仅能允许一定分子量和分子直径的物质通过。分子量为5 200U的菊糖可完全通过，17 000U的肌球蛋白仅部分通过，69 000U的白蛋白几乎不能通过。同样分子半径小的物质容易通过，而分子半径大的则不易通过。说明肾小球滤过膜对滤出物质的分子大小具有选择性。

肾小球毛细血管内皮细胞和上皮细胞均被覆唾液酸蛋白，肾小球基底膜内、外疏松层富含硫酸类肝素，这些物质在人体体液环境中带负电荷，当遇到带负电荷的蛋白分子或其他物质滤过时，将起阻拦作用。白蛋白带较强的负电荷，所以滤过少。说明滤过膜所携带的负电荷对滤过物质的选择性也有重要作用。

2.影响超滤的因素

肾小球滤过主要受超滤系数、肾小球毛细血管血流量、跨毛细血管静水压差和胶体渗透压梯度等因素影响。

(1)超滤系数(Kf
)：Kf
由肾小球毛细血管通透性和滤过面积决定。肾小球系膜细胞可以影响GFR就是因为系膜细胞支撑肾小球毛细血管丛，其舒缩功能影响滤过面积。系膜细胞收缩时毛细血管皱缩，滤过面积减少，Kf
值下降。

(2)肾小球毛细血管血流量：在滤过平衡状态下，GFR与肾小球毛细血管血流量呈正线性关系；达到滤过不平衡状态后，GFR不再线性升高，但仍依赖于血浆流量。故当GFR在各种病理生理过程中进行自我调节保持相对稳定时，很大程度上依赖于肾血流量的调节来完成。

(3)跨毛细血管静水压差：在正常生理情况下，肾小球内静水压具有自我调节的功能。当平均动脉压在80～100mmHg之间变动时，肾小球内压变化不大。同样肾小囊内静水压也保持相对恒定，甚至在生理紊乱情况下也如此。因此跨毛细血管静水压差对GFR影响不显著。

(4)胶体渗透压梯度：胶体渗透压梯度主要由血浆蛋白浓度所决定。GFR与胶体渗透压梯度呈负线性关系，但胶体渗透压梯度对GFR影响不大。

3.管球反馈

在不同生理紊乱的情况下，GFR往往保持相对稳定，其重要机制之一是管球反馈。即滤液中的溶质到达近球旁器致密斑细胞后，可激发某种信号引起肾小球小动脉主要是入球小动脉收缩或舒张，调节GFR，维持内环境稳定。近来已明确肾小管管腔中Cl-
浓度是激发反馈作用的关键，滤液中过高的Cl-
到达致密斑后激发管球反馈使GFR下降；反之亦然。

二、肾小管重吸收和分泌功能

肾小球每日滤过可达180L，其中电解质成分与血浆基本相似。但实际上每日排出尿量仅为500～3 000ml。从肾小球滤过的Na+
每日总量约24 000mmol，但实际上尿中排出钠量多在50～200mmol。尿钠的浓度可随摄钠情况而变化，摄钠限制时，尿钠浓度明显下降，可小于10mmol；摄钠增加时，则尿钠浓度迅速上升。肾脏对其他离子和水的调节也与钠类似，如在酸代谢明显增加时，肾脏可排出高浓度的H+
，其浓度可较血液中高1 000倍以上；在水相对过多或过少时，尿渗透压可下降到50mmol/kg或上升到1 200mmol/kg以上。上述对水、电解质和酸碱平衡的调节，主要依靠肾小管来完成。

近端肾小管主要负责滤过液的重吸收，其中滤过的葡萄糖、氨基酸100%被重吸收，碳酸氢根90%，水、NaCl约70%被重吸收。近端肾小管对水和NaCl是等比例的重吸收，因此吸收后的滤过液中各电解质成分与血液相似，故称之为等渗性重吸收。近端小管管腔侧细胞膜析叠成刷状称为刷状缘，使其表面积明显增大，有利于重吸收。基底侧有Na+
-K+
-ATP酶，可提供能量供上述离子吸收时使用。

近端小管还参与有机酸排泄。当有机酸到达肾小管周边的毛细血管时可被肾小管细胞主动摄取使其浓度在细胞内提高，以后再分泌到管腔中随尿液排出。尿酸可从肾小球滤过，但多数在近端小管重吸收，既而又再分泌到管腔中。除有机酸和尿酸外，许多体外给予的药物，特别是许多抗生素和造影剂也以此方式排出。上述物质浓度过高时可积聚在肾小管内造成肾小管坏死而引起急性肾衰竭。

髓襻也吸收水和各种电解质，但对水和NaCl的重吸收并非呈比例性。髓襻降支仅对水高度通透，而对NaCl不通透；升支则相反，对水不通透而对NaCl高度通透，这在髓襻升支粗段尤为突出。髓襻升支中NaCl重吸收后小管管腔中NaCl浓度降低，滤过液被稀释，越靠近皮质程度越重。从升支转运出的NaCl在相邻肾间质中可以把降支的水分析出，于是降支管腔中渗透浓度升高。当降支内的液体再次到达升支时，NaCl再次转运出，其结果除稀释管腔内液外，还使同一平面肾间质NaCl梯度更高，这样反复循环，相同间质渗透梯度朝髓质深部不断上升形成倍增。直小血管与髓襻平行走向，形成逆流交换，保证了已形成的渗透梯度不至因为水的重吸收而明显改变。髓质间质渗透梯度的存在是抗利尿激素作用的条件之一。

远曲小管特别是集合管是尿液最终成分调节的主要场所。这些小管上皮细胞可重吸收Na_4
+
，排出K+
，以及分泌H+
和NH+
，醛固酮可加强上述作用。无抗利尿激素作用时，集合管对水无通透或通透性有限，抗利尿激素作用后各段集合管对水的通透性明显增加。

三、肾脏内分泌功能

肾脏可产生许多内分泌激素，主要有前列腺素族、肾脏血管舒缓素-激肽系统、肾素-血管紧张素系统、促红细胞生成素以及活性维生素D_3
等。前两者作用于肾脏本身，参与肾脏血管舒缩以及水、盐代谢的调节，故又称血管活性激素；后两者作用于全身，影响其他系统的生理作用。肾素-血管紧张素系统则对肾脏本身和全身各系统均有作用。

1.肾素-血管紧张素系统

肾素主要在肾小球旁器即肾小球入球小动脉的球旁细胞中合成和贮存，少部分来自髓襻升支与远端小管连接部的致密斑，也有人认为致密斑中的肾素来源于血循环。在各种生理、病理过程中，通过机械性、神经性、体液性刺激诱发肾素分泌。肾小球入球小动脉压力的变化是影响肾素分泌的主要因素，机制主要是通过压力感受器而完成。入球小动脉压力降低可使壁上的颗粒细胞超极化，细胞内Ca2+
浓度下降，促使肾素释放；反之压力升高，Ca2+
浓度上升，则抑制肾素分泌。肾素释放的另一机制与致密斑有关，当远端肾小管腔内的NaCl浓度增高时，可引起致密斑部位的Cl－
主动转运增强，从而抑制肾素的释放。交感神经兴奋是刺激肾素分泌的另一重要刺激，该作用是通过作用于颗粒细胞表面的β肾上腺素能受体，从而使细胞内cAMP含量上升所致。许多体液因子可通过内分泌或旁分泌方式调节肾素分泌。其中PGE_2
和PGI_2
可能最重要，这两种前列腺素可直接刺激肾素分泌。除前列腺素外，心钠素、一氧化氮或内皮细胞舒张因子可以抑制肾素分泌，内皮素、血管加压素、腺苷可直接作用于球旁细胞而抑制肾素分泌。

AngⅡ是肾素-血管紧张素系统中作用最强的生物活性物质，其产生途径有三：

(1)血管紧张素转换酶(ACE)途径：血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)在ACE的作用下形成AngⅡ。

(2)非ACE途径：AngⅠ在糜蛋白酶、组织蛋白酶G等作用下形成AngⅡ。

(3)直接途径：体内血管紧张素原不经过肾素及ACE，在tonin、组织蛋白酶G等作用下直接形成AngⅡ。AngⅡ除可通过升高全身系统血压间接调节肾脏血流动力学外，肾脏局部AngⅡ可强有力地直接收缩肾小动脉血管平滑肌来改变肾脏血流动力学。它还可通过调控多种血管活性因子如前列腺素、血栓素、一氧化氮和内皮素等间接影响血管平滑肌或血管内皮细胞的收缩或舒张。AngⅡ还有非血流动力学作用，主要表现在促生长作用、致纤维化作用和致炎作用。AngⅡ可直接通过其受体调控蛋白质合成和／或立即早期基因的表达促进肾脏细胞生长，此生长反应既可表现为细胞肥大也可表现为细胞增生；还可通过调控各种生长因子如TGF-β、PDGF、bFGF、IL-6等的表达间接促进肾小球和肾小管细胞生长。AngⅡ促进细胞生长过程中通过促进Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原以及层粘连蛋白和纤维连接蛋白等细胞外基质(ECM)的合成和沉积，TGF-β在其中起着主要的介导作用。另一方面，AngⅡ能直接刺激血浆纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1)mRNA表达，诱导PAI-1生成，减弱丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)活性，抑制细胞外基质降解导致肾小球硬化和肾间质纤维化。AngⅡ还具有致炎作用，通过促进单核细胞和中性粒细胞的粘附活化，刺激分泌细胞因子和化学趋化因子TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)等多种炎症介质，参与各种肾脏疾病的发生发展，核转录因子NF-κB在AngⅡ介导的炎症损伤中起着关键的作用。

2.前列腺素族

前列腺素是一组由花生四烯酸经环氧化酶氧化而来的代谢产物，包括前列腺素(PG)E_1
、E_2
、A_2
、I_2
和F2α
以及血栓素A_2
(TXA_2
)。环氧化酶在肾小球主要在动脉性内皮细胞内，包括入球动脉和出球动脉。肾小球系膜细胞可以合成PGE_2
、PGI_2
和PGF2α
和TXA_2
。肾小管合成前列腺素主要部位在集合管特别是髓质部集合管，主要产生PGE_2
，其还可由肾间质细胞合成。

前列腺素对肾脏的作用主要包括：①影响血管平滑肌和系膜细胞功能：由系膜细胞合成和释放的PGE_2
、PGI_2
可以对抗由AngⅡ和去甲肾上腺素所致的系膜细胞收缩作用，对上述激素收缩入球小动脉的作用有对抗性影响。PGS
还可以对抗由丝裂原刺激所诱发的系膜细胞增生，②影响水钠代谢：部分前列腺素族代谢产物可以直接作用于肾小管上皮细胞而影响水钠代谢，其中又以PGE_2
对集合管上皮细胞的作用为主，其可抑制Na+
在该处重吸收使排钠增加。

3.肾脏血管舒缓素-激肽系统

血管舒缓素在肾脏许多部位可以合成，集合小管主细胞、皮质邻近入球小动脉附近都可测到血管舒缓素或激肽原的表达。肾乳头部为血管舒缓素-激肽系统主要作用部位，作用结果主要包括扩张肾脏血管以及促使水钠排泄。血管紧张素转换酶同时可降解激肽，因此肾素-血管紧张素系统参与了本系统的调节。本系统还与心房利钠肽、前列腺素系统以及一氧化氮等系统起交叉作用。

4.促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)

EPO为肾脏产生可以促使骨髓红细胞集落形成单位分化成熟为红细胞。EPO可以在肝脏和肾脏中产生，但人出生后主要在肾脏产生。EPO主要在肾脏间质表达，靠近近端肾小管部分的成纤维细胞是产生EPO的最主要细胞。EPO通过作用于未成熟的红系细胞膜表面的EPO受体起作用。EPO受体为含七面体的跨膜蛋白，属于生长因子受体家族。除促进红细胞生成作用外，EPO还可促进细胞、体液免疫作用等。氧分压降低、血氧含量下降(如贫血)、血红蛋白氧结合能力异常升高是刺激EPO产生的主要原因。在上述病理情况下，外周组织氧供减少，诱导EPOmRNA的转录，低氧本身而非继发性因素是刺激EPO产生的直接原因。

5.活性维生素D_3

维生素D_3
首先在肝脏经25-羟化酶作用转变为25-(OH)D_3
。肾脏有1α-羟化酶，可将25-(OH)D_3
转变为高度活性的1,25(OH)2
D_3
，该酶属于胞浆P-450单氧化酶系统。肾脏近端小管及直血管为产生该酶的主要部位。1,25(OH)2
D_3
产生后与血中的一种特殊受体蛋白相结合,而后被携带到各组织,进而与维生素D的受体相结合发挥生物学效应。

活性维生素D_3
主要对矿盐代谢起调节作用。在肠道，它可以直接促进Ca2+
重吸收，除Ca2+
以外，该激素也可促进磷在肠道吸收。在骨骼，它是维持骨骼发育和矿化的主要激素,除促进骨骼矿物盐沉着外，又可以促进破骨细胞的活性从而使骨质吸收。甲状旁腺激素与活性维生素D_3
交互作用以维持Ca2+
代谢平衡。前者可以刺激肾脏1α-羟化酶的活力，而1,25(OH)2
D_3
则又可抑制甲状旁腺素的合成。此外，活性维生素D_3
还与胰岛素分泌的调节、皮肤角化形成及肌肉发育等有关系。

(杜鹃  贾汝汉)

第二章  肾脏病水、电解质、酸碱平衡紊乱及处理

第一节  水、钠代谢紊乱

一、低钠血症

定义：血清钠降低至135mmol/L称为低钠血症(hyponatremia)。血钠只代表血清中的钠浓度，并不表示体内钠的总量，因此低钠不一定代表体钠过少。

(一)病因及发病机制

1.低血钠伴有细胞外液减少

也可称为低渗性脱水，其特征是机体失钠多于失水，低钠血症的同时血浆渗透压亦降低，小于280mOsm/kg。其病因包括肾性及肾外性。

(1)肾性原因

①长期、大量使用利尿剂，如速尿、利尿酸、噻嗪类利尿剂等。

②肾实质性疾病：髓质结构和功能破坏，尿中失钠增多。

③肾上腺皮质功能不全：由于醛固酮分泌不足，肾小管对钠的重吸收减少。

(2)肾外性原因

①经消化道大量失液：如呕吐、腹泻的患者可经消化道大量失钠。

②机体体腔中大量液体贮留：如大量胸水、腹水。

③大面积烧伤病人，经皮肤大量失液。

2.低血钠伴有细胞外液量正常

见于ADH分泌异常增多症，患者有明显的低钠血症，但细胞外液容量基本正常。

(二)临床表现

以神经系统的功能障碍为主要表现，且严重程度与血钠下降的速度有关。临床上患者表现为易疲乏、表情淡漠、食欲不振、头痛、视力模糊并有肌肉痛性痉挛、运动失调、腱反射减退或亢进，可查到各种病理反射，甚至还可造成假性延髓麻痹等。严重时出现谵妄，惊厥，昏迷以至死亡。

(三)诊断

血清钠降低至135mmol/L，并出现上述临床表现，可诊断。该类患者关键是明确失钠病因，以便于及时纠正。尿钠水平可初步鉴别。肾脏失钠时尿钠常高于20mmol/L，而胃肠等失钠者则尿钠低于10mmol/L。稀释性低钠血症者，往往有多种因素引起抗利尿激素分泌过多，尿钠排泄正常或大于20mmol/L。

(四)治疗

并不是所有的低钠血症患者均需要纠正，是否需要纠正取决于失钠的缓急，以及血钠降低的程度。同时，需首先治疗原发病。低钠血症伴有细胞外渗透压降低时，以补充等渗或高渗性溶液为主。可用生理盐水或高渗盐水(3%～5%)，或用10%葡萄糖250ml替换5%葡萄糖溶液500ml。如缺钠明显(Na+
<120mmol/L)时需补钠，可根据以下公式计算补钠量：

补钠量(mmol)=142-实测血清钠量(mmol)×体重(kg)×0.2

根据每1g氯化钠含Na+
17mmol，计算所需氯化钠的克数。

纠正低钠血症一般主张按每小时提高0.5～1mmol/L为宜。同时适当限制水分，补充能量。

(五)预后

经积极治疗，大部分患者预后好。

二、高钠血症

定义：血清钠超过155mmol/L时称为高钠血症(hypernatremia)。

(一)病因及发病机制

高钠血症主要是由于失水(或失水多于失钠)、入水过少所引起的浓缩性高钠血症；其次是由于肾排钠减少所引起的潴钠性高钠血症。

1.失水或失水多于失钠的原因

(1)肾脏失水：如中枢性或肾性尿崩症、渗透性利尿，或肾小管病变浓缩功能减退引起多尿；

(2)皮肤失水：如高热、大汗、广泛重症皮炎伴渗出；

(3)呼吸道失水：见于气促等呼吸困难患者。

2.入水过少

往往由于患者神志昏迷、精神失常而未饮水，下丘脑病变致渴觉中枢异常的患者亦可因不饮水而导致入水过少，口腔、食管等有病变的患者或吞咽困难的患者出现入水过少的情况则比较少。

3.潴钠性高钠血症

此症多见于肾上腺皮质激素分泌过多，包括原发性醛固酮增多症，不同原因的皮质醇增多症及采用11-去氧皮质酮等盐类皮质激素治疗过量时，有钠潴留肾功能衰竭伴少尿时给钠过多，或心肝功能衰竭伴水肿者给钠过多，可引起致本症。

(二)临床表现

神经精神症状和体征为本症的主要临床表现，系由于脑细胞失水所致。症状的轻重与血钠升高的速度和程度有关，急性高钠血症的临床表现较明显，病人神志恍惚，容易激动，烦躁不安，或精神淡漠、嗜睡、肌张力增高，腱反射亢进，抽搐，癫痫样发作，昏迷以致死亡。

(三)诊断

血钠超过155mmol/L，有明显的临床症状者可确诊。

(四)治疗

高钠血症治疗上主要为补充水分，并采取措施制止水分的继续丢失，使高血钠得以下降。补充水分尽量以口服为主，患者不能口服或病情严重时则需静脉补液。补液的种类根据基础的病因而异，初时可少量使用0.45%低渗盐水，血钠正常后可适当补充5%葡萄糖生理盐水。单纯性失水可用等渗糖水。补液过程中要密切注意监测血钠、血压，同时避免发生溶血。尿量较多时，要同时注意补钾。纠正高渗状态时不宜过急，以免发生脑水肿，一般希望在48h以内将血钠降至正常。

(五)预后

经积极治疗，大部分患者预后好。

第二节  钾代谢紊乱

一、低钾血症

定义：钾离子约98%分布在细胞内，在细胞外液中钾仅占全身总量的2%，正常血清中钾浓度为3.5～5.5mmol/L。血清钾浓度低于3.5mmol/L时称为低钾血症(hypokalemia)。低钾血症时除体内钾分布异常外，常同时伴有机体内总钾水平的下降。

(一)病因及发病机制

1.摄入不足

食物中含钾丰富，故在正常饮食情况下不会引起缺钾。但在不能进食的患者，长期输液未同时补钾的患者，可因钾的摄入不足而导致低钾血症。

2.丢失过多

(1)经肾脏失钾：多见于以下情况：①排钾性利尿剂或渗透性利尿剂的应用；②皮质醇激素的应用过多或某些肾上腺皮质疾病；③肾脏疾病，尤其是肾间质性疾病。

(2)经胃肠道失钾：主要见于呕吐、腹泻及肠瘘的病人，因消化液富含钾离子，消化液的大量丧失必然导致钾的丢失。另外，该类患者因同时伴有血容量的减少而引起醛固酮的分泌增多，醛固酮的分泌亦可导致肾脏排钾增多。

3.钾在体内的异常分布

此时体内总钾水平并不降低，而是由于钾离子大量进入细胞内，导致血钾水平下降。主要见于下列几种情况：①细胞外液pH值升高，碱血症时H+
从细胞内溢出至细胞外，同时，细胞外的K+
进入到细胞内以维持体液的离子平衡；②大量注射葡萄糖加胰岛素；③低钾性周期性麻痹。

(二)临床表现

1.循环系统表现

缺钾时心肌应激性增强，患者可出现心悸伴心律紊乱，特别是室性早搏、阵发性心动过速较常见，严重时可导致室性心动过速、室性颤动或扑动，并引起阿斯综合征，患者常突然晕倒、紫绀、神志不清、脉搏及心音消失而猝死。典型心电图改变为ST段下降，T波与U波连接如驼峰状，此种变化在胸前区导联V3最明显。

2.神经肌肉系统表现

患者感到全身疲乏，肌张力减低，四肢呈不同程度的弛缓性瘫痪，精神较迟钝，意识淡漠，有时出现谵妄，定向失常，神志不清，渐入昏迷，腱反射均减弱或消失。症状与血钾下降程度及速度成正比，典型者见于周期性低钾麻痹。由于神经肌肉的应激功能与细胞内外钾比值成反比，故严重患者出现呼吸肌瘫痪，病者感气促，呼吸辅助肌起代偿作用而呈“鱼口状呼吸”，胸肌及横膈运动受限制，有时可窒息死亡。

3.泌尿系统

缺钾超过3～4周以上可引起肾小管空泡变性，初以近曲小管为主，后亦影响远曲小管，细胞肿胀引起管腔堵塞。肾小管的重吸收及浓缩功能下降，患者出现烦渴、多尿、低比重尿、夜尿增多等症状。

4.胃肠系统

患者出现腹胀、食欲不振等症状，严重时发生麻痹性肠梗阻。

(三)诊断

根据实验室检查及以上临床表现可诊断。

(四)治疗

1.积极治疗原发病

2.补钾

(1)能进食者可让患者多进富含钾的食物，如香蕉、果汁等。

(2)口服补钾：轻度失钾以口服补钾为主。常规用10%的氯化钾溶液，每日30～60ml，分次口服。服用时以果汁或牛奶稀释，并在饭后服用，可减少其对胃肠道的刺激。另外，10%枸橼酸钾溶液对胃肠道的刺激少，用法与氯化钾相似，其含钾量仅为氯化钾的69%，尤其适用于肾小管酸中毒所致的低钾。氯化钾肠溶片不宜长期使用，因小肠长期处于高钾状态下，可导致小肠狭窄、出血、梗阻等并发症的发生。

(3)静脉补钾：重症或口服困难者需静脉补钾。10%氯化钾15～30ml加入5%～10%葡萄糖溶液1000ml(钾浓度为20～40mmol/L)中缓慢滴注，以每小时20mmol以内为宜。每日40～80mmol。钾进入细胞内较为缓慢，一般需补钾4～6天，严重者10～20天才能纠正。对难治性低钾血症应注意有无同时合并碱中毒、低镁血症；纠正碱中毒及补充镁后，低钾血症可获迅速纠正。补钾过程中，需紧密观察神经肌肉表现、心电图和血钾、尿钾、尿量等。在呼吸肌麻痹情况下，可在心电图的监测下，加快补钾的速度，但不能用10%氯化钾直接静脉推注，否则可引起严重心律失常而骤死。钾缺乏并有酸中毒或不伴有低氯血症者，可给予31.5%谷氨酸钾溶液20ml加入5%葡萄糖溶液中，静脉缓慢滴注，此时不宜使用氯化钾溶液。补钾时注意肾功能状态，肾功能不全而必须补钾者，应严密监测。24h尿量少于700ml或每小时尿量多于30ml时补钾是安全的。低钾血症与低钙血症并存时，低血钙的症状常不明显；补钾后有可能出现手足抽搐，应补给钙剂。

(五)预后

经及时、有效地纠正血钾，患者预后好。

二、高钾血症

定义：血清钾浓度高于5.5mmol/L称为高钾血症(hyperkalemia)。一般而言，血钾浓度能反映体内血钾的总量多少，但有时血钾过高是由于血液浓缩或钾从细胞内转移入血循环所致。

(一)病因及发病机制

1.摄入过多

如静脉快速输注高钾液体，大量输入陈库存血液时，可导致高钾血症。

2.排出减少

见于休克状态、急性肾功能衰竭、原发性或继发性肾上腺皮质功能减退、长期使用大量的保钾利尿剂等情况下。

3.细胞内钾释出

急性溶血、大面积烧伤、挤压综合征时因细胞的大量破坏，细胞内钾大量释放出来；机体酸中毒，H+
进入细胞内，而K+
则从细胞内释放出来。

(二)临床表现

1.对循环系统的影响

钾浓度增高对心肌有抑制作用，可使心脏停搏于舒张期。病人心率减慢，出现心律失常如室性期前收缩、旁室传导阻滞、心室颤动以致心搏骤停。血压早期可能稍升高，晚期降低，一般不发生慢性心力衰竭。心电图改变随血钾上升而恶化：早期T波高耸而尖、基底较窄；血清钾达8mmol/L时，P波消失，QRS波改变，最后出现心室纤颤。

2.神经-肌肉症状

血钾浓度增高尤其是急性者能影响神经-肌肉复极过程，使应激性减弱。病人感疲乏无力、动作迟钝、四肢呈松弛性瘫痪和肌麻痹。高血钾使血管收缩，可引起肌肉酸痛，四肢苍白、湿冷等类似缺血的表现。

3.消化系统

有恶心、呕吐、腹痛、气胀与肠麻痹表现。

4.泌尿系统

尿量常减少，有时尿闭伴氮质血症或尿毒症，可能系原发病症之一。

(三)诊断

根据实验室检查及以上临床表现可诊断。

(四)治疗

轻度高血钾者，可通过限制饮食中钾含量，并及时除去病因而逐渐得到恢复，例如停用保钾利尿剂、纠正酸中毒等。血清钾在6～6.5mmol/L以上，应迅速采取降低血钾措施。

1.对抗高钾对心脏的毒性作用，防止严重心率失常发生

常用10%葡萄糖酸钙10～20ml以25%～50%葡萄糖溶液稀释，静脉缓慢注射，对于已有心律失常的病人，宜在心电图监测下缓慢静脉注入。钙能减轻钾对心肌的毒性，但不能长期使用，对已用或拟用洋地黄治疗的病人不宜使用。

2.排钾措施

(1)胰岛素和葡萄糖：25%～50%葡萄糖溶液100ml，或10%葡萄糖500ml，按每4g葡萄糖用1U胰岛素的比例加入普通胰岛素，充分混匀，静脉缓慢注射或滴注。

(2)克分子乳酸钠和碳酸氢钠溶液：可造成细胞外液暂时性碱中毒，使钾进入细胞内，Na+
在细胞外液增加，肾远曲小管Na+
浓度上升，增加Na+
、K+
交换，使钾从尿排出，而细胞外液呈高渗使细胞外液容量增加，血清钾浓度相对下降；11.2%乳酸钠溶液60～100ml，或5%碳酸氢钠溶液100～200ml，快速静脉滴注；病情严重者亦可静脉缓慢注射，但应预防肺水肿的发生。

(3)肠道排钾：利用阳离子交换树脂在肠道与钾交换，从而使钾排出。常用聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂25～50g 加入温水或25%山梨醇溶液100～200ml保留灌肠，时间0.5～1h，每日2～3次。前者口服剂量为15～20g，每日2～3次，如加入25%山梨醇溶液100ml中饭前服，可导致腹涨、排气及腹泻，但可减轻便秘。

(4)利尿剂排钾。

(5)透析疗法：病情严重者需紧急采用，以确保多余的钾排出体外，特别适用于肾功能不全的病人，可根据实际情况选用血液透析或腹膜透析。

(五)预后

高钾血症若不及时纠正，病死率很高。

第三节  代谢性酸中毒

人体血液的pH值常波动于较小范围内，正常值在7.35～7.45之间，从而保证体内多种酶的活性及脏器的正常生理功能。机体对酸碱平衡的调节是由三个系统协同作用完成的，即：①血液缓冲系统的化学缓冲作用。②肺的呼吸功能调节。③肾脏的排泄与重吸收功能。当酸碱平衡失调时，可导致酸中毒和碱中毒。根据酸、碱中毒发生的原因可分为呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒和代谢性碱中毒。肾脏疾病时机体主要发生代谢性酸中毒(metabolic acidosis)，以下主要讨论代谢性酸中毒。

定义：由于固定酸的相对或绝对增加，从而导致血浆中H+
浓度增高，血pH值降低，CO_2
CP降低，即为代谢性酸中毒。代谢性酸中毒时SB、AB、BB均降低，BE负值加大。

一、病因及发病机制

1.酸性物质产生过多

由于固定酸性物质产生过多，超过了机体的代谢或肾脏排出的能力，从而导致这些酸性物质在体内积聚，如糖尿病、饥饿、急慢性酒精中毒等所发生的酮症，高热、严重感染、外伤等分解代谢亢进而产生过多的酸性物质等。

2.输入酸或酸前体

服用大量酸性药物，如氯化铵、盐酸赖氨酸、盐酸氨和大量生理盐水，可导致高氯性酸中毒。

3.肾脏疾病

某些肾脏疾病，酸性物质排泄障碍，是慢性代谢性酸中毒的最常见原因。如肾功能衰竭、肾小管酸中毒时，肾排出磷酸盐、乙酰乙酸等非挥发性酸的能力减低而使之在体内潴留，肾小管分泌H_3
+
和合成氨的能力降低，HCO-
重吸收减少，从而导致代谢性酸中毒。

4.碱性物质丢失过多

重度腹泻、小肠吸收不良、肠瘘、胃肠减压等可丢失大量含HCO_3
-
的碱性液。

二、临床表现

代谢性酸中毒轻者机体处于代偿状态，临床上可无症状。当机体失代偿时可出现以下临床表现，早期病人感疲倦、乏力、口渴、头晕、厌食。当CO_2
CP在40%容积以下时患者可出现呼吸加深、加快。严重时患者嗜睡、精神恍惚、神志模糊、知觉迟钝、烦躁不安、最后出现昏迷。

三、实验室检查

血HCO_3
-
降低，AB、SB减少，缓冲碱减少，碱剩余(BE)负值增大，CO_2
CP降低，代偿期pH值在正常范围，失代尝期pH值降低。如能除外呼吸性碱中毒，则CO_2
CP下降可反映代谢性酸中毒的程度：CO_2
CP在15mmol/L以上为轻度，15～8mmol/L为中度，8mmol/L以下为重度。

四、诊断

患者有引起代谢性酸中毒的病因，根据上述临床表现及实验室检查可诊断。

五、治疗

积极治疗原发病，去除引起代谢性酸中毒的发病原因，是治疗代谢性酸中毒的基本原则。同时，要及时补充足量的水分、纠正电解质紊乱，并对症处理。

轻症代谢性酸中毒可口服碳酸氢钠片，每次1～2g，每日3～4次；中重症者应静脉补充碱性药物。一般情况下，所需补碱量(5%碳酸氢钠)按每公斤体重2～2.5ml可提高CO_2
CP 4.5mmol/L计算，用葡萄糖液稀释2.5倍后静脉滴注；11.2%乳酸钠按每公斤体重1～1.5ml，稀释5倍后使用。

乳酸钠溶液在肝、肾功能不全及乳酸性酸中毒时不宜用。氨丁三醇(THAM)不含钠，能迅速透过细胞膜，故其纠正细胞内酸中毒的效力较碳酸氢钠强，因此所需补碱量可按总体液量占体重60%计算。常用的THAM溶液有3.63%(等渗)、7.26%两种。

所需3.63%THAM溶液量(ml)=(要求纠正的CO_2
结合力－测得的CO_2
结合力)(mmol)×0.6×体重(kg)。

严重时还可行血液净化治疗。

六、预后

预后取决于原发疾病。

七、进展

1.水通道蛋白

水通道蛋白(aquaporins，AQP)是一组构成水通道与水通透有关的细胞膜转运蛋白，对体内水的代谢发挥着重要的调节作用。近年来的研究发现，水通道蛋白广泛存在于动、植物及微生物界中，目前在哺乳动物组织中已鉴定的AQP有6种，即AQP0、AQP1、AQP2、AQP3、AQP4、AQP5。每种AQP均有其特异性的组织分布，且不同的AQP在肾和其他器官的水吸收和分泌过程中有着不同的作用和调节机制。

AQP1位于红细胞膜上，其生理作用是使红细胞在外界渗透压变化过大的情况下仍能保持细胞形态和结构的稳定，如红细胞通过髓质高渗区时仍能得以生存。此外AQP1也位于近曲小管亨氏袢降支管腔膜和基膜，以及降支直小血管管腔膜和基膜，这些部位的AQP1对水的运输和通透发挥着重要的调节作用。AQP2和AQP3位于集合管上，在肾脏浓缩功能中发挥着重要的作用。如当AQP2发生功能缺陷时，将导致尿崩症。拮抗AQP3则可产生利尿反应。AQP4位于集合管主细胞基质侧，可能提供水流出通道。AQP5主要分布于泪腺和颌下腺，可能的作用是提供分泌通道。在肺泡上皮Ⅰ型细胞也有AQP5分布，其对肺水肿的发生有一定作用。AQP0是眼晶状体纤维蛋白的主要成分(占60%)，现认为其对水通透的特性是维持晶状体水平衡的机制，改变AQP0功能可能会导致晶状体水肿和白内障。

总之，水通道的发现对于水代谢的研究有重要意义，但目前的了解还是初步的，许多问题尚待进一步研究。

2.机体酸碱平衡的调节

血液的酸碱度必须维持在正常范围内，才能保证体内多种酶的活性及脏器的正常生理功能。前面已经讨论过，机体要维持酸碱平衡的稳定，必须由以下三个系统协同完成，即：①血液缓冲系统的化学缓冲作用；②肺的呼吸功能调节；③肾脏的排泄与重吸收功能。近年来的研究发现，机体大量组织细胞内液也是酸碱平衡的缓冲池，即机体酸碱平衡调节的第四个系统。组织细胞内液的缓冲作用主要是通过离子交换进行的，如H_3
+
-K+
，H+
-Na+
，Na+
-K+
交换，从而维持电中性，如细胞外液H+
增加时，H+
弥散入细胞内，而细胞内K+
则移出细胞外，所以酸中毒时，往往有高血钾。Cl-
-HCO-
的交换也很重要。因为Cl_3
-
是可以自由交换的阴离子，当HCO-
升高时，它的排泄只能由Cl_3
-
-HCO-
交换来完成。

此外，肝脏、骨骼亦可发挥酸碱平衡的调节作用，如肝脏可以通过对尿素的合成而利用NH_3
，NH_3
的清除有利于酸碱平衡；骨骼可通过对钙盐的分解从而有利于H+
的缓冲，其反应方程式为：

Ca_3
(PO_4
)2
+4H+
→3Ca2+
+2H_2
PO_4

上述几个方面的调节因素共同维持着机体内的酸碱平衡，但在作用时间和强度上，这几个系统是有差别的。其中，血液缓冲系统反应迅速，但缓冲作用不能持久；肺的调节作用效能最大，缓冲作用于30分钟时达最高峰；细胞的缓冲能力虽较强，但约3～4小时后才发挥作用，肾的调节作用更慢，常在数小时之后起作用，3～5天才达高峰，对排出非挥发酸及保留NaHCO_3
有重要作用。机体只有通过这几方面的协调作用，才能很好地维持机体的酸碱平衡。

(刘冬舟  贾汝汉)

第三章  肾小球肾炎

第一节  急性肾小球肾炎

一、概述

急性肾小球肾炎(acute glomerulonephritis)简称急性肾炎，是一组由多种病因引起的急性肾小球疾患。临床上常表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压及程度不等的肾功能损害。细菌、病毒、寄生虫等多种病原微生物均可致病，以链球菌感染最为常见。本节讨论急性链球菌感染后肾小球肾炎(acute poststreptococcal glomerulonephritis，PSGN)。

二、流行病学

急性链球菌感染后肾小球肾炎主要发生在2～6岁的儿童，小于2岁及大于40岁的患者仅占其发病总数的15%。可散发或流行，后者攻击率可达10%(包括亚临床病例，亚临床病例为显形病例的2～4倍)。男性发病率高于女性。在发达国家，急性链球菌感染后肾小球肾炎的发生呈下降趋势；在某些发展中国家，其仍是儿童急性肾炎综合征的最常见原因。

三、病因和发病机理

本病可由β溶血性链球菌A组中的12型以及M1、2、3、4、18、25、31、49、52、55、56、57、59、60、61型等致肾炎菌株引起，以A组12型最为常见，也有C组和G组链球菌感染致肾小球肾炎的报道。临床上常见于上呼吸道感染(多为扁桃体炎)、猩红热、皮肤感染(多为脓疱疮)等链球菌感染后发病。

目前认为本病主要为感染后的免疫反应所致。致病抗原可能为多种链球菌蛋白如其胞壁上的M蛋白、胞浆或分泌蛋白的某些成分等。致病途径可能为：①形成循环免疫复合物沉积于肾脏；②抗原原位种植于肾脏后结合循环中的特异抗体形成原位免疫复合物；③改变肾脏正常抗原，诱导自身免疫反应；④通过抗原模拟途径引起自身免疫反应；⑤诱导细胞免疫致肾损伤。

四、病理

急性期肾脏体积可较正常增大，病变主要累及肾小球。肾小球呈急性、弥漫增生性及渗出性肾炎表现，增多的细胞成分为浸润的中性粒细胞和单核细胞以及增生的系膜细胞和内皮细胞。病变严重时增多的细胞可压迫毛细血管袢使管腔狭窄或闭塞。少数病人肾小球内可有新月体形成，但广泛新月体形成少见。肾小管病变多不明显，可有肾小管上皮细胞浊肿，细胞管型等改变。肾间质可有水肿和炎性细胞浸润。恢复期：中性粒细胞和单核细胞浸润消失，内皮细胞增生逐渐好转，但系膜增殖状态可持续数月，尤其是急性肾炎恢复，但持续存在单纯性蛋白尿患者。

免疫荧光检测可见有补体C_3
常伴IgG，偶伴IgM颗粒状沉积。沉积部位可为系膜区(系膜型)、毛细血管壁(花环型)及弥漫沉积(星天型)。星天型最常发生在最初几周，系膜型在3周后发生频率增加，花环型可发生在任何时候。花环型常与蛋白尿及预后不良相关。

电镜的特征性改变为大块电子致密物在肾小球上皮细胞下驼峰状沉积。80%以上的患者可见有小的免疫复合物在系膜区及内皮下沉积。

五、临床表现

本病好发于儿童及青少年，男性多见。在链球菌感染后常有1～3周的潜伏期。起病急，临床表现的严重程度波动很大，轻者可仅有尿检及血补体C_3
异常，重者不仅有急性肾炎综合征的表现，而且常并发急性心衰、急性肾衰和高血压脑病。

1.水肿

约70%～90%的患者发生水肿，常表现为晨起眼睑、颜面部的水肿，呈特殊的肾炎面容。水肿一般呈轻、中度，有些患者可在数日内转为重度水肿。

2.高血压

75%以上的患者有高血压，一般为轻度或中度高血压，常于利尿消肿后恢复正常。少数患者可出现严重高血压，甚至高血压脑病。

3.尿异常

几乎所有患者均有血尿，约半数病人为肉眼血尿。血尿为肾小球源性，常伴有轻、中度蛋白尿，少数患者可出现肾病综合征范围的大量蛋白尿。多数病人起病时尿量减少，但发展致少尿、无尿者不多见。

4.全身症状

在上述症状出现的同时，常伴有乏力、厌食、恶心、呕吐、头晕、嗜睡等症状。

5.并发症

重症患者可并发急性心衰、急性肾衰及高血压脑病。急性心衰的发生主要与水钠潴留引起的血容量增加有关，其次，与高血压和心肌损害也有一定关系(本症尸解资料分析：部分病例有心肌间质水肿和/或浆液性心肌炎的变化，但未见心肌细胞坏死或明显的间质炎症浸润)。可表现为呼吸困难，心率加快，奔马率，颈静脉怒张，肺水肿等。急性肾衰的发生主要与肾小球滤过率下降，尿量减少有关。表现为少尿或无尿，血尿素氮、肌酐升高及水电解质酸碱平衡的紊乱。高血压脑病的发生一般认为是在全身高血压的基础上，脑内阻力小血管自身调节紊乱，导致脑缺氧及不同程度脑水肿所致。常发生于急性肾炎起病后1～2周内，表现为剧烈头痛、频繁呕吐、视力模糊、嗜睡，严重者出现惊厥及昏迷。

六、实验室检查

1.尿液检查

可见血尿，为变形红细胞尿。95%以上的患者伴有蛋白尿，多为轻、中度蛋白尿，少于3.0g/d，部分患者尿蛋白可超过3.5g/d。尿沉渣中可见红细胞管型、透明管型和颗粒管型，偶可见白细胞管型，还可见上皮细胞和白细胞。尿纤维蛋白降解产物(FDP)常增高。

2.肾功能和血液生化

肾小球滤过功能常一过性受损，出现轻度氮质血症，利尿数日后恢复正常。少数重型患者可出现急性肾衰竭、高血钾、高血磷等。血钠常因水钠潴留、血液稀释而轻度下降。血清白蛋白浓度也轻度下降，主要与血液稀释有关，部分重症病例蛋白尿显著，可出现低白蛋白血症。

3.血补体测定

在疾病最初的两周内补体C_3
水平降低，8周内逐渐恢复正常，是PSGN的重要特征。若患者有持续的低补体血症，应行肾活检除外膜增生性肾病、狼疮性肾炎等。

4.其他

常因血容量增加，血液稀释而出现轻度贫血。血沉常升高。约70%～80%PSGN患者血清抗链球菌溶血素“O”滴度增高。部分患者循环免疫复合物及血清冷球蛋白可呈阳性。

七、诊断与鉴别诊断

链球菌感染后1～3周出现蛋白尿、血尿、水肿、高血压甚至氮质血症等急性肾炎综合征的表现；血补体C_3
出现急性期下降，4～8周后恢复的动态变化；病情4～8周后全面好转者即可临床确诊。如起病2～3月病情无明显好转，肾小球滤过率进行性下降，高血压及低补体血症持续存在，应做肾活检明确诊断。

临床上发现急性肾炎综合征时，可进一步按血清补体水平缩小疾病谱范围。急性肾炎综合征伴低补体血症的常见病因有：急性链球菌感染后肾小球肾炎、急性肾小球肾炎II型、膜增生性肾炎、狼疮性肾炎、亚急性细菌性心内膜炎、冷球蛋白血症等；急性肾炎综合征伴正常血清补体水平的常见疾病有：IgA肾病、过敏性紫癜性肾炎、急性病毒感染后肾小球肾炎、抗肾小球基底膜疾病、Goodpasture′s综合征、结节性多动脉炎、Wegener′s肉芽肿等。

急性肾小球肾炎应和以下疾病鉴别：

1.急进性肾小球肾炎

起病及病初时的临床表现与本病很相似，但患者病情进展迅速，常早期出现少尿、无尿，肾功能进行性恶化。PSGN伴发急性肾衰竭者与该病鉴别困难，应及时做肾活检明确诊断。

2.系膜毛细血管性肾小球肾炎

又称膜增生性肾小球肾炎，与急性肾小球肾炎起病时临床表现很相似。但该病蛋白尿明显，病程也与急性肾炎不一样，其病变持续进展且无自愈倾向，约50%～70%患者血清补体C_3
持续降低，8周内不恢复。

3.系膜增生性肾小球肾炎(IgA肾病和非IgA系膜增生性肾小球肾炎)

有一小部分此类患者也可呈急性肾炎综合征的表现，但它具有潜伏期短、血清C_3
正常、病情无自愈倾向等特点。IgA肾病患者的血尿发作常与上呼吸道感染有关，血尿可反复发作，部分患者可有血IgA升高。

4.其他病原微生物感染后急性肾炎

其他细菌、病毒、寄生虫等感染也可引起急性肾小球肾炎。较常见于感染极期或感染后3～5天发病，病毒感染所致急性肾炎临床症状轻，水肿和高血压少见，血清补体和肾功能正常，临床过程为自限性。

5.全身性疾病肾脏受累

系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、系统性血管炎均可累及肾脏出现急性肾炎综合征，多系统受累的典型临床表现及特征性实验室检查常可资鉴别。

6.慢性肾炎急性发作

可与急性肾炎相混淆，前者可有肾脏病史，多在感染后2日内发病，有慢性肾炎迹象，如贫血较重，持续高血压，肾小球、肾小管功能受损，肾影缩小等。

八、治疗及预后

PSGN的治疗原则是对症支持治疗，监测疾病进展，即消除急性期症状、防治急性期并发症、保护肾功能。

(一)一般治疗

急性期应加强休息。具有肉眼血尿、水肿、高血压、循环充血或中至重度肾功能减退的患者应卧床休息。如前述症状消失，仅有轻度蛋白尿和镜下血尿，可适当进行室内活动。但要加强随访观察，如尿改变加重，则应再次卧床休息。有水肿、高血压者，给低盐(<3g/d)饮食，直至出现利尿；水肿重，伴有尿少者，应控制入水量；有氮质血症者，应限制蛋白质入量，并以优质动物蛋白为主；肾功能正常者，蛋白质入量保持正常。

(二)药物治疗

1.抗感染

病灶细菌培养阳性，应积极应用抗生素治疗，首选对链球菌敏感且无肾毒性的青霉素，时间为2周；病灶细菌培养阴性，是否应用抗生素意见不一。反复发作的慢性扁桃体炎，可在病情稳定后行扁桃体摘除，术前后2周使用抗生素。

2.利尿消肿

对经休息、限水盐后仍有水肿、高血压的PSGN患者应给予利尿剂。肾功能正常，水肿轻，常给予双氢克尿噻；如伴有肾功能不全或水肿重，可给予呋塞米。

3.降压

轻度血压升高，可行休息、限水盐等治疗，中、重度高血压或经休息、限水盐后血压仍高者，应给予降压药。

(三)透析治疗

PSGN患者并发急性肾衰竭且有透析指征或经利尿等措施后效果仍不佳的严重水钠潴留引起急性心力衰竭者，需行透析治疗。

(四)严重并发症的治疗

急性肾小球肾炎并发急性心衰时的治疗重点是减少循环血量和降压，而不是强心。可采取的措施有：限盐摄入，强力利尿及控制血压，难治病例可采用血液滤过或腹膜透析。并发急性肾衰竭时按急性肾衰处理原则治疗，达透析指征及时透析；有肾活检指征，及时行肾活检后，按肾活检结果进行治疗。并发高血压脑病时，应立即行血压、心率监测，快速降压，立即降压的目标是舒张压控制在110mmHg，首选药物为硝普钠或酚妥拉明。并发肾病综合征时是否使用皮质激素治疗，意见不一致。许多学者不主张使用激素，也有学者建议短期应用激素或加用环磷酰胺可使蛋白尿得到控制。如大量蛋白尿持续不消，应行肾活检。

绝大多数急性链球菌感染后肾小球肾炎病人的近期预后好，极少数病人(多为老年病人)可因严重并发症救治无效而死亡。远期预后报道不一，多数病例预后好，6%～18%的病人可转为慢性。临床上提示预后的因素有：散发者较流行性者差；少年儿童预后好，成人逊于儿童，老年人更差；严重而持续的高血压，大量蛋白尿，及肾功能损害者提示预后差。病理上在弥漫性毛细血管内增生改变的基础上出现下列病变者提示预后差：①弥漫毛细血管外增生性改变；②严重毛细血管内增生；③中等或严重程度系膜增殖；④有血管损害；⑤有间质病变；⑥电镜示弥漫性或非典型性“驼峰”样沉积物形成；⑦免疫荧光示花环状改变。肉眼血尿的严重程度、血补体下降程度及血ASO滴度上升程度与预后无关。

九、研究进展

链球菌的致病抗原，过去认为是其胞壁上的M蛋白，近来，在急性链球菌感染后肾小球肾炎患者肾小球中发现有其胞浆蛋白——肾炎相关性血浆纤维蛋白溶酶受体(nephritis-associated plasmin receptor，NAPLr)，或其分泌蛋白——链球菌致热源外毒素(streptococcal pyrogenic exotoxin B，SPEB)的沉积，其血清中发现有相应的抗体存在，并认为这两种蛋白参与了急性链球菌感染后肾小球肾炎的发病。虽然仅发现部分M型链球菌为致肾炎型，但在目前所检测的所有A组链球菌中均发现有目前假定的主要致肾炎抗原，如NAPLr和SPEB的基因，因此推测所有M型链球菌均有致肾炎的可能性。

近来提出体液免疫和细胞免疫均可能参与了急性链球菌感染后肾小球肾炎的发病。体液免疫可能通过循环免疫或原位免疫或自身免疫介导；细胞免疫中，延迟型超敏反应可能起重要作用。研究发现急性链球菌感染后肾小球肾炎患者血白介素6及肿瘤坏死因子α持续2周升高，急性链球菌感染后无肾炎的患者血白介素6及肿瘤坏死因子α开始升高，但一周后下降。有学者发现急性链球菌感染后肾小球肾炎患者肾小球白介素8免疫活性表达增加，且与中性粒细胞浸润相关。这些均提示细胞免疫在急性链球菌感染后肾小球肾炎的发病中起重要作用。Ardiles LG等检测了210例急性链球菌感染后肾小球肾炎患者及14例链球菌感染所致脓疱病不伴肾小球疾病患者血抗中性粒胞浆自身抗体(ANCA)，肾炎患者中有18例(9%)ANCA阳性，ANCA的存在与疾病的重型(血肌酐升高和新月体形成)相关，脓疱病患者中无一例阳性。

急性链球菌感染后肾小球肾炎少见复发，但也有复发病例的报道。

(杨定位  贾汝汉)

第二节  急进性肾小球肾炎

一、概述

急进性肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis )是一组临床综合征，表现为起病急，进展迅速，由少尿、蛋白尿、血尿迅速进展为急性肾衰竭。其病理改变特征为肾小球内新月体形成。该病可由多种原因引起，其病因不同，治疗方法各异。急进性肾炎I型血浆置换效果较好，配合激素与免疫抑制剂治疗；对II、III型，激素与免疫抑制剂治疗即可达治疗效果，血浆置换仅适用于重症病例；链球菌感染所致者，其预后较好。

二、流行病学

本病的发病率不高，国外报道占肾活检总数的2%～5%，我国为3%左右，I、II、III型中，I型好发于青中年；II、III型多发于中老年。我国以II型为主，男女之比约为2∶1。

三、病因及发病机理

病因分类如下：

1.原发性肾小球疾病

(1)原发性弥漫性新月体肾小球肾炎，一般分三型：

Ⅰ型：抗肾小球基底膜(GBM)抗体介导型；约占10%～30%。

Ⅱ型：免疫复合物介导型；约占30%，我国以本型为主。

Ⅲ型：免疫缺少型。

根据有无ANCA，分为五型：

Ⅰ型：抗肾小球基底膜(GBM)抗体介导型，不伴肺出血(有抗GBM抗体)。

Ⅱ型：免疫复合物介导型(没有抗GBM抗体或ANCA)。

Ⅲ型：免疫缺少型(有ANCA)。

Ⅳ型：混合型(有抗GBM抗体和ANCA)。

Ⅴ型：免疫缺少型(没有抗GBM抗体和ANCA)。

(2)发生于其他原发性肾小球肾炎：膜增殖性肾炎(尤其是II型)、膜性肾病(有或没有抗GBM抗体)、IgA肾病、纤维样及触须样免疫性肾小球肾炎。

2.与感染性疾病有关

链球菌感染后肾小球肾炎、感染性心内膜炎、内脏脓毒症、乙型肝炎和丙型肝炎、支原体感染、组织胞浆菌病、流感。

3.与多系统疾病有关

系统性红斑狼疮、Goodpasture综合征(抗GBM病伴肺出血)、过敏性紫癜、系统性血管炎、显微镜下多动脉炎(有ANCA)、Wegener肉芽肿(有ANCA)、Churg-strauss综合征。其他变型：混合性(IgG/IgM)冷球蛋白血症(丙型肝炎)、复发性多软骨炎、肿瘤(肺、膀胱、前列腺)、淋巴瘤。

4.其他

与药物应用有关如别嘌呤醇、利福平、D-青霉胺、肼苯哒嗪。

四、发病机理

本节主要叙述原发性急性进性肾炎的发病机制。

(一)体液免疫介导

三种免疫病理反映了三种潜在的发病机制：

1.抗GBM型

免疫荧光检查可见肾小球基底膜内皮侧弥慢性线样沉积，主要成分为IgG，常伴C_3
。其机理可能为抗体与肾小球基底膜抗原结合后激活补体而致免疫损伤。血中和肾脏洗脱液中可检测出抗基底膜抗体。将该抗体注射到实验动物可引起肾小球基底膜上IgG呈线样沉积，并引起病理损害。

关于抗基底膜抗体产生的机制，可能有以下几种：

(1)自身抗GBM抗体的形成：正常人或动物尿中存在基底膜样物质，将提取浓缩液注射给动物可引起抗基底膜肾炎。这些基膜样物质可能在某些条件下暴露其抗原性，刺激机体产生抗体，引起自身免疫。

(2)与体内某些非肾性抗原有关：如肺泡基底膜与肾小球基底膜有交叉抗原性，当肺泡基底膜抗原性发生改变时，刺激机体产生抗肺泡基底膜抗体，此抗体亦可作用于肾小球基底膜，引起免疫反应。

(3)某些细菌(如链球菌)与肾小球基底膜具有共同的抗原决定簇，也可通过上述机制致病。

(4)某些因素使正常基底膜的化学结构发生改变，使其产生抗原性，刺激机体产生抗自身抗体而致病。

2.免疫复合物型(II型)

血中可检出免疫复合物，免疫荧光检查系膜区和肾小球基底膜上可见IgG，G_3
呈弥漫性颗粒样沉积。类似于免疫复合物介导的动物实验性肾炎。其机理可能为外源性或内源性的非肾抗原与相应的抗体结合形成可溶性的免疫复合物在肾小球沉积，激活补体，引起免疫反应。

本型发病前多有上呼吸道感染病史，故有学者认为其发病与某些病毒或细菌感染有关。

3.免疫缺少型(ANCA相关性肾炎)

本型患者肾小球中没有或仅有微弱的免疫球蛋白沉积，过去认为与体液免疫无关。近10余年来，人们认识到此类急进性肾炎与ANCA密切相关，90%以上未经治疗的此类活动性病人血中ANCA阳性。ANCA是一种主要对中性粒细胞浆成分有特异性的自身抗体。主要有三种类型：胸浆型ANCA(C-ANCA)、核周型ANCA(P-ANCA)和非典型ANCA。实验研究表明：ANCA激活中性粒细胞和单核细胞引起血管炎症，循环中的ANCA可与激活的中性粒细胞和单核细胞表面表达的ANCA抗原相互作用，导致白细胞粘附分子的表达，使其粘附到内皮细胞上，释放溶酶体和毒性氧代谢产物，引起血管损伤。

(二)细胞免疫的作用

除了以上机制以外，细胞免疫也参与了致病。研究表明，巨噬细胞和T淋巴细胞(主要是CD_4
+
，CD_8
+
细胞)，在病人及实验动物的肾小球和肾间质都有肯定的浸润。浸润的巨噬细胞和T淋巴细胞通过产生细胞因子参与致病过程。如巨噬细胞可以产生IL-1、IL-6、TNF-α、TGFβ、PDGF、PAF等。T淋巴细胞可以产生干扰素(IFN-γ)、IL-2、IL-4及集落刺激因子(CM-CSF)等。有实验表明，IL-1受体拮抗剂可以减轻实验性新月体肾炎的蛋白尿、组织学病变及巨噬细胞浸润，保护肾功能。

此外，巨噬细胞和T淋巴细胞具有抗原递呈细胞的作用，能吸引和激活其他炎性细胞参与致病过程。

上述两种细胞浸润的机制可能与激活的细胞间粘附分子、补体成分、抗体、免疫球蛋白Fc段及纤维蛋白降解产物(FDP)等有关。

在本病的早期，中性粒细胞浸润也参与了致病过程。中性粒细胞在本病早期炎症发生过程中的作用已得到证实。除吞噬作用外，中性粒细胞产生蛋白酶及活化氧分子均对肾脏致成损伤。

在上述免疫及非免疫机制的炎症反应中，同时伴有肾小球毛细血管内局灶性凝血、纤维蛋白沉积及纤溶过程。

五、病理

(一)光镜

1.肾小囊内新月体形成

50%以上肾小球囊内有新月体形成，且新月体超过肾小囊面积的50%，大新月体形成。此为本病的特征性的病理改变，受累的肾小囊的病变程度可有轻重不同，轻者仅少量细胞于肾小囊中，重者可充填整个肾小囊，使之闭塞，并且压迫肾小球毛细血管袢。关于新月体肾炎的病理诊断标准，一般认为新月体超过肾小囊面积的50%，受累肾小球超过50%方能诊断本病。新月体形成的机制与肾小球毛细血管基底膜损伤或断裂、血浆及血液有形成分(巨噬细胞、白细胞)及纤维蛋白原溢入肾小囊，刺激壁层上皮细胞分化，增生，纤维母细胞形成等有关。发病早期，新月体主要为细胞所组成，称为细胞新月体，进一步的观察发现，新月体的细胞成分与病变的严重程度相一致，病变轻者，肾小囊及肾小球基底膜保持完整，细胞成分以壁层上皮细胞为主；病变严重而广泛者，肾小囊、基底膜断裂，细胞以浸润的巨噬细胞为主。疾病晚期，细胞成分为胶原纤维代替，新月体以胶原纤维沉着为主，称为纤维性新月体。

2.肾小球毛细血管袢病变

毛细血管袢常受新月体挤压，毛细血管袢本身的病变，不同类型程度不一，I型肾小球毛细血管基底膜断裂，但毛细胞管袢细胞增生不明显；II型肾小球系膜细胞及毛细血管内皮细胞增生明显，伴中性粒细胞浸润，III型由小血管炎引起者常伴有肾小球毛细血管袢的节段性纤维样坏死。

肾小球系膜基质常增生，有时呈假小叶分隔肾小球，但系膜细胞于I型、III型并无明显增加，机制不明。

3.肾小管及肾间质病变

肾小管及肾间质病变与肾小球病变的严重程度呈一致关系，肾小管上皮细胞呈现混浊肿胀，颗粒变性及空泡变性，肾间质水肿，中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，后期肾小管萎缩，肾间质纤维化。

4.肾纤维化

肾小球胶原纤维的增生开始于炎性细胞浸润之际，一旦新月体形成，很快即发展为肾小球硬化、间质纤维化及肾小管萎缩。

(二)电镜

共同的特点是毛细血管基底膜断裂，纤维素沉积，毛细血管腔闭塞。II型于系膜、基底膜上皮侧、内皮侧或基底膜内可见电子致密物，有时可见驼峰样沉积形成；I型、III型小血管炎者，无电子致密物发现。

细胞新月体由明暗两种细胞组成，前者细胞器较少，后者含有较多的溶酶体、线粒体及粗面内质网，细胞之间，可见纤维素沉积。随着病程进展，胶原纤维逐渐增多。

(三)免疫荧光

I型可见IgG、C_3
沿毛细血管壁呈线状沉积，II型见IgG、C_3
及IgM在系膜区及沿肾小球毛细血管壁呈不连续的颗粒状沉积，III型无或仅见微量免疫沉积物。

(四)慢性化的病理表现

其慢性化的病理表现有纤维新月体、肾小囊粘连、肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小血管硬化。

六、临床表现

1.起病情况

除非合并系统性疾病，典型的RPGN患者起病隐匿，伴有非特异性症状，并很快发展为尿毒症(数周至半年内)。半数以上病例发病前有上呼吸道感染的前驱症状(多见于II型)，血管炎所致者(III型)常以关节痛、肌痛、腰痛为前驱表现。

2.尿改变

患者尿量显著减少，出现少尿或无尿，部分病人出现肉眼血尿。

3.浮肿

约半数以上病例有浮肿，部位以颜面及双下肢为主，肾病综合征病人可出现高度浮肿。

4.高血压

部分病人可出现高血压、血压持续升高，短期内可出现心脑并发症。

5.肾功能损害

持续、进行性肾功能损害为其特点，尿素氮、血肌酐持续升高，内生肌酐清除率显著下降，肾小管功能也出现障碍，最终发展为尿毒症。

6.全身症状

可有疲乏，无力，精神萎靡，体重下降，发热等表现，随着肾功能的恶化，患者可出现恶心、呕吐，甚至上消化道出血、心衰、肺水肿和严重的酸碱失衡及电解质紊乱，感染也是常见的合并症。

七、辅助检查

1.血常规检查

常呈严重贫血，有时伴白细胞及血小板增高，如与C-反应蛋白(CRP)阳性同时存在则提示急性炎症。

2.尿常规检查

蛋白程度不一，可从少量到肾病综合征的大量蛋白尿，可有肉眼或镜下血尿，常见细胞管型。尿中白细胞也常增多。尿蛋白电泳呈非选择性，尿FDP呈阳性。

3.肾功能检查

尿素氮，血肌酐持续上升，肌酐清除率(CＣr
)呈进行性下降。

4.免疫学检查

I型患者血清抗肾小球基底膜抗体阳性；II型血循环免疫复合物及冷球蛋白呈阳性，血补体C_3
降低；III型由小血管炎引起者血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性，但也有报道I、II型ANCA也呈阳性，提示发病机制可能有某些并存。

5.影像学检查

急性期B超显示双肾增大或大小正常，但皮质与髓质交界不清。晚期双肾缩小，肾实质纤维化。

6.肾活检

凡怀疑本病者应尽早行肾活检，50%以上肾小球有大新月体形成。

八、诊断

急进性肾炎的诊断标准是：

1.临床以急性肾炎综合征起病：起病急，有蛋白尿、血尿、少尿、浮肿、高血压。

2.以突出少尿及进行性肾功能损害为特征。

3.病理标准为：①有大新月体形成(超过小球面积，占据肾小球囊腔50%以上)；②肾小球新月体数目大于肾小球总数的50%。

如达不到上述标准，尤其是病理标准中的两项指标，如仅有少量小新月体形成，不应盲目下新月体肾炎(急进性肾炎)的诊断，以免误治。

肾活检对急进性肾炎的病因诊断、分型及治疗和预后判断都有十分重要的意义：①可以对以急进性肾炎为表现的基础疾病进行病因诊断；②可以对原发性急进性肾炎进行病理分型；③可以指导治疗；④可以推测预后。临床上急进性肾炎诊断一旦成立，应尽早行肾活检，以免延误病情。

九、鉴别诊断

(一)与继发于其他原发性肾小球疾病鉴别

1.链球菌感染后的急性肾小球肾炎

发病前有链球菌感染史，血清学检查ASO增高，C_3
降低，病理检查可见弥漫性毛细血管内皮细胞增生，通常3～4周后自发性症状减轻，预后较好。

2.与膜增殖性肾炎、IgA肾病鉴别

急进性肾炎常发生于膜增殖性肾炎II型(30%)，其特征性改变为肾小球基膜增厚，特殊染色(银染、PAS、三色染色)见电子致密物PAS阳性，嗜伊红亮染，呈段带样沉积于毛细管壁内,电镜肾小球基膜内有大量、大块电子致密物沉积，免疫荧光以C_3
沉积为主，球蛋白少见，血C_3
下降。

IgA肾病多见于青少年，以血尿为主，光镜下见肾小球毛细血管壁有广泛IgA沉积，系膜细胞及基质增生，免疫荧光见以IgA沉积为主，血IgA升高、IgA-IC阳性、IgA-FN增高。

(二)与继发于全身系统性疾病相鉴别

1.狼疮性肾炎

多发生于女性，伴有发热，皮疹，关节痛等；血清学检查ANA、抗dsDNA、抗Sm抗体阳性，血中可找到狼疮细胞，血清蛋白电泳有γ球蛋白增高，免疫荧光可见IgG、IgA、GgM、C_3
及C1q均阳性，呈现“满堂红”现象。

2.紫癜性肾炎

多发生于儿童及青少年，有皮疹、关节痛、腹痛等过敏性紫癜的特征。血清学检查早期IgA增加，皮损处皮肤活检可见毛细血管壁有IgA沉积。免疫荧光有IgA、IgG、C_3
呈颗粒状沉积。

3.Goodpasture综合征

此综合征易与I型原发性急进性肾炎混淆，但伴有肺部症状，如咯血、呼吸困难等，胸片可见肺部有散在斑块状或粟粒状阴影，肺组织活检可证实基膜内皮侧有线状免疫沉积物。

(三)与其他少尿性急性肾衰鉴别

1.药物所致急性间质性肾炎

亦表现为蛋白尿、血尿、少尿及肾功能受损，但病人有明确的用药史，药物过敏表现及血中嗜酸性粒细胞增多等。肾活检以小管间质损害为主。

2.急性肾小管坏死

有明确的病因如肾毒性药物(氨基糖甙类抗生素)、毒物及休克、异型输血等。肾活检可见肾小管上皮细胞变性、坏死，小球损害相对较轻等。

(四)与原发性急进型肾炎I、II、III型的鉴别

原发性急进型肾炎I、II、III型的鉴别对诊断治疗及判断预后具有重要的意义，主要根据免疫荧光、光镜、电镜特点及血清学等鉴别，具体见表4-3-1。

表4-3-1　原发性急进型肾炎I、II、III型的鉴别

十、治疗

急进性肾炎急性期的治疗原则与慢性期完全不同，应注意两期的鉴别。前者有细胞新月体形成，肾小管上皮细胞肿胀、变性、肾间质水肿、炎性细胞浸润等。后者表现为肾小球硬化，纤维新月体形成，肾小囊粘连，肾小管萎缩，肾间质纤维化，肾小血管硬化等。

(一)急性期治疗原则

1.一般治疗

卧床休息，饮食治疗及对症支持等。

2.肾上腺皮质激素冲击治疗和免疫抑制剂治疗

大剂量的皮质激素治疗除抑制免疫外，还有强大的抗炎效应，并能降低肾小球基底膜的通透性。合并应用免疫抑制剂时，不仅可以减少激素的剂量和持续时间，更重要的是可以延缓肾功能的恶化。急进型肾炎的冲击治疗有激素的冲击疗法和环磷酰胺冲击疗法两种。前者是在口服肾上腺皮质激素(泼尼松1mg/kg·d)和细胞毒药物(环磷酰胺2～3mg/kg·d，总量15mg/kg)基础上，采用甲基泼尼松龙1g静脉点滴，每日或隔日一次，3～4次为一个疗程，间隔3～5天后，可开始下一个疗程。后者是将口服环磷酰胺改为静脉滴注：一般环磷酰胺0.5～1.0g溶于生理盐水250ml中缓慢静脉滴注，1月一次。湖北省人民医院泌尿外科经验：环磷酰胺0.4g溶于生理盐水250ml中缓慢静脉滴注，连续2天，半月一次，直至总量接近6～8g。此法可提高疗效，减少并发症。

3.血浆置换疗法

将病人血浆分离、丢弃，以健康人血浆或清蛋白溶液代替补充，以此达到清除血液中抗体、免疫复合物及补体的目的。对I型原发性急进型肾炎应作为首选，尽早采用，每天2～4升，连续14天，直到抗GBM抗体转阴。

4.抗凝及其他治疗

理论上抗凝剂(肝素、华法令)及血小板解聚剂(双嘧达莫)是有价值的，临床上其疗效的有效性尚待进一步证实。用法：肝素50～75mg+5%葡萄糖液250ml滴注，以使凝血时间延长一倍，5～10天后改用口服华法令治疗。双嘧达莫150mg/d，分三次口服。

此外，有报道应用大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗有一定疗效。在实验动物中应用细胞因子受体拮抗剂可以改善病理变化。

5.其他血液净化治疗

血液净化治疗包括血液透析、腹膜透析、血浆置换、免疫吸附、血液灌流、连续性肾脏替代治疗等。其中的某些应用于急进型肾炎的治疗已取得显著疗效，如血浆置换治疗I型急进性肾炎的治疗已取得显著疗效，有些尚在探索中，如免疫吸附治疗，其原理是通过抗原-抗体结合选择性地清除血中的某种物质，是今后的发展方向之一。

严重肾功能不全的病人，应进行透析治疗以改善全身状况，为激素和免疫抑制剂治疗创造条件。对血浆置换病人，若有明显肾功能不全，可合用透析治疗。急进性肾炎透析治疗的指征有：①急性期肾功能严重受损者；②血浆置换仍有明显肾功能不全者；③慢性期肾功能不能恢复且严重受损者

(二)具体治疗方案

原发性急进型肾炎I、II、III型的治疗不同。具体如下：

1.I型

治疗上首选血浆置换，合并使用激素和环磷酰胺治疗。具体有：

(1)血浆置换：应尽早采用，每天2～4升，连续14天，直到抗GBM抗体转阴。

(2)甲基泼尼松冲击治疗：采用甲基泼尼松龙7～15mg/(kg·d)冲击三次，后给予泼尼松60mg/d口服。

(3)环磷酰胺治疗(CTX)：可采用口服及静脉给药两种方式，每天口服剂量：年龄<55岁者，按3mg/kg给药，年龄>55岁者，按2mg/kg给药；静脉给药以CTX冲击疗法较为安全有效，方法:一般环磷酰胺0.5～1.0g溶于生理盐水250ml中缓慢静脉滴注，1月一次，或0.9%Natrii chloride 250ml+CTX0.4g缓慢静脉滴注，连续两天，半月一次，总量6～8g，注意监测血象、肝功能等。

2.II、III型的治疗

首选甲强龙冲击治疗及激素和免疫抑制剂治疗，对于严重病例可加用血浆置换治疗。方法同I型。

3.四联疗法

四联疗法又称鸡尾酒疗法，方法是皮质激素、细胞毒药物、抗凝剂及血小解聚剂同时应用。其疗效尚待进一步证实。对于肾功能严重受损，有出血倾向者，抗凝剂的应用难以掌握，应用受到限制。具体方法是：①泼尼松1mg/kg·d，口服或加用甲泼尼松冲击治疗；②环磷酰胺2～3mg/kg·d，口服或静脉冲击治疗；③肝素50～75mg+5%葡萄糖液250ml滴注，以使凝血时间延长一倍，5～10天后改用口服华法令治疗；④双嘧达莫150mg/d，分三次口服。

4.慢性期的治疗原则

(1)停止激素和免疫抑制剂的应用：长期应用激素和免疫抑制剂对机体会产生严重的副作用，且疗效不明显，故大多数学者主张慢性期停用以上药物，但对III型有报道应用强化治疗仍然有效。

(2)保护残存肾功能：可采用ACEI，低蛋白饮食加α酮酸治疗等措施。

(3)维持性透析和肾移植：对肾功能不能恢复者，必须采用维持性透析或肾移植。急进型肾炎肾功能不可逆者，经过一段时间透析后可考虑做肾移植。对拟行肾移植者，多数主张至少透析半年以上，待病情稳定，抗GBM抗体阴性后再行肾移植。一般认为肾移植后急进型肾炎复发的危险性I型的复发率为10%～30%，II、III型复发率甚低。对I型原发性急进性肾炎，肾移植应在抗GBM抗体转阴、病情稳定后进行。若在抗肾小球基底膜抗体浓度很高时进行，则复发率更高。

5.复发和加重的治疗原则

急进型肾炎复发和加重的治疗原则同急性期治疗原则，即激素冲击治疗和免疫抑制剂治疗、血浆置换、血液透析等。

十一、预后

急进性肾炎的预后差，病死率高,五年生存率约25%，但也有新月体消失，病变减轻，肾功能恢复的报道。其病因不同，其预后也不同，如链球菌感染后的急进型肾炎有自愈倾向，IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎所致者其疗效较好。原发急进型肾炎I、II、III型的预后也不相同，I型最差，II型次之，III型较好。

本病预后受其病因、严重性、疾病阶段的影响。当下列三种情况中任何一种出现，即提示预后差：①广泛的肾小球受环状新月体累及；②伴或不伴动脉性肾硬化引起的严重的肾小管萎缩和间质纤维化；③广泛的肾小球硬化或硬化性新月体形成。

此外，保护残存肾功能，如预防感染，避免应用肾损害的药物，纠正高血压、低血压等，对预后也有一定影响。

(杨定平)

第三节  慢性肾小球肾炎

慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis,CGN)简称慢性肾炎，是由多种病理类型组成并原发于肾小球的一组疾病，除了原发性肾病综合征的微小病变型外，所有原发性肾小球疾病均可发生或发展成慢性肾炎。慢性肾炎绝大多数患者的病因不明，其发病并非由急性肾炎发展而来。在临床上仅少数病例因急性链球菌感染后肾炎迁延不愈，病程超过一年，转入慢性肾炎。慢性肾炎大多数患者起病缓慢、隐匿，临床表现包括蛋白尿、血尿、高血压、水肿及肾功能损害。慢性肾炎的常见病理类型有系膜增生性肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis,MsPGN)、膜性肾病(membranous nephropathy,MN)、局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)、膜增生性肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis,MPGN)和增生硬化性肾炎(proliferative sclerosing glomerulonephritis,PSGN)。

一、病因

慢性肾小球肾炎病因不明。A族溶血性链球菌感染后可引起急性链球菌感染后肾炎，如病情迁延不愈可能演变为慢性肾炎，但大多数慢性肾炎并非由此形成。

二、发病机制

免疫和非免疫机制在慢性肾炎发生发展中均起重要作用。

1.免疫介导

免疫反应，主要是体液免疫反应，介导慢性肾炎发病过程。

体液免疫反应的靶抗原主要位于肾小球，因此免疫复合物引起的病变多在肾小球内。循环性免疫复合物沉积于肾小球或抗原和抗体在肾小球原位形成免疫复合物，或沉积于肾小球的细菌毒素和代谢产物等均可激活补体，刺激炎症细胞向肾小球内趋化，并使炎症细胞和肾小球固有细胞合成和释放氧化物、蛋白酶、细胞因子和生长因子等，而启动一系列复杂的相互作用过程，导致肾小球结构和功能的免疫性损伤。

某些肾小球疾病如局灶节段性肾小球硬化的病变中没有明显的抗体沉积，而单核/吞噬细胞和/或T淋巴细胞可能参与了发病过程。但是，有关细胞免疫介导肾小球损伤的详细机制有待阐明。

2.非免疫介导

介导慢性肾炎肾小球损害的非免疫因素很多，主要的概述如下：

(1)肾小球病变引起肾内动脉硬化：作用于肾小球的致病因素引起肾小球和管周血流动力学紊乱，导致肾内动脉内皮细胞损伤和功能障碍并逐渐发展为肾内动脉硬化而加重肾实质缺血性损害，最终使肾小球硬化和残余肾单位进行性减少。

(2)肾血流动力学代偿性改变引起肾小球损害：当部分肾小球受累时，健存肾单位的肾小球出现代偿性高滤过、高灌注和高压力，而维持一定的肾小球滤过率。处于“三高”状态下的肾小球显著扩展，刺激系膜细胞合成细胞外基质(ECM)增加，大量ECM积聚和高血流动力学引起肾小球结构及功能异常，使肾小球进行性损伤，最终发展为肾小球硬化。

(3)高血压对肾小球结构与功能的影响：持续高血压状态导致肾脏细小动脉，主要是入球小动脉管腔狭窄甚至闭塞，造成肾实质缺血和肾小球硬化。长期的系统性高血压传递到肾小囊内使肾小球内压升高，肾小动脉硬化逐步加剧至残存肾单位高灌注和高滤过，加速肾小球硬化。

(4)肾小球系膜的超负荷状态：肾小球系膜细胞可吞噬和清除沉积的蛋白质和免疫复合物等，但当大量蛋白质和免疫复合物聚集于系膜区时，使系膜细胞负荷过重，可引起系膜细胞和基质增生，加重肾小球硬化。

三、病理改变

慢性肾炎有多种病理类型，如系膜增生性肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性和增生硬化性肾炎等。

病变持续发展至后期肉眼见双肾对称性体积缩小，皮质变薄。光镜下呈现肾小球硬化，伴肾小管萎缩和间质纤维化。免疫荧光下可见非特异性IgM和(或)C3沉积。

四、临床表现

慢性肾炎起病缓慢，病程迁延，临床表现多样。

1.基本临床表现

主要有以下几方面：

(1)蛋白尿：大多数患者有持续性蛋白尿，尿蛋白量常在1～3g/24小时。

(2)血尿：尿沉渣可见不同程度的肾小球源性血尿，常伴有管型。

(3)高血压：多表现为中等度以上的血压增高，呈持续性。

(4)水肿：多发生在眼睑、面部或下肢踝部。

2.早期表现

本病早期常表现为无症状性蛋白尿和/或血尿，有时伴管型。也可伴乏力、腰酸、纳差和间断轻微水肿等。肾小球和/或肾小管功能正常或轻度受损。

3.急性发作表现

慢性肾炎病程中可因呼吸道感染等原因诱发急性发作，表现为感染后2～5天内病情急骤恶化，出现大量蛋白尿和血尿，甚至肉眼血尿，管型增多，水肿、高血压和肾功能损害均加重。适当处理可使病情恢复至原有水平，但部分患者由此进入尿毒症阶段。

五、诊断及鉴别诊断

慢性肾炎应根据临床特点和病理变化进行诊断，不应按发病时间长短作出诊断。根据其起病缓急，病情迁延，有不同程度的蛋白尿、血尿、高血压、水肿和肾功能损害可作出诊断。如无特殊禁忌证，应强调对所有慢性肾炎患者行肾活检以明确诊断。慢性肾炎需与下列疾病相鉴别：

1.原发性高血压肾损害

本病先有长期高血压而后出现尿改变。其基础病理改变为肾小动脉硬化，一般尿蛋白量较少，多数≤1g/24小时。眼底病变较明显。对临床高血压患者应常规行尿液和肾功能检查。

2.慢性肾盂肾炎

慢性肾盂肾炎多见于女性患者，有反复尿路感染病史，以肾小管受损为主，表现为尿液酸化和/或浓缩稀释功能减退，进展缓慢，静脉肾盂造影、B超和核素肾图检查可见肾盂、肾盏变形及单侧肾萎缩。

3.隐匿性肾小球肾炎

该病主要表现为无症状性蛋白尿和/或血尿，不伴高血压和水肿，肾功能正常。这种状况可长期持续不变，也可随着病情进展出现其他临床表现，此时不应仍诊断为隐匿性肾小球肾炎。

4.感染后急性肾炎

主要与慢性肾炎急性发作鉴别。感染后急性肾炎既往常无肾脏病史和类似发作，感染后1～3周发病，高血压和肾功能损害恢复较快。B超检查双侧肾脏不缩小。

5.狼疮性肾炎

本病多发于青年女性，常有多器官受损和皮肤损害，血清中自身抗体尤其是抗ds-DNA抗体阳性，血清补体降低，肾脏病理学检查可见免疫复合物广泛沉积于肾小球各部位，免疫荧光检查呈“满堂红”表现。

6.过敏性紫癜性肾炎

该病有典型的出血性皮疹。肾脏病理检查为以IgA沉积为主的系膜增殖性肾炎。容易与慢性肾炎鉴别。

7.糖尿病肾小球硬化症

本病有长期糖尿病病史，有糖尿病眼底改变，可与慢性肾炎鉴别。必要时做肾活检以明确诊断。

8.痛风肾

本病常伴有关节炎和肾结石，尿蛋白量较少，血尿酸显著高于血尿素氮，血尿酸/血肌酐>2.5。肾活检肾间质及肾小管内可见双折光的针状尿酸盐结晶。

9.多发性骨髓瘤肾损害

本病早期常以原因不明的持续性蛋白尿为主要表现，其发病年龄较大，既往常无肾脏病病史，一般无血尿及高血压，贫血程度与肾功能的改变不相称，通常有高蛋白血症，尤其是高丙球蛋白血症，常有血钙增高。

10.肾淀粉样变

本病常有肾外器官受累，患者常患慢性感染性疾病或类风湿性关节炎，也常见于多发性骨髓瘤或其他恶性肿瘤患者。肾活检发现特征性淀粉样物质沉积则可与慢性肾炎鉴别。

11.Alport综合征

该病有耳聋、阳性家族史和肾脏特征性超微结构改变，可与慢性肾炎相鉴别。

六、治疗

慢性肾炎的治疗目的在于防止或延缓肾功能损害的发生，改善或缓解临床症状及防治严重合并症。

1.饮食

对慢性肾炎肾功能正常且无高血压的患者，饮食可以无须限制。对有水肿和高血压者应低盐饮食，每日钠盐摄入量1～3克。

(1)低蛋白饮食：对有肾功能不全者蛋白质的摄入量应限制在每天每公斤体重0.5～0.8g，多食入优质蛋白(富含必需氨基酸的蛋白质，如鸡肉、蛋和牛奶)。低蛋白饮食可以减轻肾小球高灌注和高滤过状态，从而延缓肾小球硬化的发生。

(2)限制磷摄入量：在低蛋白饮食同时，应注意限制磷的摄入，补充钙剂，纠正高磷低钙状态，减轻继发性甲状旁腺功能亢进。

2.控制高血压

慢性肾炎高血压更加重了肾小球血液动力学改变，导致肾小球进行性损害，因此积极有效地控制高血压是防止肾功能恶化的重要环节。

(1)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)：已成为目前治疗肾性高血压的一线药物。常用的ACEI有：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、苯那普利(benazepril)和福辛普利(fosinopril)。常用的ARB有：氯沙坦(losartan)和缬沙坦(valsartan )。

(2)钙拮抗剂：研究证明钙拮抗剂除降压疗效确切外，还可通过改善肾小球内的血流动力学变化，降低氧消耗，抗血小板凝集，从而达到保护肾功能的作用。目前趋向于应用长效或控释片钙拮抗剂，而慎用短效钙拮抗剂，如硝苯地平。常用的钙拮抗剂有：非洛地平(felodipine)5～10mg，每日1次；氨氯地平(amlodipine)5mg，每日1次；拉西地平(lacidipine)2～6mg，每日1次。

(3)α_1
-受体阻滞剂：哌唑嗪(prazosin)0.5mg渐增至1～2mg，每日3次，降压同时对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响。但少数患者在首次服用本品时产生头昏、心悸、体位性低血压。

(4)β-受体阻滞剂：氨酰心安(atenolol)25mg，每日1～2次；美多心安(metoprolol)25mg，每日2～3次。β-受体阻滞剂可降低肾素活性，故常用于治疗肾实质性高血压。

(5)利尿剂：吲哒帕胺(indapamide)2.5mg，每日1次；有利尿和钙拮抗作用，不属噻嗪类，用于高血压的治疗，在肾功能减退患者应用后无不良的生化指标的改变；氨氯噻嗪(hydrochlorothiazide)6.25～12.5mg，每日2～3次；呋塞米(furosemide)20mg，每日2～3次。利尿剂适用在有明显水钠潴留患者。近年来噻嗪类利尿剂应用剂量降低，不良反应明显减少。对肾功能损害血肌酐>200μmmol/L(2.3mg/dl)者，应避免使用噻嗪类。

(6)血管扩张剂：肼苯哒嗪(hydralazine)10～25mg，每日3次；米诺地尔(minoxidil)2.5mg，每日1～2次。直接血管扩张剂目前一般不单独应用，多与其他降压药，如β-受体阻滞剂和利尿剂联合用药。

大约50%高血压患者和大多数II期以上的高血压患者都需要联合应用抗高血压药物才能使血压控制在140/90mmHg以内。根据我们自己的经验，结合文献报道，对慢性肾炎高血压患者，我们主张下述联合用药：ACEI或ARB与钙拮抗剂；ACEI或ARB与利尿剂；二氢吡啶类钙拮抗剂与β-受体阻滞剂；钙拮抗剂与利尿剂；钙拮抗剂与α-受体阻滞剂合用。

3.减少尿蛋白

慢性肾炎一般呈亚肾病性蛋白尿，少于3.5g/24h。应视具体变化，采取有效措施，减少或消除蛋白尿。

(1)血管紧张素Ⅱ抑制剂

ACEI除有肯定的降压作用外，还能降低肾小球内压，减少尿蛋白的排出，保护肾功能而延缓病程进展。血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)也具有这些作用。苯那普利10～20mg,每日1次；依那普利5～20mg,每日1次；卡托普利25mg,每日3次；洛沙坦50～100mg，每日一次。ACEI或ARB治疗蛋白尿时，疗程要长。通常与利尿剂合用或嘱患者低钠饮食，则降尿蛋白疗效更佳。对有蛋白尿而无严重肾功能损害患者使用ACEI或ARB最安全。

(2)抗凝和血小板解聚药物

此类药物可改善毛细血管内凝血，对系膜增生性肾炎、膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化可降低尿蛋白。

常用抗凝药物：肝素1 000～12 500U深部肌肉注射，每8小时1次，或5 000～6 000U加生理盐水100ml静滴,20～30滴/min;华法令起始剂量5～20mg/d,维持量2.5～7.5mg/d。

常用血小板解聚药物：双嘧达莫100mg,每日3～4次。阿司匹林75～100mg,每日1次。

(3)激素和细胞毒药物

对于慢性肾炎轻、中度蛋白尿患者，不主张首选这一类药物。应先采用其他治疗方法。对出现大量蛋白尿患者，最好能先获得肾活检病理诊断，再决定是否用激素或细胞毒药物。

4.避免加重肾脏损害因素

积极预防上呼吸道、泌尿道和其他部位的感染，以免慢性肾炎急性发作；尽量避免应用损害肾脏的药物，如氨基糖甙类抗生素，对慢性肾炎肾功能减退患者出现感染时，尤应谨慎选用抗生素，以免由于药物应用诱导急性肾功能不全发生。对有重症高血压或肾功能严重损害者不宜用激素和细胞毒药物。

七、预后

预后主要取决于其病理类型，但也与是否重视保护肾脏及治疗是否恰当有关。非IgAMsPGN患者的长期预后不十分清楚。一般认为取决于其临床表现和病理改变的程度。MN预后相对较好,10年存活率为80%左右,成人患者中25%可自行缓解。FSGS和PSGN患者预后较差，大多数病人肾功能损害逐渐加重,在5～20年内发展至终末期肾衰竭。MPGN患者预后不好，10年肾脏存活率为50%～65%。

(丁国华  赖小希)第四节  隐匿性肾小球肾炎

一、概述

隐匿性肾小球肾炎(latent glomerulonephritis)，又称无症状性蛋白尿和/或血尿(asymptomatic proteinuria with or without hematuria)，是一组无水肿、高血压、肾功能损害而仅有尿检异常(轻至中度蛋白尿和/或肾小球源性血尿)的肾小球疾病。

二、病理改变

本组疾病由多种原发性肾小球病所致，病理改变都较轻，可表现为肾小球轻微病变，轻度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球肾炎，IgA肾病等。

三、临床表现

患者多无症状，常因肉眼血尿发作或体检有尿异常而发现。尿液检查可见有肾小球源性血尿和(或)肾小球性蛋白尿，尿本周蛋白阴性。患者肾功能和血液生化检查及B超、CT、MRI、静脉肾盂造影等影像学检查正常，血补体、抗核抗体、抗dsDNA抗体等免疫学检查无异常，部分IgA肾病患者可有血IgA升高。

四、诊断

隐匿性肾炎的临床无特殊，其诊断主要靠排除。临床上如患者无急、慢性肾炎或其他肾脏病病史，无水肿、高血压、肾功能损害等表现，而仅有肾小球性蛋白尿和(或)肾小球源性血尿，在除外生理性蛋白尿、假性血尿以及其他原发、继发性肾小球疾病的早期或恢复期和某些遗传性肾病后可诊断为隐匿性肾小球肾炎。

五、鉴别诊断

本病应与以下情况鉴别：

1.假性血尿

某些药物和食物如利福平、苯妥英钠、山道年、大黄、甜菜及含人造色素的食品等以及血红蛋白、肌红蛋白、紫质等可使尿液呈淡红色或红色形成假性血尿，尿沉渣镜检无红细胞可资鉴别；同时应注意排除阴道、直肠出血污染尿液所出现的假性血尿。

2.生理性蛋白尿

包括体位性蛋白尿和功能性蛋白尿。前者多见于青少年，常发生于直立脊柱前凸后，卧床后消失。后者见于剧烈运动、发热或寒冷时，安静休息，体温恢复正常后消失。

3.尿路疾病

泌尿道的炎症、结石、肿瘤有血尿的表现，诊断隐匿型肾炎时需除外。其伴随的尿路刺激、梗阻等症状及血、尿、细胞学和泌尿道影像学检查可资鉴别。

4.遗传性肾脏疾病

如Alport综合征、薄基底膜肾病。前者有阳性家族史，常伴神经性耳聋和/或先天性眼病。后者40%病人有阳性家族史，与隐匿性肾炎的鉴别常需肾活检。

5.继发性肾脏疾病

如狼疮性肾炎，过敏性紫癜性肾炎，早期糖尿病肾病，淀粉样变性肾损害，多发性骨髓瘤，非典型急性肾炎恢复期等，可根据其临床表现及特殊的实验室检查进行鉴别。

六、治疗与预后

隐匿性肾小球肾炎无特殊疗法。主要是定期临床观察、监测疾病的进展(3～6月检测一次血压、肾功能及小便)。平时注意避免过度劳累及感染，避免使用肾毒性药物。一般不必使用激素及细胞毒药物。临床观察中如蛋白尿、血尿加重，或出现水肿、高血压，甚至肾功能损害时可行肾活检；如发现蛋白尿、血尿发作与反复发作的慢性扁桃体炎相关，可待急性期过后行扁桃体摘除术。

本病可长期迁延或间歇发作或时轻时重。大多数患者肾功能长期稳定，少数可自愈，少数可转为慢性肾小球肾炎。

(杨定位)

第四章  肾病综合征

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)并非一种独立疾病，该疾病是以大量蛋白尿(不小于3.5g/1.73m^2
·24h)、低白蛋白血症(血清白蛋白小于30g/L)、水肿伴或不伴高脂血症为特征的一组常见的肾小球疾病的临床症候群。其病理表现多样，根据病因临床上常分为原发性及继发性两大类。祖国医学对此也有研究，以其临床表现属于“水肿”、“虚劳”、“腰痛”等范畴。糖皮质激素的应用是肾病综合征治疗的里程碑。近年来，新型免疫抑制剂的应用极大地改善了肾病综合征的预后。但每年仍有许多肾病综合征患者进展至慢性肾衰竭。

第一节  病    因

一、原发性肾病综合征

1.微小病变性肾病(MCD)。

2.系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)，包括IgA肾病。

3.局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。

4.膜性肾病(MGN)。

5.系膜毛细血管性肾小球肾炎(MPGN)。

6.其他不常见病损

(1)新月体肾小球肾炎；

(2)局灶性节段性增生性肾炎；

(3)不能分类的病变。

二、继发性肾病综合征

1.感染

链球菌感染后肾小球肾炎、感染性心内膜炎、二期梅毒、麻风病、乙型肝炎病毒感染、艾滋病、传染性单核细胞增多症、疟疾、血吸虫病、丝虫病等。

2.药物

有机金、有机及无机汞、青霉胺、海洛因、丙磺舒、巯甲丙脯酸、非甾体抗炎药、锂、利福平、干扰素、三甲双酮、3-甲基苯乙妥因、造影剂、抗毒血清等。

3.过敏和毒素

花粉、抗毒血清、白喉、百日咳、破伤风抗血清治疗、注射预防针、蜂蜇伤、蛇咬伤等。

4.肿瘤

霍奇金病、淋巴瘤、白血病、癌肿、黑色素瘤等。

5.多系统疾病

系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、系统性血管炎综合征、肺出血-肾炎综合征、皮肤炎、疱疹样皮炎、类淀粉样变、类肉瘤病、干燥综合征、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病。

6.遗传性家族性疾病

遗传性肾炎、糖尿病、镰状细胞贫血病、Fabry病、指甲-髌骨综合征、脂肪营养不良、先天性骨病综合征。

7.其他

子痫、甲状腺炎、粘液性水肿、肾血管性高血压、返流性肾脏病、蜂蜇伤、移植肾慢性排斥反应。

可见，肾病综合征是由多种原因导致肾小球毛细血管滤过膜受损所致。在诊断时，原发性肾病综合征应首先排除各种继发病因。

第二节  病理生理及发病机制

一、大量蛋白尿

肾小球对蛋白质的通透性增高是导致大量蛋白尿的主要原因，但肾小球屏障如何损伤导致蛋白漏出比正常增多尚不十分清楚。肾小球滤过膜，自内而外由带窗孔的毛细血管内皮，带负电荷的肾小球基底膜，以及位于外侧的足细胞层构成。足细胞足突之间的40nm左右的裂孔，由极薄的裂孔隙膜相连,构成一种拉链样结构，作为阻止大分子(如白蛋白)通过的最终大小屏障。当上述屏障受损时，血浆蛋白大量漏出，其漏出量远远超过近曲小管回吸收量而形成大量蛋白尿。这就是所谓的“结构屏障学说”和“电荷屏障学说”。而且，即使是在超微结构正常的肾小球，例如微小病变型肾病，也发现阴离子电荷的丢失。

但无论是结构屏障学说还是电荷屏障学说，都似乎是一种结果而不能真正解释蛋白尿的发生机制。近年来有关肾小球滤过屏障的研究开始深入到足细胞。足细胞是肾小球主要的固有细胞之一，它具有高度分化，分裂能力有限的特征。足细胞参与构成肾小球的滤过屏障，其损伤可导致足突回缩和蛋白尿。体内体外的研究均证明，足细胞遭受损伤时，不能像其他肾小球细胞一样增生，而代之以细胞肥大。足细胞损伤后的细胞肥大、无能力增生与细胞周期蛋白抑制物表达增加有关。血管活性物质如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可以通过不同的信号途径诱导足细胞的凋亡。足细胞通过内吞作用摄入多种大分子至溶酶体降解。在病理情况下，溶酶体降解的超负荷可使足细胞内溶酶体酶溢出进入胞质，导致严重损伤，最终导致细胞死亡。这样，肾小球内可能出现起始于足细胞功能障碍的恶性循环而导致肾小球基底膜(GBM)对大分子漏出增加，从而加重足细胞损伤。在不同的致病因素作用下其基本病理改变表现为细胞肥大、凋亡、变性和坏死。足突消失是持续、进行性足细胞损伤的早期表现，进而可出现空泡变性，细胞内脂滴和溶酶体成分积聚形成的假性囊泡，足细胞与GBM分离，GBM裸露，肾小球滤过膜阴离子电荷减少和通透性增加，最终导致足细胞脱落，肾小球的滤过屏障被破坏。

近十年来对一种先天性肾病综合征芬兰型(CNF)的研究发现,一种特异表达于足细胞的蛋白nephrin与维系肾小球滤过屏障密切相关。Tryggvason等发现了CNF的致病基因NPHS1。NPHS1基因的突变，导致其基因产物nephrin蛋白不能表达在裂孔膜，从而影响肾小球滤过屏障，这是CNF出现大量蛋白尿的基本机制。在其他肾小球疾病中也可能存在nephrin基因的表达异常，从而使肾小球滤过膜的完整性遭到破坏，肾小球通透性增加，从而导致蛋白尿。

肾小球血流动力学的改变可以进一步增加肾小球的通透性，肾小球毛细血管高压通过增加蛋白的对流和传导性弥散，加重尿蛋白排泄。

二、低蛋白血症

白蛋白从尿中丢失是导致低蛋白血症的主要原因，重吸收的白蛋白在近曲小管上皮中分解的可能作用尚存在争论。在有明显蛋白尿的患者，可以有严重的低蛋白血症。低蛋白血症可以刺激肝脏代偿性合成蛋白增加。但在肾病综合征患者肝脏合成往往受到抑制或不能通过增加合成有效代偿从尿中的丢失。当然，肾病综合征时胃肠黏膜水肿以致蛋白质摄入减少也可导致低白蛋白血症。

除血浆白蛋白减少外，血浆的某些球蛋白及补体等、抗凝及纤溶因子、金属结合蛋白及内分泌激素结合蛋白也常减少，这可使患者易产生感染、高凝、微量元素缺乏及内分泌紊乱等并发症。

三、水肿

决定水肿形成的最主要因素为肾脏的潴钠程度。传统的观点认为水肿的主要原因是尿蛋白丢失导致的低蛋白血症、血浆胶体渗透压下降、低血浆容量、血浆肾素-血管紧张素和醛固酮以及精氨酸加压素(AVP)活性增强，肾小管钠水重吸收增加，导致继发性水钠潴留，但由于胶体渗透压低，潴留的液体主要分布在间质中引起水肿。这就是所谓的“充盈不足”学说。

但是，有相当一部分患者血浆容量正常(48％)，甚至增加(18％)，这些患者钠水潴留如何加重尚不清楚。肾病综合征患者血浆心房肽(ANP)的浓度明显增加，ANP与肾脏的结合并没有改变，可能是肾内钠对ANP的反应性下降，从而导致水潴留。另外，管周血浆胶体渗透压下降以及交感神经的作用也会导致钠的重吸收增加。这种肾钠、水潴留作用与血浆肾素-血管紧张素、醛固酮的作用没有关系。

四、高脂血症

肾病综合征患者脂类异常的特征是，总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯和载脂蛋白(a)升高，而高密度脂蛋白(HDL)正常或降低，尤其是HDL2。几乎在所有肾病综合征患者，游离胆固醇和胆固醇酯同时升高，并与血浆白蛋白浓度呈显著负相关。肾病综合征时高脂血症的发生机理尚未完全阐明，现在认为主要是由于肝脏合成脂蛋白增加及脂蛋白清除减少所致。

1.肝脏脂蛋白合成增加

在人和动物肾病综合征中，肝脏合成脂蛋白明显增加。引起合成增加的刺激因素尚不清楚，低蛋白血症及血浆渗透压降低可能是非特异性刺激因素，但它们如何使脂蛋白的表达增加，机理仍未被阐明。

2.清除减少

受体和非受体介导的LDL的清除明显改变，而主要是受体介导的分解代谢缺陷。肌肉和脂肪组织中脂肪酯酶(LPL)在酯类转化、VLDL、LDL和HDL水化作用中发挥着关键作用。这种酶需要ApoC-Ⅱ的激活。肾病综合征患者甘油三酯的降解速率明显降低，LPL的活性也明显下降。LPL活性降低的机理尚未被阐明。可能与肾病综合征时游离脂肪酸的堆积和HDL3从尿中丢失有关。游离脂肪酸可以抑制LPL的活性，HDL3的丢失则导致与之关联的ApoC-Ⅱ的散失。另外，卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性也明显下降。HDL在肝脏及肠道分泌，它们的成熟需要LCAT的作用。LCAT活性降低导致HDL产生减少。而且，肾病综合征时LCAT缺陷还可以降低脂质从上皮细胞和其他外周组织动员的能力。

第三节  病理及临床表现

引起原发性肾病综合征的肾小球疾病病理类型主要为微小病变肾病、系膜增生性肾炎、系膜毛细血管性肾炎、膜性肾病及局灶性节段性肾小球硬化。主要类型病理特点如下：

一、微小病变性肾病(minimal change disease，MCD)

光镜下肾小球基本正常，肾小球可有轻度改变，如上皮细胞的肿胀和空泡样变，有时伴有系膜基质的轻度增加，也可以观察到散在的肾小管及间质纤维化。电镜下超微结构的改变总是存在，在病变的活动期，肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合，其范围与蛋白尿的程度紧密相联，随着病情缓解，足突融合也减轻。无电子致密物。免疫荧光检查往往为阴性，偶尔在一些肾小球的系膜区可以发现低水平的IgM和C_3
的沉着。如果这种IgM沉着不伴有系膜区电子致密物的沉积，则与微小病变性肾病的诊断相一致。

微小病变性肾病由Monk于1913年首先描述，由于在肾小管上皮细胞和尿液中发现脂滴而被称作“脂质性肾炎”。本病好发于少年儿童，尤其是2～6岁幼儿，占10岁以下儿童肾病综合征的70%～90%，较大儿童的50%。男性发病率约为女性的两倍，成人发病率较低，约占成人原发性肾病综合征的10%～15%，但老年人发病有增高趋势。微小病变性肾病发病有地区差异。亚洲比北美洲或欧洲更为常见。

患者起病多数无诱因，一部分可有上呼吸道感染史。临床上，几乎所有病例均呈典型的肾病综合征或大量蛋白尿，镜下血尿少见。不出现肉眼血尿和红细胞管型，一般也不出现持续性高血压及肾功能减退。大部分患者为选择性蛋白尿，少数为非选择性蛋白尿。成人病例镜下血尿、一过性高血压及肾功能减退发生率比儿童高。微小病变型一般不进展至肾衰，但往往容易导致各种并发症，包括革兰氏阳性细菌的感染、血栓形成和栓塞、严重的高脂血症及蛋白质营养不良。

本病对激素治疗很敏感(约90％病例可临床痊愈)，并可自发缓解(约25％～40％病例)，但却容易复发(复发率高达60％)，在反复发作后本病可能转为局灶性节段性肾小球硬化。一般而言，成人病例治疗缓解率及缓解后复发率均较儿童病例低。

二、系膜增生性肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis)

光镜下系膜细胞及系膜基质弥漫增生，依其增生程度分为轻、中、重度。电镜于系膜区及内皮下可见电子致密物。免疫荧光检查可进一步将此型肾炎分为IgA肾病及非IgA肾病。前者以IgA沉积为主，常伴C_3
，后者以IgM(西方国家多见)或IgG(我国多见)沉积为主，也常伴C_3
，均呈颗粒样沉积于系膜区及毛细血管壁。尚有小部分非IgA肾病仅见C_3
沉积，甚至免疫学检查阴性。肾功能不全及高血压的发生率随肾脏病变由轻至重渐增。因此，此型肾炎仅部分病例属原发性肾病综合征，而多数属慢性肾炎或继发性肾小球疾病。

三、系膜毛细血管性肾炎(mesangiocapillary glomerulonephritis)

系膜毛细血管性肾炎又分为几型，其共同特点是系膜细胞和基质增加及毛细血管壁增厚。光镜下系膜细胞及系膜基质弥漫重度增生，并插入到基膜与内皮细胞间，使毛细血管袢广泛呈现双轨征。电镜下于系膜区及内皮可见电子致密物；免疫荧光检查常见大量C_3
，伴或不伴Ig，呈颗粒样沉积于系膜区及毛系血管壁。

I型(内皮下毛细血管炎)典型的表现是系膜细胞增殖和系膜基质增加，浸入毛细血管壁，并使其增厚。毛细血管壁增厚有时是由于系膜基质和细胞插入毛细血管所致，而毛细血管本身厚度可能正常。系膜细胞插入毛细血管壁，上皮细胞反应性产生不正常的基底膜。典型的发现是毛细血管壁的“双轨征”，但不是特异性的，银染时最容易看见。电镜可以证实上述肾小球的改变，同时在上皮下可以观察到电子致密物沉积，在肾小球基底膜本身和系膜区也可以见到，但并不普遍。免疫组织学表明有免疫球蛋白和补体成分的沉积。曲型的是C_3
在毛细血管壁的颗粒样沉积。IgG、IgM和IgA以及补体成分C_1
q、C_4
、因子B和备解素分布相同，但并不常见。毛细血管袢可以发现纤维连接蛋白。所有这些成分在系膜区也可以发现，但不如毛细血管壁明显。

II型(致密沉积物肾病)最主要的特征是基底膜超微结构的改变，电子致密物使其增厚，许多在光镜下也可见。当用特殊组织化学剂染色时，基底膜显得暗淡或呈明显的缓带样，特别明显的是，由于不与银强烈反应，可能在病变结构的两侧产生双线样改变。

III型(膜增生性肾小球肾炎)是I型的变型，毛细血管壁的改变与膜性肾病相似，基底膜外侧沉积物伴有基底膜上分散的沉积。电镜证实了这些沉积。免疫组织学显示在毛细血管壁有明显的C_3
、IgG和IgM沉积。

IV型基底膜中断和薄的致密物呈层状出现为典型表现。上皮下和内皮下可见沉积物。

此型肾炎好发于青壮年，男多于女。可以表现为肾小球疾病的任何综合征，从无症状性蛋白尿和血尿到肾病综合征、慢性肾衰及急性肾衰。有前驱感染者发病较急，可呈急性肾炎综合征，亦可隐匿起病。本病常呈肾病综合征(约占60％)，在儿童中约占肾病综合征原因的5％，占成人的10％。有明显的血尿(几乎100％有血尿，肉眼血尿常见)。病变常持续进展，肾功能不全、高血压及贫血出现早。约50％～70％病例血清C_3
持续降低，对提示本病有重要意义。

本型肾炎所致肾病综合征治疗困难，激素及细胞毒药物治疗常无效。病变进展较快，约1/5病例发病5年后，超过50％的肾病综合征患者于临床发病10年后进入慢性肾功能衰竭。一般来说，病情在成人更为严重。

四、膜性肾病(membranous nephropathy)

组织学显示，在肾小球基底膜上皮下有电子致密物沉积，以及在基底膜板层有致密物形成的嗜银突起(常称做“驼峰”)。膜性肾病的发展分为四个阶段：

Ⅰ期(早期)：光镜下肾小球正常，偶可发现肾小球基膜的空泡变性。在电镜下可见上皮下少量的嗜锇沉积物，在Masson染色时也可以观察到，尚没有驼峰形成或非常散在，基底膜有小的突起。间质和血管尚正常。

Ⅱ期：表现为毛细血管壁弥漫性颗粒样增厚，呈“钉突”状。嗜锇沉积物的数量和范围均增加，几乎在每一个毛细血管袢均可见到非常明显的驼峰(PASM阳性)。基底膜局灶性增厚。

Ⅲ期：毛细血管壁高度不规则和增厚，并似乎分裂成两薄层，并呈虫噬样外观。在基底有大量的致密沉积物，此后基底膜逐渐增厚并向上皮侧伸出钉突(嗜银染色)。电镜下于膜上皮侧可见许多排列整齐的电子致密物，致密物间可见钉突，足突常广泛融合。免疫荧光检查可见Ig及C_3
细小颗粒于肾小球毛细血管壁呈弥漫性均匀一致的沉积。

Ⅳ期：肾小球基底膜十分不规则和增厚，毛细血管腔闭塞，可见肾小球萎缩或纤维化，系膜基质可稍增多。在增厚的基底膜内出现大量的电子透明空泡。

膜性肾病主要发生于成人，发病年龄为28～47岁，发病高峰年龄为36～40岁。男女发病率之比为1.5∶1～2∶1。是成人原发性肾病综合征的主要原因，而在婴儿及儿童少见。

膜性肾病中有62％～86％为原发性。一部分患者起病隐匿，常偶然发现。另外，很大一部分患者以进行性水肿为最重要表现。早期表现为大量蛋白尿者极为罕见，主要见于小孩。

原发性膜肾病有10％～25％表现为无症状性蛋白尿。尿沉渣检查为典型的良性，常有卵圆脂肪小体和透明管型。放射线造影检查，肾脏体积正常或稍微增大。蛋白尿波动很大，常常为非选择性。20％～55％的患者可有镜下血尿。与之相关的高血压变化很大，约为20％～40%，在形态学改变的早期和晚期同样普遍。高血压在儿童少见。一部分患者在肾活检时就已经有肾功能损害。

血清C_3
和C_4
在原发性膜性肾病患者几乎总是正常的，而在SLE和乙型肝炎病毒感染中患者则可能降低。原发性膜性肾病的10％～25％可以检测到循环免疫复合物，但往往只比正常上限稍高，而且与疾病的活动性没有明显的关系。有时，在血循环中也可发现针对肾小球基底膜、肾小管基底膜和肾小管上皮抗原的抗体，但与疾病的活动性没有明显的关系。

膜性肾病容易发生几种可以导致肾功能突然恶化的并发症。这些并发症包括利尿剂引起的急性过敏性间质性肾炎、急性容量丧失、叠加新月体性肾小球肾炎以及急性或慢性肾动、静脉血栓形成或栓塞。原发性膜性肾动、静脉血栓形成或栓塞者为5％～62％。

膜性肾病成人约1/4病例可自发缓解，儿童自发缓解率约占50％。尚未出现钉突的早期膜性肾病，激素及细胞毒药物治疗后约60％病例综合征可以缓解，但钉突形成后，药物治疗疗效差，往往不能使尿蛋白减少。

五、局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis，FSGS)

其特点是在疾病过程的任何时候，均可观察到影响部分肾小球的局灶分布的肾小球损伤，常伴有明显的间质和小管损伤。光镜下病变呈局灶、节段分布，在深层皮质和近髓肾小球最为明显。主要病变为受累节段的硬化(系膜基质增多，毛细血管塌陷)、灶性节段性肾小球硬化。小管萎缩和间质纤维化也常见，并和肾小球损伤成比例。免疫荧光检查在肾小球硬化区域有IgM、C_3
和C1q
呈不规则颗粒状、团块状或结节状沉积。没有硬化的肾小球常为阴性，偶见在系膜区有IgM和C_3
沉积。电镜显示所有肾小球内均有广泛的足突融合，呈弥漫性或节段性，有上皮细胞分离以及肾小球基底膜的增厚与折叠。

本病好发于青少年，平均发病年龄为20岁，男多于女，隐匿起病。局灶节段性肾小球硬化可为原发性，也可由微小病变病转化而来。临床上肾病综合征为主要表现，发生率高达50％～75％，血尿发生率也很高(约75％)，并可见肉眼血尿(约20％)。在临床上大部分被诊断为原发性肾病综合征，少部分为慢性肾炎，还常出现小管间质损伤，往往为预后不良的标志。部分患者(25％～50％)在确诊时常已有肾功能下降及高血压。大多数肾病综合征患者在发病10年后进展至终末期肾病。

本病所致肾病综合征常为激素及细胞毒药物耐药，尿蛋白不减。尽管肾穿刺活检证实为典型的局灶节段性肾小球硬化，约有40％的成人患者开始仍对激素有效，高血压和血尿并不十分明显，肾功能也能够保持。对糖皮质激素敏感的局灶节段性肾小球硬化预后好。

另外，各种病理类型也不是固定不变的，通过重复肾穿刺活检证实，有些病理类型之间是可以转化的。

第四节  并  发  症

一、感染

肾病综合征容易并发感染，从常见的病原微生物到机会感染的微生物都可致病。常发生于呼吸道、泌尿系、皮肤及腹腔(原发性腹膜炎)，常可致死。由于抗生素的有效作用，其危险性现在已明显下降，但仍可影响疗效或导致肾病综合征复发，即使在今天，感染仍是一小部分肾病综合征患儿死亡的重要原因。肾病综合征时机体状态(胸腹腔积液、皮肤脆性增加、局部体液防御因子被稀释)、免疫功能紊乱(血清IgG从尿中丢失、肾小管分解以及B淋巴细胞合成下降而降低，补体B因子、I因子由于从尿中丢失而减少，T细胞功能受损)及应用激素治疗(免疫抑制)，常导致机体抵抗能力降低，容易诱发感染。

二、血栓及栓塞

动静脉血栓形成及栓塞是肾病综合征相对常见和严重的并发症，在应用抗生素、糖皮质激素、强效利尿剂后，则变得更为多见。

由于某些蛋白质从尿中丢失及肝脏代偿性合成蛋白质增加，引起机体凝血、抗凝及纤溶系统失衡，某些大分子的凝血因子(如Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和纤维蛋白原)合成多于丢失致血浓度增加，而小分子的抗凝因子(抗凝血酶Ⅲ、肝素辅助因子Ⅱ等)及纤溶酶原丢失多于合成致血浓度下降，而且，肾病综合征时血小板数量增加、功能亢进，血液粘稠度增加(有效血容量减少、纤维蛋白原浓度增高、红细胞变形能力下降及高脂血症损伤所致)，所以，肾病综合征易发生血栓或栓塞。

肾病综合征并发血栓形成，成人多于儿童，最常见于膜性肾病，其他类型的肾炎则少得多。不仅可发生于静脉系统,而且也可发生于动脉系统。在成人，其发生率为40%～60%。最常见于肾静脉，占20%～45%，其次为深部静脉和肺动脉，分别占25%和15%～20%。在儿童，发生率为1.8%～5%,最常见的部位是肾静脉和周围动脉(如肱动脉、股动脉等)。

三、急性肾衰竭

肾病综合征并发急性肾衰竭主要是由于血容量不足所致。肾病综合征病人常由于低蛋白血症导致血浆胶体渗透压下降出现血容量不足，若使用利尿药物后，血管内容量迅速降低，但因为低白蛋白血症引起的低渗透压，细胞间液不能回流至血管内，造成血容量进一步减少而导致急性肾衰竭。此外，严重的蛋白尿形成管型堵塞肾小管，肾间质水肿压迫肾小管导致其管腔狭窄、闭塞，造成肾小囊内压增高，以及NIADS药物导致的间质性肾炎、肾静脉栓塞、脓血症以及应用大剂量的造影剂也可加重或导致急性肾衰竭。

急性肾衰竭最常见于微小病变型肾病，在局灶节段硬化型肾小球肾炎和增生型肾小球肾炎中也能观察到。

四、营养不良及代谢紊乱

肾病综合征患者由于大量蛋白尿，长期低白蛋白血症，导致负氮平衡，成人可引起营养不良，小儿生长发育迟缓；金属结合蛋白减少可造成铁、铜、锌等微量元素缺乏；内分泌素结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱；药物结合蛋白减少可使血浆游离药物浓度增加，排泄增速。前者可加重药物毒性，后者可减低药物疗效。高脂血症不但能增加心血管并发症，增加血液粘稠度促血栓栓塞发生，还可直接引起肾小球系膜细胞增生及胞外基质聚集，导致肾小球硬化。

第五节  实验室检查

一、尿液检查

1.尿液分析

可以粗略了解蛋白尿、血尿程度。

2. 24小时尿蛋白定量

可以确定蛋白尿的多少。

3.尿圆盘电泳

可确定蛋白尿的分子量大小。

二、血液检查

1.血常规

血常规可正常或有贫血(见于膜增殖性肾炎)。

2.血清学检查

(1)血清肌酐、尿素氮，评估肾功能状况。

(2)血清蛋白电泳，若γ球蛋白增高，对于继发性肾病综合征的鉴别诊断有参考意义。

(3)免疫学检查：免疫球蛋白以及补体的检测对于诊断和鉴别诊断均有一定的价值。

(4)其他：自身抗体的检测有助于鉴别自身免疫性疾病。

三、影像学检查

肾脏的超声检查可以帮助了解肾脏的大小和结构。若有囊肿或肾盂积水，肾活检穿刺则需要慎重。

四、病理学检查

病理学检查已经成为肾脏疾病，特别是肾小球疾病诊断的常规检查之一。若没有肾穿刺禁忌证，尽可能行肾穿刺活检。

肾活检的适应证包括：先天性肾病综合征；起病年龄超过8岁；糖皮质激素抵抗；频繁复发或激素依赖；明显的慢性肾炎表现；成人肾病综合征(除外有明确病因的肾病综合征，例如糖尿病所导致的大量蛋白尿)。

第六节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

诊断包括三个方面：①确诊肾病综合征，临床上出现大量蛋白尿(≥3.5g/24h)、低白蛋白血症(<30g/L)、水肿和(或)伴有高脂血症时即可诊断为肾病综合征。其中前两项为必要；②确诊病因，必须首先除外继发性病因和遗传性疾病，才可诊断为原发性肾病综合征，随着穿刺技术的不断提高，肾穿刺活检的并发症越来越少，因此，尽可能将肾穿刺活检作为常规，以明确病理类型，作为制定治疗方案和判断疾病预后的基础；③判定有无并发症。

二、鉴别诊断

原发性肾病综合征主要与能引起肾病综合征的继发疾病相鉴别。主要与过敏性紫癜性肾炎、糖尿病肾病、肾淀粉样变、狼疮性肾炎、多发性骨髓瘤等鉴别。

1.过敏性紫癜性肾炎

好发于少年、儿童，常有典型皮疹，常伴关节疼痛、腹痛以及黑便，肾损害常发生于皮疹出现后1～4周。病史加典型皮疹常有助于鉴别。

2.系统性红斑狼疮性肾炎

红斑狼疮为自身免疫性疾病，在生育期女性好发，常伴有发热、皮疹(蝶形红斑及光过敏)、关节炎等多系统受损表现。可找到狼疮细胞，多种自身抗体阳性，血清补体C_3
水平下降。肾脏组织学检查可见免疫复合物广泛沉着于肾小球的各部位。

3.糖尿病肾病

多发于中老年人。往往有长期糖尿病史，有一些患者可以出现肾病综合征。糖尿病病史及实验室检查有助于鉴别诊断。

4.肾淀粉样变性

中老年人好发，分为原发性及继发性。原发者，病因尚不清楚，主要侵犯心、肾、消化道、神经系统；后者常见于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等，受累器官主要为肾及脾脏。肾脏体积增大。活组织病检可以确诊。

5.多发性骨髓瘤

好发于中老年人，男多于女。病人诉骨痛，扁骨X线检查见穿凿样空洞，血清化验中单株球蛋白增高，血钙增高，血浆蛋白电泳出现M带，尿凝溶蛋白阳性。骨髓穿刺见大量骨髓瘤细胞。累及肾脏时部分病人可出现肾病综合征。骨髓瘤的特征性表现有利于鉴别诊断。

第七节  治    疗

一、治疗目的

尽量减少或消除蛋白尿，同时保护肾功能，防止或延缓肾功能恶化，预防并发症的发生。

二、一般治疗

1.休息

水肿严重时，应卧床休息，水肿消退，一般情况好转时，可下床活动。

2.饮食

饮食调节对肾病综合征具有辅助治疗作用。高蛋白饮食(1.5g/kg·d)并不能缓解低蛋白血症，反而会增加肾小球高滤过，进一步增加蛋白尿。一般提倡正常量(0.7～1.0g/kg·d)的高质量蛋白饮食。

肾病综合征容易出现水钠潴留，限制钠的摄入有助于减轻水肿。水肿明显时钠摄入量应小于3g/d。

低脂饮食可使血脂下降、尿蛋白明显减少。因此低脂摄入对肾病综合征的治疗有利。含多不饱和脂肪酸的饮食也可使血脂下降、尿蛋白减少，肾小球硬化减轻。采用低脂富含多不饱和脂肪酸食物对降脂及改善尿蛋白有利。饮食中热量要充分，不低于30～35kcal/kg·d。

三、对症治疗

1.消除水肿

首先要限制钠的摄入量，但也要保持其代谢平衡。

利尿剂最常用的是排钠利尿剂如呋塞米，主要作用于髓袢升支，对钠、氯和钾的重吸收具有强抑制作用。20～120mg/d，起始剂量可用40mg，每天清除水分的目标值为500ml左右。不要重复使用证明无效的剂量。由于在肾病综合征患者其作用时间较正常人短，分次应用效果更好。同时，其作用部分依赖于血浆浓度谷值而非峰值，口服比静脉应用效果可能更好。

噻嗪类利尿剂作用于远曲小管前段，通过抑制钠、氯和钾的重吸收而利尿。常用的有双氢克尿噻。长期服用应防止低钾、代谢性酸中毒或严重的血管内容量丧失。

保钾利尿剂作用于远曲小管后段，排钠、排氯，但却保钾。单独使用时利尿作用较弱。常用氨苯喋啶。长期应用应防止高钾血症，特别在肾功能不全时。

渗透性利尿剂可用不含钠的低分子右旋糖酐或代血浆，500ml静脉滴注，能提高血浆胶体渗透压，使组织间隙水分回吸入血，同时，经肾小球滤过后，尚可在肾小管腔内形成高渗性利尿作用。肾病综合征时患者血浆胶体渗透压低，用此药利尿效果好。但少尿时可使肾小管上皮细胞变性、坏死，导致急性肾衰竭，应慎用。

一些对传统利尿治疗抵抗，有严重低蛋白血症(白蛋白<20g/L)的肾病综合征病人，可以用40～80mg呋塞米加上6.25～12.5g无盐白蛋白联合应用，往往可以达到疗效。有实验表明合用比单用呋塞米更有效，但分开应用是很危险的，白蛋白可能诱发严重的甚至是致命的肺水肿，在低血清白蛋白情况下，大剂量呋塞米可以导致严重的容量不足和低血压。这种方法最好隔日应用，以使间质和血浆水盐能重新达到平衡。无明显低白蛋白血症的病人，可用呋塞米加低分子右旋糖酐的治疗方案。

腹水严重时尚可考虑无菌操作放腹水，体外浓缩后自身静脉回输。

此外，对于顽固性水肿的患者，可以应用缓慢超滤来去除水分，但要防止因超滤过度而导致急性肾衰竭。输注白蛋白和超滤结合起来应用可能更好。

2.减少尿蛋白

治疗肾病综合征的目的是应用特异性方法消除蛋白尿，但在肾病患者，只有一部分，尤其在成人只有一小部分能达到这个目的。持续性大量蛋白尿对肾小管有直接毒性作用，可以导致细胞浸润和纤维化，是肾病综合征的独立危险因素。

常用的非特异性方法有非甾体类消炎药(NSAIDs)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂(ARB)、环孢素以及低蛋白饮食等。

非甾体类消炎药如吲哚美辛及布洛芬等，能抑制前列腺素的合成，降低肾小球血流量及滤过率，从而减少尿蛋白。除了血流动力学的作用外，NSAIDs还能通过降低毛细血管壁的通透性和(或)减少滤过面积而减少蛋白尿。但此类药物有明显副作用，可以引起高钾血症和钠潴留，降低对利尿剂的反应性，更为重要的是可以导致急性肾衰竭、急性间质性肾炎或慢性肾功能损害。近年来，随着选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂的发现，除了可以避免由于抑制环氧化酶-1(COX-1)所引起的如消化道出血等副作用外，还可以抑制肾小球细胞的肥大以及减轻细胞外基质的堆积。但COX-2仍有引起急性肾衰竭的报道，因此，在肾病综合征患者应用此类药物要监测肾功能。内生肌酐清除率(CCr
)低于50ml／min时应停止使用。

ACEI类或ARB类制剂对肾小球入、出小动脉均有扩张作用，扩张出球小动脉的作用强于入球小动脉，能降低肾小球内高压。除此以外尚有抑制系膜细胞的增殖、降低高脂血症、改善血小板功能以及清除自由基等作用。动物试验和临床证实，这两类药物不仅有降低全身血压的作用，还可以明显降低蛋白尿。但肾功能不全病人服药期间要警惕肾功能恶化和高血钾发生。

ACEI和ARB联合应用有协同降压作用，能更有效地降低蛋白尿。使用起来更为安全，降低副作用，尤其是高钾血症。

大剂量不饱和脂肪酸也可以减轻蛋白尿而无副作用。

此外，抗血小板聚集药物、雷公藤多甙片、丝氨酸蛋白酶抑制剂等均可不同程度地降低蛋白尿。

四、免疫抑制

1.糖皮质激素

该药可能是通过抑制免疫、抑制炎症、抑制醛固酮和抗利尿激素的分泌而发挥作用。常用的主要有泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙等。用药原则是：起始剂量要足，减量要慢，维持用药时间要足。最常用的是泼尼松。起始剂量40～60mg／d或每天1mg／kg，晨起时顿服，共服8～12周。以后每1～2周减去原来用量的10％。最后用小剂量(5～15mg/d)作为维持量，服用半年到一年，有人甚至主张终身小剂量维持治疗。对病理上有明显的肾间质水肿、肾小球弥漫性增生、新月体形成和纤维素样坏死等改变的患者，可给予激素冲击治疗。甲基泼尼松龙每次20mg／kg(每次总量不超过1g)加入5％葡萄糖溶液300ml中静脉滴注，1小时滴完，每天1次，连续3～5天为1疗程，必要时2周后重复1次，一般不超过3个疗程，间隔期间或疗程结束后，续以口服泼尼松，以后逐渐减量。如甲基泼尼松龙缺乏，可用地塞米松30～70mg/d代替，静脉滴注。糖皮质激素主要的副作用有：加重或诱发感染、Cushing综合征、水和电解质失衡、应激性消化性溃疡、精神症状等。

肾病综合征对激素治疗的反应性可分为“激素敏感型”(肾病综合征在用药8周内缓解)、“激素依赖型”(激素减量到一定程度肾病综合征即复发)以及“激素无效型”。

2.细胞毒药物

细胞毒药物常用于激素依赖型或激素无效型肾病综合征，和激素配合使用可以提高缓解率。常用的有：

(l)环磷酰胺(CTX)：最常用的细胞毒药物，免疫抑制作用较强。其作用机制是与DNA交联从而抑制DNA的复制，主要作用于B淋巴细胞，抑制B细胞的增生分化以及B细胞分泌免疫球蛋白，还可抑制辅助/诱导性T细胞及细胞毒/抑制性T细胞，干扰细胞释放炎症介质，并抑制纤维形成。常用100mg/d，或每天2～3mg/kg，分l～2次口服；或200mg/d隔日静脉注射；或400mg/d，静脉滴注，连用两天，隔周再用，总量达6～8g或150mg/kg时停药。用药期间应监测肝功能及血液分析。主要副作用有骨髓抑制、肝功能损害、脱发、性功能障碍以及出血性膀胱炎。

(2)盐酸氮芥：治疗肾病综合征的机理不清，可能通过免疫抑制起作用。由于其副作用大(局部刺激、严重胃肠反应、骨髓抑制等)，现在已很少应用。主要用于难治性肾病综合征的治疗。

(3)其他：如硫唑嘌呤等也可选用，但应注意其副作用。

3.环孢素A

该药能有效地抑制T细胞的激活，阻止其释放淋巴因子。主要用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性肾病综合征。用量为每天5～8mg/kg，一般在用药2～8周起效，治疗2～3个月后缓慢减量，共服半年左右。服药期间需监测血浓度，其谷值应维持在100～200ng/ml。环孢素与小剂量激素(泼尼松)联合应用可增加激素抵抗患者的缓解率。但此药副作用大(肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、恶性肿瘤、性功能障碍、膀胱毒性、多毛及牙龈增生等)，停药后易复发，均限制了它的广泛应用。

4.吗替麦考酚酯(骁悉)

吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF，商品名骁悉)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MMF高选择性只针对T、B淋巴细胞作用，抑制B淋巴细胞，减少粘附分子形成，抑制血管平滑肌的增生。MMF用于治疗难治性肾病综合征并作为细胞毒类药物的替代药，有助于较快撤下泼尼松，对于难治性肾病综合征具有很好的应用前景。对于成人，欧美剂量为1～1.5g，2次/日，而国内主张1～1.5g/d，分次口服。小儿剂量15～23mg/kg，2次/日。诱导治疗期为3～6个月，以后逐渐减量。维持剂量一般不应小于0.75g/d。对肝肾骨髓毒性均低，感染机会少，主要副作用为胃肠道反应，但为自限性。

5.来氟米特(爱诺华)

来氟米特是一种新型的免疫抑制剂,最初主要被应用于治疗类风湿性关节炎。近年来已经被用于肾移植领域、狼疮性肾炎及肾病综合征的治疗。其作用机制包括：

(1)抑制嘧啶合成的经典途径。

(2)抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的粘附,抑制中性粒细胞的趋化和表达。

(3)抑制抗体的产生和分泌，抑制B 淋巴细胞的增殖。

(4)抗炎作用。来氟米特50mg/d，共3天，继以20mg/d。

五、各种病理类型治疗方案

要提高肾病综合征疗效，必须根据病人年龄、体重及体质，做到个体化治疗，合理用药，但主要是依据肾小球疾病病理类型制定相应的治疗方案。

1.微小病变病

此类肾小球疾病多对激素敏感，糖皮质激素可使90％的患者完全缓解。在成人，约有2/3的患者用泼尼松(泼尼松龙)治疗可导致完全缓解。微小病变病的治疗主要有三个目标：①尽可能诱导肾病综合征的缓解，防止严重的并发症；②防止肾病综合征复发；③避免药物长期应用的副作用。

初治可单用激素，对于儿童，泼尼松剂量为每天60mg/m^2
，而对于成人，泼尼松剂量为每天1mg/kg，最大剂量不超过80mg/d。在儿童，这种治疗方式往往可以得到完全缓解，超过90%的患者在4～6周内蛋白尿可以消失。必须注意的是，此时血清白蛋白和血脂水平并未回到正常。蛋白尿完全消失后，继续应用激素治疗6周，改为泼尼松隔日方案或每日剂量逐步减量。如果改为隔日方案，儿童的剂量应该将泼尼松每天60mg/m^2
改为每天40mg/m^2
。对于成人微小病变病，对泼尼松治疗产生反应的时间可能长达15周。临床上，初治有效的患者中，25%可以长期得以缓解，25%～30％间断复发(不超过1年)，而剩余的则表现为经常复发、激素依赖或激素无效。

对于经常复发或激素依赖的患者，需要加用其他的治疗。其目的在于降低激素治疗的并发症。泼尼松治疗诱导期后紧接着应用环磷酰胺治疗一般可以导致尿量增加并减少出血性膀胱炎的危险性。复发病例或单用激素疗效差者应并用细胞毒药物。对于难治性或复发病例利用MMF治疗，有限的资料表明有一定好处。

图4-4-1  微小病变病治疗方案

2.系膜增生性肾小球肾炎

轻度系膜增生者，治疗同微小病变型。对于有较明显系膜增生者，常规激素治疗8周仅部分缓解者，可将激素逐渐减低至最小剂量，并采用隔日疗法，并加用环磷酰胺。病理检查为IgA肾病者，治疗方案见“IgA肾病”章。

3.膜性肾病

膜性肾病的自然缓解率为5%～20%，部分缓解率为25%～40%，约14％的病人在5年内进展至终末期肾病。老年患者、大量蛋白尿、肾功能不全以及肾活检发现间质纤维化、肾小球硬化、血管病变严重者，是进展至终末期肾病的高危因素。

原发性膜性肾病的方案分为四个方面：①特异性免疫抑制治疗延缓或阻止免疫介导的损害；②非特异性治疗，减少蛋白尿，延缓疾病进展；③治疗并发症；④减少免疫抑制治疗的副作用。

免疫抑制治疗包括单用激素治疗、甲基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥治疗、单用环磷酰胺治疗、环磷酰胺联合糖皮质激素治疗、单用环孢素A治疗以及环孢素A联合激素治疗。

原发性膜性肾病的治疗应根据患者病情(尿蛋白程度、肾功能以及并发症)选择不同的治疗方案。

疾病进展的危险性根据尿蛋白程度、肾功能等可分为：①低危险性：血清肌酐值和内生肌酐清除率正常，观察6个月以上蛋白尿高峰值＜1g/d；②中度危险性：血清肌酐值和内生肌酐清除率接近正常，观察6个月以上蛋白尿1～3.5g/d；③重度危险性：血清肌酐值和内生肌酐清除率异常或恶化和/或蛋白尿持续≥3.5g/d。

原发性膜性肾病的治疗原则是：

(1)确定是否为原发性膜性肾病。

(2)如果为原发性，大多数病人开始时肾功能正常，保守治疗超过6个月者需监测肾功能。并评估进展的危险性。在观察过程中如果大量蛋白尿持续存在，和/或肾功能恶化，则需要针对并发症进行治疗，如降脂药物、抗凝药物的应用。

(3)对于中度危险者，则可以应用环磷酰胺或苯丁酸氮芥和泼尼松交替使用(每月交替)，疗程6个月。

(4)重度危险者，可用环孢素6～12个月，或采用环磷酰胺或苯丁酸氮芥/泼尼松方案。

至于MMF对原发性膜性肾病的治疗效果，尚无大样本的对照实验研究。

原发性膜性肾病的治疗可用图4-4-2简单加以表述。

图4-4-2  原发性膜性肾病的治疗

膜性肾病易并发肾静脉血栓形成，尤其是应用激素时，应适当应用抗凝药物。对于已有肾功能不全的病人，治疗目的是延缓肾功能不全的进展，应使用ACEI类药物或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

4.局灶节段性肾小球硬化

如果没有禁忌证，局灶节段性肾小球硬化开始仍用糖皮质激素治疗。泼尼松1mg/kg每天给药或2mg/kg隔天给药(最大剂量80～120mg)，通过诱导治疗缓解后继续使用1～2周，然后逐步缓慢减量。长时间治疗对于诱导和维持缓解期都十分重要，一些患者需要每天使用泼尼松长达9个月。整个患者群的完全缓解率为30%，而治疗5～8个月的患者则高达50%。如果在儿童治疗8周，成人治疗12周蛋白尿尚无任何减少，一般认为为激素抵抗。

肾活检发现小管间质疾病、血浆肌酐值升高(大于132.6μ mmol/L)、蛋白尿(大于10g/d)、糖皮质激素受体下调以及家族性局灶节段硬化性肾小球肾炎往往预示着对激素反应性较差。

对于糖皮质激素抵抗的病人，可合用环孢素A。而激素依赖的病人，则可用环孢素A或环磷酰胺治疗。肾功能正常者也采用四联疗法(激素、细胞毒药物、抗凝药及血小板解聚药)，疗程结束后及时撤药，保持维持量激素及血小板解聚药长期服用。已有慢性肾功能不全者，应积极保护肾功能，延缓肾功能不全的发展。

图4-4-3  系膜毛细血管性肾炎治疗方案

5.系膜毛细血管性肾炎

这是引起肾病综合征的少见原因，临床预后不佳。治疗往往比较困难。治疗针对蛋白尿大于3g/d，肾活检有间质病变，或有肾功能损害的患者。儿童可用大剂量糖皮质激素，维持治疗6～12个月。对于成人，则无有效的治疗方案，对症治疗和有效控制血压是治疗的基础，可试用双嘧达莫或阿司匹林治疗6～12个月。有报道可采用隔日维持量激素(0.4mg/kg)加上环磷酰胺、抗血小板聚集药物联合长期应用。但大多数患者在数月至数年内进展至终末期肾病。

六、难治性肾病综合征

难治性肾病综合征是原发性肾病综合征中频繁复发、激素依赖和耐药病例的总称。在除外继发性肾病综合征后，凡具备以下任何一项者则属于难治性肾病综合征：①初治8周内有反应，但复发再治无效者；②初治8周内无反应者；③经泼尼松治疗呈经常复发或依赖者；④用细胞毒类药物治疗无反应或反应迟缓者。

1.去除诱发因素

对于临床上所谓难治性肾病综合征，首先要排除感染、肾静脉血栓形成等导致的对激素不敏感的因素，积极治疗诱发因素，其次根据不同的病理类型选择合适的治疗方案。

2.甲泼尼松龙冲击治疗

病理上有明显的肾间质病变，小球弥漫性增生，新月体形成和血管纤维素样坏死等改变的患者，可予以静脉激素冲击治疗。冲击治疗的剂量为甲泼尼松龙0.5～1g/d，疗程3～5天，1周后改为口服剂量。这样既可减少因大剂量激素冲击而引起的感染等副作用，临床效果也不受影响。相应的地塞米松冲击剂量为30～70mg/d，但要注意加重水钠潴留和高血压及肾衰竭等副作用。对常复发型难治性肾病综合征或激素依赖型难治性肾病综合征,可采用大剂量甲基强的松龙静脉冲击加细胞毒药物来治疗。方法为1个月用甲基强的松龙15～20mg/kg·d静脉滴注不少于30分钟,连用3天,然后用强的松0.5mg/kg·d,口服27天。第2个月单用苯丁酸氮芥0.2mg/kg·d口服30天(累计总剂量7mg/kg),此后交替重复,总疗程6个月。

3.细胞毒类药物

细胞毒药物，主要应用环磷酰胺(CTX)和苯丁酸氮芥。此类药物可使皮质醇不敏感转化为敏感，可提高皮质醇疗效，减少皮质醇用量，降低皮质醇副作用，减少复发率，延缓肾衰竭发展速率。常用方法:①环磷酰胺传统小剂量疗法，即2mg/kg·d，共12周,累计总剂量150mg/kg。②环磷酰胺大剂量冲击疗法,即每次12mg/kg,加生理盐水250ml静脉滴注,每周1次,累计总剂量150mg/kg。③盐酸氮芥0.5mg/kg·d,累计总剂量7mg/kg。对用细胞毒类药物缓解又重新复发者,多不主张1年内进行第2次用药,以免发生蓄积中毒危险。

4.环孢素A(CsA)

CsA不是难治性肾病综合征的第一线药物，往往用于难治性肾病综合征的治疗。目前临床上以微小病变、膜性肾病和膜增生性肾炎疗效较肯定。环孢素A的治疗剂量为3～5mg/kg·d，药物血浓度的谷值应该维持在75～200μg/L，多在用药后2～8周起效，但个体差异很大，个别病人则需更长时间才有效，见效后应逐渐减量。疗程一般为3～6个月，复发者再用仍可有效。但要注意:①定期测血肌酐、肝功能、血压、CsA血浓度；②用药过程中出现血肌酐升高应警惕环孢素A中毒的可能，若血肌酐大于治疗前30%以上,即使在正常值范围内应减量；③应注意影响CsA代谢或相互作用药物；④勿用其他肾毒药物；⑤治疗3个月无效停药；⑥停药后易复发。

5.酶酚酸酯(MMF)

主要用于难治性肾病综合征。起始量成人为1.5g/d，体重较重者可用至2.0g/d。分2次口服，3个月后视病情减量至0.5～1.0g/d，6个月后视病情减量至0.75g/d。

6.来氟米特

该药已被用于临床治疗难治性肾病综合征，且取得了较好的疗效，来氟米特0.8～1.2mg/kg·d，共3天，然后直接减量至维持量2mg/d。其安全性和疗效尚需要大规模临床试验加以证实。

七、中医中药治疗

我国对中医中药治疗肾病综合征进行了长期的研究，并取得了许多进展。例如，雷公藤多甙的临床应用，以及一些中成药物在降低蛋白尿方面发挥了较大的作用。

但单纯中医、中药治疗疗效出现较慢，也没有真正形成单独的治疗体系。其作用主要包括两个方面，一是与激素及细胞毒药物联合应用，增强其作用，二是可减少激素等免疫抑制剂应用所带来的副作用。

近年来中医药在消除蛋白尿，防止复发及减轻西药副作用等方面起着越来越重要的作用。如长期大剂量使用激素常出现阴虚内执，可给予滋阴降火的方剂；激素减量过程中辅以中药补肾温阳及补益气血可减少病情的反跳、巩固疗效。应用细胞毒药物时配合补益气血中药，可减轻骨髓抑制的作用。

大量临床资料提示中西药联合疗效优于单纯中药或单纯西药治疗。

八、并发症的治疗

1.积极控制感染

感染不仅是肾病综合征的诱发因素，还是导致肾病综合征复发和加重肾功能损害的重要原因。因此，在肾病综合征患者，应积极预防和治疗感染。

2.血栓及栓塞

在疾病过程中，大约有10％的成人和2％的儿童有证据表明有血栓形成。治疗原则是治疗肾病，改善肾病病理生理紊乱，改善高凝状态。

对于肾病综合征患者，需积极治疗肾病综合征。应适当活动，避免长期卧床，对需长期卧床的病人应鼓励其双腿多活动，避免血容量不足和血液浓缩，避免股部血管穿刺，避免反复、大剂量用利尿剂，以免加重高凝。对于高脂血症病人应降低血脂，降低血小板的聚集性，减少血栓形成的危险。

当患者有高凝状态时，应预防性应用抗凝药物。推荐使用华法令，另外，可用低分子肝素皮下注射。或用小剂量阿司匹林(75mg/d)加上双嘧达莫(100～200mg，3次/d)联合应用。

一旦出现血栓或栓塞，及时给予溶栓治疗(尿激酶或链激酶)，并配合应用抗凝药3～6个月或用至肾病综合征缓解。

目前临床常用的抗凝药物如下：

(1)肝素：影响凝血过程的许多环节。主要通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合形成复合物加速AT-Ⅲ对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。还能阻抑血小板的粘附和聚集，阻止血小板释放血小板第3因子及5-羟色胺。用于治疗肾病综合征，还可通过改善肾小球阴离子电荷屏障、抑制细胞因子的释放等，肝素还可减少肾病综合征的蛋白尿和改善肾功能。常用剂量为50～75mg/d静滴或皮下注射，使AT-Ⅲ活力单位在90％以上。

低分子量肝素是从肝素中分离出一种相对分子量为4 500U的低分子量肝素氨基葡聚糖片断，能显著抑制凝血酶因子Ⅹa的活性，从而发挥抗凝作用，大剂量的低分子量肝素还能激活纤溶酶原而起溶栓作用。另外，肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放并保护其活性，因而可以降低血脂。常用剂量为0.4ml/d皮下注射。

(2)尿激酶(Urokinase)：直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。尿激酶还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。常用剂量为2×10^4
～8×10^4
U/d，从小剂量开始使用，并可与肝素同时静滴。监测优球蛋白溶解时间，使其在90～120min之间。UK的主要副作用为过敏和出血。

(3)华法令：华法令通过干扰维生素K的环互变和维生素K的2，3环氧化物，发挥抗凝效果。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝内合成时需要维生素K的参与，华法令与维生素K结构相似，产生竞争性对抗，从而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。但对已合成的因子无效，须待血浆中以上因子耗竭后才能显效，故作用缓慢持久。2.5mg/d，口服，监测凝血酶原时间，使其比正常人延长50%～70%。

(4)双嘧达莫：为抗血小板聚集药，常用剂量为50～150mg/d，分2～3次口服。

有静脉血栓形成者：①手术移去血栓；②介入溶栓：经介入放射在肾动脉端一次性注入尿激酶24万U。

3.急性肾衰竭

这是肾病综合征的严重并发症，常可影响病情和预后。对于肾病综合征所并发的急性肾衰，应积极纠正导致急性肾衰竭的诱因。具体处理见“急性肾衰竭”。

4.调脂治疗

血脂紊乱不仅是肾病综合征的常见并发症，在肾病综合征的发生和发展中也发挥着重要作用。肾病综合征病人若长期存在脂质代谢紊乱则可导致动脉硬化、血栓形成及肾小球硬化等不良后果，若高脂血症得到控制则可减少这些并发症。

现在，降低血脂已成为肾病综合征治疗的重要组成部分。为了减轻高脂血症，肾病综合征病人应避免进食富含胆固醇的食物，多进食富含不饱和脂肪酸的食物，吸烟者应戒烟。避免使用可使血脂升高的利尿剂。给予和其他高脂血症患者同样的低脂饮食。药物治疗包括：

(1)他汀类：即3-羟基-3-甲基戊二酸(HMG)辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，通过HMG-CoA可逆性竞争抑制HMG-CoA还原酶，而有效减少或阻断体内胆固醇的合成。他汀类药物能轻度升高高密度脂蛋白，同时降低胆固醇和甘油三酯。此外，他汀类药物还可通过非降脂途径直接作用于肾脏。实验证明他汀类药物可抑制肾小管上皮细胞、血管平滑肌细胞、系膜细胞的增殖，促进系膜细胞凋亡。他汀类药物也可通过抗氧化，减轻NF-ΚB、TGF-β以及血管紧张素Ⅱ的作用，减少肾间质单核－巨噬细胞的积聚发挥独立于降脂之外的抗肾间质纤维化作用。主要有：洛伐他汀(20mg，1～2次/d)、辛伐他汀(10mg，1次/d)、普伐他汀、氟伐他汀(20～40mg，1次/日)、西伐他汀(0.1mg，1次/d)。

(2)贝特类(苯氧芳酸类)：此类药物通过激活脂蛋白酶，促进乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)的分解；抑制肝脏合成和分泌VLDL，从而降低血浆中TG的水平；通过减少羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶前体的合成而抑制HMG-CoA的作用，从而减少TC在肝脏的合成，并增加LDL受体的数量，加速LDL由血液转入肝细胞，使血清TC和LDL水平下降，是首选的降TG药物。非诺贝特(立平脂)100mg，每日3次，可能的副作用包括转氨酶轻度增高和胃痛、腹胀、腹泻、无力、头昏、嗜睡等。苯扎贝特(必降脂)200mg，3次/日。

(3)纤维酸衍生物：主要有氯贝丁酯和二甲苯氧庚酸。氯贝丁酯能抑制胆固醇和甘油三酯的合成，增加固醇类的排泄。其降甘油三酯作用较降胆固醇作用明显，对Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型血脂蛋白过高症较有效。此外，尚能降低血浆纤维蛋白原含量和血小板的粘性，因而，可减少血栓的形成。常用剂量0.25～0.5g，3次/日。二甲苯氧庚酸能降低胆固醇和甘油三酯，既可减少极低密度脂蛋白和甘油三酯的合成，又激活脂蛋白酯酶而加速其血中清除，因此有较好的降低甘油三酯的作用，此外还降低胆固醇和升高高密度脂蛋白作用。剂量300mg，3次/日。

(4)普罗布考(丙丁酚)：能降低胆固醇而不影响甘油三酯浓度，其确切机理尚不清楚。可能的机制包括：作用于HDL中的胆固醇，使HDL颗粒变小，转运胆固醇的能力增强；使肝细胞表面的LDL受体数目增加，活性增强，而促进胆固醇的分解；竞争性抑制HMG-CoA而降低TC。同时，丙丁酚还是一种抗氧化剂，可减轻氧化型LDL对肾脏的损害。其作用由于同时降低HDL而受到限制。

(5)烟酸：烟酸有降血脂作用。可抑制肝脏产生过多的ApoB，降低胆固醇和甘油三酯、LDL和VLDL，并能激活脂蛋白脂酶活力，降低LDL。但由于其副作用较多，故目前已很少使用。

第八节  预后和研究进展

一、预后

预后主要取决于肾病综合征的临床病理类型、临床表现、并发症以及治疗情况等。

微小病变性肾小球肾炎以自行缓解及反复发作为特点。应用糖皮质激素及时控制蛋白尿，用抗生素控制感染，10年生存率可达95%。激素不能改变本病的自然发展过程，不能预防复发，但多数患者即使频繁发作也能保持正常肾功能，因此普遍认为本病多数病例长期预后良好。

膜性肾病是一个缓慢发展、预后相对较好的疾病。未经治疗的成人自然缓解率在20%～30%，10年生存率在80%左右。影响预后的因素包括:①年龄:儿童预后好于成人，成人患者预后与年龄无相关性。②性别:女性预后好于男性，女性发展为肾功能衰竭者较少。③遗传因素:日本的10年生存率可达96%，是否亚裔人种预后好，在我国尚无报道。美国报道MHC2B18、DR3、BfF1基因型患者预后较差。④蛋白尿程度:蛋白尿程度越重，预后越差。⑤血压:血压控制不好则预后更差；⑥病理变化:肾小球与肾间质病变是预后不良的指标；GBM厚度与肾功能损害程度相关。

非IgA系膜增生性肾小球肾炎肾脏病理组织学变化越重，疗效越差，出现肾功能减退越早。

系膜毛细血管性肾小球肾炎50%的患者10年发展到肾功能不全，其预后与以下因素相关:①年龄:儿童患者预后好，成人发病者病变进行性加重，预后多不佳；②临床变化:伴持续性高血压者及SCr
升高者预后差；③病理变化:新月体形成者预后差，间质改变的轻重与预后明显相关。

局灶性节段性肾小球硬化5年生存率为70%,10年为40%。小儿病例5年有21%进入肾衰竭；23%有肾小球滤过功能受损；31%肾功能正常；11%临床完全缓解。影响预后的因素包括:①年龄，小儿预后较好；②病理变化,弥散性系膜增生者预后不好，肾小球血管极硬化者预后差，间质细胞浸润明显、纤维化者预后差，伴明显小动脉透明样变者预后不好；③激素敏感者预后好。

总体预后情况亦有差异，预后最好的为微小病变性肾小球肾炎，其他依次为膜性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、系膜增生性肾小球肾炎，系膜毛细血管性肾小球肾炎预后最差。但由于新型、低毒性的免疫抑制剂MMF的应用,使许多病理类型的预后大为改观。肾小管间质病变的程度对肾功能及远期预后密切相关。肾小球病变不太严重时应注意肾小管间质的改变,因其更能提示疗效并判断预后。另外影响预后的因素尚与大量蛋白尿、高血压等促进肾小球硬化的因素是否控制、肾毒药物的应用、降脂、抗凝等多种因素的影响有关。蛋白尿是慢性肾脏病变预后不良的一种重要标志。尤其是膜性肾病、局灶硬化性肾炎、IgA肾病。只有临床与病理相结合,才能更客观地反映出疾病的本质,在肾脏疾病的诊断、治疗方面更正确,对预后的判断更准确。

二、进展

近年来，虽然其发病机制仍然不明，在治疗上也无实质性的突破，但对于肾病综合征的研究仍然取得了许多进展。主要的进展有以下一些方面。

1.在发病机制方面

主要是蛋白尿发生机制的研究。长期以来对肾小球形态功能的研究主要围绕于结构屏障与电荷屏障。但这些结构中，足细胞的作用备受重视。除了研究足细胞的结构改变外，有关肾小球滤过屏障的研究已经深入到足突细胞分子细胞基质整合素α3/β1上皮细胞骨架蛋白,如辅肌动蛋白(α-actinin)、纽带蛋白、talin、paxillin、热休克蛋白以及nephrin等。其中nephrin基因NAHSI突变可导致裂孔膜缺失。

2.对于蛋白尿的认识

过去认为，蛋白尿仅仅是肾病综合征的表现，但近年的研究表明，蛋白尿不仅反映了病变的严重程度，蛋白尿本身也可导致肾脏损害，长期持续蛋白尿是预后不佳的预测指标之一。因此，对于蛋白尿本身的治疗也提高到一个新的高度。

3.对于高脂血症的认识

早期，对于肾病综合征中发生的高脂血症并没有引起丝毫的重视。只是近十余年来，人们才发现高脂血症对于肾脏的损害作用。高脂血症,尤其是持续性高脂血症可以加重和促进，甚至引起肾小球硬化的作用，例如①LDL特别是氧化型LDL可以刺激系膜细胞增殖、细胞外基质增多；②脂质可通过各种途径损伤内皮细胞；③高脂血症与肾病综合征的高凝状态有关，易出现血栓形成并发症,加重肾脏损害。对于高脂血症的治疗，可以减轻蛋白尿、缩短病程、减少并发症的发生。

4.新型免疫抑制剂的应用

随着肾移植技术的不断成熟和完善，一批新型免疫抑制剂相继问世，其中一些免疫抑制剂已经用于肾病综合征特别是难治性肾病综合征的治疗。临床上疗效比较肯定的包括环孢素A、吗替麦考酚酯，它们已经改善了肾病综合征的预后。但由于其本身具有的肝肾毒性以及较昂贵的价格，其应用受到了一定的限制。

5.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂

这两类药物不仅可以降低系统血压，更能发挥非降压作用的肾保护作用。两种药物均能降低蛋白尿，延缓肾功能不全的进展。两种药物联合应用在发挥协同作用的同时，还可以减少各自的副反应。

(邱昌建  贾汝汉)

第五章  尿 路 感 染

第一节  概    述

尿路感染(urinary tract infection，UTI)简称尿感，是指尿路内微生物繁殖引起的炎症。微生物包括细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等。这里指的是尿路的细菌性感染。尿路感染按感染部位分为上尿路感染和下尿路感染，前者为肾盂肾炎，后者为膀胱炎和尿道炎。根据有无尿路功能上或解剖上的异常又可将尿路感染分为复杂性及非复杂性，前者是指伴有尿路梗阻、结石、先天畸形或膀胱输尿管返流等解剖或功能异常的尿路感染，或在慢性肾脏实质疾病基础上产生的尿路感染，后者则无上述情况。

1岁以前尿感发生率为1%，男性先天性尿路畸形发生率高，故此期男女发病比例为3∶1。1～10岁女性尿感发生率为1.2%，男性仅为0.04%，未婚女青年的发病率为2%，而已婚女性发病率增至5%，这与成年女性开始月经周期、性生活及妊娠有关。60岁以上女性尿感发生率高达10%～12%，但不一定有临床症状。孕妇有细菌尿者占4%～12%。成年男性在有慢性前列腺炎、前列腺增生及泌尿系统结石情况下易发生尿感，一般极少发生尿感。50岁以后尿感发生率增高，约7%，这是因为50岁以后男性常有前列腺肥大。

肾移植后的病人约有35%～79%发生尿感，在发生败血症的病人中有60%由此引起。

第二节  病理改变和发病机制

一、病理改变

膀胱炎时常有黏膜充血，上皮细胞肿胀，黏膜下组织充血，水肿和白细胞浸润，较重者有点状或片状出血及黏膜溃疡。

急性肾盂肾炎时可侵犯单侧或双侧肾脏，病理改变包括以下几个方面：脓肿的形成、肾实质水肿和肾小管周围中性粒细胞聚集。光镜下见病灶内肾小管腔中脓性分泌物。小管上皮细胞肿胀、坏死和脱落。间质内有白细胞浸润和小脓肿形成，炎症剧烈时可广泛出血。

慢性肾盂肾炎的病变分布较广泛，可波及肾皮质，肾间质在中性粒细胞浸润的同时，常有较为明显的淋巴细胞、单核细胞及浆细胞浸润，并有灶状纤维化，小动脉出现闭塞性血管炎；肾小管明显萎缩、扩张并出现大量透明管型；另外，可出现肾小囊周围纤维化，缺血或萎缩等。小的炎症病灶可完全愈合，较大的病灶愈合后则要留下疤痕。晚期肾脏体积缩小，质地变硬，表面可见粗大的、不规则的、凹陷性瘢痕。

二、发病机制

(一)感染途径

1.上行感染

绝大多数尿路感染是由上行感染引起的，细菌经尿道口上行至膀胱甚至肾盂引起感染。正常人膀胱以上的尿路无细菌生长，后尿道也基本上是无菌的，但是前尿道和尿道口周围则有细菌寄生，寄生细菌多来自粪便，女性也可来自阴道分泌物的污染，因尿道黏膜本身有抵抗细菌侵袭的能力，且常有尿流冲洗，所以在正常情况下不易致病。

尿路感染绝大多数是由细菌上行感染引起，依据如下：

(1)尿路感染的常见致病菌多为肠道内平时寄生的菌群。

(2)女性性交后如行膀胱穿刺尿培养，多数能培养出与尿道口相同的寄生菌。

(3)尿路感染再发者，其尿道口周围的细菌较对照组多，且经常存在，其菌株与引起感染者相同。

细菌进入膀胱后30%～50%可经输尿管上行引起肾盂肾炎。其机制可能与膀胱输尿管返流有关。有些致病菌的菌毛附着于尿路黏膜而上行至肾盂，可从肾盂通过肾乳头的Bellini管，沿着集合管上行。由于肾髓质血流供应较少，加之高渗及含氨浓度高，影响了吞噬细菌和补体的活力，杀菌效果差，所以细菌容易首先在肾髓质中繁殖，发生感染。

2.血行感染

这种途径很少见，细菌从体内的感染灶(如扁桃体炎、牙周炎、疮疖等)侵入血流到达肾脏引起感染，多为金黄色葡萄球菌败血症。

3.淋巴道感染

目前对这种感染途径还有争议。

(二)机体防御功能

细菌侵入后是否引起感染与细菌的致病力和机体本身的防御功能有关。

(1)排尿能使99.9%的上尿路细菌进入膀胱，当尿路通畅时细菌很难存在。

(2)尿液的pH值变化、高渗透压和尿浓缩等可抑制细菌的生长。

(3)膀胱黏膜可分泌IgA和IgG，并通过吞噬作用而杀菌。另外正常的膀胱上皮组织可生成葡萄糖胺聚糖层，容易抑制细菌附着，若该层被破坏则可使细菌与裸露的上皮结合。

(4)尿道上皮细胞和尿中的单核细胞能产生细胞因子尤其是白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等，针对感染的细菌产生局部的和全身的宿主防御反应。

(5)男性前列腺液有抗肠道革兰氏阴性细菌的作用。

(三)易感因素

1.尿道流通不畅

正常情况下尿流可冲刷走尿路中的99.9%细菌，不易感染。尿路如有梗阻，尿流不畅和局部尿液瘀积则细菌不易被冲洗清出，从而在该处大量繁殖。再加上梗阻以上部位组织内压力增加，影响局部的血供，使泌尿系统黏膜的抵抗力下降，容易发生尿路感染，而且感染一旦发生，就不易痊愈。引起尿路梗阻的常见原因为：结石、肿瘤、前列腺肥大、尿道狭窄、肾下垂及神经源性膀胱。

2.膀胱输尿管返流及其他尿路畸形或结构异常

正常排尿时，功能完整的膀胱输尿管瓣膜可阻止膀胱内尿液上行至肾脏。当发生膀胱输尿管返流时，尿液从膀胱逆流至肾盂，则膀胱内的含菌尿液也可返流入肾盂引起感染。常见尿路畸形有肾发育不全、多囊肾、海绵肾、马蹄肾、肾下垂、游走肾及其他畸形肾、肾盂及输尿管畸形均易发生尿路感染。

3.导尿及泌尿道器械检查

导尿及泌尿道器械检查易损伤尿道黏膜，而且还可将前尿道的细菌带入后尿道及膀胱引起尿感。据统计一次导尿引起尿路感染的机会为2%左右。留置尿管1天感染率为50%，4天以上尿感发生率高达90%以上，膀胱镜及逆行肾盂造影应严格掌握适应证。

4.妊娠

妊娠期雌、孕激素分泌增加，抑制输尿管平滑肌，使其扩张而蠕动减弱，而且妊娠期间尿道中葡萄糖、氨基酸等营养物质增多，有利于细菌繁殖，妊娠晚期膨大的子宫压迫盆腔内输尿管形成机械性梗阻，易发生感染，7%～8%的孕妇有无症状菌尿，在无症状菌尿孕妇中，20%可发生急性肾盂肾炎。

5.代谢因素及其他

(1)糖尿病患者抵抗力低下易发生尿感，可出现肾脓肿、肾周脓肿、急性肾乳头坏死等。

(2)高尿酸血症、高钙血症常有尿酸、钙质在肾脏沉着，容易发生感染。

(3)慢性失钾、肾小管病损易继发感染。

(4)各种慢性肾脏病，肾实质瘢痕形成和部分肾单位尿流不畅等易继发感染。

(5)尿道口周围有炎症病灶如女性尿道旁腺炎、阴道炎、男性细菌性前列腺炎、包茎等。

(6)有重症肝病、肾病、晚期肿瘤、长期使用皮质类固醇和免疫抑制剂等使全身抵抗力降低的因素易发生感染。

6.病原菌的致病力

流行病学、动物体内外实验研究均已证实细菌粘附于尿路上皮细胞表面的能力在尿路感染发病中起重要的作用。这种粘附性与细菌本身的结构特性，尤其是与细菌表面的纤毛关系密切。现已知与尿路感染有关的大肠杆菌粘附因子主要有P、F1c、S、I型纤毛、Dr粘附因子等。

P纤毛是一个家族，其成员有PapGⅠ、PapGⅡ、PapGⅢ。PapGⅡ粘附因子的P纤毛起了主要作用。而PapGⅢ和Dr粘附因子的P纤毛在某些膀胱炎发病中可能起重要作用。

F1c纤毛可见于30%致肾盂肾炎菌株中，其作用尚待进一步明确。粘附因子I型纤毛可见于50%膀胱炎菌株中，提示这种常见的粘附因子在膀胱炎中起一定的作用。Dr粘附因子在小儿膀胱炎中的作用可能要大于成人。

粘附性大肠杆菌可分泌溶血素，该物质在泌尿道上皮细胞膜附近的浓度较高，可能导致细胞功能失常和死亡。另外溶血素可能引起炎性细胞和免疫细胞功能失常。

大肠杆菌表面抗原特征与它的致病力有关。大肠杆菌菌体抗原(O抗原)存在于细菌细胞壁的脂多糖中，现已知有150种O血清型，致尿路感染的大肠杆菌多是O血清型1、2、4、6、7、16、18、75。区分O血清型有助于区分感染是复发还是重新感染。

大肠杆菌的荚膜抗原(K抗原)也与大肠杆菌致病力有关。70%的急性肾盂肾炎、45%的膀胱炎患者、38%的无症状菌尿患者其大肠杆菌表面抗原是K抗原，常见血清型为1、2、3、12、13。K抗原具有吞噬细胞吞噬补体直接杀伤和溶解细菌的能力。

7.炎症与免疫反应

无论是膀胱炎还是肾盂肾炎或无症状性菌尿均存在急性炎症反应，感染的严重性与炎症程度有关。研究提示炎性反应是宿主抵御初期急性尿路感染的主要方式。

(1)多形核白细胞：多形核白细胞通过上皮细胞进入黏膜表面过程中只是粘附或摄入足够的细菌，随后连同摄入的细菌经尿排出。P纤毛和脂多糖可引起多形核白细胞向泌尿道和尿液中迁移。尿液渗透压与pH值在极限值时多形核白细胞迁移吞噬作用和(或)杀菌活性均降低。

(2)细胞因子：白细胞介素-6为内源性致病原，可引起急性期反应物的合成，诱发IgA分泌。白细胞介素-8为化学因子，系多形核白细胞激活剂。临床和实验研究显示某些膀胱炎由于白细胞介素-6、白细胞介素-8等细胞因子释放产生发热，类似于急性肾盂肾炎。

(3)抗体反应：尿路感染患者尿液中鉴定出感染微生物的抗体，其中主要是IgA和 IgG，而IgM少见。肾盂肾炎患者抗体包裹细菌阳性率远远大于膀胱炎患者，该项检查有助于肾与膀胱感染的鉴别。尿液中的抗体有以下保护作用：该抗体通过多形核白细胞迁移至泌尿道而起吞噬作用的调理素效应，数日内通过调理吞噬作用发挥效应。二是粘附因子的抗体能抑制细菌与尿道上皮细胞的接触。三是抗体通过免疫机制(可能还有非免疫机制)凝集微生物从而更有效地清除微生物。四是溶血素抗体在溶血素失活方面可能起重要作用。

(4)细胞免疫：有证据表明肾盂肾炎时细胞免疫功能减退。Miller发现实验性肾盂肾炎动物的肾脏感染灶内有T细胞浸润，但这些T细胞对植物血凝素(PHA)的刺激无反应，T细胞的活性降低在感染的2～3天最明显，T细胞活性降低时期与细菌迅速繁殖的时期是一致的。由于肾脏病变部位产生于巨噬细胞的浸润，通过前列腺素E抑制了T细胞的免疫活性。有学者发现肾感染时可激活脾脏的一种抑制性细胞及一种血清因子，此二者均可抑制细胞免疫反应。细胞免疫功能的减退反过来促进肾感染的发展。但是肾盂肾炎时细菌的细胞免疫反应尚不清楚。

第三节  临 床 表 现

尿路感染的症状可轻可重，表现不一，从无症状的菌尿到各种类型的尿路感染，临床表现多种多样。现分述如下：

一、膀胱炎和尿道炎

即通常所指的下尿路感染，占尿路感染总数的50%～70%。主要表现有排尿不适感，常伴有尿频、尿急、尿痛、夜尿、下腹坠胀及排尿困难，可有尿液混浊，1/3患者有血尿。常无明显的全身症状，少数患者可有腰痛、发热(通常不超过38℃)。膀胱炎发生在性交后、妇科手术后、月经后及有老年性阴道炎的妇女。老年女性通常无症状，在多种致病因素作用下，可表现出尿路刺激征。40%的膀胱炎为自限性，在7～10天内可自愈。膀胱炎治愈后可再发。再发的80%以上是重新感染。男性再发的原因多是因为存在着慢性细菌性前列腺炎或前列腺增生症。

二、急性肾盂肾炎

症状表现为尿频、尿急、下腹痛、腰痛、寒战、头痛、恶心、呕吐，体征有单侧或双侧肾区叩击痛，肋腰点、肋脊角压痛，常伴有白细胞计数升高，血沉增快。有些不典型的肾盂肾炎与膀胱炎临床表现酷似，仅凭临床表现难以鉴别，需进一步定位检查。

在有些情况下，应注意避免误诊：

(1)患者以寒战、发热、恶心或呕吐等全身性感染症状为主要表现，局部尿路症状如尿频、排尿不适、腰痛等不明显，应避免误诊为感冒、细菌性肺炎、伤寒或败血症等。

(2)尿路症状不明显，主要表现为腹痛等胃肠道症状，应与急性胃肠炎、阑尾炎或胆囊炎鉴别。

(3)表现为血尿、腰痛、低热者，应与肾结核相鉴别。

(4)病变严重时，可出现肾绞痛、血尿，应与尿路结石鉴别。

(5)无全身和局部尿路症状，仅有背、腰部疼痛者，勿误诊为脊椎和腰肌疾病。

(6)尿路器械检查后或原有慢性肾脏疾病并发感染，可完全不出现临床症状，要注意尿培养检查。

第四节  尿路感染的实验室及其他检查

一、尿细菌培养

1.尿细菌定性培养

中段尿或导尿细菌定性结果欠可靠，因为中段尿标本易被前尿道和尿道口周围寄生的细菌污染，导尿也可将前尿道之细菌送进膀胱。但若培养阴性，对排除尿感有一定价值。

2.膀胱穿刺

膀胱穿刺尿做细菌定性培养，结果可靠，但它是一种有损伤性的检查方法，在以下情况下可应用：

(1)连续两次中段尿定量培养结果可疑，难以判断是感染亦或污染。

(2)疑为厌氧菌尿感。

(3)临床上高度怀疑尿感，但尿含菌量低者。

(4)中段尿培养结果是混合感染，但怀疑结果不可靠时，可用它来确定膀胱内是否有多种细菌的存在。

(5)拟诊为尿感而无条件做细菌定量培养，在必要时可用该法诊断。

3.尿细菌定量培养

尿感的确诊应建立在尿细菌定量培养的基础上，目前多用清洁中段尿做尿细菌定量培养。收集中段尿必须严格按操作规程，做中段尿培养的标本以晨尿或在膀胱内停留长时间(4～8小时)的尿液最好，且尿液要新鲜，容器应无菌，尿液放置时间不宜超过0.5～1小时，做尿培养前至少1周应不使用抗菌药物。中段尿定量培养的诊断标准为≥10^5
/ml，均为有意义的细菌尿。10^4
～10^5
/ml为可疑，小于10^4
/ml为污染或无意义。此结果应结合临床，若患者尿路刺激征明显，尿中脓细胞多，则大于10^2
/ml亦可拟诊断为尿感。

4.尿涂片镜检细菌

该方法操作方便，设备简单，适用于基层医院。

5.尿亚硝酸盐实验

该法只能作为菌尿的筛选实验培养，对大肠杆菌及副大肠杆菌的感染阳性率为85%，变形杆菌阳性率为50%，球菌感染及结核菌为阴性。

6.葡萄糖氧化酶实验

正常尿液中含有葡萄糖，但如果有细菌存在，葡萄糖即被代谢。该实验通过检测尿中是否有葡萄糖，从而间接了解尿中是否有细菌。实验前须注意以下两个问题：①尿必须置留于膀胱中约4小时，使细菌充分消耗葡萄糖；②若有尿糖增高如患有糖尿病、妊娠时不适合做该项检查。

7.白细胞脂酶实验

其原理是用比色法检测白细胞脂酶活性而检测尿中的白细胞。

二、尿细菌学检查结果分析

所有的细菌学检查方法都可有假阳性和假阴性。假阳性的原因可能有：①未按标准收集中段尿，尿液被白带污染；②尿标本在室温下放置时间过长，超过1小时；③实验错误等。假阴性可能见于：①2周内患者可能使用过抗生素；②尿液在膀胱内停留不到6小时；③饮水过多，被稀释；④感染灶与尿路不通，如有尿路梗阻等；⑤L形细菌高渗环境中生存，可引起尿路感染复发等。

1.尿常规

(1)外观：尿路感染时，尿液既可混浊，也可澄清。有时还有异样气味，少数患者可有肉眼血尿。

(2)白细胞尿和白细胞管型：尿液中含有大量的脓细胞即变性的白细胞时称为脓尿，又称为白细胞尿。正常人尿中只有少量的白细胞，新鲜清洁中段尿经离心沉淀并镜检，通常不到3～5个/高倍视野。若离心后尿沉渣镜检白细胞超过5个/高倍视野，未经沉淀尿查白细胞超过1个/高倍视野为脓尿；若12小时尿白细胞计数大于100万者或1小时尿白细胞计数大于40万者为异常；临床上初步诊断尿路感染，常依靠临床症状和脓尿。

脓尿是尿路感染诊断的一个较为敏感的指标，诊断虽不能完全依靠脓尿，脓尿却有一定的诊断价值。

白细胞管型属病理性，是诊断肾盂肾炎及间质性肾炎的重要依据。若尿内出现此类管型则具有诊断价值，可作为区别肾盂肾炎及下尿路感染的依据。

(3)血尿与蛋白尿：尿路感染时常有镜下血尿和／或蛋白尿，治疗后可消失，一般无意义。若持续或反复发作性血尿和肉眼血尿则须做尿路方面的检查排除其他原因。

2.血常规

急性肾盂肾炎时血中白细胞可轻度或中度增高，中性粒细胞也常增多，核左移，红细胞沉降率可加快。急性膀胱炎时无上述变化。

3.肾功能

一般肾功能正常，急性肾盂肾炎时偶有一过性尿浓缩功能障碍，慢性肾盂肾炎晚期可出现肾功能衰竭。

4.X线检查

尿路X线检查的目的是了解尿路情况，及时发现引起尿感反复发作的不利因素，如结石、梗阻、返流、畸形等。适应证为女性再发尿感、疑为复杂性尿感、有肾盂肾炎、急性尿感经7～10天抗菌治疗无效者、男性尿感患者。X线检查包括腹部X线平片、静脉肾盂造影、排尿期膀胱输尿管返流造影等，必要时行逆行肾盂造影。急性感染期不宜做X线静脉肾盂造影，如有需要可做B超或MRI检查。

第五节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

尿感的诊断不能单纯依靠临床症状和体征，而要依靠实验室检查。凡是有真性细菌尿者均可诊断为尿感。

真性细菌尿是指①膀胱穿刺尿定性培养有细菌生长；②清洁中段尿定量培养≥10^5
/ml，如临床上无尿感症状则要求二次清洁中段尿培养的细菌菌落均≥10^5
/ml，且为同一菌种才能确定为真性细菌尿。

若女性尿频、尿急、尿痛严重再加上尿白细胞增多，便可疑为尿感，如尿细菌定量培养≥10^5
/ml，致病菌为大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌等则可拟诊为尿感。现在有学者认为若尿路刺激征明显，有脓尿，尿细菌定量培养大于10^2
也可拟诊断为尿感。

在尿感的诊断确定后，尚须确定尿感的部位，由于上、下尿路感染的预后不同，反复发作的性质及治疗方案不同，因此鉴别上下尿感十分必要。表现为膀胱炎的患者，约有1/3是亚临床型的肾盂肾炎。故多不能依靠临床症状和体征定位。尿感的定位有下述几种方法：

(1)插输尿管导管及膀胱镜采尿做培养：其准确性高且可区分何侧肾感染，但由于损伤性大，操作复杂，病人痛苦，现已基本不用。

(2)膀胱冲洗后尿培养法：目前本法已代替有损伤而痛苦的输尿管导管法做定位。准确性超过90%。但此法操作复杂和费时，只用于科学研究。

(3)免疫荧光技术检查尿沉渣中抗体包裹细菌(ACB):因其特异性和敏感性并不理想，现认为对临床上鉴别某一具体患者是上或下尿路感染并无重要价值。

(4)参考临床症状有发热>38℃，血白细胞升高，有腰痛，明确的肋脊角疼痛，叩痛或压痛，尿中有白细胞管型者，有尿路梗阻或畸形的多为肾盂肾炎。

(5)经治疗症状已消失，4周内又复发者多为肾盂肾炎，用单剂量抗菌药治疗无效或复发者，多为肾盂肾炎。

(6)经治疗后仍留有肾功能不全表现，能排除其他病因所致者，或经X线、静脉肾盂造影有异常者多为肾盂肾炎。

二、鉴别诊断

尿路感染要与下列疾病鉴别。

1.热性疾病

急性尿路感染以发热等全身感染的表现为主，局部尿路症状不明显时容易误诊为其他发热性疾病如流感、伤寒、疟疾、败血症等。如能详细询问病史，注意尿感的下尿路症状及肾区叩痛，并做尿沉渣和细菌学检查不难鉴别。

2.慢性肾盂肾炎需与反复发作尿感鉴别

目前认为影像学检查发现有局灶粗糙的肾皮质瘢痕，伴有相应的肾盏变形者，才能诊断为慢性肾盂肾炎，否则尿感病史虽长也不能诊断本病。

3.急性尿道综合征

尿路刺激症状明显，但多次检查无真性细菌尿，可供鉴别。尿道综合征分为感染性和非感染性两种。感染性者有白细胞尿，由致病微生物如衣原体、支原体、单纯疱疹病毒、淋球菌等引起。非感染性尿道综合征患者无白细胞尿，病原体检查阴性，病因不明，可能是焦虑性精神状态所致。

4.肾结核

以血尿为主要表现的尿路感染，膀胱刺激症状明显，需注意与肾结核鉴别。肾结核时膀胱刺激症状更为明显，尿结核杆菌培养可阳性，普通细菌培养阴性，晨尿或24小时尿浓缩查结核杆菌以及用PCR方法查晨尿或24小时尿结核杆菌DNA均为阳性，静脉肾盂造影可有结核的阳性发现。部分患者可能有肺结核、生殖器结核等肾外结核病灶，循环中有抗结核杆菌抗体，抗结核治疗有效。需注意肾结核可与普通尿路感染同时存在，更要注意鉴别。

第六节  治疗和预后

一、治疗1.一般治疗

急性尿感有发热等感染症状时应卧床休息。鼓励患者多饮水，勤排尿。服碳酸氢钠1.0g，每日3次以碱化尿液，减轻膀胱刺激，并可增强氨基甙类抗生素、青霉素、红霉素及磺胺类的疗效，但会降低四环素及呋喃妥因的疗效。

2.抗菌药物及选用原则

近年来新的更为有效的抗生素不断问世，使得尿路感染的治疗效果也不断提高。合理使用抗菌药物，降低不良反应，提高治疗效果，应遵循以下原则。

(1)选用对致病菌敏感的药物：尿路感染多由大肠杆菌等革兰氏阴性菌引起，在尿细菌培养和药敏感试验出来之前应选用对革兰氏阴性菌有效的抗生素。如用药72小时症状无改善则应按药敏试验结果换药。如有效则不必换药。

(2)选择尿和肾内浓度高的抗菌药：膀胱炎是膀胱黏膜的感染，抗生素浓度在尿中高才有效。肾盂肾炎是肾实质深部的感染，所以治疗时要求抗生素在血、尿中浓度高才能使肾内达到有效浓度。

(3)联合使用抗生素：严重感染时需联合用药，一般选用两种或两种以上抗菌药物，以产生协同作用提高疗效。

3.疗效的判断

(1)有效：抗菌药物治疗后复查尿菌为阴性。

(2)治愈：经抗菌药物治疗后尿菌转阴，2周和6周再复查仍无尿菌。

(3)无效：治疗后菌尿的持续存在或在观察期间复发。

4.各种临床型尿路感染的治疗

(1)急性膀胱炎：

单剂疗法：服一次较大剂量的抗菌药物，如复方新诺明6片(每片含SMZ0.4g,TMP0.08g)顿服；甲氧苄啶(TMP,甲氧苄氨嘧啶)0.4g或氧氟沙星0.6g顿服。单剂疗法易再发，目前多采用3天疗法。

三天疗法：用药3天，给予复方新诺明2片，1天2次或氧氟沙星0.2g，1日2次。疗程结束后1周复查细菌定量培养。上述2种疗法不宜用于男性患者、孕妇、复杂性尿感及拟诊为肾盂肾炎患者。

患者复诊时若无症状，尿培养阴性则认为膀胱炎已治愈，嘱患者1月后再次复诊。若尿培养为阳性且与以前是同一种致病菌，则认为尿感复发。

(2)急性肾盂肾炎：临床症状呈中度严重者口服有效抗菌药2周。常用药物有复方新诺明、新一代喹诺酮类、阿莫西林等。一般抗菌治疗2～3天可显效，如已显效不需按药敏结果更换抗生素，如无好转，则参考药敏结果选用药效更强的抗生素，治疗4～6周。临床症状严重的肾盂肾炎一般采用肌肉或静脉给予抗生素。常用药物有阿莫西林1.0～2.0g，每6小时1次或头孢噻肟2.0g，每8小时1次，必要时联合用药。氨基甙类抗生素具肾毒性，对原有肾脏疾病者或老年人应避免使用；发热患者经治疗退热后3天再换为口服抗菌药，疗程2周；用药期间，每1～2周做尿培养，观察尿菌是否转阴；若经治疗仍持续发热，则应注意是否存在并发症如肾盂积脓、肾周围脓肿等。必要时可做肾脏B超检查；疗程结束和停药后第二、六周要分别做尿细菌定量培养，以后每月复查1次，共随访1年，随访过程中发现尿路感染复发应及时再治疗。

(3)小儿尿感：婴幼儿尿感可导致肾发育障碍和肾疤痕，造成永久性的肾实质损害，后果远较成人严重。而且小儿有症状尿感中约半数存在膀胱输尿管返流，以后即使无菌尿表现，这些损害也会随年龄增长而加重甚至发展成慢性肾衰竭。故凡尿感小儿均应做静脉肾盂造影检查，如肾盂造影有异常或治疗后持续有菌尿者应做排尿期膀胱输尿管造影，必要时行膀胱镜检。

小儿尿感的治疗原则及方法同成人，但应注意纠正尿路功能异常或器质性梗阻。对无症状菌尿小儿也应积极治疗。反复发生感染尤其是有肾疤痕形成或返流的患者宜长期服药预防，可选用：①复方新诺明，每次剂量为SMZ10mg/kg，TMP为2mg/kg，每日1～2次；②呋喃妥因2mg/kg顿服。

(4)妊娠尿感：妊娠时由于体内激素变化易发生无症状菌尿，妊娠早期应常规做中段尿培养，如有真性细菌尿则不管有无症状均应及时治疗。这有利于防止妊娠后期发生有症状肾盂肾炎和发展为慢性肾盂肾炎，且有助于减少妊娠高血压综合征和早产，保护母婴平安。

妊娠中尿感治疗与一般尿感相同，产前2～3个月最好不用磺胺类药，四环素族(妊娠5个月后)及氯霉素不宜用，氨基甙类慎用。妊娠中尿感治愈后易复发，应定期复查尿细菌定量培养。

(5)男性尿感：男性发生尿感多伴有尿路异常或前列腺炎，治疗较为困难。对于尿路异常者宜及时纠正，若有手术指征，应尽快手术纠正。慢性细菌性前列腺炎是男性尿感的一个常见感染源，复方新诺明被认为是治疗细菌性前列腺炎的有效药物。其他如红霉素、竹桃霉素、强力霉素等在前列腺液内浓度较高，也可选用。国外学者认为环丙沙星有时可取代复方新诺明来治疗细菌性前列腺炎。复方新诺明的疗程为6～12周，甚或16周。对未能奏效或反复发作者，宜选用长程抑菌疗法。

(6)导尿管相关的尿感：插导尿管及留置导尿管都会增加尿感的机会，尤其是女性、糖尿病人、机体抵抗力低下者更易发生。导尿应严格按照操作规程。留置导尿管3天以内可用药预防感染。已发生症状性尿感者应立即按首次发作的尿感处理，给予有效抗生素。如无尿感症状仅有真性细菌尿可在去除导尿管后开始治疗或给予长程低剂量抑菌疗法，使尿菌量小于10^4
/ml。

(7)无症状菌尿处理：老年人的无症状菌尿的发生率高达27%，一般不应用抗菌药物，因为抗菌药不能长久地肃清菌尿，且治疗与否同死亡率无关。尿路有复杂情况的病人多数会有无症状菌尿，一般也不用抗菌治疗，因其不易根治，但若发生症状性尿感则应立即治疗。以下情况无症状菌尿应予治疗：①妊娠期发生的无症状细菌尿；②曾出现有症状尿感者；③学龄前儿童。

(8)复发：是指治疗症状消失，尿菌转阴后在6周内再出现菌尿及尿感症状且菌种与上次相同。复发常见于肾盂肾炎，特别是复杂性肾盂肾炎。复发性尿感的处理：①纠正尿流不畅的因素如尿路解剖上或功能上梗阻、结石等；②根据药敏选用较大剂量杀菌药，疗程6周；③反复发作者宜予长程低剂量抑菌疗法(每晚睡前排尿后口服一次单剂量抗菌药，剂量一般为每日剂量的1/3～1/2，可选用STS、羟氨苄青霉素、呋喃旦啶等，长期抑菌疗法可用1年或更长时间)。

(9)重新感染：经治疗后症状消失，尿菌阴转，停药6周后症状及菌尿再现，且菌种与上次不同。治疗方法与首次感染同，如频繁再发，半年内发生2次以上可用长程抑菌疗法。

二、预后

绝大多数急性肾盂肾炎预后良好,伴复杂因素的肾盂肾炎易反复发作,且可能演变成慢性,部分会导致慢性肾功能衰竭,预后差。

(刘红燕)

第六章  肾小管疾病

第一节  肾小管酸中毒

肾小管酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)是一种临床综合征，它是由于近端肾小管对HCO_3
-
的重吸收障碍或(和)远端肾小管的血液和管腔液之间不能建立正常的pH值梯度所引起的代谢性酸中毒。肾小管性酸中毒的病因可分为原发性和继发性，原发性者为先天缺陷，多有家族史，起病早期多不伴有肾小球功能障碍；继发性者可继发于多种肾脏或全身疾病，如慢性肾盂肾炎、慢性乙型肝炎、肾病综合征、中毒性肾病及全身免疫性疾病等。

机体在正常情况下所产生的酸性物质远多于碱性物质，因此，要维持机体正常的酸碱度，必须不断地中和或排出代谢过程中所产生的酸性物质，这是机体对酸碱平衡调节的主要环节。机体对酸碱平衡的调节是由三个系统协同作用完成的，即：①血液缓冲系统的化学缓冲作用。②肺的呼吸功能调节。③肾脏的排泄与重吸收功能。肾脏在维持机体酸碱平衡方面的作用主要是通过肾小管的排酸、产氨和重吸收碳酸氢盐功能来实现的，具体如下：①近端肾小管重吸收碳酸氢盐(HCO_3
-
)作用。经肾小球滤过的HCO_3
-
绝大部分(80%～90%)在近端肾小管重吸收，其余的则在髓袢和远端肾小管重吸收，以保存体内碱储备，而尿中几乎无HCO_3
-
排出。故当近端肾小管再吸收HCO_3
-
障碍时，HCO_3
-
大量排出继而引起酸中毒。肾脏的这一调节作用是通过肾小管的H_3
+
-Na+
交换来实现的。②远端肾小管的排酸、产氨和再生碳酸氢盐作用。在肾小球滤液中HCO-
被全部重吸收后，如仍不足以恢复细胞外液的HCO_3
-
浓度，远端肾小管则将滤液中的Na_2
HPO_4
变为NaH_2
PO_4
［可用碱滴定，故称为可滴定酸(TA)］，或制造氨将NaCl变为NH_4
Cl由尿排出，而被交换再吸收的Na_3
+
则同肾小管内新生产的HCO-
结合生成NaHCO_3
，扩散进入血液，补充碱储备。故当远端肾小管的泌NH_4
+
和排H_3
+
功能障碍时，也可引起酸中毒。总之，肾脏可通过重吸收HCO-
和排酸、产氨作用来中和或排泄体内酸性物质，其总的净排酸量可由下列公式计算：

尿的净排酸量=TA+NH_4
+
-HCO_3
-

当24小时尿NH_4
+
+TA排出减少或(和)HCO_3
-
排出增多时，就可使净排酸量减少，导致酸中毒。

肾小管酸中毒根据病变部位的不同分为四型：①Ⅰ型：表现为远端肾小管泌H_3
+
障碍。②Ⅱ型：表现为近端肾小管重吸收HCO-
障碍。③Ⅲ型：为混合型，表现为远端和近端肾小管均受损；④Ⅳ型：表现为远端肾小管泌H+
和泌K+
障碍。

第二节  远端肾小管酸中毒(Ⅰ型RTA)

定义：Ⅰ型肾小管酸中毒是由于远端肾小管酸化功能障碍，在管腔液和管周液之间不能形成并维持一个悬殊的氢离子梯度，而使远端肾小管排H+
障碍，尿NH_4
+
和可滴定酸排出减少所致。

一、流行病学

本病临床常见，多见于20～40岁之间的女性患者。

二、病因及发病机制

Ⅰ型肾小管酸中毒病因可分为原发性和继发性。原发性者与遗传有关，为常染色体显性遗传，自幼起病，有家族史，但多呈散发性；继发性者可由多种疾病引起，包括小管-间质性肾炎、药物或中毒性肾病、伴发肾钙化的疾病、免疫性疾病等。其中以肾盂肾炎最多见，我国报道食棉子油可引起本病。

Ⅰ型RTA的发病机制可能为：①肾小管细胞主动分泌H+
速率降低。②肾小管细胞通透性异常，以致分泌入管腔的H+
被动返回细胞。

三、临床表现

Ⅰ型RTA的特征主要为高氯性代谢性酸中毒和电解质紊乱而引起的系列表现。临床上典型表现为：①高氯性代谢性酸中毒，且虽有酸中毒但尿pH值仍大于5.5。②低钾性麻痹。③骨病与低血钙、低血磷。④高尿钙、肾石与肾钙化。

四、诊断

根据以上典型的临床表现可诊断。对轻症或不完全性远端肾小管性酸中毒者可做氯化铵负荷试验，具体如下：停用碱性药物2天后，口服氯化铵每天0.1g/kg，分3～4次口服，连服3天，使机体通过吸取酸性物质产生急性代谢性酸中毒，来测定肾小管的排氢、产氨与重吸收HCO_3
-
功能。若3天后血pH值或CO_2
CP下降，而尿pH值不能降至5.5以下(正常可降至5.3以下)，则说明远端肾小管功能障碍，即氯化铵负荷试验阳性。

注意：对已有明显酸中毒者不宜做该试验；肝病者有诱发肝昏迷危险，宜用氯化钙代替氯化铵，剂量为2mmol/kg。

五、鉴别诊断

该病应与其他类型的酸中毒相鉴别。

(1)近端肾小管酸中毒：见后。

(2)糖尿病酮症酸中毒：多有糖尿病史，血糖明显升高，尿糖和尿酮体(+)，易于鉴别。

(3)以低钾麻痹为主要表现者，需与家族性周期性麻痹相鉴别：该病可表现为一种突出的四肢或双下肢肌肉麻痹，检查可发现血钾明显降低，但尿钾不多，可能由于细胞外液的K+
转移到细胞内所致，且该病无明显的酸中毒症状。

(4)以烦渴、多饮、多尿为主要症状者，常被误诊为尿崩症、糖尿病：尿崩症患者的多尿症状常较重，且为低比重尿，无明显酸中毒表现，禁水-加压素试验阳性可助区别；糖尿病患者则尿比重升高，血糖增高，尿糖阳性，容易鉴别。

(5)以尿路结石为主诉者，需与泌尿系结石相鉴别：单纯的泌尿系结石患者无明显代谢性酸中毒及低钾性麻痹等表现，可以区别。

(6)以骨病为主诉者，需与风湿性疾病相鉴别：可查ESR、ASO、RF、ANA等项目来区别。

六、治疗

大部分患者需长期治疗。

1.积极治疗原发病

对于继发性远端肾小管性酸中毒，如能找出其原发病并加以治疗，则能明显改善其预后。如治疗远端肾小管性酸中毒的常见疾病肾盂肾炎。

2.纠正代谢性酸中毒

根据患者的血pH值、HCO_3
-
浓度等来补碱，常用的药物有碳酸氢钠1.0～1.5mmol/kg，或复方枸橼酸溶液(Shohl合剂，1000ml水中加入枸橼酸140g，枸橼酸钠98g，每日口服50～100ml，分三次口服)。随着酸中毒的纠正，体钠消耗减少，尿钙减少，同时尿中排出枸橼酸钙盐可溶性加大，故尿结石形成减少。

3.纠正电解质紊乱

主要是纠正低钾血症，甚至在开始纠正酸中毒时，特别是有严重的低钾血症患者，常需补充钾盐。常用10%枸橼酸钾口服，每日三次，每次10ml，也可用Albright合剂(1000ml蒸馏水中加入枸橼酸钾98g，枸橼酸140g组成)，每日60～100ml，分次口服。不宜用氯化钾，因其加重高氯血症。另外补钾应从小剂量开始，逐渐增加剂量，只是在严重的低血钾时才考虑静脉滴入。

4.肾性骨病的处理

肾小管酸中毒所引起的骨病主要是针对低血钙、低血磷进行补充治疗，可同时给予维生素D，但要避免过量，以免导致高钙血症与维生素D中毒，故治疗前要检测血钙、血磷浓度。此项对于生长发育期的患儿尤为重要。

(1)纠正低钙血症：可口服碳酸钙2～6g/d，同时需补充维生素D类药物，常用维生素D5万～20万U/d或罗钙全［1，25(OH)2
D_3
］0.25～0.5μg/d。维生素D类可增加肠道钙的吸收，弥补因低血磷引起的低血钙，纠正继发性甲旁亢，促进骨质矿物化。治疗期间需定期监测患者血钙、血磷、尿钙等指标并调节补钙剂量，以防发生高钙血症。另外，补充维生素D_3
要在补碱、钾、钙之后，且不宜过多，因患者原有不同程度低血钙继发甲旁亢，维生素D_3
加强了PTH溶骨吸收作用,可使骨痛加重。一般是在口服钙片(碳酸钙)两周，继发性甲旁亢得到抑制后，才开始补充维生素D_3
。

(2)纠正低磷血症：低磷者给予无机磷(1.0～3.6g/d,分次口服)或磷酸盐合剂(磷酸二氢钠18g+磷酸氢二钠145g，加蒸馏水至1 000ml，每次10～20ml，每日四次口服)。配合上述维生素D治疗，可使磷、钙及时得到吸收，骨矿物化。

(3)苯丙酸诺龙：可促进骨骼生长，从而治疗骨质疏松。

(4)疾病严重时可给予对症治疗，注意休息，避免剧烈运动，以免骨折的发生。

5.其他

如支持治疗，控制感染等。

七、预后

预后一般尚好，如能早期诊断、及时治疗可以减少并发症，其中有些患者随着年龄的增长可自行缓解，但也有小部分患者可能发展为慢性肾功能不全。

第三节  近端肾小管酸中毒(Ⅱ型RTA)

近端肾小管酸中毒是由于近端肾小管回吸收HCO_3
-
障碍，过多地丢失HCO_3
-
所引起。

一、流行病学

本病男性较多见，常发病于幼儿期。

二、病因及发病机制

病因可分为原发性和继发性，原发性者自幼起病，与遗传有关；继发性者可见于碳酸酐酶缺乏、肾小管-间质疾病、药物或中毒性肾病、继发性甲旁亢、多发性骨髓瘤肾病等。

三、临床表现

主要表现为高氯性代谢性酸中毒和低钾血症，由于远端肾小管酸代谢功能正常，尿pH值仍可降至5.5以下，且低钙血症与骨病表现较轻，肾石、肾钙化亦较少。临床上典型者表现为：①高氯性代谢性酸中毒，与远端肾小管酸中毒不同的是，尿pH值仍可降至5.5以下。②低钾血症的表现较明显。③可有骨损害，如骨软化、骨质疏松，但一般不发生肾结石与肾钙化。④少数病人表现为不完全性近端肾小管酸中毒，即无明显的系统性酸中毒，但补充碱剂后，尿HCO_3
-
排量明显增加，该类型亦可发展为完全型。

四、诊断

根据以上典型临床表现可诊断。诊断不清或确诊则需做碳酸氢盐重吸收试验，其方法如下：先让病人口服或静脉注射碳酸氢钠，以纠正血浆HCO_3
-
浓度至正常水平，然后测量血、尿中HCO_3
-
浓度与GFR，并根据以下公式计算尿HCO_3
-
排泄率：

正常时尿HCO_3
-
排泄率为0，若>15%，可确诊为II型肾小管酸中毒，而I型肾小管酸中毒则<5%。

五、鉴别诊断

1.与远端肾小管酸中毒相鉴别(见表4-6-1)。

表4-6-1　与远端肾小管酸中毒相鉴别

2.与其他疾病所致的低钾麻痹相鉴别

同远端肾小管酸中毒。

3.Franconi综合征

有多种肾小管功能障碍，表现为肾小管对葡萄糖、氨基酸和磷酸盐的重吸收减少，部分病人钾、钙、尿酸重吸收减少。但部分Ⅱ型肾小管酸中毒的病人可伴有其他近曲小管功能障碍，出现葡萄糖尿、氨基酸尿，则属于Fanconi综合征的范畴。

六、治疗

1.病因治疗

积极治疗其原发病，如中毒性肾病、多发性肾髓瘤等。

2.纠正代谢性酸中毒

同远端肾小管性酸中毒，根据血pH值、HCO_3
-
浓度补碱，常用药物亦为碳酸氢钠或枸橼酸钠溶液，但服药后因血HCO_3
-
浓度提高，尿中HCO_3
-
排量亦增加，故其用量较大，甚至达到15mmol/kg或超过15mmol/kg。

3.纠正电解质紊乱

主要是补钾，除需纠正本身的低钾血症外，补碱亦可导致失钾，故需给予较大量钾盐。

4.双氢克尿噻

该药可减少HCO_3
-
的排出，其机制可能为：①减少细胞外液量，促进肾小管重吸收HCO_3
-
；②肾小管对钙的重吸收增加而提高血钙，抑制PTH的分泌，从而促进肾小管对HCO_3
-
的重吸收并同时限制钠的摄入量。

5.肾性骨病的处理

可给予碳酸钙2～6g/d口服，并口服罗钙全等维生素口服药物。低磷者可给予磷酸盐合剂，常用磷酸二氢纳18g加磷酸氢二钠145g，加水至1000ml，10～20ml，每日四次口服。及时补充磷和钙，可填补骨基质，使骨病得到恢复。具体见远端肾小管性酸中毒。

七、预后

预后大多尚可。但大部分患者需长期治疗，以纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱，防止肾功能受损。少数病人可随年龄增长而自行缓解。

第四节  混合型和Ⅲ型肾小管酸中毒

混合型肾小管酸中毒是由于远端和近端肾小管功能均有缺陷，尿可滴定酸和铵排出减少，同时尿中大量丢失HCO_3
-
，故临床症状较重，表现为Ⅰ型和Ⅱ型肾小管酸中毒的症状均存在。因其在正常血浆HCO_3
-
浓度时，尿HCO_3
-
排泄率>15%，故近年来有学者视混合型肾小管酸中毒为Ⅱ型肾小管酸中毒的一个亚型。

第五节  Ⅳ型肾小管酸中毒

Ⅳ型肾小管酸中毒是指高氯性代谢性酸中毒伴有较严重的持续性高钾血症，肾功能常有不同程度的损害，但GFR一般大于20ml/min，且GFR与酸中毒的严重程度不成比例。

一、流行病学

Ⅳ型肾小管酸中毒多见于老年人。

二、病因及发病机制

病因主要为累及肾素-血管紧张素-醛固酮-皮质集合管轴的疾病，如醛固酮缺乏症、肾脏对醛固酮反应低下、醛固酮缺乏症伴随有肾脏对醛固酮反应低下等。

三、临床表现及诊断

凡代谢性酸中毒伴有明显的高钾血症，且酸中毒的程度和血肌酐的升高不平行，不能用肾功能不全解释者，结合上述累及肾素-血管紧张素-醛固酮-皮质集合管轴的疾病，应考虑该病。

四、治疗

(1)积极治疗原发病。

(2)纠正高钾血症：限制钾盐的摄入，如含钾盐高的食物、输库存血等。口服阳离子交换树脂及袢利尿剂，可增加尿钾的排出。积极纠正酸中毒(口服碳酸氢钠1.0～1.5mmol/kg·d)，亦可减轻高血钾。若经上述方法而无效或高钾危及生命时考虑透析治疗。

(3)呋塞米或氯噻嗪类利尿剂，可刺激肾小管分泌H+
，排K+
、Na+
、Cl-
及水的作用，增加氨生成可改善尿酸化，同时由于利尿剂使血容量减少，可继发醛固酮增多，对病因为醛固酮缺乏者可应用。

(4)盐皮质激素：适用于低肾素低醛固酮血症病人。可用9-α氟氢可的松口服，每日0.1mg，肾小管对醛固酮反应低下的病人常需要大剂量，每日0.3～0.5mg,可使肾小管产氨、排铵增加，分泌H+
增多，净酸排量增加，尿钾增多，故可纠正酸中毒及高钾血症，但因其副作用如升高血压、水钠潴留等，故对伴有高血压、心功能不全等病人应慎用。

(5)甲氧氯普胺：为多巴胺拮抗剂，能直接刺激醛固酮释放，对肾素、ATCH及血钾无影响，对病因为醛固酮缺乏者可试用。

五、预后

因该类患者多为老年人，且肾功能多有受损，故预后较其他类型差。

六、进展

1.集合管在酸碱平衡调节中的作用

远端肾单位可通过排H_3
+
等机制调节机体酸碱平衡，以往认为远端肾单位中远曲小管是H+
分泌的主要部位，而最近的研究则显示H+
的排泌主要是在集合管进行的。组成集合管的上皮细胞包括主细胞(principal cells)和间介细胞(intercalated cells)，主细胞占远端肾单位60％，与Na+
转运、水的重吸收和泌K+
功能有关，另外它还可通过介导间介细胞对H+
的分泌而间接调节酸碱平衡。间介细胞占远端肾单位的40％，与酸碱平衡有关，有两个亚型，α型和β型。α型与泌H+
有关，而β型与HCO-
的分泌有关。

在α型间介细胞腔侧面含有丰富H_3
+
-ATP酶和H+
-K+
-ATP酶，H+
-ATP酶可使细胞H+
逆浓度差达3个单位pH值而分泌至集合管腔中，从而显示巨大的泌H+
功能；H+
-K+
-ATP酶除泌H+
外，还可回吸收K+
，故经典的低血钾型远端肾小管酸中毒可能系H+
-K+
-ATP酶缺乏所致。β型间介细胞中也有H+
-ATP酶的存在，不同的是H+
-ATP酶存在于细胞的基底侧，而Cl-
/HCO-
(AE1)转运蛋白则存在于其腔侧面，Cl_3
-
/HCO-
转运蛋白可主动重吸收Cl_3
-
，同时分泌HCO-
。

2.肾小管酸中毒的分型

肾小管酸中毒以往根据其病变部位分为四型：即Ⅰ型，表现为远端肾小管泌H_3
+
障碍；Ⅱ型，表现为近端肾小管重吸收HCO-
障碍；Ⅲ型为混合型，表现为远端和近端肾小管均受损；Ⅳ型表现为远端肾小管泌H+
和泌K+
障碍。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型都有远端肾小管酸化功能障碍，随着对肾小管酸中毒病理生理的认识，近年来倾向于将其统一为远端肾小管酸中毒，即广义的远端肾小管酸中毒，并根据其酸化功能缺陷的机制分为四型，即①分泌型(Secretory defect)；②返漏型(Permeability or gradient defect)；③电压依赖型 (Voltage dependent defect) 和④NH_3
生成障碍型(NH_3
production defect)。其常见病因见表4-6-2：

表4-6-2　远端肾小管酸中毒的分型

3.远端肾小管酸中毒的发病机制

远端肾单位可通过泌氨作用在尿液中形成铵离子或通过直接的泌H+
作用形成可滴定酸而从尿中排出大量H+
，其泌H+
环节中的任何地方出现差错均可导致H+
排出障碍，从而形成机体代谢性酸中毒。

(1)碳酸酐酶缺乏(Carbonic anhydrase deficiency)：碳酸酐酶(CA)在尿液酸化过程中起着关键作用，肾脏内存在着两种碳酸酐酶同工酶，即同工酶Ⅱ和Ⅳ，同工酶Ⅳ可使尿液中H_3
+
和HCO-
迅速结合成H_2
O和CO_2
，随之CO_2
扩散至细胞内，在细胞内同工酶Ⅱ的作用下与H_2
O重新生成碳酸。碳酸易解离成H_3
+
和HCO-
，解离后的HCO_3
3
-
被转运至血液中，而H+
则重新分泌至管腔中进行下一轮循环，从而使得HCO-
不断地被重吸收。由于碳酸酐酶主要分布在近曲肾小管中，故其缺乏主要是引起近曲小管酸中毒的原因之一，但集合管的间介细胞中亦分布有碳酸酐酶的同工酶Ⅱ和Ⅳ，其缺乏亦可导致远端肾小管酸中毒。

(2)H+
-ATP酶缺陷(H+
-ATPase defect)：以往认为远曲肾小管是泌H+
的主要场所，但最近的研究却发现H+
的分泌主要是在集合管进行的。集合管上皮细胞内含有丰富的H+
-ATP酶，尽管集合管腔内H+
浓度远高于细胞内，但H+
-ATP酶可使细胞内H+
逆浓度差转运H+
至集合管腔内，从而维持机体的酸碱平衡。若该酶缺乏，则可导致机体酸中毒。

(3)H+
-K+
-ATP酶缺陷(H+
-K+
-ATPpase defect)：除H+
-ATP酶外，集合管上皮细胞内还有丰富的H+
-K+
-ATP酶，H+
-K+
-ATP酶泵功能缺陷可导致机体泌酸功能障碍及钾丢失，从而很好地解释了低钾型远端肾小管酸中毒的低钾血症和代谢性酸中毒。钒酸盐(Vanadate)是一种H+
-K+
-ATP酶抑制剂，能导致低钾型远端肾小管酸中毒。在泰国东北部的土壤和井水中富含有钒酸盐，而该地区居民患远端肾小管酸中毒和胃酸缺乏症的病人明显增多，流行病学调查亦显示该地区居民尿和组织中钒酸盐的浓度明显升高，提示该病与钒酸盐有关。

(4)速率依赖性缺陷(Rate-dependent defect)：正常情况下，机体调节酸碱平衡有赖于产酸和排酸的平衡，若机体排出酸性物质即尿液酸化的速率减慢使得肾小管腔-血液之间pH 值梯度处于不稳定状态，则同样可以出现酸中毒。长期接受锂制剂治疗患者所造成的肾小管酸化功能障碍就属此种类型，因只是尿液酸化速率变慢，故患者全身性代谢性酸中毒多不明显，但在碳酸氢钠负荷状态下可使亚临床型尿液酸化速率减慢得以暴露，静脉输注碳酸氢钠后测定尿液PCO_2
是诊断该类型肾小管酸中毒最为敏感的指标。通过对患者尿PCO_2
的检测，发现该种类型肾小管酸中毒亦十分常见。

(5)渗透缺陷(Permeability defect)：正常情况下，集合管细胞的H+
泵能将H+
不断地逆浓度差自细胞内分泌至管腔，以至于集合管管腔内H+
浓度较之细胞内高得多，两者差异可达3个单位pH值，其梯度的维持有赖于集合管细胞对H+
的不通透性。若集合管细胞对H+
的不通透性发生改变，造成大量H+
从管腔顺着浓度差返漏(backleak)至细胞内，则尿中H+
排出减少，尿液酸化功能减弱以至丧失，从而造成机体代谢性酸中毒。二性霉素B(amphotericin B)便可使上述集合管细胞对H+
的不通透性发生改变，从而导致H+
返漏。此类患者因细胞内的H+
泵作用完好，故可排出一定量的H+
。

(6)钠离子通道缺陷(Na+
channel defect)：集合管细胞膜上存在着钠离子通道，通过其对Na+
的重吸收以形成跨膜电压梯度，而该跨膜电压梯度的形成是H+
或K+
被置换出来的关键，若跨膜电压梯度降低或消失，即电压依赖缺陷(Voltage-dependent defect)，则H+
和K+
分泌和排出受阻，从而引起高血钾和代谢性酸中毒。钠通道阻滞剂如阿米洛利(Amiloride)、喷他脒(Pentamidine)等可抑制集合管细胞对Na+
的重吸收，从而影响尿H+
和K+
的分泌和排出。

在Na+
通道功能正常时，若流经集合管的Na+
数量减少(如血容量明显减少时)，同样可使跨膜电压梯度改变，导致机体代谢性酸中毒，只不过该类酸中毒系功能性，随着血容量的纠正，流经集合管的Na+
数量增多，肾小管的酸化功能也随之得以纠正。

某些高血压和血容量扩张的患者伴有集合管NaCl的重吸收增加，其中Cl-
系主动重吸收所致，而Na+
由于电荷作用被动吸收。Cl-
的主动重吸收大大降低了集合管细胞膜的跨膜电压并由此减少尿H+
和K+
的分泌和排出，导致机体代谢性酸中毒，此即为集合管的氯分流学说。

(7)醛固酮作用异常：包括醛固酮缺乏和醛固酮抗性。血浆醛固酮水平比正常低时，称为醛固酮缺乏，若血浆醛固酮水平不低于正常甚至超过正常，但其功能异常时称为醛固酮抗性。醛固酮作用异常均可使远曲小管和集合管对Na+
的重吸收减少，H+
的分泌和K+
的排出受阻，从而导致高钾型肾小管酸中毒。

4.远端肾小管酸中毒的遗传学基础

原发性远端肾小管酸中毒与遗传有关，呈常染色体显性或隐性遗传，目前已有多种与远端肾小管酸中毒有关的突变基因被发现。如前所述，在远端肾单位的α型间介细胞中存在着三种酸化机制：①存在于腔侧面的H_3
+
-ATP酶；②存在于基底侧面的Cl-
/HCO-
(AE1)转运蛋白；③存在于胞浆内的碳酸酐酶同工酶II(CAⅡ)。此三种系统的突变基因已被证实。

H+
-ATP酶是一种含有多个亚单位的蛋白质，包括A、B两个亚单位，其中B亚单位又有B_1
和B_2
两个异构体。常染色体隐性遗传性(AR)远端肾小管酸中毒患者常伴有感音神经性耳聋。国外学者Karat等通过对该类患者基因进行分析首次鉴定出H+
-ATP酶转运蛋白ATP6B1的突变基因。

HCO_3
-
/Cl_3
-
转运蛋白(AE1，又称为band3 protein)分布在红细胞和α型间介细胞的基底膜侧，调节着HCO-
/Cl-
的转运。在常染色体显性遗传性(ＡＤ)远端肾小管酸中毒的家族中发现有ＡＥ1基因的点突变。

碳酸酐酶同工酶Ⅱ(ＣＡⅡ)基因突变也在伴发骨硬化症、脑钙化的远端和(或)近端肾小管酸中毒家族中被发现。Lai等将正常野生型ＣＡⅡ基因注射到ＣＡⅡ基因缺陷的老鼠中，可部分纠正其肾小管酸中毒，进一步验证了肾小管酸中毒患者存在着ＣＡⅡ基因突变，同时为肾小管酸中毒的治疗提供了一种新的方法——基因治疗。

(贾汝汉  刘冬舟)

第七章  常染色体显性遗传多囊肾病

第一节  概    述

常染色体显性遗传多囊肾病(autosomal dominal polycystic kidney disease,ADPKD)是最常见的单基因遗传性肾病，发病率为1/400～1/600，到60岁时，有约50%的ADPKD患者进入终末期肾病，占终末期肾病的5%～10%，因此是一种严重危害人民健康的疾病，给社会、家庭和患者带来沉重的负担。近年来对本病的认识有了很大的进展：①发现并克隆成功了引起ADPKD的两个致病基因，PKD1和PKD2，建立了ADPKD的分子诊断技术，进而指导预防，并提供了基因治疗的前景；②初步阐明PKD1和PKD2蛋白表达产物(多囊素1和多囊素2)的结构和功能；③发现了一些对ADPKD有治疗作用的物质。

ADPKD遵循常染色体显性遗传规律，即：①男女发病几率相等；②父母有一方患病，子女50%获得囊肿基因而发病，如父母均患病，子女患病率增加到75%；③不患病的子女不携带囊肿基因，如与无ADPKD的异性婚配，其子代不会发病，亦不会隔代遗传。约40%的患者没有发现家族史。

第二节  病因及发病机制

一、病因

目前认为，至少有三种基因突变可引起ADPKD：PKD1、PKD2和PKD3。PKD1基因突变引起的ADPKD约占85%～90%，PKD1定位于第16对常染色体短臂1区3带3亚带上(16p13.3)，全长约50kb，包含46个外显子，编码约14kb的mRNA，5′端包含了至少3个拷贝的重复序列，占总基因的70%，只有约3.9kb的PKD1mRNA是完全不同的，易于进行基因突变检测。PKD1基因第21和22内含子各包含了长约2.5和0.5kb的多嘌呤、多嘧啶序列。这些序列能形成非B-DNA复合结构，这种结构易于产生基因突变，可能导致了PKD1基因的内源性多发突变。小鼠PKD1基因缺乏5′端重复序列和多嘌呤、多嘧啶序列，并且迄今为止还没有小鼠PKD1基因的自发突变报道，为证明多嘌呤、多嘧啶序列是人类PKD1基因突变增加的原因之一提供了证据。PKD2基因全长约68kb，包含15个外显子，转录约5.4kb的mRNA。PKD2基因没有包含特殊结构。人们还发现有小部分ADPKD家族疾病严重程度与PKD1相似，但突变基因并不在第16号或第4号染色体上，提示还存在第三个致病基因PKD3，但PKD3基因的存在受到一些学者的质疑，有研究组在这些家族中检测到了PKD1和PKD2的基因突变。目前已经检测到的PKD1和PKD2基因突变包括无义、错义和移码突变。同一患者也可同时检测到PKD1和PKD2基因突变。因为基因结构复杂，检测PKD1突变比PKD2复杂，已经报道的PKD1突变有60余种，PKD2基因突变有50余种。

PKD1编码的蛋白质称为多囊素1，分子量约460kU，有多个潜在的糖基化结合位点和11个跨膜区，在胞浆内的第一个环上含有脂氧酶同源2区(PLAT区)。多囊素1的胞内段很大，包含独特的介导蛋白-蛋白、蛋白-糖类相互作用的区域，其N末端有两个富含亮氨酸的重复区域(LRRs)，一侧是独特的半胱氨酸富含区，之后是一段假定的糖结合WSC区域；C型植物凝集素区域和富含半胱氨酸的低密度脂蛋白-A区域介于WSC区域和16个免疫球蛋白样PKD1重复区之间。PKD1重复区之后是卵子胶(REJ)受体区域，在第一个跨膜区(TM)之前约1000个氨基酸。REJ和TM之间是50个氨基酸组成的GPS区和见于G蛋白偶联受体和α-latrotoxin受体(CL-1)的亮氨酸3048-色氨酸剪切位点。这提示多囊素在体内被水解为胞外段和跨膜段。

PKD2位于第4对常染色体(4p21～p23)上，编码54kb的mRNA，PKD基因突变约见于5%～15%的ADPKD病人，PKD2基因编码的蛋白质称为多囊素2，是968个氨基酸组成的跨膜蛋白，分子量约110kU，其氨基端和羧基端均位于胞浆内。6个跨膜区(S1-6)与多囊素1的最后6个跨膜区以及电压门控钙、钠通道有显著的同源性。S5-6区与TRPC亚单位有同源性。羧基端包含3个功能区，一个含内质网定位信号，之后是在体外与多囊素1、TRPC1通道相互作用的螺旋-螺旋区，第三个是与钙结合的EFhang区,它与介导受体二聚化的部分重叠。

二、发病机制

现有证据表明，多囊素1可能是肾小管上皮细胞发育过程中某一阶段调节成熟分化的正常因子，支配肾小管向结构成熟并且具有功能表现型的终末阶段分化，而PKD1基因突变患者因多囊素1的异常，发育中的细胞不能分化成熟到下一阶段，结果这些相对不成熟的细胞持续增殖，形成微息肉堵塞肾小管，局部扩张的肾小管为液体的灌注提供了场所；细胞外基质(ECM)成分也发生变化，硫酸类肝素蛋白聚糖成分下降，纤维蛋白增多，IV型胶原及层粘蛋白的变化不一。小管内ECM是上皮细胞产生的，能调节组织的形态防御、细胞分化、生长和基因的表达，所以，小管内ECM成分的异常能改变基底膜管壁状态，有利于囊肿的形成和发展。一些细胞因子等生物活性物质通过自分泌、旁分泌及内分泌的形式促进囊肿形成，如：表皮生长因子(EGF)、胰岛素及腺嘌呤环化酶。目前至少有三种机制解释肾小管上皮细胞是如何形成囊肿的：

(1)由于PKD1基因的某一部分失活导致多囊素1产生不足。

(2)显性/隐性突变导致正常等位基因支配的多囊素-1失活，影响了蛋白的运输和/或信号转导功能。

(3)一个拷贝的异常基因已经足以触发非囊肿细胞的反应(如增殖增加)，虽不足以致病，但使细胞或其他的相互作用/下游成分易于发生体细胞二次突变，导致囊肿产生。数个研究发现ADPKD患者的肾脏或肝脏囊肿中，原来认为“正常”的PKD1或PKD2等位基因都包含体细胞突变，实验中这种“双重”打击的囊肿比例达到约40%，定向突变PKD1或PKD2等位基因的小鼠在子宫内就出现了肾囊肿，PKD2WS25
等位基因的不稳定等均为体细胞二次打击提供了证 据。

第三节  AKPKD的病理和临床表现及并发症

一、AKPKD的病理

AKPKD患者早期肾脏大小正常，随着病程发展逐渐增大并出现形态异常。切面肉眼可见皮质和髓质满布大小不等的囊肿，形如一串葡萄。囊呈球形、圆柱形或梭形，直径0.1至数十厘米，可大至鸡蛋甚至垒球大小，肿大的肾脏可为正常肾脏的5倍以上。囊液较清晰，当肾内感染出血时，囊液可为脓性和血性。光镜下，早期显示囊肿起源于肾小管某一节段或集合管或肾小囊的局限性隆起，部分完全和肾小管脱离，部分和它们相通。囊肿间可见完整的肾结构，从正常到肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化等。囊肿上皮细胞少数是排列紧密的柱状上皮细胞或立方上皮细胞，大部分是与正常肾小管形态完全不同的排列疏松的未发育或缺乏刷状缘的扁平上皮。囊肿基底膜早期就出现增厚和不规则，伴显著的断裂、双层和基层分层现象，同时还有细胞和纤维性胶原的沉积导致基质扩张。

二、临床表现

幼年时肾保持正常大小或略大，偶尔可发现一些小的囊肿，随着年龄的增长囊肿的数目和大小均逐步增加，但进程一般缓慢，多数到30岁以后囊肿和肾脏长到比较大时才出现症状(亦有少数幼年时囊肿即明显而出现症状，或80～90岁时因偶然机会才被发现)。

1.肾脏受累表现

(1)疼痛：最为常见，60％患者发生疼痛，疼痛部位在肋部、腰部或腹部，表现为胀痛、钝痛或刀割样疼痛，疼痛呈持续性和间歇性发作，这是肾和囊肿增大，肾包膜张力增加或牵引肾蒂血管神经引起的，突然加剧的疼痛多为肾囊肿破裂出血、血块和尿路结石堵塞输尿管或继发感染所致。

(2)腹部包块：为肿大的肾脏，可大于正常的5～6倍，两侧可有明显差异，多在30岁以后发现。早期触摸不到，需影像学检查才能发现。

(3)镜下或肉眼血尿：见于60％的患者，约15％～20%ADPKD患者以肉眼血尿为首发症状，主要是肾囊肿破裂所致，并发高血压时更常见，此时腰痛常加重。

(4)蛋白尿和白细胞尿：几乎所有的ADPKD患者均有蛋白尿，多为轻度,24小时尿蛋白一般在1g以下，大量蛋白尿少见，持续性蛋白尿是肾功能不全的一个重要危险因素。白细胞尿比较多见，不一定意味着尿路感染。

(5)高血压：50％～60％患者在病程中出现高血压，其发生高血压的平均年龄是30岁，大部分先于肾功能减退。血压升高可能与钠潴留、血管受压和肾内缺血有关，肾素-血管紧张素-醛固酮系统起着重要作用。

(6)肾衰竭：一般30岁以前很少发生肾功能衰竭，早期表现是浓缩功能障碍，多尿、夜尿及尿钠排泄增加，到60岁时有50％的ADPKD患者进入终末期肾病而需替代治疗。影响肾功能衰竭进展的因素有种族、性别、基因型、肾脏体积、高血压、肉眼血尿发作次数以及尿路感染等。PKD1基因突变引起者出现症状早，进展快，黑人较白人、男性较女性进展快，高血压、反复发作肉眼血尿及尿路感染等均可加速肾衰进展。

2.肾外表现

AKPKD患者除肾脏外，还可累及多个器官和组织，有时肾外表现可成为患者的主要表现。

(1)多囊肝：多囊肝ADPKD是最常见的肾外表现。一般较肾囊肿出现晚，发病率从30岁到60岁呈增长趋势，一项前瞻性研究显示30岁以前为20%，60岁之后达到75%。女性比男性出现肝囊肿早且广泛，但肾脏进展却较男性缓慢。肝囊肿通常无临床症状，若囊肿数目较多，体积较大可引起慢性上腹疼痛，偶尔，增大的囊肿亦可压迫门静脉、腔静脉，但一般不会影响肝功能。

除多囊肝外，约10%合并胰腺囊肿，<5%合并脾囊肿。其他肝脏变化偶尔亦会发生，如先天性肝纤维化及特殊性肝内、外胆道增生。

(2)动脉病变：10%～30%患者伴有颅内动脉瘤，如villims环动脉瘤。有报告，约9％的ADPKD患者死于颅内动脉瘤破裂。应特别注意本病颅内动脉瘤破裂多发生于中年，平均发病年龄39岁，21岁以下发病率仅1%，30%发生于血压正常，50%发生于肾功能正常的病人。ADPKD病人动脉瘤破裂的后果是非常严重的，在Mayo等的临床观察中，6个月内死亡率达55%，活过了3个月的病人，有43%遗留严重的神经与功能障碍，而且存在其他动脉瘤再次破裂的危险。ADPKD动脉瘤破裂有明显的聚集性，对于18～35岁、有明显家族史的病人应追踪观察。

(3)心脏表现：包扩心瓣膜异常、心脏肥大和先天性心脏病。主动脉根部和环部扩张伴主动脉返流是最常见的瓣膜异常，主动脉关闭不全、二尖瓣脱垂、三尖瓣脱垂的发生率在9.2%～25%，左室肥大较常见，成人患者18%～24%有心室肥厚，先天性心脏病发生率约为5%。

(4)憩室：80%患者有肠憩室。结肠憩室炎穿孔是严重并发症，尤其是免疫抑制剂治疗或慢性维持性透析时。

三、并发症

1.尿路感染

尿路感染是ADPKD最常见的并发症，特别是女性病人，发生率约50%～75%，包括膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染和肾周围脓肿。

2.肾结石和肾内钙化

结石通常被认为是囊肿压迫、尿流不畅所致，以尿酸钙和草酸钙多见，发病率约11%～14%，约50%无临床症状，发作时可出现肾绞痛、腰痛和肉眼血尿，必要时可行排泄性尿路照影或其他影像学检查。

3.出血

为囊壁破裂所致，65%可有肉眼或镜下血尿，如出血的囊肿与尿路不相通，则无血尿。囊内出血多为自发性，少数由体力劳动或外伤所致。

4.囊肿癌变

ADPKD囊肿是否发生癌变至今尚有争议，根据Bernslein等的统计，发生率是增加的，而且有其特殊性，双侧、多发及乳头瘤的发生率大为增加。ADPKD肾癌的诊断并不容易，当病人出现体重下降、肾区疼痛或血尿规律改变、血沉增快或出现红细胞增多时，应警惕肾癌的可能，应及时做CT检查，必要时行MRI或肾动脉造影。

第四节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

有上述临床表现，有明确的家族史，影像学检查发现双肾皮、髓质囊肿数达3个以上，有肝囊肿、血管瘤等肾外表现者可以明确诊断。家族史不明确、肾外表现不明显或只有单侧肾囊肿或肾囊肿数目较少时，应行影像学随访检查。1994年Ravine等提出，超声诊断标准为：年龄<30岁，囊肿数≥2；30～59岁，双肾囊肿数≥2；≥60岁时，每侧肾囊肿数≥4。近来一项调查报告显示超声影像对于30岁以下患者的敏感率分别为95%(PKD1)和67%(PKD2),30岁以上则均达到100%，但对于14岁以下的PKD2患者，敏感率则下降至50%。

基因连锁分析可使诊断达到症前水平。

二、鉴别诊断

表4-7-1　ADPKD与其他囊性肾脏疾病的鉴别

表注ADPKD-常染色体显性遗传型多囊肾病；ARPKD-常染色体隐性遗传型多囊肾病；ACKD-获得性囊性肾脏病；MSK-髓质囊性病；MASKC-多房性单纯性肾囊肿。

第五节  治疗及进展

一、治疗

目前尚无特殊的治疗方法，主要是预防和治疗其并发症，以期延缓肾功能的恶化。避免剧烈的体育活动和过度劳累，避免腹部创伤，当肾脏肿大明显时应避免腰带过紧。

1.限制蛋白质摄入量

对于低蛋白饮食的效果目前尚有争论，有动物实验提示在疾病早期即采用低蛋白饮食，对肾功能远期有良好的影响，还可延缓肾脏增大的程度，但对肾病病人饮食控制的一项研究却显示对于肾小球滤过率在25～50ml∕min的ADPKD病人限制蛋白质摄入对肾功能无任何提高。目前，对于肾功能正常的病人，一般认为蛋白质摄入量不应低于1g/kg·d。

2.控制血压

高血压是否会像影响其他肾脏疾病一样影响ADPKD病人肾功能进展，目前还不很清楚。有临床观察表明，伴有高血压的ADPKD病人肾功能减退的速度要比血压正常的ADPKD病人快，Schrier等进行的一个流行病学调查显示男性ADPKD病人MAP高于93mmHg(120/80Hg)时，其发展到ESRD的几率是MAP低于93mmHg的10倍，女性则是2.4倍，肾脏体积大于1000cm^3
的男性和女性病人发展至ESRD的几率分别增加6.8倍和5.1倍。有效地控制血压能延缓肾功能的下降速度，同时还能减少大脑动脉瘤破裂的危险。ACEI和ARB除降压外，还能改善肾血流量，提高肾小球滤过率，降低肾小球内压，抑制AgII和TGF-β等促纤维化细胞因子的释放和功能，甚至还能使ADPKD病人调节钠的功能恢复正常，似乎已成为ADPKD病人降压的首选药物。

3.水、电解质失衡的治疗

本病常较早有尿浓缩功能的下降，夜尿多，有从尿中丢失钠、水的倾向，因此一般不必过度限制钠、水的摄入，但也不必过度强调钠、水的摄入，只有当钠、水代谢失衡时才需适量增加。

4.碱化疗法

任何肾衰竭都伴随着每个有功能的肾单位代偿性增加氨的生成，以排泌酸的负荷，然而局部氨的累积可导致肾小管间质性疾病。在小鼠PKD模型中，氨可促进囊肿的形成，在饮水中加入NH4Cl,可显著减少K+
的摄取量,增加PKD鼠肾脏的重量、肾脏的体积、肾脏间质的炎症反应和血尿素氮水平；另一方面，服用碳酸氢钠或碳酸氢钾能显著降低囊肿肾的重量和囊肿体积，改善肾功能，可能与减少氨的形成和减轻氨化剂对肾脏炎症损伤有关。

5.肉眼血尿的处理

血尿多为囊壁破裂所致。一般在减少活动和卧床休息后即可缓解，若持续存在，应检查血压是否得到控制，凝血功能是否正常，是否合并泌尿系感染，否则需行肾动脉栓塞术或肾脏切除术。近来也有抑肽酶和去氨加压素成功治疗的例子。

6.积极防治尿路感染

对膀胱炎和肾盂肾炎的治疗方法与一般非ADPKD病人相同，但应避免肾毒性药物。若肾盂肾炎疗效欠佳，应考虑囊肿感染的可能。对囊肿感染的治疗应考虑药物的囊肿穿透性：青霉素、氨基糖甙类和先锋霉素类抗生素易进入近端肾囊肿，不易进入远端肾囊肿；红霉素、氯霉素、四环素、氯洁霉素、甲氧苄氨霉素、环丙沙星和诺氟沙星则易进入远端肾囊肿，若联用二类抗生素后病人仍持续发热，腰痛加重，CT发现囊肿增大，则需穿刺抽液和局部用药，必要时行肾切除术。泌尿系器械检查应避免，实在有必要时，必须在实施前24小时服用抗生素预防感染。

7.囊肿减压

理论上，引流大的囊肿会对保护肾功能有益，通过直接经皮穿刺或外科手术引流能有效减轻严重的、难治的肾区疼痛，囊肿去顶减压尚可明显改善高血压。

8.慢性肾功能不全的治疗

处理与非ADPKD相似，低蛋白、低磷、低脂肪以及充分必需氨基酸和热量的饮食同样适用于本病肾功能受损者。60岁时50%的ADPKD患者进入终末期肾病，需行血液透析或肾脏移植。移植后患者死亡的主要原因有二：一为严重感染，占38%，二为心血管病变，占21%。理论上ADPKD患者心瓣膜病变发生率增加导致心血管病变增加，肾移植应用免疫抑制剂后，肾囊肿、肝囊肿及憩室病可能使感染的机会增加，影响人、肾存活率，但近来的Stiasny等进行的一项回顾性研究发现肾移植后多囊肾病患者获得了与非ADPKD患者一样令人满意的人及移植肾存活率。

二、进展

随着对ADPKD的发病机制的认识，人们已开始从分子生物学的角度探索其治疗途径，希望通过打断某一环节从而阻断其进程。动物实验已经取得了一些进展，如用潴钾利尿剂氨氯吡啶、毒毛旋花甙G、乙酰唑胺、丁尿胺等阻断钠通道可以减少囊腔内钠的进入，从而减轻或阻止囊肿增大，并且观察到氨氯吡啶可减少体外培养的人低钠囊肿上皮细胞的钠转运。Woo等对多囊肾病模型研究发现微小管的功能异常对囊肿的形成起着重要作用，他们用微小管抑制剂紫杉醇可明显地阻止囊肿的形成，延长生命，但在人的应用效果尚不确定。Gile等报道给杂合型Han：SPKD雄性鼠服用洛伐他汀，能缩小肾脏体积和肾囊肿，减轻氮质血症。洛伐他汀除了能抑制胆固醇的生物合成外，该药可能还抑制参与细胞增殖的PAS蛋白的棕榈化。除此之外，Gauone等将抗炎药物泼尼松用于患ADPKD的Han雄性鼠能减轻肾间质炎症，同时还能减轻肾脏的重量，缩小肾囊肿的体积，延缓肾病进展。ADPKD患者体内还存在继发于NO释放受损的内皮功能障碍。

表皮生长因子受体(EGFR)在多囊肾病发病机制中具有重要作用，无论是ADPKD还是ARPKD都存在EGFR数量和质量上的表达异常，在多囊肾组织和肾囊肿性疾病患者的小管细胞上均有EGFR数量增加。EGFR是酪氨酸激酶受体家族中的一员，由于上皮来源的肿瘤均存在过度表达EGFR，因此近年来将其作为一个治疗靶点已获得共识。许多抑制恶性组织中EGFR功能和表达的治疗方法已在细胞系、动物模型及初步的人体实验中得到验证。这些方法包括阻滞受体配体结合的抗体，影响EFGRmRNA转录和翻译的反义DNA，以及阻滞受体信号转导的化合物。EKI-785作为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂不可逆地与EGFR结合并抑制下游的信号转导,在动物实验中已证实可延缓多囊肾病囊肿的发展和肾病的进展。多囊肾病中还发现了EGFR配体的表达异常，ADPKD患者的肾脏组织及囊肿衬里上皮细胞TGF-α表达上调，bpk小鼠囊液中EGF和TGF-α具有促有丝分裂作用，采用免疫沉淀方法去除EGF和TGF-α可抑制此效应。此外在TGF-α转基因小鼠由于过度表达TGF-α可促进肾脏囊肿生成，而bpk多囊肾小鼠出生7天后给予EGF刺激后可加速囊肿生长及肾功能恶化。因此针对一个或多个EGFR配体的靶向治疗对多囊肾病可能是有益的，初步的动物实验已证明了该治疗方法的可行性及应用前景。此外，EGFR定位也发生特征性的转移，由原先的分布于基底膜侧变为管腔侧及基底侧均有分布，这种管腔侧EGFR表达是功能性的，能够传递促有丝分裂原信号，因此可以应用靶向物质特异性作用(蛋白质、基因)于受累囊肿小管上皮细胞管腔侧表达的EGFR，而不影响管腔侧不表达EGFR的正常小管上皮细胞。

与经典的受体酪氨酸激酶级联途径不同，cAMP通过PKA、B-Raf和MAPK的磷酸化激活ERK，使CAPKD上皮细胞增殖，但对正常肾脏细胞无影响。用Ussingchamber单层培养的ADPKD上皮细胞和微囊肿(在胶原中培养形成)在缺乏哇巴因或其他升高细胞内cAMP的促分泌素(如前列腺素E1血管活性肠肽、精氨酸血管加压素、分泌素以及一种未知结构的趋化性低分子量脂类)时仍能重吸收液体。这些发现提示ADPKD囊肿增大是由受损的吸收和/或增强的液体净分泌造成的动态液体转运不平衡的结果。ADPKD上皮细胞的分泌可被以下因素抑制：在细胞膜的基底侧应用Na_3
+
-K+
-ATP酶抑制剂哇巴因、bumetanide(Na+
-K+
-2Cl-
共转运抑制剂)或细胞膜顶端(腔膜面)应用阴离子通道阻断剂二苯胺-2-羧酸酯(DPC)，但基底侧应用Cl-
/HCO-
转换剂DIDS却不能抑制分泌。目前介导异常肾小管分泌的机制尚未研究清楚，但是至少已发现了一种促分泌因子参与了此过程，它存在于ADPKD囊液中，是一种脂质分子称为囊肿激活因子。尽管对于分泌过程特异性抑制剂尚未进行过体内实验，但随着对于ADPKD肾小管异常分泌发生机制的不断深入，这种异常分泌途径可通过药物干预加以阻断。

囊肿生成的一个重要的病理生理机制是细胞外基质的异常。过度增生的小管向外扩张必须降解已形成的细胞外基质并形成新的细胞外基质，在多囊肾病中存在着很多细胞外基质和肾小管基底膜的异常。多囊肾病细胞外基质重塑的复杂过程尚未完全研究清楚，近来研究表明基质金属蛋白酶和组织中金属蛋白酶抑制剂可能在其中发挥重要的作用，随着对于多囊肾病基质生成及降解确切机制的研究深入，一种或多种金属蛋白酶抑制剂可能会证实其在多囊肾病治疗中的疗效。

(贾汝汉  王瑞)

第八章  肾小管间质性肾炎

肾小管间质性肾炎是一组常见病，以肾间质炎症及肾小管损害为主，而无原发性肾小球和肾血管损害的肾脏病变。肾间质指分布于肾皮质及髓质在肾小球和肾小管之间的纤维结缔组织，包括血管、淋巴管及神经，是肾脏的支持组织。间质性肾炎是肾功能不全的常见原发病因，由于既往对此类疾病认识不足，常延误诊治。如能做到早期诊断，并针对病因给予治疗，部分病例肾功能可恢复正常，预后较好。

第一节  急性肾小管间质性肾炎

一、概述

急性肾小管间质性肾炎(acute tubulo-interstitial nephritis,ATIN)是累及肾小管和间质的急性肾炎症，肾小球和血管可同时受累，ATIN常因药物、感染、系统性疾病及毒性物质引起，近年来由于抗生素、非甾体类抗炎药、抗肿瘤药及中草药等药物的使用越来越普遍，AITN发病率逐渐增高。本病常突然发病，一般是可逆性的，临床表现多种多样，从肾功能正常的无症状尿异常如镜下血尿、脓尿和蛋白尿，到需要透析治疗的严重肾衰竭。本病确诊靠肾活检，特征性病理变化是无硬化的间质水肿和炎性细胞浸润，可见不同程度的小管损害，但无小管萎缩。

二、流行病学

文献报道在有肾脏病临床表现的肾活检患者中，ATIN占1％～15％。

三、病因

可分为药物、感染、全身性疾病和特发性ATIN 4类。最常见的病因是药物和感染。

四、发病机制

急性小管间质性肾炎的发病机制目前还不完全清楚，但公认免疫机制是引发该病的主要因素，且体液免疫和细胞免疫可能均参与ATIN的发生与发展。进一步的研究发现，肾小管上皮细胞在细胞因子的诱导下表达HLAⅠ类和Ⅱ类抗原，这样就增强了与肾实质细胞有关的外源性物质如病原生物或药物等的免疫原性，同时还使肾脏对机体本身所产生的肾炎源性抗原物质的敏感性大为增强。

五、病理

肾组织病理表现为肾间质水肿伴炎性细胞浸润，炎性细胞浸润主要以淋巴和单核细胞为主，中性粒细胞数量较少，偶尔可见到浆细胞。少数患者在炎性浸润区域还能见到肉芽肿的形成。肾组织免疫荧光检查显示大多数患者免疫球蛋白和补体呈阴性反应。极少数患者肾小管基底膜可见IgG和C_3
呈线样沉积。

六、临床表现

急性小管间质性肾炎的临床表现多种多样，因病因不同而变异多。常表现为不明原因的肾功能突然下降，以致发生急性肾衰竭。多数病人发病前有发热、皮疹、关节痛、周围血嗜酸性粒细胞增高。患者常有腰痛,这是由于肾间质水肿导致肾包膜的牵张所致。高血压较少见,非甾体抗炎药引起的可有显著的水肿。急性细菌感染所致的AIN起病急骤,出现突然发热、寒战、恶心和头痛等中毒症状。实验室检查方面的特征是无菌性脓尿、尿中嗜酸性粒细胞占1/3左右。24小时尿蛋白定量一般少于1ｇ。除肾小球滤过率下降，血肌酐和尿素氮升高外，有显著的肾小管损害，有糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿等近端肾小管功能障碍的表现。尿ｐＨ值升高、高氯性代谢性酸中毒、尿钠排泄分数大于2和失钠性肾病。

七、诊断和鉴别诊断

典型的ATIN诊断不难，主要根据急性炎症性表现起病，有肾小管性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、滤过钠排泄分数上升、形态学检查肾不缩小而有急性肾功能不全。确诊要做肾活检，出现间质细胞浸润及水肿等改变，可以确定诊断。ATIN要与急性肾小球肾炎、急进性肾炎、原发性肾病综合征以及急性肾小管坏死等鉴别。上述疾病可发生急性肾衰，但应有原发病的临床特点，如急性肾小球肾炎通常在感染后1～3周后发病，血尿和高血压见于90%以上病例,有肾炎性水肿。有一过性低补体血症。急进性肾炎通常亚急性起病，病变进行性加重，鉴别有困难时肾活检可澄清诊断，急进性肾炎有半数以上肾小球有新月体形成。近年来有学者报告用^167
镓扫描检查，ATIN其肾摄取增加呈高密度阴影。而急性肾小管坏死则不能摄取，有助于两者鉴别。

八、治疗原则

1.寻找病因并立刻去除病因或针对病因进行治疗，如药物引起的急性间质性肾炎，应立即停用相关药物。

2.如血肌酐仅轻微升高或在3～5天内血肌酐开始下降，则不需进行干预治疗。

3.如肾功能不全较严重或持续性肾功能不全则需进行干预治疗。在制定治疗计划前通常应进行肾活检证实诊断。如肾间质有单核细胞、中性粒细胞或伴有嗜酸性粒细胞浸润可证实诊断。

4.通常采用糖皮质激素治疗，如用泼尼松，起始剂量为1mg/kg·d,每日一次,或2mg/kg·d,隔日一次，严重肾功能衰竭病人也可用甲泼尼龙静脉给药，每日1g，连用3天。因一般情况差或其他原因不能行肾活检的病人，若临床表现典型，可经验性地给药2～3周进行治疗。通常1～2周内肾功能出现改善，可于4～6周后逐渐停药。

5.如经4～6周的皮质类固醇药物治疗，而血肌酐浓度没有降低，则考虑应用环磷酰胺进行治疗。用药剂量为2mg/kg·d，每日一次,总量为6～8g。用药的同时监测血白细胞数。若联合用药6周后病情仍无改善，则应停药，因为此时肾间质已广泛纤维化，肾功能恢复的可能性很小，可做肾活检证实，再继续用药只能增加药物的毒副作用。

6.总的疗程一般为2～3个月，当血肌酐浓度恢复正常或接近起病前水平，激素可开始逐渐减量。

7.对于急性肾功能衰竭病人可同时采用透析疗法。

九、预后

ATIN病因不同，预后不一。一般药物相关的ATIN，若能及时诊断，迅速停药，则患者长期预后好,SCr
可降至基础水平，若延误诊断或再次误用药物后迅速出现严重过敏反应，则可发生严重肾功能不全，甚至需要肾替代治疗。刺激因子持续存在，ATIN会发展至慢性间质性肾炎，出现间质纤维化和小管萎缩，故ATIN伴ARF病程超过3周，则肾功能恢复正常的可能性很小。因此肾功能早期(6～8周内)改善程度与最终的GFR水平相关，是反映长期预后的可靠指标。年龄与最终的GFR程度成反比，而肾外症状，早期肾病表现，性别与预后无显著相关性。半数患者最终的SCr
水平高于基础水平。从组织病理上讲，有弥漫炎细胞浸润的患者，预后较差。中性粒细胞浸润达1%～6%，也提示预后不良。与预后关系最为密切的是间质纤维化的严重程度。小管炎程度和小管表达vimentin(评价小管损伤的指标)与否,并不能帮助判断预后。

十、进展

1.发病机制研究进展

根据临床和实验研究表明ATIN是体液免疫和细胞免疫所致的免疫性炎症损伤。体液免疫研究发现，药物介导的ATIN有反应素抗体的参与，血清IgE升高，肾间质嗜碱细胞和嗜酸细胞浸润。动物模型显示有IgG和C_3
沿肾小管基底膜和肾间质呈颗粒状沉积，表明有免疫复合物的参与。细胞免疫损伤主要通过迟发型过敏反应和T淋巴细胞直接介导两条途径，肾间质有单核细胞和T淋巴细胞浸润。ATIN的肾间质中有补体成分，提示补体的激活参与了ATIN的发病过程。ATIN的免疫反应包括抗原特异性和非抗原特异性所致的病变。在抗原特异性免疫反应中可分为感应相、调节相和效应器三阶段。非抗原特异性所致的ATIN反应中，肾间质内浸润的巨噬细胞激活，释放许多有害物质，如释放降解基底膜的酶，使基底膜完整性破坏。这些物质也影响肾小管再生。释放的活性氧物质可导致上皮细胞氧化损伤,活性氧物质如NO介导细胞毒和氧化作用，在上皮细胞损伤中起重要作用。选择性抑制诱导型NO合成酶的产生会加重病变进展。细胞因子在ATIN的形成中有重要影响，某些毒力很强的细菌可分泌细胞因子或脂多糖，这些均可以引起严重的肾小管病变,直到发生急性肾功能衰竭。如脂多糖可使肿瘤坏死因子增多并通过吸引粒细胞加速纤维蛋白沉积，促进细胞溶解等机制而引起肾小管间质损伤。在狼疮性肾炎研究中发现，单核细胞趋化因子-1肾小管上皮细胞表达与肾间质CD_8
+
细胞浸润程度相关，且与肾小管间质病变轻重有关。最近研究表明肾小管细胞不仅可以主动，而且也可经诱导合成和分泌一系列功能活跃的生长因子和细胞因子。例如MCP-1和IL-8多功能多向性细胞因子，有血小板衍生的生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、血管活性多肽等。其产生部位主要在近端小管细胞和集合管细胞，肾小管产生的细胞因子大多通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用，其作用部位可远离其合成部位。这些细胞因子之间的相互作用，共同构成了复杂的网络系统。一旦小管细胞受损而丧失功能，如蛋白尿则可能导致这些因子的合成和分泌失调，通过它们对间质的成纤维细胞和免疫细胞的作用而进一步导致小管间质损伤。

2.治疗进展

治疗包括停用相关药物，对感染所致者积极治疗原发感染灶。药物引起的ATIN，应使用肾上腺皮质激素治疗，个别病例用大剂量甲泼尼龙冲击治疗取得良好的疗效。因肾间质炎症发生10～14天后即可出现间质纤维化，当氮质血症超过2周，肾组织已广泛地间质纤维化时，肾功能恢复的可能性很小，此时再使用免疫抑制剂不仅无明显疗效，相反副作用却明显增强。对肾功能恶化的病人可考虑环磷酰胺和环孢素A治疗，但总的疗程也不宜过长，防止药物引起的并发症。近年来认识到细胞因子在ATIN中的作用，在治疗上也作了新的探索，主要有：①清除肿瘤坏死因子(TNF)：根据TNF在急性重症细菌感染引起肾小管间质病变中所起的介导组织损伤作用，国内外学者致力于抗TNF治疗ATIN的研究。目前将抗TNF的药物分成三类。第一类为磷酸二乙酯酶抑制剂，抑制TNF合成，如前列腺素、腺苷类、皮质激素和IL-10。第二类是TNF金属蛋白酶抑制剂，抑制TNF前体的生成。第三类是溶解性TNF受体或抗TNF抗体,可以拮抗已经释放的TNF的作用。在动物实验中，用抗TNF方法治疗TNF介导的疾病已获得了预期疗效，但是临床研究对照显示并未有效地提高患者生存率。②氧自由基清除剂：动物实验证明，氧自由基在多种原因引起的肾小管间质病变发病机制中有一定地位。锌诱导的金属硫蛋白合成可减轻大鼠庆大霉素肾损伤。某些氧自由基清除剂如去铁敏、人参皂甙、三七皂甙等对实验性肾损伤具有保护作用。③针对肾小管上皮细胞修复的治疗：近十年关于生长因子对肾小管再生作用的研究越来越多，其中尤以表皮生长因子、肝细胞生长因子的作用在动物实验中得到证实，它们能促进肾小管上皮细胞再生。因此有望应用生长因子来促进肾小管上皮细胞再生，改善ATIN的预后。国内有学者在动物实验中证实，人参皂甙不仅能清除活性氧化代谢产物，而且对于庆大霉素肾损害时还能减轻肾小管上皮细胞分泌细胞外基质，从而维护上皮细胞完整性,减轻病理性损伤，保护肾功能。④去整合素治疗：整合素是粘附分子中的一族,为粘附分子受体，主要介导细胞和基质间或细胞与细胞间的粘附。缺氧和应激可使整合素的极性分布消失，促使肾小管细胞脱落，脱落细胞聚集成团致肾小管梗阻。这些作用可被合成的精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸肽(RGD肽)所抑制。去整合素是含有RGD或相关序列的蛋白质，对整合素受体有高亲和力。文献报告，环形RGD肽注入人体可进入肾小管中，作用于脱落的上皮细胞，抑制肾小管腔内细胞和细胞的凝集作用，使肾小球滤过率得以恢复。

第二节  药物性急性肾小管间质性肾炎

一、概述

药物性急性肾小管间质性肾炎(drug-induced ATIN)又称为急性过敏性肾小管间质性肾炎，是常见的由免疫介导的肾脏损害，可由许多药物如抗生素、非甾体抗炎药、利尿剂及部分中草药等引起。肾间质病变以淋巴细胞、单核细胞伴嗜酸性粒细胞浸润为特征。

二、流行病学

文献报道由药物过敏所致的急性过敏性间质性肾炎，占病因不明的急性肾功能衰竭的8％～13％，已成为较常见的肾脏病之一。

三、病因及发病机制

引起急性过敏性间质性肾炎的药物种类很多。由抗生素引起的约占2／3，抗生素中又以β-内酰胺类抗生素最为常见，其次为头孢菌素类和磺胺；非甾体抗炎药是引起过敏性间质性肾炎的第二类常见病因；其他可引起该病的药物包括利尿剂、抗惊厥药、抗凝药、免疫抑制剂、利福平、别嘌呤醇和西咪替丁等。中草药所致急性小管间质性肾炎主要由一些含有马兜铃酸的药物引起，故又称急性马兜铃酸肾病。急性过敏性间质性肾炎发病机制主要为免疫机制，包括体液免疫和细胞免疫(前面已详述)。

四、病理

病变呈双侧弥漫性分布。光镜见肾间质有弥漫或多灶状淋巴细胞、单核细胞浸润，伴有多少不等的嗜酸性白细胞和中性白细胞浸润，有时可见上皮样细胞肉芽肿。肾小管不同程度的退行性变，乃至坏死和再生。肾小球多正常，可有轻度系膜细胞增生。部分患者免疫荧光可见IgG和补体C_3
沿肾小管基底膜呈线性沉积。急性马兜铃酸肾病病理表现呈急性肾小管坏死(ＡＴＮ)，光镜下见肾小管上皮细胞重度变性、坏死、崩解，部分仅残留裸露的基底膜，肾间质水肿，偶见少量淋巴及单核细胞散在浸润，肾小球无明显病变或轻度系膜增生，小动脉内皮细胞肿胀；免疫荧光为阴性；电镜下见肾小管上皮细胞微绒毛脱落，线粒体肿胀，次级溶酶体形成，部分细胞器崩解，基底膜裸露，肾间质水肿，肾小球脏层上皮细胞足突轻度节段性融合，系膜基质轻度增多，无电子致密物。

五、临床表现

药物性ATIN发病前接触药物时间长短不一，一般15天左右，由NSAID引起的ATIN常发生在数月之后。本病起病的临床症状常为发热、皮疹和血尿，部分患者可出现腰痛、关节痛。本病常发生肾功能衰竭，20%～50％患者呈少尿或无尿。

嗜酸性粒细胞增多见于60％～80％的病例，对本病诊断有较大帮助。血清IgE水平升高对提示本病也有一定价值，但阴性结果不能排除本病诊断。血尿出现在95％的患者中，1／3病例有肉眼血尿。大多数患者尿中白细胞增多，但为无菌性脓尿，其中约30％为嗜酸性粒细胞。蛋白尿多为轻中度，而NSAID引起的ATIN经常产生大量蛋白尿，可呈肾病综合征表现。B超示双肾正常或增大。

六、诊断和鉴别诊断

诊断要点为:

1.突然出现ARF或肾小管功能紊乱，典型的AIN，血清肌酐(SCr
)和尿素氮(BUN)进行性升高，肾小球滤过率(GFR)下降。ARF可为少尿性或非少尿性。

2.有近期用药史。

3.全身过敏反应发生，如发热、皮疹、关节痛、腹痛、腰痛、血嗜酸性粒细胞增多等。

4.尿液检查，可见白细胞尿，细胞管型，95%的患者有肉眼或镜下血尿，红细胞管型罕见，嗜酸性粒细胞尿的出现有助于诊断。蛋白尿变化较大，一般小于1g／24h。

5.B超肾脏体积正常或增大。

6.67
镓同位素扫描阳性。结合服药史以及有关检查常可诊断。对可疑病例，应尽早行肾活检以明确诊断。

七、鉴别诊断

主要须同其他可引起急性肾功衰的疾病鉴别，这些疾病除了急性肾衰之外，尚有原发病的各自表现，但通常没有全身过敏表现、血IgE升高、尿嗜酸性粒细胞升高和抗TBM抗体。

八、治疗

首先应尽早明确并去除病因，即停用可能引起该病的有关药物，并避免再次使用同类药物。出现急性肾衰竭可进行透析治疗。肾上腺皮质激素和细胞毒药物的应用指征和方法同前。

九、预后

药物性ATIN一般预后良好，在停用致病药物后，其临床综合征常可自发缓解，而肾功能的完全恢复可能需要数月。尽管超过35％的病例肾功能衰竭严重且持续时间长，需透析治疗，但死亡率低。

第三节  感染所致急性间质性肾炎

一、概述

感染性ATIN主要见于急性肾盂肾炎，又称细菌感染性肾盂肾炎，是细菌直接侵犯肾实质引起的化脓性炎症。

二、流行病学

国内统计，细菌感染性肾盂肾炎占住院病人的1.1%～1.4%，其中急性肾盂肾炎占89.3%。

三、病因及发病机制

常见致病菌为大肠杆菌，次为副大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌及肠球菌。诱发感染因素有尿路梗阻或其他尿路异常，如前列腺、膀胱、输尿管、尿道、大肠肿瘤和截瘫神经性膀胱等；妊娠、高龄、免疫功能低下；尿道功能紊乱和使用尿路器械等。

四、病理

肾脏肿胀充血，严重者可出现出血点及小脓肿。血行感染者呈双侧较弥漫的分布，上行感染者多为单侧分布或一侧为重，而且髓质较皮质病变重。光镜下可见肾间质充血水肿，大量中性粒细胞浸润，并侵入肾小管，管腔内大量脓性渗出物充填，严重者有小脓点形成。肾小球病变不明显。

五、临床表现

起病多急骤，突然高热、寒战、恶心、呕吐、头痛等败血症中毒症状。伴腰痛及肾区叩痛。可见白细胞尿、脓尿和菌尿，尿中见管型，尿培养常为阳性。若有尿蛋白多为轻至中度。末梢血白细胞常增高，伴核左移。急性细菌性肾盂肾炎一般不引起肾功能下降。肾功能急性减退可见于出血热肾综合征、钩端螺旋体病、布鲁氏菌病和念珠菌病引起的感染性ATIN。

六、诊断和鉴别诊断

根据病史、临床表现和尿常规、尿培养等检查诊断并不难。

七、治疗

以细菌为病因的ATIN，治疗应选用血浓度较高的抗生素。在病变进展为慢性间质性肾炎、间质纤维化、小管萎缩和残余肾时，应以对症治疗为主。少数重症呈少尿或无尿型急性肾衰竭表现，按急性肾衰竭处理。

八、预后

本病多数病例在全身和局部感染控制以后，肾脏病变得到缓解，肾功能可完全恢复。少数重症者死于全身感染败血症或少尿型急性肾功衰。

第四节  特发性急性间质性肾炎

一、概述

特发性急性间质性肾炎，肾组织学特征为典型间质性肾炎，而无特异性病因可循，临床上以非少尿型急性肾衰竭为突出表现。常并发眼色素膜炎，故又称肾小管-间质性肾炎-眼色素膜炎综合征。糖皮质激素治疗有效，大部分预后良好。

二、流行病学

迄今报道病例不多。伴有葡萄膜炎的病例常常是青春期女性，偶尔是成人。

三、病因及发病机制

特发性ATIN发病机制尚不清楚，可能与抗小管基底膜抗体、血嗜酸性粒细胞增多和血清IgE水平增高甚或包括膜病变的肾小球损伤有关，部分病例伴有肾脏、骨髓和葡萄肉芽肿浸润，提示本病可能是一种系统性疾病。以单个核细胞为主的间质浸润、症状的持续性以及自发起病的特点提示本病发病机制可能有免疫学基础。本病可能由某些不明原因的损伤因子引起。有报道伴有葡萄膜炎的“肾-眼综合征”可能与衣原体感染有关。

四、病理

肾活检表现为急性间质性肾炎的病理变化。双肾增大，可见间质水肿，明显炎症细胞浸润，浸润细胞包括多形核白细胞、浆细胞和单个核细胞。肾小球基本正常，少数内皮下沉积。有时存在间质纤维化。特发性急性肉芽肿间质性肾炎可见间质肉芽肿。

五、临床表现

本病临床表现有别于药物引起的ATIN，不常伴有皮疹、血嗜酸性粒细胞增多。多有乏力、厌食、恶心、肌痛、体重减轻等表现。可有轻至中度贫血，血沉增快，尿检查可发现有血尿、白细胞尿，24h尿蛋白在1.5g以下，血肌酐和尿素氮水平增高。在小管间质性肾病-葡萄膜炎综合征患者，发热亦常见。

六、诊断和鉴别诊断

凡女孩或成年女性发生急性非少尿型急性肾衰，有轻至中度蛋白尿、糖尿、血沉快及高γ球蛋白血症，且无病因可循时，应警惕该病，确定诊断必须做肾活检病理检查。与其他ATIN的鉴别要点是没有明确的病因。

七、治疗

皮质类固醇治疗对本病的肾脏和眼部病变均有价值。

八、预后

儿童特发性ATIN，不论是否接受激素治疗，其预后良好。成人病例一般在皮质类固醇治疗数周后肾功能出现部分恢复。特发性ATIN尽管可有自愈者，但仍有50％的病例成为残余肾和慢性肾功能不全。

第五节  慢性肾小管间质性肾炎

一、概述

慢性肾小管间质性肾炎(chronic tubulointerstitial nephritis)是一组以肾小管萎缩和肾间质细胞浸润和纤维化为突出表现的疾病，相应的肾小球及血管病变较轻微。临床上，特别是疾病早期，以肾小管功能损害为主要表现，而不是大量蛋白尿；疾病后期则表现为慢性进展性肾功能衰竭。临床发展过程越隐匿，其病变间质纤维化的程度也越严重。

二、流行病学

慢性肾小管间质性肾炎在终末肾疾病中占10%～33％。

三、病因及发病机制

引起慢性间质性肾炎的病因很多，89%的病例可找到病因，11%病因未明。常见病因包括某些药物、一些中草药、重金属盐、化学毒物、生物毒素、感染、血液系统疾患、结缔组织病、代谢性疾患、某些遗传性疾病和梗阻或反流性损害等。发病机制既包括感染或毒性物质对肾脏的直接损害，也可通过体液和细胞免疫机制导致间质性肾炎。

四、病理

慢性肾小管间质性肾炎主要的病理特点是间质纤维化、肾小管萎缩以及肾实质有大量单核细胞浸润。不同病因所致的慢性小管间质性肾炎在病理上并无特异性，病变发展到一定阶段均可出现肾小球周围纤维化、肾小球和血管硬化。间质区炎性细胞浸润是本病诊断的关键。

五、临床表现

本病多缓慢隐袭进展。患者常首先呈现肾小管功能障碍。近端肾小管重吸收功能障碍导致肾性糖尿，乃至Fanconi综合征；远端肾小管浓缩功能障碍导致夜尿多，尿比重及渗透压减低；肾小管酸化功能障碍导致肾小管性酸中毒。随后亦将出现肾小球功能损害，血肌酐逐渐增高，直至造成尿毒症。常与肾损害同时伴随出现高血压及贫血。患者尿常规一般仅轻度异常，呈现轻度蛋白尿，少量红、白细胞及管型。

六、诊断和鉴别诊断

本病确诊主要靠病理检查，临床疑诊时即应尽早进行肾穿刺。

七、治疗

总的治疗原则包括治疗原发病，找出并去除与慢性间质损害有关的外源性因子(如药物、重金属)或病变(如梗阻、感染)。其他处理包括有效控制血压，纠正电解质和酸碱平衡紊乱。抗高血压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂，在纠正电解质和酸碱平衡紊乱方面应注意纠正代谢性酸中毒、高尿酸血症和高磷血症。对于在病程中早期出现贫血的患者，常需长期使用促红细胞生成素。对于多数已进入中等或严重程度肾功能衰竭的患者尚缺乏特殊治疗。

八、预后

大多数慢性肾小管间质性肾病肾功能衰竭进展缓慢。

第六节  中草药肾病

一、概述

近年来，尽管中草药的肾脏毒性问题已逐渐引起人们的注意，但患者长期、大量、盲目服用中药的现象仍非常普遍，中草药引起肾脏损害的报道屡见不鲜。因此，认为“天然药物中草药安全无毒”的偏见必须纠正，只有认真对中草药的疗效及副作用进行科学分析，去伪存真，才能真正发掘祖国医药宝库造福人类。必须指出，中草药肾病(chinese herb nephropathy，CHN)这个概念虽然已经被国内外许多学者引用，但严格地说，这个概念是模糊和不科学的。据初步研究，此类肾疾患主要由马兜铃酸所引起,故国内学者建议称为“马兜铃酸肾病”(aristlochic acid nephropathy，AAN)。

二、流行病学

我国于1964年首次报告了2例病人因服用大剂量木通导致急性肾功能衰竭，此后陆续有相关的个例报道。国外于1993年比利时学者首先发现2例女性患者，在服“中草药制剂”减肥治疗后，出现进行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。经薄层色谱仪分析发现，胶囊减肥制剂中含马兜铃酸，至1998年已有100余人因服该减肥药导致慢性肾损害,其中1/3已接受肾移植。

三、病因及发病机制

1.马兜铃属植物药物及其成分

目前有关中草药肾毒性报道和研究得最多的是马兜铃属(Aristlochia)植物药物。马兜铃属植物全世界有200种，中国有40余种。马兜铃的根称青木香，茎叶称天仙藤，果实称马兜铃。我国马兜铃属植物药，除了2000年版中国药典所载马兜铃天仙藤、青木香、关木通和广防己外，还有民间习用的朱砂莲、汉中防己和寻骨风等，这些药物导致肾脏损害均有报道。马兜铃属在许多国家也曾被使用，如德国的铁线莲状、美洲的蛇根马兜铃和印度马兜铃等。马兜铃属植物中都含有马兜铃酸及其(硝基菲类有机酸)衍生物或内酰胺成分。导致肾脏损害的主要成分，多认为是马兜铃酸(aristlochic acid，AA)。马兜铃酸最早从铁线莲状马兜铃中分离出来,为混合物,主要含马兜铃酸Ⅰ及Ⅱ，还含有少量的马兜铃酸Ⅲ等。马兜铃酸在国外曾被用作抗癌药，但在马兜铃酸静脉注射液的Ⅰ期临床实验中，发现它有明显的肾脏毒性，在国外该药已遭废弃，但在我国，这类药物仍在广泛使用。国内报道中以木通(主要是关木通)导致肾损害最多见。木通马兜铃的化学成分有多种，包括马兜铃酸Ⅰ、Ⅱ、Ⅲａ、Ⅳ、Ⅳａ、对羟基桂皮酸、β谷甾醇、豆甾烷3,6二酮、6羟基豆甾4烯3酮、胡萝卜苷、二十八酸甘油单酯等10余种。

2.马兜铃酸的药代动力学

大鼠口服马兜铃酸Ⅰ后,其服用剂量的83%以转化的代谢产物马兜铃内酰胺Ⅰａ排出体外，经尿排出46%,经粪便排出37%。该种代谢物以螯合形式由肾脏排出体外，其余存在于尿和粪便中的少量代谢产物为马兜铃内酰胺Ⅰ、马兜铃酸Ⅰａ、马兜铃酸Ⅰ及3,4-二氧亚甲基-8-羟基-1-菲羟酸。大鼠口服马兜铃酸Ⅱ后，主要代谢产物马兜铃内酰胺Ⅱ占服用量的13.5%，其中4.6%经尿排出体外，8.9%经粪便排出，其他代谢产物为马兜铃内酰胺Ⅰａ及3,4-二氧亚甲基-1-菲羟酸。小鼠口服上述两个化合物后，所获代谢产物与大鼠相似。肾脏是马兜铃酸的主要蓄积场所之一，大鼠尾静脉注射马兜铃酸后，所有脏器中以肾脏马兜铃酸含量最高。马兜铃酸在人体内有蓄积。有些病例每日用量不大，但最终也发生了肾损害,可能与服药时间较长引起该类药物在体内蓄积有关。

3.马兜铃属药物的肾脏毒性

一次大剂量服用含马兜铃酸的中药可致急性肾功能衰竭。在国外所进行的马兜铃酸的Ⅰ期临床实验中,给20例患者静脉滴注马兜铃酸,10例患者的日剂量为1mg/ｋｇ,连续3天或3天以上,其中8例血清尿素氮水平增加,最早在给药后第4天出现，持续至停药后2个月，肾小球滤过率最早在给药后次日即见下降,其中3例死于急性肾衰竭。另10例接受日剂量小于1mg/ｋｇ者中，9例未见肾损害。大剂量木通、朱砂莲和防己等引起急性肾衰竭在国内并不少见，但文献中所报道的患者所服用的剂量相差较大。

4.中草药肾病(CHN)的发生机制

目前还不能明确马兜铃酸是否为马兜铃属植物药物所致中草药肾病的惟一物质,也不甚明确哪些因素可影响这类药物的肾脏毒性大小。该病的发病机制至今仍不清楚。目前有如下观点及假说：①国内学者观察到木通中毒的病例，其肾小管上皮细胞内可见嗜碱性均匀物质突向管腔，电镜下显示其为层状结构，该物质成分不明，可能是木通中毒的细胞代谢产物，推测木通所致的肾损害可能因其药物成分具有“胞浆毒”特性，长期滞留于细胞内，使急性中毒发展为慢性中毒。②Depierreux等发现，CHN病人具有明显小动脉病变，管壁增厚，管腔狭窄，故认为可由此导致缺血和肾间质纤维化。此外，该学者还推测中药可能直接刺激肾间质成纤维细胞，虽然细胞数不增加但细胞活性明显增加，导致肾间质纤维化。③Vanherweghem等给予CHN患者泼尼松龙治疗1年，其肾间质纤维化的发展速度减慢，这可能与激素干扰了Ｔ淋巴细胞功能及介质的合成有关，从而推测肾间质纤维化可能由免疫机制介导，但是，该类病人肾间质细胞浸润并不明显，似难支持这一假说。④国内学者进行的动物实验提示，含马兜铃酸(AA)的中药马兜铃可致大鼠肾功能损害,肾小管出现凋亡细胞；体外条件下AAⅠ可诱导猪肾小管上皮细胞系LLCPK1细胞发生凋亡,其作用与AAⅠ浓度相关，故认为细胞凋亡也参与了这一疾病过程。⑤有作者在CHN病人及AA喂饲的小鼠和大鼠肾组织中发现AA DNA加合物(DNA adducts)，推测该加合物除可导致癌变外，亦可能触发肾间质纤维化。

四、病理

病理表现呈慢性肾小管间质肾病。肾活检显示病变主要局限于皮质，光镜下肾间质呈多灶或大片状纤维化，部分病人有少量散在或小灶状淋巴及单核细胞浸润，肾小管呈多灶或大片状萎缩，部分肾小球无明显病变，部分肾小球呈缺血性基底膜皱缩及缺血性硬化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄；免疫荧光多为阴性；电镜下肾间质有大量束状的胶原纤维，肾小管基底膜增厚、皱缩，肾小球基底膜缺血性皱缩。

五、临床表现与诊断

多数病人病变隐袭进展，患者常在持续小剂量服用含马兜铃酸药物数月或间断服药数年后(最长有20余年者)发病，呈现慢性肾功能不全至衰竭，少数可由急性发展而来。尿化验发现轻度蛋白尿，常伴肾性糖尿、低密度及低渗透压尿，肾功能呈进行性损害，早期肾小管功能损伤较肾小球功能损伤重，后期血清肌酐及尿素氮亦增高。肾功能损伤进展速度不一，部分患者进展快，6个月～1年进入终末肾衰竭；部分患者隐袭进展，10余年才达尿毒症。贫血出现较早，常与肾功能损害程度不平行。血压常轻、中度升高。后期B超肾脏缩小，双肾大小可不对称。此外，长期服含ＡＡ药物可并发泌尿系统癌症如膀胱、肾盂及输尿管的移行上皮细胞癌。

六、治疗

马兜铃酸肾病治疗目前尚无成熟方法。对慢性马兜铃酸肾病国外学者及我们都主张应用类固醇激素，初步观察已证实其能延缓肾损害进展,疗效可能与抑制细胞因子及抗纤维化作用相关。比利时学者以泼尼松龙1mg/kg治疗,1个月后每2周每日减0.1mg/kg，以每日0.15mg/kg为维持量，观察一年后治疗组血肌酐明显低于未经治疗的对照组。

七、预后

随访研究显示最初血肌酐浓度若低于2mg/d(176μmol/L)，以后可保持相对稳定的肾功能。然而，若最初病情较重，即使停用中草药，肾功能衰竭仍会进展，最终需要透析或肾移植。

(贾汝汉  郑镇)

第九章  糖尿病肾病

糖尿病(diabetic mellitus，DM)是由不同病因与发病机制引起体内胰岛素绝对或相对不足，以致糖、蛋白质和脂肪代谢障碍而以慢性高血糖为主要临床表现的全身性疾病。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是指与糖尿病代谢异常有关的肾小球硬化症，是DM最常见的微血管病变，是1型和2型DM最主要的合并症之一，也是DM患者的主要死亡原因之一。我国DM患者中95%是2型DM，其DN的发病率为20%～40%。DN已成为终末期肾病(ESRD)的主要病因，美国为40%，日本为35%，我国为15%，其中台湾地区已达26%。

第一节  发 病 机 制

糖尿病肾病的发生和发展是多因素综合作用的结果，其中糖脂代谢异常、肾脏血流动力血改变、多种细胞因子以及遗传因素均起着非常重要的作用。

一、糖代谢异常

1.多元醇代谢通路激活

多元醇通路，又称山梨醇通路。在糖尿病高糖条件下，加之细胞膜葡萄糖转运体功能调控失常，使细胞内葡萄糖水平升高。这种继发性的细胞内高葡萄糖状态可以激活多元醇通路的关键酶醛糖还原酶(aldose reductase，AR)，AR激活可导致葡萄糖大量转化为山梨醇。山梨醇是一种极性很强的化合物，不能自由通过细胞膜，于是大量的山梨醇在细胞内蓄积，由此造成细胞内高渗状态，使大量细胞外液内渗造成细胞水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合使细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷脂酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+
-K+
-ATP酶活性降低，这种改变可能直接影响肾小球和肾小管细胞的功能。此外，山梨醇氧化成果糖过程中导致细胞内二酰甘油(DAG)从头合成增多，激活蛋白激酶C(PKC)，从而引起一系列的生理和生化改变。

2.蛋白激酶C活化

蛋白激酶C(PKC)广泛存在于人体的各种组织细胞中，是细胞内一组重要的蛋白激酶。经典的PKC活化途径是：当细胞受体接受胞外信号后，通过细胞膜上G蛋白偶联活化磷脂酶C(PLC)，裂解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP_2
),生成三磷酸肌醇(IP_3
)和二酰甘油(DAG)。IP_3
促使Ca2+
由胞囊中释出或自胞外内流，使胞质内Ca2+
含量上升，协同DAG激活PKC。

在高血糖状态下，葡萄糖引起DAG合成增加，导致细胞内DAG含量升高，进而激活PKC。PKC活化后继而激活细胞内一些核转录因子如c-fos，c-jun，启动和增强细胞外基质mRNA的转录水平，使细胞外基质合成增加。PKC活化还可抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性，导致NO生成降低，进而抑制由NO介导的cGMP合成，引起血管收缩功能的改变。在大鼠的糖尿病肾病早期，特异性的PKC抑制剂能使肾血流量和肾小球滤过率得到改善。这些结果表明高血糖激活的PKC通路直接或间接地影响血流动力学的改变。此外，PKC能够调节血小板的粘附、聚集和分泌功能，增加血浆或组织中纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的含量和活性，促进糖尿病血管病变的高凝、低纤溶和高血粘度的形成。高血糖激活细胞内PKC通路尚是引起Na+
-K+
-ATP酶活性降低的重要机制。

3.糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGE)形成

近年的研究证明蛋白质、脂质以及DNA等与还原糖之间形成的非酶糖基化终末产物参与糖尿病肾病的发生。AGE的形成分为两步：第一步是开链的葡萄糖分子游离醛基和蛋白质氨基酸上的一个氨基基团通过亲和力结合，迅速生成Schiff碱；随后Schiff碱基缓慢发生化学重排，形成稳定的可逆的糖-蛋白复合物，即amadori产物；第二步反应是amadori产物或amadori产物降解的多种高活性的羧基化合物与其他游离氨基酸基团起反应形成AGE。

肾小球系膜细胞上有AGE受体，AGE与系膜细胞上特异性受体结合后，能促进系膜细胞释放细胞因子和细胞外基质的产生，细胞外基质成分经非酶糖基化后具有抗基质降解酶的能力，在体内降解减慢，进而加速肾小球肥大和肾小球硬化的发生。AGE还参与糖尿病肾病肾血管病变和血液动力学改变的发生。AGE与血管内皮细胞上AGE受体结合后使血管壁通透性增加，减少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子的活性，加速糖尿病血管病变的形成；AGE还能通过灭活NO影响肾脏血流动力学。此外糖尿病动脉粥样硬化的发生也与AGE修饰的脂蛋白密切相关。而且AGE一旦在高糖环境下形成，此后即使再严格控制血糖也无法阻止AGE交联过程的继续进行。

4.葡萄糖转运蛋白表达增强

在对糖尿病肾病进行研究中，人们发现并非所有的糖尿病患者在其病程中都出现肾脏损害，而一些长期血糖控制良好的患者却出现糖尿病肾脏损害，该现象表明在介导细胞内糖代谢紊乱过程中还存在一些独立于血糖水平之外的因素。人体内葡萄糖无法自由通过细胞膜脂质双层结构进入细胞，细胞对葡萄糖的摄入需借助细胞膜上的葡萄糖转运体来完成。葡萄糖转运蛋白(glucose transportor)是调控细胞内糖摄入及糖代谢的第一道关卡，在介导糖尿病组织损伤中起重要作用。在葡萄糖转运蛋白家族中目前已知的同形异构体有7个，它们由不同的基因编码合成。由于不同类型葡萄糖转运蛋白在功能上具有各自的特点和调控机制，因此在身体各组织器官中葡萄糖转运蛋白分布是不同的。葡萄糖转运蛋白-1(GLUT1)是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体。系膜细胞内葡萄糖摄入的多少与GLUT1的功能状态直接相关。研究发现GLUT1基因过度表达的系膜细胞在正常糖浓度培养条件下就能表现出一些正常细胞只有在高糖环境下才能表现出来的细胞肥大和细胞外基质产生增多，表明系膜细胞GLUT1本身功能状态是决定细胞内糖代谢的一个关键环节。因此，糖尿病患者不同个体间系膜细胞GLUT1表达及调控上的差异有可能是部分患者易患肾脏损害的因素之一。

二、肾脏血流动力学改变

糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一方面是全身高血压的影响；另一方面是肾内血流动力学的改变。肾内血流动力学的改变直接参与了糖尿病肾病的发生，而肾小球高滤过则在其中起关键作用，它是导致糖尿病肾病发生功能与形态学改变的基础。糖尿病肾病GFR增加的主要原因是由于肾内血管阻力，尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低，使单个肾单位血浆流量增加所致。由于与肾小球出球小动脉相比，其入球小动脉的阻力下降更为明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象，该现象的发生与体内胰岛素不足有关。系膜细胞上有胰岛素受体，胰岛素能够使入球小动脉收缩；在胰岛素缺乏的情况下将会出现入球小动脉的过度松弛。肾小球高滤过对肾小球内三种固有细胞均会造成不同程度的影响：肾小球高滤过使肾小球毛细血管楔压增加，血管内皮细胞在长期承受这种压力的情况下发生血管活性因子释放和合成异常以及血管反应性改变等；肾小球内高压力使肾小球毛细血管处在一种扩张状态，进而对系膜区也造成一种牵张力，系膜细胞和上皮细胞在这种牵张力的作用下细胞外基质合成增加。

糖尿病肾病血流动力学改变的形成是多因素综合作用的结果，除糖代谢紊乱的影响外，血管活性物质的释放如肾内肾素-血管紧张素系统、前列腺素、心房肽及内皮细胞衍生的一些舒血管物质等和血管自身性反应均参与了肾脏血流动力学变化的发生。

三、细胞因子网络的作用

细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用涉及肾小球血流动力学改变、细胞外基质合成、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面。根据不同细胞因子各自作用的特点可将其大致归纳为：

(1)参与肾小球血流动力学改变的细胞因子：胰岛素样生长因子(IGF-1)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)和血小板来源生长因子(PDGF)。

(2)参与细胞外基质合成的细胞因子：转化生长因子β(TGFβ)、IGF-1和PDGF。

(3)参与细胞肥大的细胞因子：TGFβ和IGF-1。

(4)参与细胞增殖的细胞因子：PDGF和成纤维细胞生长因子(FGF)。

(5)影响胰岛素信号转导的细胞因子：肿瘤坏死因子(TNFα)和IGF-1。

(6)参与细胞凋亡的细胞因子：TNFα和TGFβ_1
。

细胞因子可以通过自分泌、旁分泌和内分泌途径发挥作用。在糖尿病情况下，上述细胞因子的表达受多因素的调控如胰岛素和血糖水平、AGE、PKC活性、血流动力学改变、血管活性因子和蛋白摄入量等。它们在上述因素的调控下相互影响、相互制约，构成了糖尿病肾病发病过程中复杂的细胞因子网络，其中以TGFβ为核心因子。TGFβ在糖尿病肾病发病中的作用可以概括为：促使肾脏细胞发生细胞肥大；增加细胞外基质的产生；通过增加基质降解酶抑制物活性，抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解；刺激细胞合成细胞外基质受体整合素(integrin)，触发细胞与细胞以及细胞与细胞外基质的相互作用。

四、遗传背景的影响

基因遗传背景在糖尿病肾病的发病中起着非常重要的作用。在糖尿病患者中不仅只有部分患者发生糖尿病，而且还可表现出家族聚集现象；在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率明显高于无高血压家族史的患者；此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异；这些均表明糖尿病肾病的发生与遗传因素有关。研究发现DD型GLUT1基因和DD型血管紧张素转换酶(ACE)基因与糖尿病肾病的发生密切相关。

第二节  病 理 改 变

一、肾脏大体标本

早期患者存在肾小球高滤过和肾脏肥大，X线或超声波检查发现肾脏体积增大。DN患者肾脏体积变化与下列因素有关：糖尿病的类型、病程、是否有高血压及其血管病变以及是否合并有慢性或反复发作性感染。终末期DN的肾脏大多因纤维增生而缩小，但一般DN患者即使病程已进入晚期，与其他慢性肾炎所致的慢性肾衰竭患者相比，肾脏体积还是相对较大一些。

二、肾组织光学显微镜检查

DN主要的形态学改变包括：肾小球肥大，系膜区增宽，基质增加，肾小球基膜(GBM)增厚，肾小管基膜增厚及分裂，肾小球结节性病变的形成，毛细血管襻微血管瘤，球囊滴，纤维蛋白帽，出、入球小动脉透明变性及动脉硬化。

(一)肾小球病变

1.弥漫系膜病变

系膜区广泛增宽，光学显微镜下增宽的系膜区约为正常的2～3倍。肾小球GBM普遍增厚，系膜基质增生，仅伴少量的细胞增生，增生的基质呈嗜伊红性，PAS及PASM染色阳性，Masson三色染色呈蓝绿色。随着弥漫系膜病变的进展，大量增加的系膜基质连同增厚的GBM压迫毛细血管腔使其变窄，最后完全闭锁索并发展到肾小球废弃或由于基质进行性聚集，最终形成系膜结节样病变。

2.结节性病变

Kimmelstie和Wilson1936年首次对DN肾小球结节性病变进行了描述，并将其称为K-W结节，该病变是DN较具特异性的病理改变。结节首先见于肾小球分叶的中心部位，每个肾小球中结节数目、大小都不一致。结节内细胞成分较少，中等或较大的结节中心区域几乎无细胞，周边可见一层或数层同心圆排列的细胞，病变晚期则呈明显层状改变，无细胞成分。上述病变在PAS和PASM染色时最明显。

3.毛细血管襻微血管瘤

结节周围常见高度扩张的毛细血管襻即微血管瘤，一般认为微血管瘤形成与系膜溶解、系膜支撑点丧失有关。DN晚期大量肾小球废弃，此时罕见微血管瘤。

4.球囊滴

由均质、蜡样的透明变性样物质聚集而成，形如滴状，位于肾小囊内侧。球囊滴是DN较为特征性病变，多见于中、晚期肾小球硬化患者。

5.纤维蛋白帽

为嗜伊红的渗出性变性，形如半月，位于内皮细胞和肾小球周边毛细血管襻基膜之间，PAS、PASM、Masson染色阳性。此病变并非DN患者所特有。

(二)肾小管-间质病变

DN肾小管病变包括进行性小管基膜增厚和小管基膜分层。病变早期，肾小管上皮细胞肥大，继之小管萎缩，出现基膜分层及增厚。肾间质损害包括间质水肿、单核细胞及淋巴细胞浸润，晚期出现间质纤维化。

(三)血管病变

DN血管病变包括出、入球小动脉玻璃样变性和动脉硬化。均质的嗜伊红阳性物质在血管内膜或中层沉积，致使出、入球小动脉增厚，呈玻璃样变性是DN患者最常见的血管病变。若血管玻璃样变性发生在年轻人且仅限于出、入球动脉时，应首先排除糖尿病。动脉硬化在DM患者要比同龄的非DM患者更多见。

三、肾组织免疫病理学检查

免疫组织化学染色可见IgG弥漫分布于肾小球基膜和肾小管基膜，有时可伴有IgM或补体C_3
沉积。系膜区和K-W结节中罕见IgG、IgM或C_3
沉积。同时可见Ⅳ型和Ⅴ型胶原及纤维连接蛋白染色呈强阳性，肾小囊中有时可见Ⅰ型和Ⅲ型胶原。

四、肾组织电子显微镜检查

正常成人肾小球GBM厚约300～400nm，DN患者早期GBM即可增厚2～3倍，但个体厚度变异大，从大约正常到明显增厚(1200nm)；晚期GBM弥漫增厚，可达正常的10倍。系膜基质增多，系膜区弥漫增宽，系膜细胞少量增生，上皮细胞足突扁平、融合。肾小球毛细血管襻基膜和系膜区一般无电子致密物沉积。

第三节  临 床 表 现

虽然1型DN临床经过和病情进展均较2型DN快，且二者在病因学、流行病学上存在不同，但它们无论在病理生理学还是在临床特点上都有很多相似之处。故Mogensen根据1型DN的病程和病理生理演变过程将DN分为5期，在一定程度上也适用于2型DN。

Ⅰ期：肾小球高滤过和肾脏肥大期。肾小球滤过率(GFR)增加，可达正常的140%，约150ml/min。肾小球和肾脏体积增大，同时伴有肾血流量和肾小球毛细血管灌注压的增高。

Ⅱ期：正常白蛋白尿期。GFR仍维持在较高水平，尿白蛋白排泄率(UAE)正常(＜20μg/min或＜30mg/24h)。运动后UAE增高，休息后可恢复，这是临床诊断的指标之一。肾小球出现组织结构改变，基底膜(GBM)增厚和系膜基质增加。

Ⅲ期：早期糖尿病肾病。此期UAE持续高于正常水平(≥20μg/min或≥30mg/24h)，但又低于200μg/min或300mg/24h，血压开始升高，肾脏组织学改变进一步加重，GBM增厚和系膜基质增加更加明显，可出现肾小球结节样病变及肾小血管玻璃样变性。

Ⅳ期：临床糖尿病肾病。大量白蛋白尿或持续性尿蛋白升高是本期的特点。当UAE持续超过200μg/min(300mg/24h)或尿蛋白超过0.5g/24h时，即可诊断临床糖尿病肾病。临床上表现为高血压、肾病综合征，偶有轻度镜下血尿，GFR开始下降，肾功能损伤进行性发展。肾组织学改变出现典型的K-W结节。

Ⅴ期：终末期肾衰竭。患者一旦进入Ⅳ期，病情往往呈进行性发展，如不积极加以控制，GFR将以平均每月1ml/min的速度下降直至进入肾衰竭，发展到ESRD的速度比其他肾病快14倍。临床上出现尿毒症及其合并症的相应表现。肾小球广泛硬化、荒废。

第四节  诊断及鉴别诊断

DM患者如能排除其他原因引起的肾损害，出现持续性或间歇性蛋白尿，肾功能不全即要考虑DN的诊断。若有DM特异性视网膜病变，诊断则可确定。

早期诊断DN：采集过夜晨尿标本检测UAE。判断时应在6个月内连续查3次尿，其中2次UAE20～200μg/min(30～300mg/24h)方可诊断。

临床诊断DN必须仔细排除其他可引起蛋白尿的原因，尤其对于DM病史小于6年的患者。DN蛋白尿的排出量与肾功能状况不平行且通常无血尿，当DN患者出现肉眼血尿则应考虑肾乳头坏死、肾肿瘤或其他增生性肾小球肾炎，后者有肾穿刺活检指征。

第五节  防治与预后

一、防治

DN的防治分为四个阶段：第一阶段为DN的预防，亦称一级预防(primary prevention)。患者一经发现糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)或诊断为DM就应积极治疗，纠正体内IGT状态，预防DM的发生或制止微量白蛋白尿的出现。第二阶段为DN的早期治疗(secondary intervention)，早期出现的微量白蛋白尿经积极治疗可以减少和延缓大量蛋白尿的发生，通过治疗干预，部分患者可以逆转。DN的一、二级预防也即早期DN防治的主要目标是：控制肾小球高滤过，减轻或纠正微量白蛋白尿，防止肾小球硬化。第三阶段是指DNⅣ期的防治(tertiary intervention)，预防DN患者发生肾衰竭或延缓其进展。第四阶段为ESRD的治疗。

DN的防治对策主要包括以下几个方面：生活方式的改变、控制高血糖、控制高血压、控制高脂血症和保护肾功能等。

(一)生活方式的改变

生活方式的改变包括控制饮食、运动和降低体重，是第一阶段IGT干预的最基本手段，其有效性已被多项大规模、多中心研究所证实。第一阶段饮食管理主要是减少总热量摄入，每日总热量控制在25～30kJ/kg，超重患者尽可能使BMI达到或低于25；脂肪摄入减少到全部能量摄入的30%以下，且饱和脂肪酸占总脂肪酸的30%以下；尽可能增加膳食纤维的摄入；此阶段水、盐、钾的摄入不限制。主张每日活动30分钟，每周达4小时。第二阶段总能量每日25～30kJ/kg，水、盐、钾的摄入一般不限制，合并高血压时应限盐。低蛋白质饮食可降低肾小球高血流动力学改变，减轻蛋白尿，故在DN早期就要求饮食中的蛋白质摄入量控制在0.8g/kg。根据病情可进行一般运动和家务劳动。第三阶段肾功能正常时饮食控制和运动同第二阶段；肾功能不全GFR在55～25ml/min时每日蛋白质摄入0.6g/kg，小于25ml/min时每日蛋白质摄入0.4g/kg，其中优质蛋白质应占1/3以上。控制蛋白摄入的同时，一定要充分保证能量摄入，每日30～35kJ/kg十分必要，并需监测患者营养指数，以免出现营养不良。脂肪摄入量限制在总热量的25%以内，在胰岛素保证下可适当增加碳水化合物的摄入量，避免蛋白质和脂肪分解增加。此阶段DN水肿多较严重，故水、盐的摄入要限制。当CCr
降至15～20ml/min时，会出现明显的高钾血症。此时限制钾的摄入十分必要，运动和家务劳动都要限制，主张餐后散步运动。第四阶段也即ESRD阶段的饮食要求同维持性透析的要求。

(二)控制高血糖

高血糖是引起DN发生和发展的重要原因，严格控制血糖是治疗的关键。血糖控制的靶目标值为：空腹血糖(FPG)＜6.1mmol/L(110mg/dl)；餐后2小时血糖(PPG)＜8mmol/L(144mg/dl)；糖化血红蛋白(HbA1c
)＜6.2%。

常用药物及使用方法：

1.双胍类降糖药

通过抑制肠道对葡萄糖吸收减少肝糖原异生，促进糖的无氧酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用。常用二甲双胍(mataformin)0.25～0.5g，每日2～3次。但有肝肾功能不全、低血容量休克、心力衰竭等情况下禁用，因其可引起乳酸性酸中毒。

2.磺脲类降糖药

该类药通过作用于胰岛β细胞表面受体促进胰岛素释放，并改善胰岛素受体和(或)受体缺陷，增强靶细胞对胰岛素的敏感性。口服药首选半衰期短的格列喹酮(糖适平)(gliquidone)15～30mg，每日2～3次，口服除吸收快外，该药主要在肝脏代谢，其95%通过胆汁由粪便排出，5%经肾脏由尿液排泄，故肾功能不全时仍可应用，仅在终末肾衰竭时适当减量。其次选用格列吡嗪(美比达)(glipizide)2.5～5mg，每日2～3次。长效磺脲类易体内蓄积引起严重持续性低血糖，DN患者禁用；当GFR低于30ml/min，其他磺脲类降糖药亦禁用。

3.α-葡萄糖苷酶抑制剂

通过抑制小肠黏膜上皮细胞表面的α-葡萄糖苷酶而延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。常用药物为阿卡波糖(拜糖平)(acarbose)50～100mg，每日3次。该药不引起血肌酐升高，在DN肾功能正常和轻度肾功能不全时可应用，明显肾功能减退时常伴有胃肠道症状，可加重不良反应。

4.噻唑烷二酮类药

此类药主要作用于过氧化物酶增殖体活化因子受体r(PPARr)，与PPARr的功能区高度结合，使PPARr反应性基因转录增加，增强靶细胞对胰岛素的敏感性，有效地改善胰岛素抵抗，又称胰岛素增敏剂。临床常用罗格列酮(rosiglitazone)4～8mg，每日一次或分次服用；吡格列酮(pisiglitazone)15mg，每日一次。它们在轻、中度肾功能不全时仍可使用。

5.餐时血糖调节剂

这是一类能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的非磺脲类药物。通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进胰岛β细胞膜上ATP敏感性K+
通道关闭，抑制K+
外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2+
通道，使细胞外Ca2+
进入细胞内，细胞内储存的胰岛素得以释放。包括瑞格列奈(repaglinide)及纳格列奈(nateglinide)，口服每次0.5～1mg，每日2～3次，餐前10～15min服用。这类药在轻、中度肾功能不全时仍可使用。

6.胰岛素治疗

严格控制DM患者高血糖水平的强化胰岛素治疗，可以明显降低其微血管病变的发生率，其临床疗效明显优于常规胰岛素疗法，美国糖尿病协会糖尿病控制与并发症研究(DCCT)肯定了强化胰岛素治疗能减少DN的发生率和延缓其进展。对单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的患者，应使用胰岛素泵或胰岛素注射进行强化胰岛素治疗。肾衰竭时肾小管对胰岛素的降解明显减少，血浆胰岛素半衰期延长，应用剂量应相对减少，原则上首选短效胰岛素，其次为中效，禁止使用长效胰岛素。以下治疗方案可选用：①联合治疗方案：一种磺脲类药物与胰岛素合用，睡前注射胰岛素加日间口服磺脲类药物(BIDS方案)，治疗前提为患者体内有一定数量的健全胰岛β细胞。亦可选用双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素合用。②单剂注射方案：每日早餐前一次性注射长效或短、中效混合剂，常用于2型DM刚开始胰岛素治疗的老年患者，优点为简单方便，缺点是许多患者血糖控制不佳，约40%有效。③分剂混合方案：用中效与短效制剂混合于早、晚餐前皮下注射。④多剂注射方案：2型DM一般无需采用，除非病程长、胰岛功能差、用分剂混合方案控制不佳时选用。

DN患者肾衰竭时体内胰岛素可能出现两种截然不同的情况：一方面，肾衰竭时肾小管遭损坏，体内胰岛素降解减少(体内30%～40%胰岛素在近端肾小管降解)，血浓度增加，故药用胰岛素应减量；另一方面，肾衰竭患者又可能产生胰岛素抵抗，此时必须加大药用胰岛素量才能有效控制血糖。故强调胰岛素个体化治疗，密切监测血糖水平以调整胰岛素用量。

(三)控制高血压

DM患者高血压患病率比普通人群明显升高，约40%～70%T_2
DM患者和25%T_1
DM患者病程中会出现高血压。高血压是加速DN进展的一个独立危险因素，也是心、脑血管发病率和死亡率的潜在危险因素。严格控制高血压能显著降低DN患者肾功能下降的速度，故需要积极治疗。DN患者理想的血压水平为120/80mmHg，对合并神经病变和大血管病变者可控制在130/80mmHg。MDRD研究推荐血压控制的靶目标值为：DM患者无肾损害或DN患者尿蛋白＜1g/24h时血压≤130/80mmHg；≥1g/24h时血压≤125/75mmHg。然而多个中心的研究证明此降压目标很难达到，需要联合使用几种降压药物。利尿剂尤其是噻嗪类利尿剂可使血糖升高，产生高脂、高尿酸血症等，不应作为DN降压治疗的一线药物。具体进行降压治疗时，可参考下列原则选药：首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。治疗不能使血压达标，则应再依次配伍下列降压药：加钙通道阻滞剂(CCB)，包括二氢吡啶类或非二氢吡啶类CCB，或配合小剂量利尿剂(血肌酐小于1.8mg/dl时可用噻嗪类利尿剂，大于1.8mg/dl时需用襻利尿剂)；如仍较差，心率快者加β受体阻滞剂或α及β受体阻滞剂，心率慢者改非二氢吡啶类CCB为二氢吡啶类CCB；如降压还不满意，最后加α受体阻滞剂。

(四)调脂治疗

DM患者常并存血脂紊乱，DN导致肾病综合征时血脂紊乱将更为严重，血脂紊乱除可促发动脉粥样硬化外还可损伤肾脏，应积极治疗。血脂控制的靶目标值为：总胆固醇(TC)小于4.5mmol/L，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)小于2.5mmol/L，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)大于1.1mmol/L，甘油三脂(TG)小于1.5mmol/L。对保护靶器官而言，降低TC及LDL-C最为重要。调脂治疗也需食疗加药疗。饮食疗法包括将脂肪摄入量减少到全部能量的30%，最好是25%，采取戒烟、忌酒等措施。药物治疗上，以TC增高为主者，宜选用羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂类药；以TG增高为主者，宜选用纤维酸衍生物类药。

(五)其他药物治疗

1.醛糖还原酶抑制剂(sorbitol、tolrestar)可防治DN微血管病变，减轻蛋白尿。

2.非酶蛋白糖基化抑制剂(aminoquanidine，氨基胍)能与脱氧葡萄糖醛基反应，阻止AGEs形成，减轻肾小球体积增大，减轻蛋白尿。

3.抗凝药物的使用：严重的DN患者血液呈高粘滞状态，可使用低分子肝素治疗以降低血粘度，改善肾血流，减少蛋白尿。

4.大黄酸具有降低DN患者蛋白尿，维持肾功能，延缓肾衰竭进展的作用。

5.中药黄芪、当归、黄芩、丹参等对DN治疗也有一定疗效。

(六)DN致肾病综合征及ESRD的治疗

1.肾病综合征的治疗

DN所致肾病综合征(NS)只能对症治疗——利尿消肿，而且利尿消肿比原发性NS困难，常需先静脉滴注胶体液(常用低分子右旋糖酐或代血浆，但是尿量少于400ml/d时忌用，以免发生渗透性肾病)扩容，再静脉注射襻利尿剂才获效果。如果患者水肿和体腔积液极重而上述治疗无效时，还可采用血液透析超滤脱水消肿。若患者存在血容量不足，超滤应十分小心避免低血压，于超滤前适量补充胶体液及控制好超滤速度和量是避免低血压的主要环节。

2.ESRD的治疗

DN是ESRD的主要病因之一，同其他肾脏病一样，DN患者进入ESRD也只能进行肾脏替代治疗，包括移植(肾移植或胰-肾联合移植)、腹膜透析和血液透析。治疗方案的选择主要根据患者的要求和能力及治疗条件。

肾移植或胰肾联合移植可使尿毒症DN患者获得最好的康复，除了有大血管病变的患者，移植应作为首选治疗。当DN达第Ⅴ期时，肾功能已明显受损，SCr
达400～450μmol/L，CＣr
达25～30ml/min，在透析前即可进行移植。也可在尿毒症后经充分透析过渡到器官移植。

关于DN透析时机，目前尚无严格的标准。一般提倡早期透析，DN早期透析应根据两方面因素：①临床症候，尿毒症的并发症；②实验室指标，尤其以CＣr
判断更好。若临床症状明显，并发症多，CＣr
＜20ml/min(SＣr
＞442μmol/L)；临床症状不明显，并发症少或无并发症，CＣr
＜15ml/min(SＣr
＞530μmol/L)就有透析指征。

DN透析方式的选择上没有明确的定论。DN常伴有全身广泛的血管病变，因此理论上讲更适宜腹膜透析治疗。其主要优点在于无需建立血管通路；血流动力学稳定，可避免血容量快速波动和透析时低血压；对残余肾功能的保护较好；胰岛素腹腔内注射控制血糖既符合生理要求，又避免皮下注射的痛苦。存在的问题是长期腹膜透析使大量葡萄糖吸收不仅导致代谢紊乱(如高血糖、高脂血症和肥胖)，而且在体内产生大量的AGEs而导致腹膜和血管基膜增厚，使透析效率低下；营养不良和一旦残余肾功能下降，水分清除即不充分，而且资料表明老年DN患者腹膜透析远期生存率低于血液透析患者。

DN ESRD患者接受血液透析远期生存率和生活质量优于腹膜透析。但由于全身性大血管和微血管病变、小动脉硬化等不利因素，血管壁变脆，血液透析的血管通路难以建立，动静脉瘘保留时间短，并发症明显高于非糖尿病患者。

综上所述，提倡年轻DN患者首选腹膜透析，但又不局限于腹膜透析，必要时辅以血液透析或以血液透析相代替，而年长者则以血液透析为好。

血液透析中应注意的几个问题是：

(1)血管通路建立的时机：当CCr
为20～25ml/min时即应考虑，使用聚丙氟乙烯和牛血管移植物已取得一定效果，但其成功率和有效率仍低于非DN患者。DN患者动脉硬化，动脉血流常不好，因常发生静脉炎、静脉闭塞或静脉低血流量，静脉回流也是一个应注意的问题。

(2)DN患者因神经中枢调节紊乱及左室顺应性降低，易反复发生透析时低血压。避免方法有：①控制超滤；②延长透析时间；③透析前停用降压药；④用EPO纠正贫血；⑤以上方法不起效时可改用其他治疗形式或方案。

(3)心血管事件的危险性：DN透析患者心血管事件危险性明显增加。由于多神经病变，患者的痛觉常不敏感，医护人员要更仔细留心心脏缺血及动脉栓塞的体征。

二、预后

DN预后不良，由于其肾脏病变为慢性进行性损害，临床症状出现较晚。一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能不可逆性进行性下降。高血糖、高血压、脂质代谢紊乱、进食高蛋白和吸烟等均能加速DN的恶化。目前对DN尚无特别有效的治疗方法，其最根本的措施是尽可能早期控制DM以防止DN的发生和发展。

(杜鹃  贾汝汉)

第十章  狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者有一系列内脏受损表现，其中包括肾损害，称狼疮性肾炎(lupus nephritis)。

SLE的患病率我国约为70/10万，男女之比为1∶9，多见于青壮年。在确诊的SLE患者中，约有75%的患者临床上有明显的肾损害表现，肾活检则提示大多数患者均有肾损害。其病因未明，可能与遗传、环境和性激素有关。

第一节  病理及发病机理

目前已公认狼疮性肾炎是一种免疫复合物介导性肾炎。其发病至少包括以下四个环节：①抗DNA抗体和免疫复合物诱导肾小球损伤；②B细胞产生具有致病作用的抗DNA抗体；③辅助T细胞(TH
)参与激活B细胞；④体内核小体增多或出现异常的核小体。此外，新近的细胞凋亡理论为狼疮性肾炎的发病机制研究开拓了一个新的领域。SLE患者可能存在各种类型细胞凋亡增多，导致核小体等抗原过度释放，刺激免疫系统，激活淋巴细胞，而被激活的T、B淋巴细胞由于可能存在激活诱导死亡(AICD)途径异常，凋亡减少，从而使体内处于过度活化状态的T、B淋巴细胞数目明显增多，产生各种自身抗体，引起SLE发病。

狼疮性肾炎的肾脏病变可概括为多样化及多变化。其多样化表现为病变不仅病人与病人不同，而且同一病人的肾小球与肾小球之间甚至同一肾小球的不同节段之间的病变都不一致。其多变化体现在狼疮性肾炎时肾小球的变化不是固定不变的，如果重复肾活检可见到肾小球病理分型转化现象，这种转化是双向的。转化可以是自发的结果也可以是治疗的结果。

一、肾小球病变

世界卫生组织根据肾小球组织学病变及免疫复合物沉积部位将狼疮性肾炎病理类型分为以下六型：

1.正常肾小球型(Ⅰ型)

此型包括两种情况：①光镜、免疫荧光及电镜下肾组织完全正常。②光镜下肾组织结构正常，但免疫荧光检查发现有免疫球蛋白及补体沉积，电镜见电子致密物沉积。Ⅰ型在狼疮肾炎中十分少见。

2.单纯系膜增生型(Ⅱ型)

此型肾小球损害仅局限于肾小球系膜区。按光学显微镜下组织学损伤程度，又可将该型分为a、b两亚型即Ⅱa及Ⅱb。Ⅱa型主要表现为系膜基质增宽或者还伴有轻度的系膜细胞增殖。Ⅱb型系膜区可见系膜细胞中度增殖。本型一般无间质及血管损害。免疫荧光检查可见肾小球系膜区有颗粒样免疫球蛋白IgG、IgM、IgA及补体C_3
、C_4
、C1q
沉积；电子显微镜下可见电子致密物沉积于系膜区。GBM及其他部位无明显损害，但可见足突融合。

3.局灶节段型(Ⅲ型)

此型肾小球损害比较显著，除系膜区病变外，亦出现局灶节段性肾小球毛细血管袢损害，内皮细胞及上皮细胞增殖及节段性坏死。光镜下50%以下的肾小球呈现显著系膜细胞增殖，中等程度的内皮细胞增殖，大多数情况下呈节段性分布。偶尔可见节段性上皮新月体形成。毛细血管腔内可见中性多形核白细胞，单核细胞聚集。此型可见到核碎裂，细胞死亡及组织坏死。免疫荧光检查可见弥漫性，沿毛细血管壁的颗粒性IgG、IgM、IgA、C1q
、C_3
、C_4
沉积，系膜区免疫荧光表现与Ⅱ型相似。电子显微镜下可见电子致密物在系膜区及内皮下沉积。根据其活动性病变的程度不同，此型又分为3种亚型，Ⅲa活动坏死性病变型、Ⅲb活动性和硬化性病变型、Ⅲc硬化性病变型。

4.弥漫型(Ⅳ型)

此型的基本病理学损伤与Ⅲ型一样，但损伤更为广泛，累及50%以上的肾小球，损伤程度也更为严重。光镜下见受累的肾小球的毛细血管袢损害明显。肾小球呈显著的细胞增殖，以系膜细胞增殖最为突出，内皮细胞增殖及毛细血管袢内细胞浸润也较Ⅲ型更为显著。可见核碎裂现象，并可见肾小球内坏死灶。在坏死部位，系膜区及毛细血管腔内可见到苏木素小体。包曼氏囊壁病变更为显著，常伴有新月体形成。免疫荧光检查可见重度IgG、IgM、IgA、C1q
、C_3
、C_4
及C5-9
呈弥漫性沿毛细血管壁及系膜区沉积。电子显微镜下的特异性表现为大的电子致密物沉积于全部肾小球的任何部位，内皮下部位更为显著。内皮下沉积的免疫复合物在光镜下呈现出“白金耳”改变。系膜细胞及基质重度增生插入内皮细胞和GBM之间形成“双轨征”，少数电镜下在系膜区和内皮下见“指纹状改变”，为冷球蛋白结晶沉积所致。此型又包括4种亚型，Ⅳa无局灶病变型、Ⅳb活动坏死病变型、Ⅳc活动性和硬化病变型、Ⅳd硬化性病变型。

5.膜型(Ⅴ型)

此型特点为由上皮下IgG、IgM、IgA、C1q
、C_3
、C_4
、C5-9
沉积所致。与原发性膜性肾病类似，不同之处为可同时存在系膜区病变。在沉积的免疫荧光中，大多数各种类型的免疫球蛋白及补体均可见到，但以IgG及C1q
发生率最高。电镜检查偶尔见到系膜区电子致密物沉积。根据是否具有系膜区病变，此型又分为2种亚型，Ⅴa单纯型肾、Ⅴb伴有Ⅱ型的系膜病变型。

6.肾小球硬化型(Ⅵ型)

表现为进行性硬化性肾小球肾炎，免疫荧光和电镜可发现残留的免疫复合物沉积。

二、间质、小管病变

间质、小管性损害在SLE中是相当常见的。光镜下可见间质炎症细胞浸润，严重时可见小管萎缩或坏死，基底膜变厚及间质纤维化。电镜下见电子致密物沉积于基底膜。免疫荧光检查见肾小管基底膜及间质小血管壁上有IgG、C_3
、C1q
沉积。一般来讲，间质损害程度与狼疮性肾炎的病理学类型有关，Ⅳ型狼性疮性肾炎间质损害相当常见，程度较重，局灶增殖者也可发生，但膜性及系膜增殖性狼疮肾炎则较少见。近来发现，少数患者肾小球损伤并不重，而间质及小管性损伤都较显著，故有些学者认为这是一特殊类型的狼疮性肾炎，对此尚未得到大多数学者的认可。

三、小血管病变

本病小血管病变包括：①高血压引起的小血管病变；②免疫介导的微血管病；③坏死性小血管炎；④肾脏血栓性微血管病。

四、活动性与慢性病变的判断

活动性病变证据是：①肾小球节段性坏死；②肾小球细胞明显增生；③基底膜铁丝圈样改变；④电镜发现内皮下及系膜区较多电子致密物沉积，核碎片较多及有苏木素小体；⑤细胞新月体形成；⑥肾小血管病变；⑦间质广泛水肿及单核细胞浸润。慢性病变的证据是：①肾小球硬化；②纤维新月体形成；③肾小管萎缩；④肾间质纤维化；⑤肾小囊粘连；⑥肾小血管硬化。但慢性指标的预后价值只对Ⅳ型有用，如能重复肾活检动态观察则意义更大。

第二节  临 床 表 现

一、肾脏受累表现

以程度不等的蛋白尿及镜下血尿为多见，常伴有管型尿及肾功能损害。肾病综合征出现率为40%～60%。高血压常与肾功能衰竭程度一致，成为影响预后的重要因素。从临床表现看可大致分为六类。①轻型；②肾病综合征型;③慢性肾炎型;④急性肾功能衰竭型;⑤肾小管损伤型；⑥抗磷脂抗体型;⑦临床寂静型。

二、狼疮性肾炎全身性表现

狼疮性肾炎的全身表现以发热、关节炎及皮肤黏膜损害最为常见，出现率分别为87%、90%、80%，伴随受累的有肝脏(1.9%～40%)、心脏(10%左右)、中枢神经系统(13%～20%)及造血器官，1/3以上病人有多发性浆膜炎，包括胸膜炎及心包炎等，肺出血也可能是本病主要的表现之一。雷诺征见于40%病人，此外有人观察到SLE累及肾脏时常伴脱发、口腔溃疡，而关节炎的发生率较无肾脏受累者为低。

第三节  诊断及鉴别诊断

一、诊断

诊断应包括临床诊断、病理诊断及病情活动性的诊断。确诊狼疮性肾炎依赖于临床诊断。

临床诊断标准大多参考美国风湿学会1982年提出的诊断标准，11项中符合4项或4项以上并包括第7项即可诊断本病(见表4-10-1)。

表4-10-11982　年美国风湿学会修订的系统性红斑狼疮诊断标准

在临床上病情活动指标为：

1.关节炎。

2.实验室发现白细胞减低，低补体血症及抗dsDNA抗体阳性。

3.皮肤黏膜损害。

4.胸膜炎、心包炎。

5.精神、神经系统损害(头疼、感情行为异常、意识障碍、抽搐等)。

6.血管炎。

7.血尿。

以上7项中有2项以上则可肯定为活动病变。

在病理上可采用积分方法判定病变的活动性。活动性指数(AI)积分方法：

1.肾小球增殖病变。

2.白细胞渗出。

3.核碎裂/纤维素样改变。

4.细胞新月体。

5.透明血栓。

6.间质炎症。

以上6项按程度不同分为4个等级积分，无：0分；轻：1分；中：2分；重：3分，其中第3项和第4项由于活动性关系密切在原评分上再乘以2，最后计总分，最高积分为24分，不小于12分可认为狼疮活动。慢性指数(CI)积分方法：1肾小球硬化；2纤维性新月体；3肾小管萎缩；4间质纤维化。按程度积分，无：0分；轻：1分；中：2分；重：3分，最高12分，不小于4分，认为是慢性病变，大多发展为终末期肾衰。狼疮活动严重程度的判断，是指导治疗和估计疗效的重要依据。

二、鉴别诊断

1.原发性肾病综合征

狼疮性肾炎Ⅱ型，光镜表现与原发性肾病综合征相似，但狼疮性肾炎在临床上伴多系统侵犯，化验有抗核抗体等多种自身抗体，活动期见血清IgG增高，补体C_3
下降。光镜下除了系膜增生以外，病变有多样性及不典型性特点，有时可见白金耳样病变及苏木素小体，免疫病理检查呈“满堂亮(full-house)“现象。

2.IgA肾病

IgA肾病病理变化特征为系膜区基质增生，系膜细胞增多，系膜区扩大。免疫病理显示单纯IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区弥漫沉积，其特征是一般呈块状或分散状的粗大颗粒分布。而狼疮性肾炎病理改变为IgG、IgM为主的沉积。

3.过敏性紫癜性肾炎

由于过敏性紫癜性肾炎亦可有皮疹、关节炎和肾损害，故须与本病鉴别，但过敏性紫癜性肾炎皮疹与狼疮性肾炎的皮疹在形态和分布上均有显著区别，诊断并不困难。两病在肾活检上亦有不同之处，如免疫荧光检查，狼疮性肾炎虽然也有IgA沉积，但常有其他大量免疫球蛋白沉积，且有C1q
沉积，狼疮性肾炎肾小球毛细血管壁白金耳样改变也有助于鉴别。此外两者皮肤活检也不同，狼疮性肾炎可见狼疮带而过敏性紫癜性肾炎则可见IgA沿小血管壁沉积。

4.乙肝病毒相关性肾炎

临床上乙肝病毒相关性肾炎一般肝肿大明显，有蜘蛛痣、肝病面容及肝掌等肝病表现，必要时可进行肝活检。在肾脏病理上狼疮性肾炎C1q
沉积更明显，而且白金耳、苏木素小体、纤维素样坏死在狼疮性肾炎也更常见。在各个肾小球病变上狼疮性肾炎病变可不均一，乙肝病毒相关性肾炎肾小球病变相对较均一。需要指出的是不能仅仅根据肾组织上找到HBV抗原就肯定为乙肝病毒相关性肾炎而排除狼疮性肾炎的诊断，应结合临床和其他病理改变综合考虑。

5.狼疮性肾炎活动期应与并发感染鉴别

狼疮性肾炎并发感染时经细心检查可发现感染灶，无其他活动期表现，如关节痛、皮疹等，同时，并发感染时血沉和C反应蛋白均增高，而狼疮活动时血沉可增高，而C反应蛋白常不变或轻度增高。

第四节  治疗和预后

一、治疗目的及原则

控制狼疮活动，保护肾脏功能。早期诊断、早期治疗，原则上按照WHO病理分型进行个体化治疗。

二、一般治疗

适当休息，避免阳光曝晒和紫外线照射，避免使用可能诱发狼疮的药物，如避孕药等，以及心理治疗。

三、药物治疗

主要是免疫抑制剂的应用，其中较为常用的药物有泼尼松、甲泼尼龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等。一些新型免疫抑制剂如吗替麦考酚酯(骁悉)、来氟米特(爱诺华)、FK506等也用于狼疮性肾炎的治疗，但是尚缺乏足够的临床资料。

1.轻度肾脏病变

对于临床上表现为尿蛋白<1g/d，非活动性尿沉渣，肾功能和血压正常，病理变化主要为微小病变或轻度系膜病变，一般无须特殊处理。

2.局灶节段型(Ⅲ型)

对于肾脏病变仅累计少数肾小球的患者是否需要特殊治疗，目前尚存在争论。一般认为，如果临床及活检都不能提示病情活动依据时，可不使用激素或细胞毒药物，而仅仅行对症处理。但也有部分学者认为，在这种情况下，使用小剂量激素泼尼松每日0.5mg/kg或细胞毒药物可防止肾脏病变向更严重的类型转化。

3.膜型(Ⅴ型)

大多数学者认为对于膜性狼疮性肾炎表现为无症状蛋白尿及稳定的肾功能时，仅需给予对症治疗，以控制肾外疾病的影响。但对于患者表现为肾病综合征时，治疗方法尚存在争论。这部分患者预后尚可，然而其中有20%～80%可能有血栓性并发症，尤其当患者抗磷脂抗体阳性时。

根据意大利Ponticelli方案，在第1、3、5个月里采用静脉连续注射甲泼尼龙1g，共三天，然后给予泼尼松每日0.5mg/kg口服，在随后的第2、4、6个月里给予苯丁酸氮芥每日0.2mg/kg。近年来有学者采用环孢素每日4～6mg/kg治疗狼疮性肾病综合征，亦有一定的疗效。

对于肾功能急剧恶化，新近肾活检提示病理变化向弥漫增殖性肾炎转化或并发有间质性肾炎及血管炎时，应用大剂量甲泼尼龙冲击及细胞毒药物治疗。而对于持续表现为肾病综合征和抗磷脂抗体阳性的患者应使用抗凝药物。

4.弥漫增殖型(Ⅳ型)

这是狼疮性肾炎最为凶险的类型。当患者出现严重病变及疾病活动时应给予积极治疗。治疗方案包括最初的强化细胞毒药物治疗及诱导肾脏病变缓解后的维持治疗。在临床上出现患者严重的中枢神经系统病变、血液系统病变及心肺改变时，在病理上发现有典型的活动性改变，如肾小球毛细血管袢纤维素样坏死、新月体肾炎和肾间质小动脉纤维素样坏死时应采用积极的强化治疗。在狼疮活动缓解后，有部分患者可能再次复发，因此需要监测及用小剂量免疫抑制剂预防狼疮的复发，DsDNA抗体滴度升高可用于提示狼疮复发。

(1)糖皮质激素：直到今天糖皮质激素仍然是治疗系统性红斑狼疮的基石，其主要作用于G_0
期淋巴细胞，抑制免疫，对炎症细胞及炎症介质也有较强的抑制作用。副作用主要有：诱发感染、肥胖、血糖升高、高血压、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等。

①泼尼松：起始阶段：每日1mg/kg，8周。减药阶段：每2～3周减1/10，逐渐至每日0.5mg/kg。维持阶段：每日0.2～0.5mg/kg，可采用隔日给药。待病情稳定，经重复肾活检确定组织学上无活动病变可在1～2年内逐渐停药。

②甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙1g(0.5～1.0g，一般不超过1g)，溶于0.9%生理盐水300ml或5%葡萄糖溶液200ml，缓慢滴注，每日1次，连续冲击3天，随后给予泼尼松口服维持。重症病人，在首次冲击治疗后，可每月给予一次冲击，持续6～12月。冲击疗法可使肾外症状得到迅速缓解，但血清学改善较为缓慢。对于肾功能急剧恶化的患者冲击疗法可使血肌酐迅速下降，但也有部分病例肾功能改善缓慢。相对于肾功能而言，尿蛋白的降低更为缓慢，通常在数周或数月才出现效果。总的看来，当甲泼尼龙冲击而使病情缓解时，可以用小剂量泼尼松维持并可预防绝大多数的激素相关并发症。有关甲泼尼龙冲击治疗使疗效增强的机制尚不完全清楚，可能是由于过量的皮质激素与靶细胞的细胞膜脂质双分子层相结合，从而降低了膜的流动性，抑制了某些酶的活性，降低靶细胞的炎性反应功能。此外当甲泼尼龙浓度相当高时，可表现出常规浓度下不具备的一些抑制炎症反应及免疫抑制作用，例如抑制补体活性等。

(2)环磷酰胺(CTX)：主要作用于B淋巴细胞，对于分化相细胞作用最强，与DNA交联，抑制DNA复制。副作用有：骨髓抑制、肝脏损害、脱发、出血性膀胱炎、诱发肿瘤、性腺抑制、男性精子缺乏等。当白细胞小于3.0×10^9
/L时，暂停使用。CYX可采用静脉或口服两种给药方式，目前更多倾向于静脉冲击给药。

国外建议：0.5～1.0g/m^2
/次(初次剂量多为0.75g/m^2
，如果GFR下降1/3则剂量为0.5g/m^2
，以后可增加至1.0g/m^2
)，每月1次，连续3～6个月，接着每3月1 次，狼疮活动缓解后继续用1年。

国内学者建议：每次8～12mg/kg，加入0.9%氯化钠溶液200ml内，静脉缓慢滴注，每分钟25～50滴，连用2天，每2周冲击2天，累计150mg/kg，若疾病仍有活动，每个月冲击2天；若无活动，每3个月冲击2天。

口服法：CTX 每日2mg/kg，分2次服，不要超过12周，或总量6～8g即停药。

(3)硫唑嘌呤：抑制非特异炎症反应，主要作用于介导免疫过程。副作用：骨髓抑制，肝损害、胃肠道反应。

口服法：每日2mg/kg，多与糖皮质激素联合用药。

(4)环孢素A：主要作用于T淋巴细胞的早期阶段，主要抑制辅助/诱导性T细胞及细胞毒性T细胞的活性，而对抑制性T细胞无影响。此外还有影响全身及肾脏血流动力学作用。副作用：有肾毒性，可引起间质性肾炎，停药后病情易复发。

口服法：每日4mg/kg，分2次服，服用3个月，或总量达10g停药。

(5)吗替麦考酚酯(MMF)：目前国内外一些学者使用吗替麦考酚酯(MMF)治疗Ⅳ型狼疮性肾炎，尤其是病理改变表现为袢坏死、血管炎及血栓形成者，配合激素治疗可取得独特的疗效，是目前有希望的一种新药。

MMF服用后在体内迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物麦考酚酸(mycophenolic acid，MPA)，后者可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径无影响。IMPDH受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸减少，进而阻断DNA和RNA的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸，而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成，故MPA对淋巴细胞更具有特异性，即MPA可选择性作用于增殖性T和B淋巴细胞。MMF产生免疫抑制的主要作用机理为：选择性抑制T和B淋巴细胞的增殖；直接抑制B淋巴细胞的增殖而抑制抗体的形成；阻断细胞表面粘附分子的合成；抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细胞的增生。2002年国内肾病专家建议书(第二次修订本)认为：MMF在成人推荐起始用量为1.5g/d，个别体重超大或病情严重者可给予2.0g/d，分2次空腹服用。诱导期治疗为3～6个月，以后逐渐减量。维持期剂量一般不应小于0.75g/d。维持期治疗时间过短(如6个月)则停药后易复发，在停用MMF后可继以其他免疫抑制剂维持。其长期副作用有待进一步观察，短期副作用主要是细菌感染、胃肠道症状、骨髓抑制、病毒感染和一过性ALT升高。

(6)氟达拉滨(Fludarabine)：氟达拉滨为一种卤代腺苷类似物，主要作用于脱氧胞苷激酶水平较高的淋巴细胞，引起淋巴细胞凋亡，而非淋巴细胞则不受影响。

氟达拉滨每日30mg/m^2
，连用3天，每月重复1次，连用3个月，同时用CTX 0.5g/m^2
冲击，每月1次。治疗中严密观察骨髓抑制情况。

(7)雷公藤：我国研究表明雷公藤与泼尼松合用对狼疮性肾炎有一定疗效。副作用：性腺毒性、肝脏损害、胃肠道反应、白细胞减少等。

雷公藤总甙，每日60mg，分3次口服，1个月为一疗程。病情控制后可减量或采用间歇疗法。

(8)抗凝疗法：

①肝素：50～75mg/d，有抗凝、抗ADH而利尿、补充肾小球基底膜负电荷而减少蛋白滤出、抗毛细血管内血栓形成而改善肾小球微循环等作用。使用时需注意观察凝血时间。

②尿激酶：每日静滴2～4万U，连续3～4周。

(9)血浆置换或免疫吸附：理论上血浆置换或免疫吸附可清除致病性免疫复合物、炎症介质和毒性抗体，并且有少量研究报道血浆置换对一些重症狼疮患者有一定的治疗作用。但是需指出的是这些患者大多同时接受积极的激素和细胞毒药物治疗，因此很难确切评价血浆置换或免疫吸附的作用。一般在狼疮性肾炎出现严重肺出血、溶血性尿毒症、血栓性血小板减少性紫癜时采用。

(10)其他实验性治疗方法：来氟米特(爱诺华)可抑制嘧啶的从头合成途径，并有抑制酪氨酸激酶活性，抑制NF-kB的激活的作用，曾被广泛用于类风湿关节炎的治疗。目前部分学者已将其用于狼疮性肾炎的治疗，其突出特点为与其他免疫抑制剂相比安全性较好。FK506曾作为器官移植抗排斥用药，其肝肾毒性较环孢素A低，目前亦有用于狼疮性肾炎治疗的报道。

5.终末期肾衰竭

狼疮性肾炎导致终末期肾衰竭可用透析或肾移植治疗,一般肾移植需在无活动病情时进行。移植后仅有少数患者再次发生狼疮性肾炎。

四、预后

在SLE诊断后十年内，约有20%的患者可发展为肾功能衰竭，病理改变与预后最为密切。临床上表现为大量蛋白尿伴肾炎综合征、高血压、治疗前血肌酐已升高者预后均不好。

(石明  贾汝汉)

第十一章  过敏性紫癜肾炎

过敏性紫癜肾炎(Henoch-Schö nlein purpura nephritis,HSPN)是由过敏引起的皮肤紫癜、关节、胃肠道受累并伴有肾脏受累的一种疾病。大量资料认为本病是抗原-抗体复合物反应，在补体参与下激活过敏素等，损害毛细血管、小动脉，引起广泛的毛细血管炎，甚至出现坏死性小动脉炎。

HSP是变态反应所致广泛性无菌性毛细血管炎为病理基础的临床综合征,包括皮肤紫癜、关节痛、胃肠道受累及肾脏病变等几大症状。肾损害是影响其预后的主要因素。

本病儿童多见,平均5～6岁,常发生于10岁以下儿童，87%发生在20岁以前,成年少见。四季均有发病，以冬、春季为多。发病率与检测手段直接相关，可在20%～100%范围内。

第一节  病理及发病机理

大量资料提示本病是抗原-抗体复合物反应。病人血清中可测得循环免疫复合物，此复合物沉积于血管壁或肾小球基底膜上，在补体参与下激活过敏素等，损害毛细血管、小动脉，引起广泛的毛细血管炎，甚至出现坏死性小动脉炎。此时，血管通透性和脆性增高，导致皮下、黏膜及内脏出血、水肿，出现相应症状。复合物以IgA为主，伴有补体活性增高。IgA、IgM、IgG、C_3
等均可沉积于肾小球。73.3%的HSPN病人肾组织毛细血管C_5
、C_6
、C_7
、C_8
、C_9
及C5b-9
为阳性，C5b-9
膜攻击复合物对毛细血管壁造成直接损害。HSPN时IgE增高，在免疫复合物存在的情况下，由特异抗原调节IgE敏感红细胞，释放活性物质，增强毛细血管通透性。此外，病人循环单核细胞和脾脏巨噬细胞的FC
受体功能下降。免疫病理技术证实沉着的IgA无分泌片但有J链，为多聚IgA沉着，此物于肾脏、肠系膜、皮肤沉着率平均高于其他器官组织，部分切除肝脏后上述沉着加重。

许多细胞及介质参与了过敏性紫癜肾炎的致病过程。HSPN中肾小球内可出现单核细胞及肾小球上皮细胞浸润形成的新月体。巨噬细胞既有免疫调节作用又是炎症效应细胞，在HSPN急性期，可释放内皮生长因子(EGF)和转化生长因子(TGF-β)，尿液中可提出。Kinone研究发现CD68+
单核细胞及NP57+
白细胞在HSPN新月体纤维素性坏死中可提取。提示单核细胞及中性粒细胞均参与了毛细血管壁坏损，介导了肾脏损害。同时PDGF-α和PDGF-β的mRNA表达、细胞内粘附分子-1在肾间质中表达及血管细胞粘附分子-1在肾小球毛细血管内皮细胞中表达，内皮细胞及白细胞粘附因子在肾小球和肾小管内皮中表达增强。在肾小球及肾小管免疫、炎症反应及纤维化中起着重要作用。近年研究还发现HSPN还存在细胞凋亡的异常，其对肾小球肾炎自身免疫病，肾小球硬化的发生及预后均有重要作用。

一、光镜检查

表4-11-1　紫癜性肾炎ISKDC组织学分型

ISKDC为国际儿童肾病研究会

二、免疫荧光检查

表4-11-2　紫癜性肾炎WHO组织学分型

90%为IgA沉积,69%为IgG沉积,30%为IgM沉积，74%患者系膜区可检查出纤维素。

三、电镜检查

显著表现是系膜及血管内皮下的电子致密物沉积,血管外膜下沉积少见。

第二节  临 床 表 现

一、过敏

尽管本病的直接病因往往很难确定，但目前认为可能引起过敏性紫癜肾炎的有：

1.感染

①细菌：β溶血性链球菌最常见，其次为金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、结核杆菌等；②病毒：风疹病毒、水痘病毒、麻疹病毒、流感病毒等；③肠道寄生虫。

2.食物

鱼、虾、蟹、蛋、乳制品等食物异性蛋白。

3.药物

部分抗生素(青链霉素、红霉素、氯霉素)、磺胺类、异烟肼、解热镇痛药等。

4.其他

寒冷、花粉、虫咬、疫苗接种等。

二、肾外症状

1.皮疹

皮疹分布于四肢远端、臀部及下腹部，多呈对称性分布、血性斑点、稍高于皮肤、可有瘙痒。可融合成片，严重者融合成大血泡，中心呈出血性坏死。本质是真皮层毛细血管和小动脉细菌性炎症，血管壁可有灶性坏死及血小板血栓形成。这为最常见症状，可在数日内逐渐消退，也可反复出现。大多数病人均有此损害，但有时表现极轻，不被注意。少数病例可伴眼睑、口唇、手足等局限性血管性水肿。

2.关节痛

1/2的病人有非游走性、多发性关节肿痛。多以较大关节如膝、踝关节疼痛或明显肿胀，偶发于腕和手指关节。关节腔可以积液，但不化脓。数日内消退，积液吸收后不留畸形。

3.腹痛等消化道症状

2/3病人有胃肠道表现，以腹部不定部位绞痛多见，其次为胃肠出血，表现为黑便或血便，稀便。亦有发生肠穿孔和肠套叠者，可因剧烈腹痛与单纯外科急腹症混淆，也有误诊为阑尾炎而手术者。

4.其他

有极少数患者伴鼻出血或以神经系统、呼吸系统受影响而出现的相应症状，少数可有神经萎缩、虹膜炎或结膜、视网膜出血。

三、过敏性紫癜肾炎肾脏表现

HSPN发病率与检测手段直接相关，可在20%～100%范围内。有学者对尿常规正常的过敏性紫癜病人行肾活检均发现有肾小球炎症病变。肾脏受累可发生在任何时间，但以紫癜发生后1个月内多见或稍晚些，仅有少数病人出现在皮疹等症状之前。HPSN表现如下：

1.轻型

无症状血尿、蛋白尿、无水肿、高血压或肾功能损害。

2.急性肾炎综合征

血尿、蛋白尿、水肿及高血压，起病急，为局灶增生性肾炎或弥漫性增生性肾炎。

3.慢性肾炎综合征

起病缓慢，皮损消退后肾炎持续存在，常伴肾功能减退，成人多见。见于弥漫增生型，伴小球硬化、新月体形成。

4.肾病综合征

蛋白尿大于3.5g/24h、血浆蛋白小于30g/L，多有血尿。

5.急进性肾炎

起病急，早期即有少尿或无尿。新月体大于50%。

HSPN的肾脏病理可分为4类：①局灶增生性肾炎型；②轻微病变或系膜增生性肾炎型；③新月体肾类型；④系膜毛细血管性肾炎型。

第三节  诊断与鉴别诊断

一、诊断

1.紫癜性肾炎必须具备过敏性紫癜的特征和肾炎的特征

(1)皮肤紫癜：为过敏性紫癜的特征性皮疹，发现在四肢远端、臂部及下腹部，多呈对称性分布，为出血性斑点，稍高于皮肤表面，加压不褪色，有痒感，本质是真皮层毛细血管和小动脉无菌性炎症，血管壁可有灶性坏死及血小板血栓形成。

(2)关节痛：1/2患者有非游走性，多发性关节肿痛。多以较大关节如膝、踝关节、偶发于腕和手指关节疼痛或肿胀明显。关节腔大多积液，但不积脓。

(3)腹痛等消化道症状：2/3患者有胃肠道表现，以不定位的腹绞痛为多见，其次为胃肠出血，偶有肠穿孔和肠套叠者；另外有极少患者伴鼻出血或以神经系统、呼吸系统受累而出现的相应症状。

2.肾脏本身损害

HSPN发病率与检测手段直接相关，可在20%～100%范围内。HPSN表现为：

(1)轻型：无症状血尿、蛋白尿、无水肿、高血压或肾功能损害。

(2)急性肾炎综合征：血尿、蛋白尿、水肿及高血压，起病急，为局灶增殖性肾炎或弥漫性增殖性肾炎。

(3)慢性肾炎综合征：起病缓慢，皮损消退后肾炎持续存在，常伴肾功能减退，成人多见。见于弥漫增殖型，伴小球硬化、新月体形成。

(4)急进性肾炎：起病急、早期即有少尿或无尿。新月体大于50%。

3.伴坏死性小血管炎，必要时做肾活检。

二、鉴别诊断

1.非黑体肾病

(1)非黑体肾病没有一系列的肾外临床表现。

(2)IgA肾病14号染色体免疫球蛋白重链基因开关限制性中段长度多态性频率增加。

(3)IgA肾病肾小球毛细血管袢坏死及纤维素沉着的程度较重。

2.原发性小血管炎

(1)病理上有血管壁炎、纤维素样坏死、肉芽肿。

(2)肾脏光镜下表现：①肾小球见纤维素样坏死和/或新月体。②伴肾间质炎症、肉芽肿。③肾小动脉有/无上述病变。

(3)免疫荧光检查：无/有微量免疫球蛋白及补体沉着。

(4)电镜下无特征性改变。

(5)病变不仅局限于肾脏。

(6)血清抗中性白细胞胞浆抗体(ANCA)阳性，且98%以上为IgG成分。

(7)非特异性普通实验检查：血色素下降、白细胞上升、血沉增快、α-球蛋白升高，如类风湿因子阳性、C反应蛋白阳性提示病变活动。

3.继发性小血管炎

(1)可继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节类、混合性冷球蛋白症等，同时包括HSPN。

(2)有固有的原发病特征：

①系统性红斑狼疮：有特征性皮损；浆膜病变(口腔溃疡等)；光敏感；关节炎；神经系统异常；血液学异常(多为细胞减少)；免疫学异常(狼疮细胞阳性，抗dsDNA抗体阳性，抗Sm抗体阳性或梅毒血清试验假阳性)及抗核抗体阳性，肾脏病变。

②类风湿性关节炎：以慢性、多发性关节滑膜炎症为特点，以手足及四肢关节受累为主，呈僵直、红、肿、变形及功能障碍。伴皮下结节，血沉或C-反应蛋白升高。

③冷球蛋白血症：当血浆变冷时免疫球蛋白凝胶化。可导致小血管损伤而产生紫癜，部分患者可出现雷诺现象、关节痛、肝脾肿大、淋巴结肿大及周围血管炎。

(3)免疫学检查小血管炎以IgG、IgM沉着为主。

4.急性肾小球肾炎

当HSPN肾外临床表现不明显时应注意与急性肾小球肾炎鉴别：

(1)急性肾小球肾炎有一过性C_3
下降；

(2)抗“O”滴度正常；

(3)IgA及IgA复合物不一定升高；

(4)少有毛细血管袢坏死及纤维素沉着。

第四节  治序及预后

一、治疗

1.一般治疗

针对可能的病因应作如下防治：

(1)远离过敏源：对过敏体质的人，尤其是儿童。

(2)尽可能寻找病因：针对病史做过敏源实验。

(3)祛除病因和致病因素：消除病灶、驱除肠道寄生虫，避免再次接触、服用致敏物质，药物及食物。

(4)急性期应注意休息、保暖、控制和预防感染。

(5)一般治疗：①抗组胺类药物：苯海拉明25mg，每日3次；马来酸氯苯那敏8mg，每日3次；息斯敏0.2mg，每日一次；②大剂量vitC的静脉点滴可增加毛细血管抗力，降低渗透性及脆性；一般来说用5%Glucose250ml+vitC2.0g静脉滴注，每日一次；③腹痛可用解痉剂：如阿托品5mg每日一至三次，210～654mg，每日三次等，严重者可静脉给药。但解痉药物不宜过长使用，一般不超过三天。

2.肾上腺皮质激素

该激素对胃肠道症状、关节肿痛肯定有效，对肾脏受累有争议。过去认为一般无益，但有报道在肾受累之前应用可减少及减轻肾受累；对肾病综合征、急进性肾炎有一定疗效。

(1)应用方法：

①甲泼尼龙：每日1mg/kg，晨起顿服，4～6周后逐渐减量；7～10天减一次，为总量的10%。计量、疗程视病情而定，一般疗程1～3个月。

②甲泼尼龙冲击疗法：适用急进性肾炎，病理上呈弥漫增殖型的儿童每日0.5g，加入葡萄糖中静脉点滴，每日一次，连续三次为一疗程。冲击后可继续口服泼尼松治疗。

(2)伴有大量新月体者：

①甲泼尼龙：0.5～1.0g溶于5%葡萄糖溶液250ml，静脉点滴每日一次或每二日一次，3～6次为一疗程，间隔3～5天开始下一疗程，一般用3疗程。

②环磷酰胺(CTX)：5%Glucose 500ml加CTX0.5～1.0g/m^2
。每半月1次，静脉点滴，总量6～8g。

3.免疫抑制剂

免疫抑制剂疗效不肯定，对肾脏病严重伴大量蛋白尿的病人有一定控制作用。有报告联合用药如皮质激素、免疫抑制剂、抗凝剂治疗有一定疗效。

(1)用药指征：糖皮质激素疗效不佳时可联合应用。

(2)环磷酰胺(CTX)：是最早的细胞毒性药物，有较强的免疫抑制作用。剂量为每日100mg，或每日每公斤体重2mg，分1～2次口服；或200mg隔日静脉注射。总量6～8g。副作用有骨髓抑制、中毒性肝炎、性腺抑制、脱发及出血性膀胱炎。

(3)霉酚酸酯(MMF)：是一种新型的免疫抑制剂，具有疗效好、副作用小、减少激素用量的特点。作用原理是选择性抑制T、B淋巴细胞，能抑制体液免疫和细胞免疫反应，抑制细胞表面粘附分子合成，抑制单核细胞和淋巴细胞浸润，限制炎症反应。MMF能明显减轻肾组织病理损害，尤其是细胞性新月体形成、毛细血管袢坏死和毛细血管内血栓形成发生率减低。MMF不同于激素，对内皮细胞增生、迁移等诸多方面有显著的抑制作用。目前已应用于狼疮性肾炎、肾病综合征，对过敏性紫癜报道尚少。但过敏性紫癜肾炎有明显肾损害且激素治疗无效时可考虑应用。每日1.0～1.5g，3～6个月为一疗程。

4.血浆置换

对新月体肾炎、肾脏病变严重、肾功能损害严重的患儿有改善肾功能的作用。部分HSPN病人肾功能会出现进行性下降，与肾脏新月体形成有关。资料证实肾脏炎症病变严重、肾功能损坏严重的患儿应用激素冲击疗法和(或)血浆置换均能取得肾功能改善的良好反应。

1999年Hattorim评估了9例急进型过敏性紫癜性肾炎行血浆置换治疗疗效。9例病人均有急进性肾炎的特征，肾活检系新月体不少于50%，肾功能迅速损坏并伴相应的临床症状，血尿，肾病综合征，高血压。9例中6例没有进行其他治疗而迅速改善，其中4例完全恢复，另2例在随访中(随访期9.6±4.3年)仅有镜下血尿；3例疗效不佳。血浆置换能有效改善急进型紫癜肾炎的预后。

5.控制高血压

同其他肾脏疾病，首选ACEI。

6.中医

急性期以清热解毒，凉血活血为主。药物如：银花、连翘、板蓝根、丹皮、赤芍、生地、大黄、益母草等。恢复期则以健脾益肾为主，药物如党参、黄花、白芍、当归、龟板、鳖甲、阿胶等。

7.其他

目前认为本病是体内免疫反应，血管内皮细胞受损，血管基质暴露，其中富含VWF因子、纤维连接蛋白，与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa复合体结合启动血小板聚集，并释放多种活性物质导致血栓最终形成。也是过敏性紫癜肾炎的加重因素，尤其是肾病综合征型病人。有高凝倾向者应抗凝治疗，目的是防止和减少血栓发生，减轻肾小球病变。

(1)肝素：普通肝素是一组分子量3000～5000U的硫酸化酸性多糖混合物，由数量不等的氨基己酸、糖醛酸、艾杜葡萄糖醛酸和硫酸支聚合而成。低分子肝素(分子量2000～12000U)为普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。

肝素药理作用如下：

①抗凝、抗栓和促溶作用：普通肝素能催化AT-III灭活凝血酶(IIa)以及凝血因子Xa、IXa、XIa、XIIa。不同分子量肝素组分催化AT-III灭活IIa以及Xa的强度是不同的。高分子量肝素主要催化IIa灭活。低分子量肝素主要催化Xa灭活。肝素还有不依赖于AT-III的抗凝和抗栓作用，如中和内皮细胞电荷，催化肝素辅助因子II灭活凝血酶，抑制脂多糖及干扰素-r诱导的单核细胞组织因子和PAI-2表达等，另外，肝素可直接抑制血小板粘附，促进组织因子途经抑制物(TFPI)释放。TFPI是一个多功能的内源性凝血因子活性抑制物，可以抑制组织因子、VIIa、Xa以及白细胞介导的促凝活性。肝素还有促纤溶作用，可增强尿激酶介导的纤溶活性。对内皮细胞合成与释放的t-PA、PAI-1报告不一。肝素本身具有促进纤维蛋白溶解的作用。

②抗炎作用，抗补体，抗血小板活化。

③调节细胞增殖作用。

④调节血管与降压作用。

⑤对脂质代谢的影响。

⑥调节细胞外基质的代谢。

肝素体内代谢快，10分钟生效，2小时达高峰，6小时灭活。

剂量和用法：多主张小剂量为宜，监测KPTT，调整肝素用量。普通肝素75mg加5%葡萄糖250ml中缓慢静脉滴注，20天左右为一疗程。低分子量肝素与普通肝素相比具有生物利用度高、半衰期长、抗凝作用好，不抑制血小板功能，较少引起血小板降低、出血并发症少等优点，一般120U/kg，皮下注射每日二次；或200U/kg皮下注射每日一次。

(2)口服抗凝药：一般是双香豆素类药：如华法令(Warfarin)通过抑制依赖维生素K的凝血因子(II、VII、IX、X)和天然抗凝物蛋白C和蛋白S的合成而发挥抗凝作用。出血是主要并发症，可给vit K_1
及输新鲜血，34～36小时起效。

关于抗凝治疗持续时间目前尚无定论，一般主张至少半年以上。对于危险因素持续存在以及肾病综合征服用缓解者需长期甚至终身抗凝。

预防性抗凝治疗不宜用于所有肾病综合征病人。有人建议肾病综合征病人血浆蛋白低于20g/L，或肾病综合征病人由膜性肾病引起时，应予以预防性抗凝治疗。

(3)抗血小板药物

①抑制血小板花生四烯酸代谢的药物：小量阿司匹林(25mg，每日三次)可使TXA_2
生成减少，血小板聚集功能下降；

②增加血小板的环磷酸腺苷的药物：双嘧达莫(50～100mg，每日三次)控制ADP、增加cAMP，延长血小板寿命，抑制血小板聚集、防止血栓形成；

③作用于血小板膜的药物：低分子右旋糖酐肝素、肾上腺素能β受体抑制剂；

④受体拮抗剂：包括纤维蛋白原受体拮抗剂、GPIIb/Ⅲa拮抗剂等；

⑤其他：血小板活化因子抑制剂。

推荐治疗方法：首选抗血小板药物治疗，其疗效温和、可靠。如有明显高凝倾向应选用肝素治疗。有明显血小板功能紊乱者应用抗血小板药物。

二、预后

本病以血尿多见，可为镜下血尿或间断肉眼见血尿。儿童出现肉眼血尿较成人多见。血尿同时可伴蛋白尿，99%有蛋白尿，12.3%～18.1%可发展为肾病综合征。急性期当新月体数目大于50%时，1.9%～2.8%可发生RPSN(急进性肾小球肾炎)。血尿伴少量蛋白尿者有10%左右发展为慢性肾功能损害。肾病综合征伴高血压，氮质血症，少尿者约50%发展为终末期肾衰竭。成人中25%呈以急进性肾炎为表现的新月体肾炎，50%呈肾病综合征表现。个别病人尿常规无异常发现，但肾功能减退。另外，血尿并不都是因肾实质损害引起，亦可因输尿管、膀胱、尿道黏膜表面出血所致。反复发作肉眼血尿可能是预后良好的表现，而高血压和大量蛋白尿则预示预后不佳。

(胡海云)

第十二章  多发性骨髓瘤肾损害

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓浆细胞异常增生的恶性肿瘤，其特征是单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞血症和肾功能损害等一系列临床表现。多发性骨髓瘤肾损害属于单克隆免疫球蛋白沉积病，其主要表现为高钙血症、高尿酸尿、肾小管性酸中毒、大量蛋白尿以及血肌酐升高等。

MM的年发病率在不同国家、种族之间有所不同。在亚洲人中的发病率约为1／10万人，而在英、美白种人中约为2.5／10万人，黑种人中约为5／10万人。本病为中老年疾病，男性患者稍多于女性。欧美国家患者的平均发病年龄约为65岁，发病高峰年龄为70～80岁，男女之比约为1.5∶1。我国患者的发病年龄较欧美患者年轻，平均发病年龄为53岁，发病年龄高峰为45～55岁，男女之比为1.8∶1。MM患者中大约20％会在病程中出现进行性的肾功能损害，肾小管间质损害是骨髓瘤患者最常见的肾脏并发症。

第一节  病因及发病机理

病因尚不明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示，电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染可能与MM的发病有关。目前认为骨髓瘤细胞起源于前B细胞或更早的造血前体细胞(hematopoietic precursor cell)的恶变。有众多证据表明MM的发生与癌基因有关，在MM患者中发现有C-myc基因重排、突变及mRNA水平升高，N-ras、K-ras突变及H-ras基因高表达。而对染色体的研究也发现在MM患者中有一些非随机的染色体异常出现，其中1、14号染色体重排最为常见，其次是3、5、7、9、11号染色体的三体性和8、13号染色体的单体性，以及6号染色体长臂缺失也较多见于MM。淋巴因子与MM的关系也日益受到重视，其中IL-6受到特别注意，因为无论在体内还是在体外，IL-6均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增生，而处于进展期的MM患者体内，尤其是骨髓中IL-6水平显著升高，提示其调节异常可能与MM的发病有关。

MM肾损害的机制与游离轻链蛋白的肾毒性、高钙血症、高尿酸血症、高粘滞血症及肾淀粉样变性有关。恶变克隆浆细胞异常增生，产生大量的单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链生物合成不平衡，产生过多的游离轻链，其分子量较小，易被肾小球滤过，当滤过的轻链蛋白量超过肾小管最大重吸收率时，则过多的轻链蛋白从尿中排出，即Bence-Jones蛋白尿。目前认为轻链蛋白可能通过下述机制引起肾损害：到达远端肾小管的轻链蛋白在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白共同形成管型，阻塞了远端肾小管；肾小球滤液中的轻链蛋白被近曲小管重吸收后，在溶酶体内降解产生毒性，引起肾小管损害；轻链蛋白及其片段沉积于肾小球内皮下及肾小管基膜外侧，引起肾小球系膜增生或结节性硬化。由于溶骨性病变使钙逸向血中、肾小管泌钙减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合等原因，MM患者常有血钙升高，且以结合钙升高为主。高血钙引起的肾损害主要在肾小管和集合管，血钙增高可导致小管线粒体肿胀，钙质沉着于线粒体、胞浆、小管基膜及间质，病变以髓袢升支及髓质集合管处最明显，肾小球周围纤维化也可见到；高血钙尚可促使Tamm-Horsfall蛋白聚集，在远端肾小管和集合管内形成阻塞性管型。因而在MM肾损害中，轻链蛋白和高钙血症起协同作用，二者为引起MM肾病的主要因素。此外，高尿酸血症时尿酸沉积导致肾小管-间质损害；肾淀粉样变性时淀粉样纤维沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质导致肾功能障碍；高粘滞血症及红细胞聚集引起肾静脉血栓形成；全身及局部免疫力下降继发肾盂肾炎；造影剂的应用、脱水以及肾组织肿瘤浸润等也可能参与其发病。

第二节  病    理

MM肾脏病理改变是多种因素的结果，十分复杂。典型病例通常有双肾肿大。小球病变轻微，光镜下仅见基底膜增厚，电镜下可见内皮下及上皮下电子致密物沉积、系膜区增大，免疫荧光镜检可见肾小球毛细血管袢及系膜区轻链蛋白沉积。小管病变较明显，最常见的病变为管内被许多嗜酸性均匀半透明状蛋白质管型所阻塞，管型周围常有多核合胞体巨细胞形成，免疫荧光证实这些管型的主要成分为λ型或κ型轻链蛋白、白蛋白、Tamm-Horsfall蛋白、纤维蛋白原及IgG，有时可见到淀粉样蛋白纤维，刚果红染色阳性。偶有炎性细胞反应。小管上皮细胞扁平伴不同程度萎缩，近端小管管腔扩张，上皮细胞内可见圆形透明包涵体，内含轻链蛋白。小管基底膜增厚、断裂。小管及间质常有钙质、尿酸盐及／或淀粉样物质沉积，间质纤维化。少数病例可见MM细胞浸润。

第四节  临 床 表 现

一、病史

MM能侵犯全身多种组织及器官，因而其临床表现多样化，大部分起病隐袭，许多病人以贫血为首发症状，贫血为正细胞、正色素性，并随病情加重而逐渐明显；有的以骨痛为首发症状，疼痛部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。

MM病人在病程中迟早会出现肾损害的表现，约半数病人以蛋白尿或肾功能不全为首发症状，临床上极易漏诊和误诊。MM肾损害患者中有持续数年蛋白尿后才出现骨髓瘤的其他症状者，往往被误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白尿或隐匿性肾炎。小管损害是MM肾损害中最早和最常见的，临床上常表现为Fanconi综合征，特点为氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及分子量50000U以下的蛋白尿，并伴有肾小管性酸中毒和抗利尿激素对抗性多尿；也可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血钾等。少数MM肾损害患者表现为肾病综合征，并常伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或轻链诱导的结节性毛细血管间肾小球硬化症。在MM病程中约半数发生急性肾衰，其发病可能与慢性肾小管损害基础上的某些诱发因素有关，如脱水或血容量不足、化疗加重高尿酸血症、并发严重感染及使用肾毒性药物等。MM肾病患者后期都会出现慢性肾衰，病人出现严重贫血、恶心、呕吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症综合征，而高血压往往不明显。

二、体检

MM肾损害患者临床表现多与原发病有关，绝大多数病人有骨痛症状，体检可发现相应部位的骨骼压痛，重者甚或发生病理性骨折；大部分患者体检可发现程度不同的贫血症状，出血症状也不少见，多为鼻腔、牙龈出血和皮肤瘀点。合并感染者可有相应体征，如肺部感染者有发热、肺部罗音，泌尿系感染者有肾区叩痛，带状疱疹和周身性水痘者有特征性皮损等。高粘滞综合征时眼底检查可见视网膜静脉扩张，伴渗血、出血；雷诺现象也可发生。肾脏损害早期往往无明显体征改变，发生肾衰后可有相应体征，但本病以肾小管损害为主，故常无高血压或不甚严重。

第三节  实验室检查和特检

一、实验室检查

实验室检查对于MM肾损害的诊断、分型、临床分期及预后判断有着重要意义。

1.血象

贫血见于绝大多数患者，随病情加重而加重。一般属正细胞正色素性贫血，红细胞常呈缗钱状排列，白细胞和血小板计数正常或减少，外周血偶可见到骨髓瘤细胞。

2.尿液检查

常规检查发现有蛋白尿、镜下血尿，管型少见，有时可见到浆细胞。尿中出现本周蛋白有诊断意义。本周蛋白又称凝溶蛋白，在酸化的尿液中加热至50～60℃时发生凝固，继续加热则又溶解，其本质即是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链。近年来采用尿液轻链定量法，显著提高了检测的敏感度和精确度。当近曲小管受损时，尿中还出现β_2
微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。累及肾小球时，可出现较多的中分子蛋白和高分子蛋白。肾小管功能不全时可有氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿等。

3.肾功能

血肌酐、尿素氮升高，其升高程度与肾受损程度相关，内生肌酐清除率等反映肾小球和肾小管功能的指标在病程中也有变化，并能反映肾受损程度。

4.血清免疫球蛋白

异常单克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一。根据免疫电泳结果可以确定单克隆免疫球蛋白类型，从而将MM分为IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型、不分泌型。

5.血液生化检查

常有血钙升高，肾功能严重受损时可有血磷升高。高尿酸血症常见。

二、特检

1.骨髓检查

骨髓一般呈增生性骨髓象，可发现骨髓瘤细胞，通常占有核细胞的5％以上，瘤细胞易位于涂片尾部。

2.影像学检查

X射线检查对于MM的诊断有重要意义。本病的X射线表现有四种：①弥漫性骨质疏松：脊椎骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显，也可见于四肢长骨；②溶骨性病变：颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨可见多发性圆形或卵圆形、边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变，偶可见于四肢骨骼；③病理性骨折：最常见于下胸椎和上胸椎，多为压缩性骨折，其次见于肋骨、锁骨、盆骨，偶见于四肢骨骼；④骨质硬化：此种病变少见，一般表现为局限性骨质硬化。

CT和磁共振成像(MRI)也用于本病的诊断性检查。

3.肾活检

肾活检对于MM诊断意义不大，偶有因肾外表现不明显而行肾活检者。小管损害为主，肾小球病变通常较轻，偶可见骨髓瘤细胞。

4.放射性核素肾图

可用以确定肾功能损害程度。

5.静脉肾盂造影

有大量本周蛋白尿时应禁做此项检查，以免造影剂与本周蛋白发生反应导致急性肾功能衰竭。

第五节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

本病的诊断包括两部分：原发病的诊断和有无肾损害的判断。MM的主要诊断依据有3条：

(1)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(M蛋白)及／或尿中出现大量单一(单克隆)轻链(本周蛋白)。

(2)骨髓中浆细胞明显增多(>15％)并有幼稚浆细胞(骨髓瘤细胞)出现，或组织活检证实为骨髓瘤。

(3)广泛性骨质疏松及／或溶骨性病变。凡具有上述三项中任两项即可诊断本病。MM的诊断还包括临床分期及免疫分型。MM的临床分期反应病程的早晚，与病人的治疗与预后判断有关。

表4-12-1　骨髓瘤分期标准

每期又可再分为A组和B组：A组肾功能正常(血肌酐<176.8μmol/L)；B组肾功能不正常(血肌酐≥176.8μmol/L)。

二、鉴别诊断

本病易被误诊，因此，应强调在对不明原因的蛋白尿、反复感染、血沉增快、贫血、骨痛的中年以上患者进行鉴别诊断时，需考虑到本病的可能性，并进行必要的检查(免疫球蛋白、骨髓穿刺、X线检查等)。尤其是以低分子蛋白尿为主，血清肌酐浓度小于176.8μmol／L，而有显著贫血或高球蛋白血症、高钙血症、高尿酸血症者，更应高度怀疑本病。

其他一些浆细胞病也可引起蛋白尿，临床需加以鉴别。

1.恶性浆细胞病

巨球蛋白血症患者血中也可有大量单克隆IgM，但骨髓中无骨髓瘤细胞，而是淋巴样浆细胞增多，溶骨性病变和肾功能不全少见。原发性淀粉样变可有血清M蛋白和本周蛋白尿，骨髓中无骨髓瘤细胞以及无溶骨病变可鉴别。

2.良性浆细胞病

通常无临床症状或体征，无贫血、无骨质破坏、尿本周蛋白小于1g/24h。

3.反应性浆细胞增多

常有病毒、细菌感染、疫苗接种、血清病、巨球蛋白血症、结节病等诱因或原发病。骨髓中浆细胞一般不超过10％，并为正常成熟浆细胞，免疫球蛋白增多不明显，为多克隆性，无骨骼损害。

第六节  治疗、预后及研究进展

一、治疗

本病的治疗包括原发病的治疗及肾损害的防治。

1.原发病的治疗

MM的肿瘤负荷升高时肾损害的可能性也会增加，而潜在的肿瘤负荷更决定了病人的生存情况，因而MM肾损害的治疗首先是尽可能降低体内的肿瘤负荷。

(1)全身化疗：目前最常用的化疗方案仍然是联用美法仑和泼尼松的MP方案，即美法仑每日8mg／m^2
，口服，连用4天(或4mg/m^2
，口服，连用7天)；泼尼松60～80mg／d，口服，连用7天；每3～4周重复一次。自20世纪80年代起开始用多药联合化疗治疗本病，应用较多的有VAD、M2、VBMCP等。虽有报告指出联合方案优于MP，但多数研究结果不能肯定在缓解率、缓解期、生存期等方面联合方案优于MP。现也有人使用大剂量美法仑方案，即美法仑50～100mg/m^2
，第1天静脉注射，但因其有较强的骨髓抑制的副作用，在MM肾损害的患者中应用受到限制。MM肾损害患者接受化疗后头两个月死亡率较高，主要死亡原因为感染或败血症，与骨髓瘤导致免疫功能下降和化疗所致骨髓抑制以及激素的使用有关，因而在选择化疗方案时应根据病人的情况综合考虑。

(2)干扰素的应用：对于化疗取得完全缓解者用干扰素α 300万IU皮下注射，每周3次，长期注射，作为维持治疗，似可延长缓解期，但能否延长生存期，尚无定论。

(3)造血干细胞移植：大剂量化疗后行自体骨髓或外周血干细胞移植挽救，可提高缓解率，尤其是外周血干细胞移植，因外周血干细胞中瘤细胞含量低，移植后复发率低，移植相关死亡率低，完全缓解率、无病生存期即总生存期等均有明显改善，近年来日益受到关注。

2.肾损害的防治

(1)水化、碱化治疗：嘱患者大量饮水，保持充分的尿量，有利于轻链蛋白、尿酸和钙盐的排泄，以防肾小管及集合管内管型形成。必要时需静脉补液。在化疗期或化疗后尤应注意补水。碱化尿液可减少尿酸及轻链蛋白的沉积。

(2)高尿酸血症的治疗：别嘌呤醇0.1～0.3g口服，每日3次，尤其在化疗开始数月内应用很有价值。但该药有引起间质性肾炎的危险，用药过程中需注意监测其毒、副作用。

(3)高钙血症的治疗：使用帕米磷酸等含氨基的二磷酸盐，能有效抑制破骨细胞的活性，能缓解骨痛及降低血钙，用法为60～90mg溶于5％葡萄糖注射液500ml，静脉滴注4h，每月1次。

(4)抗感染治疗：MM患者易发生各种感染，常见的为肺炎、肾盂肾炎，易发展为败血症。感染本身及抗生素的使用可能加重肾损害，因而对MM患者应密切监测，发现隐潜性感染或早期感染，即采用有效抗生素治疗，并应避免使用肾毒性药物。

(5)血液净化治疗：MM肾损害患者病程中大多会发生肾衰竭，其中半数为可逆性，及时透析治疗不仅有助于肾功能的恢复，帮助病人度过危险期或完成化疗疗程，尚可移除部分轻链蛋白，有利于提高存活率。而血浆置换术能迅速移除体内大量的单克隆免疫球蛋白和轻链蛋白，降低血浆粘滞度，故能改善肾功能及全身症状，延长病人的存活期。

二、预后

未经治疗的MM自然病程为6～12个月，自应用苯丙氨酸氮芥治疗本病以来，患者的中位生存期已由3.5～4.6个月延长至30～36个月，但本病最终预后不良的结果并未得到根本改善。与本病预后有关的因素有：临床分期、免疫球蛋白分型、浆细胞分化程度、血清β_2
微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平以及浆细胞标记指数。目前公认β_2
微球蛋白是本病的重要预后因素。导致患者死亡的主要原因是肾衰竭、感染等。

三、进展

肾衰竭是骨髓瘤最严重的合并症之一，但如果能在肾功能尚未发生不可逆性损伤之前给以适当的治疗，肾损害可不影响MM患者的生存，因而对肾损害的早期诊断非常重要，有学者认为尿IgG、α_1
微球蛋白及白蛋白较血肌酐或肌酐清除率对于预测MM早期肾损害的敏感性更高，而且与骨髓浆细胞数有一定的相关性，因而可作为更好的早期诊断和预后指征。

由于化疗药可加重肾损害，而肿瘤负荷直接影响患者的生存率，因而MM肾损害患者的治疗需要充分考虑患者的原发病与肾损害的情况。目前学者们普遍认为肾损害的存在往往提示患者有较高的肿瘤负荷，疾病进展往往更迅速，因而多数学者主张对出现肾损害的MM患者应及时进行强化治疗。虽然MP方案仍然是大多数初发MM患者的首选治疗方案，但对于伴有肾功能损害的患者，起效较快的VAD方案因可能避免发生严重和持久的肾损害而受到学者的推荐。Pandit等推荐对初诊的伴有肾损害的MM患者(肌酐>176.8μmol/L)采用如下方案：VAD方案诱导治疗，早期采集外周血干细胞准备行自体干细胞移植，动员方案为环磷酰胺2.5～3g/m^2
加大剂量美法仑(140～150mg/m^2
)，并以足够剂量的帕米二磷酸盐治疗高钙血症；对于肾功能情况不能耐受强化治疗的初发患者应考虑予以透析治疗。近15年来干细胞移植在骨髓瘤治疗中的应用进展较快，有学者证实对已发生肾损害的MM患者行自体骨髓干细胞移植甚至可能逆转其肾功能，减少透析次数或避免透析。而近几年非骨髓性干细胞移植因其副作用相对较小，移植相关死亡率低等优点受到众多学者的关注，而在伴肾损害的患者中的应用更为重要。Buhler等对两位继发于MM的终末期肾病患者给予肾移植联合非骨髓性干细胞移植，成功诱导了淋巴造血嵌合体的形成，在取得较好的抗肿瘤作用的同时诱导患者对供体肾的免疫耐受，减少了术后免疫抑制剂的使用，对MM所致肾功能衰竭的治疗做出了有益的尝试。

(贾汝汉  杨年兰)

第十三章  高血压性小动脉性肾硬化

高血压根据其程度和持续时间，能引起轻重不等的肾脏损害，统称高血压性小动脉性肾硬化(hypertensive arteriolar nephrosclerosis)，主要是指弓形动脉、小叶间动脉、入球小动脉的硬化。在西方国家较常见，是终末期肾衰竭的第二位病因。根据其临床表现、病理改变及预后又可分为良性小动脉性肾硬化(benign arteriolar nephrosclerosis)和恶性小动脉性肾硬化(malignant arteriolar nephrosclerosis)。良性小动脉性肾硬化又称高血压肾小动脉硬化，即临床上所指的高血压肾损害，本章将详细介绍。

第一节  良性小动脉性肾硬化

一、病因和发病机制

良性小动脉性肾硬化的发生率与高血压的严重程度和持续时间呈正相关。目前认为其机制是由于全身血压升高，血管老化，引起肾脏供血不足，导致缺血性肾病；同时肾脏血流自身调节紊乱，使相对正常的肾小球毛细血管直接受系统性高血压的影响，而造成肾小球高灌注、高滤过和高压状态加速肾脏损害所致。

正常老年人可以有轻度的肾小动脉硬化病变，另外不少老年正常血压者眼底检查发现有视网膜动脉硬化，因此衰老被认为是肾小动脉硬化的另一个因素。影响高血压病人的肾损害因素尚有性别、种族以及高血压的并发症等。

二、病理

1.肾脏大体标本

大体上见双肾对称，早期大小正常，晚期轻至中度缩小，严重缩小者少见。早期表面正常，晚期硬化肾小球和间质纤维结缔组织收缩，使肾脏表面凹陷，而相对正常的肾小球发生代偿性肥大，加上肾小管的代偿性肥大和扩张，使肾脏表面凸起，形成肉眼所见的肾表面细小颗粒状凸凹不平。肾盂肾盏系统正常。

2.组织光学显微镜检查

良性小动脉性肾硬化的光学显微镜检查常见两种具有一定特征性的中、小动脉病变：①肌内膜肥厚(myointimal hypertrophy)：常出现在弓形动脉和小叶间动脉，而以后者最为明显，表现为内弹力膜双轨征和中层肥厚。②玻璃样变：以入球小动脉最明显，管壁增厚，充以均匀一致的嗜伊红玻璃样物质，平滑肌细胞萎缩，管腔狭窄。玻璃样物质由大量糖蛋白和胶原物质组成，故PAS染色阳性。玻璃样物质来源于三个途径：①血浆大分子物质经内膜侵入血管壁；②血管壁的细胞外基质合成增加；③受损的内皮细胞、平滑肌细胞和基底膜的融合。小叶间动脉和入球小动脉玻璃样变往往是高血压患者肾脏病理切片中仅有的发现，所以可能代表高血压肾损害的最早表现。晚期小动脉管壁增厚、管腔狭窄发展到一定的严重程度，肾小球的供血明显减少，遂造成肾小球和肾小管的缺血病变。前者表现为肾小球毛细血管皱缩性萎陷，毛细血管壁增厚，系膜基质增加，肾小囊壁增厚，其后肾小球萎缩变小，甚至整个硬化。肾小管的血液供应来源于肾小球，对缺血更敏感，故肾小管病变先于肾小球，早期混浊肿胀，以后肾小管萎缩，基底膜增厚，肾间质纤维化。

3.组织免疫病理学检查

应用免疫荧光技术可发现玻璃样变区域内有IgM、C1q
和C_3
沉着。

三、病理生理

结合临床表现、肾脏功能和病理变化其病理生理过程分为三个阶段：

第一阶段(早期)：血压轻度升高；肾血流量(RBF)和肾小球滤过率(GFR)均增加，盐负荷后有钠利尿现象。肾小动脉壁可出现不规则灶状玻璃样物质沉积，肾小球和肾小管一般正常。

第二阶段(中期)：血压持续稳定升高，但舒张压一般不超过110mmHg；RBF有一定程度降低，肾小管对缺血敏感，可能出现轻度损伤，表现为尿中N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(NAG)、β_2
微球蛋白排出增加；GFR一般正常，滤过分数增加。肾小动脉有普遍的玻璃样变，小叶间动脉出现中层肥厚和纤维化，但内径并未缩小，肾小球和肾小管可以有轻度缺血性变化：局限性毛细血管壁增厚和毛细血管袢皱缩，局灶性小管萎缩、基底膜增厚、断裂。

第三阶段(晚期)：舒张压明显升高，超过110mmHg；RBF继续降低，GFR下降，临床出现夜尿增多、蛋白尿等表现。肾小动脉壁明显增厚，管腔狭窄，肾小球有程度不等的缺血性病理改变甚至整个硬化，硬化的和正常或代偿肥大的肾小球交叉存在，肾小管萎缩，间质纤维化。相对正常的肾小球代偿性肥大反映在病理生理上是肾小球的高灌注和高滤过，其中一部分是代偿性的，另一部分是系统性高血压突破入球小动脉的自我调节致肾小球毛细血管内压升高。总体说来，当良性小动脉性肾硬化已有缺血性肾小球和肾小管病理变化而出现临床症状时，从总体看肾小球的血液供应状态是缺血的，而处于高灌注状态、代偿的肾小球不占主导地位。

四、临床表现与实验室检查

良性小动脉性肾硬化出现临床症状以前，常规的血液和尿液检查可能都是正常的，但如应用比较灵敏的检查手段仍能发现一些异常，这些可视为原发性高血压的早期肾损害。其中包括：①尿微量白蛋白排泄增加；②尿β_2
微球蛋白排出增加；③尿NAG排出增加。

良性小动脉性肾硬化出现临床症状的年龄即临床发病年龄一般在40～60岁。首发的临床症状可能是夜尿增多，这反映肾小管已发生了缺血性病变，尿液浓缩功能开始减退。继之出现蛋白尿，表示肾小球已发生缺血性病变。蛋白尿的程度一般是轻至中度，24小时定量一般不超过2g。但少数亦可出现大量蛋白尿，其原因可能是代偿肥大的肾小球高灌注、高滤过状态，毛细血管内压升高，甚至已发展至局灶节段性肾小球硬化。尿沉渣镜检有形成分如红细胞、白细胞、透明和颗粒管型很少。随着病情进展，肾功能开始减退，当CCr
降至50以下时，即可在应激状态下出现氮质血症，进而无应激情况亦出现程度不等的氮质血症，最后发展至尿毒症。

除肾脏损害表现外，常常伴随有其他器官主要是心、脑血管的合并症如左心室肥厚、冠心病、心力衰竭、脑动脉硬化和脑血管意外等，而且这些合并症可能比良性小动脉性肾硬化出现得更早，病情更严重，并成为影响预后的主要或关键因素。原发性高血压可以引起视网膜动脉硬化，进而还可以引起动脉硬化性视网膜病变。视网膜动脉硬化一般与肾小动脉硬化程度平行，可大致反映肾小动脉情况，故眼底检查非常重要。

五、诊断

1.临床诊断

在长期持续的高血压基础上出现小管间质损害表现、少量蛋白尿、肾功能正常或减退，同时伴有高血压眼底和心脏改变，可考虑良性小动脉性肾硬化的诊断。

(1)必需的条件：①为原发性高血压；②出现蛋白尿前一般已有5年以上的持续性高血压病史；③有持续性蛋白尿(一般为轻至中度)，镜检有形成分少；④有视网膜动脉硬化或动脉硬化性视网膜改变；⑤除外各种原发性肾脏疾病；⑥除外其他继发性肾脏疾病。

(2)辅助或可参考的条件：①年龄在40～50岁；②有高血压性左心室肥厚、冠心病、心力衰竭病史；③有脑动脉硬化和(或)脑血管意外病史；④血尿酸升高；⑤肾小管功能损害先于肾小球功能损害；⑥病程进展相对缓慢。

2.病理诊断

如临床诊断发生困难，可行肾穿刺活检。病理符合原发性高血压引起的良性小动脉性肾硬化，其肾小动脉硬化程度与肾小球、肾小管和间质纤维化病变程度相一致。

六、鉴别诊断

良性小动脉性肾硬化需与下列疾病进行鉴别：

1.慢性肾小球肾炎继发高血压

若有一段时间尿异常，而后出现高血压，慢性肾小球肾炎可能性大，反之良性小动脉性肾硬化可能性大。但对于病史中高血压和尿异常先后分辨不清，尤其已有肾功能不全的晚期病人，鉴别诊断常较困难，必要时可做肾穿刺活检。表4-13-1所列各条可作为二者鉴别的参考。

表4-13-1　良性小动脉性肾硬化和慢性肾小球肾炎继发高血压的鉴别

2.慢性肾盂肾炎继发高血压

因有轻、中度蛋白尿和高血压，需与良性小动脉性肾硬化相鉴别。其鉴别要点在于慢性肾盂肾炎继发高血压有以下特点：①多见于女性患者；②既往有长期泌尿系统感染反复多次发作病史；③体格检查肾区叩痛，尤其以一侧为主；④尿异常在先而高血压在后；⑤尿镜检白细胞增多；⑥尿培养可获阳性结果；⑦影像学检查示双肾大小不等，核素肾图两侧不一致；⑧肾分泌造影可见肾盂、肾盏扩张和变形；⑨抗感染治疗有效。但需注意的是40～50岁以后的女性病人可能同时患有慢性肾盂肾炎和良性小动脉性肾硬化，两病叠加，病情表现趋于复杂，鉴别诊断上往往存在一定的困难。

3.肾动脉粥样硬化

这是全身性动脉粥样硬化的一部分，患者多在50岁以上。肾动脉主干病变狭窄可引起肾血管性高血压和整个肾脏缩小，主要分支狭窄则引起其供血范围的肾实质缺血纤维化，可引起肾脏表面比较明显的收缩瘢痕。病人可出现少量蛋白尿，亦可出现肾功能不全，诊断困难时则需行肾动脉造影。原发性高血压在引起肾小动脉硬化的同时可促进肾动脉粥样硬化，所以应注意两病可同时存在。临床上，常见老年人在感染、发热等应激情况下出现轻度氮质血症，此时检查尿蛋白或阴性或少量，病人不一定有明确的高血压病史，这大多是老年人肾硬化、肾动脉粥样硬化和肾小动脉硬化三者并存的表现。

4.高尿酸血症肾病

良性小动脉性肾硬化与高尿酸血症肾病二者发病年龄相似，临床上肾病表现相似(均先损害肾小管功能，蛋白尿不多，然后出现肾小球功能损害)，且病程中均可出现高血压和高尿酸血症，为此二者应予鉴别。鉴别要点是：①病史：高血压和高尿酸血症谁发生在先是鉴别的关键，阳性家族史可供参考；②伴随症状：高尿酸血症肾病常伴痛风性关节炎和尿路结石，良性小动脉性肾硬化继发高尿酸者少有伴随；③尿酸检查：高尿酸血症肾病早期尿尿酸增多，良性小动脉性肾硬化继发高尿酸血症尿尿酸减少；④必要时肾穿刺活检病理检查可助鉴别。

七、防治

积极稳妥地控制高血压是防治肾小动脉硬化的关键，高血压的良好控制可有效地防止老年病人发生高血压肾损害和其所致的终末期肾衰竭的发生率。一旦本病步入肾功能不全氮质血症或尿毒症时，其非透析疗法和替代疗法均与其他慢性肾病者相同。

1.降压的目标

JNC-7推荐的高血压降压治疗目标水平是140/90mmHg以下，而出现高血压肾损害后推荐降压目标水平是130/80mmHg以下。

2.非药物治疗

非药物治疗即生活方式的调整。降低血压的主要生活方式的调整包括：①戒烟；②戒酒或限制饮酒：可使血压下降2～4mmHg；③减轻和控制体重：推荐保持正常体重，体重指数(BMI)控制在18.5～24.9，每降低10kg体重可使收缩压下降5～20mmHg；④采用终止高血压膳食疗法：推荐摄入含钾、钙丰富的水果和蔬菜以及低饱和脂肪和总脂肪含量少的低脂奶产品，可使收缩压下降8～14mmHg；⑤限制钠的摄入：每日钠摄入量不超过100mEq/L(2.4g钠或6g氯化钠)，可使收缩压下降2～8mmHg；⑥增加体力活动：推荐参加规律的有氧运动如快步走、慢跑等，每周多数天中至少每天30分钟，可使收缩压下降4～9mmHg。

3.药物治疗

高血压药物治疗应采取个体化的原则。JNC-7认为大多数高血压患者需要2种或2种以上的降压药来达到目标血压，如血压超过目标血压20/10mmHg以上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，其中一种通常为噻嗪类利尿剂。推荐的治疗药物包括利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。高血压肾损害推荐的首选用药为ACEI和ARB。

第二节  恶性小动脉性肾硬化

恶性高血压(或急进性高血压)是一种临床综合征，指舒张压≥130mmHg并伴有血管损害的一类疾病。可广泛累及全身小动脉，导致心、肾、中枢神经系统等脏器损害，其中以肾脏损害最为显著，导致恶性小动脉性肾硬化，如不及时治疗，可很快发展至肾功能衰竭。

一、病因和发病机制

恶性小动脉性肾硬化是由于恶性高血压引起肾小动脉弥漫性病变，肾功能急剧恶化发展而来。恶性高血压常发生在中、重度良性高血压基础上，但是它也能发生于原来血压正常者，发生率为1%～4%。常见病因有原发性高血压、肾实质性高血压、肾血管性高血压、内分泌疾病和药物等。恶性高血压发病机制目前尚不十分清楚，其中最关键的两个因素为严重升高的血压和肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活。

二、病理

恶性高血压病人在血压急剧升高的同时，严重的肾脏小动脉病变和肾实质损害常已相伴产生，形成恶性小动脉性肾硬化症。

1.肾脏小动脉病变

和良性高血压一样，本病也主要侵犯肾小球前肾脏小动脉，但是二者病变却十分不同。其特征性病理改变是入球小动脉、小叶间动脉和弓形动脉发生纤维素样坏死。此外小叶间动脉和弓形动脉严重肌内膜增厚和表层平滑肌细胞增生，呈“洋葱皮”样改变，小动脉管腔高度狭窄，甚至闭塞。

2.肾实质损害

肾小球可能呈现两种病变：一种病变为缺血性病变，与良性小动脉性肾硬化所见相同；另一种为良性小动脉性肾硬化所没有，为节段坏死增生性病变，受累肾小球出现节段性纤维素样坏死，毛细血管腔血栓，系膜细胞增生乃至新月体形成。

恶性高血压时这两种肾小球病变进展都十分迅速，很快导致肾小球硬化，并继发肾小管萎缩和肾间质纤维化。

三、临床表现

肾损害的表现是恶性高血压的一部分，除了恶性高血压的临床表现外，患者出现蛋白尿或原来的蛋白尿迅速加重，其中1/3以上病人出现大量蛋白尿，肉眼血尿或镜下血尿，可有红细胞管型、颗粒管型和少量蛋白管型，约1/2以上病人有无菌性白细胞尿。尿量渐进减少，出现少尿和水肿，肾功能急剧恶化，血肌酐、尿素氮进行性升高，数周至数月进入终末期肾衰竭。

四、诊断

诊断恶性高血压需具备以下两个条件：①血压明显升高，舒张压超过130mmHg；②眼底病变呈现出血、渗出(眼底Ⅲ级病变)和视神经乳头水肿(眼底Ⅳ级病变)。

恶性高血压病人出现血尿、蛋白尿和进行性肾功能损害时，临床上可作恶性小动脉性肾硬化的诊断。

五、防治

恶性高血压多在中、重度良性高血压基础上发生，因此积极治疗控制良性高血压是预防恶性高血压发生的重要措施。

恶性高血压是内科危急重症之一，一旦发生即必须及时积极救治。迅速有效地降低血压，是保护靶器官功能的关键。一般首选静脉用药迅速控制血压，待血压下降后可用口服降压药维持治疗，巩固疗效。口服药以β受体阻滞剂和ACEI或ARB为主，以对抗增高的血浆肾素及血管紧张素Ⅱ。当出现水钠潴留时，还应配合给予利尿药。

治疗过程中应密切观察血压，避免血压下降过快、过低，以免导致心、脑、肾等重要器官供血不足。一般推荐在治疗初2～3小时，仅使平均动脉压下降25%或舒张压下降100～110mmHg；而后在12～36小时内继续逐步将舒张压下降到90mmHg。血压不能控制的恶性高血压病人预后极差。已发生肾功能衰竭的病人应及时透析治疗。

(杜鹃  贾汝汉)

第十四章  急性肾衰竭

急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)是一组由不同原因导致的以肾小球滤过率在短时间内急骤下降、体内含氮代谢物快速蓄积、机体内环境严重紊乱为特征的临床综合征。所谓肾功能急骤进行性下降是指数日内，每日血肌酐增加0.5～1.0mg/dl(44.2～88.4 μmol/L)或每日增加50%或数日内增加至3mg/dl(265.2μmol/L)。临床上主要表现为氮质代谢产物的潴留以及水、电解质失衡和酸碱平衡紊乱。患者常表现为少尿(尿量小于400ml/d)，但也有部分病人尿量正常。虽然肾脏有很强的恢复能力，是能从完全的功能丧失恢复到功能正常的少数器官之一，但常由于引起ARF的基础病因的严重性以及ARF常伴发的严重并发症，ARF仍然拥有较高死亡率(50%)。

尽管BUN和血肌酐都不是敏感的肾功能指标，二者的变化与GFR的变化有明显的不同步性(GFR下降到50%以后血肌酐才开始上升)，但由于临床应用的方便，目前仍以血肌酐每天增加44.2～88.4μmol/L为ARF的诊断指标。

ARF是内科、外科和妇产科常见的危重疾病，其中以内科病因最为常见。国内某大型综合医院共调查了2 200例住院病人，约4.9%的患者近期血肌酐升高；在接受非急诊手术的患者术后早期发生血肌酐轻度上升和肌酐清除率显著下降者高达25%。在五家大型综合医院ICU的调查显示，约7%～23%的患者发生血肌酐上升。国外的统计表明ARF约占总入院病人的5%，占重症监护病人的30%。据估计，需透析治疗的ARF的年发病率为30～60例/100万人，由于每10～12例ARF的病人仅1例需接受透析治疗，故ARF的年发病率约为330～660例/100万人。英国的调查表明，ARF的年发病率为140例/100万人。国内目前尚无大规模的ARF的年发病率的报道。

第一节  病因和发病机制

一、病因

引起ARF的病因复杂，常将其分为三类：肾前性、肾性和肾后性。肾前性ARF以肾脏低灌注为特征，肾实质保持完好(占55%～60%)；肾性是肾实质本身病变为主(占35%～40%)；肾后性ARF与尿路梗阻相关(占5%以下)。大部分肾性ARF是由肾缺血和肾毒性物质引起的急性肾小管坏死(acute tubule necrosis，ATN)所致，这是本章的讲述重点。

肾前性氮质血症以肾灌注恢复后GFR迅速纠正为特征，但较长时间的肾低灌注可能使肾前性转化为缺血性ATN。任何引起血容量绝对下降(如出血、皮肤丢失、胃肠丢失和体液转移)和血容量相对下降(如充血性心力衰竭、败血症、过敏反应和肝衰)的疾病都可引起肾灌注减低。有几种药物的不适当应用可能损害肾脏对自身血流量的调节，而使处于代偿状态的低灌注转变为肾前性氮质血症或缺血性ATN，如非甾体类消炎药(NSAIDs)的应用可能使那些依赖肾内前列腺素保持肾灌注的病人(如依赖残余肾单位维持肾功能的病人)进展到失代偿状态。ACEI和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的应用可使依赖血管紧张素Ⅱ维持肾血流的病人(如单侧或双侧肾动脉狭窄的病人)进展到肾前性氮质血症。

肾性氮质血症又可分为四类：涉及肾大血管的病变(如动脉栓塞、动脉血栓形成、血管炎和静脉血栓形成等)；涉及肾小球和肾微血管的病变(急进性肾小球肾炎、移植物排斥反应、恶性高血压、播散性血管内凝血和血小板减少性紫癜等)；急性肾间质病变(过敏性间质性肾炎、感染等)和ATN。引起ATN的主要病因包括缺血和各种内、外源性肾毒性因素。其中，外源性肾毒性因素如：某些抗生素、某些抗癌药物、造影剂、重金属、有机溶剂、蛇毒、生鱼胆等；内源性毒素如：血红蛋白、肌红蛋白、免疫球蛋白轻链、尿酸等。

引起肾后性氮质血症的病因主要包括一系列引起输尿管、膀胱颈和尿道梗阻的疾病，其中以膀胱颈的梗阻最常见。

二、发病机制

肾内血管收缩和小管功能异常被认为是缺血性肾损害后引起GFR下降的主要两大机制，如图4-14-1所示。小管上皮损伤后可能主要通过阻塞肾小管引起滤过液回漏而使GFR明显降低。由于外髓部活跃的溶质转运使其有较大的ATP需求，而其所在的部位因肾内血液循环的特点而处于低氧环境，所以该部位的近段小管直部和粗支升段的损伤最明显。

图4-14-1  缺血性急性肾衰竭的发病机理

目前认为参与急性肾衰的因素主要有以下几个方面：

1.血流动力学变化

一般认为，由于肾本身的调节能力，肾血流下降到原来的40%～50%时，GFR和肾小球滤过分数(Kf
)变化不明显，但近期的研究表明，这种血流下降对本来就处于低氧状态的外髓部将产生重要的影响。另外，在肾血流恢复时，肾皮质和肾乳头部的低氧状态常可以迅速改善，但外髓的低氧状态却持续存在并导致该部小管持续损伤。肾血流下降后引起肾内血管收缩和髓质低灌注的机制尚不完全明确，可能有多种因素参与，其中，内皮素(endothelin)的作用已基本得到肯定。实验表明，用内皮素受体拮抗剂可以显著减轻由缺血和肾毒性药物导致的急性肾衰竭动物模型的功能性和组织学损害。其次，内皮源性一氧化氮(endothelium-derived nitric oxide，EDNO)合成减少可能也参与引起肾内血管收缩。实验发现，在环胞素、血红蛋白尿、肌红蛋白尿引起的急性肾衰的动物模型中，EDNO均有明显减少。另外，血小板激活因子(PAF)在缺血再灌注性肾衰及腺苷在造影剂性肾衰中的作用也有报道。可见，不同原因的肾衰可能有不同因素的参与。

实验表明，髓质血管的瘀血可能也参与外髓的低氧性损害，当减少血液的红细胞压积时，外髓部的缺血性损伤可明显减轻。另外，急性肾衰时球管失衡也是肾小球滤过率下降的机制之一，近段小管的损伤使钠、水大量回吸收，激活致密斑而引起入球小动脉收缩，GFR下降。

2.肾小管功能异常

肾小管损伤对GFR的影响主要表现在肾小管受损后出现的肾小球滤过液的阻塞和回漏，脱落的肾小管上皮细胞及其残骸是形成梗阻的主要原因，但后期的梗阻可能还与细胞外间隙的扩增有关，通过微穿刺法已证明近段肾小管腔内压升高。在由动脉梗阻形成的缺血性ATN的动物模型中，通过微穿刺法将标记分子注入管腔后，可在血循环和对侧肾形成的尿液中检测到这种标记分子，说明这种急性肾衰确实存在小管液回漏。

3.亚死亡损伤

不同部位的肾小管所受的损伤程度是不一样的，由缺血引起的ATN与不同段肾小管的氧张力环境有关，缺血性ATN主要引起近段肾小管直部和粗支升段细胞坏死，其他承受亚坏死剂量损伤的小管表现为功能损伤。肾毒性药物引起的小管损伤程度与各段细胞药物蓄积浓度有关，如氨基甙类药物主要在近端肾小管吸收，近端肾小管损伤最重。近年的研究发现，亚致死剂量损伤可通过损伤细胞骨架蛋白而使小管细胞功能发生一系列改变，如使肾小管细胞细胞膜极性丧失，基底部Na-K-ATPase减少，肾小管转运功能损伤；刷状缘结构完整性破坏，刷状缘脱离；细胞间紧密连接(tight junction)受损，细胞间分子转运异常；细胞-细胞及细胞-基底膜连接受损，细胞脱离，管型形成。

4.小管上皮细胞凋亡

程度较轻的缺血和肾毒性损伤可从三个方面(生长因子的缺乏、细胞间及细胞与基质的连接中断、受体介导的促凋亡因子的刺激)引起受累细胞的凋亡。动物实验表明，急性肾衰竭时有两次大规模的凋亡发生，第一次发生在损伤后1～2天，第二次发生在损伤后5～7天，目前认为，第一次凋亡与肾功能的损害有关，第二次凋亡可能有助于肾小管功能和结构的恢复。

第二节  病理和临床表现

一、病理

急性肾小管坏死时，髓旁肾单位血管扩张，使90%的肾血流流经该处，皮质血管痉挛收缩使皮质缺血，故肉眼检查时可见肾脏增大而质软，髓质呈暗红色，皮质苍白。

光镜检查主要表现为肾小管上皮细胞肿胀、脂肪变性和空泡变性。尽管临床上广泛应用ATN来表示缺血和肾毒性因素引起的ARF，但病理观察发现肾小管上皮细胞的坏死并不明显，其主要表现通常是局灶性的单个或成簇的肾小管上皮细胞脱落从而使部分基底膜暴露(如图4-14-2所示)；弥漫性的近段肾小管上皮刷状缘变薄或丧失。坏死性病变主要见于外髓的近端肾小管直部和粗支升段(mTAL)。在远端肾小管的管腔常可见管型，一般认为这些管型是由蛋白、脱落的上皮细胞和脱落的刷状缘的残骸构成。在许多肾组织活检中可见肾小管上皮细胞的再生，再生性变化和坏死性变化常处于同一组织片同一部位，这一特点表明可能有反复多次缺血性损害发生于ATN的持续期，从而构成了反复多次的细胞损伤—脱落—再生。

电镜检查见肾小管上皮细胞内线粒体肿胀，线粒体嵴消失，甚至线粒体膜破裂，并见初级溶酶体和次级溶酶体和吞噬空泡增多，重者可见各种细胞器崩解，呈完全坏死和溶解状态。

ATN病人组织学的轻微病变与急骤进展的ARF之间似乎存在一定的矛盾，但考虑到每一肾单位都是由多个节段构成的统一体，某一局灶性的坏死和管型形成都可使整个肾单位功能丧失，所以，病检所发现的局部病变实际上代表着弥漫性的功能损害。另外，近期对动物模型的研究表明在缺乏明显的组织学损害的情况下，由亚死亡损害和细胞凋亡所引起的功能损害可使肾脏滤过功能严重受损。

图4-14-2  缺血性ATN的病理学变化

A：近端肾小管细胞空泡形成、扁平，肾小管扩张，刷状缘脱落(星号)。

B：上皮细胞脱落于小管腔中(实箭头)，部分基底膜裸露(空箭头)，腔内管型形成(星号)。

二、临床表现

ATN的临床表现包括原发疾病、ARF引起的代谢紊乱和并发症三个方面。

一般将ATN的临床病程分为少尿期(或无尿期)、多尿期和恢复期。但由于无明显少尿的病人越来越多，有学者主张将其分为起始期(initiation phase)、维持期(maintenance phase)和恢复期(recovery phase)，本章采用该类分期法。起始期是指从病人开始有缺血和肾毒性损害到出现肾实质损害前的这一阶段，在这一时期一般持续数小时到数天，如及时正确处理，ATN可以防治。维持期是指肾实质损害建立并且GFR在5～10 ml/min这一阶段，这一阶段一般持续1到2周，但有时可长达1到11个月。恢复期是指肾功能和肾组织结构都逐步恢复的阶段，它以尿量逐步增多和血肌酐逐渐下降为标志。

ARF的临床表现比较复杂，本章从原发病的表现和代谢紊乱/并发症的表现两个方面介绍。

1.原发病表现

在出血和大量的液体丧失后出现氮质血症时应考虑肾前性ARF，其临床症状和体征包括：口渴、体位性低血压、心动过速、颈静脉压降低、黏膜干燥、出汗减少等。病史中应注意询问有无应用NSAID、ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物。体检时注意有无慢性肝病和门脉高压(肝掌、黄疸、脾肿大、腹水等)、晚期心功能不全(周围性水肿、肝瘀血、颈静脉高压、双肺底罗音、心脏扩大等)及其他引起有效循环血量下降的疾病。

如果在严重的或较长时间的肾脏低灌注后出现氮质血症就应考虑由ATN引起的肾性ARF，由于目前临床上许多肾底灌注病情被忽视，缺血性ATN的发病率比实际的报道要高很多。肾毒性ATN一般有肾毒性药物应用的病史，有造影剂应用史者应考虑造影剂性ARF，有肿瘤化疗病史的病人应考虑急性尿酸性肾病，对有横纹肌溶解诱因(抽搐、过度体育锻炼、酗酒、吸毒、肌肉压痛、肢端缺血等)和溶血的病人应考虑血色素性ATN。

如果梗阻形成比较缓慢，肾后性ARF的临床症状出现较晚。梗阻引起的膀胱扩张和肾集合系统的扩张可引起耻骨上和腰背疼痛，向腹股沟放射的绞痛多提示急性输尿管梗阻。对有夜尿、尿频、尿等待，并在直肠检查时发现前列腺肿大的病人应考虑前列腺疾病。对女性病人应注意进行盆腔检查以排除盆腔肿瘤。对服用抗胆碱类药物(如三环类抗抑郁药)和有神经或自主神经功能障碍者应考虑神经性膀胱引起的梗阻。

2.ARF的代谢紊乱和并发症表现

ARF的突出并发症首先表现为一系列的代谢紊乱，包括：血管内容量负荷过重、高钾、低钠、高磷、低钙、高镁血症和代谢性酸中毒，另外，由于病人排泄含氮代谢产物的能力下降，病人常表现为一系列的尿毒症症状。

血管内容量负荷加重可表现为轻度的高血压、颈静脉压升高、双肺底湿罗音、胸腔积液和腹水、周围性水肿甚至是严重的肺水肿，对于需持续血管内给药、胃肠外营养和需大量碳酸氢钠中和酸中毒者，血管内容量负荷过重常常难以避免，这类病人可因给予低渗液而诱发低钠血症、水中毒而表现为脑水肿引起的抽搐和神经功能障碍。

高钾血症是ARF常见的并可能威胁患者生命的并发症，对ARF患者来说，常同时存在肾排钾障碍及由酸中毒引起的钾从细胞内移出。对那些有肌溶解、溶血、肿瘤细胞坏死等严重组织破坏的病人，可能并发严重的高钾血症。高钾血症病人可出现诸如高尖T波、PR间期延长、P波低平、QRS波群增宽、电轴左偏等心电图表现，这些心电变化常常是心动过缓、传导阻滞、室速/室颤、室性停搏等严重心率紊乱的早期表现。另外，高钾血症可导致神经-肌肉功能异常而表现出腱反射减弱、肌无力、上行性软瘫等。对有些因氨基甙类抗生素、顺柏、二性霉素B等药物引起的非少尿性ARF病人，由于近端小管回吸收钾的能力破坏，可能发生低钾血症。

由于肾排泄非挥发酸的能力降低，ARF病人常伴有代谢性酸中毒。对同时伴有糖尿病酮症酸中毒、低组织灌注引起的乳酸性酸中毒、肝病和败血症的病人，酸中毒的程度可相当严重，但对伴严重呕吐、胃引流和过度补碱的病人，也有碱中毒的可能。

ARF病人常有轻度的高磷血症，如同时伴有高代谢或组织坏死则血磷可进一步升高。由于高磷血症引起的磷酸钙沉积、骨组织对甲状旁腺素的抵抗、1，25二羟维生素D的减少，患者常有低钙血症，但低钙血症引起症状者并不多见，这可能是由于对神经-肌肉的兴奋性有拮抗作用。有些有横纹肌溶解、急性胰腺炎和碱化治疗的病人可出现诸如：口周麻木、肌肉痉挛、意识障碍等表现，心电图可出现QT间期延长、非特异性T波变化等。

ARF病人常很快出现贫血，这常是多因素作用的后果，主要包括：对红细胞生成素的抑制，溶血、出血、水潴溜引起的血液稀释，红细胞生存时间减少等。由于患者常有血小板减少、血小板功能异常和凝血因子异常(Ⅷ因子功能异常)，其出血时间也常延长。另外，患者常有白细胞升高，这可能是患者同时存在败血症、应急状态等其他异常情况。感染可发生于50%～90%的ARF病人，并可能是高达75%的病人的直接死亡原因，这种高感染率可能与病人的免疫功能低下和反复的皮肤黏膜损害(血管内穿刺、导尿等)有关。

心血管系统的并发症包括：心律失常、心肌梗塞和肺栓塞等。高血容量、高钾血症、酸中毒及急性氮质血症所引起的代谢异常均可诱发心肌收缩和激动的异常而导致心律失常。患者肺栓塞发生率的升高可能与其长期卧床有关。有些病人可因应急性溃疡而出现消化道出血。

营养不良也是这类病人常见的并不易纠正的并发症之一，这主要与其分解代谢增加和合成代谢减少有关。

长时间严重的ARF或无尿性、高代谢性ARF均可导致患者进展到尿毒症阶段，除上述提到的一系列异常外，病人可出现下列尿毒症表现：厌食、恶心、呕吐、肠梗阻、心包炎、心包积液、昏睡、扑翼样震颤、不宁腿综合征、木僵，甚至昏迷，有些病人可出现局部神经功能异常。目前对引起尿毒症症状的毒素尚不完全明确。

恢复期的病人由于大量利尿可能伴发脱水和高钠血症，这将不利于患者病情的恢复。低钾血症、低镁血症、低磷血症、低钙血症在该期病人中少见。

第三节  实验室检查和特检

一、实验室检查

1.尿液分析

首先是观察尿量，但应注意尿量除可用于判断少尿和非少尿型ARF外，用尿量来推断肾前、肾后及肾性ARF的价值不大，这方面的判断常常可通过对尿沉渣和上清液的检测得到许多有价值的信息。肾前性ARF病人尿沉渣一般含有少量透明管型、细胞数不多，透明管型的形成主要与尿液浓缩、Henle袢分泌的Tamm-Horsfall蛋白聚合有关。血尿和脓尿多见于有尿路梗阻的肾后性ARF，含血色素的棕色颗粒管型和含肾小管上皮细胞的颗粒管型是缺血性和肾毒性ATN的标志，该类病人常伴有镜下血尿和肾小管性蛋白尿(<1g/d)，虽然红细胞管型主要是肾小球损伤的标志，但也可见于间质性肾炎。间质性肾炎的主要管型形式是白细胞和无色素的颗粒管型。十分宽大的颗粒管型反映了间质纤维化和小管扩张，主要见于慢性肾脏疾病。尿酸结晶可见于肾前性ARF，但如大量存在应考虑急性尿酸性肾病的可能。草酸盐结晶(封套状)和马尿酸结晶(针型)主要见于乙二醇中毒的病人。

蛋白尿大于1g/d者应考虑肾小球滤过膜损伤和骨髓瘤，大量蛋白尿者还应考虑由NSAID引起的过敏性间质性肾炎，该类病人除有急性间质损害外，常有与微小病变性肾小球肾炎相同的肾小球病变。对尿潜血强阳性而红细胞不多的病人应考虑血红蛋白和肌红蛋白引起的ARF，二者的区别是前者血浆呈淡红色而后者血浆外观正常。

2.血标本检测

血肌酐的测定是诊断ARF的主要方法，观察血肌酐变化的特点也有助于病因判定。肾前性ARF病人的SCr
一般随肾灌注的状态而波动，对因肾缺血、大手术、造影剂引起的ARF，血肌酐在诱因后24～48小时内上升。对造影剂引起者，SCr
在3～5天达高峰，5～7天恢复正常，而上述其他原因引起者，SCr
经7～10天才达高峰，由肾毒性药物引起的ATN其SＣr
变化最为缓慢(7～10天开始上升)。

血生化的变化也有一些特点，高钾、高磷、低钙和高磷酸肌酸激酶提示横纹肌溶解，肿瘤化疗后出现的高钾、高磷、低钙和高尿酸提示急性尿酸性肾病。任何原因引起的高钙血症均可导致ARF。阴离子间隙增宽和渗透压间隙(测得的血清渗透压减计算所得的渗透压)增宽是乙二醇中毒的表现。

二、特检

1.影像学检查

腹部平片、超声学检查、CT和造影检查有助于区别急慢性肾衰并明确有无梗阻性肾病。腹部平片结合CT可判断肾脏大小及有无含钙结石。超声学检查不仅可明确上述两项，还可以明确皮质厚度、皮质和髓质的密度以及集合系统的异常。在必要情况下，可用逆行肾盂造影以明确梗阻的确切部位。对ARF病人应尽量避免静脉肾盂造影，因为造影剂可能使肾功能进一步损害。核素扫描可用于判断肾血流量、肾小球滤过情况、肾小管功能等。彩色多谱勒、螺旋CT、血流磁共振成像(magnetic resonance flow imaging)在诊断肾动、静脉血流异常方面有广阔的前景，但有时仍需血管造影检查以确诊。

2.肾活检

对已排除了肾前性和肾后性ARF的病人，当引起肾衰的病因仍不明确时，可考虑肾活检。肾活检在诊断ATN以外的肾性ARF如：各种严重的肾小球肾炎、血管炎、溶血性尿毒症综合征(hemolytic-uremic syndrome)、血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura)、过敏性间质性肾炎、急性移植物排斥反应时有特殊的价值。

第四节  诊断和鉴别诊断

ARF的诊断主要依据肾功能指标变化确定，如发现有尿量明显减少，血肌酐每日升高达44.2μmol/L以上时可基本确定。鉴别诊断包括对肾前性、肾性和肾后性的判断，其重点是肾前性和ATN的鉴别。

对尿液和血生化指标的分析是目前主要的鉴别肾前性ARF和ATN的方法。其中，钠排泄分数(fractional excretion of Na，FENa
)是最敏感的指标。对于肾前性ARF病人，由于心房利钠素分泌的抑制、肾内神经和肾素-血管紧张素-醛固酮轴的激活以及小管周围血流动力学的变化均使肾回吸收钠明显增强，相反，ATN时，肾小管上皮的损伤使其回吸收钠明显减弱。由于两类病人对肌酐的回吸收都非常少，所以，肾前性ARF病人的FENa
低于1.0%，而ATN病人的FENa
高于1.0%。其他有关这两类ARF的鉴别指标如表4-14-1所示。

表4-14-1　鉴别肾前性ARF和ATN的尿液检测指标

值得注意的是在某些肾前性ARF病人中，FENa
也可高达1.0%以上，如接受利尿剂或肾上腺功能不全及慢性肾衰而长期有盐丧失的患者。相反，另外约有15%的非少尿性ATN病人表现为FENa
低于1.0%(又称中间综合征)，这可能与其肾损害较轻，只有皮髓交界处、外髓等部位钠运输受损，而其他部位钠转运尚正常有关。目前由于许多高危病人得到早期处理，中间综合征的发病率有升高的趋势。另外，尿路梗阻、肾小球肾炎等病人其FENa
也小于1％，应注意与肾前性ARF鉴别。

第五节  治疗、预后和研究进展

一、治疗

1.肾前性ARF的治疗

肾前性ARF的特点是肾灌注恢复后，氮质血症可快速纠正。不同原因引起的低血容量应补充不同类型的液体，由失血引起的血流动力学不稳和/或血色素低下者，分离的红细胞是最好的选择；对没有活动性出血的病人，一般用等渗盐水即可。对危重的低血容量的病人，是选择胶体液还是晶体液一直存在争议，近期关于这方面的随机、对照的研究表明胶体液的应用可能导致不良后果，所以对有血浆丧失的病人(如烧伤、胰腺炎等)，等渗盐水可能是最好的选择。对从肾脏或胃肠丧失液体的病人，因丢失液多是低渗液，所以最先也选择低渗盐水。其他电解质的补充应基于实验室检查结果。对因心源性因素引起的肾低灌注应主要给予降低前后负荷，使用正性肌力药，抗心律失常等措施。

对有肝硬化合并ARF的病人的治疗常常十分困难，这类病人常同时有总血浆负荷的增大，肾内血管的收缩，有效血流量减少等。对考虑有效血流量减少的病人，可给予缓慢补液，以观察效果。对补液无反应者，可能加重腹水，甚至引起肺水肿。对后一种情况，目前的通常做法是穿刺抽放腹水，同时补充血浆白蛋白。的确，大量抽放腹水可能使腹压降低，增加肾血流量而提高GFR，而心内血容量的提高可增加心房利钠肽的释放。另外采用腹腔-颈静脉引流(Le Veen)或经颈静脉肝内门体分流(trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治疗，可有一定的效果，但能否提高生存率有待观察。

2.肾性ARF的治疗

(1)预防：改善心血管功能、补液增加血流量是最简单又是最重要的预防措施之一，肾血流量的增加既可防止肾前性ARF向缺血性ATN转变，又可增强肾对肾毒性物质(造影剂、阿昔洛韦、二性霉素B、氨基甙类、顺柏、尿酸、血色素等)的抵抗。目前的研究表明，对造影剂ARF，预防性静脉应用生理盐水(术前术后12小时各1ml/kg)比应用甘露醇和速尿效果更好。其次，对有ARF倾向的病人，应谨慎应用利尿剂、NSAIDs、ACEI及血管扩张剂，它们可能使肾血流量进一步下降，或使肾脏对肾毒性物质的敏感性增强。另外，某些特殊情况下可采用特殊方法加以预防，如别嘌呤醇预防尿酸性肾病；利尿和碱化尿液可预防尿酸、氨甲喋呤、横纹肌溶解引起的肾损害；N-乙酰半胱氨酸预防扑热息痛引起的肾损害等。

(2)特殊治疗：针对ATN形成机理，目前已提出许多相关的治疗方法，本节先介绍部分已成熟的措施。首先是目前广泛应用的“肾剂量”多巴胺1～3μg/kg·min。这种小剂量多巴胺的应用可能有助于改善肾血流量而改善肾功能，但近期多巴胺的效果受到质疑，多巴胺还可能引起快速性心律失常、心肌缺血等副反应，对无尿的病人常规应用多巴胺似乎并不合理。心房利钠肽(ANP)的作用目前也受到关注，ANP可使入球小动脉扩张而使Kf
和GFR升高，它同时还可降低肾小管的钠转运并降低其耗氧量，在动物实验中它对ATN有较好的治疗效果，但用其类似物anaritide所进行的临床研究表明其并不能明显改善非透析病人的生存率。大剂量静脉应用利尿剂也常用于少尿性ARF病人，它可能有助于减低容量负荷，但对病人的死亡率也无太大影响。对无尿和少尿的病人有时可能用甘露醇治疗，但甘露醇有可能促进组织液进入血管内而加重容量负荷，甚至引起肺水肿。就目前的研究现状来说，多巴胺、ANP和大剂量利尿剂的疗效都有待进一步观察。对由原发性肾小球疾病或血管炎引起的ARF可用激素、细胞毒药物治疗。

(3)并发症的治疗：对水钠潴留的病人首先应做好预防工作，在补足血容量后应限制水钠的摄入，对容量负荷过重的病人可用大剂量利尿剂如呋塞米(可用高达400mg的剂量静推或40mg/h静滴)治疗，但应注意可能引起耳聋等副反应。对保守治疗无效的病人应及时用血透治疗。

对于轻度的高钾血症(小于5.5 mmol/L)，应注意低钾饮食并减少含钾药物的应用。中度高钾血症(5.5～6.5mmol/L)而无临床和心电图异常的病人可口服钾离子交换树脂(聚苯乙烯磺酸钠交换树脂)10～20g或40g加入25%的山梨醇溶液100～200ml保留灌肠，对利尿剂有反应者，可用袢利尿剂以加强钾的排泄。对血钾高于6.5mmol/L的病人应采取一系列急救措施，主要有：10U的胰岛素加入50ml 50%的葡萄糖中静脉注射可促进钾进入细胞内；5%的碳酸氢钠100～200ml静滴也可使细胞外钾快速向细胞内转移；10%的葡萄糖酸钙10～20ml缓慢静脉推注(时间大于5min)可对抗高钾血症的心肌和神经肌肉毒性。当上述治疗无效时，就应及时进行透析治疗。

代谢性酸中毒一般无须治疗，但当HCO_3
-
浓度低于15mmol/L时，应口服或静脉给予碳酸氢钠，纠酸过程中应注意防治代谢性碱中毒、低钙血症、低钾血症、容量负荷过重和肺水肿。低钙血症一般不重，无须治疗，但在某些情况下(胰腺炎、横纹肌溶解、大量补碱后)，低钙血症较重，需临时静脉补钙治疗。

在ARF的维持期，营养治疗的目的是提供足够的能量，减少机体蛋白质和脂肪代谢以防酮症酸中毒和产生大量的含氮代谢物。饮食应以碳氢化合物为主(约100g/d)，蛋白以小剂量0.5g/kg·d高生物效价蛋白质为主。但对已接受透析的病人营养支持应加强。

对于贫血较重的患者可输血或给予重组人红细胞生成素治疗。尿毒症性出血可考虑用去氨加压素、雌激素等处理，输血和透析治疗对尿毒症性出血也有效。应激性溃疡的病人处理同一般消化道出血，但应注意根据肾功能情况调整用药剂量。

(4)透析治疗：透析治疗并不能明显改善ARF病人的转归，但不同的透析强度和不同的透析方式(腹膜透析、血液透析、血液滤过)可能对预后产生影响。应指出，非必要的透析可能对疾病转归产生不利的影响，因为血液透析可进一步加重肾脏的低灌注状态并可激活白细胞而加重肾缺血性损害。就目前而言尚无一个统一的开始透析标准，在考虑开始透析时一般主要参考以下因素：尿毒症症状(扑翼样震颤、心包摩擦音、尿毒症脑病)、酸中毒、高钾血症、容量负荷过重等并对药物治疗反应不佳。国内目前广泛采用的标准较具体，即认为凡出现下列情况者均应透析治疗：①急性肺水肿；②血钾在6.5mmol/L以上；③血尿素氮在21.4mmol/L以上或血肌酐超过442μmol/L；④高分解代谢状态，血肌酐每日升高超过176.8μmol/L或血尿素氮每日超过8.9mmol/L，血钾每日升高1mmol/L以上；⑤无明显高分解代谢，但无尿2天或少尿4天以上；⑥酸中毒，二氧化碳结合力低于13mmol/L，pH<7.25；⑦少尿2天以上伴有下列情况之一者：体液潴留(如眼结膜水肿、心音呈奔马律、中心静脉压升高)、尿毒症症状(如持续呕吐、烦躁、嗜睡、血钾大于6.0mmol/L、心电图有高钾改变)等。

目前对大多数ARF病人的透析方式都是间歇血液透析，根据病人的代谢状态可采用每天3～4小时或隔天一次。其血管通路一般为颈内静脉插管，也可根据具体情况选用锁骨下或股静脉插管。抗凝方式以普通肝素和低分子肝素最为常见，对高危出血病人也采用无肝素透析法透析，其要点是：用3 000U/L的肝素液先灌洗透析器；血流量至少保持在250～300ml/min以上；透析过程中每15～30min灌洗透析器一次。

3.肾后性ARF的治疗

肾后性ARF的治疗涉及多科室之间的相互配合，及时解除尿路梗阻是治疗的重点。对尿道和膀胱颈梗阻的病人可先采用经尿道或经耻骨上置入膀胱引流管，然后进一步探讨梗阻的性质和治疗方法。对输尿管梗阻的病人可先用经皮输尿管插管引流，然后经此通道取出梗阻物(结石、脱落的组织块)或安放支架(肿瘤)。许多病人在梗阻解除后出现多尿，大约有5%的病人有水电解质丢失过多，需静脉补液，这可能是由于肾小管功能的恢复滞后于GRF的恢复所致。

二、预后

肾性ARF的死亡率大约是50%，因原发病因不一样，死亡率也有所差别：因产科原因引起者，死亡率约为15%；因肾毒性物质引起者，死亡率约为30%；因创伤或大手术引起者，死亡率高达60%～90%。如果ARF同时伴有其他三个以上的器官衰竭，则死亡常常难以避免。随着支持治疗的改善，死亡的直接原因常常是引起ARF的原发病，而非尿毒症及其并发症。APACHE Ⅱ评分的大小对病人预后判断有一定帮助，El-Shahawy发现随评分的上升死亡率也逐步增加。该研究的统计分析还发现，透析治疗、无尿、人工通气、败血症及衰竭器官的增加均是引起预后不良的独立因素。大多数病人在一次ARF恢复后，有充裕的肾功能维持正常生活，但有50%的病人有亚临床的肾小球和肾小管功能异常。有5%左右的病人，肾功能难以逆转，而须长期维持透析治疗，另有5%的病人，肾功能进行性恶化。有过一次ARF的病人，因缺血或肾毒性因素再次出现ARF的可能性将大大增加。

三、进展

1.肾小管上皮细胞损伤的机理及防治对策

(1)ATP的耗竭：无氧或低氧据认为是引起ATN细胞功能异常和死亡的主要原因，如果缺氧时间较短，细胞可利用ATP的初级代谢产物ADP和AMP快速合成ATP，如果缺氧时间较长，则ADP和AMP可进一步降解为腺苷和肌苷(adenosine，inosine)及次黄嘌呤，并可弥散出细胞外，这样，当再灌注出现时，ATP快速再合成的底物减少，而依赖非嘌呤类前体合成ATP将是一个既复杂又耗能的过程，所以缺氧时间的延长将使细胞损伤从可逆性转化为非可逆性。另外，长时间的缺氧可引起线粒体功能障碍，这将进一步损害复氧后ATP的合成，因此，缺氧后肾小管上皮细胞的损伤程度与缺氧时间有很大的关系。ATP耗竭后，细胞膜上ATP依赖性转运泵的功能抑制使跨膜离子梯度消失，细胞失去极化状态，细胞对其内部损伤性的磷脂酶和蛋白酶的调节作用减弱，细胞骨架结构改变均是构成细胞损伤的因素。目前已有研究表明，外源性补充腺苷类核苷(AMP、ADP、ATP)可减轻缺血性小管细胞的损伤。

(2)小管上皮细胞的肿胀及内皮细胞功能失常：ATP的耗竭使细胞膜ATP酶功能受抑，细胞内外钠钾浓度的失调引起细胞肿胀，这种肿胀易于导致小管阻塞和功能异常。目前的实验发现甘露醇对体外培养的小管上皮细胞无保护作用，但体内实验证明其对缺血性ATN有保护作用，其机制就可能与其减轻细胞水肿有关。内皮细胞功能异常可使肾脏组织缺血后出现无复流现象(no-reflow phenomenon)而加重小管上皮缺血性损伤。无复流现象的产生可能与损伤内皮细胞的eNOS的表达减少有关。

(3)细胞内钙超载：细胞外钙浓度远远高于细胞内(10000倍)，这种浓度差依赖于质膜的主动调节，ATP的耗竭使这种调节作用大大削弱，胞浆内的钙明显升高，胞浆内的钙可进一步进入线粒体，线粒体内钙沉积使线粒体水肿，线粒体内磷脂酶激活并释放有毒性的脂肪酸和氧化磷酸化产物从而加重原发性缺氧性损伤。

(4)细胞内酸中毒：所有处于低氧环境的细胞都会有细胞内pH值下降。有糖酵解能力的细胞，其细胞内酸中毒可能主要与细胞内乳酸产物的蓄积有关，而对只有低酵解能力的近端小管上皮细胞来说，细胞内pH值的下降主要与ATP降解产物增多以及ATP缺乏使维持细胞内酸碱平衡的酶的活性下降有关。尽管严重的细胞内酸中毒可引起缺血性细胞损害加重，但一般体内细胞因缺血引起的细胞内pH值的降低则对细胞有保护效应，而组织复氧后细胞内pH值的快速纠正却造成再灌注性损伤。细胞内轻度酸中毒对细胞发挥保护作用的机理尚不明确，目前的研究表明这可能与其抑制5′-核苷酸酶的活性；降低磷脂酶A2同工酶的活性；抑制钙与钙调蛋白的结合有关。

(5)磷脂酶的激活：肾组织缺血后磷脂酶激活及由此引起细胞膜和细胞器膜双层磷脂结构的破坏已得到许多研究的证实。缺血性细胞损伤后常有多种磷脂酶的激活，但缺血后以溶血磷脂为主的磷脂产物和脂肪酸的大量释放提示磷脂酶A2(PLA2)的激活可能是主要因素。近期的研究表明PLA2的激活可能与蛋白激酶C活性升高和细胞内钙浓度的升高有关。虽然通过对PLA2基因剔除小鼠的研究已表明PLA2在脑缺血-再灌注损伤中发挥重要作用，但对肾组织缺血-再灌注损伤中PLA2的作用仍有争议，研究发现某些PLA2的作用产物可对小管上皮细胞发挥保护效应。

(6)蛋白酶的激活：有一些蛋白酶如钙激活蛋白酶(calpain)可能参与肾小管上皮细胞的损伤，这种酶对包括膜离子通道、受体功能、激酶活性和细胞骨架蛋白的相互作用等细胞功能活动均有调节作用。已有研究表明低氧可激活近端小管上皮细胞钙激活蛋白酶，抑制该酶的活性，可减轻低氧性损伤。

(7)氧化物损伤：不论是缺血性还是肾毒性ATN，氧自由基(reactive oxygen species ROS)都是引起细胞损伤的重要因素。ROS可以产生诸如蛋白氧化、脂质过氧化、DNA损伤等破坏效应，其结果是细胞膜和线粒体膜的完整性被破坏、蛋白功能损伤、细胞增殖和修复功能的抑制等。目前至少有三类ROS在细胞损伤中发挥重要作用，它们分别是氢氧自由基(hydroxyl radical)、过氧亚硝酸盐(peroxynitrite)和次氯酸(hypochlorous acid)。缺血组织氢氧自由基的形成可能有多种途径，其中次黄嘌呤代谢所释放的电子可能是产生氢氧自由基的主要电子来源。这种氧自由基多产生于缺血组织的再灌注时，这是因为缺血时ATP代谢产生大量次黄嘌呤，同时，此时的细胞内的钙超载使黄嘌呤还原酶转化为黄嘌呤氧化酶，这样在再灌注提供氧的情况下，黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤代谢成黄嘌呤的过程中生成大量氢氧自由基。过氧亚硝酸盐的产生与缺氧和肾毒性药物刺激肾小管上皮细胞诱导性NO合成酶的表达有关，该酶使组织NO产量大量增加，这样在同时存在过氧化物的情况下产生大量的过氧亚硝酸盐。次氯酸是由白细胞产生的髓过氧化物酶的催化下产生的，它与其他氧化物一起引起组织氧化应激。目前有许多研究都证明了氧化应激在ATN中的病理效应，但也有研究在用ROS清除剂治疗肾缺血动物模型时未能发现其保护效应，相关研究有待进一步深入。

(8)炎症反应的作用：有许多研究证实炎症反应参与了肾缺血-再灌注性损伤，肾组织表达TNF-α、干扰素-γ、粒-巨噬细胞集落刺激因子、IL-1、IL-2等，这些细胞因子可刺激粘附分子的表达并激活粒细胞、单核-巨噬细胞、T细胞等，这些细胞可通过产生氧自由基而引起氧化应激损伤。另外，激活的粒细胞可通过激活血小板的聚集而引起肾髓质瘀血，也可通过释放血栓素A2等加重肾内血管的收缩。

结合上文对ATN发病机理的探讨，目前有许多治疗手段正在探讨中，如用内皮素受体拮抗剂纠正肾内血管的收缩；用含RGD的肽段减轻小管的阻塞；用钙通道阻滞剂防治细胞内钙超载；用甘露醇等减轻小管上皮细胞的肿胀；补充ATP，以防治ATP的耗竭；用自由基清除剂减轻氧自由基的损伤；用抗CD18抗体、抗ICAM-1抗体对抗白细胞与内皮细胞间的粘附；用Statin药物减轻肾组织内炎症反应；用表皮细胞生长因子、肝细胞生长因子促进上皮细胞再生(或抑制小管上皮细胞凋亡)等。通过动物模型实验已证实上述许多方法可发挥肾保护效应，但这类效果尚无临床实验加以证实。

2.连续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的应用

许多ARF患者常伴有高代谢、血流动力学不稳及其他各种危重病况，为配合治疗的需要，这类病人也常常需从静脉大剂量给予各类液体、药物和营养物质，在这种情况下，通过短时间、间断常规血液透析滤过大量血浆必然加重血流动力紊乱，即使这种血流动力紊乱在病人可耐受的范围，常规血液透析也不能保证机体内快速蓄积的水和电解质得到充分清除而有效避免尿毒症和肺水肿等威胁病人生命的并发症。针对这类病人的特点，目前临床上已广泛采用CRRT治疗ARF病人，这类透析方式通过延长透析时间，既可清除大量液体，又可维持血流动力学恒定；既可清除体内毒素和溶质，又可保证血浆渗透压相对恒定。

目前连续性静-静脉血液透析(continuous venovenous hemodialysis，CVVHD)是许多血透中心最常采用的CRRT方式。该方式通过大静脉插入双腔管而建立血液通路，与常规透析相同，用血泵调节血流量和滤过所需的压力，一般初始血流量在100ml/min，透析液流量为1L/h，为加大小分子物质的清除可加快血流量和透析液流量，也可加用滤过方式而形成连续性静-静脉透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)。血液滤过的应用也有助于清除全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)患者血浆中的致炎因子，但一般需高通透性滤过器并进行容量控制，且在透析器后(或前)输注适量的置换液。目前已有研究表明在进行CVVHDF时，滤过量可直接影响到病人的死亡率，并且对危重病人，滤过量须在35ml/h·kg以上方能得到有效的治疗。

目前CRRT的应用越来越受到重视，几项回顾性研究表明，相对于间歇性血透，CRRT可改善危重病人的预后，但目前尚无前瞻性研究表明可明显降低ARF病人的死亡率。

(贾汝汉  田少江)

第十五章  慢性肾衰竭

慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)是指由于肾小球滤过率持续性、显著性降低，而出现代谢产物潴留，水、电解质和酸碱平衡失调以及全身各系统受累等一系列临床症状的综合征。各种肾脏疾病如持续进展，最后均可导致CRF。

据国际肾脏病协会统计，该病症自然人群年发病率约为98/百万人～198/百万人，其中，经济发达国家发病率明显增高，欧洲约为400/百万人，美国和日本的发病率又几乎是其他发达国家的2倍，分别为802/百万人和996/百万人，尤其在美国近十年内CRF发病率几近呈指数增长趋势。1998年的统计资料显示，慢性肾脏疾病的年发病率约为2‰～3‰，尿毒症的年发病率约为100～130/百万人。近年来，CRF的原发病有所变化，在西方国家继发性因素已占主要原因，已经公认糖尿病和高血压是CRF的两大首要因素，约为50％。然而我国仍以慢性肾小球肾炎为主，但继发性因素引起的CRF逐年增加，依次为高血压肾小动脉硬化症、糖尿病肾病、系统性红斑狼疮性肾病。另外，乙型肝炎病毒相关性肾炎导致的CRF也为国内外学者所关注。

第一节  发 病 机 理

众所周知，慢性肾脏病变一旦肾小球滤过率降至正常的25％左右，即使解除原发疾病的始动因素，仍不可避免的发生终末期肾衰竭。造成这种持续进展的原因尚不完全明确，基本上有以下学说：

一、肾小球高滤过学说

20世纪80年代初，Brenner等对5/6肾切除大鼠，应用微穿刺研究证实，残余肾的单个肾单位肾小球滤过率增高(高滤过)、血浆流量增加(高灌注)和毛细血管跨膜压增高(高压力)，即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。

当处于高压力、高灌注、高滤过的血流动力学状态下，肾小球可显著扩张，进而牵拉系膜细胞。周期性机械性牵拉系膜细胞，可以使胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纤维连接蛋白(fibronectin，FN)和层粘连蛋白(laminin)的合成增多，细胞外基质(ECM)增加，肾小球肥大在某种程度内得到缓解并减轻了肾小球压力、增加肾小球顺应性。然而大量ECM积聚，加以高血流动力学引起肾小球形态和功能异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理变化即肾小球硬化。

二、矫枉失衡学说

该学说最早由Bricker所提出。在钙磷代谢调节中以甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)在其中作用最为典型。当肾单位毁损以后，血中磷酸盐滤过减少，使血磷水平上升，为了纠正这一异常，机体分泌较多的PTH以减少肾小管对磷的重吸收，以达到潴留的磷酸盐可以排出的目的，也暂时纠正了由于高磷所诱发的血钙下降。但是长期的甲状旁腺功能亢进又可以使骨髓钙盐大量动员到周围血液，最终导致肾性骨病的形成。过高的PTH还可以通过多种途径促使肾功能恶化，包括大量钙盐沉积于全身包括肾组织，影响细胞凋亡、干扰脂蛋白酯酶活力，使脂肪代谢紊乱，进而间接影响肾功能等。另外，目前认为酸中毒以后所诱发的K+
及枸橼酸代谢紊乱及其对肾功能进一步恶化的影响是矫枉失衡学说的又一例子。

三、肾小管高代谢学说

1987年Schrier等在CRF发病机理的研究中发现，肾脏病变发展到一定程度均可出现明显的肾小管代谢亢进，组织学上表现为肾小管上皮细胞增生和肥大，功能上表现为肾小管滤过系数增加，代谢上表现为ATP酶活性增加，磷脂酶和蛋白激酶C活性增强，肾小管上皮细胞耗氧量明显增加，细胞内钙离子浓度升高，氧自由基及脂质过氧化反应增强，进而肾组织出现进行性损伤，使肾单位进一步丧失。此外，间质淋巴-单核细胞的浸润并释放某些细胞因子和生长因子，亦可导致小管间质损伤，并刺激间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。

四、细胞介质、生长因子与肾脏病进展

研究显示，各种细胞介质、生长因子构成复杂的网络体系，参与慢性肾脏疾病进展，与肾脏病进展密切相关的细胞介质、生长因子见表4-15-1。

表4-15-1　促进肾脏病进展的主要细胞介质、生长因子

五、蛋白尿学说

长期以来蛋白尿或微量蛋白尿被认为是肾小球毛细血管静水压增高的标志之一，最近的研究表明，蛋白尿本身具致病作用。现已证实，近端肾小管上皮细胞吞噬和(或)吞饮肾小球滤出的大量白蛋白后可介导肾小管间质损害。细胞培养也证明近端肾小管上皮细胞摄取白蛋白后可导致前炎性分子(proinflammatory molecules)表达和(或)活性增加。而且尿蛋白对肾小球系膜细胞亦有毒性作用，大多数进行性肾功能衰竭动物模型都可观察到大量蛋白在系膜区积聚，并促进系膜细胞增生，增加ECM蛋白产生，因而加重肾小球硬化。

六、尿毒症毒素

当CRF进行性加重时，体内有200种以上物质的水平比正常人增高，其中有些物质具有毒性作用。这些具有毒性作用的物质在体内积聚，是引起尿毒症症状、代谢紊乱和多个系统功能失调的主要原因之一。

尿毒症毒素依据其生化性质可分为4类：①水溶性、不与蛋白质结合的小分子溶质，如尿素和肌酐；②中分子物质，主要是肽类，如PTH、肾上腺髓质素(ADM)等；③与蛋白质结合的小分子化合物，如同型半胱氨酸、甲酚等；④蛋白质，包括一些低分子蛋白质，如β_2
微球蛋白、粒细胞抑制蛋白(GIP)等，以及一些被化学修饰的蛋白质和晚期氧化蛋白产物(AOPP)等。

七、其他促使肾功能不全进展的因素(见表4-15-2)

表4-15-2　其他促使肾功能不全进展的因素

第二节  临 床 表 现

一、水、电解质、酸碱平衡紊乱

1.失水或水过多

本病因肾浓缩尿液的功能减退而致多尿与夜尿，加上厌食、恶心、呕吐和腹泻等，如不适当应用利尿剂或不注意补充液体，极易引起失水而加重病情。同时，肾排水能力差，多饮水或补液不当，则又易导致水潴留，表现为水肿、血容量过多、高血压、心力衰竭等，甚至产生肺水肿、脑水肿等严重后果。这种肾维持水平衡能力减退所致的对水耐受性降低，既易失水又易水过多，是尿毒症的重要特点。

2.低钠血症和高钠血症

由于肾小管重吸收钠的功能减退，加上病人呕吐、腹泻，利尿剂的使用和过分限制食盐的摄入，容易产生低钠血症。缺钠常伴缺水，使血容量减少，血压下降。血钠<120mmol/L时，病人可出现多种神经系统症状，甚至昏迷。

晚期尿毒症因滤过钠减少，若未限制钠的摄入或补钠过多，又极易导致钠潴留，血钠过高可引起高血压、心力衰竭等。

3.低钾血症和高钾血症

由于多尿、呕吐、腹泻、摄入不足、长期使用利尿剂和继发性醛固酮增多症均可使血钾降低。长期低钾可引起肾小管间质损害，使肾功能进一步恶化。低钾时可有腹胀，四肢无力，腱反射减弱，心率略增快，并出现心电图改变，严重者可致心搏骤停。

CRF时肾脏排钾减少，感染、创伤、消化道出血、酸中毒、溶血、输库存血或使用贮钾利尿剂均可引起高血钾。病人出现四肢无力、感觉异常、腱反射低下、心率减慢、心律不齐或心搏骤停。心电图是监测高钾血症快速而准确的方法，其表现包括T波高尖、P-R间期延长及QRS波增宽。

4.低钙血症、高磷血症和肾性骨病

CRF时主要表现为低钙，其机制十分复杂，如磷潴留、PTH作用、尿毒症毒素的毒性作用、肾体积减少及1，25-(OH)2
D_3
产生不足或活性下降等。临床上低钙血症会引起神经肌肉应激性增加，是CRF患者手足搐搦的常见原因。然而，由于钙在酸性溶液中溶解度较高，因此，虽然酸中毒时总体血钙可能偏低，但游离钙水平尚正常，低钙血症症状可不出现。一旦酸中毒较快纠正后，则可出现低钙抽搐。

肾功能障碍时尿磷排出减少，出现高磷血症。高血磷和低血钙刺激甲状旁腺引起继发性甲状旁腺功能亢进。当肾功能损害严重时，肾脏不可能通过PTH的增多来增加磷的排出，继续升高的PTH使钙磷自骨内释出，当钙磷乘积达70时，钙将向软组织沉积。沉积在关节囊内引起关节炎，沉积在冠状动脉可致心肌梗死，沉积在皮肤内可引起顽固性瘙痒。

肾性骨病是肾功能不全时骨骼改变的总称。肾功能不全时发生的骨病是由于：①PTH产生增加；②活性维生素D_3
生成减少；③慢性代谢性酸中毒；④铝中毒和铁负荷过多。根据发病机制、化验检测、X线骨检测、骨组织学改变，可将肾性骨病分为以下三种类型：①高转化型肾性骨病：主要的发病机制是继发性甲状旁腺功能亢进，骨活检主要表现为纤维性骨炎，成骨细胞和破骨细胞增生活跃，骨重建增加，矿化加速，小梁形成和排列不规则，骨面积大量增加，纤维增生。②低转化型骨病：以骨生成减少与骨矿化障碍为突出表现，骨活检的改变可分为软骨病及动力障碍性骨病两型，软骨病以骨钙化障碍为突出表现，动力障碍性骨病以骨生成减少为表现，有铝相关性和非铝相关性两种形式。③混合性骨病：兼有以上两型骨损害特点。虽然骨病在临床上有症状者不多，晚期肾衰患者有骨病症状如骨酸痛、行走不便等不及10％，但在X线骨照片上有35％可发现异常，而骨活体组织检查90％可发现异常。骨组织学改变最早，X线改变次之，临床表现出现最晚。故早期诊断需依靠骨活检。对于长期透析的病人来说，肾性骨病是一个重要的问题，因为纤维性骨炎和骨软化症，可引起自发性骨折的严重后果。

5.高镁血症和低镁血症

肾脏丧失排镁功能则血镁可以升高，但一般不会出现症状。在使用镁剂制酸、导泻或降压时可使血镁升高。血镁>2.4mmol/L(6mg/dl)时会出现血管扩张、心脏抑制和中枢抑制等严重问题。若心电图提示高钾而血钾不高则应考虑高镁血症。因长期厌食、呕吐、腹泻和使用利尿剂，可出现低镁血症。表现为表情淡漠、意识模糊、持续性肌肉痉挛、上肢和颈部徐动等。

6.代谢性酸中毒

CRF病人均有代谢性酸中毒。引起的原因为酸性代谢产物不能通过肾小球滤出而潴留；同时肾小管生成氨，排泌氢离子的功能减退；肾小管重吸收碳酸氢钠的能力降低以及腹泻导致碱性肠液的丢失。由于是逐渐发生的，中度酸中毒时病人常可耐受。重度酸中毒可引起乏力、纳差、呕吐、血管张力减退、心肌收缩无力、昏迷，甚至抑制呼吸中枢和循环中枢导致死亡。

二、消化系统表现

消化系统症状是CRF最早和最突出的表现，常为CRF的诊断线索，早期表现为厌食、食后胃肠饱胀感，随着肾衰竭进展，可出现恶心、呕吐、腹泻，严重者可致水、电解质和酸碱平衡紊乱，加重尿毒症症状，形成恶性循环。胃肠道症状主要因胃肠道排尿素增多，经尿素酶分解产生氨刺激引起，此外与胃肠道多肽激素代谢障碍引起黏膜屏障机制紊乱和胃肠道转移性钙化有关。另外，上消化道出血在尿毒症人群中十分常见，可出现呕吐、黑便，严重者可致大出血，约占尿毒症死亡总数的5％，其原因除了与胃肠浅表黏膜病变、消化性溃疡、胃和十二指肠血管发育不良有关外，CRF时血小板功能障碍、血管壁硬化及凝血机制异常亦会或多或少引起和加重上消化道出血倾向。

三、心血管系统表现

心血管系统疾患是CRF常见并发症，亦是其进展到尿毒症期的首位死亡原因。有研究显示心血管疾病占CRF患者死亡原因50％以上，是肾功能正常者的5～10倍。CRF心血管并发症包括动脉粥样硬化、高血压、心包炎、心肌病和心力衰竭。

1.动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是CRF患者心血管系统异常重要表现之一，其与冠心病和脑血管意外高发率呈正相关。CRF动脉粥样硬化发生原因包括：①机械因素，主要为高血压和剪切力改变，增加血管壁张力，促进巨噬细胞向血管内膜迁移，并直接激活压力依赖性离子通道，还可能引起血管缺血和出血；②代谢因素，包括脂肪和糖代谢紊乱，除了其本身能促进动脉粥样硬化外，同时被修饰的脂蛋白如氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，非酶糖化的脂蛋白如氧化LDL-AGE能诱导血管粘附分子-1(VCAM-1)表达，促进循环中单核细胞在血管内膜聚集；③其他促进动脉粥样硬化的因素，如钙磷代谢紊乱不仅能引起动脉粥样斑块钙化，亦能诱导主动脉瓣钙化，血管内皮细胞核血小板产生的缩血管物质和扩血管物质如ET-1/NO、TXB_2
/PGI_2
之间平衡失调亦可促进动脉粥样硬化发生。

2.高血压

慢性肾功能不全进展到终末期，90%以上患者出现高血压。CRF时发生高血压的原因是多方面的(见表4-15-3)，它们最终通过增加心排出量(CO)和(或)总外周血管阻力(TRP)来升高血压。长期高血压不仅能促进动脉硬化，损害心脏，亦是CRF患者脑血管意外的重要因素。

表4-15-3　ESRD时高血压的发病机制

3.心包炎

心包炎发生率约15.3%，可分为尿毒症性心包炎和透析相关性心包炎。前者主要发生于透析前或透析刚开始时，由尿毒症本身代谢异常引起，包括尿毒症毒素、水和电解质代谢障碍、继发性甲旁亢、感染等；后者较常见于透析不充分者。患者起病时常有剧烈左胸痛，随呼吸加重。常伴心包摩擦音。严重者可发生心包填塞，出现血压下降、脉压差减少、末梢循环不良、颈静脉压力增高等。

4.心肌病与心力衰竭

尿毒症性心肌病是指尿毒症毒素所致的特异性心肌功能障碍，病理上特征性变化是心肌间质纤维化。发生原因有尿毒症毒素、脂代谢障碍和肉毒碱缺乏、局部AngⅡ作用和透析相关性淀粉样变。临床上患者最突出的表现为左室肥厚和左室舒张功能下降，病人可有心悸、胸闷感，心电图出现ST段下降，T波低平或倒置。心力衰竭是尿毒症死亡的重要原因，特别是老年病人。引起心衰的主要原因除心肌损伤外，还有水钠潴留、高血压和严重贫血等。另外，严重感染、动-静脉瘘亦会促进心功能不全。心衰常表现为心悸、气促、端坐呼吸、颈静脉怒张、肝肿大及浮肿。严重者出现急性肺水肿。透析治疗常有效。

四、呼吸系统表现

除酸中毒所致的深大呼吸外，由于抵抗力下降，肺部易合并感染。特别值得重视的是，近年来CRF患者肺结核发生率比一般人群增高，常伴有肺外结核，若不及时治疗易招致死亡。

患尿毒症时可出现肺间质炎症，病人极度呼吸困难，有严重窒息感，胸部X线可见以肺门为中心向两侧放射的对称型蝴蝶状阴影，称为尿毒症肺。其在病理上主要是以肺水肿为主，肺泡上有富含纤维蛋白的透明质酸形成，主要是由于CRF时体液过多、低蛋白血症、充血性心功能不全和尿毒症毒素潴留引起。

CRF患者有时可出现胸膜炎，表现为胸痛、胸腔积液，积液可呈漏出性或血性，单侧或双侧同时发生。当排除其他可能原因后，临床上诊断为尿毒症性胸膜炎。形成原因主要与尿毒症毒素和营养缺陷等导致膜转运受损有关。

五、神经精神系统表现

CRF神经精神系统并发症主要包括：中枢神经系统、周围神经系统和植物神经系统以及精神改变等几个方面。引起原因除尿毒症性毒素潴留外，尚与水和电解质及酸碱平衡障碍、高血压脑病、营养物质缺乏、药物蓄积中毒等有关。CRF患者最先出现周围神经病变，临床表现首发症状为足、足趾疼痛麻木，对外界触压刺激过敏，数周后出现下肢、足无力及肌萎缩，以后上肢及手也可受累，各类感觉均减退或消失，亦可出现不宁腿综合征(restless-leg syndrome)及烧灼足综合征(burning foot syndrome)。中枢神经受损初期表现为记忆力减退、失眠、嗜睡等神经衰弱症状，以后逐渐发展为表情淡漠、判断错误并伴有肌痛、肌痉挛。终末期时可出现幻觉、谵妄、惊厥与昏迷。植物神经系统病变表现为皮肤干燥、唾液稀少、阳痿、性欲减退等。长期透析患者可出现两型独特的精神病变，一是透析痴呆综合征，见于透析至少一年以上的患者，主要表现为语言运用障碍，肌阵挛和痴呆，最终出现癫痫发作和死亡，铝中毒可能为其原因。另一个是失衡综合征，多发生在最初几次透析时，与血尿素浓度迅速降低有关。可表现为恶心、呕吐、倦睡、头痛，甚至癫痫大发作。

六、血液系统表现

CRF伴发的贫血是血液系统异常中最突出的表现，促红细胞生成素(EPO)相对或绝对不足是引起CRF贫血的基本因素，但其发病中亦有其他多种因素参与(见图4-15-1)。

除贫血外，许多慢性肾衰竭病人都有明显的出血倾向，常表现为皮肤、黏膜出血点或瘀斑，重者可有消化道、颅内出血(包括弥散性脑实质出血)、咯血、胸腔或心包出血性积液等。这种出血倾向的原因是多方面的，主要与血小板功能障碍、某些凝血因子(如因子Ⅷ)不足、血液粘滞度下降、毛细血管缺陷等因素有关。

七、内分泌系统表现

CRF时内分泌功能可出现紊乱。血浆肾素可正常或升高，血浆1，25(OH)2
D_3
、EPO则降低。肾是多种激素的降解场所，如胰岛素、高血糖素及甲状旁腺素等，在肾衰时其作用可延长。除肾脏产生的内分泌激素发生障碍外，性激素也时常紊乱，性功能常有障碍。男性患者常有阳痿、精子生成减少或精子活力下降等表现，女性可出现闭经、不育。

图4-15-1  慢性肾衰病人贫血的原因(EAA、NEAA分别代表必需、非必需氨基酸)

八、免疫系统表现

由于营养不良、酸中毒、氮质血症等多种因素使尿毒症病人体液免疫和细胞免疫功能均低下，故易合并感染。严重感染占尿毒症死亡率约13.1%～35.7%。感染后白细胞对炎症反应迟钝，故白细胞不升高不能排除感染。

九、皮肤变化

瘙痒是CRF患者的常见症状，有关的因素包括某些能被透析清除的尿毒症产物和神经末梢感觉异常。通过增加透析次数，切除甲状旁腺，限制饮食中蛋白质的摄入和紫外线照射，症状可缓解。其他皮肤病变包括皮肤灰黄，尿色素沉着导致黄色变，血色素沉着导致青铜样变，尿素结晶在皮肤表面沉积形成尿素霜和转移性钙化。

十、代谢异常

1.糖代谢障碍

75％的CRF病人糖耐量降低，表明组织对碳水化合物的利用受到抑制，空腹血糖和胰岛素都不低，血中胰高血糖素升高。CRF糖代谢紊乱机制主要包括：①胰岛素抵抗；②肝脏葡萄糖输出增加；③胰岛素分泌异常；④肾脏对胰岛素清除率下降。

2.脂肪代谢障碍

尿毒症晚期约50％的病人血甘油三酯升高，血浆中含甘油三酯高的极低密度脂蛋白浓度增高，但高密度脂蛋白胆固醇并不升高。

3.蛋白质和氨基酸代谢障碍

尿毒症时因营养不良和尿毒症毒素导致蛋白代谢异常。蛋白质分解增加、合成减少，加上尿中丢失蛋白质，故病人多有明显的低蛋白血症和消瘦。血中必需氨基酸(EAA)水平下降约30％，非必需氨基酸除组氨酸和酪氨酸下降外，其他均升高。

第三节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

典型病例的诊断不难，困难在于CRF常常隐匿起病，肾脏具有巨大的代偿能力，轻度症状往往不易引起重视，患者就诊时常已进入晚期，因而，临床上对不明原因的恶心、呕吐、表情淡漠、嗜睡、高血压及视力障碍、贫血、肤色痿黄、呼吸深快或有高血压病和肾脏病家族史者应警惕本病的存在。可进行常规尿检查、肾功能分析及必要的肾脏影像学检查。诊断慢性肾衰竭一般包括：基础疾病的诊断，排除引起肾功能恶化的诱因以及进行肾功能衰竭程度的功能分期。

1.基础疾病的诊断

应尽可能明确慢性肾衰的原发病因及目前是否还有病变活动。对于部分肾脏原发病，如狼疮性肾炎、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿、恶性高血压、超敏性血管炎、慢性肾盂肾炎、肾结核、近期出现的尿路梗阻、止痛剂肾病、高钙血症及糖尿病肾病等，积极治疗后病情可望逆转，即使不逆转，亦会延缓肾功能减退的进展。

2.引起肾功能恶化的诱因

慢性肾衰竭者，如其基础疾病本身已不可逆，则应着重检查有否促进肾功能恶化的因素。积极寻找和纠正某些使肾衰竭加剧的因素(见表4-15-4)，可使肾功能获得不同程度的改善。

表4-15-4　慢性肾衰竭的加重因素

3.肾衰竭程度

根据内生肌酐清除率(CCr
)可将慢性肾脏疾病分为五期(见肾脏骨病章)，通过功能分期，可判断病情，指导治疗。

二、鉴别诊断

CRF有时需与急性肾衰竭(ARF)相鉴别，后者贫血常不明显或轻微，心脏、眼底、骨营养不良病变少，肾脏大小正常或增大，指甲肌酐正常。CRF患者多存在中度或重度贫血，有相应骨营养不良表现，肾脏体积缩小，皮质髓质厚度之比减小，指甲肌酐高于正常。仔细询问病史有助鉴别，有时CRF暴露在各种损害肾脏的诱因基础上可重叠ARF，致病情更加严重、复杂。这种慢性肾衰竭重叠ARF应与慢性肾衰竭所致尿毒症严格区分，因为前者还存在有可逆因素，积极治疗肾功能可有不同程度的恢复。

第四节  治    疗

一、治疗方案

CRF的早期防治又称一级防治(primary prevention)，是对已有的肾脏疾病或可能引起肾损害的疾患，如糖尿病、高血压等进行及时有效的治疗，防止CRF的发生。所谓二级防治(secondary prevention)是指对已有轻、中度肾功能损害的患者及时进行治疗，延缓CRF的进展，防止尿毒症的发生。

通常在肾功能损害的早期、中期，应用一些积极合理的措施，在减轻症状的同时尽可能延缓病程进展。晚期主要依靠替代治疗，提高患者存活率并改善其生活质量。目前，多数学者支持慢性肾衰竭一体化治疗(integrated therapy)的方案，其主要包括尽早发现进展的肾脏疾病；给予干预治疗延缓肾功能不全的发生和进展；防治尿毒症并发症，尽量减少合并症的发生；完善肾脏替代治疗前的准备和适时开展透析治疗。随着患者情况变化，透析剂量可逐步增加，肾脏替代治疗方法也可以变更。

二、非透析治疗的具体措施

1.治疗基础疾病和防止肾衰恶化

及时诊断和治疗慢性肾衰的基础疾病，是处理肾衰的关键。对于病情相对稳定的患者，若短期内肾功能急剧恶化，除了应考虑到肾脏疾患本身的迅速发展外，还应注意有否其他促使肾功能恶化的因素。对其进行及时有效的治疗，可使病人肾功能得以改善，延缓进入透析治疗的进程。如纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别是水钠缺失；及时而有效地控制感染；解除尿路梗阻；治疗心力衰竭；停止肾毒性药物的使用等。

2.营养疗法

限制蛋白质摄入是传统的疗法，可改善尿毒症症状，减轻健存肾单位的高灌注情况，降低尿蛋白排泄量，从而延缓肾衰竭的进程。但易发生营养不良、自身蛋白质库耗竭和机体免疫力下降。目前多主张对早期尿毒症患者，每天进食高质量蛋白质低于0.6g/kg，磷低于750mg(24.2mmol)，补充钙和维生素。对晚期尿毒症患者，可使用高质量蛋白质(或混合性蛋白质)每天20～25g或0.38g/kg，每天磷低于600mg(19.4mmol)，补充钙和维生素。同时补充EAA或EAA与相关的酮酸混合制剂。实验与临床观察证明这种治疗方法可停止或减慢肾衰发展速度，减轻血浆氨基酸代谢紊乱，降低血尿素氮，改善氮平衡和营养状态，从而使病员症状减轻。

3.纠正水、电解质紊乱和酸碱平衡失调

(1)钙磷失调的治疗：活性维生素D_3
(骨化三醇，calcitrol)每天0.25μg，口服，在2～4周内增至每天0.5～1μg，可使空回肠吸收钙增加，有助于纠正低钙血症。碳酸钙是一种良好的肠道内磷结合剂，在进餐时服2g，既可减少磷的吸收又可供给钙，同时还有利于纠正酸中毒。此外应限制磷的摄入，并经常监测血清钙水平。

(2)水、钠平衡失调的治疗：随着肾功能的恶化，虽然每个肾单位钠排泄分数增加，但肾衰患者还是易于受体液容量不足或增加的影响。即使轻度的体液容量不足，也可使肾功能恶化，故宁可保持轻微水钠潴留状态。钠盐摄入应随GFR下降而相应减少。低钠血症和高钠血症的治疗原则与非肾衰者相同，给予限制水分或输入水分。

(3)高钾血症的治疗：停止使用含钾药物和限制从饮食摄入钾。如果高钾血症>6.5mmol/L，出现心电图高钾表现，甚至骨骼肌无力，必须紧急处理：①10%葡萄糖酸钙20ml，缓慢静脉注射；②5%碳酸氢钠100ml静脉推注，5min注射完；③静脉注射25%～50%葡萄糖50～100ml及胰岛素6～12U。经上述处理后，应立即透析。

(4)代谢性酸中毒的治疗：二氧化碳结合力在13.5mmol/L以上时，可应用碳酸氢钠1～6g/d，分3次口服。但如二氧化碳结合力低于13.5mmol/L，尤其伴有昏迷或大呼吸时，应静脉补碱，将二氧化碳结合力纠正至17.1mmol/L，然后口服。如因纠正酸中毒而引起低钙，并发手足抽搐，可给予10%葡萄糖酸钙10ml缓慢静注。重度代谢性酸中毒时，应给予透析治疗。

4.对症处理

(1)恶心呕吐：除饮食控制外可用灭吐灵或氯丙嗪口服或肌注，用灭吐灵时应注意锥体外系副作用的发生。

(2)高血压：宜限制钠盐摄入，减少钠水潴留。根据血压升高的不同类型选用不同的降压药物。目前主张CRF高血压患者的目标血压应为130/80mmHg，对存在蛋白尿的病人可能需要达到更低的目标血压：125/75mmHg(平均动脉压92mmHg)。但不宜使血压下降过快，以免肾血流量突然减少和肾小球滤过率突然下降，导致肾功能急剧恶化。

(3)心力衰竭和心律失常：方法与治疗一般心力衰竭相似，限制水钠的摄入，强心利尿扩管。但疗效不够满意。需强调的是应先检查有无诱因，如低钾、入液量过多等，并及时给予相应治疗。透析超滤是一种合理而有效的方法。

(4)贫血：如血红蛋白<60g/L，则应予少量多次输血。若有慢性失血者应补充铁剂。临床中多采用静脉补铁或口服铁剂。目前认为铁剂治疗后的最佳水平为血清铁蛋白200～500μg/L，低色素性红细胞<2.5%，合理补充铁剂可降低重组人类红细胞生成素(简称EPO)用量，且使其充分发挥疗效，补铁的同时要补充叶酸、维生素B_12
，以防产生大细胞性贫血。EPO治疗肾性贫血疗效显著，可用于已做透析和还未做透析时。已有大规模临床研究证实在肾脏疾病早期(透析前)即给予EPO纠正贫血，还可明显减少病人心血管事件发生率。其初始剂量为每周150U/kg，分2～3次，皮下注射，有效率达90%以上。应每月查一次Hb和HCT，如每月Hb的增加<10g/L和HCT<0.03，则需增加EPO的剂量25U/kg，直至Hb上升至110g/L或HCT达0.35左右。在维持上述目标的前提下，EPO剂量可逐渐减少。一般每月调整一次，每次减少EPO的量约25U/kg。EPO可有效纠正肾性贫血，随着贫血的纠正，约23.3%～37.5%的患者可发生高血压。严格控制Hb或HCT上升速度和水平，可减少甚至避免EPO的副作用。

(5)神经精神症状：对症处理。烦躁不安者可给予地西泮、异丙嗪或水合氯醛，抽搐者给予苯妥英钠口服或静脉注射，初始剂量为15mg/kg，缓慢静脉注射(每分钟不超过50mg)，并用300～500mg/d维持。癫痫大发作时立即静脉注射地西泮10～20mg，3～5min缓慢注完，抽搐停止后继续静脉维持，每日剂量100～150mg。但应注意药物可能在体内蓄积以至过量，易与肾衰本身所致昏迷相混淆。充分的透析治疗可使神经精神系统并发症逐步改善，但病情严重则难以完全恢复，因此主张早期透析，一般在CCr
降至10ml/min时应开始透析。由于腹膜透析能更有效地清除中分子毒素，因而治疗神经精神系统并发症的疗效较血液透析好。

(6)肾性骨病：在肾功能不全的早期开始治疗，可减缓病程进展，避免甲状旁腺肥大，防止不可逆肾病的发生。首先应纠正钙磷代谢紊乱：①限制饮食中磷的摄入；②磷结合剂的应用；③增加磷的透析清除率，可用低钙透析液。肾性骨病对1，25(OH)2
D_3
或Iα(OH)D_3
治疗敏感，维生素D及其代谢产物对甲状旁腺的细胞有直接抑制作用，并能剂量相关性降低PTHmRNA的表达。治疗过程中要定期监测血清钙、磷水平。对于内科治疗无效，有明显X线、生化及组织学表现，并无铝中毒性骨病的继发性甲旁亢患者，可采用甲状旁腺切除术，或经皮注射无水乙醇(化学甲状旁腺切除术)，临床资料显示，后种方法效果显著，但手术技术难度较大。

5.延缓CRF进展的新策略及新概念

(1)阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)：各种实验肾病模型和众多大型临床前瞻性研究均已证实，阻断RAS可以延缓肾脏病慢性进展。其肾脏疾病保护机制为：①降低全身血压，选择性扩张肾小球出球小动脉，从而降低肾小球毛细血管跨膜压；②显著减少肾小球巨噬细胞和单核细胞浸润；③抑制系膜细胞增殖和基质蛋白产生，防止肾间质纤维化，减慢从微量白蛋白尿到临床蛋白尿的进展速度；④抑制前列腺素的合成，使PGE_2
产生减少；⑤降低肾小球系膜细胞内皮素mRNA的表达，减少内皮素的合成，抑制内皮素介导的促系膜细胞生长作用；⑥改善Na+
-K+
-ATP酶活性。

目前，临床上所用的RAS阻断剂主要为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅰ型受体拮抗剂(ARB)。此类药物临床应用最大优点就是对血压正常的慢性肾衰竭患者仍然有效，且其作用并不依赖其减压效果。ACEI和ARB在应用过程中部分肾病患者可以出现肾小球滤过率下降以致血肌酐上升，少数甚至出现急性肾功能不全。原因主要是其优先扩张肾小球出球小动脉。因此在：①肾动脉狭窄；②血容量不足；③使用非皮质激素类消炎药；④严重肾功能减退等情况下应避免使用。此外，使用ACEI应注意血钾升高，当血钾水平>5mmol/L时应避免使用。关于应用ACEI过程中出现的咳嗽主要与此类药物引起的激肽类和P物质增加有关，必要时可更换成ARB。

(2)纠正脂质代谢异常：诸多实验性研究证明，低密度脂蛋白(LDL)特别是氧化性LDL(ox-LDL)可直接促进系膜细胞及肾小管上皮细胞增生，引导细胞凋亡，促进炎症反应，抵抗一氧化氮(NO)的作用，从而对肾脏产生直接的致病作用。而且持续ox-LDL的存在可以在体内形成ox-LDL抗体，后者可促进CRF病变的进展。

他汀类药物在阻断慢性肾病进展中的作用十分引人注目。本类药物不仅能降低血胆固醇，还可减轻系膜细胞和肾小管上皮细胞的增生，减少ECM合成并促进其降解。上述作用可发生在血胆固醇下降之前，可能是通过干预Ras的异戊二烯化而影响细胞增生及细胞因子的表达。但他汀类药物应用于临床延缓肾功能不全进展的确切效果，尚需循证医学的证实。

(3)应用还加氧酶2(COX-2)抑制剂：还加氧酶可将花生四烯酸代谢成一系列具有活性的脂肪酸即前列腺素，其中COX-1为原生型加氧酶，在全身多处存在，对肾脏、胃肠道固有功能起重要作用。而COX-2则为诱生型，在肾脏主要存在于致密斑、髓袢升支及髓质间质部分，参与肾脏水纳代谢，肾素调节等。当肾脏组织损伤时，COX-2表达明显上升，后者可能参与了生长因子、细胞因子等的释放。选择性COX-2抑制剂主要抑制炎症反应，而对肾脏胃肠道等由COX-1所诱导的固有功能影响较少。在多种动物模型包括5/6肾大部切除、糖尿病肾病、阿霉素肾病、单侧输尿管梗阻性肾病的研究中发现，应用COX-2抑制剂可减少蛋白尿，抑制肾组织中TGF-β的表达，明显减轻肾小球硬化、小管间质纤维化。在上述模型中COX-2抑制所致效应的可能机制包括：改善肾脏血流动力学；减少TGF-β的生成；改善胰岛素代谢；减少MCP-1的生成。但COX-2抑制剂在各型临床肾病中的应用尚缺乏足够证据。

(4)应用过氧化物激动剂(PPAR-γ)：PPAR为核激素受体超家族转录因子，可调节多种细胞代谢过程包括脂肪代谢、糖代谢、细胞周期、细胞分化以及炎症和ECM重塑。肾脏组织中可检测出多种PPAR异构体，其中肾小球系膜细胞、髓质集合小管等部位都存在PPAR-γ。实验证实应用PPAR-γ激动剂如罗格力酮、曲格力酮等，不仅可以改善异常代谢，同时还可减轻肾小管间质纤维化程度，降低TGF-β、MCP-1表达。

6.中医中药辨证论治

根据辨证施治和急则治其标的原则，先用降浊治疗，可使用泻下法。呈现寒虚者可用温泻法，用温脾汤加减。常用处方举例如：熟附子9g，干姜3g或生姜2g，肉桂2.5g，党参10g，茯苓12g，泽泻9g，生大黄6～9g等。应按病情随症加减。中药中研究较多且证实有可能延缓肾脏病慢性进展的有大黄、黄芪、川芎、冬虫夏草等。其中大黄被认为除具有泻下作用外，还具有抗氧化、抑制多种生长因子及促进ECM蛋白酶活性的作用。临床常用大黄灌肠制剂：用大黄粉10g左右，后下，煅牡蛎30g，蒲公英20g，水煎后，加温水至600～800ml，行保留灌肠10分钟左右，每日一次，病重者，可两次，灌肠后，病人常排便3次左右。

三、血液净化治疗

腹膜透析和血液透析是治疗CRF的主要肾脏替代方法。目前提倡在病人出现明显尿毒症症状前即开始肾脏替代治疗，目的是改善患者的健康状况，减轻甚至是轻微的由尿毒症带来的病变。美国的NKF-DOQI(the national kidney foudation dialysis outcomes quality initiative)的建议是：当残肾每周的Kt/V低于2.0时，即GFR［(CCr
+Curea
)÷2］低于10.5ml/min·1.73m^2
值，相当于残肾尿素清除率是7ml/min·1.73m^2
；肌酐清除率是14ml/min·1.73m^2
时应考虑开始透析。除非患者在无水肿情况下，体重维持稳定；血清白蛋白水平正常；nPNA(normalized protein equivalent of total nitrogen appearance)>0.8g/kg·d以及无尿毒症症状或体征，可以暂缓透析。根据透析一体化方案，允许患者对透析方式进行选择，若患者的临床和实际条件许可，应将腹透作为第一选择，因为腹透对残肾功能保护较好，且易于根据患者残肾功能的情况逐步增加透析剂量以替代残肾功能的不足。随着透析时间的延长，根据患者情况的变化可改变透析方法，从腹透改为血透或进行肾移植，也可由血透改为腹透或进行肾移殖，若移殖失败再改为透析。血透并发症及处理见相关章节。

Kramer等在1977年首次提出了连续性动静脉血液滤过(CAVH)，用于救治重症急性肾功能衰竭(ARF)，很大程度上克服了传统血液透析的缺点，从而衍生出多种连续性血液净化技术，包括连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)；连续性动脉-静脉血液透析(CAVHD)及连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)；连续性动脉-静脉血液透析滤过(CAVHDF)及连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)；缓慢连续性超滤(slow continuous ultrafiltration，SCUF)；连续性高流量透析(continuous high flux dialysis，CHFD)；高容量血液滤过(high volume hemofiltration，HVHF)；连续性血浆滤过吸附(continuous plasma filtration absorption，CPFA)。目前人们将这些治疗模式统称为连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)。CRRT技术由于采用了持续的操作方法；加大体外循环中的血流量；使用高通透性、生物相容性好的滤器；配备大量的置换液；设置精确的液体平衡系统，因而具备了①稳定的血流动力学；②持续、稳定地控制氮质血症及电解质和水盐平衡；③能够不断清除循环中存在的毒素或中分子物质；④按需要提供营养补充等一系列优点。在一定程度上克服了传统的间歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)所存在的“非生理性”缺陷。目前在国外的重症监护病房(ICU)中普遍地得到使用。

四、肾移植

同种肾移植是治疗终末期慢性肾衰竭最为理想的方法。移植肾可由尸体供肾或由亲属提供(由兄弟姐妹或父母供肾)。肾移植后长期应用免疫抑制剂，以防排异反应，常用药物为激素、环孢素A和(或)硫唑嘌呤、霉酚酸酯等。由于移植免疫学，组织配型，脏器保存，围手术期处理，抗感染治疗的进展以及强有力免疫抑制剂的问世，肾移植近期效果有了明显提高。但长期效果仍不够理想。免疫因素和非免疫因素所致之移植物慢性失功，免疫抑制所致之感染和肿瘤等均影响了长期效果。

(贾汝汉  高苹)

第十六章  肾 性 骨 病

慢性肾衰竭所致的骨损害称为肾性骨病(renal osteodystrophy)或肾性骨营养不良。自20世纪60年代以来，随着肾脏替代疗法的广泛开展，尿毒症患者寿命的不断延长，肾性骨病已经成为长期透析患者的一个主要的慢性并发症，并且是影响患者生存时间和生活质量的重要因素，因而近年来备受关注。

早在1883年人们就认识到慢性肾衰竭患者存在一系列骨骼系统的病变，并在1943年正式命名为肾性骨营养不良即肾性骨病。但过去多认为肾性骨病主要发生于慢性肾衰竭终末期阶段，但最近的美国慢性肾脏病及透析的临床指南(NFK-K/DOQI)提出当肾小球滤过率GFR<60ml/min·1.73m^2
时，患者就可能出现钙磷代谢障碍和肾性骨病，此时就应该开始评价患者的钙磷代谢和骨病发生状况，并对存在肾性骨病的患者进行治疗。如果没有接受有效的治疗，几乎所有的尿毒症患者都存在不同程度的钙磷代谢异常和肾性骨病。

第一节  病理及发病机理

肾性骨病的发病机制主要包括继发性甲状旁腺功能亢进，1,25-(OH)2
D_3
(活性vitD_3
，骨化三醇)相对或绝对不足，铝和β_2
微球蛋白等在骨组织中沉积及酸中毒等。根据其发病机制和病理改变可将肾性骨病分为三种主要类型。

一、高转化骨病(high turnover bone disease)

主要为继发性甲状旁腺功能亢进所致，以甲状旁腺素(PTH)分泌亢进和骨形成增加为特征，因此曾被称为甲旁亢骨病(hyperparathyroid bone disease)。其骨组织学变化主要为纤维性骨炎，即成骨细胞、破骨细胞、骨髓成纤维细胞等细胞增殖明显活跃，伴骨髓纤维化。其发病机理的核心是继发性甲状旁腺功能亢进。导致慢性肾衰竭患者出现甲状旁腺功能亢进的因素主要包括：磷潴留、低钙血症、PTH抵抗和降解异常、vitD代谢异常和骨化三醇抵抗、甲状旁腺细胞自主性增生、钙调定点改变、血清高降钙素水平等。新近的研究发现在慢性肾衰竭纤维性骨炎患者的骨髓组织中IL-1α、IL-6、IL-11、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等有较多沉积，提示细胞因子可能亦参与了高转化骨病的发生。

二、低转化骨病(lower turnover bone disease)

主要包括骨软化(osteomalacia)和动力缺陷性骨病(adynamic bone disease，ABD)两种。骨形成及骨矿化率下降是其共同特点。骨软化患者骨矿化障碍更明显，未钙化骨质增多，由于其骨矿化障碍大于骨形成障碍，因此可见板层骨样组织堆积，并多伴有铝的大量沉积。动力缺陷性骨病患者骨矿化障碍与骨形成障碍相平行，因此骨样组织并不增加。其主要发病机理可能与透析液钙含量高，口服碳酸钙及骨化三醇，过度抑制甲状旁腺功能，导致PTH水平下降，抑制骨转化有关。最近研究发现对于糖尿病患者，糖基化终末产物可能参与了低转化骨病的发生。

由于透析液中存在铝，因此长期透析可能发生铝在骨中沉积而导致一系列骨组织学变化，称为铝性骨病(aluminum bone disease)。其主要表现为低转化骨病，但不等同于低转化骨病。铝性骨病的特点为骨内铝沉积超过25%，其发病机理包括铝中毒可减少成骨细胞数目，使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活；抑制1-α羟化酶活性，使1,25-(OH)2
D_3
产生减少，抑制骨矿化；使PTH活性下降。

三、混合性骨病(mixed osteodystrophy)

由甲状旁腺功能亢进和骨矿化障碍引起，以类骨质增加和骨髓纤维化为特点，骨转化率变化不定。

第二节  临床表现和实验室检查

一、临床表现

肾性骨病的临床表现主要包括骨骼表现和骨骼外表现。

1.骨骼表现

骨痛、关节痛和自发性骨折，对于儿童和青少年可出现骨骼畸形和生长迟缓。任何类型的骨病均可出现骨痛，骨软化类型患者骨痛更为明显，骨痛通常为全身性，以下半身持重骨为甚。负重、受压、运动或体位改变时加重，严重者甚至不能起床。骨折多见于低转化骨病和接受糖皮质激素治疗的肾移植患者，高转化骨病骨折较少见。关节痛的尿毒症患者可无明显原因出现单个或多个关节的红、肿、热、痛等急性炎症表现，X线检查发现骨膜下侵蚀或骨膜新骨形成，偶见钙盐沉积。骨折最易好发部位为肋骨，其他身体部位也可发生。儿童和青少年患者可出现生长缓慢，甚至出现致残性骨骼变形。

2.骨骼外表现

最突出的表现为近端肌病(proximal myopathy)，以近端肌无力最常见，下肢尤为明显，患者走路摇晃，可出现“企鹅”步态。由于继发性甲状旁腺功能亢进，PTH作为一种尿毒症毒素可引起一系列尿毒症症状。主要包括心脏传导阻滞、心肌病、高血压、动脉粥样硬化、肺血管钙化、肺功能减退、贫血、血小板功能异常、胰岛素抵抗、高血糖、高甘油三酯血症、性功能低下、周围神经病变、认知功能减退、皮肤瘙痒等。近来比较关注的特殊病变有钙化性尿毒症动脉病(calcific uremic arteriolopathy)，现在标准命名为钙化防御(calciphylaxis)，是一组以外周组织缺血性坏死、皮肤溃疡形成及血管钙化为特征的临床综合征，多见于慢性肾衰竭患者和肾移植成功的患者。脚趾、手指、踝关节、大腿及臀部常见，病理检查可发现小动脉管壁有钙盐沉积。

二、实验室检查

诊断肾性骨病的金标准是骨活检，但骨活检有一定难度，一般不作为临床常规检查。临床上用来监测慢性肾衰竭时骨代谢异常和骨病的最主要的指标为血钙、血磷和全段PTH(iPTH)水平等。

1.血钙、血磷

在未经治疗的晚期慢性肾衰竭患者多出现血磷升高和血钙降低，透析治疗可以降低血磷和升高血钙。但由于患者开始透析以后饮食中磷随着蛋白摄入增加而增加，如果患者血磷没有很好控制，患者仍易出现高磷血症，而另一方面随着高钙透析液的应用和含钙磷结合剂以及骨化三醇的应用，血钙随着治疗而升高，甚至出现高钙血症，最终导致钙磷乘积升高，当钙磷乘积>65时，可能引起转移性钙化。

2.碱性磷酸酶(AKP)

正常血清碱性磷酸酶来源于小肠、肾脏、肝脏和骨骼。包括总碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸酶。总碱性磷酸酶主要反映骨骼与肝脏中碱性磷酸酶的活性，在高转化和混合性骨病患者，总碱性磷酸酶明显升高，低转化骨病多正常。其一般能反映甲状旁腺功能亢进的程度，但该指标易受肝功能影响。骨特异性碱性磷酸酶约占总碱性磷酸酶的20%～30%，由成骨细胞分泌，在骨形成和矿化中发挥重要作用，具有很高的特异性，更有临床价值。

3.血清PTH

甲状旁腺激素(PTH)是具有84个氨基酸残基的多肽激素，分泌后可降解成PTH片断。在血液中主要存在4种形式的PTH，即全段PTH(iPTH)以及由iPTH降解而成的nPTH、cPTH和mPTH。测定iPTH和nPTH对判断甲状旁腺功能价值大，目前临床上应用最多的是iPTH测定。最近的研究显示以往测定iPTH方法中实际包括了真正的iPTH和起拮抗作用的截去氨基端的7～84 PTH，故其具有一定局限性，新的测定方法可去除旧方法中混杂的氨基酸片断如7～84PTH，用此方法测出的PTH称whole PTH，能更好地评估PTH水平，避免对高转运骨病的过度治疗而导致低转运骨病。

4.血清骨钙素

骨钙素(osteocalin)主要来源于成骨细胞或骨吸收时自矿化的基质中释放，因此可反映成骨细胞活性，反映骨转化的程度。但临床上较少应用。

5.铝检测

血铝水平可反映近期的铝负荷，常作为铝中毒的筛选指标，血铝水平受机体铁水平影响。当机体缺铁时，可导致血铝升高，因此往往同时测量血铝和血清铁蛋白水平。反映组织中铝负荷，一般采用去铁敏试验(deferoxamine，DFO)，即静脉内注射DFO后使组织内铝转移入血循环，引起血铝升高，能更好的反映总铝负荷。如果血铝>200μg/L则不能进行去铁敏试验，避免DFO引起神经毒性作用。

6.X线

甲旁亢骨病典型X线表现为出现高密度硬化骨，而假性骨折是骨软化的特征性改变。此外，X线检查对寻找骨外钙化有诊断价值。

7.同位素扫描

同位素99m
Tc-MDP骨扫描对肾性骨病的诊断和分型亦有帮助，同位素的吸收增多提示骨量增多。

8.骨活检

骨活检是诊断肾性骨病的金标准。在骨活检前先进行四环素标记，因为四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量，在活检前两次服用四环素，这样在活检中根据两条荧光线的距离可判断骨转化速度。骨活检部位多取髂前上嵴，采用非脱钙法固定组织，以区分未钙化的类骨质和钙化骨。依靠计算机辅助定量测定骨吸收、骨形成或静止骨面积。

高转化骨病病理多表现为纤维性骨炎，其骨活检特征为骨吸收、骨形成面积增加伴骨小梁周围纤维化。骨小梁表面吸收腔隙中充满破骨细胞，新形成的类骨质表面成骨细胞明显增多。四环素标记现实骨转化率正常或升高。胶原纤维曾无规则交织样排列，大量交织骨的矿化增加是导致骨硬化的主要原因。骨铝染色可阳性，铝含量低，呈弥漫性分布。

低转化骨病最多见为骨软化和动力缺陷性骨病。骨软化骨活检特征为类骨质显著增加，四环素标记常缺如，提示骨转化严重障碍。骨铝染色可见大量铝呈线状沉积在骨小梁和类骨质交界处，其含量与骨软化程度密切相关。动力缺陷性骨病与骨软化类似，但没有大量类骨质的堆积，细胞活性下降，骨内纤维化消失。铝沉积于骨小梁表面和类骨质与骨质交界处，铝含量相对较低。

混合性骨病骨活检中在见类骨质增多的同时又伴有典型的纤维性骨炎改变。

9.其他

对于肾性骨病的诊断实验室检查还包括骨密度测定、B超探查甲状旁腺、I型前胶原羧基前肽(PICP)、I型胶原羧基调聚肽(ICTP)以及vitD水平测定等，亦具有一定临床价值。

第三节  诊断、鉴别诊断、治疗和预后

一、诊断及鉴别诊断

肾性骨病的发生率很高，但早期诊断不易。需结合病史、临床表现、实验室检查和影像学检查综合判断。骨活检是目前惟一确诊的方法，能区分病理类型，明确骨病程度，反映治疗效果。肾性骨病的鉴别诊断包括区分不同类型的骨病以及与透析相关淀粉样和系统疾病导致骨骼改变相鉴别。

二、治疗

1.降低血磷

肾性骨病的治疗属于慢性肾衰竭一体化治疗的重要部分，在慢性肾脏病(chronic kidney diseae，CKD)患者当GFR<60ml/min·1.73m^2
时就应该进行有关钙磷代谢和骨病的评价，评价的主要指标包括血钙、磷及iPTH水平，根据患者处于不同的慢性肾脏病分期而具有不同的靶目标值。

慢性肾脏病分5期：1期为GFR正常或增加期，GFR≥90ml/min·1.73m^2
；2期为GFR轻度下降期，GFR为60～90 ml/min·1.73m^2
；3期为GFR中度下降期，GFR为30～59ml/min·1.73m^2
；4期为GFR严重下降期，GFR为15～29ml/min·1.73m^2
；5期为肾衰竭期；GFR<15 ml/min·1.73m^2
或患者已接受透析治疗。

在慢性肾脏病第3期，血钙目标值为正常水平，血磷为2.7～4.6mg/dl，iPTH为35～70pg/ml(正常为10～65pg/ml)；在慢性肾脏病第4期，血钙目标值为正常水平，血磷为2.7～4.6mg/dl，iPTH为70～110pg/ml；在慢性肾脏病第5期，血钙目标值应尽可能在正常水平的低限，血磷为3.5～5.5mg/dl，iPTH为150～300pg/ml。

肾性骨病临床上最常见的为继发性甲旁亢骨病。高磷血症是加剧继发性甲旁亢的重要因素，控制高磷血症可以延缓和减轻继发性甲旁亢的过程。降低血磷的措施包括限制食物中磷的摄入、使用磷结合剂和充分透析。

每日食物中磷摄入量要求控制在800～1 000mg，一些食物如蛋黄、虾米等含磷较高，不宜食用。由于磷主要结合在蛋白中，每克蛋白饮食中含磷约15mg，当患者采用低蛋白饮食时，磷摄入量基本能够控制，但是患者透析以后，蛋白摄入量增加，很难将每日磷摄入量控制在目标范围内。如果通过饮食中磷的限制不能将血磷控制及iPTH控制在目标值则应使用磷结合剂。磷结合剂主要有3种，含铝磷结合剂，含钙磷结合剂和不含钙磷结合剂。含铝磷结合剂为氢氧化铝，具有很好的磷结合能力，曾经广泛应用，但由于人们对铝中毒的认识，现在基本不使用。含钙磷结合剂包括碳酸钙(含钙40%)和醋酸钙(含钙25%)，建议采用合适剂量在餐中服用以充分与磷结合。慢性肾衰竭患者一般出现低钙高磷血症，含钙磷结合剂不仅能降低血磷，还有升高血钙作用，因此也常常用做补钙药物，但是要注意血钙水平，该类药物的主要副作用是引起血钙升高，可能导致转移性钙化等不良后果，因此建议每日含钙的磷结合剂中，离子钙不超过1 500mg，人体每日总摄钙量不超过2 000mg。相比而言醋酸钙结合磷的能力比碳酸钙强，含钙量较碳酸钙低，故而其在降低血磷同时引起高钙风险亦较小。为了避免血钙的升高，以往曾用过碳酸镁，但可能引起高镁血症，现在很少使用，最近开发出一些不含钙的磷结合剂，如Renagel，正逐渐引进至国内应用。正在进行临床试验的有柠檬酸铁，口服柠檬酸铁可以减少磷的吸收，而且能补充铁改善贫血，同时柠檬酸能在肝脏代谢为碳酸氢盐，能降低代谢性酸中毒，可能是一种有前途的磷结合剂。对于尿毒症患者，充分透析可增加磷的排出。使用高通量透析膜时效果更好。对于一些特殊的患者，如血磷>7.0mg/dl，可短期使用氢氧化铝，以迅速降低血磷，之后再换用其他磷结合剂，同时增加透析频率，增加铝和磷的排出。

2.控制钙代谢

慢性肾衰竭患者一般出现低钙血症，提高血钙水平能使PTH分泌下降，并能使vitD受体表达上调，增加活性vitD_3
对PTH的抑制作用。升高血钙的方法有使用含钙的药物、vitD和透析液中钙的补充。

碳酸钙是最常使用的含钙药物，α酮酸含有钙，在补充必需氨基酸的同时也增加了钙摄入量。vitD能增加肠道钙的吸收，由于肾衰竭时肾脏1α羟化酶缺陷，因此一般补充1,25-(OH)2
D_3
或1α-(OH)D_3
。目前国内透析中心的血液透析和腹膜透析透析液钙离子浓度大多为1.75mmol/L，能增加血钙的水平。

值得注意的是随着医疗技术的发展，在低钙血症得到良好控制的同时，高钙血症时有出现，当患者钙磷乘积超过65时，可能发生转移性钙化，血管钙化能加重尿毒症患者动脉粥样硬化，增加透析患者的死亡率。因此建议钙磷乘积控制在55以内。

3.vitD治疗

目前临床使用的vitD有两种：1,25-(OH)2
D_3
和1α-(OH)D_3
。1,25-(OH)2
D_3
(calcitriol)作用较1α-(OH)D_3
短，因此一旦过量，停药后中毒时间短。1α-(OH)D_3
对继发性甲旁亢的治疗同样有效，但是需经过肝脏25-羟化酶转化为1,25-(OH)2
D_3
发挥作用，所需治疗剂量一般比1,25-(OH)2
D_3
高50%～70%。此类药物的主要副作用为高钙血症，此外当iPTH<100 pg/ml时应避免使用活性vitD。

临床上当iPTH>200～300 pg/ml时开始使用1,25-(OH)2
D_3
，用法分为两种，即常规口服和冲击疗法。常规口服适用于轻、中度继发性甲状旁腺功能亢进，开始剂量为0.25～0.5μg/d，根据血钙、血磷和血iPTH水平进行调整。冲击疗法又分为口服冲击疗法和静脉冲击疗法，适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进患者，采用冲击治疗能提高疗效，减少不良反应，其中静脉冲击疗法更适用于血液透析患者，通常在透析后给药，其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，生物效应高，并且发生高钙血症较口服冲击少。

K/DOQI(慢性肾脏病临床实践指南)对血液透析患者推荐的冲击疗法方案见表4-16-1。

表4-16-1　血液透析患者冲击疗法方案

国内有学者认为K/DOQI的推荐剂量对中国人可能过大，因此建议每周口服2次1,25-(OH)2
D_3
冲击治疗，当iPTH为300～500pg/ml时，每次1,25-(OH)2
D_3
剂量为1～2μg；当iPTH为500～1 000pg/ml时，每次1,25-(OH)2
D_3
剂量为2～4μg；当iPTH>1 000pg/ml时，每次1,25-(OH)2
D_3
剂量为4～6μg。同时为减少肠道过多的钙吸收，避免高钙血症，冲击治疗时推荐在夜间睡前服药。

4.甲状旁腺切除

甲状旁腺切除的方法包括药物性切除和手术切除，药物性切除为经皮向结节增生的腺体中注射无水乙醇，也有采用注射1,25-(OH)2
D_3
的方法，手术切除又包括甲状旁腺次全切除或甲状旁腺全切除加自体前臂移植。对于经治疗仍不能控制的有严重进展症状的纤维性骨炎或甲状旁腺功能亢进(iPTH>800pg/ml)，用药过程中出现顽固高钙血症和/或高磷血症，出现广泛骨外钙化及钙化防御者等可考虑甲状旁腺切除。

5.铝性骨病的治疗

首先要停止或限制使用含铝药物，如氢氧化铝，严格控制透析液铝小于10μg/L，对于血清铝小于200μg/L者可采用DFO治疗，于透析末1小时静滴DFO 5mg/kg，每周3次，疗程至少3个月，同时使用高通量、高效透析器进行血液滤过(HF)或血液透析滤过(HDF)，以清除更多的与DFO螯合的铝，在3个月的疗程结束后，再次进行DFO试验，以决定是否进行下一疗程，直到DFO试验呈阴性为止。对于血清铝高于200μg/L的重症患者，先不宜使用DFO，应首先强化透析，每周6次，使用高通量透析膜，并且要求透析液铝小于5μg/L，直到血铝小于200μg/L。DFO主要通过动员组织中沉积的铝，并与之结合成可溶性复合物，经透析清除。其主要副作用包括：过敏反应、视听神经毒性、低血压、血小板减少、急性脑病、机会菌感染等。由于铝中毒疗效较差，因此严格控制透析液中铝浓度，预防铝性骨病的发生更为重要。

三、预后

随着肾脏替代技术的发展，尿毒症患者生存期不断延长，肾性骨病发病也日益增加，不仅影响患者骨骼运动系统，而且由于继发性甲状旁腺功能亢进以及骨外钙化的发生而累及全身多个系统，是影响患者预后的重要因素。

四、研究进展

1,25-(OH)2
D_3
是临床上治疗继发性甲状旁腺功能亢进骨病的主要药物，但是在使用中引起高钙血症的副作用难以克服，尤其在冲击治疗时更易发生。因此近来开发出一些vitD类似物，它既有抑制iPTH作用，同时升高血钙作用小。已经进行临床实验的药物有19-nor-1,25-(OH)2
D_2
，22-oxa-1,25-(OH)2
D_3
等。

钙敏感受体激动剂(calcium sensor receptor agonist)亦进入临床研究，它可以降低iPTH，抑制甲状旁腺增生，降低钙磷乘积，无升高血钙作用，可以与vitD合用。正在研究的药物有calcimimetic R568，目前由于此种药物生物利用度较低，个体代谢差异大，尚需进一步改进。

(石明  贾汝汉)

第十七章  血液透析并发症

第一节  失衡综合征

一、概述

失衡综合征是血液透析的急性并发症之一，通常发生在透析后1小时至透析末期之间或透析结束后数小时内，持续数小时至24小时后逐渐消失。表现为头痛、恶心、呕吐、高血压、精神异常、意识障碍、肌肉痉挛、脑电图异常，甚至惊厥、昏迷等。

二、流行病学

失衡综合征常见于下述情况：①急性肾功衰；②透析间期过长；③初次透析和诱导期透析头2～3次；④使用大面积、高效率透析器。

三、病因及发病机制

详细机制尚不清楚，认为与透析导致的失衡有关。

1.渗透压不平衡，透析时血中BUN、SCr
等毒素(可增加血渗透压)消除较快，而脑脊液中的BUN等毒素由于血脑屏障的阻碍，清除较慢，导致脑脊液渗透压增高，水分进入脑内，引起脑水肿发生。

2.H+
浓度的变化，血透使血中H+
浓度下降，pH值上升，而脑内受血脑屏障的影响，脑脊液H+
浓度增高，pH值仍低，导致细胞内酸中毒，脑水肿发生。

3.其他：Na+
失衡，特发性的渗透物质、低糖等也可能与失衡综合征有关。

四、临床表现

表现为头痛、恶心、呕吐、高血压、精神异常、意识障碍、肌肉痉挛、脑电图异常，甚至惊厥、昏迷等。

五、诊断

1.常见于初次透析或透析间期过长、透析时间过长等。

2.通常发生在开始透析后1小时至透析末期之间或透析结束后数小时内，持续数小时至24小时后逐渐消失。

3.表现为头痛、恶心、呕吐、高血压、精神异常、意识障碍、肌肉痉挛、脑电图异常，甚至惊厥、昏迷等。

六、鉴别诊断

应与各种原因所致的头痛、恶心、呕吐鉴别，如高血压病本身、胃肠疾病等；还应与神经系疾病、电解质紊乱鉴别。

七、治疗及预后

轻度的失衡综合征无需特殊处理，可给予高浓度糖水口服及对症处理，数小时后可自行缓解。也可静推高渗葡萄糖和高渗盐水：50%Glucose 40～60ml或3%氯化钠40ml。

中至重度者应立即中止透析。惊挛、抽搐者可给地西泮5～10mg静脉滴注，5～10分钟可重复一次。或者苯妥因钠10～15mg/kg缓慢静脉滴注，也可20%甘露醇125～250ml静脉点滴。

预后：绝大多数预后良好，极少数可致死亡。

八、预防

1.开始血透时，采用诱导透析方式，即①透析器面积要小0.8～1m^2
；②血流量小：150ml/min；③超滤量不超过1.5kg，容量负荷过量者例外；④透析时间短：2～3小时；⑤尿毒氮下降控制在30%左右。

2.避免使用低钠透析液，透析液钠浓度以140～150mmol/L为宜。

3.缩短透析时间间隔，增加透析频度。

4.可在透析过程中加入高渗物质如高渗葡萄糖、20%甘露醇及提高透析液钠浓度，以防止血渗透压急骤下降。

第二节  初次使用综合征

一、概述

初次使用综合征又称首次使用综合征，是指新透析器在第一次使用时产生的一系列症状,如胸痛、呼吸困难、瘙痒、严重者休克、心跳猝停等。根据症状的不同，分为A、B两型，A型即过敏反应型，B型为非特异型。

二、流行病学

A型发生率为5/10万，B型占3%～5%。以后者为主。

三、病因及发病机制

1.对抗环氧乙烷过敏：据报道，2/3的A型病人中可查到抗环氧乙烷变性蛋白的抗体(IgE)，其含量增高，故认为此型的发病与环氧乙烷变性蛋白有关。管路及透析器残留的环氧乙烷进入血液后，与蛋白结合成半抗原，刺激机体产生抗环氧乙烷变性蛋白的抗体IgE，后者附着在肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，当环氧乙烷再次进入血液时，即与抗体IgE结合，刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺等血管活性物质，引起血管、平滑肌渗出、收缩。

2.对透析膜材料的反应：血液与透析膜接触后(主要为铜仿膜及醋酸纤维素膜)，补体旁路途径被激活，产生的补体片段C3a
、C5a
，这些片断可视为过敏反应毒素，导致机体出现一系列变化，如肺毛细血管通透性增加、低氧血症、通气降低、血栓形成、冠状动脉收缩等。

此外，IL-1、醋酸盐、前列腺素也可能参与了发病。

四、临床表现

透析中出现胸痛、呼吸困难、瘙痒，严重者休克、心跳猝停等。2/3的A型病人中可查到抗环氧乙烷变性蛋白的抗体(IgE)。

五、诊断

1.多发生在新透析器在第一次使用时。

2.透后出现胸痛、呼吸困难、瘙痒，严重者休克、心跳猝停等。

3. 2/3的A型病人中可查到抗环氧乙烷变性蛋白的抗体(IgE)。

六、鉴别诊断

应与各种原因所致的过敏相鉴别。

七、治疗及预后

B型一般无需特殊治疗。

A型应立即中止透析，丢弃体外管路及透析器的血液，吸氧，给予抗组织胺药物及激素治疗，非那根12.5～25mg，地塞米松5～10mg，静脉注射。

预后：大多数预后良好，严重者可致死亡。

八、预防

1.改用γ射线消毒透析器和管路。

2.将新透析器用3%胃蛋白酶灌洗,2%甲醛消毒(过敏者禁用)后反复冲洗。

3.改用其他透析膜透析器。

4.必要时改腹膜透析。

第三节  透析低血压

一、概述

透析低血压是指透析期间平均动脉压较透析前下降30mmHg以上或收缩压降至90mmHg以下。轻者可有头晕、出冷汗、嗜睡、呕吐，严重者可以导致死亡。根据其临床表现可分为无症状性低血压和症状性低血压两类。后者可分为发作性低血压(包括突发和渐发两种)和慢性持续性低血压两类。低血压可引起血流量不足、瘘管栓塞、透析不充分、凝血等。轻者可有头晕、出冷汗、嗜睡、呕吐，严重者可以导致死亡。

二、流行病学

血透相关低血压是血液透析常见的并发症，发生率为20%～50%。

三、病因及发病机制

1.低血容量

(1)接管后血液快速进入管路，相当于急性失血150～200ml，对某些病人可因此导致低血压发生。

(2)超滤过快或过量：短时间内超滤过快或整个透析中超滤量过大，均可导致循环血量减少、心排出量降低，导致低血压发生。

(3)干体重设置不当：随着透析时间的延长，干体重可能发生变化，如果不进行修正，继续按原干体重计算超滤量，就导致超滤量过大，引起低血压发生。

(4)两次透析间期体重增长过快：如两次透析间期体重增长大于其重量的5%，透析时则导致超滤量过大，低血压发生。

(5)低钠血症：低钠血症引起血浆渗透压降低。水分进入组织细胞内，引起循环血量减少，低血压发生。

(6)渗透压变化：透析后由于血中毒素迅速清除，而组织内清除较慢，导致血渗透压较组织渗透压低，水分向组织移动，循环血量减少，血压下降。

2.血管反应性变化

(1)醋酸盐透析：醋酸盐可抑制心脏及血管收缩和导致组织缺氧，从而导致心排出量下降，周围血管扩张，低血压发生。

(2)透析液温度：温度过高可引起周围血管扩张，低血压发生。

(3)食物和糖的摄入：摄入大量食物后导致内脏血管扩张、充血，循环血量下降，发生低血压。

(4)降压药及影响心肌收缩药物的应用：药物的应用已使血压降至低水平及心搏量减少，如再加上透析超滤的影响，易导致低血压发生。

(5)透析膜生物相容性：血液和透析膜(如铜仿膜)接触后激活补体，产生补体片断C3a
、C5a
，这些片段可视为过敏毒素，激活单核细胞，促使细胞因子释放，引起血管活性物PGE_2
、PGI_2
释放增加，导致血管扩张，发生低血压。

(6)自主神经病变：慢性肾衰病人常伴有自主神经(交感、副交感)病变，导致血管对容量变化缺乏舒缩反应。当超滤脱水后，周围血管不能相应收缩，导致低血压的发生。

3.心脏血管病变

严重的心力衰竭，心律失常，导致心输出量明显降低；动脉硬化，淀粉样变导致血管收缩性降低等，均可导致低血压发生。

4.血管活性物质比例失调

参与血压调节的血管活性物质有NO、腺苷、iPTH、ANF、CGRP、儿茶酚胺、RAS、AVP、胰岛素等，血透过程中由于透析液、透析膜、肝素等影响，可引起血管活性物质浓度变化，舒血管物质NO、PGE_2
等增加，导致血管扩张，低血压发生。

总之，低血压的发生是多因素所致，可能以某一种因素为主，也可能是多种因素并存，临床上应根据具体情况具体分析。

四、临床表现

临床表现可有头晕、出冷汗、嗜睡、呕吐等，严重者可以导致死亡。也可无症状。

五、诊断

其诊断标准为透析期间平均动脉压较透析前下降30mmHg以上或收缩压降至90mmHg以下。临床表现可有头晕、出冷汗、嗜睡、呕吐等，严重者可以导致死亡。也可无症状。

六、鉴别诊断

应与各种原因所致的头晕、嗜睡、呕吐等相鉴别。如神经系疾病、胃肠疾病等。透析期间血压的急剧下降有助鉴别。

七、防治及预后

1.防止超滤过快或过量：对于需要快速脱水或大量超滤者，可采取单纯超滤先去除体内水分，再行透析，即序贯透析方式，可避免超滤过快或过大的影响。

2.对于接管所致的低血压可先预充150～200ml生理盐水或新鲜血，再行接管透析，接管时，血泵速度要慢(50ml/min)。

3.对于醋酸盐不耐受者，改用碳酸氢盐透析。

4.改善自主神经功能，尚无理想办法。可试用米多君、甲黄美嗪、屈昔多巴等。米多君是ɑ_1
受体兴奋剂;甲黄美嗪促进去甲肾上腺素分泌,抑制MAO;屈昔多巴经L型芳香簇氨基酸脱碳酸酶作用变换为去甲肾上腺素。还可采取增加食盐摄入(适量)、充分透析等。

5.修正干体重：干体重的估计一般根据：①外周无浮肿，②无心功能不全表现，③达干体重后如继续增加超滤则出现低血压。

6.避免透析间期体重增长过快，一般不应超过体重的5%。

7.监测透析液钠浓度，避免低钠血症的发生。可采取高/低钠透析。

8.合理使用降压药：对于长期服用降压药维持血压者，透析前应根据血压情况调整，如血压无显著增高，则应停服此次降压药。

9.低温透析：可促进儿茶酚胺的分泌，增加外周血管阻力。

10.对心力衰竭及严重心律失常所致者，给予强心及抗心律失常治疗。严重心律失常者应中止透析。

11.对透析膜及血管活性物质所致者可更换透析器及试用血管活性物质拮抗剂治疗。

12.低血压的紧急处理：①降低血泵转速；②停止超滤，将容量超滤拔至“0”；③病人取头低脚高仰卧位；④快速注入生理盐水100～200ml；⑤静脉滴注50%葡萄糖50～100ml，或10%NaCl 10～20ml，5%NaHCO_3
50～100ml，以提高血浆渗透压。经上述处理仍无改善时，可给予升压治疗 生理盐水500ml+去甲肾上腺素2～4mg，静脉滴注；严重低血压者，应中止透析。

预后：绝大多数经处理预后良好，极少数可致死亡。

第四节  透析高血压

一、概述

透析高血压包括透析过程中的高血压和透析间期高血压两大类。患者血压超过140/90mmHg或透析过程中血压急剧升高。可伴有头昏,头痛等症状。

二、流行病学

高血压是血液透析常见的并发症，发生率约为80%，是导致死亡的主要原因之一。

三、病因及发病机制

血液透析病人的高血压大致可分为两类：容量依赖型高血压和肾素依赖型高血压。但除了上述原因以外，两种原因共存、交感活性增强及血管活性物质的变化可能也参与发病。

1.容量依赖型高血压：占高血压的绝大多数，约80%～90%。通常由于摄入钠盐及水分过多而排出减少所致。水钠潴留导致细胞外液容量增加，心排出量增加，周围血管阻力增加，血压升高。这类病人血压随超滤而下降。

2.RAAS活性增强：约占5%～10%。该类肾衰病人，RAA系统仍可运作，当超滤引起血容量降低，肾血流量下降时，刺激RAA系统，引起肾素、血管紧张素水平增高，导致血压升高。这类病人即使达到干体重，血压仍不降低，反而超滤越多，血压越高。给予转换酶抑制剂或受体拮抗剂可使血压下降。

3.混合型：上述两种因素共同存在，导致血压升高。

4.交感活性增强：有研究表明，血透原发性高血压病人血中儿茶酚胺含量增加，用节后神经节阻断剂抑制去甲肾上腺素的分泌可以降压。此外，交感神经兴奋还可引起肾脏血流动力学改变，肾血流量下降，促进肾素分泌，引起血压升高。

5.血管活性物质的比例失调(舒血管活性物质的比例下降)，胰岛素拮抗、利尿激素等也可能参与了高血压的形成。

四、临床表现

可伴有头昏、头痛等症状。体检血压≥140/90mmHg，长期高血压者心界向左扩大；胸片示心界向左扩大,主动脉结突出；心电图示左室高电压，S-T段改变；超声心动图示心腔扩大和功能改变。

五、诊断

透析患者血压超过140/90mmHg或透析过程中急剧升高。可伴有头昏、头痛等症状。

六、鉴别诊断

应与各种原因所致的继发性高血压等相鉴别，部分患者肾衰的原发病即为高血压病。

七、防治及预后

血液透析高血压的治疗应根据不同病因，进行相应治疗，通常的治疗措施如下：

1.限制水、钠摄入

对容量依赖型患原发性高血压病人限制水、钠摄入尤为重要。食盐的摄入每日不应超过2g，每日水的摄入以600～1 000ml为宜。

2.加强超滤

加强超滤对容量依赖型者疗效好。一般而言，如出现外周浮肿，体内潴留水分达4～5kg，强化的超滤治疗可以采取单纯超滤，增加透析次数，延长透析时间达到。

3.药物的应用

(1)利尿剂的应用：主要采用襻利尿剂，如丁尿胺、呋塞米等。但需大剂量才有效。由于有致低钾等副作用，临床较少用来作降压药。

(2)钙离子拮抗剂：目前临床上应用的有两类，短效及长效。前者以硝苯地平(硝苯吡啶)为代表，维持时间3～4小时，后者有波依定、络活喜等。维持时间24小时左右。降压机制主要是阻断血管平滑肌细胞的钙通路，减少钙内流，防止血管过度收缩。对血压急剧上升者，硝苯地平含服5～10分钟即可起效，降压效果确切。

(3)血管紧张素转换酶抑制剂及受体拮抗剂：对肾素依赖型高血压有较好疗效，常用的制剂也有短效和长效两类。如开搏通(短效)、络汀新和科索亚(长效)等。转换酶抑制剂主要通过抑制血管紧张素转换酶(ACE)，减少血管紧张素II的生成，此外，尚可增加缓激肽，达到降压作用。受体拮抗剂主要通过拮抗AgII受体而起阻止AgII的作用，发挥降压效应。此外，可减少ACEI咳嗽等副作用。

(4)血管扩张剂：目前常用的制剂为α_1
受体阻滞剂，选择性地阻断突触后的α_1
受体有降低周围血管阻力的效果，制剂有哌唑嗪、压宁定等。可与钙离子拮抗剂和转换酶抑制剂联合应用。哌唑嗪(Prazosin)宜从小剂量开始0.5mg/次，每日两次，可逐渐增加剂量至每次5mg，应注意首剂低血压反应，服药后卧床。

4.高血压急诊的处理

①硝苯地平10～20mg，舌下含化，5～10分钟起效，维持3～4小时；②硝普钠，直接扩张动静脉，50mg+5%葡萄糖500ml，从每分钟0.5μg/kg·min开始，逐渐增加剂量至0.8～1μg/kg·min，避光，注意监测血压；③Rigitine 5～10mg+50%Glucose 20ml，静脉推注，后以10～20mg+5%Glucose 250ml维持；④压宁定150mg+5%葡萄糖250ml静脉滴注，根据血压调整滴速；⑤急诊处理后，逐步改用口服降压药，可采取二联、三联(钙拮抗剂+转换酶抑制剂+α受体阻滞剂)合用。

预后：多数可控制，少数可致死亡，是导致透析病人死亡的主要原因之一。

第五节  心 力 衰 竭

一、概述

心力衰竭是指患者透析过程中或透析间期发生心慌气短、不能平卧、端坐呼吸等，体征有浮肿、颈静脉充盈、心脏扩大，两下肺可闻湿罗音,胸片示心脏扩大,超声心动图示心腔扩大和功能改变等。

二、流行病学

心力衰竭是血透常见的并发症，发生率为20%～40%，是维持性透析病人主要的死亡原因。可发生在透析过程中及透析间期。

三、病因及发病机制

1.透析过程中发生的心力衰竭

原有心脏疾患病人，透析中较易发生心竭。常见的诱因有：

(1)醋酸盐透析：醋酸盐可抑制的肌的功能，导致低O_2
血症，诱发心衰。

(2)透析过程中输血、输液过多。

(3)透析过程中的高血压。

(4)严重的心律失常，引起心脏的舒缩障碍。

(5)血浆渗透压的浓度显著高于透析液渗透压，使水分大量进入循环，前负荷增加，诱发心衰。如糖尿病肾衰合并高钠血症。

上述因素通过影响心脏的前后负荷、心肌的舒收功能导致心衰发生。

2.透析间期发生的心衰

尿毒症心衰病人一般经过充分透析清除毒素和水分后，心衰发生明显减少。但在某些诱因的存在下，仍可诱发：

(1)A-V瘘分流量过大

一般动静脉瘘流量为200～600ml/min(<10%)，如果动静脉瘘口过大，大于1 000ml/min(20%)时，导致心脏负荷增加，久之导致心衰发生。

(2)贫血：长期贫血使心肌缺血、缺氧、代偿性心率增加，功能减退。当HCT<20%时，易发生心衰。

(3)水钠潴留：多由于病人钠水控制不佳,导致心脏前负荷增加所致。

(4)高血压导致心脏后负荷增加：常见于血压急骤升高或严重高血压控制不理想时。

(5)透析不充分：毒素和水分的清除不理想。

(6)心包积液：导致血液回流受阻，心排出量下降。

(7)甲状旁腺功能亢进，钙盐积盐沉积于心脏，导致心脏功能减退，诱发心功能不全。

四、临床表现

患者有心慌气短、不能平卧、端坐呼吸等；体征有浮肿、颈静脉充盈、心脏扩大、两下肺可闻湿罗音。

胸片示心脏扩大；超声心动图示心腔扩大和功能改变。

五、诊断

透析过程中或透析间期发生心慌气短、不能平卧、端坐呼吸等；体征：颈静脉充盈，两下肺可闻湿罗音,胸片示心脏扩大；超声心动图示心腔扩大和功能改变即可诊断。

六、鉴别诊断

应与支气管哮喘、心包积液等鉴别。根据病史、超声心动图等可资鉴别。

七、防治及预后

1.透析中发生的心力衰竭

根据不同的病因进行处理。

(1)醋酸盐所致者，改为碳酸氢盐透析；

(2)控制透析中输液的速度和量,最好放在透析后期进行；

(3)积极控制透析中的高血压；

(4)渗透压因素所致者，应测定病人血渗透压，若高于透析液渗透压，则应适当增加超滤量。此外，透析中避免输入高渗液体如10%葡萄糖溶液；

(5)对严重的心律失常所致者应终止透析。

2.透析间期的心力衰竭的处理

(1)防止动静脉瘘吻合口过大：采用钛制轮钉有较好的预防治疗效果。湖北省人民医院近10年来采用钛制轮钉内瘘透析，因吻合口致心衰发生明显减少。

(2)控制水钠的摄入：两次透析间期、体重增长应小于体重的5%(2kg左右)。

(3)控制高压血：可采用钙拮抗剂，血管紧张素转换酶抑制剂或受体拮抗剂，α受体阻滞剂等。

(4)充分透析：清除体内毒素及过多的水分，可通过增加透析次数和超滤量，采用高通透性透析器等实现。

(5)纠正贫血：有条件者可应用促红细胞生成素(EPO)3 000U皮下注射，每周2～3次，也可少量多次输新鲜血及浓缩红细胞。

(6)对严重钠水潴留的心衰病人，可采用序贯透析，先单纯超滤1～2小时，消除机体内水分2～3L后改做血液透析，可使容量负荷过重者得到较快控制。

(7)包积液所致者可采用强化透析(增加透析次数及超滤，采用高通透性的透析器)及支持治疗(输血蛋白、血浆等)，心包填塞者行心包穿刺抽液治疗。

(8)适当应用强心剂Digoxin 0.125mg每日一次或隔日一次。透析虽可清除地高辛，但清除率低(20ml/min)，且肾衰病人半衰期延长，故应警惕中毒。理想的地高率浓度为1～3nmol/L。超过4.5nmol/L有中毒危险，特别在伴有低钾或高钙血症时。

预后：多数可控制，少数可致死亡，是导致透析病人死亡的主要原因之一。

第六节  心  包  炎

一、概述

根据心包炎发生的时间，一般可分为透析前心包炎(尿毒症性心包炎)和透析后心包炎。也有人将其分为5型：透析前期心包炎(I型)、透析早期心包炎(II型)、透析晚期心包炎(III型)、再发型心包炎(Ⅳ型)、慢性缩窄性心包炎(V型)。患者有心前区疼痛、呼吸困难；心脏扩大、听诊早期有心包摩擦音、大量积液时心音减弱；颈静脉怒张、脉压下降、肝大等；胸片示心脏扩大，B超提示心包积液。也可无症状。

二、流行病学

血液透析病人约5%发生心包炎，超声心动图检查高达15%。

三、病因及发病机制

1.尿毒素及容量负荷过重

体内的尿毒症物质尿素氮、肌酐等蓄积后，引起毛细血管渗出增加，加上容量负荷过重及心功能不全(导致循环瘀血)，加重毛细血管渗出，引起浆膜腔积液。透前性心包炎及部分透析后心包炎(透析不充分)的发生与此机制有关。

2.感染

透析后心包炎，有人认为与细菌、病毒感染有关。结核菌感染也可能是其原因之一。感染的部位可能是动静脉瘘、呼吸道、疖肿、牙齿等，部分病人血中可查到流感病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒的抗体，但通过对大多数尿毒症性心包炎病人进行的血清学及细菌学检查尚未证实有特殊的病原体存在。

3.凝血机制异常

肾衰病人常伴有出血倾向，表现为出血时间延长，血小板数量及功能异常，毛细血管渗出增加，可能参与出血性心包炎的形成。

4.肝素

部分心包炎病人积液呈血性，多见于透析早期。可能与肝素的应用及凝血机制异常有关。前者加重出血。

5.中分子物质及甲旁亢

有学者认为，尿毒症性心包炎与中分子物质及甲状旁腺激素未能充分透出有关。甲状旁腺素增高，致钙磷代谢紊乱，引起心包的转移性钙化，少数可致缩窄性心包炎发生。

四、临床表现

患者有心前区疼痛、呼吸困难等，也可无症状；体征：心脏扩大、听诊早期有心包摩擦音、大量积液时心音减弱、颈静脉怒张、脉压下降、肝大等；胸片示心脏扩大，B超提示心包积液。

五、诊断

根据临床表现及辅助检查即可诊断。

六、鉴别诊断

应与支气管哮喘、充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗塞等鉴别。根据病史、超声心动图、心电图等可资鉴别。

七、治疗及预后

小量心包积液(<100ml)无需特殊治疗，积液量较大者可采用下述治疗：

(1)强化透析治疗：透析改为每周3次，甚至每日1次。

(2)调整肝素用量：采用小剂量肝素、低分子肝素及无肝素透析。

(3)加强支持治疗：可输注清蛋白或血浆，以提高血浆胶体渗透压，利于心包积液的吸收。

(4)可试用非甾体类抗炎药及激素：吲哚美辛25mg每日3次，泼尼松40mg，每日1次。

(5)大量心包积液，心包填塞者可行心包穿刺抽液及心包腔内注射药物治疗。

(6)病因治疗：对细菌、结核所致者给予抗生素及抗结核治疗。

预后：多数可控制，少数可致死亡。

第七节  心 律 失 常

一、概述

心律失常表现为各种类型的期前收缩、阵发性心动过速、房室传导阻滞、房颤等，严重者可导致死亡。患者有心慌、心前区不适，听诊心律异常，心电图提示有心律失常。常见的原因有电解质紊乱，心肌病变，药物等。常见的心律失常有以下三种：①各种类型的期前收缩；②心房颤动；③阵发性心动过速等。

二、流行病学

维持性血透病人的心律失常也很常见，据报道达50%。

三、病因及发病机制

1.电解质紊乱

钾、钙、镁异常均可致心律失常，尤以前者为主。高钾多见于透析间期。原因与摄入过多(进食大量含钾高食物)、高分解代谢、药物(尤为中草药)有关。低钾可发生在透析间期及透析过程中，原因与用低钾或无钾透析液、长期应用利尿剂、钾摄入不足等有关。

钾浓度与心肌的应激性呈负相关，高钾抑制其应激性，导致心率减慢、传导阻滞、室性期前收缩，严重者导致室颤及心跳骤停(停搏于舒张期)。低钾使心肌的应激性增加，导致心率增加、心动过速、房性和室性期前收缩，严重者可导致室性心动过速、心室扑动和颤动、心跳骤停等。

2.心肌病变

心室肥厚、心肌病、心肌转移性钙化等导致心肌细胞的自律性变化，引起心律失常，是引起血透病人慢性心律失常的常见原因。

3.药物的影响

低钾时应用洋地黄药物可诱发心律失常，服用转换酶抑制剂及肾衰病人盲目服用中草药是引起高钾原因之一，进而导致心律失常。

4.其他

低血容量、低血压导致心肌的供血不足，诱发心律失常。

四、临床表现

患者有心慌、心前区不适，听诊心律异常，心电图提示有心律失常。

五、诊断

根据临床表现及心电图即可诊断。

六、鉴别诊断

应与冠心病、心肌梗塞等鉴别。心肌酶学、心电图有助鉴别。

七、防治及预后

1.矫正电解质紊乱

(1)注意监测透析液中K+
的浓度，避免低钾发生。

(2)对口服转换酶抑制剂者应监测血钾浓度，避免盲目服用中药。

(3)注意调节饮食钾量。

(4)紧急处理：高钾时可采用利尿剂呋塞米40mg静脉注射，Bid给予钙剂10%葡萄糖酸钙10～20ml+50% Glucose 40ml静脉注射，胰岛素12U+10% Glucose 500ml静脉滴注，当血钾>6.5mmol/L时应行紧急透析治疗；低钾时补钾治疗，可静脉补钾和口服补钾；5%葡萄糖500ml+10%KCl15ml ivdrop 10% KCl 10ml口服、3次/d。

2.对心肌病变所致的慢性心律失常如房颤等，可给予抗心律失常的药物治疗，如地高辛等，但剂量应作调整，其剂量为非透析剂量的25%。

3.避免透析过程中超滤过快及低血压发生。

4.心律失常对透析的影响：轻度的心律失常不影响透析。对于严重的心律失常应立即中止透析，缓慢回血。顽固的心律失常不能耐受血透者可改腹透治疗。

预后：多数可控制，少数可致死亡。

第八节  透 析 骨 病

一、概述

肾性骨病发病率很高，但早期诊断不易。包括透析疗法前即已存在的骨病和透析后所致的骨病如铝中毒骨病、β_2
-MG淀粉样病变。临床上有症状者不多，可有骨酸痛、行走不便等。

二、流行病学

临床上有症状者不到10%，X光片异常者约40%，骨活检异常者达90%。

三、病因、分类及发病机制

1.高转运骨病

主要由继发性甲旁亢所致，可引起纤维性骨炎，血中iPTH增高、AKP(碱性磷酸酶)增高。

2.低转运骨病

主要与铝中毒及vitD缺失有关，骨活检表现为再生不良骨病和骨软化症，特点是vitD水平降低，血磷增高，血PTH低。

3.混合型骨病

既有继发型甲旁亢又有骨软化病，特点为血PTH增高，AKP增高。

4.β_2
-MG淀粉样变骨关节病

β_2
-MG沉积于骨、关节、肌腱处，引起骨的囊性损害。特点为血β_2
-MG增高，骨及骨外组织活检β_2
-MG沉积。

四、临床表现

表现为骨痛和近端肌无力。骨痛常为全身性，以下半身持重骨为重。X线表现锁骨远端和指骨骨膜下侵蚀，假性骨折是软骨病特征的X线表现。同位素骨扫描对诊断有帮助，骨量增多时同位素吸收增多。生化检查血钙降低，血磷升高，血碱性磷酸酶(AKP)升高，血iPTH升高，血1,25-(OH)2
D_3
降低，铝中毒骨病血清铝、总铝含量升高。

骨活检：非脱钙骨病理检查是目前惟一的确诊方法。包括常规染色、铝染色、四环素双标记。

五、病理

纤维性骨炎病理特征是骨吸收、骨形成面积增加和骨小梁周围纤维化。骨小梁表面吸收腔隙中充满破骨细胞，新形成的类骨质表面成骨细胞明显增多；四环素双标记显示骨转化正常和升高。

骨软化以类骨质显著增多为特征，四环素标记常缺如，提示骨转化严重障碍，铝染色示铝在骨小梁与骨转化交界面上呈红色线条状沉积。

混合型骨病病理特征是类骨质增多同时伴典型纤维性骨炎改变。

六、诊断

1.肾性骨病的突出表现为骨痛和近端肌无力。骨痛常为全身性，以下半身持重骨为重。骨折见于低转运骨病，β_2
-MG淀粉样物质沉积可引起腕管综合征。

2.X线表现锁骨远端和指骨骨膜下侵蚀，假性骨折是软骨病特征的X线表现。同位素骨扫描对诊断有帮助。

3.生化检查血钙降低，血磷升高，血碱性磷酸酶(AKP)升高，血iPTH升高，血1,25-(OH)2
D_3
降低，铝中毒骨病血清铝、总铝含量升高。

4.骨活检：非脱钙骨病理检查是目前惟一的确诊方法。

七、鉴别诊断

应与各种原因所致的骨关节病相鉴别。主要根椐病史、X-线表现鉴别；对不同原因所致肾性骨病应根椐生化检查及骨活检鉴别。

八、防治

1.保持适当透析液Ca2+
、P3-
浓度

一般透析液不含磷，含钙3.0～3.5mmol/L，血透5h可使血磷下降50%，但透析后磷的再分布很快使磷升高(血磷仅占全身磷贮量的1%)，理想的长期透析使病人血钙浓度维持在2.38～2.69mmol/L，血磷在1.45～1.78mmol/L。

2.控制血磷

尿毒症透析病人，磷的摄入每日应控制在600～800mg以下，但这对维持透析病人的营养状态是不实际的，因此，一般认为在使用磷结合剂时，食物中磷摄入量不超过1 200mg/d。常用的磷结合剂有：碳酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙等，碳酸钙含钙40%，其他仅含钙8%～13%，且需服用大剂量才能达治疗目的，因此以碳酸钙为首选，剂量为3～10g/d不等，根据病情决定。氢氧化铝由于有致铝中毒危险，现已不用。Renagel为不含钙磷的新型磷结合剂,可使血钙不变,有效降低血磷。

3.活性vitD治疗

由于肾衰时vitD不足，单纯补钙不能矫正钙磷代谢紊乱。使用活性维生素D可以达此目的，同时，降低血PTH浓度。适应于高转运型骨病。剂量：1，25-(OH)2
D_3
0.25μg开始，每2～4周增加0.25μg，维持血PTH下降和血钙、血磷正常为宜。也可使用1α-(OH)D_3
，剂量为0.25～1.0μg/d。对顽固性甲旁亢，可采用活性维生素D冲击治疗，既能满意控制HPBD，又能减少高钙的发生。方法为1，25-(OH)2
D_3
2～4μg，每周2～3次口服，使PTH降至正常为止。

4.甲状旁腺切除术

对药物透析等治疗无效的顽固性高转运骨病，可行甲状旁腺次全切除。

5.铝中毒骨病的治疗

避免使用铝磷结合剂及软水透析，采用反渗水透析可避免和减少铝中毒骨病的发生。对于铝中毒骨病者，可使用去铁胺螯合铝，以清除骨及脑组织中的铝，去铁胺(DFO)治疗后，形成DFO铝复合物，分子量为538U，可被透析清除。剂量按5μg/kg，每周1次,在透析前1h由静脉滴入。经治疗，血铝降至400μg/L以下时，减少用药量，调整剂量继续每周一次，3个月为一疗程，直到DFO试验阴性为止。

6.β_2
-MG淀粉样骨关节病的治疗

对已沉积于骨组织中的β_2
-MG，透析不能清除，但对血中β_2
-MG，可采用高性能膜透析清除之，血液灌流也有清除作用。

九、预后

大多数可控制。

第九节  营 养 不 良

一、概述

维持性血透病人，由于食欲减退、恶心、呕吐以及透析营养物质的丢失(每次血透约丢失氨基酸10～30g，腹透CAPD每日丢失蛋白质约10g)等，常常导致蛋白质及热量摄入不足，导致营养不良，是透析病人死亡的重要原因之一。

二、流行病学

透析病人营养不良发生率为30%～40%，其中5%～15%为重度营养不良。

三、病因及发病机制

1.摄入不足

由于食欲减退、恶心、呕吐等，患者常有营养物质摄入不足。

2.透析丢失

每次血透约丢失氨基酸10～30g，腹透CAPD每日丢失蛋白质约10g。

3.透析不充分

毒素蓄积致食欲减退、恶心、呕吐等。

4.代谢及内分泌因素

尿毒症时代谢性酸中毒、甲状旁腺激素分泌增加、胰岛素拮抗等导致蛋白分解增强，合成减少。

四、临床表现

早期无明显表现，可有食欲减退、恶心等，晚期消瘦、衰竭。早期生化改变有血清前清蛋白(<29mg/dl)、转铁蛋白(<200mg/d)降低；晚期血清白蛋白、胆固醇等多种生化指标降低。

五、诊断

表4-17-1　营养不良的判断指标

六、鉴别诊断

应与各种原因所致的营养不良相鉴别，如肿瘤、代谢性疾病(甲亢、糖尿病)等。

七、防治

1.加强透析病人的饮食管理

进行卫生宣教，讲解营养的重要性，帮助病人制定合理的饮食治疗方案。

2.补充营养物质

①补充高质量蛋白1.2g/kg·d及维生素和微量元素；②口服富含必需氨基酸的药物，如氨基酸胶囊，肾灵片等；③严重营养不良、高分解代谢、口服困难者，可给肠道外营养，静脉滴注葡萄糖-氨基酸-脂肪营养液(70% Glucose 100～150ml，8.5%～10%氨基酸(Amnion Acid)，500ml 10%～20%脂肪，250～500ml及维生素和微量元素)；④应用生长激素：据称应用重组人生长激素(r-HGH)和胰岛素样生长因子(IGF-1)可改善营养状况，恢复正氮平衡。

表4-17-2　慢性透析病人营养物质的摄入标准

表4-17-3　慢性透析病人每日维生素、微量元素需要量

八、预后

病情多数可控制，部分可致死亡，是导致透析病人死亡的主要原因之一。

第十节  皮 肤 瘙 痒

一、概述

血液透析病人皮肤瘙痒者很多，原因与透析不充分、甲状旁腺功能亢进、过敏原、透析液温度等因素有关。

二、流行病学

约占透析者的60%～80%，其中10%为顽固性瘙痒。

三、原因及发生机理

1.尿毒素的作用

①透析不充分，尿毒素如尿毒氮、血肌酐水平较高时引起瘙痒；②中分子物质清除不彻底；③钙磷在皮肤组织沉积，异位钙化；④甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增加。

2.干皮症

透析病人皮肤的皮脂腺、肝腺发生萎缩，皮脂、汗腺分泌减少，导致皮肤干燥，即所谓的干皮症，也可造成瘙痒阈值下降。

3.过敏原的作用

如仅在透析过程中发生瘙痒，则可能与过敏有关。过敏原可能为未冲洗干净的消毒剂、透析材料、肝素及透析中使用的药物等。

4.皮肤病

如接触性皮炎、湿疹等也可引起瘙痒。

5.其他

透析液温度，心理、精神因素，可加重瘙痒。

四、临床表现

表现为皮肤瘙痒，一般无皮疹。

五、诊断

排除原发皮肤疾病，透析患者发生瘙痒，可考虑本病。

六、鉴别诊断

应与各种原发皮肤疾病鉴别。

七、处理

1.对尿毒症小分毒素(尿素氮，血肌酐等)引起的搔痒，透析清除毒素后，瘙痒可以改善。

2.对中分子物质及大分子物质(如PTH)等引起的瘙痒，可以采用高性能膜透析，血液透析滤过、血滤等。

3.对透析器材过敏引起的瘙痒，可使用抗组胺药、抗敏药及激素，如马来酸氯苯那敏、钙剂、地塞米松等。马来酸氯苯那敏4mg口服,10%葡萄糖酸钙10～20ml+50%葡萄糖20～40ml慢推，地塞米松5mg从莫菲氏管中加入。

4.对皮肤干燥症等皮肤疾患引起的皮肤瘙痒，主要是外用涂药治疗，如有保湿作用的维生素软膏、尿素软膏，有湿疹时可使用激素软膏，如肤轻松软膏、芦氟舒松软膏等，但激素软膏在合并细菌、真菌感染时禁用。

5.对甲旁亢引起的顽固性皮肤瘙痒，经治疗无效，可行甲状旁腺次全切除。

6.对于心理精神因素所致者，可给予安定，硝基安定等处理。

7.透析液温度过高所致者，可以采用低温透析。

八、预后

病人多数预后良好。

第十一节  恶寒、发热

一、概述

透析过程中发热的多为内毒素致热原所致，其他原因有感染、过敏、控制系统失灵等。

二、流行病学

发生率约为1/1 000人。

三、原因及发生机理

透析过程中发热的多为内毒素致热原所致，如透析用水细菌超标致内毒素含量增高，在复用的透析器和管道中残留血迹或消毒不充分均可使细菌生长并产生内毒素。

四、临床表现

透析过程中或透析后患者体温>37.2℃，伴畏寒等症状。

五、诊断

透析过程中或透析后患者发生上述临床表现即诊断。

六、鉴别诊断

应与感染、结核、结缔组织疾病鉴别。胸片、PPD试验、免学检查有助于鉴别。

七、治疗

1.内毒素致热原及过敏因素所致者，一般不进行特殊治疗，可继续透析。发热较高时可给予抗组胺药：非那根12.5～25mg，地塞米松5～10mg静脉滴注及对症处理。

2.感染原因所致者，应积极寻找原因，给予抗生素治疗及对症支持治疗。

3.对上述处理，仍高热者，体温>38.5℃，应中止透析，次日再进行透析。

八、预防

1.避免致热原的产生：①彻底消毒透析器和管路，密封保存，避免存放时间过长；②B剂碳酸氢盐存放期不能过长，最好临时配制；③透析用水采用反渗水，细菌数<100个/ml。

2.避免过敏因素：如鱼精蛋白、肝素过敏者慎用该药及避免其他过敏药物的使用；反复冲洗管路和透析器；避免消毒剂或纤维蛋白存留。

3.严格的无菌操作，避免急性感染的发生。

九、预后

病人多数预后良好。

第十二节  肌 肉 痉 挛

一、概述

肌肉痉挛通常发生在下肢、足、上肢等处，透析期间肌肉痉挛通常是自限性的，大约持续10分钟。其机理与肌肉缺血、失衡等有关。采用高渗及碳酸氢盐透析液可明显降低其发生。

二、流行病学

据报道：肌肉痉挛约占血透病人的20%。

三、原因及发生机理

1.失衡综合征：通常发生在透析初期，常伴有头昏、高血压、呕吐等。

2.过度脱水：通常发生在透析后半部分时间，常伴有血压下降。原因主要为超滤致血管内容量减少。为维持血压，四肢血管发生代偿性收缩，致肢体缺血、肌肉脱水，是其主要原因；透析后期血浆渗透压下降，水分向细胞内移动，导致血量减少、血压下降，也是其原因之一。

3.电解质紊乱：如低钙血症。

4.尿毒症致中枢及周围神经病变。

四、临床表现

透析过程发生肌肉挛缩，疼痛。常见于腓长肌。

五、诊断

透析过程中患者发生上述临床表现即可诊断。

六、鉴别诊断

应与神经系统疾病等鉴别。

七、处理

1.已发生肌肉痉挛时，可从静脉通路中快速灌入生理盐水200～300ml，以增加血容量，使有效循环血量增加，同时局部按摩，热敷可缓解症状。

2.如上述措施无效可静推50%葡萄糖40～60ml或10%生理盐水20ml。

3.对反复发生肌肉痉挛者，可采用高钠透析(透析液钠浓度145～150mEq/ L)，逐渐降低浓度，无条件行高钠透析者，可以从静脉回路中以20ml/h速度注射10%高渗盐水。

4.对于需大量脱水者，可先行单纯超滤，再行透析治疗。

5.对于电解质紊乱所致者，可以给予vitD制剂、钙剂等。

6.有报道左旋肉毒碱L-carnitime不足也可导致肌肉痉挛(L-carnitine与心肌、肌肉脂肪酸氧化有关)，透析可以清除之，需要补足。

预防：采用高渗及碳酸氢盐透析液可明显降低其发生。

八、预后

病人多数预后良好。

第十三节  溶    血

一、概述

溶血是血液透析少见的严重并发症之一，多与操作技术及机械故障有关。

二、原因及发生机理

1.透析机的电导度控制系统失灵，或使用低渗透析液透析，导致红细胞肿胀破裂。

2.透析液温度过高(>45℃)，而温度报警装置失灵，致红细胞因高温破裂。

3.血泵机械故障导致红细胞受压破裂。

4.透析液中含甲醛、氯胺、漂白粉、硝酸盐等，使血红蛋白变性，红细胞脆性增加，破裂溶血。

5.异型输血。

三、诊断

1.有明确诱因。

2.有寒战、发热、腰痛、呼吸困难、心动过速、低血压、血红蛋白尿等。

四、鉴别诊断

应与其他原因所致寒战、发热、腰痛、呼吸困难等鉴别。

五、治疗

1.立即中止透析，夹闭血液管路，丢去体外血液；

2.处理高钾血症，10%葡萄糖酸钙10～20ml+50%Glmse 40ml缓慢静推，5%NaHCO_3
125ml静脉滴注，10%葡萄糖注射液500ml+胰岛素12U静脉滴注；

3.必要时输新鲜血；

4.消毒剂如硝酸盐所致者可给予美兰1～2mg/kg静脉滴注，氯胺所致者可在透析液中加vitC 20mg/L防治；

5.查看透析液浓度，更换正常浓度的低钾或无钾透析液后重新透析。

六、预防

病人防止技术操作失误及机械故障。

七、预后

多数预后良好。

第十四节  空 气 栓 塞

一、概述

空气栓塞是与操作技术有关的严重并发症之一。由于技术设备的改进，现已很少发生。但在一些经验不足，新设的血透中心，仍有报道。

二、原因及发生机理

1.回血时血泵过快，将空气泵入体内，尤其在采用空气驱血时更易发生。

2.采用中心静脉留置导管作血管通路者，由于密封不严，空气从导管腔内进入心脏，引起栓塞。

3.血流量不足而不减慢血泵速度，造成负压过大，空气从穿刺针及管路连接处进入管路。

4.从泵后血路输血、输液时，误将空气输入。

5.空气从破裂的管路或接头处进入血液通路。

6.透析液温度过低，大量空气溶解其中，加温后即逸出，超过除气装置的能力时，即弥散入血。

以上原因导致空气进入血液循环，可以导致全身主要脏器及血管栓塞。

三、诊断

1.有明显诱因。

2.有脏器栓塞的临床表现如胸痛、呼吸困难等。

四、鉴别诊断

应与其他原因所致胸痛、呼吸困难等鉴别。

五、治疗

1.立即夹闭血液管路，防止空气进一步进入。

2.取头低左侧位，使空气留在右心房，缓慢进入右心室及肺部。

3.有明确的右心气泡可做心内穿刺抽气，未排除心内空气不宜做心脏按压。

4.吸氧：清醒者面罩给100%纯氧，昏迷者可插管给氧。

5.高压氧舱治疗：有利于空气的排除(将其溶解于中)和改善缺氧。

6.对症支持治疗：血压下降者可输生理盐水，血浆等，抽搐病人静脉滴注安定10～20mg，严重病人可以应用激素以减轻脑水肿。

六、预防

1.避免空气驱动回血，床边准备两个血管钳，透析结束时应双人回血，一人手持血管钳监视管道内血液的流动，当血液接近穿刺针时，立即夹闭管路。另一人驱动血泵。

2.气泡陷井液平不应太低，以确保空气报警装置的灵敏性。

3.透中泵后输血，输液最好使用可压缩塑料袋，避免空气误输。

4.管路各接头必须紧密。

5.空气泡沫的处理，当血流量不足时，由于负压的吸引，空气进入血路产生气泡以及溶解于血的空气由于透析器的涡流面产生气泡。小量的空气泡沫进入气泡陷井时，可以叩击气泡陷井，或用注射器抽出。当空气泡沫量大，管道及透析器内均存空气泡沫时，必须中止透析。

七、预后

多数预后良好。

(杨定平)

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第五编  内分泌与代谢病学

第一章  总    论

第一节  内分泌系统的结构和功能特点

信息传递是生命活动的基础，对周围环境的精细感知及适当的协调反应依赖于紧密交织在一起的神经系统和内分泌系统。神经系统功能须由激素介导，而内分泌系统又在中枢神经系统下调控。细胞间的信息传递对单一受精卵发育为成熟个体、对规律的生育周期以及对不断变化着的周围环境的稳态调节均是必需的。激素作为独特的化学信使，通过一个细胞向另一个细胞传递信息来协调稳态的内环境的适应作用、生长、发育及生殖。

一、内分泌腺和激素分泌细胞

(一)内分泌腺

人体的内分泌腺主要包括：①下丘脑和垂体后叶(本质为神经组织)；②松果体；③垂体前叶和中叶(腺垂体)；④甲状腺；⑤甲状旁腺；⑥内分泌胰腺(包括胰岛和胰岛外的胰腺激素分泌细胞)；⑦肾上腺皮质与髓质；⑧性腺(睾丸、卵巢)。另外，虽然胸腺和胎盘列为内分泌腺，但是它们的主要功能不是内分泌调节。

(二)弥散性神经-内分泌细胞系统

该系统包括神经组织以外各组织的神经内分泌细胞，亦称为胺前体摄取和脱羧(amine precursor uptake and decarboxylation,APUD)细胞系统。主要分布于胃、肠、胰和肾上腺髓质，另外在其他组织中，也散布有数量不等的APUD细胞，主要合成和分泌肽类旁分泌激素。

(三)组织的激素分泌细胞

大多数组织均含有合成和分泌激素的细胞，它们不属于APUD细胞，但具有合成和分泌激素的功能，如心房肌细胞、血管内皮细胞、肝的Kupffer细胞、皮肤的成纤维细胞、脂肪细胞及淋巴网状内皮细胞等。

二、激素

激素是内分泌腺细胞分泌的微量活性物质，是由血液输送到远处组织器官，并通过受体而发挥调节作用的化学信使。现代内分泌学将激素的概念外延，扩大到生长因子、细胞因子、神经肽、神经递质的范畴。

(一)激素的分类

人体内已知的激素和因子有200多种，可根据化学结构分为三大类。

1.肽类激素和蛋白质

这类激素由激素基因编码，转录mRNA后，在核糖体中翻译出肽链，形成前激素原，再经过裂解酶作用和化学修饰加工，形成具有生物活性的激素。不过，不同的肽类激素在大小、组成肽链的数目、糖基化、合成机制方面差异很大。

2.氨基酸类激素

包括肾上腺激素、去甲肾上腺素、多巴胺、甲状腺激素，它们都来源于酪氨酸，5-羟色胺来源于色氨酸。

3.类固醇激素

这类激素结构骨架为环戊烷多氢菲。在肾上腺皮质、性腺或其他组织内，经过链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶作用，可转变为糖皮质激素(如皮质醇)、盐皮质激素(如醛固酮)、雌激素(如雌二醇)、孕激素(如孕酮)，在肝脏和肾脏内，胆固醇被先后羟化为25-(OH)D_3
及1,25-(OH)2
D_3
。不过，前列腺类激素是由花生四烯酸经过一系列反应合成的。

(二)激素的合成

多肽类激素是较小的分泌性蛋白质，其合成与分泌的生化过程与其他非激素蛋白质基本相同。哺乳动物多肽类激素生成中，转录过程是在核内进行的，翻译过程是在细胞质中进行的。一般来讲肽类激素先合成含其他信息的较大的前体蛋白质的一部分。在内质网腔中，前体蛋白被裂解、共价地修饰并折叠为最终被分泌的部分。

氨基酸是氨基酸类激素及其衍生物的前体。甲状腺泡腔内的大分子甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基在碘化后合成单碘和双碘酪氨酸。甲状腺球蛋白在形成卷曲的二级结构过程中，使相邻的碘化酪氨酸接近，通过醚基将酚环连接，形成T_3
及T_4
。在TSH 的刺激下，甲状腺细胞通过吞饮作用把泡腔中少量的甲状腺球蛋白胶质摄入细胞内形成含有胶质的小滴，后者经蛋白酶和肽酶的作用，将T_3
和T_4
释放到循环中。分泌的T_4
在外周组织中除去外环碘，转变为有活性的T_3
。

儿茶酚胺和多巴胺是由游离的酪氨酸经过羟基化和脱羧化等一系列的酶反应而形成的。

大部分的类固醇激素来源于胆固醇，但维生素D的前身物质是7-脱氢胆固醇，它们经过一系列酶促反应而形成最终的产物。

(三)激素的分泌方式

1.内分泌

内分泌腺体细胞将分泌的激素直接释放入血，运送到有此激素受体的靶细胞而发挥其生理功能。这是经典的内分泌的概念。

2.旁分泌(或邻分泌，paracrine)

肽类激素由细胞分泌后，弥散至细胞间隙，作用于最近的靶细胞。旁分泌过程中分泌物并不入血，仅在局部以高浓度起作用。旁分泌对协调细胞间的活动起重要的作用。

3.自分泌 (autocrine)

靶细胞产生的肽类生长因子弥散到细胞间隙后，作用于靶细胞本身，促进其生长。与旁分泌不同，激素反馈作用于自身细胞，这是细胞自身调节的重要方式之一。

4.胞内分泌(intracrine)

细胞浆内合成的激素不出细胞，直接运送到细胞核，结合到核受体上。这些激素的受体多是单锌指DNA结合蛋白，实质上是一种转录因子，通过结合到基因上游的启动子，控制基因的转录。

5.神经分泌 (neurocrine)

神经激素由神经细胞分泌(神经内分泌)，沿着神经轴突借轴浆流运至所支配(或贮存)的细胞(如神经垂体)，或经垂体门脉系统到达腺垂体，调节靶细胞激素的合成和分泌。

6.并列分泌(juxtacrine)

这是旁分泌的一种特殊形式，分泌物不出细胞，而是位于质膜上以膜锚定的形式起作用，如Fas配体(FasL, 一种凋亡因子)就位于细胞表面，它可以与靶细胞膜上受体——Fas蛋白结合而使靶细胞凋亡。

7.腔分泌(solinocrine)

胃肠道内分泌细胞将其产生的激素分泌入肠腔，调节其他部位肠道的活性。这不同于外分泌，其作用方式是通过靶细胞上的受体调节其功能。

(四)激素的储备和释放

含高浓度激素的分泌颗粒蓄积在未受刺激的细胞中。分泌时分泌颗粒的膜和质膜融合，储存的激素释放到循环，该过程称为胞吐作用。激素对刺激的快速应答反映了分泌颗粒的释放。长时间的分泌反映了新合成激素的释放。肽类激素在循环中的半衰期很短，约3～7分钟。糖蛋白激素有1～4小时的较长的半衰期。半衰期短的肽易被胃酸和小肠酶的降解使得此类激素不能口服使用。

类固醇激素在细胞内不能储存，其分泌率直接反映产生率。在合成后按照细胞内外激素的浓度梯度而弥散进入血液或体液中。

(五)激素的运输

多肽类激素可溶于水，不需要特殊的运载机制，可以游离形式在血浆中运输，血浆其实是稀释剂。类固醇激素与甲状腺激素在水中的溶解度低，需要血浆蛋白作为血中的运载工具。在血浆中和激素结合的蛋白质有两类：①特异的高亲和力的结合球蛋白，通过氢键、离子键与范德华力等与激素紧密结合，如肾上腺皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin,CBG)、性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)及甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin,TBG)；②非特异的亲和力较低的清蛋白及前清蛋白，与激素呈疏松结合，主要结合小分子激素。

大部分情况下，只有游离的激素能进入细胞，发挥其生理作用。存在血浆中的游离激素量很少，一般不到激素总量的1%到10%。结合激素和游离激素的比例决定于激素的类别和数量、结合蛋白的种类、数目和亲和力，以及一些生理条件如毛细血管膜通透性的改变。

(六)激素的降解及更新

机体清除激素及其代谢产物的方式为，小部分激素完整地由尿液及(或)胆汁排出体外，大部分激素在靶组织及(或)非靶组织(肝、肾)中进行降解及排出。多肽类激素被靶细胞摄取后，由蛋白酶及肽酶降解为氨基酸或短肽。甲状腺激素主要在肝脏中脱碘、脱胺及氧化脱羧，而部分T_4
是作为激素原在周围组织中转变为活性更强的T_3
。T_4
和T_3
由胆汁排泄后经肠肝循环后再吸收入血。儿茶酚胺主要是血或肝内经O-甲基化，或在神经末梢氧化脱氨，以游离形式或与葡萄糖醛酸及硫酸结合后，由尿排出。类固醇激素是非水溶性的，其游离激素经肾脏滤过后，大部分又被再吸收。类固醇激素大部分在肝中还原羟化及与葡萄糖醛酸或硫酸结合后，形成葡萄糖醛酸苷及硫酸酯由肾脏排泄，小部分与胆汁结合后进入肠腔水解，再被吸收到血液循环中。

(七)激素的分泌节律

1.生物节律

内分泌系统的一个突出特征是激素的释放有高度的时间节律，这是生物在进化过程中为适应外界环境的变化发展出来的。长期的研究证明，生物节律可发生于一个细胞、一种组织或器官、生物个体或一个生物群体。许多激素的分泌具有脉冲性节律。在激素清除率相对恒定的状态下，激素的血浓度主要受分泌脉冲的频率和振幅的影响。血浓度变化周期自数分钟(如神经递质)、数小时(如LH、TRH、睾酮、皮质醇、生长激素、泌乳素、TSH、醛固酮等)、数天(如FSH峰)，至数周(月经周期调节激素)、数月(季节性节律，如T_4
、1，25-(OH)2
D_3
,妊娠)不等，在人的一生中，同一激素的节律分泌也不是固定不变的，激素的分泌形式还与激素的半衰期有关，半衰期短的激素，其分泌形式呈脉冲性。

2.昼夜节律

个体的生长发育、代谢和环境变化及神经-内分泌的“生物钟”现象与下丘脑的视上核活动有关，并与褪黑素的昼夜节律性分泌直接联系，而褪黑素分泌又是光照和血清素能神经活动引起的。正常情况下，血浆ACTH及皮质醇值在夜间11时至清晨2时最低，以后逐渐升高，清晨醒来前后4小时达到高峰，至午夜下降谷值。在病理情况下，激素的节律性分泌可有显著的改变，如Cushing 综合征患者皮质醇昼夜节律消失。

3.血液激素浓度的昼夜变化

同ATCH(皮质醇)相似，大多数垂体激素的血浓度存在昼夜节律性改变，这种变化主要是由下丘脑昼夜活动的节律性引起的，例如，血皮质醇的昼夜节律是垂体ATCH节律性的分泌的反映(来源于CRH分泌的节律性)。另外，睡眠觉醒周期对激素分泌有重要影响，大部分激素当睡眠规律改变时，其分泌节律亦随之变化。不过，ATCH和皮质醇昼夜节律依赖于睡眠的程度。

4.尿液成分浓度的昼夜变化

在相对恒定的条件下，尿量、尿钙、钾、钠、儿茶酚胺及其他代谢产物均有昼夜节律性波动。白昼排出较多，夜间排出量减少，差值达一倍以上。

(八)血浆激素组分的不均性

一种激素在血液、内分泌腺体或其他组织的提取液中，以不止一种形式存在。同一种激素的这些形式的分子大小、电荷、免疫活性、生物活性均可有不同。激素的组分可包括激素原、活性激素变异体、活性激素单体、二聚体、多聚体、激素的分解片段等。

(九)激素分泌的调节

人体内分泌激素的分泌调节可归纳为以下几种：

1.神经系统对激素分泌的调节

内分泌系统由神经系统通过下丘脑及植物神经来调节。下丘脑中的肽能神经细胞是神经内分泌组织，下丘脑前部视上核及视旁核有纤维下达神经垂体(后叶)，将分泌的抗利尿激素及缩宫素沿神经纤维输送和储存在神经垂体并对其分泌起调节作用。下丘脑正中隆起内的神经核释放的释放激素或抑制激素，可由神经末梢直接释放到垂体门脉系统，也可释放入第三脑室的脑脊液中，再被正中隆起的多突室管膜细胞吸收，转运到垂体门脉的初级毛细血管，这些下丘脑激素调节腺垂体各促激素的合成和释放。

下丘脑分泌释放激素和抑制激素的神经元轴突，可以通过侧支与其他神经元发生联系，可以与许多传入神经元的纤维有突触联系，而受多种神经递质的调节，形成了一个复杂的神经网络，一种神经递质可以引起一种或多种下丘脑激素的分泌，相反一种下丘脑神经元又可以接受多种神经递质的调节。体液中的电解质、代谢产物、靶腺激素也对下丘脑的肽类神经元的反应有影响。

影响下丘脑激素释放的最重要的神经递质包括去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)、组胺(H)及γ-氨基丁酸(GABA)。它们作用下丘脑和垂体两个水平。近年来发现了一系列肽能神经递质如神经加压素、P物质、胃泌素、血管活性肽(VIP)、β-内腓肽、脑腓肽等。此外有些生长因子如白细胞介素-1(LI-1)、LI-2及LI-6 对下丘脑神经元也有影响。

中枢神经还可以通过下丘脑的植物神经中枢来调节周围内分泌腺体和组织的功能。如当交感神经兴奋时，肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素增多，胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加。当副交感神经兴奋时，胰岛β细胞分泌胰岛素及胃肠道分泌胃泌素等增加。

2.激素分泌的反馈调节

内分泌系统的一个显著的特征是通过反馈机制来维持激素在体内的稳态，这种调控是通过正的或负的反馈环路来完成的。人体内分泌激素的分泌反馈形式有两种：

(1)下丘脑-垂体-靶腺轴的反馈调节

下丘脑-垂体- 甲状腺、肾上腺皮质或性腺轴的腺垂体细胞在下丘脑释放激素或抑制激素的调节下分泌相应的垂体促激素，后者使靶腺增生肥大，合成及分泌激素。垂体激素和靶激素又可以对相应的上级激素的合成及分泌起抑制作用(负反馈)或兴奋作用(正反馈)。根据下级激素反馈作用于上级激素途径的长短，可分为长环、短环、超短环反馈。在生理状态下，下丘脑-垂体-靶腺轴内的激素分泌功能是相对平衡的。

以下丘脑-垂体-甲状腺轴为例来说明反馈调控的步骤。下丘脑分泌的TRH兴奋腺垂体促甲状腺细胞合成和分泌促甲状腺素(TSH)，TSH兴奋甲状腺合成和分泌甲状腺素T_3
及T_4
而促进全身细胞的代谢。左型的T_4
还是激素原，在垂体或其他细胞中变为活性的T_3
。当T_3
和TSH细胞的核T_3
受体结合以后，抑制了TSH的α及β亚单位的基因的转录，垂体TSH细胞的分泌量下降；T_3
和受体结合后也使TRH受体合成降低，致TSH细胞对TRH的兴奋反应减弱；T_3
还抑制下丘脑产生TRH。因此当血中的甲状腺激素水平降低时，反馈抑制消失，TRH兴奋TSH的产生，TSH再促进T_4
的合成及分泌，重新建立稳态平衡；相反当甲状腺激素分泌过多时，反馈抑制增强，TRH及TSH的合成和释放都减少，T_4
的分泌也受到了抑制，血中的甲状腺激素水平恢复正常。

一般靶激素对下丘脑及垂体激素有负反馈抑制作用，在人体的生理过程中也有正反馈兴奋的作用，如成年女性在月经排卵前，E_2
分泌的增加兴奋了LH的释放，导致了排卵。

(2)代谢物质的反馈调节

人体内许多物质的中间代谢受制于神经内分泌系统，而激素的分泌也受代谢物质的反馈调节。如血糖的浓度是调节胰岛素、胰高血糖素等多种激素分泌的代谢基础，当血糖升高时，胰岛素分泌增加；当血糖下降时，胰高血糖素分泌增多，胰岛素分泌受抑制。又如血钙过低时，兴奋PTH的分泌，抑制CT 的释放；血钙过高时，对PTH及CT的作用相反。

3.激素间的相互作用

各种内分泌腺虽位于身体的不同的部位，但其分泌的激素的作用并不孤立，而是相互联系，相互影响的。激素与作用的关系有如下：

(1)激素的多重作用：激素包括肽类激素在内有许多作用。如睾酮在体内有10余种功能。偶尔激素可以通过受体间串语(cross-talk)而发挥作用。如睾酮和雌激素受体结合后，有抗雌激素的作用，高浓度的睾酮与糖皮质激素受体结合后，有阻止后者分解蛋白质的作用。

(2)激素的协同作用：如升血糖的作用是在胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇、GH的直接作用，以及甲状腺激素影响食欲、SS抑制胰岛素和胰高血糖素的释放及抑胃肽增强胰岛素分泌等间接作用下产生的。

(3)激素的拮抗作用：如PTH 升血钙和CT 的降血钙的作用，醛固酮(ALD)潴钠和心钠素的利钠的作用。

(4)允许作用：激素本身不能在所作用的器官或细胞上直接引起某种生理效应，但是它的存在能使其他组织对生理信息(神经冲动、激素或代谢产物)的敏感性增加。如去甲肾上腺素的缩血管的作用必须有皮质醇存在，因为后者抑制了儿茶酚胺邻位转移酶，降低了去甲肾上腺素的降解。

4.激素作用的集中和放大

激素在血中的生理浓度很低，但激素对机体的代谢和器官功能的影响是巨大的，这是因为激素的作用可以通过以下方式放大：

(1)靶细胞大量高亲和力受体，使血中低浓度的激素聚集在靶细胞上。

(2)通过特殊的循环集中到达靶细胞。如胰通过特殊的循环将激素集中送到靶细胞后经过肝门静脉送到肝脏；下丘脑激素通过垂体静脉，这些特殊的循环可使腺体分泌的高浓度激素在受到循环的稀释及消除前与靶受体结合，产生作用。

(3)以旁分泌形式将高浓度的激素弥散到邻近细胞。如睾酮在间质细胞合成后，弥散到邻近的生精细管，与FSH一起促进生精。

(4)血循环中的激素原，在特定作用的局部，经酶转变为活性更强的激素，如睾酮在前列腺中转变为双氢睾酮。

5.激素对靶受体反应灵敏性的调节

激素对受体反应的灵敏性可进行调节。凡激素在作用于自身受体引起效应的同时，还使受体的数目及(或)亲和力改变者称为同源性调节；反之，若激素作用于自身受体时，使另一激素的结合能力变化者称为异源性调节。

靶激素的受体的浓度是受体经合成、降解及再循环等过程的结果。当细胞不接触激素时，受体的半衰期一般为数日。激素是通过改变受体的数目及(或)亲和力来调节激素受体的反应灵敏性的。在同源性调节时，体液中激素升高，其相应的受体的数目及亲和力下调，称为降调节；反之，激素的浓度降低引起受体数目及亲和力增加者称为升调节。多肽类激素和儿茶酚胺一般对自身受体有同源性调节作用，如肥胖症、胰岛细胞瘤、2型糖尿病及肢端肥大症等情况时的高胰岛素血症，促使脂肪细胞膜上的胰岛素受体的数目及亲和力下降。类固醇激素和甲状腺激素偶尔也对其受体有同源性调节作用，如糖皮质激素对肝脾白细胞受体，T_3
对GH细胞的T_3
核受体表现出降调节。异源调节的规律是协同作用的激素促进彼此激素受体的浓度，拮抗作用激素降低相互受体的数目，如甲状腺激素使β肾上腺受体增多，缩宫素和孕激素分别增强或减弱子宫的收缩能力，孕激素或使缩宫素的受体减少。

激素受体结合的复合物被内吞后，使细胞对激素反应的灵敏性降低，其可能的机制为：①激素受体复合物聚集在溶酶体中，迅速被降解及清除；②激素和受体分离，受体再循环后可被使用，激素和细胞器(高尔基及内质网)膜受体结合，对细胞内代谢起调节作用，如胰岛素；③受体和激素结合后，构形发生了可逆变化，致一时期内细胞对激素的反应减弱，如肾上腺素；④激素诱导受体的磷酸化，磷酸化的受体仍可以与激素结合，但不能激活细胞内的腺苷酸环化酶而失去作用，如β肾上腺能受体。

6.激素与神经系统及免疫系统的相互联系

神经系统主要借助下丘脑与内分泌系统建立起神经-内分泌调节系统。下丘脑的活动由更高级神经中枢(大脑皮层)通过神经递质控制，外部环境刺激通过传入神经在神经中枢转换成化学信号，并由一些神经元进行分析整合，最后通过兴奋性神经递质影响下丘脑的神经激素分泌。下丘脑的释放激素或抑制激素经垂体门脉系统进入腺垂体，促进或抑制垂体激素的分泌，并进一步影响靶腺的功能。另一方面，垂体激素也可通过循环血液、脑脊液或垂体门脉系统的逆向血流与扩散作用反馈作用于下丘脑甚至更高级神经中枢。其他内分泌激素(如皮质醇、T_3
、T_4
、儿茶酚胺、雌二醇等)也对中枢神经系统功能有重要调节作用。

免疫系统的免疫应答、免疫调节和免疫监视等功能均与神经-内分泌系统有密切联系。一方面，神经-内分泌系统调控着免疫功能；另一方面，免疫应答的信息和免疫效应物(抗体、细胞因子等)又对神经-内分泌系统有明显影响。许多内分泌疾病的病因与自身免疫反应有关，一些激素对靶细胞的效应常需细胞因子的介导。

许多激素本身具有免疫活性功能。例如，褪黑素可透过多数细胞膜(吲哚胺类易进入胞膜双脂质层)，与细胞浆内的一些自由基结合，起着抗氧化作用，是使细胞核、细胞活性蛋白及其他生物大分子免受自由基破坏的细胞保护剂。又如，糖皮质激素可作用于免疫反应的多个环节，具有显著的免疫抑制作用。

三、内分泌常见的调节系统

1.长反馈调节轴

下丘脑-垂体-靶腺(甲状腺、肾上腺皮质、性腺)组成长反馈调节轴。长反馈轴调节内分泌腺功能还需要局部细胞因子和免疫因子的参与，在绝大多数情况下，下丘脑的调节性多肽调节垂体促激素的合成和分泌，而靶腺激素对下丘脑和(或)垂体有反馈抑制作用。

2.GIH/GHRH-GH/GHBP-IGFs/IGFBPs-IGFBP/IGFBP酶调节轴

该系统主要由四个层面的激素及其结合蛋白(或水解酶)组成。下丘脑可合成和分泌两种调节肽调节垂体GH 分泌，生长激素释放抑制激素( somatostain,SS,GIH)抑制垂体GH细胞的功能，GH释放激素(GHRH)则促进GH的合成和分泌，此两种调节肽的作用强度随着机体的功能需要而变化。垂体GH细胞接受下丘脑调节激素、GH本身浓度和IGFs的调控。另外，许多其他激素、细胞因子对GH分泌有调节作用，而GH的生物学作用可通过GH本身(直接作用)和IGFs(间接作用)表达出来。GH结合蛋白(GHBP)与GH受体的细胞外结合区序列相同，是调节GH作用的又一途径。

IGFs是一类既有促细胞分化和增殖活性，又具有胰岛素样作用的多肽，分为IGF-1和IGF-2两种。在血浆中IGF-1和IGF-2均与结合蛋白结合，目前已经发现至少6种IGF结合蛋白( IGFBP)和9种IGFBP相关蛋白(IGFBP- rP)，其功能各不相同。IGFBP蛋白酶可消化IGFBP，借此调节IGFBP含量及游离IGFs的浓度，因而具有调节躯体生长和细胞分化与增殖的作用。

3.肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统

该系统是机体调节血压、血容量、水与电解质平衡的重要调节系统，参与该轴调节的除肾素、血管紧张素、醛固酮外，还有心房利钠肽(ANP)、抗利尿激素(ADH，AVP)、肾上腺髓质素(AM)等。近年发现，肾脏、心脏、卵巢、睾丸等组织均可合成和分泌肾素、血管紧张素甚至醛固酮，局部组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统起着调节组织功能的重要作用。

4.内分泌胰腺调节系统与机体能量代谢调节系统

人的体重与脂肪含量差别很大。瘦素(leptin)基因、载脂蛋白基因、解偶联蛋白(uncoupling protein)基因、Na+
-K+
-ATP酶基因、胰岛素基因和过氧化物酶增殖活化受体(peroxisome proliferator-acticated receptor,PPAR)基因等是决定机体脂肪储存量的主要遗传因素。

胰岛素增敏剂的主要作用部位在PPAR。例如，噻唑烷二酮(thiazolidineddiones) 与PPAR高亲和性结合，激活该受体后可表现出降解脂作用，而PPAR调节剂增强了作用的组织选择性和作用时效。

此外，参与体内能量代谢调节的激素还有胰岛素、胰高糖素、胰高糖素样肽-1、肾上腺素、胰淀粉样多肽(IAPP)、神经肽Y、食欲素(orexin)、甘丙素(galanin)、抵抗素(resistin)等。这些激素组成体内能量代谢的调节网络，分别作用于下丘脑的摄食-食欲中枢和脂肪细胞，调节能量代谢与体脂贮量。

5.PTH-CT-1，25-(OH)2
D_3
调节系统

此调节系统主要维持血液和细胞外液钙、镁、磷的相对平衡。骨代谢的调节涉及三个主要内分泌激素(PTH、1，25-(OH)2
D_3
及CT)和三个主要的器官(骨、肠和肾)。但是GH、TH、性激素、糖皮质激素、IGF-1等激素或细胞因子也参与了骨的发育成熟,并在上述激素协同调节下，维持骨组织的正常代谢。

6.AVP-AVP 受体-AQP调节系统

下丘脑前部的神经元对渗透压的变化很敏感，渗透压的轻微升高，就能刺激AVP分泌及产生渴感，促进饮水行为。许多神经元可以分泌AVP，以室旁核和视上核神经元为主。当失水引起中枢神经的组胺能和肾上腺素能兴奋，并进一步促进AVP的分泌时，AVP与V_1
受体(平滑肌细胞)或V_2
受体(肾小球上皮细胞)结合而发挥作用。遗传性肾性的尿崩症(性染色体的隐性连锁)的病因可为受体数目减少、AVP受体结合能力下降、G蛋白偶联障碍、AQP基因突变(常染色体隐性遗传)等。

7.胃肠胰激素分泌细胞系统

消化道和消化腺体的激素分泌细胞能合成分泌肠血管活性肽(VIP)、生长抑素、胆囊收缩素、胃泌素释放肽(GRP )、胰泌素、抑胃肽(GIP)、胃动素、脑啡肽P物质、胰多肽等20 多种肽类和胺类激素。这些激素具有调节胃肠胰的分泌、蠕动、消化吸收、组织重建等作用。当这些细胞发生肿瘤时，则出现相应激素分泌过多的临床综合征。

四、激素的作用机制

(一)类固醇激素通过核受体起作用

类固醇激素和甲状腺激素通过细胞内受体发挥作用。这些受体结构相似，称为核受体超家族(包括类固醇激素、甲状腺激素、维生素D、视黄酸等受体)，它们类似于转录因子，结合到启动子中的激素应答元件上调节转录水平。受体的结构分为三个区域：配体结合区域、DNA结合区域和N端部分。DNA结合区域含两个锌指(富含半胱氨酸)，这个区域用来结合DNA。配体结合区域则调节激素和受体结合的特异性，当配体结合区域结合激素时，改变了DNA结合域的构象，增加了后者对DNA的亲和力。

类固醇激素通过扩散作用透过胞浆膜、核膜，结合到核受体，有时也结合到胞浆受体上。当受体未结合配体时，是与一种称为急性热休克蛋白(heat shock proteins HSPs)的蛋白质结合在一起的。HSPs稳定受体的构象，阻止受体结合DNA。当激素和受体结合，诱导了受体构象的改变，促进了激素-受体复合体与HSPs的解离，受体二聚体化。同时，HSPs的释放，也增加了受体与特异性DNA序列(称激素应答元件，hormone response elements HREs)的亲和力。不过,与类固醇激素不同，甲状腺激素、维生素D、视黄酸的受体不与HSPs 结合。激素的应答元件(HREs)位于激素应答基因上游的启动子中。一般认为激素-受体复合体作为一种转录因子，可调节激素应答基因的转录速率，有些情况下还可通过影响转录后步骤，从而改变特定信使(mRNA)的水平。当成熟的mRNA进入胞浆，经核糖体将其信息翻译出来，则合成了相应的蛋白质。

孤儿核受体(orphan nuclear receptor)是未发现配体的受体，也属于核受体超家族中的一员。包括过氧化物酶增殖物激活的受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPARs)、肝X受体(liver x receptor,LXR)、孕烷x受体(preguane x receptor,PXR)、组成性雄烷受体(constitutive androstane receptor ,CAR)等。近来发现，孤儿核受体可以有不止一个配体，且具有重要的功能。如PPARγ在糖代谢中起着重要的作用，噻唑烷二酮(thiazolidinedione ,TZD)通过PPARγ起作用。PPARα可以作为多种化合物的分子靶。不过,新合成的孤儿核受体并不能与配体高亲和力结合，它们需要经过复杂的成熟过程始能获得配体的结合构象，此过程为受体的活化(activtion)。活化是在多种“分子伴娘”(molecular chaperone)的介导下完成的。分子伴娘是一类帮助多肽链折叠、解折叠及卷曲以形成特定的活性构象的蛋白质。

(二)肽类激素通过膜受体起作用

肽类激素作用于细胞表面受体，该类受体的识别结合位点暴露于细胞表面，而其活性部位区朝向细胞内部。活化的细胞表面受体以不同的策略传递信息，通常活化第二信使而放大及传播分子信息。

1.膜受体分类

(1)G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR):GPCR分子穿膜7次，肽链在细胞内(浆膜侧)、外(细胞外)各形成3个肽段环襻。受体的N端位于细胞外，C端位于细胞内且含有磷酸化区。细胞外襻含激素结合区。这类激素包括下丘脑肽类激素、儿茶酚胺、PTH血管紧张素、胰高血糖素、LH、FSH、TSH、血清素、前列腺素、ACTH、AV、催产素、降钙素、HCG等。

这类受体主要包括调节环单核苷酸生成(腺苷酸或鸟苷酸环化酶)的受体和调节磷脂更新的受体。腺苷酸环化酶系统是前者的代表，它有三种膜成分组成：受体、G蛋白和催化亚基(腺苷酸环化酶)。激素受体结合形成激素-受体复合物，受体被激活，构型变化，对无活性G蛋白的亲和力便显著增加，并与之结合，从而激活G蛋白，使G蛋白释放GDP而结合胞浆中GTP。当G蛋白α亚基单位结合GTP后，则受体和G蛋白亲和力下降，而G蛋白和催化亚基(腺苷酸环化酶)亲和力增加。G蛋白与腺苷酸环化酶结合，激活腺苷酸环化酶，ATP很快转变成cAMP。G蛋白含有GTP酶，能在15秒内水解GTP，从而降低了G蛋白和催化亚基的亲和力，终止了循环。体内G蛋白有几种类型：刺激性G蛋白(Gs偶联受体能刺激腺苷酸环化酶)、抑制性G蛋白(Gi，结合受体抑制腺苷酸环化酶)和Gq(偶联受体时活化磷脂酶C而激活磷脂酰肌醇系统)。

胞浆中cAMP水平升高便活化了蛋白激酶A，后者磷酸化底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基，介导了生物应答。底物中，有些是酶，如糖原磷酸化酶，有些是调节性蛋白，如转录因子，故能调节基因表达。最后，cAMP被磷酸二酯酶降解为5′-AMP。

一个概念相似但结构有别的系统由第二信使cGMP提供信号传导。两种形式的鸟苷酸环化酶催化cGMP由GTP形成。以心房利尿钠激素(ANH)的受体为例，ANH受体的结合位点位于其受体的细胞外部分，后者与胞浆鸟苷酸环化酶由单一的跨膜区域所分隔。与腺苷酸环化酶不同，受体和催化活性位于同一分子中。活性主要由配体结合调控，但也依赖于酶的磷酸化，而脱磷酸化则引起脱敏作用。cGMP通过与cGMP依赖性蛋白激酶调节区域结合而起作用。G-激酶，像A-激酶一样，催化蛋白磷酸化来改变酶的功能和生理反应。

调节磷脂更新的受体：激素与受体结合，通过一种G蛋白(通常为Gq)作用，活化了磷脂酶 C(PLC)，PLC介导膜上磷酸化的肌醇降解为肌醇三磷酸(IP_3
)和甘油二酯(DAG)，IP_3
通过与细胞膜上的特异性受体结合，以及促使钙通道开放，动员贮存于细胞内(主要是内质网和线粒体内)的Ca2+
。从细胞内库存释放或Ca2+
进入细胞，均可迅速升高胞浆Ca2+
。而DAG作为第二信使通过与蛋白激酶C结合并活化此重要的调节酶。蛋白激酶C催化了一些酶的丝/苏氨酸残基磷酸化，从而调节它们的活性。不过，蛋白激酶C的活性也需要Ca2+
，所以这一途径的两个第二信使共同协作增加此酶的活性。

(2)调节离子通道受体(peceptors regulating ion channels)：激素和受体结合后，开放了离子通道，5-羟色胺、r-氨基酸、色氨酸、乙酰胆碱等受体属于此类。最常见的是Ca2+
离子通道(钙-钙调蛋白系统)。细胞内钙离子水平增加(IP_3
动员线粒体和内质网库及Ca2+
内流)。Ca2+
在肌肉收缩、神经肌肉传递及激素的信号传送中起调节作用。Ca2+
与钙调蛋白结合并改变构象，使Ca2+
-钙调蛋白复合物与多种酶结合而调节它们的活性。

(3)含激酶活性受体(receptor kinaes,RK)：该类受体分子仅单次穿膜，N端位于细胞外，C端位于细胞内，受体分子在双脂层内移动，其外侧部通过二硫键与另一受体的外侧部相连，胞浆内区含酪氨酸激酶活性(见于胰岛素、上皮生长因子、血小板衍化生长因子等的受体)或丝-氨酸/苏氨酸激酶活性(见于抑制素、活化素、TGF受体或鸟苷环化酶活性)，如心房利尿钠肽(ANP)等的受体。以酪氨酸激酶为例，当激素结合受体时，胞浆区的酪氨酸激酶活化，可产生两种效应：①磷酸化受体本身的酪氨酸残基，这种自身磷酸化强化了信号；②磷酸化细胞内其他蛋白质的酪氨酸残基，从而改变它们的活性。

(4)激素交联受体(receptor-linked kinases,RLK)2：生长激素、泌乳素、细胞因子、红细胞生成素等的受体就是此类。受体分子有细胞外侧的配体结合区和膜内区，单分子可借助二硫键形成二聚体，受体分子本身不含激酶活性，而是与胞浆内含有酪氨酸激酶活性的蛋白质偶联。当配体与受体结合时，可促使膜内蛋白质或胞浆内蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化。

上述的受体系统是相互联系的。通常激素活动往往涉及一个或多个系统。因此，许多激素的信号通路是相同的。

2.膜受体对基因表达的调节

激素作用于细胞表面受体，通过修饰转录因子调节基因表达。这种修饰作用包括Ca2+
诱导酶活性变化和主要调节蛋白磷酸化。例如，cAMP通过刺激蛋白磷酸化(通过蛋白激酶A介导)，调节一种称为cAMP应答元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB) 的转录因子。CREB结合到DNA启动子中发挥转录作用。并且，CREB本身也是一种钙调蛋白，许多转录因子可以通过受体cAMP调节的蛋白激酶A和cGMP调节的蛋白激酶C而活化。总之，第二信使调节效应器的合成及活性，后者修饰着一种或多种转录因子的状态，而转录因子结合到DNA的启动子区，调节转录水平。

3.膜受体的代谢和调节

受体在细胞膜水平上是流动的，配体结合不仅传导信号，而且通过从细胞膜表面去除受体诱导调节。配体结合可通过与细胞蛋白的相互作用引起受体的分离及滞留细胞内部。如视紫素和肾上腺素能受体，即有此表现。配体结合可借助clathrin-包被的小凹诱发入胞作用，最后在溶酶体酶作用下溶解，胰岛素和表皮因子受体即有此过程，细胞表面受体浓度可被其与配体的相互作用，及其调节合成及亲和力的信号所调控。受体的浓度决定着细胞的反应性。拮抗剂虽占有受体，但不能诱发脱敏作用。当拮抗剂被去除时，受体浓度水平高，细胞对激素敏感。对受体浓度的影响，临床上表现为升调节(即迅速移去β阻滞剂出现肾上腺素能反应)和降调节(2型糖尿病中的胰岛素抵抗)。

第二节  内分泌疾病的诊断和检查

内分泌疾病可按内分泌腺的功能状态分为功能亢进、正常、减退、衰竭，也可以在激素缺陷的基础上分为激素分泌减少、激素减少、激素的超量产、激素的结构异常、激素受体作用异常、激素运输及(或)代谢改变、多重激素不正常等。临床上这两种分类方法常交叉使用。

一、内分泌疾病的病因分类

内分泌紊乱总的来说归因于激素的过量或者不足，常常由下列原因导致：内分泌腺体的异常、激素的异位分泌、激素原转化为活性激素的缺陷或者医源性因素等。然而也有不少的证据表明了内分泌的异常也可能与靶组织对激素的敏感性改变有关(增强或者减弱)。上述的紊乱通过下列机制发生，如图5-1-1所示。

图5-1-1  内分泌系统功能减退或功能亢进病因

(一)激素分泌减少或缺陷

1.内分泌腺功能减退

(1)遗传性缺陷：染色体缺陷(先天性无卵巢发育障碍)、基因突变(基因性GH缺乏症)、内分泌腺体缺乏(无睾症)、激素合成酶缺乏(肾上腺综合征)。

(2)后天性内分泌腺破坏：见于感染(结核引发的肾上腺皮质功能减退)、梗塞坏死(席汉综合征)、其他疾病所致的内分泌组织坏死如炎症(继发胰腺炎的糖尿病)、肿瘤压迫(鞍区肿瘤对垂体的压迫)、自身免疫破坏及各种物理因素伤害(放射治疗、手术摘除、温度损伤等)。

内分泌腺体受损过程虽可为急性的，但一般是慢性的，可为几天，数月甚至多年。一般内分泌腺体在基础分泌量下降前，先有激素储备的减少。当激素的合成和分泌减少时，受其调控的靶腺激素生成和释放也下降，临床表现为靶腺的功能减退。

2.内分泌腺外因素所致的激素缺乏

(1)激素原转化为活性激素的缺陷：如慢性肾衰竭和维生素D依赖的佝偻病1型25-羟维生素D_3
向1，25双羟维生素D_3
转变缺陷。

(2)激素的降解增加：如苯妥英钠和甲状腺素能促进皮质醇的降解，致使隐匿性的部分性的肾上腺皮质功能减退得以表现。

(3)药物影响了激素的生物合成：如抗菌药酮康唑，阻滞11α-羟化酶和17α-羟化酶的活性，影响氢化可的松的合成。

3.组织对激素的敏感性降低

在这种情况下，虽有内分泌激素不足的表现，但是，激素的水平是正常的，甚至是升高的。一些因素如胰岛素受体的抗体、睾酮向双氢睾酮转化异常等参与了此过程，也可能是靶组织对激素的敏感性降低所致。这些紊乱可以是遗传的，也可以是后天获得性的。从激素受体到产生效应的级联反应中任何一个步骤出现障碍都可以导致组织敏感性下降。肥胖性2型糖尿病中食物的摄取增加诱导了高胰岛素血症，引发了胰岛素抵抗，部分降低了胰岛素受体的浓度。另外敏感性下调也与受体后缺陷有关，如假性甲状旁腺功能减退时有激活性G调节蛋白(Gs)缺陷，致PTH受体不能和腺苷环化酶偶联，cAMP生成障碍，靶组织对激素PTH作用抵抗。靶组织的全部损害，也可以导致对激素的抵抗，如肾脏疾病时可以出现对加压素的敏感性下降，肝脏疾病出现时对胰高血糖素的敏感性下降。

4.反常分泌或者激素拮抗剂的应用

较少见，内源性或外源性的物质也可以导致激素抵抗状态的出现，如胰岛素受体的抗体引发了胰岛素抵抗和功能性的胰岛素缺乏。用于治疗消化性溃疡的西米替丁、治疗高血压的安体舒通，都可以作为雄激素的拮抗剂导致出现雄激素抵抗。

(二)激素过多综合征

1.内分泌肿瘤或增生

大多数激素分泌过多是由内分泌腺体的肿瘤或增生引起的。功能亢进的肿瘤通常为分化良好的腺瘤，较少的为癌。增生可由体内激素受体的刺激性抗体(如毒性弥漫性甲状腺肿)、促激素分泌过多(如垂体或异位ACTH引起的肾上腺皮质增生)或不明原因(如未明的基因缺陷致甲状旁腺细胞增生伴PTH分泌增多)所致。

2.异位激素综合征

这是起源于非内分泌组织的肿瘤，多为恶性，能分泌一种或几种异位激素或激素的类似物，引起了相应激素过多的症候群。目前已知的肿瘤分泌的异位激素基本上是多肽类激素，除了产生有生物活性的激素外，还释放不具活性的或活性很小的激素前体、亚基或片段。异位激素分泌瘤可从单一基因产生，如ACTH、GH、PRL、PTH、CT、胃泌素、促红细胞生成素等，或从两个基因合成，如HCG、FSH、LH等。其他激素如类固醇激素、甲状腺素、儿茶酚胺合成需要多个基因，异位肿瘤不能表达多个基因，所以不能合成这些激素。

3.医源性

当用药理剂量的激素治疗非内分泌疾病或用过量的激素进行替代治疗时，或病人自己服用大量的激素或激素类似物，如病人服用大量的糖皮质激素、雄激素、甲状腺激素(因为可以产生一种良好的感觉)即可产生症状。此外，非激素性药物也可有激素样作用，如服用甘草能产生类似原发醛固酮增多症的临床表现。

4.组织对激素的敏感性增加

通常不多见。如甲状腺激素可以增加某些组织中儿茶酚胺受体的数目，致使β肾上腺能过度反应。另外，年龄和性别可以影响靶组织对一定激素的敏感性。用来治疗垂体功能低下的年轻患者的合适药物剂量，对老年而言，则过量了。最后，靶组织的病变也会出现对激素的过量反应，如原发性高血压患者对加压性物质过敏或对扩张血管性物质敏感性减弱。

5.自身免疫

除了参与激素的缺乏状态，自身免疫疾病可产生类似激素作用的抗体，最常见的是甲状腺毒症Graves，少见的抗胰岛素受体的抗体表现出类似胰岛素的作用。

6.激素生物合成或代谢的缺陷

先天性的肾上腺性综合征患者的肾上腺皮质类固醇生物合成酶有缺陷时，其合成步骤被阻断，酶的作用底物及产物，即皮质醇前身物质和性激素合成和分泌均增加。另外氢化可的松代谢障碍，导致盐皮质激素呈过量状态(可的松的积累伴盐皮质激素受体的增加)。

7.继发性激素分泌过多

正常的内分泌腺体受到过度的病理生理刺激时，可有激素的超量分泌，如肝硬化腹水、充血性心力衰竭及肾病综合征等情况时引起继发性的醛固酮增多症；氮质血症所致的继发性甲状旁腺功能亢进；肥胖者可出现继发性胰岛素增多。

(三)多重内分泌系统疾病

这种疾病较罕见，其病因可同时或先后影响数个腺体，有些是遗传的。

1.多重内分泌系统亢进

主要是常染色体显性遗传的家族性内分泌腺体肿瘤(EMN)。本病的特点是有两个或更多的内分泌腺体发生肿瘤或增生。根据受累的腺体不同，分为MEN-1、MEN-2a、MEN-2b三型，受累的内分泌腺MEN-1型为垂体、胰岛、甲状旁腺；MEN-2a型为甲状腺、肾上腺和甲状旁腺，MEN-2b型还有外形的异常、神经节细胞瘤及类似马凡综合征的表现。

2.多重内分泌系统功能减退

最常见的是多发性内分泌腺免疫综合征。

(1)Ⅰ型：念球菌病-内分泌综合征：患者有对白色念球菌的细胞免疫缺陷，及对多种内分泌腺的特异性抗体。临床上甲状旁腺功能减退最常见，也有肾上腺皮质功能减退。此综合征可能以常染色体隐性遗传方式传递。

(2)Ⅱ型：Schimdt综合征：患者多为女性，为散发性发病，有多发性内分泌腺功能减退，血中有多种内分泌腺或其他器官的自身抗体。

(3)此外，还有脂营养不良综合征(lipodystrophic)、Wolfram综合征(糖尿病、尿崩征、视神经萎缩及神经性耳聋)、POEMS综合征(多发性神经病变、内脏增大、内分泌病变、单克隆蛋白质、皮肤改变)等。

二、内分泌疾病的诊断原则

内分泌疾病的诊断包括功能诊断、定位诊断和病变性质诊断。

1.功能诊断

分析患者的临床表现反映激素的功能紊乱状态。内分泌腺体的功能状态主要是由激素的量的多少和机体对其反应能力而决定。一般临床上内分泌功能分为亢进、正常、减退、衰竭4种状态。某腺体功能亢进或减退分别是该激素分泌量及作用增多或者减少的结果。如甲状腺机能亢进和减退则是甲状腺激素作用过高或不足的表现，单纯性及结节性甲状腺肿的患者，虽甲状腺已有病变，但其分泌的甲状腺激素量在正常范围内，故临床上甲状腺功能正常。甲状腺功能亢进时甲状腺激素大量释放入血，但机体对甲状腺激素的耐受衰竭，患者甲亢表现有急剧发生的致命性加重。

2.定位诊断

寻找分泌紊乱激素的来源。有些激素不单是由某个腺体特异性分泌的，即它可由不止一个腺体或数种内分泌组织分泌，因此临床上确定某激素分泌后，应通过病史询问、体格检查、分段取血测激素及影像学检查来寻找激素的来源。如甲状腺功能亢进分别有甲状腺激素分泌过多(各种甲状腺疾病、有甲状腺组织的畸态瘤)、TSH分泌过多(垂体TSH分泌瘤)、分泌有交叉作用并与TSH受体结合的糖蛋白激素(葡萄胎及绒毛膜上皮癌分泌的HCG)，也可以因为过多服用甲状腺激素或含甲状腺激素的食物所致。对激素作用不足的疾病应确定是腺体本身分泌激素减少，上级促激素分泌减少，或是靶腺受体或受体后缺陷所致。

3.病变性质的诊断

通过影像学检查、针吸或活检标本的病理检查、自身抗体的测定、受体及受体后功能测定、染色体及基因的分子生物学测定等，确定病变是癌、腺瘤、增生、萎缩、染色体缺失、基因突变等。

三、内分泌疾病的诊断步骤

我们在诊断疾病时往往有三个步骤，首先是采集病史，从中获得大量的资料；其次通过体格检查，获得有意义的体征；接着选择相应的实验室检查，得到阳性或阴性的结果。综合这三方面的信息作出肯定或否定的诊断结论。

(一)病史收集

内分泌系统的功能是维持人体能量的代谢、水电平衡、生长发育和生殖，在询问病史时，除了一般性问诊外，有关方面的症状是特别需要询问的。

1.生长状态

询问病史时，要了解患儿生长发育的一些情况，如走路、说话、长乳牙、换牙的时间。此外我们还需了解患儿出生时的生产史(有无难产窒息)、婴儿期的喂养史和营养史以及患儿的智力和心理状态、父母的身高情况及慢性肝脏肾脏疾病既往史。

2.性发育

性发育常常和生长联系在一起，常要询问儿童在生长过程中有无“生长加速”(即窜个)现象及出现的年龄，维持多久，身高增加多少；同时是否伴有第二性征的出现，如女性有无体态丰满，乳房增大，性毛和月经的出现，月经是否规则等；男性注意有无痤疮，声音变粗，胡须，性毛，阴茎增大和遗精现象。其中女性的月经和男性的遗精现象分别是女性和男性性成熟的标志。

3.多饮多尿

因为食物中的水分难以估计，每天对饮水的量很难有精确的估计，所以我们重点是了解多尿的情况。多尿确切的定义是尿量不小于3 000ml∕24h或者不小于50 ml∕kg·24h。我们要求病人精确记录和收集24小时的总尿量。此外我们还要询问病人夜尿的情况。

4.颈部肿大

包括甲状腺肿大、颈淋巴结肿大、异位甲状腺、鳃裂囊肿、胸锁乳突肌炎、颌下腺肿瘤和颈部皮下脂肪沉积等。其中甲状腺肿大最多见。甲状腺肿瘤、甲状腺功能亢进、单纯性甲状腺肿大、慢性淋巴细胞甲状腺炎等都会表现甲状腺肿大。在询问时，要了解颈部肿大的时间并区分良恶性病变，还要了解伴随症状如疼痛等以及病人的全身情况(有无体重改变，有无心悸，出汗，怕热或怕冷，浮肿，声音嘶哑和吞咽功能等症状)，对了解甲状腺的功能很有帮助。

5.骨代谢异常

骨代谢疾病常常和血钙磷代谢有关，与药物、营养、慢性疾病有关，我们要询问病人的药物史、营养史和慢性病史，特别是肝肾疾病史和口服抗癫痫药物史。骨痛是骨代谢异常的重要症状，我们要了解骨痛出现的时间、部位、程度、有无骨折、骨畸形史。骨代谢疾病常伴有尿路结石，要注意相关病史。钙磷代谢与骨代谢密切相关。低钙引起的手足抽搐是骨代谢异常的特异性症状，要询问诱因、发生时间、发作程度和频率、静推钙剂是否缓解。低磷常引起肌肉无力，尤其是近端肌肉明显，提物行走困难，严重时翻身困难。

6.视力和视野障碍

糖尿病、视网膜病变、Graves病和垂体大腺瘤都会引起视力视野障碍，要了解病人的视力和视野变化，包括视力减退或丧失、突然发生还是缓慢发生、是否有复视等。

7.皮肤色素变化

原发性肾上腺皮质功能减退症会发生明显的色素沉着(皮肤变黑)，长期甲状腺功能亢进控制不满意的病人也有色素沉着，皮质醇增多症的鉴别诊断中色素沉着常常提示垂体ACTH腺瘤或异位ACTH瘤的可能。一些慢性肝肾疾病也会出现色素沉着，要仔细鉴别。而垂体功能减退症(Sheehan)和肾上腺皮质肿瘤却相反，皮肤色素常常减退(皮肤发白)。

(二)体格检查

内分泌疾病的一般体格检查应包括身高、体重(绝对体重、腰围、臀围)、性腺和第二性征、色素沉着、皮肤紫纹、满月脸、多血质、向心性肥胖和脂肪垫沉着、甲状腺、颈部淋巴结等。

疾病的特殊检查：甲状腺功能亢进患者有眼部特殊表现、皮肤潮热、双手平伸时手指有轻微的振颤，甲状腺功能减退症病人腱反射减退。检查糖尿病病人时，要检查神经周围病变(触觉、温度觉、位置觉和深感觉)、糖尿病足的改变(比较两侧足背动脉和蝈窝动脉的搏动)。视网膜病变须请眼科医生进行眼底镜检查。低钾血症引起周期性麻痹的患者，下肢肌力减退，但感觉无障碍。骨代谢障碍患者要检查有无压痛、畸形、局部隆起、有无膝内翻或外翻，检查Chvostek(叩面激发试验)和Trousseaus(束臂激发试验)是否阳性。对低磷症患者还须检查肌力的分级情况。

(三)实验室检查和特殊检查(试验)

1.内分泌腺的功能诊断和定位诊断

(1)血液和尿生化测定：某些激素与血清某些电解质和其他物质之间(如血清钠、钾与醛固酮和糖皮质激素；钙、磷、镁与甲状旁腺激素、血糖与胰岛素和胰高糖素等)有相互调节作用，测定血清电解质可间接了解相关激素的分泌功能。如原发性酮固醇增多症病人血清钾水平常降低，在普通饮食和血钾降低的情况下，每日尿钾排除仍然增多。

(2)激素及其代谢产物测定：测定尿中的激素代谢产物可推断激素在血中的水平。如测定24h尿17羟、17酮和17生酮类固醇以判断皮质醇和肾上腺雄激素分泌量；测定24h尿中的香草杏仁酸(VMA)、甲氧肾上腺素和去甲肾上腺素总量可判断体内肾上腺素和去甲肾上腺素的生成量；测定尿碘排出量能了解体内是否缺碘。免疫放射法(标记抗体)测定激素的灵敏度(指激素最低可测值)比放射免疫法(标记抗原)高得多。酶联免疫吸附法(ELISA)、荧光免疫分析法(fluorescence immunoassay)、化学发光免疫分析(chemiluminescence immunoassay)和时间分辨荧光免疫分析法(time-resolved fluoroimmunoassay)等不需要用放射性核素标记，而且灵敏度明显提高。为了提高激素测定的灵敏度和特异性，用标记的单克隆抗体进行竞争性免疫分析和免疫PCR法是今后发展的方向。

同时测定垂体前叶促激素和其靶腺激素，对某些内分泌疾病的定位诊断有帮助。如血浆ACTH和皮质醇均升高则提示病变在垂体；如ACTH降低，皮质醇升高则病变在肾上腺皮质。同样，如血TSH和T_3
、T_4
均升高，则可能为垂体TSH瘤或全身性TH不敏感综合征；TSH明显降低，而T_3
、T_4
升高则为甲状腺病变所致的甲状腺功能亢进症。如血清FSH和LH均升高，提示病变在性腺；减低则提示病变在垂体或下丘脑。

(3)激素分泌的动态试验：此类试验可进一步探讨内分泌功能状态及病变的性质。在临床上，当某一内分泌功能减退时，可选用兴奋试验，相反则选用抑制试验或阻滞试验来明确诊断。必要时，也可联合进行，如ACTH-DXM联合试验。TRH和GnRH兴奋试验可以判定甲状腺和性腺功能减退症的病变部位。基础TSH升高，注射TRH后有过分反应，提示病变在甲状腺；基础TSH降低，注射TRH后无升高反应，提示病变在垂体；如果注射TRH后有TSH升高反应，但高峰延迟，则病变在下丘脑。代谢试验(如氮、钙、磷、镁、钾、钠等的平衡试验)有助于代谢性疾病的诊断。

(4)X线检查、CT和MRI：对某些内分泌疾病有定位价值，如垂体肿瘤侵犯蝶骨，可使蝶鞍增大。蝶骨被吸收而变薄、前或后床突抬高或被破坏则提示垂体有占位性病变。代谢性骨病、体质性骨病(constitutional bone disease)和先天性畸形常首先选用骨骼X线照片或双能X线骨密度仪检查。病变直径大于0.5cm者，一般可被MRI或CT发现。一般认为，MRI观察病变与临近的组织关系较CT为优，增强扫描可使病变显示得更清楚。

(5)核素检查：甲状腺能浓集碘，甲状腺摄^131
I率可用于评价甲状腺(包括甲状腺结节)功能。131
I标记的胆固醇肾上腺扫描可对有功能的皮质腺瘤进行定位诊断。肾上腺有摄取胆固醇的功能，有功能的肾上腺瘤摄取^131
I标记的胆固醇的量增多，故有放射性浓聚；而对侧的肾上腺萎缩，摄取^131
I标记的胆固醇减少。用同位素锝(99m
Tc或99m
Tc-sestamibi)或同位素铊(201
Tl)做甲状旁腺和甲状腺双重显影，可诊断甲状旁腺病变。先用碘剂封闭甲状腺，再用^131
I做卵巢扫描，有助于卵巢甲状腺肿伴甲亢的定位。PET可动态观察肾上腺、甲状腺、胰腺等的功能变化，具有功能定量的优点。

(6)B超检查：B超检查可用于甲状腺、肾上腺、胰腺、性腺和甲状旁腺肿瘤的定位。但肿瘤或结节直径小于0.5cm则难以检出。

(7)静脉插管分段采血测定激素水平：当临床症状提示有某种激素分泌增多，而以上定位检查又不能精确定位时可考虑用此方法鉴别，其对异位激素分泌综合征的诊断特别有用，激素水平最高的部位一般就是病变的部位。

(8)选择性动脉造影：对于直径小，不能用CT和MRI等方法进行定位时可采用此方法。肿瘤的血管较丰富，因此病变部位有血管丛集的影像表现。

2.病因诊断检查

(1)化学检查：仅少数内分泌和代谢疾病可用化学方法进行病因诊断，如地方性缺碘性甲状腺肿患者的尿碘排出量明显降低。

(2)免疫学检查：通过测定血浆中存在的相关自身抗体可以确定疾病与自身免疫有关，如抗胰岛细胞抗体(ICA)、抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)、抗胰岛素抗体等。在自身免疫性多发性内分泌腺病综合征中，可检出相关的特异性自身抗体。在GD中，血中可检出TSH受体抗体(TRAb)，而兴奋性TSH受体抗体只存在于GD病人的血浆中(除自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型外)。在慢性淋巴细胞性甲状腺炎和特发性萎缩性甲状腺炎中可检出抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)。

(3)病理检查：细针穿刺的创伤小，易被病人接受。其缺点是看不到腺体结构，假阴性和假阳性率较高；粗针活检病理检查可观察到腺体结构，诊断的正确性比细针穿刺细胞学检查高，但并发症较多。

手术后切除的组织做病理检查可对疾病进行最后诊断，但内分泌腺肿瘤的良、恶性鉴别往往相当困难，必须结合肿瘤的生物学行为和其他组织学特征才能明确诊断。分子病理学方法和免疫组化染色有助于激素成分的鉴定和激素分泌细胞的分类。

(4)染色体检查和分子生物学检查：一些内分泌和代谢疾病是由染色体畸变引起的，如Turner综合征缺失一个X染色体(或嵌合体或X染色体畸变)，Klinefelter综合征则多为一个X染色体或嵌合体染色体等。但一般的染色体检查无法鉴定染色体的细微病变或基因异常。

用分子生物学技术可确诊许多内分泌和代谢疾病及受体基因突变所致的疾病，可明确一些内分泌肿瘤、代谢酶缺陷和许多激素不敏感综合征或过敏感综合征的病因。

第三节  内分泌和代谢疾病的治疗

一、病因治疗

任何疾病都应针对病因进行治疗。营养性疾病和由环境因素引起的代谢病多能针对病因进行治疗。可是，目前病因已经明确的内分泌疾病为数不多，或病因明了，但病变已不可逆。对于基因突变引起的内分泌疾病，基因治疗也属病因治疗。

许多内分泌腺肿瘤(包括癌)的发生与一些原癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活有关，故有理由认为这些内分泌肿瘤也可以采用下列三种方法进行基因治疗：①突变代偿可矫正癌细胞中的分子病变；②分子化疗能消除普通化疗所引起的骨髓抑制，增强抗癌作用；或转入药物抵抗基因，减少抗癌药物的毒副作用，增强耐受性；③遗传性免疫强化可达到抗肿瘤相关性抗原主动免疫的目的。肿瘤细胞缺乏特异性抗原，能逃避机体免疫监护系统而不被消灭。修饰肿瘤浸润性淋巴细胞，使其存活时间延长，可使抗肿瘤效力增加。此外，用基因工程合成正常的酶可治疗代谢酶缺陷症。另外，针对代谢病的发病机制的对症治疗也属于病因治疗的一种。例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者，避免进食蚕豆和避免乙酰氨基酚(paracetamol)、阿司匹林、磺胺等药物，苯丙酮尿症病人限制含苯丙氨基酸的食物摄入均有良好防治效果。

二、内分泌腺功能减退的治疗

1.激素替代治疗

对于病因不能根除的内分泌疾病可采取激素替代疗法，使内分腺体功能减低的临床表现得到改善。应当注意的是有些激素的所需量随体内、外环境变化而波动，如在应激时，所需的糖皮质激素的量成倍增加。此外，替代治疗要尽量模拟生理节律给药。

抑制性替代治疗主要用于治疗先天性肾上腺皮质增生症，用非生理剂量的糖皮质激素抑制垂体ACTH的分泌，以减少肾上腺皮质激素的分泌，从而使男性的假性性早熟和女性患者的男性化得到抑制。甲状腺癌患者手术后，需较长时间服用小剂量的TH，抑制垂体TSH的分泌，防止复发。虽然这也属于抑制性激素替代，但治疗的目的不是纠正甲状腺功能减退症。补充蛋白质以治疗蛋白质缺乏症，给予抗血友病球蛋白治疗血友病，补充维生素B_6
以治疗高胱氨酸尿症和补充维生素B_1
治疗维生素B_1
缺乏症等也属于替代治疗(或称补充治疗)的范畴。

2.药物治疗

利用化学药物刺激某种激素分泌或增强某种激素的作用可治疗某些内分泌功能减退症，如氯磺丙脲、卡马西平、氢氯噻嗪(双氢克尿噻)、吲达帕胺用于治疗中枢性尿崩症，磺脲类或胰岛素增敏剂治疗糖尿病，补充钙剂及维生素D治疗甲状旁腺功能减退症等。

3.器官、组织或细胞移植

一些内分泌腺体功能减退症可用同种器官、组织或细胞移植以期达到取代相应内分泌腺功能之目的，如通过全胰腺或部分胰腺(胎胰)、胰岛或胰岛细胞移植治疗1型糖尿病，将甲状旁腺碎片移植到前臂肌肉组织中以治疗甲状旁腺功能减退和肝移植治疗晚期铜代谢障碍引起的Wilson病等。

三、功能亢进的内分泌疾病的治疗

1.药物治疗

用药物抑制或阻滞激素的合成或分泌是治疗内分泌功能亢进症的常用方法，如硫脲类和咪唑类药物治疗甲亢；碘剂治疗甲亢危象；酮康唑、氨鲁米特(氨基导眠能)和美替拉酮(甲吡酮)治疗皮质醇增多症；酚妥拉明和洛帕米(苯苄明)治疗嗜铬细胞瘤性高血压；螺内酯(安体舒通)治疗醛固酮增多症。有些药物可竞争性抑制激素与其受体结合，如环丙孕酮治疗中枢性性早熟，与雄激素合用治疗女性多毛症等。此外，采用抑制激素分泌的神经递质或其激动剂也可达到抑制激素分泌的目的，如血清素拮抗剂赛庚啶可用于治疗Cushing病和泌乳素瘤。生长抑素可抑制很多激素的分泌，临床上可用以治疗生长激素瘤、胰岛素瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤和血管活性肠肽瘤等。激素类似物，如促性腺激素释放激素类似物leuprolide可用于治疗儿童中枢性性早熟和女性多毛症，并可作为男性避孕药。糖皮质激素依赖性醛固酮增多症可用地塞米松治疗；雌二醇及甲地孕酮可用于治疗肢端肥大症等。免疫抑制剂或免疫调节剂作为辅助疗法也常用于某些内分泌疾病(如内分泌肿瘤)的治疗。必须注意的是，药物治疗只能改善症状，对病因无根治作用。

2.手术治疗

激素分泌腺肿瘤和增生性病变，如GD、Cushing病、垂体瘤、甲状腺结节、甲状旁腺瘤、嗜铬细胞瘤等可用手术治疗。近年来采用镜下切除术，收到了创口小、费用低、康复快的良好效果。

3.核素治疗

某些内分泌腺有浓聚某种化合物的功能，故可用核素标记的化合物达到治疗目的，常用于治疗内分泌恶性肿瘤、良性肿瘤和非肿瘤性内分泌腺功能亢进性疾病。如^131
I治疗GD，用^131
I标记的胆固醇治疗肾上腺皮质肿瘤等。

4.放射治疗

深度X线、直线回旋加速器、γ刀、X刀等可用于内分泌腺肿瘤的治疗，有些良性肿瘤如生长激素瘤，在手术切除后也可用放射治疗以根除可能残存的肿瘤组织。

5.介入治疗

近年来采用动脉栓塞的放射介入治疗肾上腺、甲状腺、甲状旁腺和胰岛肿瘤也取得较好疗效。

第四节  进展和展望

一、基础理论研究

在经典内分泌学里内分泌细胞和激素之间是一一相对的关系，即一种内分泌细胞只能产生一种激素，一种激素也只能由一种内分泌细胞产生。目前认为，一种内分泌细胞可产生几种激素而一种激素也可由不同的细胞产生，如胰岛B细胞既可以产生胰岛素，同时可以产生与之拮抗的淀粉素(amylin)。再如LH和FSH是同一种垂体细胞分泌的。一种激素可有多种内分泌细胞产生的例子也很多，如不仅下丘脑神经元可以产生生长抑素，甲状腺C细胞、胰岛D细胞、肠上皮细胞及中枢和周围神经元也能产生生长抑素。这种现象有一定的临床意义。过去认为一种激素应由一种内分泌腺产生，如其他的部位也产生这种激素并引起疾病则称为异位内分泌综合征，现在认为“异位”内分泌部位在正常时也有少量激素分泌，所谓异位内分泌综合征只是病变的部位产生的激素较正常显著增多而已。由于此综合征常由肿瘤引起，故有人将其称为伴瘤综合征(paraneoplastic endocrine syndrome)。过去认为一种基因只对应一种肽类激素，现在认为一种基因可产生多种激素，因为基因可有多个启动子，不同的启动子产生的转录本的大小是不一样的，最后的蛋白质也不一样，此外还有初级转录本可有“选择性剪切”现象及初级翻译产物可裂解为几种不同的激素。传统的内分泌学里，每种激素都有特定的靶器官，现在已认识到，一些非靶器官也有激素的受体，故激素也可作用于这些“非经典的靶”。这一点有临床意义，可用雌激素拮抗剂如三苯氧胺等治疗乳腺癌，雄激素拮抗剂治疗前列腺癌等。

激素的作用机制是生命科学的基本问题之一，故受到了广泛重视。近来已阐明了Ras信号途径和JAK-STAT信号途径；发现大量脂类第二信使并对其产生及作用机制有进一步的认识；认识到信号传导是一个复杂的过程，细胞之间存在众多的相互作用(cross-talk)的信号途径，组成复杂的网络；确定了核受体超家族调节基因转录的基本过程，并认识到核受体从本质上说是一类配体调节的转录因子；通过高分辨NMR和X射线分析阐明了一些膜受体、异三聚体G蛋白、Ras蛋白及许多核受体在不同状态下的空间结构，并结合定点突变技术和基因敲除(knockout)技术使人们对这些蛋白质的结构和功能有了深入的认识。蛋白质分子中含有调节蛋白转运和在细胞内定位的内源性信号结构域的发现迎来了后基因组时代，人们正在探讨体内140 000种蛋白质与无数核酸和脂质之间的细胞内信号网络的特征和功能，回答细胞在接受不同的信号(如激素)刺激后，将如何启动细胞内的信号转导途径，又如何产生最终的生理或病理反应等问题。

应用转基因动物、基因打靶和基因敲除(gene knockout)技术，将研究手段精细到了具体的激素或激素受体基因，从而正确复制出单个激素或激素受体基因过度表达(亢进)或无表达(低下)的动物模型。目前已用这些方法对许多疾病基因、激素基因和危险因素的候选基因进行了广泛的研究，并且已将目标扩展到激素结合蛋白、激素结合蛋白的相关蛋白、受体亚型、受体调节蛋白、基因表达调节蛋白及信号传递途径中的所有成员。与此同时，还注意到了结构物质，如隙间连接(gap junction)元件，包括连接体(connexon)、连接素(connexin)、药物受体、离子通道蛋白等基因的研究。基本弄清了隙间连接分泌和信号传导的奥秘，发现了许多新的内分泌疾病与代谢疾病，如钙受体病、G蛋白病、水孔蛋白(aquaporin，AQP)病、分子钟(molecular colck)病和“老化钟”病等。

现代内分泌学的研究往往应用各相关学科的综合知识来完成。除生物化学、免疫学、遗传学与内分泌学仍紧密结合外，出现了综合应用生物物理学、模拟数学、工程学、计算机学、功能影像学、网络信息工程学技术来解决内分泌学理论与实践问题的新局面。例如，用分子生物学、工程力学、微电子学、免疫学和计算机技术制成了DNA芯片(DNA microarrays，DNA chips)，不久又推出了蛋白质芯片技术。这些技术将成为分子内分泌学进展的重要里程碑，而且在这些技术的基础上，人们已能从DNA与药物结合的空间构象上设计和合成新的受体调节剂。

二、疾病诊断

继生物法、化学法后，放射免疫分析法(RIA)、免疫放射分析法(IRMA)、放射受体分析法(RRA)的问世，推动了内分泌学的发展，使临床诊断水平大大提高。为了克服放射污染，各种酶免法(ELUSA)的出现，使灵敏度和特异性大大提高，目前已经广泛应用于临床。化学发光法是近年来发展起来的一种新的高灵敏的无放射污染的检测方法，它已展示了良好的应用前景。近来分子生物学技术也应用于内分泌疾病的诊断，例如，免疫多聚酶链反应法(immuno-polymerase chain reaction，IPCR)的检测灵敏度可达10-21
mol/L，这在理论上可检测到单个抗原(或抗体)分子的存在，而且特异到了感兴趣的具体的抗原决定簇或单个氨基酸分子(或残基)。若能排除污染因素，基本克服了长期困扰人们的免疫交叉反应问题。

在影像检查方面，许多激素相关性内分泌肿瘤(如乳腺癌、前列腺癌、PRL瘤、GH瘤等)和增生性病变(如甲状腺相关性眼病、特发性醛固酮增多症、家族性婴幼儿低血糖症等)亦可用核素标记的激素受体配体(如^11
铟-奥曲肽，111
In-octreotide)来计量激素受体的数目和结合力，在药物种类选择和疗效评价中也起到了预知和可知的独到作用。而正电子断层扫描(positron emission tomography，PET)亦可动态观察肾上腺、甲状腺等的功能和代谢过程，具有定量和定时的突出优点。

人类基因组计划已经完成，现又开始了后基因组计划的实施。这些工程为人类疾病的防治提供了有力武器，目前尚未完全查明病因和发病机制的一些内分泌疾病有望在“破译”人类基因图谱的前提下，用更简便、更快速的方法定位候选基因克隆，预计在不太长的时间内可将这些问题逐一解决。

疾病基因被克隆分离为疾病的早期诊断提供了基础。利用检测基因突变等分子生物学技术，可以在胚胎期、胎儿期识别基因型异常而表型正常的疾病携带者，并可对病人的严重程度及预后作出预测。如果我们用基因芯片(DNA芯片)技术对任何个体(包括胎儿)的疾病罹患率作出科学估计，并实现DNA检测的常规化和自动化，那么由此带来的疾病预防效果将是非常令人鼓舞的。

三、治疗

内分泌疾病治疗学近年来有许多进展，主要反映在两个方面：许多新药的问世并应用于临床和给药手段更多样化、有效。许多激素类似物在增强药物疗效、延长作用时间和提高特异性方面与天然的激素相比有其特点。如胰岛素类似物Lispro也试用于临床，解决了传统的正规胰岛素(RI)易形成寡聚体(二聚体和六聚体)而造成其吸收速度缓慢和作用时间过长(6～10h，易在餐后4～5h后产生低血糖)的不足。激素拮抗剂和激动剂的研制发展迅速，疗效不断提高(如奥曲肽和兰乐肽)，而且出现了一些调节激素受体和受体亚型功能的药物(如他莫昔芬)。激素的给药方式也有很大的改进。过去习用的皮下注射给药使用很不方便，现在许多激素可以采用鼻喷(降钙素、DDAVP 等)甚至口服(DDAVP)的给药方式。经呼吸道的气溶给药研究也取得了进展，胰岛素的气溶给药已用于临床，取得了良好的效果。泵输注给药能较好地控制给药量并可模拟激素的生理分泌，如胰岛素泵输注有效地维持机体需要的胰岛素浓度并成为强化胰岛素治疗的常用给药方式；LHRH泵输注能更好地模拟LHRH的生理性脉冲式释放。另外，γ刀、X刀、用核素标记受体配体或合成激素的底物的核素治疗已使内分泌肿瘤的病人免受手术创伤。胰腺、肾上腺肿瘤的镜下摘除也得到了广泛应用。最近，人们用基因重组技术、转基因技术及细胞工程技术在干细胞的定向诱导分化方面取得了重要突破。通过对主导调节物(master regulator)的操作，将胰-十二指肠的同源基因-1导入小鼠的肝脏，诱导表达胰岛素基因，合成和分泌胰岛素。这标志着用细胞工程技术来治疗内分泌功能减退症的时代已经来临。

(毕会民)

第二章  垂 体 疾 病

垂体是一个相对体积较小的腺体，呈双叶状，位于大脑底部的蝶鞍内。垂体分为垂体前叶和垂体后叶。前叶又称腺垂体，大约占整个腺体的80%。后叶又称神经垂体，包含垂体柄和垂体后叶。

内分泌系统直接由下丘脑所调控。下丘脑可以合成和分泌释放激素和抑制激素，通过垂体门静脉系统进入腺垂体，调节腺垂体各种分泌细胞激素的合成和分泌。垂体腺细胞主要有六种，其分泌激素和靶腺组织见表5-2-1。除此之外，还有滤泡星形细胞，它们不含分泌颗粒，一般不分泌已有记载的垂体激素，但有研究发现它们能产生生长因子，如纤维生长因子、血管内皮生长因子、滤泡抑制因子等。

表5-2-1　垂体激素及其作用腺体

垂体前叶在下丘脑释放或抑制激素的调节下分泌相应促激素，刺激其靶腺以促进靶腺激素的合成和分泌，后者又反作用于下丘脑和腺垂体，对其相应激素起抑制或兴奋作用，称为反馈作用。起抑制作用者为负反馈，兴奋作用者为正反馈。下丘脑-垂体-靶腺轴主要包括TRH-TSH-甲状腺激素、CRH-ACTH-可的松轴、GnRH-LH/FSH-性腺以及GRF-GH-IGF-1。泌乳激素是惟一一个由垂体产生、不受靶组织产生的激素反馈限制的垂体激素，但它受制于丘脑传来的正负输入。一个典型的调节环套既有正反馈部分，又有负反馈部分，下面以下丘脑-垂体-甲状腺轴为例说明垂体轴的调节。下丘脑产生的促甲状腺释放激素刺激垂体产生促甲状腺激素。甲状腺在促甲状腺激素作用下增加甲状腺激素的分泌，后者又抑制下丘脑的促甲状腺释放激素和垂体的促甲状腺激素的释放。垂体综合了促甲状腺释放激素的正反馈和甲状腺激素的负反馈作用。

第一节  垂 体 瘤

垂体瘤是一组发生于垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞的肿瘤。垂体瘤相当多见，约占颅内肿瘤的10%，无症状的小瘤在尸检时发现得更多。腺垂体的每一种分泌细胞及其推定的原始干细胞均可发生肿瘤性病变。在手术切除的垂体瘤中以分泌生长激素、泌乳素和鸦片-黑素-促皮质素原(POMC)的腺瘤占绝大多数；泌乳素瘤占三分之一以上，促性腺激素瘤和促甲状腺激素瘤仅占不到5%。还有不少肿瘤系无功能性，不分泌具有生物学活性的激素，但仍可合成和分泌糖蛋白激素的α亚单位，血中过多的α亚单位可作为肿瘤的标志物。

一、垂体瘤的分类根据

①激素分泌细胞的起源，如PRL、GH、ACTH、TSH、Gn/α亚单位，可为单一激素性或多激素性；②肿瘤大小，可分为微腺瘤(直径<10㎜)、大腺瘤(直径>10㎜)，大腺瘤可向鞍外伸展；③有无侵袭周围组织；④免疫组化和电镜特征，近年来通过利用每一种垂体激素特有的抗体来进行免疫组化研究并用来定义肿瘤的表型，电子显微镜可以提供更多的超微结构信息。

二、病理

垂体瘤90%为良性腺瘤，少数为增生，极少数为癌。多数为单个，小的呈球形或卵圆形，表面光滑，大的呈不规则结节状，有包膜，可侵蚀和压迫视交叉、下丘脑、第三脑室和附近脑组织与海绵窦。小腺瘤在临床上常仅有内分泌症状，甚至可无症状。

电镜下发现生长激素瘤和泌乳素瘤细胞内颗粒较大，泌乳素细胞内致密型颗粒直径可达1 200nm，稀疏型颗粒直径约为250nm。生长激素细胞内颗粒次之，直径350～450nm。促肾上腺皮质激素瘤细胞含致密型颗粒，直径250～450nm。促甲状腺激素瘤和促性腺激素瘤极罕见。仅从电镜形态尚难以确定其分泌功能，需结合免疫组织化学法来鉴定和识别不同细胞的分泌颗粒。

三、临床表现

垂体瘤早期可无症状，有些始终无症状，仅在解剖时发现。垂体瘤主要有两种表现：

1.病变的扩张作用

头痛为垂体瘤患者的常见症状，呈持续性头痛，也可呈胀痛伴阵发性加剧，位于前额、双颞侧、框后等处，系因肿瘤压迫或侵蚀硬脑膜或蝶鞍膈膜或牵引血管外膜神经纤维所致。

垂体瘤向前上方发展可压迫视交叉出现视力减退、视野缺损，主要为颞侧偏盲或双颞侧上方偏盲；向上方发展可影响下丘脑引起尿崩症、睡眠异常、食欲亢进或减退、体温调节障碍、自主神经功能失常、性早熟、性腺功能减退、性格改变；向侧方发展则可侵蚀海绵窦，压迫第3、4、6对脑神经而引起眼睑下垂、眼外肌麻痹和复视，第5对脑神经受累时可有神经麻痹、感觉异常、麻木或减退等；向下发展破坏鞍底和蝶窦易致脑脊液鼻漏和脑膜炎。

在肿瘤发展的基础上可发生垂体瘤内出血，引起剧烈头痛、视力急剧减退、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、脑膜刺激征和颅内压增高，称为垂体卒中。

2.激素的异常分泌

有功能垂体瘤细胞可分泌过多激素而引起相应临床表现，如生长激素过多引起肢端肥大症，ACTH过多发生Cushing病伴黑色素沉着等。

肿瘤增大压迫正常垂体组织而使激素分泌减少(除因垂体门静脉系统受压而多巴胺减少致催乳素增多外)，表现为继发性性腺、肾上腺皮质、甲状腺功能减退症。

四、诊断和鉴别诊断

详细询问病史和仔细的体格检查，包括神经系统、眼底、视力、视野检查，可为垂体瘤的诊断提供重要依据。垂体瘤的诊断主要采用影像学检查。头颅平片缺乏特异性和灵敏度，已被一些先进技术所取代，如CT、MRI，其优点已超越气脑和脑血管造影，是诊断垂体瘤较灵敏可靠的方法。各种垂体激素及其动态功能试验对诊断和鉴别诊断可提供一定的参考和疗效判断。最终诊断决定于病理检查。

蝶鞍增大要与空泡蝶鞍鉴别。原发性者多见于中年体胖的多产妇，很少有内分泌症候群和颅内压升高表现，内分泌功能试验大多正常或轻微异常，CT往往可获确诊。继发性者有垂体瘤等手术或放射治疗史，一般不难鉴别。无功能性垂体瘤者须除外鞍旁多种疾病，包括垂体外肿瘤(脑膜瘤、胶质瘤和各种转移癌等)、炎症与肉芽肿、变性、血管瘤等，垂体功能正常或偏低，神经症状较明显且早于内分泌异常，CT等检查可协助诊断。颅咽管瘤较多见于小儿和青少年，多数鞍上有钙化点为其特征。

五、治疗垂体瘤的治疗目标

①减轻或消除肿瘤占位病变的影响；②纠正肿瘤分泌过多激素；③尽可能保留垂体功能；④防止肿瘤对邻近结构的毁损；⑤激素的替代治疗。治疗方案的选择必须视肿瘤的性质、大小、周围组织受压及侵蚀情况与垂体功能、患者的全身情况而定。

1.手术治疗

除催乳素瘤外，手术在许多情况下是治疗垂体瘤的主要手段。颅内肿瘤一般均采取经蝶显微外科手术切除，手术治愈率为70%～80%，复发率为5%～15%，术后并发症如暂时性尿崩症、脑脊液鼻漏、感染发生率较低，死亡率很低。已向鞍上和鞍旁伸展的大腺瘤要考虑开颅经额途径切除肿瘤，手术治愈率降低，术后并发症增加，多发生尿崩症和腺垂体功能减退症，死亡率也增加。

2.放射治疗

垂体瘤采用常规放射治疗，多数情况是外科手术后的辅助疗法和与内科治疗相结合的疗法。一般剂量为40～50Gy在4～5周里进行，放射剂量＜45Gy比较安全。放射治疗的并发症与剂量有关，但也与患者的个体特异性有关。50%～70%的病人会出现部分或完全垂体功能减退，主要与下丘脑损伤有关。γ刀立体放射治疗，适用于包括垂体瘤在内的颅内深部的生长缓慢和较小肿瘤的治疗。

3.药物治疗

泌乳素瘤首先考虑用溴隐亭，使泌乳素水平快速回落，并使肿瘤体积有所减小，疗效优于手术，但停药后可再现高泌乳素血症和肿瘤增大，故须长期服药。迄今尚未发现应用溴隐亭出现胎儿畸形的情况，但为了安全，妊娠期宜停药。溴隐亭能刺激正常垂体释放生长激素，但在肢端肥大症却能抑制其分泌，也被用来治疗肢端肥大症，但效果远不及对泌乳素瘤的治疗效果。生长抑素类似物如奥曲肽可抑制一系列激素的分泌作用，包括生长激素和促甲状腺激素，适用于肢端肥大症和分泌促甲状腺激素肿瘤的治疗。对于Cushing病的药物治疗主要是针对类固醇生物合成的抑制，包括酮康唑、美替拉酮(甲吡酮)、双氯苯二氯乙烷(米托坦)。药物治疗主要是作为辅助治疗，或为了在手术前降低可的松的水平而使用。伴有腺垂体功能减退者可用靶腺激素替代治疗，详见相关章节。

第二节  泌 乳 素 瘤

泌乳素(PRL)分泌细胞占腺垂体细胞总数的15%～20%，妊娠期雌激素可使泌乳素细胞增加到70%。PRL基因位于第六号染色体，PRL是由198个氨基酸组成的单个多肽链，有三个二硫键，是垂体前叶惟一受下丘脑抑制性调控的激素。控制泌乳素路径发生药理改变，生理或代谢因素对泌乳素分泌的影响，新生物的影响等均可刺激PRL细胞分泌PRL(见表5-2-1)，形成高泌乳素血症。而泌乳素瘤是高泌乳素血症最常见的原因之一。

一、临床表现

泌乳素瘤为最常见的垂体肿瘤，多见于女性且多为微腺瘤，但绝经后的女性患者以大腺瘤为主，而在男性多为大腺瘤。女性患者典型症状为闭经、溢乳、不育。闭经主要是泌乳素抑制促性腺释放激素所致，长时期的雌激素分泌减少也会导致有些女性的骨量减少。男性则多有性欲低下、阳痿，以及少见的乳腺发育或溢乳。晚期出现颅内压迫症状，主要有头痛、视野缺损、眼外肌麻痹、急性视力减退、眼睑下垂、复视、眼球运动障碍等，偶尔可引发癫痫。肿瘤压迫垂体正常组织可引起继发性垂体功能减退，其靶腺功能减退的症状较轻。

二、诊断

泌乳素瘤的诊断主要依靠血清PRL水平和垂体影像学检查。如血清PRL>200μg/L，排除其他引起高泌乳素血症的因素(见表5-2-2)可确诊。血清PRL>100μg/L者应高度怀疑本病，结合影像学检查也可确诊。血清PRL<100μg/L的患者多数可能是其他原因所致高泌乳素血症，或系非PRL细胞垂体瘤压迫垂体柄、垂体门脉血供而使PRL增高，称为假性PRL瘤。垂体前叶功能试验中以TRH、甲氧氯普胺兴奋试验较有意义，正常人经刺激后PRL明显上升，但本病患者则因反应迟钝而上升很少。CT、MRI检查对微腺瘤的诊断很有价值。

表5-2-2　引起高泌乳素血症的因素

三、治疗

PRL瘤的治疗以药物为主，抑或于手术后辅以药物或放疗。PRL分泌的抑制因子为多巴胺，多巴胺对PRL细胞起着张力性抑制作用。溴隐亭为多巴胺受体激动剂，可减少泌乳素的分泌，恢复下丘脑-垂体促性腺激素的周期性分泌及卵巢对促性腺激素的反应性，消除闭经和溢乳，还可减小肿瘤体积。剂量可从每日2.5㎎开始，分两次，随饭服下。剂量宜逐渐增加，直到临床奏效。在达到适当的抑制泌乳素水平的效果后，应当维持最低有效量，停药后复发是其最大缺点。PRL瘤的自然发展过程尚不清楚，大多数微腺瘤并不发展为大腺瘤，但需要长期随访。

第三节  巨人症和肢端肥大症

生长激素(GH)分泌过多，在骨骺闭合之前引起巨人症(gigantism)，而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症(acromegaly)。

一、病因

生长激素分泌过多的原因主要有垂体性和垂体以外的原因：①垂体性：如发生在垂体的致密颗粒型或稀疏颗粒型GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞腺瘤、促泌乳生长激素细胞腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤病Ⅰ型的组成部分；②垂体外性：异位GH分泌瘤(胰腺癌、肺癌)、GHRH分泌瘤(下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌等)。

二、发病机制

本症发生的机制不明，兴奋性G蛋白的调节α亚单位的突变出现在35%～45%的生长激素细胞瘤中，由于Gsα发生点突变，而使腺苷酸环化酶自动激活，通过cAMP使蛋白磷酸化及细胞生长和分化，导致生长激素细胞瘤的发生。异位GHRH可见于神经内分泌瘤如类癌、甲状腺髓样癌、胰岛细胞癌、小细胞肺癌等，但临床不表现肢端肥大症，与肿瘤高度恶性、患者寿命大为缩短、未能达到充分表现以及所合成的GHRH量尚不足以刺激垂体分泌过多的GH有关。

三、临床表现

1.巨人症

常始于幼年，身材较同龄儿童高大，持续长高直到性腺发育完全、骨骺闭合，身高可达2米或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不发育，骨骺不闭合，在生长激素作用下可持续加速长高，可表现为面部粗糙、手脚增厚增大、心肺和内脏增大。若垂体瘤发展，迫使其他激素分泌减少，可导致腺垂体功能减退。多数可因心血管疾病而死亡。

2.肢端肥大症

发病率约为百万分之三，男女相当，多见于31～50岁。绝大多数是由垂体瘤所引起。起病缓慢，病程可长达20年以上，临床表现决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌情况以及对正常垂体组织压迫的影响。

(1)肌肉与骨骼：手与脚的肢端肥大、凸颌、前额圆凸，由于软骨过度增生和滑液的过度分泌导致关节疼痛，肢端肥大症患者有一半患有一定程度的腕管综合征。

(2)皮肤：皮肤皱褶增多，尤其是前额部分。软组织厚度增加，皮脂腺分泌过亢(油质感)，汗腺分泌亢进而有多汗，皮脂囊肿普遍。

(3)口腔：牙齿错位咬合、齿间缝增大、舌头变大、口唇变大。

(4)生殖系统：患者可伴有泌乳素分泌过多，而表现月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。

(5)神经精神：头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视，神经症状的轻重取决于肿瘤生长的位置和组织被侵犯程度。常有暴躁易怒、嗜睡或失眠、神经紧张等表现。

(6)新陈代谢：过多生长激素可拮抗胰岛素作用而出现糖耐量减低或糖尿病。患者可有1，25(OH)2
D_3
水平增高，而有肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。高磷血症与肾小管磷再吸收增加有关。

(7)心肺：血压增高、心脏扩大、动脉粥样硬化。肺部疾病发生率增高，肺功能异常，可有睡眠呼吸停顿综合征，与舌大后脱垂、吸气性咽下部塌陷有关。

(8)其他：结肠息肉增多，肢端肥大症患者有息肉恶化和结肠癌增大的危险。声带及下咽部软组织的变化导致病人声音低沉。足跟垫可增厚，肌软弱无力。普遍性内脏增厚，尤其是心脏、肾脏增大明显，甲状腺也可增大。

四、诊断

诊断依据有：①典型面貌、肢端肥大、身高等临床表现。②内分泌代谢紊乱证据：血浆(清)GH升高，24小时GH水平总值较正常人高10～15倍，GH分泌脉冲数增加2～3倍，基础GH水平增加达16～20倍；IGF-1升高可反映24小时GH分泌总体水平，可作为筛选和疾病活动性指标，也可作为肢端肥大症治疗是否有效的指标。TRH、LHRH兴奋试验可有GH反常升高；GHRH、生长抑素不能改变GH水平；左旋多巴试验可正常或升高。葡萄糖负荷(100g)后GH不能降低到正常值(0～5μg/L)，反而升高。③影像学检查发现包括颅骨、肢端改变及CT、MRI等发现。为确定肢端肥大症患者是否还有腺垂体其他功能改变需要做整个垂体的功能检测，如PRL、FSH/LH、TSH、ACTH及其相应靶腺功能测定。

五、治疗

治疗肢端肥大症的目标，一是解决占位病变所引起的症状和体征；二是在不引起下丘脑功能减退的情况下，恢复GH和IGF-1的正常水平以及防止肿瘤的复发。具体指标是血清IGF-1降为正常，葡萄糖负荷后血GH可转为正常(<10μg/L甚至5μg/L)。

1.手术治疗

手术应作为首选，经蝶手术切除微腺瘤安全有效。蝶鞍内微腺瘤最适宜手术切除，而大腺瘤尤其是向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。术后基础血浆GH应<5μg/L，葡萄糖负荷后血GH应<2μg/L，可作为治愈标准。手术并发症有尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、鼻窦炎、腺垂体功能减退症。

2.放射治疗

放疗作为术后仍有残余肿瘤的辅助治疗，可防止肿瘤细胞的生长，减少激素合成和分泌。放疗不能使肿瘤迅速缩小，且疗期太长，一般需要2～10年才能达到降低生长激素分泌水平的效果，还伴有腺垂体功能减退症的高发病率。γ刀适用于垂体小病变，可避免视交叉、视神经和海绵窦结构的损伤。

3.药物治疗

药物包括生长抑素类似物(奥曲肽)和多巴胺促效剂(溴隐亭)。患者对这两类药的反应取决于肿瘤细胞上受体的存在及密度。奥曲肽可抑制生长激素脉冲式分泌达8小时，可降低GH和IGF-1水平。奥曲肽100μg，一日三次，皮下注射，经数周后可迅速改善临床症状；较长时间治疗后软组织肿胀消失，也可减轻心血管并发症；长期治疗可缩小腺瘤，以便经蝶鞍手术，有较好的效果。副作用有胆石症和肠道吸收不良等。溴隐亭的疗效不如奥曲肽，而且剂量一般偏大，20～40mg/d，分三次口服。由于此药对GH的抑制不如奥曲肽完全，停药后可复发，故宜在术后、放疗尚未达疗效前应用以缓解临床症状。副作用有头晕、乏力、恶心、呕吐、便秘、体位性低血压、幻觉、随意运动障碍等。也可合用奥曲肽和溴隐亭。

肢端肥大症的治疗往往需要一种以上的治疗方法的相互配合，以提高疗效。异位GHRH综合征治疗应做有关肿瘤切除和(或)化疗等。

第四节  垂体前叶功能减退症

垂体前叶功能减退症(hypopituitarism)是由各种原因引起的垂体前叶全部或部分受损，导致一种或多种垂体激素分泌不足所致的临床综合征。儿童期发生腺垂体功能减退，可因生长发育障碍而形成垂体性侏儒症(见本章第五节)；成年人腺垂体功能减退症又称为Simmond病；妇女因产后腺垂体缺血性坏死所致者称为Sheehan综合征。

一、病因和发病机制

由垂体本身病变引起者称为原发性，由下丘脑以上神经病变或门脉系统障碍引起者称继发性腺垂体功能减退症(表5-2-3)。

表5-2-3　垂体功能减退症病因

1.垂体、下丘脑附近肿瘤压迫浸润

垂体瘤为引起本症的最常见原因，可压迫正常腺垂体；鞍上及鞍旁肿瘤、视神经胶质瘤等也可压迫垂体；垂体卒中也可影响垂体功能；各种转移癌、淋巴瘤、白血病、组织细胞增多症等均可浸润下丘脑-垂体，引起垂体功能减退。

2.产后腺垂体坏死及萎缩

由于产后大出血(胎盘滞留、前置胎盘)、产褥感染、羊水栓塞或脓毒性休克等，引起垂体血管痉挛、血栓形成或弥散性血管内凝血(DIC)，并且妊娠时垂体呈生理性肥大，加以垂体门脉系统易缺血，因而导致垂体坏死。妊娠时增生肥大的垂体受蝶鞍骨性限制，在急性缺血肿胀时极易受损，而且垂体门脉血管无交叉重叠，缺血时不易建立侧支循环，因此本症主要见于产后大出血，很少继发于其他原因的大出血。垂体后叶血供不依赖门脉系统，故产后大出血一般不引起后叶坏死。

3.感染和炎症

各种病毒、细菌、真菌感染引起脑炎、脑膜炎、流行性出血热、结核、梅毒等均可损伤下丘脑-垂体，引起功能减退。

4.手术、创伤或放射性损伤

垂体瘤切除、放疗，鼻咽癌等颅底及颈部放疗后均可引起本症。颅底骨折、垂体柄挫伤可阻断神经及门脉系统的联系而导致前叶及后叶功能减退。

5.其他

空泡蝶鞍、动脉硬化引起垂体梗死，颞动脉炎、海绵窦血栓可引起垂体缺血，糖尿病性血管病变引起缺血坏死等。长期糖皮质激素治疗可抑制相应垂体激素的分泌，突然停药可引起医源性腺垂体功能减退，出现单一性垂体激素分泌不足的表现。

腺垂体在胚胎发育过程中，由于同源框转录因子的突变而出现一种(GH)或多种垂体激素的分泌异常。Pit-1基因突变引起GH、PRL、TSH缺乏，PROP_1
突变者伴有LH、FSH、GH、PRL和TSH缺乏。核转录因子HESX_1
、PITX_1
、PITX_2
三个基因中的任何一个突变均可导致鼻中隔-视力发育不全综合征、下颌面骨发育不全综合征或Rieger综合征，这些综合征均有一种或多种垂体激素的缺乏。PROP_1
或POUF_1
的突变可导致严重的腺垂体功能减退，并有垂体的形态异常。

二、病理

随病因而异。肿瘤压迫浸润引起者参见垂体瘤有关内容。产后大出血、休克等引起者，垂体前叶大片缺血坏死，前叶后上方、柄部、中部和后叶可不累及，垂体动脉有血栓形成。久病者垂体明显缩小，大部分为纤维组织，仅有少许较大嗜酸性粒细胞和少量嗜碱性粒细胞。其他靶腺呈不同程度的萎缩。内脏也缩小，心脏呈褐色变性，生殖器官显著萎缩。

三、临床表现

据估计，约50%以上腺垂体组织破坏后始有症状，75%破坏时症状较明显，待破坏达95%时则有严重垂体功能减退。促性腺激素和泌乳素受累最早出现且较严重，促甲状腺激素缺乏次之，促肾上腺皮质激素缺乏较少见。本症的临床表现取决于各种垂体激素缺乏的速度及相应靶腺萎缩的程度。

1.FSH、LH和PRL分泌不足症群

本症的典型特征有产后无乳、乳腺萎缩、长期闭经与不育。常有毛发脱落，尤其是腋毛、阴毛，眉毛稀疏或脱落。男性胡须稀少，伴阳痿、性欲减退或消失，如发生在青春期前可有第二性征发育不全。生殖器萎缩，女性宫体缩小，会阴部和阴道黏膜萎缩，常伴阴道炎。男性睾丸松软缩小，肌力减退。

2.TSH分泌不足症候群

甲状腺继发性功能减退，患者常诉畏寒、少汗、乏力、嗜睡、体重增加、皮肤干燥而粗糙、毛发稀少(眉毛外1/3脱落)等。较重病例可有粘液性水肿、厌食、便秘、精神抑郁、神情淡漠、记忆力减退、反应迟钝，严重者伴幻觉、妄想、木僵或躁狂，甚至发展为精神分裂症。心电图示心动过缓、低电压、心肌损害、T波平坦或倒置等。

3.ACTH分泌不足症候群

ACTH缺乏使皮质醇分泌减少，导致继发性肾上腺皮质功能减退。患者常有极度疲乏、体力孱弱、体重减轻、纳差、恶心、呕吐、脉搏细弱、血压偏低。对胰岛素敏感性增加可有低血糖症发作。由于促肾上腺皮质激素-促脂素(ACTH-βLPH)中黑色素细胞刺激素(MSH)减少，故皮肤色素减退，有别于原发性肾上腺皮质功能减退症中肤色变黑。

4.GH不足症候群

成人一般无特殊症状，儿童可引起生长障碍(侏儒症)。

5.垂体内或其附近肿瘤压迫症候群

最常见者为头痛及视交叉受损引起偏盲甚至失明等。X线片示蝶鞍扩大，床突被侵蚀与钙化点等病变。有时有颅压增高症群。垂体瘤或垂体柄受损、门脉阻断时，多巴胺作用减弱、泌乳素分泌增多，女性呈溢乳、闭经、不育，男性诉阳痿。

根据上述症候群，临床上又分为以下四型：①混合型，最常见；②性腺功能减退型，亦常见；③继发性粘液水肿型，少见；④低血糖型，最少见。

四、并发症

有继发性肾上腺皮质功能减退和混合型病例，可发生下列并发症：

1.感染

常发生肺部、泌尿道和生殖系统的细菌感染，也可伴有真菌或其他微生物感染。

2.垂体危象及昏迷

各种应激如感染、腹泻、呕吐、失水、饥饿、寒冷或高温、手术、外伤、麻醉、酗酒及各种镇静安眠药、降血糖药等均可诱发垂体危象及昏迷。临床表现为高热型(体温>40℃)、低温型(体温<30℃)、低血糖型、循环衰竭型、水中毒型或混合型。出现精神失常、谵妄、高热、低温、恶心、呕吐、低血糖、昏厥、昏迷等症候群。

五、实验室和其他检查

腺垂体激素的测定可为腺垂体功能减退提供直接证据，靶腺激素的测定则可为腺垂体功能不足提供间接证据。故需要进行下丘脑、垂体及靶腺激素测定，且兴奋试验有助于了解相应靶腺激素的储备及反应性，也可明确垂体功能减退系垂体性抑或下丘脑性。

1.下丘脑-垂体-性腺轴功能检查

基础水平试验主要测定血FSH、LH、雌激素(或睾酮)，有月经的女性尚需考虑不同月经周期激素的周期性波动，进行综合分析。LHRH兴奋试验可协助定位诊断，静脉注射LHRH100～200μg后于0、30、45、60min抽血测FSH、LH。正常人多在30～45min时出现高峰，反应较弱或延迟者提示病变在下丘脑，无反应则提示腺垂体功能减退。

2.下丘脑-垂体-甲状腺轴功能检查

T_3
、T_4
、FT_3
、FT_4
、TSH均低于正常者提示可能为垂体病变。TSH升高者为原发性甲状腺疾病所致。TRH兴奋试验可确定病变部位，静脉注射TRH100～200μg，正常者15～30min时血TSH达高峰(增加为基值的3～5倍以上)，垂体功能减退者常无增加或稍增加(仅为基值的1～2倍)，延迟至60min或90min上升者提示病变位于下丘脑。

3.下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能检查

24h尿17-羟皮质类固醇、游离皮质醇及血皮质醇均低于正常，血ACTH可降低。CRH兴奋试验有助于确定病变部位，静脉注射CRH1μg/㎏后，正常者15minACTH可达高峰，反应低下或无反应者提示ACTH分泌功能减退。葡萄糖耐量试验示血糖低平曲线。

4.下丘脑-垂体-生长激素轴功能检查

绝大多数患者GH储备降低。但正常人GH呈脉冲式分泌，有昼夜节律，且受年龄、饥饿、运动等因素的影响，故一次测定血清GH水平并不能反映GH的储备能力，宜多次测定，必要时可做24h尿GH测定。GHRH兴奋试验也可协助病变定位。另外，胰岛素耐受试验也有助于了解GH的储备，但忌用于老年人、冠心病、有惊厥和粘液水肿患者。

影像学检查，如CT、MRI等对垂体、下丘脑病变有重要意义。

六、诊断和鉴别诊断

详细询问病史，结合临床表现、实验室资料和影像学发现，排除其他疾病后可做出诊断。应与下列疾病相鉴别：

1.神经性厌食

多为年轻女性，精神症状和恶液质表现较突出，可伴有神经性贪食交替出现。除性腺功能减退较明显外，其余的垂体功能大多正常。

2.多发性靶腺功能减退

如Schimidt综合征患者有皮肤色素加深及粘液水肿，而腺垂体功能减退者多肤色浅淡、粘液水肿少见。由于靶腺激素分泌减少，刺激相应腺垂体激素分泌增加，有别于腺垂体功能减退时垂体激素的下降。

七、治疗

1.注意营养和护理

患者宜进高热量、高蛋白及富含维生素膳食，还需补充适量的钠、钾、氯等离子，但不宜过度饮水。尽量预防感染、过度劳累和应激刺激。

2.激素替代治疗

替代疗法取决于激素功能减退的类别和程度，必须因人而异。大多数患者宜用靶腺激素替代治疗，疗效较满意，但需要长期，甚至终身维持治疗。

(1)补充糖皮质激素：最为重要，且要先于甲状腺激素的补充，以防止肾上腺危象的发生。首选氢化可的松(可的松、泼尼松等需经肝脏转化为氢化可的松而见效)，剂量视病情而定。较重病例每日30㎎(相当于可的松37.5mg,泼尼松7.5mg)，模拟生理分泌口服，即每日上午8时服全日量的2/3，下午2时服1/3。根据病情调节剂量，应激情况下适当增加剂量。

(2)补充甲状腺激素：须从小剂量开始，以免加重肾上腺皮质负担而诱发危象。开始时，干甲状腺片每日10～20㎎，数周内逐渐增加至60～120mg。或用LT_4
每日25μg，每2周增加25μg，直至每日75～100μg。剂量大时可分次口服。随时注意反应和心率等，以免过量。对老年人、冠心病、骨密度低者一定要缓慢递增剂量。

(3)补充性激素：育龄妇女，病情较轻者可采用人工月经周期治疗。每晚口服己烯雌酚0.5～1mg(或乙炔雌二醇0.02～0.05mg)，连服20天，至服药第11日起，每日加用黄体酮10mg肌肉注射(或安宫黄体酮6～10mg口服)，两药同时用完，停药后3～7日出血。于出血第5日重复用药，周期使用可维持第二性征和性功能。可用人绝经促性素(HMG)或绒毛膜促性素(HCG)以促进生育。下丘脑病变引起者还可用LHRH(以输液泵作脉冲式给药)和氯米芬，以促进排卵。男性患者可用丙酸睾酮，每周2次，每次25～50mg肌注，或庚酸睾酮每2周肌注200mg，可改善性功能，促进第二性征的发育，增强体力，但应防治前列腺癌。也可用HMG、HCG或LHRH以促进生育。

除儿童垂体性侏儒症(见本章第五节)外，一般不必应用人生长激素。

3.病因治疗

对于肿瘤患者可采取手术、放疗和化疗等措施(详见相关章节)。因出血、休克引起的缺血性垂体坏死，其关键在于预防，应加强产妇围生期的监护，及时纠正产科病理状态等。

4.危象处理

(1)快速静脉推注50%葡萄糖液40～60ml，继以10%葡萄糖生理盐水静脉滴注，以抢救低血糖症及失水等。

(2)液体中加入氢化可的松，每日200～300mg，或用地塞米松注射液进行静脉或肌肉注射，也可加入液体内滴入。

(3)有循环衰竭者按休克原则治疗，有感染者应积极抗感染治疗。

(4)低温者，可用热水浴疗法、电热毯等使病人体温回升至35℃以上，并开始用小剂量糖皮质激素和甲状腺制剂治疗。

(5)高温者，用物理降温法，并及时除去诱因，慎用药物降温。

(6)水中毒者，口服泼尼松10～25mg或可的松50～100mg或氢化可的松40～80mg，以后每6h用1次。不能口服者用氢化可的松50～200mg(地塞米松1～5mg)，加入5%葡萄糖液40 ml，缓慢静脉注射。

禁用或慎用吗啡等麻醉剂、巴比妥类镇静催眠剂、氯丙嗪等中枢抑制剂及各种降血糖药，以免诱发昏迷。

第五节  垂体性侏儒症

垂体性侏儒症，是指自儿童期起病的由于腺垂体生长激素(GH)缺乏所导致的生长发育障碍，又称生长激素缺乏性侏儒症(growth hormone deficiency dwarfism)。其病因可分为特发性和继发性；可由垂体本身疾病所致(垂体性)，也可由下丘脑功能障碍导致GH缺乏(下丘脑性)；可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。本病多见于男性。

一、病因与发病机制

约2/3生长激素缺乏性侏儒症为特发性，临床上无明显病因。病理检查偶可发现垂体萎缩和纤维化。近年发现接受生长激素释放素(GHRH)治疗的患者中有2/3的人GH水平升至正常，生长加速，说明大部分病例的原发病变部位在下丘脑。迄今尚未见GHRH基因突变的报道。下丘脑和垂体之间解剖和功能的联系失常是引起GH不足的重要原因，多种神经递质和神经肽参与此调节过程。GH作用于肝、肾等靶器官产生生长介素，因其结构与胰岛素相似，故又称胰岛素样生长因子(IGF)。IGF-1的结构和功能同生长介素C，是骨骼生长的主要介质；IGF-2是另一种对GH依赖较小，对软骨生长和增殖影响较小的介质。

少数病人有家族史，多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或伴性遗传。现已证实遗传性垂体性侏儒症有7种，其中4种为单缺GH，目前了解稍多的是hGH基因缺失或突变引起的IA型单缺GH的垂体性侏儒症，少数为多种垂体激素缺乏，合并促性腺激素缺乏最为常见。

下丘脑-垂体肿瘤也可引起本症，最常见者为颅咽管瘤。其他如感染(脑炎、脑膜炎)、创伤、放射损伤等均可影响下丘脑-垂体功能，引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。

极少数患者为原发性GH不敏感综合征(又称Laron侏儒症)，有严重GH缺乏的临床表现，但血浆GH水平并不降低甚或升高，对外源性GH有抵抗，血清IGF-1降低，几乎无生长激素结合蛋白(GHBP)。本病与GH受体功能异常有关，可能由于肝细胞GH受体基因缺陷而不能产生IGF所致。

二、临床表现

特发性生长激素缺乏性侏儒症患者出生时身长体重往往正常，数月后才开始生长发育迟缓，但常不被发觉，到2～3岁后与同龄儿童的差别则日益明显，但生长并未完全停止，只是速度极为缓慢(3岁以下低于每年7cm，3岁至青春期不超过每年4～5cm)。体态一般较匀称，成年后多仍保持童年体形和外貌，皮肤较细腻，有皱纹，皮下脂肪有时可略丰满，营养状态一般良好。成年后身高一般不超过130㎝。

患者至青春期，性器官仍不发育，第二性征缺如。男性生殖器小，与幼儿相似，睾丸细小，多伴有隐睾症，无胡须；女性表现为原发性闭经，乳房不发育。单一性GH缺乏者可出现性器官发育和第二性征，但往往明显延迟。

智力发育一般正常，学习成绩与同龄人无差别，但年长后多因身材矮小而自卑、不合群。

继发性生长激素缺乏性侏儒症除上述表现外，还可有原发病的各种症状。如由下丘脑-垂体部位肿瘤引起者可有头痛、视力下降、视野缺损等压迫症状，后期还可出现颅内压增高的表现，以及嗜睡、抽搐等。

X线片可见长骨短小，骨龄幼稚，骨骺久不融合。

三、诊断和鉴别诊断

生长激素缺乏性侏儒症的诊断主要根据其临床特征，血清GH基值明显减低或测不出，结合兴奋试验，以及IGF-1测定等做出诊断。

GH的释放呈脉冲式，其正常基值仅0～5μg/L，故不能仅依靠此值做出诊断，需做兴奋试验，包括胰岛素低血糖兴奋试验、精氨酸兴奋实验、左旋多巴兴奋试验、可乐定兴奋试验等。本病患者经兴奋后血清GH无明显升高(常低于5μg/L)，而正常人则可超过10μg/L。为了鉴别特发性生长激素缺乏性侏儒症是下丘脑性或垂体性，可做GHRH兴奋试验，兴奋后血清GH峰值超过5μg/L者为下丘脑性，低于5μg/L者为垂体性。但严重GH缺乏时，一次GHRH注射常不足以兴奋垂体释放GH，需多次注射才能启动垂体释放GH。多数生长激素缺乏性侏儒症患者血清IGF-1降低，因此血清IGF-1水平的测定也有助于诊断。有研究发现1～8岁儿童血清IGF-1浓度<0.15IU/L，9～17岁青少年<0.45IU/L者应高度怀疑患有本病。

生长激素缺乏性侏儒症确诊后，尚需进一步寻找病因。应做视野检查、蝶鞍X线摄片等，必要时可做CT、MRI等以除外垂体瘤。特发性者临床上找不到明显原因。

生长激素缺乏性侏儒症需与下列疾病相鉴别：

1.全身性疾病所致的侏儒症

儿童期心、肝、肾、胃肠道等脏器的慢性疾病和各种慢性感染如结核、血吸虫病、钩虫病等，均可导致生长发育障碍，可根据其原发病的临床表现加以鉴别。

2.青春期延迟

生长发育较同龄儿童延迟，往往十六七岁尚未开始发育，因此身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据。一旦开始发育，骨骼生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常人标准。

3.呆小病

发生于胎儿或新生儿的甲状腺功能减退症，称为呆小病，可引起明显生长发育障碍。患者除身材矮小外，智力常迟钝低下，还伴有甲状腺功能减退的其他表现。

4.性腺发育障碍症(Turner综合征)

这为一先天性性分化异常疾病，患者表型为女性，体格矮小，特殊面容，性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例核型为45，X(即缺少第二个性染色体)。

四、治疗

1.生长激素

GH替代疗法是治疗本症的最理想方案，尤其是早期使用，可使生长发育恢复正常。GH有种属特异性，动物GH对人类无效。近年来基因重组人生长激素(hGH)有两种，第一代hGH是大肠杆菌合成的蛋氨酸hGH，有一定抗原性；第二代hGH是无蛋氨酸的单聚体，比蛋氨酸hGH的抗原性小，但价格昂贵。治疗剂量一般为每周0.5～0.7U/kg体重，分6～7次肌注或皮下注射。初用时，身高增长速度可达每年10cm，以后疗效渐减。注射hGH的局部及全身副作用极少，偶有报告股骨头滑脱者。

如伴有甲状腺功能减退，需先给予甲状腺激素。对下丘脑性特发性GH缺乏性侏儒症患者还可采用人工合成的生长激素释放素(GHRH-44)治疗，24μg/kg体重，每晚睡前皮下注射，连续6个月，可使生长速度明显增加，疗效与hGH相似。

2.同化激素

睾酮可促进蛋白质的合成，对生长激素缺乏性侏儒症患者在使用初期可使身高增加，但因同时可促进骨骺提早融合而致生长停止，患者最终身材仍然明显矮小，疗效很不理想。人工合成的同化激素有较强的促进蛋白质合成作用而雄激素作用较弱，故可促进生长，并可减轻骨骺融合等副作用。临床上常用苯丙酸诺龙，一般可在12岁后小剂量间歇应用，每周1次，每次10～12.5mg，肌肉注射，疗程以1年为宜。有时第1年内可长高10cm左右，但以后生长缓慢，身材仍矮小。

3.人绒毛膜促性腺素(HCG)

该激素能促使黄体的形成和分泌，或促进睾丸间质细胞分泌睾酮，只适用于年龄已达青春发育期、经上述治疗身高不再增长者，每次500～1 000U，肌肉注射，每周2～3次，每2～3个月为一疗程，间歇2～3个月，可反复应用1～2年。过早应用可引起骨骺融合，影响生长。而男孩可引起乳腺发育。

继发性生长激素缺乏性侏儒症应针对原发病进行治疗。

第六节  尿  崩  症

尿崩症(diabetes insipidus)是指下丘脑和(或)垂体病变引起精氨酸加压素［(arginine vasopressin,AVP)，又称抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)］严重缺乏或部分缺乏(中枢性尿崩症，central diabetes insipidus,CDI)，或AVP基因/AVP载体蛋白基因，或肾脏病变引起肾远曲小管、集合管上皮细胞AVP受体和(或)水孔蛋白(aquaporin,AQP)及受体后信息传递系统缺陷，对AVP不敏感(肾性尿崩症，nephrogenic diabetes insipidus,NDI)，从而引起多尿、烦渴、多饮、低比重尿和低渗尿为特征的一组临床综合征。本节着重介绍中枢性尿崩症。

一、病因和发病机制

1.原发性(特发性)尿崩症

病因不明，部分患者尸检时发现下丘脑视上核与室旁核神经细胞明显减少或几乎消失，近年有研究发现患者血中存在针对下丘脑AVP细胞的自身抗体。

2.继发性尿崩症

(1)肿瘤：包括垂体瘤、颅咽管瘤、胚胎瘤、松果体瘤、胶质瘤、脑膜瘤、转移性肿瘤(肺癌、乳腺癌、直肠癌、白血病)等，尿崩症可能是蝶鞍上肿瘤所致的最早临床症状。

(2)头颅外伤及垂体下丘脑手术：创伤性尿崩症有暂时性、永久性或三相性三种形式。术后尿崩症多为暂时性；神经垂体或下丘脑严重受损可引起永久性尿崩症；神经垂体受损引起三相性，即急性期(4～5天)尿量明显增加、尿渗透压下降，中间阶段尿量迅速减少、尿渗透压上升，第三阶段为永久性尿崩症。

(3)肉芽肿：见于结节病、组织细胞增多症、类肉瘤、黄色瘤等。

(4)感染性疾病：见于脑炎、脑膜炎、结核、梅毒等。

(5)血管病变：见于动脉瘤、主动脉冠状动脉搭桥术后等。

(6)其他：自身免疫性疾病也可能引起CDI，患者血清中有抗AVP细胞抗体。妊娠期由于AVP降解酶活性增高，加快了AVP的降解，可出现轻度尿崩症。Sheehan综合征患者应用可的松治疗后也可表现出尿崩症症状。

3.遗传性尿崩症

少数患者有家族史，呈常染色体显性遗传。可由AVP基因或AVP载体蛋白基因突变引起。部分家族性CDI患者有AVP-NPⅡ基因突变。AVP基因突变可引起分子折叠、加工、降解等方面的障碍，继而引起AVP神经元的损害。本症还可是DIDMOAD综合征的一部分(表现为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋，又称Wolfram综合征)。

根据发病机制不同，尿崩症可分为中枢性尿崩症、肾性尿崩症、原发性烦渴和妊娠期尿崩症。根据AVP缺乏的程度，又可分为完全性尿崩症和部分性尿崩症。任何病变破坏下丘脑正中隆突(漏斗部)以上部位，常引起永久性尿崩症；若病变在正中隆突以下的垂体柄至神经垂体，则可引起暂时性尿崩症。

二、临床表现

CDI可发生于任何年龄，但多见于青少年，男性多于女性，男女之比为2∶1。起病常较急，一般起病日期明确，主要表现为多尿、烦渴、多饮。夜尿显著增多，24h尿量可达5～10L，最多不超过18L，但也有报道达40L/d者。尿比重1.001～1.005，尿渗透压50～200mOsm/kg·H_2
O，尿色淡如清水。长期多尿可导致膀胱容量增大，因此排尿次数有所减少。部分性尿崩症患者症状较轻，24h尿量仅为2.5～5L，如限制饮水，尿比重可达1.010～1.016，尿渗透压可超过血浆渗透压(300±10 mOsm/kg·H_2
O)，达290～600 mOsm/kg·H_2
O。

由于低渗性多尿，血浆渗透压常轻度升高，导致口渴中枢兴奋，患者因烦渴而大量饮水、喜冷饮。如有足够的水分供应，患者一般健康可不受影响。多尿、烦渴在劳累、感染、月经期和妊娠期均可加重。当病变累及口渴中枢时，口渴感减退或消失，或由于手术、麻醉、颅脑外伤等使患者意识不清，如不及时补充大量水分，可出现严重失水、血浆渗透压和血清钠浓度明显升高，出现极度软弱、发热、精神症状，甚至死亡，多见于继发性尿崩症(尚有原发病的临床特征)。遗传性尿崩症幼年起病，因口渴中枢发育不全也可引起脱水及高钠血症。当尿崩症合并腺垂体功能减退时，症状反而会减轻，但糖皮质激素替代治疗后症状再现或加重。

三、诊断和鉴别诊断

凡有多尿、烦渴、多饮、低比重尿、低渗尿者，均应考虑尿崩症的可能性，下列试验有助于进一步确诊和鉴别诊断。

1.血浆AVP测定

正常人血浆AVP(随意饮水)为2.3～7.4pmol/L(RIA法)，禁水后可明显升高。本病患者低于正常水平，且禁水后也不增加或略有增加。在禁饮至尿渗透压达到高峰，连续两次尿渗透压之差<30 mOsm/kg·H_2
O，且继续禁饮尿渗透压也不再增加时(称为平顶状态，此时尿渗透压值称为平顶值)，测血浆AVP水平有助于鉴别诊断：完全性尿崩症患者血浆AVP浓度测不到；部分性者低于正常范围；NDI患者血浆AVP浓度往往偏高；精神性烦渴者则在正常范围内。

2.禁水试验

正常人禁止饮水一段时间后，体内水分减少，血浆渗透压升高，AVP大量分泌，因此尿量减少，尿液浓缩，尿比重及渗透压升高。尿崩症患者由于缺乏AVP，禁水后尿量仍多，尿比重和渗透压仍低。

方法：本试验应在严密观察下进行。禁水前测体重、血压、尿量、尿比重或渗透压。禁水时间为8～12小时，禁水期间每2小时排尿一次，测尿量、尿比重或渗透压，每小时测体重和血压。如患者排尿较多、体重下降3%～5%或血压下降明显，应立即停止试验，让患者饮水。

结果：正常人禁水后尿量明显减少，尿比重超过1.020，尿渗透压超过800 mOsm/kg·H_2
O，不出现明显失水。尿崩症患者禁水后尿量仍多，尿比重一般不超过1.010，尿渗透压不超过血浆渗透压。部分性尿崩症患者体内有一定量的AVP分泌，但不足以维持正常调节，禁水后尿比重可超过1.015，但小于1.020，渗透压可超过血浆渗透压，但与正常人相比，仍显不足。禁水后尿最大浓缩能力除AVP外，还取决于肾髓质高渗状态，所以仅根据禁水后能达到的最大尿比重或渗透压来诊断尿崩症，有时不可靠。

3.禁水-加压素试验

禁水一定时间后，尿浓缩至最大渗透压而不能再上升时，注射加压素。正常人禁水后已有大量AVP释放，注射大量外源性AVP后，尿渗透压也不再升高。尿崩症患者缺乏AVP，注射外源性AVP后，尿渗透压可进一步升高。

方法：禁水时间视患者多尿程度而定，重者数小时即可，轻者需十几小时或更长。当尿渗透压达平顶值时，测血浆渗透压，然后皮下注射加压素5U，注射后1小时和2小时测尿渗透压，对比注射前后的尿渗透压。

结果：正常人注射前后的尿渗透压变化不大，仅少数人稍升高，但不超过5%。精神性烦渴者与正常相似。尿崩症患者注射外源性AVP后，尿渗透压仍可上升，较注射前至少增加9%以上。AVP缺乏程度越重，增加的百分比越多。NDI患者在禁水后尿液不能浓缩，注射加压素后仍无反应。本法简单、可靠，但也需在严密观察下进行，防止在禁水过程中出现严重脱水。

4.其他检查

高渗盐水试验也曾用于尿崩症的诊断和鉴别诊断，但该试验对高血压与心脏病患者有一定危险，现已少用。

继发性尿崩症还需进一步查找病因，应进行视力和视野检查、蝶鞍X线摄片、CT或MRI等检查，以及针对AVP(包括AVP-NPⅡ)基因、AVP受体基因、AQP-2基因等突变分析可明确部分NDI的分子病因。

CDI应与下列以多尿为主要表现的疾病鉴别：

(1)精神性烦渴

主要表现为烦渴、多饮、多尿、低比重尿，但并不缺乏AVP。主要是精神因素引起烦渴和多饮，继而导致多尿和低比重尿。这些症状可随情绪而波动，并伴有其他神经症的症状。上述诊断性试验均在正常范围内。

(2)肾性尿崩症

分先天性和后天性两种。先天性NDI是由于肾小管对AVP不反应所致，临床表现与CDI极为相似。大多有家族史，多为男性发病，女性只表现为轻症。约90%患者是X性连锁隐性遗传，与V_2
受体基因突变有关；约10%患者为常染色体隐性遗传，由于编码AQP-2基因突变所致。禁水-加压素试验同时测定血浆AVP有助于鉴别。后天性NDI可由于电解质紊乱(低钾血症、高钙血症等)、药物(锂盐、去甲金霉素等)以及肾脏疾病(肾盂肾炎、肾淀粉样变、镰形细胞性贫血、多发性骨髓瘤等)影响受体和受体后环节，从而阻碍AVP抗利尿作用的正常发挥。根据病史、肾功能检查及血、尿电解质测定不难鉴别。

四、治疗

1.激素替代疗法

该疗法完全性CDI及部分性CDI使用口服药疗效不佳者。

(1)加压素水剂：作用仅能维持3～6小时，每日需多次注射，长期应用不便。主要用于脑损伤及手术时出现的尿崩症，每次5～10U，皮下注射。

(2)赖氨酸加压素：即尿崩停粉剂，是一种鼻腔喷雾剂，每次鼻吸入20～50㎎，4～6h一次。长期使用可引起慢性鼻炎而影响吸收。

(3)鞣酸加压素注射液：即长效尿崩停(5U/ml)，肌肉注射，从0.1 ml开始，根据每日尿量逐步增加，可达每次0.5～0.7 ml，作用可维持3～4天。用时应摇匀，过量可引起水中毒。

(4)DDAVP：1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管加压素(desmopressin)，是一种人工合成的精氨酸加压素类似物。DDAVP抗利尿作用强，而缩血管作用只有AVP的1/400，抗利尿与升压作用之比为4 000∶1，作用时间达12～24小时，是目前治疗尿崩症较理想的药物。皮下注射1～4μg或鼻内给药10～20μg，大多可保持12～24小时的抗利尿作用。口服制剂(每片含DDAVP0.1或0.2mg)的用量视病情而定。

2.其他抗利尿药

(1)氢氯噻嗪：每次25mg，每日2～3次，可使尿量减少一半。其作用机制可能是由于尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管的原尿减少，因此尿量减少。长期服用可能引起低钾、高尿酸血症等，应适当补充钾盐。

(2)氯磺丙脲：可刺激垂体分泌AVP并加强AVP的水重吸收作用，可增加肾小管cAMP的生成，但对NDI无效。服药后尿量减少、尿渗透压增高，每日剂量不超过0.2g，早晨一次口服。本药可引起严重低血糖，也可引起水中毒，使用时应注意。

(3)卡马西平：也能刺激AVP的分泌，使尿量减少，但作用不及氯磺丙脲。每次0.2g，每日2～3次。副作用有粒细胞减少、肝损害、疲乏、眩晕等。

3.病因治疗

继发性尿崩症者应尽量治疗其原发病。

该病预后取决于尿崩症的病因。轻度脑损伤或感染引起的一过性尿崩症可完全恢复。颅内肿瘤或全身性疾病所致者，预后不良。特发性尿崩症常属永久性，在充足的水分供应和适当的抗利尿治疗下，通常可基本维持正常的生活。

(毕会民)

第三章  肾上腺疾病

第一节  概    述

一、解剖1.肾上腺的位置

肾上腺左右各一，位于腹膜后，双侧肾脏的内上方，第一腰椎椎体两侧，相当于第十一肋水平，一般右侧肾上腺稍高于左侧肾上腺。左右两侧肾上腺的毗邻关系不同：右侧肾上腺上方是膈脚，前上方是肝脏，前面有十二指肠经过，内侧为下腔静脉，外侧是右肾内上缘；左侧肾上腺上方借网膜囊与胃后壁相隔，后上附于膈肌左脚，前下方有胰体与脾血管，内侧为腹主动脉，外侧是左肾内上缘。

2.肾上腺的形态

肾上腺表面呈鲜黄色，左侧肾上腺以半月形(65%)为主，右侧肾上腺主要为锥体形(78%)。成人正常肾上腺一侧重约4～5g，双侧体积大致相等，其长、宽、厚分别为：4～6cm，2～3cm，0.3～0.6cm。肾上腺有完整的包膜，并以周围的脂肪囊固定其位置，因而不随呼吸及肾脏的上下移动而移位(左侧肾上腺固定于主动脉，右侧肾上腺固定于下腔静脉和肝脏)。

3.肾上腺的血液供应、淋巴回流及神经支配

(1)血液供应：肾上腺的血供极为丰富。每侧有三支动脉供应：即起自膈下动脉的肾上腺上动脉，起自腹主动脉的肾上腺中动脉，起自肾动脉的肾上腺下动脉。每支动脉均发出许多分支，进入肾上腺包膜，并在包膜下形成小动脉网，最后大部分在肾上腺皮质束状带细胞间形成静脉窦。

肾上腺接受双重血液供应：一种是穿过肾上腺皮质直接到髓质再分支的小动脉，含氧多，是一种动脉型血供。另一种是肾上腺皮质血窦向髓质的延伸，血流中富含肾上腺皮质分泌的激素，是一种静脉型血供。

肾上腺静脉不与动脉伴行，而是以静脉窦的形式延伸至肾上腺髓质。髓质的毛细血管先汇集成小静脉，再汇入中央静脉，构成皮质和髓质间特殊的门脉系统，穿出肾上腺成为肾上腺静脉。左肾上腺静脉汇入肾静脉，右肾上腺静脉汇入下腔静脉，少数汇入右膈下静脉、右肾静脉、副肝右静脉。

肾上腺的血液供应有三点值得特别提出：一是任何原因所致的一侧肾上腺动脉缺血可引起对侧肾上腺功能及形态方面的变化，长期缺血可造成对侧肾上腺器质性损害。二是肾上腺血管内皮细胞的表型表达可能具有特殊性，肾上腺组织的血管既含有连续性内皮细胞层又含有绒毛尿囊膜(chorioallantoic membrane，CAM)的间充质细胞。三是肾上腺髓质的肾上腺素的合成必须以高浓度的皮质醇为前提，糖皮质激素可增强肾上腺髓质细胞内N-甲基转移酶的活性，使去甲肾上腺素甲基化为肾上腺素，肾上腺皮质的其他激素对髓质细胞的激素生成亦有明显影响。

(2)淋巴回流：肾上腺淋巴管沿血管方向引流，离开腺体后，注入腹主动脉旁淋巴结、下腔静脉淋巴结及腰淋巴结等。肾上腺皮质癌可以通过淋巴管转移到多处。

(3)神经支配：肾上腺髓质主要受交感神经支配。来自T_12
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脊髓交感神经节前纤维，通过腹腔神经丛随肾上腺小动脉进入肾上腺髓质，以突触的形式终止于嗜铬细胞的周围。嗜铬细胞由早期发育的神经系统分化而来，类似于交感神经节后神经元。少许副交感神经通过相同的途径进入肾上腺髓质。以前认为肾上腺皮质并无直接的神经支配，仅少量交感神经末梢可终止于腺体被膜下小动脉，影响皮质的血液供应，但近年来的研究表明肾上腺皮质亦受到神经纤维的直接支配。这些神经纤维终止于球状带细胞，释放儿茶酚胺和神经肽-Y(NPY)。

从组织学上分，肾上腺分为皮质与髓质两层。成人肾上腺皮质占80%～90%，髓质占10%左右。

二、肾上腺皮质及其激素

肾上腺皮质可分为球状带、束状带、网状带。球状带位于皮质最外层，占皮质的15%。细胞小，呈圆形、卵圆形或低柱状，排列成椭圆形或不规则的球状细胞群。细胞核较少，位于中央，着色深，有1～2个核仁。细胞基质致密，含有线粒体粒，粒内含有与合成激素有关的11-羟化酶和18-羟化酶。束状带位于球状带的深层，占皮质的75%。细胞呈立方形和多面形，向外呈放射状排列的细胞索条。细胞体积较大，胞浆内富含脂质，苏木紫-伊红染色很浅或呈空泡样，故称亮细胞。网状带位于皮质的最内层，紧靠髓质细胞，约占皮质的10%。细胞呈圆形或柱状，排列不规则，相互连接呈疏松的网。胞浆内含脂质较少，而含大量脂褐质颗粒，染色较深，故称致密细胞。在ACTH刺激下，此带可增宽而使束状带相应变窄。

肾上腺皮质分泌的是类固醇类激素，其中最重要的是皮质醇、醛固酮、雄激素。球状带分泌盐皮质激素，主要为醛固酮，它为最强的盐皮质激素，其分泌主要受肾素-血管紧张素系统的调节，也受ACTH和血钾的调节。醛固酮的主要生理作用是维持正常的血容量和血钾浓度。肾上腺皮质的束状带产生皮质醇，它的分泌受下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节。网状带分泌性激素，以脱氢异雄酮为主，还有少量雌二醇，ACTH可能是雄激素调节者之一。

三、肾上腺髓质及其激素

肾上腺髓质的细胞主要是高度分化的嗜铬细胞和少量单个的或小团的交感神经节细胞。嗜铬细胞形态不一，排列成团块状或不规则索状，并互相连接成密集的网，网眼中有血窦和结缔组织，血窦互相汇合至髓质中央形成中央静脉。这些细胞用重铬酸钾染色时，胞浆内存在棕色的含铬盐的颗粒，并因此而得名。根据颗粒内所含物质的差异，髓质细胞又可分为两类，即肾上腺素细胞与去甲肾上腺素细胞。髓质细胞可与交感神经节前纤维形成突触，后者末梢释放乙酰胆碱作用于髓质细胞，引起髓质细胞分泌颗粒释放肾上腺素或去甲肾上腺素。

肾上腺髓质为神经内分泌组织，主要合成和释放儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。若肾上腺髓质增生或肿瘤，则可形成嗜铬细胞瘤。

另外，已证实在哺乳动物的肾上腺髓质存在多种肽类物质，它们存在于嗜铬细胞的嗜铬颗粒内和支配肾上腺髓质的神经元中。这些神经肽可刺激嗜铬细胞分泌儿茶酚胺；间接调节肾上腺对乙酰胆碱的反应；在少数情况下还可发挥全身效应。20世纪90年代新发现的一种降压肽肾上腺髓质肽(AM)亦存在于肾上腺髓质中。它具有多种生物特性，其中对循环和体液容量调节的控制作用明显。

当肾上腺皮质或髓质发生病变时，过多激素可进入血循环，引起一系列临床表现。此外经典的肾上腺皮质激素和髓质激素还可在肾上腺外的许多组织和细胞合成，并在各组织构成独立于肾上腺的局部调节系统，发生异常时可导致高血压、胰岛素抵抗、肥胖、免疫功能紊乱等病理现象。

四、肾上腺皮质功能的检测

下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴的功能检查是了解HPA轴功能，诊断有关疾病的重要方法。但须注意的是HPA轴的功能易受内外环境的影响，故分析结果应结合临床各方面进行综合判断。

1.皮质激素的检测

(1)血浆ACTH的测定：一般正常人的血浆ACTH浓度高峰在6～10Am，正常值12～60pg/ml。血浆ACTH升高主要见于原发性肾上腺皮质功能减退、ATCH依赖性肾上腺皮质功能亢进(ACTH瘤，Cushing病)、异位ACTH分泌综合征等。妊娠时ACTH分泌增多，肾上腺皮质有生理性增生，故妊娠期及产后一段时间内，CRH的分泌功能是受抑制的，所以妊娠期间及产后12周内不宜进行HPA轴的动态试验。

血浆ACTH降低主要见于垂体功能不全，非ACTH分泌性垂体瘤和长期应用糖皮质激素的病人。

(2)血皮质醇：分为总皮质醇和游离皮质醇，后者不受皮质醇结合球蛋白影响，反应了直接发挥生理作用的皮质醇量，故有较大的临床意义。由于有昼夜节律性，一般于早晨8时和下午4时检测。

血皮质醇升高见于血皮质醇增多症、各种应激状态等。

(3)尿游离皮质醇：尿游离皮质醇水平能较好地反映HPA功能。用固相提取-毛细血管电泳法可在10～15分钟内完成皮质醇的提取，回收率80%～94%，可测定值为10～500μg/L。测定尿皮质醇须考虑肾功能对其的影响，如肾功能严重受损，尿游离皮质醇可低至测不出。

如无HPA轴的器质性疾病，一般 24小时尿游离皮质醇浓度可作为应激指标。尿游离皮质醇增多多见于感染、创伤、大型手术后、精神刺激、焦虑或失眠等，高血压和肥胖等许多情况亦使其升高。

(4)血浆醛固酮测定：血浆及24小时尿醛固酮的浓度测定主要用于高血压的诊断和鉴别诊断。方法可分为立位或卧位取血法两种，基础值常以旱上8时卧位取血的测定值为标准。采血前一日留24小时尿测尿醛固酮。血、尿醛固酮增高多见于原发性或继发性醛固酮增多症、孕妇、应用雌激素、口服避孕药及某些利尿药物者。

常用正常值：卧位血醛固酮：7.9±3.4ng/ml(男性)及9.2 ±4.0ng/ml(女性)；立位血醛固酮：19.4± 6.4ng/ml(男性)及22.8 ±0.8.ng/ml(女性)；24小时尿醛固酮：2.9 ± 1.4μg/24h(男性)及2.5 ± 1.3μg/24h(女性)。

2.丘脑-垂体-肾上腺皮质动态实验

包括ACTH兴奋试验、赖氨酸加压素(LVP)和/或CRH兴奋实验、甲基二吡啶基丙酮(即甲吡酮，metyrapone)试验、地塞米松抑制试验、螺内酯(安体舒通)试验等。

(1)地塞米松抑制试验：糖皮质激素对垂体释放ACTH有抑制作用，从而使肾上腺皮质激素分泌减少，血、尿中的皮质醇降低，尿17-OHCS和17-KS减少。地塞米松对ACTH分泌的抑制作用强，试验所需的地塞米松用量小，不影响常规类固醇的测定，对测量结果影响不大。

①小剂量地塞米松抑制试验：先测定24小时尿17-OHCS，连续2天作对照。口服地塞米松2mg/24h(每6小时0.5mg或每8小时0.75mg)，连服2日，同时留尿测24小时尿17-OHCS。正常人在服用 地塞米松后，尿17-OHCS明显降低，低于对照值的50%。单纯性肥胖者尿17-OHCS可偏高，小剂量地塞米松抑制后可同于正常人。Cushing综合征病人(无论增生或腺瘤)的尿17-OHCS不被抑制，仍高于对照值50%以上(4mg/24h尿)。

②大剂量地塞米松抑制试验：如果小剂量法结果阴性(17-OHCS无明显下降)，提示存在皮质醇增多症，应进一步鉴别其病因。试验方法同前，仅将每日地塞米松剂量加至8mg/24h(每6小时服2mg)，如为0.75mg片剂，可依3、3、3、2(片)分次服用。如为肾上腺皮质增生，17-OHCS应下降到对照值的50%以下，如仍不能抑制，提示肾上腺有自主分泌的皮质腺瘤。另外，异位ACTH分泌综合征所致的Cushing综合征不能抑制。

(2)甲基二吡啶基丙酮(即甲吡酮，metyrapone)试验：甲吡酮是皮质醇生物合成最后一步11β-强化酶的抑制剂。正常人用此药后皮质醇合成减少，本型患者服甲吡酮后，由于血浆皮质醇水平下降，垂体微腺瘤合成分泌更多的ACTH，从而产生更多的类固醇，测定尿17-羟水平和血浆脱氧皮质醇水平均增高。

(3)赖氨酸加压素(LVP)和/或CRH兴奋实验：外源性CRH刺激垂体前叶细胞分泌ACTH，如果下丘脑-垂体-肾上腺轴中下丘脑有缺陷，则外源性CRH可引起垂体释放ACTH；如果垂体有缺陷，即使用最大剂量的CRH，ACTH分泌仍低于正常甚至无反应。本型患者静脉注射LVP或CRH后，可见ACTH分泌增加，但反应减弱。联合应用CRH和LVP兴奋试验可基本排除假阴性结果。

(4)ACTH兴奋试验：静脉注射或静脉滴注ACTH，Cushing病患者可出现皮质醇水平升高，尿游离皮质醇或17-OHCS分泌增加，表明肾上腺未受最大刺激，也无自主分泌功能，但这种试验少用。

(5)螺内酯(安体舒通)试验：螺内酯(spirolactone)可阻滞醛固酮在肾远曲小管对电解质的作用，从而纠正水盐代谢，降低血压并减病人的症状。但尿中醛固酮的排出量仍明显升高。

方法：螺内酯60～80mg(微粒)每日4次，共5天。服药前钠、钾定量饮食7天。服药前2日取血测钾钠、CO_2
CP、pＨ，并留24小时尿测尿钾、钠。服药后第4～5日，做同样化验，与服前比较。

结果：醛固酮增多症病人服用大量螺内酯后，可使尿钾排出减少，尿钠排出增加，血钾上升至正常，钾呈轻度正平衡，钠呈负平衡，代谢紊乱得到初步纠正。同时血压有不同程度的下降。本试验可作为醛固酮增多症病人的筛选试验，但不能鉴别出原发性还是继发性醛固酮增多症。此外，该药还拮抗其他盐皮质激素(包括去氧皮质酮、皮质酮、氟氢皮质酮和皮质醇等)，对失钾性肾病(肾炎或肾盂肾炎)患者，服螺内酯后不受影响，可作为与醛固酮增多症的鉴别依据之一。

(6)立卧位实验：特发性醛固酮增多症(即增生型)病人血浆醛固酮的基础值常轻度升高，立位后血浆醛固酮进一步升高，其程度明显超过正常人，因为这些病人在立位后，血浆肾素活性升高，同时病人对AT-2敏感性也增强。而醛固酮瘤病人的血浆醛固酮的基础值已升高，立位后血浆醛固酮反而下降。因为醛固酮瘤本身过度分泌的醛固酮对肾素-血管紧张系统有强烈抑制作用，或由于这些病人醛固酮的分泌部分受ACTH调节(正常时上午的血浆ACTH较低)，因而对直立位无反应。此实验主要用于鉴别腺瘤和增生。

方法：病人于清晨起床前(卧位)及起床后(保持直立体位4小时)分别采血测定血浆醛固酮。

结果：正常人立位后血浆醛固酮水平上升，说明体位的作用超过ACTH的影响。特醛症病人上午8～12时在直立体位时，血浆醛固酮明显升高。醛固酮瘤病人血浆醛固酮病人于立位后下降。

第二节  皮质醇增多症

一、概述

皮质醇增多症(hypercotisolism)是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、水牛背、痤疮、紫纹、高血压、糖尿病合并骨质疏松等。因病症首先由Harvey Cushing报道与总结，故又名库欣综合征(Cushing syndrome)。

二、流行病学

不同病因，皮质醇增多症的年龄分布不同，男女发病率亦不同。总的来说，多发生于20～45岁，男女比例约为1∶3～1∶8。男性异位ACTH综合征的发生率为女性的3倍，而女性Cushing病及与肾上腺肿瘤相关的皮质醇增多症的发生率为男性的3～6倍。儿童患此病者有一半为肾上腺皮质腺癌所致，1/6是由皮质腺瘤所致，女孩发病略多于男孩。

三、病因与发病机制

皮质醇增多症可分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两类。ACTH依赖性皮质醇增多症是指下丘脑-垂体病变或垂体以外的某些组织的肿瘤分泌过量ACTH和(或)CRH，导致双侧肾上腺皮质增生病分泌过量的皮质醇。包括Cushing病、异位ACTH综合征和异位CRH综合征。ACTH非依赖性皮质醇增多症是指肾上腺皮质肿瘤或增生而自主分泌过量皮质醇，血中ACTH水平通常降低，甚至检测不出。包括肾上腺皮质肿瘤和肾上腺皮质增生。

1.Cushing病

Cushing病专指垂体性Cushing综合征，因垂体分泌过量ACTH引起双侧肾上腺皮质增生，分泌大量皮质醇。Cushing病约占Cushing综合征患者总数的65%～75%，主要病症包括：垂体ACTH肿瘤、垂体ACTH细胞增生、鞍内神经节细胞瘤、异位垂体组织肿瘤，其中后两种病症较为罕见。

经蝶垂体探查和病理检查证实约有80%以上的Cushing病患者为垂体ACTH腺瘤。垂体ACTH腺瘤与其他类型的垂体瘤不同，微腺瘤(直径≤10mm)的比例高达80%以上，而且半数以上的微腺瘤直径≤5mm，大腺瘤仅占10%～15%，所以只有很少病人在做X线检查时发现有蝶鞍增大。垂体腺瘤摘除后，有约90%的患者获得完全缓解，其中多数还会出现暂时性垂体-肾上腺皮质功能低下。患者外周血及脑脊液中CRH浓度低于正常，瘤体周围的正常垂体组织中的ACTH分泌细胞呈变性退化，成为Crooke细胞。个别垂体ACTH肿瘤为恶性腺癌，易侵犯周围组织，预后差。

垂体ACTH细胞增生在Cushing病中所占比例各家报告不一(0～14%)。增生可为弥漫性、簇状增生或形成多个结节。增生原因可能是下丘脑或更高级神经中枢病变或功能障碍以及下丘脑以外的异位肿瘤引起下丘脑分泌过多CRH或其类似物，刺激垂体ACTH细胞增生。

2.异位ACTH综合征

异位ACTH综合征是指垂体以外的肿瘤组织分泌大量ACTH或ACTH类似物，刺激肾上腺皮质增生而发病，约占全部Cushing综合征的10%～20%。引起异位ACTH综合征最常见的原因为小细胞性肺癌，约占一半；其次是胸腺癌(10%)、胰腺肿瘤(10%)、支气管类癌(5%)，还有甲状腺髓样癌、神经节肿瘤、嗜铬细胞瘤、黑色素瘤、性腺肿瘤、前列腺癌等。这些肿瘤合成和分泌ACTH的原因还不甚清楚，目前主要有两种学说：AUPD(amin precursor uptake and decarboxylation)学说和脱抑制(desuppression)学说。

3.异位CRH综合征

肿瘤异源分泌CRH刺激ACTH细胞增生，ACTH分泌增加。有单纯分泌CRH者，亦有CRH、ACTH同时分泌的现象。临床诊断很困难，容易漏诊，须经免疫组化等检查方法证实。

4.肾上腺皮质肿瘤

肾上腺皮质肿瘤包括肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌，是引起ACTH非依赖性Cushing综合征的主要病症，下丘脑CRH及垂体前叶ACTH细胞均处于抑制状态，由于缺乏ACTH的生理刺激，肿瘤以外的肾上腺组织，包括同侧和对侧，都是萎缩的。肾上腺皮质腺瘤引起的ACTH非依赖性Cushing综合征约占10%，瘤体体积较小，直径多为2～5cm，呈圆形或椭圆形，生长缓慢，包膜完整，可有分叶，腺瘤含颗粒细胞和透明细胞，多以颗粒细胞为主。肾上腺皮质癌约占7%，多见于儿童和60岁以上者。癌肿的体积较大，直径大于6cm，形状不规则，呈分叶状，呈浸润性生长，早期就可向周围淋巴结、骨、肺及肝转移，癌肿内可见异型腺癌细胞和核分裂。

皮质癌与皮质腺瘤在组织学上有时很难鉴别，其主要区别在于肿瘤有无浸润和转移，故皮质癌的诊断必须证明有包膜或血管的浸润或转移。

5.肾上腺皮质增生

肾上腺皮质增生根据发病机制及病理变化特点可分为：原发性色素性结节性肾上腺皮质病或增生不良(PPNAD)和肾上腺大结节性增生症(MAH)，均为皮质醇增多症的罕见类型。PPNAD有以下特点：①发病年龄轻，有半数小于15岁；②通常为大结节性增生，结节呈深褐色，由大的透明细胞组成，其胞浆内含有大量脂褐质；③血浆ACTH浓度下降甚至测不出；④大剂量地塞米松试验不能抑制皮质醇的分泌；⑤肾上腺兴奋性球蛋白(ASI)阳性，发病与Carney综合征有关。

MAH患者双侧肾上腺呈小结节或大结节样增生，结节间的肾上腺组织也增生，HE染色可见小致密细胞和透明细胞，脂色素少见。基础状态及使用甲吡酮或CRH后血浆ACTH不易测出，大剂量地塞米松对皮质醇的产生略有抑制作用。

6.其他特殊类型的Cushing综合征

特殊类型的Cushing综合征包括医源性Cushing综合征、周期性Cushing综合征、异位肾上腺组织来源的肿瘤所致的Cushing综合征、儿童性Cushing综合征、应激性Cushing综合征及糖皮质激素受体增多性Cushing综合征等。

四、病理

1.肾上腺

(1)皮质增生：双侧肾上腺体增大。切面见皮质增厚，呈黄褐色状，显微镜下多数可见肾上腺皮质束带增宽，细胞增生肥大。少数病例有束状带和网状带同时增生，球状带受压、萎缩甚至消失。异位ACTH所致者，肾上腺体积往往更大，束状带明亮细胞减少，网状带致密细胞增生、肥大。此外，增生的肾上腺可含多个结节，可为大结节或小结节性增生。

(2)皮质腺瘤：圆形或椭圆形, 直径多为2～5cm，包膜 完整，切面呈黄色或褐黄色，均匀状或分叶状。显微镜下见瘤含透明细胞和颗粒细胞，部分细胞核异型号及深染，多数以颗粒细胞膜为主。

(3)皮质腺癌：一般病史短而快，体积较大，切面常见出血、坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，浸润或穿过包膜，晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。腺瘤和癌以外的肾上腺组织往往受压或被抑制而萎缩。

2.微腺瘤

Cushing病患者垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，按传统HE染色及光镜下分类，这些垂体瘤大多为嗜碱性，少数为嫌色性或混合性腺癌，嗜碱性细胞和肿瘤病人中都能见到，是由过多的糖皮质激素所引起。在电镜下，柱周的透明变性是由于结合的微丝束所致。

3.其他病理变化

在本病中其他较常见的病理变化为骨质疏松、肌肉和纤维萎缩、动脉硬化、左心室肥大、肾小管内钙盐沉着、肾盂及输尿管中尿路结石、胰腺局限性脂肪变性、坏死及胰岛增生，肝有脂肪浸润。晚期肝脏肿大，时有来自肾上腺的转移癌。卵巢或睾丸常萎缩。

五、临床表现与病理生理

本病的临床表现主要是由于长期高皮质醇血症引起代谢紊乱及免疫功能减退所致。

1.脂代谢紊乱

向心性肥胖为本病的特征之一，患者主要表现为面部和躯干部脂肪沉积增多，四肢显得相对瘦小。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫均有特征性临床表现。此种脂肪特异性分布的原因尚未完全清楚，一般认为主要是因为血皮质醇水平增高引起脂肪代谢紊乱、体内胰岛素抵抗所致。皮质醇一方面动员脂肪，使对皮质醇敏感的四肢的脂肪分解，皮肤变薄，皮下脂肪减少，四肢显得相对瘦小；另一方面，由于皮质醇能促进糖异生，使血糖升高，刺激胰岛素分泌增加，从而促进对胰岛素敏感的脸部与躯干部的脂肪合成，这种脂肪的重新分布最终导致了向心性肥胖的形成。

2.蛋白质代谢障碍

由于大量皮质醇可加速蛋白质分解，抑制蛋白质合成，并抑制肝外组织对氨基酸的摄取以合成蛋白质，而使机体长期处于负氮平衡状态。临床上表现为：皮肤变薄，皮下毛细血管清晰可见且脆性增加，轻微的皮肤创伤即可引起出血和瘀斑；在下腹、臀外侧、腋下、大腿内外侧及乳房等处又因皮下脂肪沉积，皮肤紧张而变薄，皮下弹力纤维断裂，微血管扩张，可透过皮肤见红色至紫色的皮肤紫纹；另外患者全身肌肉萎缩，并以近端肌受累更明显。

3.糖代谢异常

皮质醇可抑制葡萄糖进入组织进行酵解和利用，同时又促进糖异生。临床上约有60%～90%的患者出现糖耐量降低，10%～30%的患者出现糖尿病，称类固醇性糖尿病。

4.高血压、低血钾与碱中毒

大量皮质醇有潴钠排钾的作用，再加上去氧皮质酮及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增多，使血钠升高，血容量扩张，血压上升。尿钾排泄增多，导致低血钾与高尿钾，由于同时伴有氢离子排泄增加而致代谢性碱中毒。也有人认为低钾还与11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)的缺陷或抑制有关。高血压较为常见，其可能原因为：①与大量皮质醇、去氧皮质酮等有关；②血浆肾素浓度升高，导致血管紧张素Ⅱ增加而引起高血压。持久血压升高可导致心、肾、眼底等部位的病理变化及动脉粥样硬化，另外脂代谢和凝血功能的异常亦可使心血管并发症的发生率升高。

5.生长发育障碍

过量皮质醇抑制生长激素的分泌，并使生长介素对生长激素的反应性下降，且对性腺亦有抑制作用。故少年患者表现为生长停滞，青春期延迟，身材矮小。

6.免疫功能减退

大量皮质醇使吞噬细胞游走、吞噬和杀伤能力减弱，抗体的形成亦受到阻抑，此外使细胞内溶酶体膜保持稳定也不利于消灭抗原。故病人的免疫功能低下，抗感染能力减弱，可见较严重的皮肤真菌感染，化脓性细菌感染不易局限，且病人感染后由于炎症反应不严重而往往漏诊。

7.骨质疏松

Cushing综合征患者骨质疏松的发生与长期使用过量的糖皮质激素而使骨胶原转换作用降低有关。可出现腰背疼痛、脊椎体压缩性骨折、病理性骨折等。由于骨吸收增加，半数患者可出现高尿钙，但血钙、血磷水平正常。如出现高钙血症应首先排除是否同时伴有原发性甲状旁腺机能亢进。

8.血液生化异常

皮质醇刺激骨髓，使红细胞和血红蛋白含量偏高，大量皮质醇使白细胞总数及中性粒细胞数增多，但促使淋巴组织萎缩，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞再分布，使这两种细胞的绝对值和在白细胞分类中的百分率均减少。

9.性功能障碍

女性患者由于皮质醇增多和雄激素的共同作用，大多出现月经减少、不规则或停经，多毛、痤疮，性欲减退，明显男性化者少见。男性可能由于皮质醇增多抑制垂体促性腺激素的分泌，导致阳痿，性功能减退。

10.精神症状

患者常有不同程度的心理异常，如情绪不稳定、烦躁、失眠，偶有患者出现自杀倾向，故积极的心理治疗和适当的保护措施是很必要的。

11.其他表现

皮肤色素沉着对异位ACTH综合征有鉴别意义。患者由于体内ACTH、β-LPH、N-POMC等含有促黑素细胞活性片断的物质增多，导致肤色明显加深。另外患者常有结合膜水肿，约1/4的患者有眼内压升高，可加速青光眼的发展。六、诊断

不同病因所致的Cushing综合征，其临床表现、实验室检查结果各不相同，所需要的治疗方法也不同。现将不同病因所致的Cushing综合征的特点分述如下：

(一)Cushing病

1.临床特征

本型患者起病隐匿，病情进展缓慢，多毛不严重，雄性化很少见，皮肤色素沉着也不常见或很轻微。

2.实验室检查

(1)血浆ACTH分泌：昼夜节律消失，清晨血浆ACTH和皮质醇水平正常，但夜间水平升高。

(2)皮质醇基础分泌：清晨血浆皮质醇一般在正常水平，夜间血浆皮质醇浓度、24小时尿游离皮质醇和17-羟类固醇(17-OHCS)排泄增加。大约在睡眠后1小时血浆ACTH和皮质醇浓度达到最低谷，此时Cushing综合征患者与正常人的差别最大。根据临床经验最好在午夜1时收集血样而不强调病人是否睡眠。在Cushing病患者，皮质醇分泌呈脉冲式，故最好连续两夜采样，收集尿液也是一样。另外，在收集血尿标本期间应停止使用一切类固醇药物、ACTH、CRH或肾上腺酶抑制药物及其他一些非必须药物。

(3)小剂量地塞米松实验：用于鉴别有无皮质醇增多症。其原理为：地塞米松是高效糖皮质激素，服用后可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，正常人皮质醇分泌下降，因其本身不干扰血尿皮质醇的测定而成为重要的诊断方法。

(4)大剂量地塞米松试验：Cushing病患者垂体ACTH的分泌对糖皮质醇激素负反馈的抵抗只是相对的，因此当外源性糖皮质激素剂量加大后(如8mg/d)，大部分患者ACTH的分泌受到抑制，少数严重的Cushing病患者大剂量地塞米松亦不能抑制。

阳性标准：大多患者尿17-OHCS排泄量可抑制到基础值的50%以下，但也有部分患者仅下降至基础值的70%～80%，故现在很多学者认为：任何程度的抑制，只要有意义(如大于每日波动范围或测定误差)和有重复性，均提示有Cushing病。

(5)甲基二吡啶基丙酮(即甲吡酮，metyrapone)试验：甲吡酮是皮质醇生物合成最后一步11β-强化酶的抑制剂。正常人用此药后皮质醇合成减少，本型患者服甲吡酮后，由于血浆皮质醇水平下降，垂体微腺瘤合成分泌更多的ACTH，从而产生更多的类固醇，患者血浆脱氧皮质醇水平增高。

(6)赖氨酸加压素(LVP)和/或CRH兴奋实验：外源性CRH刺激垂体前叶细胞分泌ACTH，如果下丘脑-垂体-肾上腺轴中下丘脑有缺陷，则外源性CRH可引起垂体释放ACTH；如果垂体有缺陷，即使用最大剂量的CRH，ACTH分泌仍低于正常甚至无反应。本型患者静脉注射LVP或CRH后，可见ACTH分泌增加，但反应减弱。联合应用CRH和LVP兴奋试验可基本排除假阴性结果。

(7)ACTH兴奋试验：静脉注射或静脉滴注ACTH，Cushing病患者可出现皮质醇水平升高，尿游离皮质醇或17-OHCS分泌增加，表明肾上腺未受最大刺激，也无自主分泌功能，但这种试验少用。

(8)静脉插管分段取血测ACTH或其他相关肽：正常情况下，垂体静脉回流至海绵窦后再到岩下窦，而正常岩下窦仅接受垂体静脉血液回流。静脉导管岩下窦采血测定ACTH，若岩下窦血ACTH高于周围血2倍以上，可诊断为Cushing病；无浓度梯度则诊断为异位ACTH综合征。双侧岩下窦同时采血测定ACTH可用于微腺瘤的定位，往往肿瘤侧的ACTH较高。此方法对操作技术、设备要求严格，有创伤性，需在X线下进行，因而有一定局限性。

3.影像学检查

(1)垂体：垂体及蝶鞍摄片常无异常发现；高分辨率CT约可检出50%ACTH瘤：呈近似圆形的低密度影或蝶鞍向上推挤或局部骨质吸收；高分辨率MRI冠状投射扫描能发现大多数微腺瘤，钇DTPA增强后肿瘤显影清晰，且对侵及两侧静脉窦的肿瘤分辨更佳。

(2)肾上腺：CT或MRI扫描可见双侧肾上腺正常或轻度增大，部分患者有双侧或单侧结节样增生。肾上腺碘化胆固醇扫描有助于鉴别腺瘤和伴大结节的Cushing病，前者肿瘤侧肾上腺显影，后者则为双侧显影。

(二)异位ACTH综合征

1.临床特点

本型患者表现为高血压、水肿、低血钾、过度色素沉着、肌无力、糖耐量减退等。上述症状常在短时间内出现并进行性加重，故缺乏典型的Cushing综合征的体型。而肿瘤本身征象明显，伴厌食、消瘦、贫血等。

2.实验室检查

(1)血浆ACTH水平：血浆ACTH水平高于正常，且LPH/ACTH比值升高(往往大于5)。血浆皮质醇水平升高程度反应ACTH升高的水平。清晨血浆ACTH和皮质醇水平是正常的2～4倍，且可检出POMC氨基末端片段、18-氨基酸β-促黑素细胞激素(β-MSH)和大量促脂素(γ-LPH)，这些都是垂体肿瘤所不具备的。

(2)大剂量地塞米松试验：本型大多数患者对地塞米松的抑制绝对抵抗，但大约5%异位ACTH综合征患者也可受抑制，一般为支气管类癌和胸腺类癌患者。

(3)甲吡酮试验：通常异位分泌ACTH的肿瘤不会对血中皮质醇浓度降低起反应，尿17 –OHCS水平也无变化。但有些肿瘤在发病较急的情况下，进展较快，高皮质醇血症出现的时间较短，垂体ACTH分泌尚未被完全抑制，这时服用甲吡酮，垂体ACTH可升高，并引起17-OHCS排出增加。

(4)CRH/AVP兴奋试验：一般来讲大多数异位ACTH的肿瘤患者无反应，少数反应正常，主要见于支气管类癌。

(5)ACTH兴奋试验：和Cushing病患者一样，这些病人有双侧肾上腺增生，静脉注射ACTH后，血浆皮质醇水平，尿游离皮质醇及17-OHCS反应性升高。少数ACTH水平特别高者，其内源性ACTH对肾上腺皮质的刺激已达到最大程度，故再注射ACTH亦无反应。

(6)肿瘤标志物的测定：某些异位ACTH患者可有癌胚抗原、降钙素、血清素、5-羟吲哆乙酸(5-HIAAI)升高。测定这些物质对原发肿瘤的诊断及治疗后随访有一定意义。

(7)其他：目前，可在CT引导下对支气管或胸腺类癌穿刺检查测定组织中ACTH含量来判断ACTH的来源。

(三)肾上腺肿瘤

1.临床特征

腺瘤患者高皮质醇血症所致的临床症状多缓慢出现，多毛及其他雄激素过多的体征少见，皮肤色素沉着也少见。而皮质癌患者各种表现出现较急且进行性加重，雄激素过多症状明显，腰、腹、背部疼痛，有时可直接触及癌肿或受压下移的肾下极。

2.实验室检查

(1)血浆ACTH水平：很低或测不出。

(2)腺瘤患者血浆DHEAS(硫酸脱氢表雄酮)、尿DHEAS和17-酮类固醇(17-KS)水平正常或与皮质醇和17-OHCS水平一样升高；皮质癌者皮质醇前体物质水平异常升高，尿17-KS水平通常大于20mg/d。有时极度升高。

(3)大剂量地塞米松抑制试验：本型患者高浓度的肿瘤源性糖皮质激素抑制垂体分泌ACTH，甚至大剂量地塞米松对皮质醇的产生亦无影响。

(4)甲吡酮试验：肾上腺肿瘤患者垂体ACTH分泌已受抑制，所有肾上腺皮质癌和部分皮质腺瘤患者对ACTH刺激无反应，肿瘤外肾上腺皮质呈萎缩状态。17-OHCS明显下降，血皮质醇浓度降低，也无法使皮质醇合成代偿性增加。

(5)CRH和/或AVP兴奋试验：肾上腺皮质肿瘤患者由于高水平血浆皮质醇可抑制垂体对CRH和AVP的反应，故患者对CRH无反应。在个别情况下，由于皮质醇水平不太高或病史短，垂体尚未被完全抑制，也可对CRH反应。

(6)ACTH兴奋试验：虽然理论上肾上腺皮质肿瘤的Cushing综合征患者皮质醇的分泌不依赖ACTH刺激，但大约60%的腺瘤患者在大量外源性ACTH刺激下可产生更多的皮质醇，剩下40%腺瘤和所有皮质癌患者对ACTH刺激无反应。

3.影像学检查

高分辨率CT或MRI可测出大多数肾上腺肿瘤：腺瘤多呈球形，直径多小于3cm，边界清楚，质地均匀，为实质性占位病变；腺瘤瘤体较大，直径多在6cm以上，分叶状，多有包膜，质地均匀，可见出血、坏死、钙化现象。131
I标记的胆固醇扫描可使多数腺瘤显影，但皮质癌组织往往不能有效摄取胆固醇，故常不显影。

七、鉴别诊断

Cushing综合征应与单纯性肥胖症、2型糖尿病、酗酒兼有肝损者、抑郁症及多囊卵巢综合征等患者相鉴别。这些患者虽然有部分临床表现和生化检测结果与Cushing综合征相符，但这些患者的血皮质醇昼夜节律保持正常(抑郁症患者除外)。另外，单纯性肥胖症患者虽然尿17-OHCS排泄增加，但一般可被小剂量地塞米松试验所抑制；2型糖尿病患者缺乏Cushing综合征的典型临床表现；酗酒兼有肝损者在戒酒一周后生化异常即消失；多囊卵巢综合征患者有24小时尿游离皮质醇及17-OHCS升高，但血皮质醇一般不高；抑郁症患者经抗抑郁症治疗后，Cushing样表现可以完全恢复正常。

八、治疗及预后

Cushing综合征的治疗原则是去除病因，降低机体皮质醇水平，纠正各种物质代谢紊乱，避免长期用药或激素替代治疗，改善病人生活质量，防止复发，提高治愈率。因此我们应根据不同的病因及患者的具体情况选择适当的治疗手段。

(一)Cushing病

Cushing病的治疗可以从垂体、肾上腺两方面着手，治疗目的是：①将皮质醇降至正常水平；②根除任何威胁患者健康的肿瘤；③避免对药物的长期依赖；④避免持久的激素缺乏。

1.垂体手术治疗

手术为Cushing病的首选疗法。经鼻经蝶鞍垂体微腺瘤切除是最理想的治疗，它能治疗Cushing病，同时保留正常的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，并且手术创伤小、并发症少，较经额垂体瘤摘除术具有不经颅腔、安全性高、能完全摘除限于鞍内垂体的优点。此项手术在国内若干大医院也已开展，是目前国内应用广泛的手术方式。成人如未发现肿瘤，且无需保留生育能力者应切除80%～90%垂体，仅保留一小片附着于垂体柄的腺体。如医师手术经验丰富，垂体微腺瘤的治愈率可高达80%～90%，巨大腺瘤治愈率为50%。手术失败的原因在于蝶鞍暴露不好而使腺瘤组织漏切；垂体皮质细胞弥漫性增生；或是存在异位垂体腺瘤组织(非常少见)。如果条件允许，术中测定垂体周围ACTH水平对腺瘤准确定位及切除有益。

垂体微腺瘤摘除术后4～6个月ACTH分泌才得以恢复，故术中及术后一段时间应补充高于生理需要量的糖皮质激素，以避免出现由于类固醇激素下降而造成的肾上腺皮质机能危象。具体补充方法为：手术当天200mg氢化可的松持续静脉滴注或分次使用，以后每天分别减到100mg、75mg和50mg，最后使用维持剂量(每天早上10～25mg)，术后第3或第4天如患者出现烦躁不适、体位性低血压者适当增加糖皮质激素用量。

疗效评估：在首次补充维持量地塞米松后24小时，取晨血测定皮质醇水平。治愈者，血浆皮质醇水平应低于140nmol/L(5μg/dl)，通常要低于28nmol/L(1μg/dl)，血浆ACTH浓度应低于2pmol/L(10pg/dl)，但一般都能低到难以测定的浓度＜1pmol/L(5pg/dl)。有时血浆ACTH和皮质醇水平下降过程可持续一段时间，这种现象为手术后残余组织细胞缺血坏死所致。如果术后血浆皮质醇水平高于上述标准，无论比术前下降了多少，均提示手术切除不全，复发可能性极大。

如未能找到微腺瘤，应做冰冻手术和免疫组化染色，见有ACTH细胞增生者，有人主张垂体全切，但对欲生育者宜采用药物治疗或肾上腺全切。如CT扫描未见微腺瘤，经蝶鞍手术时，90%仍能找到微腺瘤，最好术前测定岩窦下静脉和外周血ACTH比值，若＞1.6，提示ACTH来自垂体。经蝶窦垂体瘤摘除术，手术死亡率＜1%，并发症发生率以以下顺序依次减小：脑脊液漏、脑膜炎、眼外神经麻痹、暂时性尿崩症、永久性部分性尿崩症、鼻出血、良性颅压增高。Watson等报道对MRI未发现垂体肿瘤的患者在术中联合B超垂体肿瘤定位可提高肿瘤发现率，减少半垂体或全垂体切除率，增加术后疾病缓解率，手术预后好，值得借鉴。

垂体手术治愈者还可再次垂体手术，再次手术时尽可能广泛切除，以减少二次手术率，再次手术时应考虑放疗，其次为药物治疗。

由于垂体大腺瘤为浸润性生长，易向垂体外、鞍上扩展，且体积大，故对于垂体大腺瘤者宜选用开颅手术，尽量切除肿瘤组织。其治疗效果及预后由其浸润性生长的特性决定，临床应综合治疗以缓解病人症状，延长病人寿命。

2.垂体放射治疗

对于经蝶鞍手术未发现微腺瘤或由于种种原因不能手术者可行垂体放射治疗。通常青少年及年龄小于40岁的成年患者疗效较好。而在儿童Cushing病患者，放疗应作为首选疗法。垂体放疗的优点在于可保留垂体及肾上腺功能，并发症不多，且能防止Nelson综合征(即指双侧肾上腺手术后垂体ACTH瘤进行性增长，ACTH大量分泌，出现显著皮肤黏膜色素沉着)。儿童垂体放疗治愈率高达80%，而成年人治愈率为15%，另有25%～30%患者可有明显改善，不再依赖药物或仅需少量肾上腺素酶抑制剂。经蝶鞍手术失败者再行放疗治愈率稍可提高。但放疗起效慢(6～18个月)，在起效前需用药物控制肾上腺皮质激素过度分泌，对病情严重者，单用垂体放疗往往不能控制病情，需行双侧肾上腺全切，术后加用垂体放疗。

以^60
Co或直线加速器为照射源，总放射量42～45Gy(4200～4500rad)，每天剂量为1.8～2.0Gy(180～200rad)。放射治疗后往往要数月才能达到疗效，个别患者可需数年才能达到满意效果。儿童通常只需3个月左右就能达到满意的疗效。治疗期间或治疗后等待期间，可使用肾上腺素酶抑制剂来控制皮质醇增多症。按上述剂量治疗，一般不会出现明显的副作用。但不宜作为大腺瘤、已有或可能有视交叉压迫患者的首选治疗，因为放射治疗有组织放射性水肿的副作用。放疗的副作用还可有头痛、头晕及耳鸣等不适反应，可能为放射性脑损伤所致；另外，有3%～5%的患者可出现数月至数年的生长激素(GH)和促甲状腺激素(TSH)不足，而需终身激素替代治疗。在此放疗剂量基础上再增加剂量，副作用可明显增加，但治愈率增加不明显。

除放射治疗外，还可用^198
Au、90
Y等放射性物质对垂体进行内照射。其中^90
Y放射单一的β射线，无γ射线，对垂体周围组织无损伤作用，可植入蝶鞍进行放射治疗，但此方法需通过手术进行。另外，目前还可通过^60
Co咖玛刀及X光刀对垂体进行立体照射，使照射部位更加精确，局部放射剂量增大，但看来对Cushing病患者治疗效果并不比常规放疗好。

3.药物治疗

药物治疗也是治疗Cushing病的一个重要方面，但只能作为辅助手段用于术前准备或其他治疗方案欠佳时。主要包括两类药物，一类是皮质醇合成抑制剂，如氨基导眠能、甲吡酮、酮康唑、密妥坦等(见表5-3-1)；另一类直接作用于下丘脑-垂体水平抑制CRH-ACTH的分泌，其中包括作用于中枢神经系统的药物如溴隐亭、赛庚啶等(见表5-3-2)。

(1)氨基导眠能(氨鲁米特，aminoglutethimide，AG)：即氨基苯乙哌啶酮，是一种抗惊厥药。在治疗惊厥过程中发现患者有不同程度肾上腺皮质功能减退，进一步研究证明它可阻断从胆固醇向孕烯酮的转变，对21-羟化及11-羟化也有抑制作用，用药后皮质醇水平明显下降，而血浆ACTH水平明显上升。一次给药作用可维持6～8小时，常用剂量为250mg，每日2～3次，用药1～2周后临床表现可获不同程度缓解。如出现肾上腺皮质功能低下表现，应减少用药量，同时加用小剂量地塞米松。多数患者使用该药后有效，停药后复发。此药物的副作用轻微，个别主诉头痛、头晕、嗜睡、皮疹及胃部不适等。

(2)甲吡酮(美替拉酮，metyraphone，Su4_885
)：此药是最早、最常见的类固醇激素合成抑制剂，抑制11-β羟化酶活性，使脱氧皮质醇转变成皮质醇受阻，醛固酮合成受阻，但无失盐。这是由于11-脱氧皮质酮(DOC)增加代偿了醛固酮的不足。大剂量使用时亦可直接抑制ACTH分泌。该药主要用于症状较轻的患者(4g/日)或作为垂体放射治疗的辅助治疗(500～700mg，3～4次/日)。治疗期间临床症状缓解，皮质醇水平下降。但由于11-脱氧皮质醇和DHEA增加，DOC增加，故病人可有低钾性碱中毒，女性多毛等不良反应。其他副作用有恶心、呕吐等。

(3)酮康唑(ketoconazole)：为咪唑衍生物，广泛用于抗真菌治疗。然而它亦可阻断胆固醇向孕烯酮的转变，并可抑制11-脱氧皮质醇向皮质醇的转化，抑制ACTH分泌。治疗剂量为200～400mg，每日2～3次，4～6周后临床症状好转，生化改善，疗效持久，无反跳，ACTH水平亦下降。其副作用有厌食、恶心、呕吐，肾上腺皮质功能减退，肝损多见，主要是SGPD升高，停药后多能恢复。

(4)密羟脂(etomidate)：能阻断去氧皮质醇11β-羟化，一般使用小的、非催眠剂量静脉滴注。可在10天内使皮质醇降至正常水平。但若Cushing病患者长期使用，可使血浆ACTH水平升高，并可克服密羟脂的阻断作用，而使血浆皮质醇水平亦随之升高。

(5)密妥坦(mitotane，O，P′-DDD)：即双氯苯二氯乙烷，它是一种肾上腺皮质激素分解药物，且对皮质醇合成具有抑制作用。它还可作用于肾上腺皮质正常或肿瘤细胞，使束状带和网状带退变萎缩，对球状带的影响较小，在垂体放疗期间及放疗后使用可起到药物性肾上腺切除的作用。开始剂量为睡眠时500mg，以后进餐时增加500mg，每隔几日逐渐增加到4g/d。一般睡眠时服用总量的一半，其余分次在进餐时服用。密妥坦加快地塞米松、皮质醇及其他类固醇代谢，在体内被脂肪组织吸收，并在血液中维持相当长的时间，故垂体放疗加密妥坦治疗时很难预料何时发生低皮质醇血症。一般在开始用密妥坦的同时使用地塞米松。开始剂量为0.5mg/d，此后逐渐加量至替代量的3～7倍，并通过观察有无低皮质醇血症的临床表现，测定血浆地塞米松水平来指导用量及使用时间。

治疗效果的评估主要是通过测定血浆和唾液游离皮质醇水平来实现。由于密妥坦在肾上腺外使皮质醇转化为6β-羟皮质醇，用测定17-OHCS的方法测不出，故尿中17-OHCS水平低下。

密妥坦非常昂贵，使用不方便，一般使用剂量(耐受量)是4g/d。主要副作用有恶心、呕吐、烦躁，少见副作用有皮疹、腹泻、共济失调、男性乳房发育、关节疼痛、白细胞减少等。使用密妥坦的优点在于可避免患者创伤性更大的手术治疗，患者醛固酮分泌能完全恢复。当醛固酮分泌功能恢复后，应激反应相关的肾上腺危象会明显减少，此时临床征象类似于单纯ACTH缺乏。

(6)赛庚啶(cyproheptadine)：即血清素拮抗剂，有抗组织胺的作用，主要用于过敏性疾病。Krieger等报告本药对皮质醇症亦有效。它可抑制CRH释放，使血浆ACTH水平下降。有效剂量为24mg/d，使用三个月。

其他药物：溴隐亭(brommocryptin)为多巴胺激动剂，有人认为对来自垂体中叶的ACTH瘤有效。SMS201-995
(sandostation)为生长抑素的长效类似物，有人报告本药可改善某些ACTH依赖性皮质醇症的临床和生化改变。常用量100μg，每日3次，皮下注射，剂量可逐渐增加，最大剂量为1200μg/d。米非司酮(RU_486
，mifepristone)，可以竞争性阻断皮质醇和受体结合，无手术指征或术后复发，则可利用RU_486
拮抗糖皮质激素效应，改善Cushing综合征的临床症状，起姑息治疗的作用。曲洛司坦(trilistane)为3β-DL-脱氧酶抑制剂，疗效不肯定。丙戊酸钠(sodium valproate)是γ-氨基丁酸转换酶抑制剂，疗效不肯定。

4.双侧肾上腺全切

上述治疗失败或需尽快控制皮质醇增多症时适用。术后皮质醇症可立即获得缓解，但手术创伤大、出血多，术后可发生急性肾上腺皮质危象，术后须终身服用肾上腺皮质激素，停药或在应激情况下未及时加大皮质激素剂量则会诱发肾上腺危象。很多医院采用改良手术，即将一侧肾上腺全切，另一侧大部分切除，再加垂体放射治疗。大多数病人的皮质醇症状可获得缓解，然而术中切除多少为最佳选择很难确定。

手术一般采用双侧协腹斜切口或经腹肾上腺全切，切除时应尽量不要撕裂包膜，以免细胞局部种植而增加Cushing病的复发机会。术前用^131
I-胆固醇扫描有助于异位肾上腺组织的定位，增加手术成功率。测定血浆皮质醇水平和24小时尿游离皮质醇排泄量可检测疗效，其疗效评估标准和垂体肿瘤切除相同。

表5-3-1　抑制皮质醇合成药物

表5-3-2　作用于中枢神经递质或神经调质的治疗药物

(二)异位ACTH综合征

手术治疗为首选方法。去掉异位ACTH来源也就彻底改善了症状。手术目的是解除高皮质醇血症引起的严重电解质紊乱对病人生命的威胁。凡体积小、恶性程度低的肿瘤，手术切除容易，术后可获痊愈。即使局部有淋巴结转移，将这些淋巴结切除，再加局部放疗，效果同样很好；对于体积大和周围脏器粘连者可行减细胞手术，尽量将肿瘤组织切除，术后加局部放疗，可使病情暂时缓解，延长寿命。同时应尽快用药物控制高皮质醇血症。但不幸的是绝大多数患者在就诊时肿瘤已不可能切除，仅能做放疗和/或化疗。这种姑息疗法对肿瘤有一定疗效，但对多数异位ACTH综合征的患者来说，最危险的不是肿瘤本身，而是皮质醇增多症。故在手术不能切除原发病灶的情况下，应积极应用药物控制高皮质醇血症。

肾上腺素酶抑制剂是理想的药物。它使血浆皮质醇水平下降，对垂体外肿瘤性ACTH分泌无影响，不会出现ACTH反应性升高而减弱药物的阻滞作用。可选用氨基导眠能、酮康唑、甲吡酮单用或合用。通常用药后短时间内可出现肾上腺皮质功能不足，故在用药的开始阶段应合用糖皮质激素替代治疗。部分患者用药一段时间后，可能出现外周血ACTH水平未变，但血浆皮质醇水平突然升高，即逃逸了酶阻滞，这是因为这些肿瘤常发生肾上腺转移，尤其是小细胞癌。出现逃逸后，可通过增加酶抑制剂剂量加以控制。若仍无疗效，可加用小剂量密妥坦(1～3g/d)。但有报道在个别病例使用此小剂量几天内就发生了肾上腺皮质功能不足。对于一时难以确定肿瘤的患者，宜在确诊及治疗之前长期使用酶抑制剂，并定期进行CT、MRI扫描。在无症状性肿瘤和预期寿命长又不能手术治疗的患者可使用密妥坦，能和Cushing病患者一样达到药物切除肾上腺的作用。垂体放疗无用。

另外还可行双侧肾上腺切除，或一侧全切、一侧大部分切除手术，其手术适应证：①异位ACTH综合征诊断明确，但未能找到肿瘤；②异位ACTH分泌瘤无法全部切除，高皮质醇血症依然存在；③异位ACTH分泌瘤已找到，但无法切除，而病人的情况尚能接受肾上腺手术。

(三)肾上腺肿瘤

1.肾上腺皮质腺瘤的治疗

腺瘤的手术治愈率可达100%。摘除腺瘤，保存已萎缩的腺瘤外肾上腺组织。手术一般经腰部切口入路，近年有报道用腹腔镜手术方法。此方法创伤小，术后恢复快。侧卧位腹腔镜肾上腺腺瘤切除术有安全、快速、有效，并发症少等优点，尤其适用于有过腹部手术史或病情危重患者。

手术日和术后数月内补充糖皮质激素。补充剂量为：手术日氢化可的松300mg，静脉注射；术后第1日200mg；术后第3～7日每日减量50mg；第8日25～37.5mg。以后可改用口服醋酸可的松，一般替代治疗需0.5～1年。为了促进萎缩部分的肾上腺较快恢复功能，有人主张每日肌肉注射长效ACTH60～80U，两周后逐渐减量，每隔数日可减少10U。但也有人认为肾上腺皮质功能恢复尚需自身ACTH的分泌，当有外源ACTH补充时，自身ACTH分泌受抑制，反而延长恢复时间。

2.肾上腺皮质癌的治疗

皮质癌的治疗效果差，预后与肿瘤的分期相关，而与肿瘤的大小及时间无明显关系。病史短，发展快，确诊时2/3病例已有局部浸润。即使行根治术，影像学及激素测定均恢复正常，但仍可能有微小转移病灶。其主要治疗方案如下：①如不能行根治术，应尽可能广泛切除肿瘤组织，增加药物剂量，延长生存时间；②密妥坦：对无法根治或术后复发的癌肿，可用密妥坦，剂量为最大可耐受量(10～20g/d)。据报道用药后75%的患者内分泌紊乱得到控制，30%患者的肿瘤缩小，但是暂时不能达到根治的目的。未转移的肿瘤术后用此药可延迟或预防转移的发生。一般在切除原发肿瘤后立即使用密妥坦，4g/d，睡前服用可减少毒副作用。治疗期间测定血皮质醇水平及24小时尿游离皮质醇、17-OHCS，定期行胸部、上腹部CT、MRI扫描；③局部放疗：效果差，但副作用小；④肾上腺皮质激素合成酶抑制剂：对改善症状有益，可单独或联合使用，使用时要注意肾上腺皮质机能不足，注意补充糖皮质激素，一般不主张用抗皮质醇药物。

(四)不依赖ACTH的双侧小结节性增生

双侧肾上腺全切治疗治愈率几乎达100%，而肾上腺次全切除效果不佳。术后给予常规剂量肾上腺皮质激素替代治疗，以避免Nelson综合征的发生。对手术有禁忌者可采用皮质醇抑制剂，但大多数患者停药后复发。由于患者垂体无异常，故垂体手术或放疗无效。

(五)其他类型的Cushing综合征

医源性Cushing综合征应去除皮质醇来源，改用其他免疫抑制剂治疗。应激所致者在应激状态解除后可自然消退。应适当联合上述各种方法治疗Cushing综合征。

经有效治疗后，病情可望数月后逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，尿糖消失，月经恢复，甚至可受孕，精神状态也有好转，血压下降，如病程已久，肾脏血管已有不可逆的损害，则血压不易下降到正常。对癌的疗效取决于早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除，预后良好，增生型病人治疗后的疗效不一，应定期观察有无复发，或有无肾上腺皮质功能不足。如病人皮肤色素沉着增深，提示有垂体瘤的可能性。

第三节  肾上腺皮质功能减退症

一、概述

肾上腺皮质功能减退症(adrenocortical insufficiency)是由于肾上腺皮质被毁，肾上腺皮质激素缺乏所致。临床上分为急性与慢性两类。急性肾上腺皮质功能减退症(acute adrenocortical hypofunction)为肾上腺皮质功能的急性衰竭，病势凶险，多表现为循环衰竭、虚脱、高热、胃肠道功能紊乱、惊厥及昏迷等症状，须及时抢救。通常是慢性肾上腺皮质功能减退症患者在如感冒、过劳、大汗、创伤、呕吐、腹泻及骤停皮质激素治疗等应激状况下发生；或由于长期大剂量肾上腺皮质激素治疗停药相当长时期，在一定应激状况下诱发；或由于各种原因所致急性肾上腺出血引起；或是先天性肾上腺羟化酶缺陷等导致肾上腺皮质功能减退症。治疗上基本同肾上腺危象的处理。

慢性肾上腺皮质功能减退症(chronic adrenocortical hypofunction)又分为原发性与继发性两类。原发者又称Addison病，是由于自身免疫、结核、感染、肿瘤、白血病等原因破坏双侧肾上腺的绝大部分而致肾上腺皮质激素分泌不足引起；继发性者指垂体、下丘脑等病变引起ACTH不足所致，其中继发于下丘脑CRH和其他促ACTH释放因子不足者也称为继发性肾上腺皮质功能减退症(tertiary adrenocortical hypofunction)。本节主要讲述有关慢性原发性肾上腺皮质功能减退症的治疗。Addison病多见于成年人，老年和幼年者少见。

二、病因及发病机制

1.自身免疫性肾上腺炎

在发达国家，自身免疫性肾上腺炎已成为Addison病病因之首。自身免疫性肾上腺炎即特发性肾上腺萎缩，现病因已基本明确。病理上的特点为：肾上腺萎缩，皮质的三带结构消失，有大量纤维组织浸润，髓质变化不大。60%左右的患者血清中存在抗肾上腺抗体及针对其他内分泌腺的自身抗体。

2.肾上腺结核

肾上腺结核原为该病最常见的原因，随着结核病的逐渐被控制而减少，但在我国仍被认为是首要病因。肾上腺结核多为肺外血源性播散结核病灶之一。两侧肾上腺结核干酪性坏死病灶缓慢进展，直至毁坏近于整个肾上腺。

3.其他病因

恶性肿瘤转移、血液病、真菌感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肾上腺手术和放疗、肾上腺素酶抑制剂的使用等原因均可引起慢性原发性肾上腺皮质功能减退症。

三、病理

1.特发性肾上腺萎缩

自体免疫反应使两侧肾上腺皮质被毁，呈纤维化，伴淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润，髓质不受损坏。患者血中可检出抗肾上腺的抗体，且常伴有其他器官特异性自异性免疫疾病，如特发性甲状性腺功能减退、特发性甲状旁腺功能减退、卵巢功能过早衰退、胰岛素依赖型糖尿病、恶性贫血、白斑病等。

2.肾上腺结核

以往结核为本症最常见的病因，约占80%，随着结核病渐被控制，本病的发病数也较以往减少。肾上腺结核系由于血行播散所致，常先有或同时有其他部位结核病灶如肺、肾、肠等，通过血循环而引起肾上腺感染，致整个肾上腺(包括髓质)几乎皆为干酪坏死病变，外周为纤维组织，内有结核结节，光镜下示淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、内皮细胞浸润，肾上腺钙化常见。

3.其他较少见的病例

恶性肿瘤转移、淋巴瘤、白血病浸润、淀粉样变和真菌如组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病感染及双侧肾上切除、放射治疗等破坏、肾上腺酶系抵制药如甲吡酮、氨基导眠能、酮康唑或细胞毒物质如O，P′-DDD长期应用、血管栓塞等，均有相应的病史及病理变化。

4.其他内脏病理

垂体前叶嗜碱性粒细胞显著增加，部分呈透明变性，系类固醇皮质激素分泌减少，对垂体的负反馈(抵制)减弱，使分泌促肾上腺皮质激素细胞活跃及增生而分泌过多所致。肺、肾、肠等可能有结核病灶。心脏缩小，心肌有褐色萎缩。皮肤生发层及真皮层和黏膜色素沉着增多。重者可有卵巢、副睾等萎缩。

四、临床表现

慢性肾上腺皮质减退症起病缓慢，主要表现为糖皮质激素和/或盐皮质激素分泌不足所致的症候群。以两类激素同时缺乏者居多。

1.盐皮质激素缺乏

盐皮质激素缺乏导致钠丢失，如同时盐的摄入量不足，尤其是伴有呕吐、腹泻、大汗等情况下，可引起细胞外液减少，血容量减少，血压降低，肾血流及肾小球率过滤降低，氮质血症，高血钾，四肢乏力和肌肉抽搐。

2.糖皮质激素缺乏

(1)内分泌系统：对垂体ACTH、黑素细胞刺激素(MSH)、促脂素(LPH)的反馈抑制减弱，引起皮肤、黏膜色素沉着。分布广泛，以常受摩擦、挤压、指(趾)甲根部、疤痕、乳晕等处尤为明显。色素沉着是鉴别原发性和继发性肾上腺皮质减退症的主要依据之一。

(2)代谢障碍：糖异生减弱，肝糖原消耗，空腹血糖降低；脂肪的动员和利用减弱，储脂减少。

(3)水、电解质和肾功能：肾脏排泄水负荷能力减退，如大量饮水可引起稀释性低血钠、水中毒。

(4)胃肠道系统：食欲不振，嗜咸食，体重减轻，恶心、呕吐、胃酸减少及腹痛。

(5)心血管系统：对儿茶酚胺的反应性降低，血压降低。部分患者出现直立性低血压、头晕、昏厥。

(6)神经、精神系统：乏力、烦躁、神志淡漠、思维能力减退、失水、惊厥、精神失常等。

(7)对感染、外伤的抵抗力减弱，甚至发生肾上腺危象。

3.肾上腺皮质危象

本病急骤加重的表现常发生于感染、创伤、手术、分娩、过劳、大汗、呕吐、腹泻、失水或突然中断治疗等应激情况下。表现为高热，体位性低血压甚至低血容量休克；极度虚弱无力，淡漠、嗜睡，也可表现为烦躁不安、谵妄、惊厥、恶心、呕吐、腹泻，还可有腹痛。

五、诊断

本病的诊断依据临床表现及实验室检查。临床表现中最具特征性的为皮肤、黏膜色素沉着。实验室检查主要包括以下几项：

1.血象

可有轻至中度嗜酸性粒细胞增加，淋巴细胞相对性增加，中性粒细胞减少及细胞正色素性贫血，少数合并有恶性贫血。

2.电解质紊乱

可有高血钾、低血钠。脱水明显时可出现氮质血症及高氯性酸中毒，少数病人还可有轻到中度的高钙血症。

3.糖代谢紊乱

大多数患者空腹血糖降低，OGTT显示低平曲线，特别是三小时血糖低于正常更常见。

4.排泄水负荷试验

水试验过程中，排尿量降低，而在口服糖皮质激素重复试验时可得到明显纠正。行此检查时如出现水中毒现象应立即注射糖皮质激素。

5.激素测定

多数患者尿17-OHCS、17-KS排量低于正常，接近正常水平者在应激或ACTH兴奋下，类固醇的分泌量无明显增加；血浆皮质醇多降低，昼夜节律消失；血浆ACTH在原发性者明显增高(超过55pmol/L，常介于88～440pmol/L)，而在继发性者降低。

6.ACTH兴奋试验

该试验可探查肾上腺皮质储备功能，有诊断价值，并可鉴别原发性和继发性肾上腺皮质功能不全。可有多种不同的具体操作方法，如小剂量快速法、连续法等。

7.ECG

心电图呈高血钾表现：T波高尖、P波低平、QRS波增宽，甚至心房停搏，室内传导阻滞及心室停搏。

8.影像学检查

心脏缩小，呈直立位。肾上腺结核、肾上腺肉芽肿病、转移性癌肿、肾上腺出血等引起的肾上腺皮质功能减退的患者CT显示肾上腺肿大及钙化阴影；头颅CT示垂体增大。

以上试验室检查中，ACTH兴奋试验最具诊断价值。非本病患者经ACTH兴奋后血尿皮质醇明显升高(有时需连续兴奋2～3天)。

六、鉴别诊断

本病需与一些伴有色素沉着、乏力、食欲减退、消瘦的疾病相鉴别。如异位ACTH综合征、肝硬化、药物所致色素改变、硬皮病、糙皮病、慢性肾脏疾病、血友病等。

七、治疗及预后

慢性肾上腺皮质功能减退的治疗包括：①健康教育；②基础治疗；③应激时的治疗；④危象的治疗；⑤病因治疗；⑥并发症的治疗。

1.健康教育

教育患者了解本病的性质及终身治疗的必要性，使病人对自身的疾病有较详细全面的把握。建议患者随身携带疾病卡片，表明本人患有肾上腺皮质功能减退症，如被发现意识不清或病情危急，要求立即送往医院治疗。此外，病人还应随身携带皮质激素以备用。

2.基础治疗

激素替代治疗分为长期生理替代和短期应激替代治疗。替代治疗的原则为：①长期坚持应用；②提倡替代个体化合适的激素用量，以缓解症状为目的，避免过度增重和骨质疏松等激素不良反应；③必要时补充盐皮质激素；④应激时酌情增加激素用量3～5倍乃至10倍以上，以后逐渐恢复日常生理替代剂量。有恶性呕吐、12小时不能进食时应静脉给药。基础治疗的目的即是补充日常状况下生理剂量的肾上腺皮质激素。

(1)糖皮质激素：以采用氢化可的松最符合生理性，氢化可的松需经肝脏转变为皮质醇才可发挥作用，故肝功能不良者疗效差。口服氢化可的松的不足之处在于血药浓度波动过大，开始阶段过高，至夜间及次晨服药前过低，易出现乏力，有时色素沉着消退不够满意。人工合成的中效制剂泼尼松血药浓度稳定，但潴钠作用较弱，若采用需补充食盐或加用盐皮质激素。常用糖皮质激素的作用比较如表5-3-3所示。

表5-3-3　常用糖皮质激素的作用比较

氢化可的松用量每日约20～30mg，如用可的松则为25～37.5mg，泼尼松为5～7.5mg。给药方式应接近皮质醇的昼夜分泌规律，清晨服2/3，下午服1/3，并根据具体情况如性别、年龄、身高、体重、体表面积、劳动强度、肠道吸收及激素与血浆蛋白结合状态等，经随访、调整，确定一合适的生理替代量，长期应用。有糖尿病、肥胖、溃疡病、活动性结核、精神紊乱则剂量宜稍减，不足时辅以盐皮质激素。儿童患者用量不足时易发生危象，过量则引起发育延迟，一般开始量为20mg/m^2
体表面积，并按疗效加以调整。

判断糖皮质激素替代剂量是否适当，相当程度上依靠病人的症状与体征。剂量适当则病人体力及抵抗力增强，精力较前充沛，血压有所上升，体重增加，色素沉着减轻；过量则表现为体重过度增加；不足则表现为乏力、皮肤色素沉着无改善。当与利福平和巴比妥类药物合用时，由于后者能诱导肝微粒体酶的活性使氢化可的松代谢加快，而出现剂量不足的表现。没有可靠的生化指标提示激素的用量合适。血ACTH水平也不能作为判断剂量合适与否的标志，因为ACTH呈脉冲性分泌，且服用短效糖皮质激素常不能将ACTH抑制到正常水平。

(2)盐皮质激素：氢化可的松有一定的潴钠作用，在充分摄入食盐时即可获得满意疗效，但钠摄入量不足或排出增加，或经适量糖皮质激素治疗和充分食盐摄入后仍感头晕、乏力、血压偏低者则需加用盐皮质激素。

盐皮质激素有以下几种制剂：①9α-氟氢可的松：每日0.05～0.15mg，清晨8时一次口服；②醋酸去氧皮质酮(DOCA)油剂：肌肉注射，每日或隔日2.5～5mg；③醋酸去氧皮质酮缓释锭剂：每锭含DOCA125mg，埋藏于腹壁下，每天可释放约0.5mg，潴钠作用持续约8个月至一年；④三甲基醋酸去氧皮质酮：长效制剂，为微粒悬液，吸收缓慢，一次注射作用可维持4周，每3～4周注射50～100mg。⑤中药甘草流浸膏：3～5ml，每日2～3次，稀释后口服，有类似去氧皮质酮的作用，无上述药物或病情轻者可试用此药替代。

为避免盐皮质激素的副作用，开始时宜用较小剂量，逐渐加量，并密切注意观察血压、体重变化、有无浮肿发生，必要时做心电图、心脏X线检查并做红细胞压积、血钠、钾浓度的测定。在合适剂量治疗下，患者血压上升，血钠正常，原有高血钾的心电图表现消失。过量者可出现水肿、高血压、低血钾，甚至发生心力衰竭。此时应停药数天，限制食盐的摄入量，补充钾盐，必要时用利尿剂，待上述症状消失后再用较小剂量盐皮质激素。有肾炎、高血压、肝硬化和心功能不全者慎用。

(3)氮类激素：以雄激素为主，可改善全身症状、增强食欲、增加体重。孕妇、充血性心衰者慎用。临床上常用的有：①苯丙酸诺龙：10～25mg，每周2～3次，肌肉注射；②甲基睾丸素：5mg，每日2～3次，舌下含服或口服。

3.应激时的治疗

在应激时需增加激素的补充量，否则将发生危象。

(1)轻度应激：如感冒、拔牙，可在基础皮质醇剂量上，每日增加50mg左右，视情况历时数天，应激过后，渐减至原来基础用量。发生胃肠道紊乱，伴有呕吐或腹泻时，则应将糖皮质醇改为静脉滴注，剂量较基础用量增加50mg左右(可用氢化可的松100mg或地塞米松5mg)，并静脉补充适量的水及电解质。

(2)重度应激(手术或严重感染)：正常人在发生较严重应激时，每天皮质醇分泌量可达100～300mg，因而在发生严重应激时，每日补充皮质醇总量不得少于300mg。大手术前应使体内有皮质激素储备，可在术前12小时及2小时各肌注醋酸可的松100mg，或在手术前1日每8小时肌注琥珀酸氢化可的松75mg。手术时在静脉补液中加氢化可的松100mg，如血压下降，应加快氢化可的松的滴速，并在100mg滴完后继续应用直到病情好转。手术后第1日每6小时肌注醋酸可的松50mg，第2、3日可每8小时肌注1次，第4、5日可每12小时肌注1次，第6、7日如好转可改为口服：每8小时服氢化可的松20mg或可的松25mg，以后可减至基础维持量。以上处理指手术平稳者，如发生并发症，则激素剂量不能如此递减，应在并发症过后逐步减少。

(3)妊娠或分娩：在妊娠前3个月，如有呕吐等反应，不能口服激素，则应改为肌注制剂，如地塞米松每日1mg或醋酸去氧皮质酮油剂每日2mg，维持水及电解质平衡，并补充葡萄糖。自妊娠2～3个月起直到分娩前，病人对皮质激素的需要量可同于平常，或有所增减。因为妊娠期血雌激素水平高，引起皮质激素结合蛋白浓度升高，有较多的皮质激素被蛋白质结合，游离皮质醇减少，因而需增加糖皮质激素的用量；另一方面，胎盘和胎儿肾上腺又能合成肾上腺皮质激素，使病人对外源性激素的需要量减少。因此激素的补充量应视病人的具体情况而定。在分娩期间应维持水、电解质平衡，可每6小时给予氢化可的松25mg静脉滴注；若分娩时间延长，则应每6小时给予氢化可的松100mg持续静脉滴注。分娩后三天激素可逐渐减至维持量。

4.危象的治疗

发生危象时应积极抢救，包括补充肾上腺皮质激素、补液、控制感染。

(1)皮质激素的补充：将氢化可的松溶于5%葡萄糖生理盐水内，静脉滴注，于1～4小时内滴完，以后每6小时滴入100mg。次日病情有好转时，改为每6小时滴注50mg。在最初的24～48小时内应采用静脉滴注，为了避免静脉滴注液中断后激素不能及时补充，可在静脉滴注的同时肌注醋酸可的松100mg，分2～4处注射，以利其吸收。经过24～48小时治疗，病情好转后，激素可改为肌注或口服。可每6小时，继而每8小时肌注醋酸可的松25mg，或每6小时，继而每8小时口服氢化可的松20mg或可的松25mg。病情继续好转后，再逐渐减至维持量。当每日激素减量至氢化可的松40mg或可的松50mg以下时，增加食盐摄入量或合用盐皮质激素：口服9α-氟氢可的松0.05～0.15mg，每日1～2次，或肌注DOCA，2.5～5mg，每日1～2次。

(2)补液：静脉补液量视病人脱水、缺钠的严重程度而定，一般采用5%葡萄糖生理盐水为宜，可同时纠正低血糖并补充水及钠。成人一般第1日需补2 500～3 000ml液体，第2日依血压、尿量而调整补液量。补液时需注意电解质平衡，如失钠明显则初期即用5%葡萄糖盐水；呕吐严重者还需注意血钾浓度，谨防低血钾的发生。如有酸中毒，血碳酸氢盐浓度低于10mmol/L，应激时给予碱性药物。

(3)抗感染、休克：由于病人常合并感染，需用有效抗菌素控制，对于有严重败血性休克者还应采用相应的治疗措施。

5.病因治疗

因肾上腺结核所致的Addison病须积极治疗结核。特别是在糖皮质激素治疗后可能使旧结核病灶活动或活动结核扩散。因此在Addison病无活动结核者初诊时应常规进行半年左右的抗结核治疗。自身免疫性肾上腺炎引起的Addison病如合并其他内分泌腺体或脏器受累时，应予以相应的治疗。

6.并发症的治疗

(1)甲状腺功能减退：必须先补充足量的糖皮质激素，然后在给予甲状腺激素：甲状腺片40mg，每日1～3次。

(2)糖尿病：用胰岛素治疗，用量必须小，否则易发生低血糖反应。

(3)黑色素沉着：大剂量维生素A长期治疗可使黑色素沉着减退，用葡萄糖加入维生素1 000mg，每日1次，静脉滴注，数周后可渐见效。

第四节  原发性醛固酮增多症

一、概    述

醛固酮增多症(Hyperaldosteronism)分为原发性和继发性两大类。原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism)是指由于肾上腺皮质原发病变，使体内醛固酮自主性或部分自主性增加，导致肾素分泌被继发性抑制，临床以高血压、低血钾、肌无力、夜尿增多为主要特征的一组综合征。1955年Conn氏首先使用“原发性醛固酮增多症”这一名称，故有Conn氏综合征之称(以下简称为原醛症)。

二、流行病学

原醛症发病率各家报道不一，美国估计有11.5～45万人患此病。Hiramatsu在384例高血压住院病例中发现9例肾上腺瘤型原醛症，约占2.6%。上海瑞金医院高血压科的统计，原醛症占高血压住院病例的2％。目前国际上比较接受的估计数字为原醛症在高血压病人中占0.4%～2%。此病多见于成年人，女性较男性多见,北京协和医院统计为1∶1.2～1∶1.5,国外文献为1∶2～1∶3。

三、分类及发病机制

1.产生醛固酮的肾上腺腺瘤(APA)

这是一种发生在肾上腺皮质球带并分泌醛固酮的良性肿瘤，称醛固酮瘤，即经典的Conn氏综合征，约占原醛症的60%～90%。单侧占90%以上，双侧或多发腺瘤占10%，左侧多于右侧。醛固酮瘤成因不明，患者生化异常及临床症状较其他类型的原醛症更为明显，其血中醛固酮的浓度与ACTH的昼夜节律平行，而对血浆肾素的变化无明显反应。

2.特发性醛固酮增多症(IHA)

简称特醛症，即特发性肾上腺皮质增生，为成人原醛症第二多见类型，约占10%～40%，而占儿童原醛症之首。病因未明，可能与以下因素有关：①促醛固酮分泌因子：ACTH前身物(POMC)N端肽的片段即人赖氨酸r-MSH，为一糖化肽段，可兴奋醛固酮分泌，作用较ACTH强，临床上特醛症患者血中可测得高浓度的免疫活性r-MSH，此外患者血、尿及垂体中皆可测出兴奋醛固酮分泌的糖蛋白，血中β-内啡肽浓度也升高；②血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)兴奋醛固酮的作用被加强：给特醛症患者静滴ATⅡ后，其醛固酮分泌增多反应较正常人和醛固酮瘤患者为强,特醛症患者使用血管紧张素转换酶抑制剂可使醛固酮分泌减少,血钾回升,但于醛固酮瘤患者该作用不明显；③经血清介导的兴奋醛固酮分泌的因素存在：给特醛症患者血清素拮抗药赛庚啶可使醛固酮分泌减少，支持该观点。

3.醛固酮癌(APC)

APC极为少见，约占原醛症的1%。由于该病罕见，诊断治疗缺乏经验，肿瘤细胞除分泌大量醛固酮外，往往还同时分泌糖皮质激素、雄激素，因而可见相应的临床症状出现。

4.原发性肾上腺增生(PAN)

较少见。在内分泌及有关生化测PAN定结果方面，酷似皮质腺瘤。对兴奋肾素-血管紧张素系统的实验(如直立体位、限钠摄入、注射利尿剂等)及抑制实验(如高钠负荷等)均无反应。确切病因仍不明了。

5.糖皮质激素可抑制的原发GRA性醛固酮增多症(GRA)

多见于青少年男性，可为家族性或散发性，家族性者多为常染色体显性遗传。原发缺陷是由于来自11β-羟化酶调节区基因复制与束状带醛固酮合成酶基因密码序列不等融合所致，导致束状带中醛固酮、18-氧皮质醇与18-羟皮质醇升高。其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行。用生理替代性糖皮质激素治疗数周后，血压下降，低钾改善、血浆肾素活性上升。

6.异位的分泌醛固酮的肿瘤

极为罕见，是可发生于肾脏或卵巢的恶性肿瘤。对ACTH和血管紧张素Ⅱ都不起反应，生化表现与产生醛固酮的肾上腺肿瘤相同，即高醛固酮、低肾素与高18-羟皮质酮，均不受体位变化的影响。是六型中惟一完全自主性分泌醛固酮的病变。

四、病理

1.醛固酮瘤

最多见，多为一侧腺瘤，直径在3cm以下，大多介于1～2cm，包膜完整，切面呈金黄色，由大量的透明细胞组成，在电镜下瘤细胞线粒体崤呈小板状，显示小球带细胞的特征。极少数为双侧腺瘤。

2.特发性醛固酮增多症

病理改变为双侧肾上腺小球带增生，伴或不伴有小型及大型结节。

3.醛固酮癌

少见，肿瘤体积大，直径多在3㎝，切面常显示出血，坏死。常因肿瘤的恶性性质在细胞学上常难以确定，转移病灶的存在得以确诊。

4.原发性肾上腺增生(PAN)

较少见。病理特点为双侧肾上腺结节样增生，并常伴有一较大结节。5.糖皮质激素可抑制的原发性醛固酮增多症(GRA)

病理改变为双侧肾上腺增生肥大，呈大、小结节增生，而无肿瘤存在。

五、临床表现

1.高血压

高血压是最早出现也是最主要的症状。一般呈良性进展，随病情发展而逐渐升高。高血压值大多数在22.6/13.3kPa(170/100mmHg)左右,少数病例尤其是儿童较易出现恶性急进型高血压。临床表现酷似一般高血压如头痛、头晕、耳鸣、弱视、高血压眼底改变等，但使用一般降压药疗效差，伴有肾小动脉硬化或慢性肾盂肾炎者高血压更顽固。高血压的原因主要是由于水钠潴留、血容量增加，醛固酮加强血管对去甲肾上腺素的敏感性所致。

2.神经肌肉功能障碍

大量醛固酮可引起体内各种电解质紊乱，并产生相应症状。血钾减少表现为肌无力与肌麻痹；肾排泌氢离子增加呈碱血症；游离钙减少导致手足抽搐；尿镁排出过多致低镁血症，易出现肌肉痉挛、手足抽搐。

(1)肌无力及周期性麻痹：常见，诱因多为劳累或服用促钾排泄利尿药，累及部位多始于下肢，重者可致吞咽及呼吸困难，麻痹时间可持续数小时、数天或更久。血钾愈低，麻痹程度愈重。补钾后麻痹暂可缓解，但常反复发作。

(2)肢端麻木及手足抽搐：可与周期性麻痹交替出现。当低血钾严重时，由于神经肌肉应激性降低，手足抽搐比较轻微或不出现，而在补钾麻痹消失后，手足抽搐往往变得明显。

3.心脏功能障碍

大量失钾使肾小球上皮呈空泡样变性，浓缩功能减退，表现为多尿，尤以夜尿增多更为多见，尿比重降低，继发口渴多饮。患者易并发尿路感染、肾盂肾炎。可因高血压致肾动脉硬化而发生蛋白尿与肾功能不全。

4.心脏表现

主要由低血钾引起。表现为心律失常，以早搏、阵发性室上性心动过速较常见。严重时可发生心室颤动危及生命。心电图呈低血钾图形。且因长期高血压，后期有心肌肥厚，心脏扩大，甚至心力衰竭。

5.其他

长期低钾也影响胰岛素的分泌及导致细胞利用糖障碍，尿糖增加，糖耐量减退。儿童长期缺钾等代谢紊乱可导致生长发育障碍。

六、实验室检查

1.血尿生化及一般检查

(1)血钾：多数呈持续性低钾，也可为波动性，一般在2～3mmol/L，少数病人血钾正常。

(2)血钠和血氯化物：血钠一般在正常高限或略高于正常。血氯多正常。

(3)碱血症：血pH值和CO_2
结合力为正常高限或略高于正常。

(4)血钙和血镁：有手足抽搐时游离钙偏低而总钙正常。血镁常偏低。

(5)尿常规：尿pH值呈中性或偏碱。尿比重低，固定在1.010～1.018之间,可有少量蛋白。

(6)尿钾：常有高尿钾，即使在低血钾状态下(<3.6mmol/L),每日尿钾仍在25mmol/L以上，提示尿路失钾。

(7)24h尿17-羟皮质类固醇及17-酮类固醇：一般正常。有混合性皮质功能亢进者可升高，提示癌肿可能。

2.醛固酮测定

(1)尿醛固酮排出量：多数高于正常。因严重低血钾对醛固酮的分泌有抑制作用，故需补钾后测定才对诊断有意义。

(2)血浆醛固酮测定：在普食条件(含钠160mmol/l、钾60mmol/d)平衡一周后，上午8时卧床测血浆醛固酮较正常高(413.3±180.30pmol/L)。

3.血浆肾素-血管紧张素测定

较正常人低或明显降低，且在用利尿剂和直立体位兴奋后升高也不明显。这与肾性或其他原因所致的继发性醛固酮增多有显著差异。

4.特殊实验

(1)安体舒通试验：安体舒通具有拮抗醛固酮对肾小管的作用。每日320～400mg(微粒型)分3～4次口服，1～2周后血钾升高，血钠降低，尿钾减少，血CO_2
结合力下降。2～3周后，多数原醛症病人血压下降，症状改善。不同类型患者血压对其反应不一，醛固酮腺瘤患者的典型反应是血压下降或达到正常，但特发性增生患者用此后血压略下降或不下降。

(2)高钠试验：用于血钾降低不明显的疑似本症的病人。每日摄入钠240mmol,原醛症病人由于相对自主分泌大量醛固酮，故在摄入高钠负荷时，其醛固酮分泌不受明显抑制。但应注意对血钾已明显降低者不宜做此试验，因血钾太低会抑制醛固酮分泌。

(3)低钠试验：给患者低钠饮食或速尿40mg/d，造成低钠和血容量不足。正常人血浆肾素活性增加，原醛症患者因近球细胞受抑制，血浆肾素活性不增加。对严重高血压患者不宜做此试验，以免加重病情。

(4)立位试验及血浆18-羟皮质酮(醇)测定：平卧至少4小时，于上午8时及立位活动2～4小时后各取血测血浆醛固酮。正常人血浆醛固酮上午8时为110～330pmol/L，立位活动后分泌增加。特醛症患者因对肾素敏感性增强，取立位后醛固酮上升明显高于正常。腺瘤患者在此条件下醛固酮不上升反而下降，可能是因为醛固酮分泌过量，血容量扩张，对肾素-血管紧张素系统强烈抑制。同时测定其他类固醇前身物可增加诊断准确性。腺瘤患者18-羟皮质酮明显增高，增生型患者此值轻度增高。腺瘤患者尿18-羟皮质醇与18-氧皮质醇常增加，增生患者否。

(5)赛庚啶试验：赛庚啶为血清素拮抗剂，口服8mg此药后每半小时抽血，共计2小时，测血浆醛固酮。多数特醛症患者醛固酮值下降110pmol/L以上，或基值下降30％，腺瘤患者血浆醛固酮无变化。

(6)巯甲丙脯酸(开搏通)抑制试验：血管紧张素转换酶抑制剂开搏通可抑制血管紧张素Ⅱ的生成,并可抑制其引起的醛固酮的分泌。清晨空腹时及口服50mg开搏通90min后分别抽血测醛固酮，正常人服药后较空腹时下降20％，腺瘤患者因其醛固酮分泌呈自主性，故前后无变化，增生患者轻微降低，而原发性高血压患者显著降低。

(7)地塞米松抑制试验：当生化测定和体位试验像腺瘤型原醛症而影像学诊断又像增生型并有家族因素时，应怀疑为糖皮质激素可控制的原醛症(GRA)。试用地塞米松口服每天2mg，3周后病人血钾血压正常，醛固酮分泌也恢复正常，可确诊为GRA，需终身服用地塞米松治疗。

上述试验中1～3为确诊试验，4～7为鉴别试验。

5.影像学检查

(1)超声波：为无创性检查，可检查出直径在1.3cm以上的肿瘤，但对较小者和特发增生型难以明确。

(2)CT扫描：为非侵入性检查,无组织损伤,节省诊断时间。可检出直径小于7～8mm的肿瘤。特醛症者显示肾上腺正常或弥漫性增大。但肾上腺增生伴大结节者有时也可误认为肿瘤或难以鉴别。

(3)磁共振成像：肾上腺磁共振成像在诊断原醛症时并不比CT扫描有更多优势，敏感性高，但特异性差。

(4)同位素碘化胆固醇扫描或照相：根据^131
I标记的胆固醇在肾上腺转化为皮质激素的原理，用扫描法显示腺瘤及增生组织中^131
I浓集的部位。如一侧肾上腺有放射性浓集，表示该侧有腺瘤如腺瘤直径在1㎝以上，诊断符合率在80%～90%。如双侧均有放射性浓集，提示为双侧增生，诊断符合率为60%～70%。增生病例有时可示双侧显像不对称，一浓一淡，而误认为腺瘤，可用地塞米松抑制后再进行扫描或照相，如一侧显像为腺瘤，双侧显像则为增生。

(5)肾上腺静脉导管术：通过肾上腺静脉插管采静脉血测定醛固酮/皮质醇比值，对原醛诊断及分型具有重要价值。插管的同时还可进行ACTH兴奋试验，若为醛固酮瘤，则ACTH兴奋后，腺瘤中醛固酮显著增加，而对侧及周围静脉血中无明显变化。该法对腺瘤诊断符合率达90%以上。但该法是一种创伤性检查，尤其是左侧静脉导管插入失败率高，因此不能作为常规检查。肾上腺静脉照影已不再采用，因其构成照影剂外渗、破裂出血、肾上腺梗塞等并发症，而且图像并非清晰，很难提供可靠的诊断依据。

七、诊断

原醛症诊断标准为：①舒张期高血压不伴浮肿；②肾素分泌减少，而且在容量增减少时不能适当增高；③醛固酮分泌增多，在容量扩张时不能适当抑制。根据高血压、低血钾、周期性下肢麻痹及典型的血尿生化改变、安体舒通能纠正代谢紊乱和纠正高血压等，初步诊断可成立。再证实有血尿高醛固酮且不受抑制和血浆肾素活性降低且不兴奋，则可确诊为原醛症。进而对其确定分型。诊断程序见下图：

八、鉴别诊断

1.原发性高血压

患者使用利尿剂致使尿钾排泄过多又未及时补充时，使血钾偏低，特别是低肾素患者常被疑及原醛症。但本病患者血尿醛固酮不高，普通降压药有效，结合病史及上列各项检查可鉴别。

2.继发性醛固酮增多症

(1)肾性高血压：肾动脉狭窄性高血压及恶性高血压由于肾脏缺血，引起肾素-血管紧张素产生增多，出现低血钾。但此类患者血压较原醛症为高，舒张压往往可达17～19kPa(130～140mmHg)，病情进展快，易出现视网膜损害，肾功能减退，氮质血症及尿毒症。肾动脉狭窄者放射性肾图、静脉尿路造影(IVU)及分侧肾功能检查示病侧肾功能减退，肾动脉造影更能证实狭窄部位、程度和性质。而且肾性高血压患者肾素-血管紧张素活性增高，对原醛症的鉴别有重要意义。

(2)失钾性肾炎：主要由于上行性肾盂肾炎致使肾髓质高渗状态损害引起肾脏潴钠障碍，导致低血钠和低血容量，继而出现继发性醛固酮增多和低血钾。与原醛症不同的是肾功能损害明显且往往伴有酸中毒。低钠试验血钾不上升、血压不降。血浆肾素活性增高。

3.肾上腺其他盐皮质激增多症

(1)皮质醇增多症：肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征易出现明显的高血压、低血钾,患者有原发病的各种症状和体征,并有恶病质表现,可鉴别。

(2)先天性肾上腺皮质增生症:11β-羟化酶和17-α羟化酶缺陷者都有高血压和低血钾,但两者临床表现各有不同。

前者由于11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇堆积引起低肾素活性、低醛固酮、低皮质醇性高血压，且因皮质醇合成障碍、ACTH增多、雄激素合成增多等，出现患者皮肤黏膜色素增加，女性男性化，男性性早熟，性征异常，可作鉴别。后者由于皮质醇合成障碍，性激素不足，孕酮、皮质酮、去氧皮质醇产生增加，引起低血钾、高血压、碱中毒、女性发育不全、男性假两性畸形等典型症状，可作鉴别。

(3)功能性盐皮质激素过多综合征:是一少见的常染色体隐性遗传病,临床表现与原醛症类似,但该综合征患者体内醛固酮及所有已知的盐皮质激素极低甚至缺如,无任何盐皮质激素过多试验证据。盐皮质过多症状可被小剂量地塞米松抑制,显示该病中发挥盐皮质激素作用的是皮质醇。

4.肾素瘤

由肾小球旁细胞瘤分泌大量肾素引起高血压和低血钾，多见于青少年，高血压严重，血浆肾素活性甚高，B超、CT、血管造影可显示肿瘤，可鉴别，药物治疗可选用血管紧张素转换酶抑制剂,手术切除可治愈。

5.其他

(1)Liddle综合征：为家族遗传病，男女皆可发病，为先天性肾远曲小管钠回吸收增多，有低血钾、高血压、碱中毒等表现，但尿呈酸性，醛固酮浓度及肾素活性均降低。安体舒通不能纠正，氨苯喋啶治疗有效。

(2)Bartter综合征：为家族性常染色体隐性遗传病，肾小球旁细胞增生所致，分泌大量肾素，继发性醛固酮增多，引起低钾血症不伴高血压。目前认为由于肾小管回吸收钠和氯失常所致或由于前列腺素E及胰舒血管素分泌异常增高所致。可予高氯化钠饮食，大量补钾及消炎痛治疗。

(3)药物:甘草及其衍生物(如生胃酮)有阻滞11β-脱氢酶及阻滞皮质醇A还原的作用，可引起潴钠排钾及高血压等表现。长期服用避孕药也可引起高血压、低血钾表现。根据病人服药史及低醛固酮水平可进行鉴别。

九、治疗及预后

原醛症治疗有手术和药物两种方法。腺瘤和癌首选方法为手术切除。双侧增生或肾上腺无明显病变的患者，做肾上腺次全切除术效果不如腺瘤疗效好，部分病人病情不能得到缓解或好转后复发，宜加用药物治疗。特发性增生型手术效果差，近年来趋向于以药物治疗为主。腺瘤病人不能耐受手术或术后效果不理想者，也可加用药物治疗。儿童及青少年宜先用药物治疗，对药物不能耐受者或有严重副作用者再行手术治疗。难以确定是增生还是腺瘤者，先用药物治疗，密切观察，定期进行影像学检查，必要时行手术探查。异位分泌醛固酮肿瘤需切除原发病灶。

1.手术治疗

(1)术前准备：术前应纠正电解质紊乱，使血钾恢复正常，心电图上低钾表现消失，并适当降低血压。方法如下：

①低钠饮食:对血压特高者,限制食盐摄入；

②补钾：除饮食外，每日补充氯化钾4～6g，分次口服。密切观察血钾，尤其对久病或肾功能减退者避免发生高血钾；

③安体舒通(螺内酯)：每日120～240mg(微粒型)，分3～4次口服。用此药时不必补钾，注意观察血钾水平。不宜用利血平类使体内儿茶酚胺耗损的药物，以免术中血压突然下降。

④肾上腺皮质激素：切除醛固酮腺瘤时不必补充肾上腺皮质激素。在手术探查时及两侧肾上腺切除时可能引起暂时性肾上腺皮质功能不足，故需补充适量肾上腺皮质激素为宜。用法如(并发症需要进行调整)表5-3-4所示。

表5-3-4　原醛患者手术前后皮质激素的应用

(2)术式选择：术前如确定为一侧肿瘤，则经腰切口，便于切除肿瘤。如不能确定肿瘤或增生，或不能明确肿瘤在何侧，宜做探查切口，同时探查两侧肾上腺，并需了解有无肾动脉狭窄和肾萎缩等引起的继发性醛固酮增多症。根据不同探查结果选择不同术式：①一侧肿瘤：原醛症大多由一侧肾上腺皮质腺瘤所致，瘤体直径多在1cm以内，少数小于0.5cm，故需探查仔细。瘤体同侧肾上腺组织往往萎缩，而且如有一个以上腺瘤也多在同一侧，故一般将腺瘤侧肾上腺整个切除；②一侧腺瘤伴两侧增生：部分病例为此，增生多为结节样，大量醛固酮由腺瘤分泌。因此遇双侧增生，需仔细探查有无腺瘤存在。以免切除一侧增生而未切除腺瘤使病情得不到缓解；③两侧增生：较少见,可切除一侧,再辅以药物治疗,或切除一侧及对侧的一半；④表面两侧肾上腺无异常：少见,可能为一侧直径小于0.5cm的腺瘤，探查不易发现，如原醛症诊断成立，可在切下肾上腺并做系列切片检查时证实。也可能为双侧肾上腺球状带增生但致外表无异，处理方法同上。

(3)术后处理：术后应密切观察血压及电解质。摘除醛固酮肿瘤后，通常发生选择性低醛固酮症，即醛固酮分泌降低，对低钠、血管紧张素或外源性促皮质激素刺激无反应，一般在半年或一年后完全恢复。术后还可有钠潴留低血钾和轻度酸中毒，可行对症处理。手术后血压变化可有：①逐渐下降至正常或接近正常不需降压治疗；②血压一度下降至正常或接近正常后又有升高,但不如术前明显,使用适量降压药物就可控制；③由于病程长，肾血管已发生器质性改变或同时已合并有原发性高血压，在术后电解质紊乱纠正后血压仍无明显下降者，需长期降压治疗。对双侧肾上腺全切或次全切除者,术后必须根据病情补充肾上腺皮质激素,以防肾上腺危象发生。

2.药物治疗

(1)适应证：①术前准备；②特发性醛固酮增多症；③不能耐受手术或有手术禁忌证者；④皮质癌；⑤糖皮质激素可控制的原醛症；⑥术后疗效不满意者及术后复发者。

(2)常用药物：

①安体舒通(aldactone)：是原醛症首选药，主要作用是阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，具有排钠潴钾和降压作用。此药耐受性好，初始剂量为每日120～240mg(微粒型)，分3～4次服用。1～3月后可使血钾及血压恢复正常并趋于稳定，可改为20mg,每日3～4次维持。常见副作用如胃肠不适、阳痿、性欲下降、男性乳房发育、女性月经失调、精神失常、皮疹等症。有肾功衰或高血钾症者禁用,用药期间定期检测血钾。对长期服用者可加氨氯吡米(amiloride)，可增强安体舒通的作用，减少其剂量和副作用。

②氨氯吡米及氨苯喋啶：如患者不能耐受安体舒通或辅助治疗时，可选用此两种药,前者抑制肾远曲小管的钠通道，后者抑制近曲小管钠回吸收，均有潴钠排钾作用。氨氯吡米5mg,一日3次，必要时加至30mg/d。副作用有头痛、乏力、胃肠不适和阳痿。氨苯喋啶每日200mg，分2～3次口服。

③血管紧张素转换酶抑制剂：常用开搏通(captopril)、依那普利(enalapril)。前者为第一代血管紧张素转换酶抑制剂，剂量为20mg，每日2～3次，副作用有皮疹、味觉障碍、蛋白尿及中性粒细胞减少等。后者是第二代转换酶抑制剂，且为长效制剂，剂量10mg，每日一次，如血压不降可加至每日40mg，分两次服用。

④钙离子通道阻滞剂：因钙离子是多种调节因素刺激醛固酮产生的最后通道，故可使部分原醛症患者的醛固酮产生量减少，血钾及血压恢复正常。常用硝苯吡啶，剂量为10mg。每日3次。

⑤赛庚啶(Cyproheptadine)：为血清素拮抗剂，可使IHA患者血浆醛固酮水平明显降低，但同时也抑制糖皮质激素的水平，不作常规用药。每日剂量为24mg分3～4次口服。副作用有镇静、食欲及体重增加等。

⑥地塞米松:可用于GRA患者，通常成人用量为每日0.5～2mg，儿童剂量为0.05～0.1mg/kg·d。可使醛固酮分泌减少、血钾上升，但血压较难纠正。可加用其他降压药物治疗，如钙离子通道阻滞剂。

⑦酮康唑(Ketoconazole):大剂量可阻断细胞色素P-450,干扰肾上腺皮质的11β-羟化酶和胆固醇侧链裂解酶活性。每日剂量为1.0～1.2g分次口服，疗效出现后减为每日0.6～0.8g维持。副作用少，可致肝功能损害和性激素水平下降。

⑧双氯苯三氯乙烷(O,PDDD):可选择性使肾上腺皮质出血、坏死、萎缩，胆固醇转变成孕烯醇酮受阻。常用剂量为每日2～6g，分3～4次口服，有效后再减量维持。主要副作用有胃肠不适、嗜睡、眩晕和因用药过量而出现糖皮质激素减低症，后一种情况应补充适量糖皮质激素。

⑨氨基导眠能(aminoglutethimide):能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮而使糖皮质激素合成减少。剂量为每日0.75～1.0g,分次口服，最大剂量每日不超过1.2g。副作用较少，偶有发热、皮疹和食欲减退及疲劳、眩晕等神经毒性反应。

3.放射治疗

使用直线加速器或^60
钴(60
Co)照射肾上腺病变部位以破坏肿瘤细胞或增生细胞。用于不可切除的醛固酮瘤或作为手术辅助治疗。

第五节  嗜铬细胞瘤

一、概述及流行病学

嗜铬细胞瘤(pheochromocytm)是起源于肾上腺髓质、交感神经或其他部位的嗜铬组织的肿瘤。1912年病理学家Pick为其定名。临床上以高血压和剧烈的心血管紊乱为主要表现。90％患者可成功切除肿瘤而治愈，若不及时诊断，贻误治疗，则大多预后不良。嗜铬细胞瘤占高血压病的0.05%～0.1%，此病可发生于任何年龄，以20～50岁多见，女性略多于男性，但在儿童中男性占2／3。嗜铬细胞瘤的发病有所谓“10%”的规律：“10％双侧；10％肾上腺外(身体任何部位的嗜铬组织，主要位于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙、肠系膜下动脉开口处的交感神经节等)；10％腹腔外；10％恶性；10％家族性；10％儿童；10％无血压升高”。嗜铬细胞瘤主要通过持续或间断分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，与效应细胞膜上的肾上腺素能α、β受体结合发挥效应。同时由于儿茶酚胺收缩血管及血容量减少，使得患者体内血管紧张素及血管加压素均增加，又可刺激血管内皮素增多，三者协同作用。除此之外，嗜铬细胞瘤还分泌血管活性肠肽、β类啡肽、ACTH、血清素、降钙素基因相关肽、PTH样激素等多种活性物质，使得临床表现多样化。

二、病因及发病机制

发病原因目前尚不明了，可能与以下因素有关：

1.胚胎发育

神经外胚层细胞在胚胎期可分化为交感神经细胞和嗜铬细胞，后者又分为位于肾上腺皮质内的肾上腺髓质嗜铬细胞和位于椎旁或主动脉前交感神经节的肾上腺外嗜铬细胞。正常人出生后在胚胎期分布到各处的嗜铬细胞保留下来的一般只有肾上腺髓质的。而由于某些异常原因，上述同源神经外胚层细胞都可以发生相应的肿瘤。

2.家族性嗜铬细胞瘤

此肿瘤占嗜铬细胞瘤的6％～10％，为一种常染色显性遗传病，近来研究发现该病由基因突变而成，常伴其他遗传性疾病如多发性内分泌腺瘤等。该病的特点为：①好发于儿童；②多为双侧发病；③同一家族的发病成员，其发病年龄和肿瘤部位往往相同。

3.多发性内分泌瘤(MEN)

这是一组常染色体显性遗传病，临床表现为多种内分泌肿瘤综合征。受累腺体一般有甲状腺、甲状旁腺、胰腺、垂体、肾上腺等。因这些肿瘤细胞有共同组胚来源，既具有胺前体摄取及脱羧作用的细胞系统APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)，故有学者称之为APUD瘤(apudoma)。分为三型，其中MEAⅡ型及MENⅢ型多并发嗜铬细胞瘤。

4.神经外胚层异常

这是一组伴有皮肤损害的神经系统疾病，具有明显的家族遗传性。并发嗜铬细胞瘤的常有：①多发性神经纤维瘤：5％～23％嗜铬细胞瘤患者可并发此病，但只有1％～2％的本病患者伴嗜铬细胞瘤。病人皮肤可有小肿瘤及深褐色斑块，还常有血管畸形如主动脉狭窄或肾动脉瘤。②结节性硬化症：多发性皮脂腺瘤样面痣和智力减退为特征，同时伴有多发性纤维瘤病及其他器官肿瘤。③Sturge-Weber综合征：又称脑三叉神经多发性血管瘤，以沿三叉神经走行部位的面部血管瘤，伴脑或脑膜血管畸形为特征。④von Hippel-Lindau氏病：除嗜铬细胞瘤外，伴有囊性小脑或血管细胞瘤的视网膜畸形、视网膜血管瘤，还并发粘液性神经瘤、肾细胞癌、咖啡牛乳色斑等。

三、病理

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占89%～90%，大多为一侧性，少数为双侧性或一侧肾上腺与另一处肾上腺外脉瘤并存，这种多发性嗜铬细胞瘤较多见于儿童和家庭性患者，遗传方式为常染色体显性遗传。肾上腺外嗜铬细胞瘤主要位于腹膜外，腹主动脉旁(占10%～15%)，其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近胰头部位髂窝或近髂窝血管处、卵巢内、膀胱内、直肠后。腹外者少见，可仅次于胸内(主要在后纵隔或脊柱旁)、颈部、颅内。嗜铬细胞瘤大多为良性，包膜 多较完整，直径0.4～0.6cm，重自1g至数kg，表面光滑、棕红色、切面呈颗粒状，瘤中可有囊变样出血。细胞为大多边形及萎形，直径15～45μm，排列较紧，胞浆富含颗粒，易被重铬酸钾染色。

恶性嗜铬细胞瘤约占10%,恶性肿瘤的诊断标准为包膜浸润,血管内有癌栓,或有远处转移。此外,国内外曾有嗜铬细胞增生的报道。

四、临床表现

(一)心血管系统1.高血压

高血压是嗜铬细胞瘤最常见的症状，其中持续性高血压为50％，阵发性高血压为40％，10％为正常血压。一般认为高血压的类型与肿瘤释放的加压物质成分有关，如肿瘤分泌以肾上腺素为主则临床表现为阵发性高血压，如以去甲肾上腺素为主则呈持续性。

(1)阵发性高血压：多见于女性。平时可无任何症状，常由于精神刺激、寒冷、饥恶、疲劳、腹部受挤压、大小便等因素诱发，也可无任何诱因甚至在睡眠时发生。发作时血压骤升,收缩压可高达26.6～40kPa(200～300mmHg)以上，舒张压也相应升高。临床症状主要取决于儿茶酚胺的作用，多有发作性心悸、出汗、头痛三联症，还可表现为头晕气短、面色苍白(潮红)、四肢湿冷、腹痛胸闷、恶心呕吐、视物模糊、恐惧濒死感等。发作时间及频率因人而异，每次发作持续时间可从数分钟至数小时不等，一般在数十分钟内缓解，发作频率可一日数次或数月一次。大多数病人随病程演进，发作频率增加，发作时间延长，但其发作时临床表现的特点无明显改变。部分病人可发展为持续性高血压伴阵发性加剧。

(2)持续性高血压：可有少许波动，但患者自己一般感觉不到血压变化，其他相应症状不如阵发性高血压明显。少数患者血压可很高，舒张压常在18.6kPa(140mmHg)左右。此型患者常呈恶性进展，尤见于儿童及青少年，短期内可出现氮质血症或尿毒症、心力衰竭、高血压脑病、视网膜病变等。患者用一般降压药物无明显效果，甚至可因降压药物阻滞了β_2
受体的扩血管作用,加重了α受体的缩血管作用,而引起反射性血压升高。

(3)持续性高血压伴阵发性高血压加剧：这类病人除有阵发性血压增高的典型表现外，发作后血压仍高。70％～90％儿童嗜铬细胞瘤患者表现为此型。

(4)其他：隐匿性嗜铬细胞瘤患者平常无任何高血压症状，也无阵发性发作史。但在某些因素影响下(如妊娠、分娩、外伤、手术等)突然发病，往往因未能及时诊断处理而招致严重后果。

2.低血压

(1)血压升高与血压降低反复交替发作：也称之为嗜铬细胞瘤高血压危象。血压波动性很大，可出现血压急剧升高，随之立即下降，甚至低血压休克，反复发作危及生命，需紧急处理。发病机制可能是由于肿瘤分泌大量儿茶酚胺，血压上升,末梢血管剧烈收缩,毛细血管通透性增加，血浆蛋白漏到组织间液中，血容量减少，血压下降。而后又反射性引起儿茶酚胺分泌增多，血压又升高，随后血容量减少，血压再次下降，如此反复交替。也可能是由于肿瘤分泌以肾上腺素为主，兴奋β-受体后产生舒血管作用较强。

(2)持续性低血压：常发生于肿瘤组织坏死、手术切除肿瘤、静脉注射酚妥拉明后血管扩张等情况，机制可能是：①肾上腺素能受体接受肾上腺素刺激后,β受体比α受体反应持续时间长,在肾上腺素刺激停止后血管趋于扩张,血容量减少,血压下降；②交感神经末梢失去反射性去甲肾上腺素分泌增多的反应；③患者原有血容量减少，在儿茶酚胺停止作用后，血管扩张，血容量进一步减少，血压下降甚至引起休克；④肿瘤分泌肾上腺素为主，而肾上腺素作用于β受体,引起血管扩张,此种情况特容易出现严重心律失常及低血压性休克等严重并发症。

(3)直立性低血压：血循环中儿茶酚胺持续增高，使血管壁的交感神经末梢从卧位至站立时失去反射性去甲肾上腺素增多的反应。患者常伴有血管运动失调的表现如手足红肿、发绀、面部及上半身潮红。

3.心脏损害

常见表现为心律失常(多为早搏、阵发性心动过速或室颤)、心绞痛；心脏肥大、扩张性充血型心肌病及非心源性心衰随病情进展也可发生；部分患者还可发生心肌梗塞，并伴有心肌酶谱和心电图表现。

(二)代谢紊乱

1.基础代谢率增高

基础代谢率上升30％～100％，与肾上腺素作用于中枢神经及交感神经控制下的代谢过程使体内耗氧量增加有关。代谢亢进及肾上腺素释放增多可致低热，肿瘤组织坏死可致高热。患者可表现为畏热、多汗等类似甲亢症状。

2.糖代谢紊乱

肾上腺素促进糖原分解，糖异生增强，胰岛素分泌被抑制，血糖升高及糖耐量减退，儿童常见，一般不需胰岛素治疗。

3.脂代谢紊乱

脂肪分解加速,引起消瘦。血中游离脂肪酸增多加之糖耐量低减，易诱发动脉粥样硬化。

4.电解质代谢紊乱

因儿茶酚胺促进钾离子向细胞内转运及肿瘤分泌VIP、血清素可致低血钾；又因肿瘤分泌甲状旁腺素(PTH)样物质可致高钙血症。

(三)其他系统表现

1.消化系统

儿茶酚胺可使肠蠕动及张力降低，引起便秘、腹痛、腹胀；儿茶酚胺显著增高使胃肠血管剧烈收缩造成肠穿孔、出血、坏死等；儿茶酚胺液还可使胆囊收缩减弱，Oddis括约肌张力增高，胆汁潴留，胆石症发生率高达20％；15％病人有腹部肿块，扪及时注意可能诱发高血压发作；恶性嗜铬细胞瘤可有肝转移，引起肝肿大。

2.神经系统

常有头痛、失眠、烦躁、焦虑等表现，部分患者出现精神心理紊乱。长期血管痉挛可致脑动脉硬化或脑梗塞，儿茶酚胺突然增高使脑血管剧烈收缩还能引起颅内出血。

3.内分泌系统

嗜铬细胞瘤可使多种激素分泌增多而引起相应症状，如ACTH增多产生皮质醇增多症；生长激素释放激素增多引起肢端肥大症；血管活性肠肽及生长抑制因子增多导致水样泻及脂肪泻。

4.泌尿系统

常有肾脏浓缩功能减退、蛋白尿、管型尿，病情严重者可发展为尿毒症，少数患者并发肾动脉狭窄；若为膀胱内肿瘤，排尿时或排尿后可诱发高血压发作，也可发生排尿晕厥，部分患者有无痛性血尿。

5.血液系统

在大量肾上腺素作用下白细胞重新分布，外周白细胞增多，类似白血病；由于肿瘤促红素分泌增多，部分患者红细胞也增加。

(四)特殊类型嗜铬细胞瘤表现

1.儿童嗜铬细胞瘤

发病年龄多在9岁左右,男女发病比率为2∶1。肿瘤为双侧性、多发性及位于肾上腺外组织内是其特点，恶性嗜铬细胞瘤发生率较成人高。头痛、恶心呕吐、体重下降、周围血管收缩功能障碍明显，严重者常有头痛、失明、抽搐三联症，90％的患者为持续性高血压型。

2.家族性嗜铬细胞瘤

临床症状多种多样，不同家族表现不一，同一家族患者表现也不尽相同。早期症状隐匿，后期多呈持续性或阵发性高血压，也可呈恶性嗜铬细胞瘤。常合并其他内分泌腺及非内分泌腺疾病如甲状腺髓样癌、甲状旁腺病变、神经纤维瘤、多发性神经血管母细胞瘤、马凡氏综合征等。

3.恶性嗜铬细胞瘤

肿瘤一般生长缓慢，可有良性嗜铬细胞瘤所有症状及消耗症状和转移病灶表现。常见扩散部位顺序为骨骼、肝、淋巴结、肺、脑等部位。瘤体除分泌儿茶酚胺外，还可制造30余种具有生物活性的多肽，出现一些特殊表现(如急性胆囊炎、急性胰腺炎、排尿困难、雷诺氏现象、微血管性病理性溶血等)使病情复杂化。

4.无症状性嗜铬细胞瘤

多见于60岁以上的患者。无症状的原因可能为：①嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺量和肿瘤大小不一定成正比，巨大肿瘤的儿茶酚胺可于瘤体内降解而使症状轻微；②某些瘤体缺乏儿茶酚胺代谢酶系使得肾上腺素和去甲肾上腺素减少；③受体下降调节使儿茶酚胺增高而不伴血压升高；④少数肿瘤无分泌功能或兼有降压作用的多巴胺增多；⑤肿瘤血运差伴有瘤体出血或囊性变，降低了儿茶酚胺的分泌功能和代谢速度。此类嗜铬细胞瘤一般无典型高血压及代谢紊乱症状。

5.妊娠期嗜铬细胞瘤

子宫壁有嗜铬细胞瘤或腹压增高及孕期内分泌变化，可出现本病一系列症状。少数由于孕后期胎儿发生神经母细胞瘤，释放过量儿茶酚胺所致。由于嗜铬细胞瘤临床表现多种多样，故任何妊娠期出现的原因不明的高血压尤其是恶性高血压患者均应考虑此病。本病孕妇极易并发先兆子痫、急性左心衰、脑血管意外、休克等，母子死亡率最高可达40％。此型必须谨慎处理，妊娠前半期争取手术，后半期用药物控制，必要时剖腹产并同时探查腹腔切除肿瘤。

五、实验室检查及影像学检查

(一)实验室检查

1.尿3-甲氧基-4-羟基苦杏仁酸(VMA)测定

VMA是儿茶酚胺的最终代谢产物，去甲肾上腺素及肾上腺素约有40％由尿排出。正常值不超过35μmol/d(7.0mg/d)，患者在持续性高血压或阵发性高血压发作时，尿VMA排泄量显著增加，一般在50.5～126.3μmol/d波动。为避免假阳性结果，在留尿前24小时及留尿期间，应避免摄入茶、香草类、咖啡、香蕉、可可等富含酪氨酸的饮食；服用安妥明及单胺氧化酶使结果降低，而服用左旋多巴、亚硝酸甘油、锂制剂和奈啶酸使结果升高，检测期间应注意。

2.尿儿茶酚胺测定

一般采用荧光计测定，正常人不超过890nmol/d(150μg/d),本病患者大多超过1500nmol/d(250μg/d)，嗜铬细胞瘤高血压发作期间超过正常值2倍以上才有诊断价值，非发作期间该值可正常。进行测定的病人不宜进食有荧光的物质如四环素、氯丙嗪、奎宁、水扬酸、核黄素、咖啡、巧克力、香草等。外源性儿茶酚胺及相关药物如左旋多巴、甲基多巴、拟交感神经药等可致假阳性，低血糖、精神紧张、颅内压增高等使内源性儿茶酚胺增加也可导致假阳性。最好与VMA同时测定，因有些持续分泌儿茶酚胺的嗜铬细胞瘤患者，可能二者之一在正常范围内，但很少两者结果均在正常范围。若尿儿茶酚胺显著增加而VMA正常，可能是COMT(儿茶酚邻甲基转移酶)及MAO(单胺氧化酶)生物效应减弱或消失所致；若儿茶酚胺正常而VMA显著增加，可能是儿茶酚胺在体内代谢分解过快造成。

3.尿3-甲氧肾上腺素(MN)和3-甲氧去甲肾上腺素(NMN)测定

MN与NMN分别是肾上腺素和去甲肾上腺素在形成VMA之前的儿茶酚胺中间代谢产物，诊断价值优于VMA。正常上限分别为35μmol/d(7.0 mg/d) 和7μmol/d(1.3mg/d),嗜铬细胞瘤升高值常达高限的2～3倍以上。含儿茶酚胺的药物可致假阳性，芬氟拉明和含甲基葡胺的造影剂可致假阴性。

4.尿多巴胺(UDA)及其代谢产物高香草酸(UHVA)测定

正常人UDA为0.2～0.32mg/d,UHVA为3～8mg/d。嗜铬细胞瘤一般不高，明显增高常提示为恶性肿瘤。神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤等外胚层神经嵴瘤病人中二者可升高。

5.血儿茶酚胺测定

血儿茶酚胺反映瞬间的血浆浓度，对诊断嗜铬细胞瘤阵发性发作及激发试验血压升高有较高价值，但因嗜铬细胞瘤患者儿茶酚胺范围与原发性高血压病人有很大重叠，故该检查有一定局限性。同时应注意血浆儿茶酚胺水平与嗜铬细胞瘤的高血压程度未必平行，不能以此值来判断病情严重程度。

6.血浆游离3-甲氧-4-羟苯乙醇(MHPG)和血甲氧去甲肾上腺素测定

MHPG正常值为4.0±10.8ng/ml，嗜铬细胞瘤患者显著增高。血甲氧去甲肾上腺素在恶性转移性嗜铬细胞瘤时常升高达500ng/ml以上。

(二)药理实验

1.激发试验

对阵发性高血压患者,尤其是发作少、时间短、尿儿茶酚胺排量正常或略高于正常,血儿茶酚胺在400～1 000pg/ml,血压在170／100mmHg以下者，可行此试验，促使高血压发作。试验前降压药至少停用一周，镇静剂至少停用24小时。常用激发试验的药物有组织胺、酪胺、胰高血糖素三种，胰高血糖素试验具有特异性强、相对安全的特点，现已取代前两者。无论何种激发试验因致血压升高，皆有一定危险性，可造成血压上升过快过高而诱发脑血管意外、急性心肌梗塞等危及生命，故试验前备好交感神经组织剂酚妥拉明，开放静脉，试验中密切监测血压变化，如血压高于200／120mmHg,应立即静注酚妥拉明5～10mg，以控制血压。

2.冷压试验

为排除激发试验药物的非特异性刺激作用，应先行此试验与激发试验对比。患者卧位休息半小时,血压稳定后,开始试验。将患者左手及腕关节以下浸入4℃冷水中,1分钟后取出，从左手浸入冷水中开始，于15秒、30秒、60秒、2分钟、5分钟、10分钟和20分钟各记录右臂血压一次，正常人血压升高约1.60/1.47kPa(12/11mmHg),最大变化为上下波动2.93kPa(22mmHg)，原发性高血压患者波动更大，血压可升至平时波动最大值，上升程度超过药物激发试验。嗜铬细胞瘤患者最高血压较其发作及激发试验中的水平为低。

3.胰高血糖素试验

胰高血糖素促进嗜铬细胞瘤瘤体中心儿茶酚胺释放。待测者平卧至血压稳定后，迅速静推0.5～1.0mg胰高血糖素，注后每半分钟测血压一次，连续测10分钟，并在试验前及静注胰高血糖素后30分钟各采血一次，测血儿茶酚胺值。正常人及原发性高血压患者血压不升高或升高但在注射后1分钟内血压下降1.3～2.0kPa(10～15mmHg)，某些高反应患者血压也可稍有升高，但较冷压试验为低。嗜铬细胞瘤患者在冷压试验的最高血压基础上再升高2.7/1.3kPa(20/10mmHg)。若血儿茶酚胺在激发后升高3倍以上或2 000pg/ml以上，则可确诊为嗜铬细胞瘤。

4.阻滞试验

适用于持续性高血压BP>160/90mmHg、血儿茶酚胺测定值在1 000～2 000pg/ml范围的患者以及阵发性高血压发作时的患者。该试验的危险性是引起低血压，因此在试验前开放静脉通路，以备急用。试验前应停用β受体阻滞剂，因为β受体阻滞剂可减少心搏出量，减慢心率，加重降血压作用，还可干扰肝脏对儿茶酚胺的清除。

5.氯压定试验(可乐定试验)

氯压定为α_2
-肾上腺素能兴奋剂,可抑制中枢神经系统儿茶酚胺的释放,使非嗜铬细胞瘤患者的血儿茶酚胺减低，但不能抑制嗜铬细胞瘤患者自主性儿茶酚胺释放。试验时患者平卧休息半小时，测基础血压及血浆儿茶酚胺基础值，待血压稳定后，口服氯压定0.3mg后，测3小时后儿茶酚胺值及血压。嗜铬细胞瘤和非嗜铬细胞瘤血压均下降，非嗜铬细胞瘤患者血浆儿茶酚胺值降至500pg/ml以下，或较用药前降低50％，而嗜铬细胞瘤患者血浆儿茶酚胺值仍高于500pg/ml。

6.酚妥拉明试验(苄胺唑啉试验)

酚妥拉明为α-肾上腺素能受体阻滞剂,能阻滞儿茶酚胺的α受体效应，使嗜铬细胞瘤患者血压明显降低。患者平卧，测基础血压，待血压稳定后，注射酚妥拉明5mg，每30秒测血压一次，连续3分钟，而后每分钟测一次，再测7分钟或直到血压恢复到基础水平。嗜铬细胞瘤患者在注入酚妥拉明后2～3分钟血压迅速下降，下降幅度超过4.7/3.3kPa(35/25mmHg)且持续3～5分钟以上。非嗜铬细胞瘤患者在试验前若服用过镇静剂或降压药，注射酚妥拉明后血压也可下降，造成假阳性，但此类病人收缩压下降值不超过4.0kPa(30mmHg)。

(三)影像学检查

影像学检查用于生化诊断成立后的定位诊断，多采用B超、CT、磁共振成像MRI、血管造影、放射性核素扫描等。

1.B超

为检查肾上腺疾病首选，方便价廉但敏感性较低。嗜铬细胞瘤瘤体呈圆形或卵圆形，直径多在4～5cm。边界明亮，内部回声中等。20％病人在肿瘤内出现囊性或液化坏死的低回声区，具有特征性。特别囊变时，内部绕此强光带与肾包膜的回声形成“海鸥征”，是可区别肾上极肿瘤与肾上腺肿瘤的重要指征。

2.CT扫描

CT扫描是检测该病的主要手段，准确性、敏感性均较高，能发现大部分肿瘤，但对肿瘤直径小于0.8cm者难分辨。嗜铬细胞瘤CT表现为圆形或卵圆形，可有分叶状，边界清晰，瘤体直径多为2～8cm，CT值在30～60HU。较大肿瘤中心区可见液化坏死。恶性嗜铬细胞瘤CT表现为瘤体大，外形不规则，密度不均匀，易侵犯邻近器官和下腔静脉，包埋腹主动脉征等特点。

3.磁共振成像(MRI)

无放射性，适用于孕妇。成像清晰，在区分良恶性嗜铬细胞瘤和区分肾上腺皮髓质肿瘤方面优于CT。

4.131
I-MIBG

131
I-MIBG是一种标有放射性碘的肾上腺能阻滞剂，可作为一种假神经介质被嗜铬组织摄取并储存。静注^131
I-MIBG后正常人肾上腺髓质24小时不显像，而嗜铬细胞瘤可显影，表现为肿瘤处放射性浓聚，随时间延长而愈加清晰。所以该法能对嗜铬细胞瘤进行定性、定位，特别适用于对肾上腺外的、多发性的、恶性转移灶的嗜铬细胞瘤诊断，特异性和准确性极高。

5.血管造影及腔静脉插管分段采血测儿茶酚胺浓度

为创伤性检查，目前已较少采用。仅适用于临床和生化检测强烈提示为嗜铬细胞瘤，而其他影像学检查为阴性者。

六、诊断

在临床上遇到如下情况需考虑进行嗜铬细胞瘤筛选，通过实验室检查和影像学检查对其明确诊断：

(1)年轻高血压患者。

(2)高血压病伴①有典型嗜铬细胞瘤症状特别是持续性或阵发性高血压者；②癫痫发作者；③直立性低血压者；④有嗜铬细胞瘤或甲状腺髓样癌家族史者；⑤神经纤维瘤、黏膜神经瘤或其他神经黏膜综合征患者；⑥高血糖患者；⑦常用抗高血压药无效，服用β受体阻滞剂后血压反常性升高者；⑧原因不明的休克、高热、阵发性心律失常或剧烈腹痛者；⑨血压波动大(高血压和低血压交替发作)者。

(3)在麻醉、分娩、运动、排便、挤压腹部等过程中引起严重高血压反应甚至休克者。

七、鉴别诊断

1.其他高血压病

嗜铬细胞瘤病人特别是持续性高血压伴严重发作者，需与原发型高血压及其他各型继发性高血压鉴别。可通过病史特点、酚妥拉明试验、儿茶酚胺及VMA测定、相应影像学表现而鉴别。

2.甲状腺功能亢进症

甲亢患者出现心血管损害病症明显时,可有血压升高、心率增快、体重减轻等症状,酷似嗜铬细胞瘤，但其血压增高程度不及嗜铬细胞瘤,以收缩压升高为主，尿VMA不高，血清蛋白结合碘和甲状腺吸碘试验明显异常。

3.肾上腺功能亢进综合征

本病可释放大量儿茶酚胺引起酷似嗜铬细胞瘤的症状。但本病氯压定试验可被抑制，影像学无阳性发现。

4.肾上腺髓质增生(AMH)

该病患者临床表现和实验室检查皆酷似嗜铬细胞瘤，但肾上腺髓质增生病人病程很长，时重时轻,病情无逐渐加重倾向，往往不伴有代谢异常。同位素扫描有助于诊断，确诊有赖于病理检查。

5.神经母细胞瘤和神经节细胞瘤

神经母细胞瘤是来自交感神经母细胞和嗜铬母细胞的一种恶性肿瘤，常见于婴幼儿。神经节细胞瘤是起源于成熟的交感神经细胞的一种良性肿瘤，常见于青少年。两种肿瘤常位于肾上腺髓质和各段交感神经。肿瘤都可产生儿茶酚胺，但因多数瘤细胞释放的儿茶酚胺迅速在瘤体内代谢转变为MHPG，故临床上出现高血压者不多见，仅有少数患者可有由儿茶酚胺过多引起的嗜铬细胞瘤样症候群。实验室检查患者多巴胺及UHVA升高具有诊断特异性。确诊需术后病理检查。

6.绝经期综合征

见于更年期妇女，由于一系列内分泌紊乱而引起阵发性潮红、出汗、心率增快等症状，但患者血压一般不高，血尿VMA正常。

7.颅内病变

后颅窝肿瘤或蛛网膜下腔出血可伴有高血压、头痛、头晕和儿茶酚胺及其代谢产物增高。可通过原发病病史及影像学表现鉴别。

8.滥用药物

滥用拟交感神经药物、单胺氧化酶抑制剂、可卡因、麦角二乙胺及骤停使用氯压定皆可引起拟交感神经症状，出现血压增高、心动过速、儿茶酚胺增加等表现。经询问服药史、氯压定试验阴性、影像学检查无异可明确鉴别。

八、治疗及预后

(一)外科治疗

手术切除嗜铬细胞瘤是治疗该病最有效的治疗方法。所以一切有条件进行手术切除的嗜铬细胞瘤皆应及时处理，以免贻误手术时机。75％的患者可经手术后治愈高血压，非恶性嗜铬细胞瘤5年生存率超过95％，术后复发率低于10％，术后死亡率低于2％～3％。在手术过程中因儿茶酚胺从瘤体大量释放进入血循环，可引起血压剧烈波动、严重心律失常甚至心脏骤停。切除肿瘤后由于儿茶酚胺骤然减少，使全身血管床突然开放，血压急剧下降甚至休克。因此严格控制血压、严密监测体液平衡是确保手术成功安全的关键。

1.术前准备

(1)术前检查：除一般常规检查和嗜铬细胞瘤必要的实验室检查外，还应监测①肝肾功能；②心功能；③血糖和血电解质变化；④眼底情况；⑤循环血容量。

(2)术前给药：术前要求病人①血压控制接近正常范围；②心率低于每分钟90次；③红细胞压积在45％左右；④血容量经扩容后接近正常；⑤消除精神和心理紧张。常用长效α_1
受体阻滞剂酚苄明来控制血压，该药同时还可使血管床扩张，有助于恢复有效血容量。开始剂量为每日10～20mg，分次口服，以后逐渐增量至血压接近正常时为止，一般每日20～40mg，用药10～14天。若用酚苄明作用不明显或用药后心动过速副作用明显,可加用β受体阻滞剂心得安。可在术前3天每天输新鲜血200ml或右旋糖酐500ml扩容，也可用血浆、白蛋白等补充血容量，防止术中及术后低血压危象发生。为防止患者情绪紧张可适当加用镇静剂。若拟做双侧肾上腺切除术，则术前还需补充糖皮质类固醇激素。术前忌用组胺类、ACTH、胰高血糖素或间接拟交感类药物，因这些药物可促进儿茶酚胺释放，触发血压波动。阻断儿茶酚胺再摄取的可卡因、胍乙啶以及三环类抗抑郁药也应禁用，以防高血压加剧。

2.麻醉

嗜铬细胞瘤一般多采用全身麻醉,有利于大范围手术探查,对于瘤体小且定位明确的患者也可采用连续硬膜外麻醉,可减少并发症,阻断交感神经肾上腺反应。麻醉前可用巴比妥或安定作为镇静剂；M胆碱能阻滞剂用东莨菪碱；禁用阿托品，因其可兴奋心脏交感神经和阻滞迷走神经引起心率增加；镇痛剂一般选用杜冷丁，忌用促儿茶酚胺释放的吗啡；麻醉诱导宜用安定辅以硫喷妥钠或单用硫喷妥钠；选择麻醉剂以不引起儿茶酚胺释放或增强其致节律紊乱作用为原则，常采用氟烷、氟甲氧烷，乙醚合并术前和术后加用冬眠合剂也被广泛使用。

3.术中处理

术中应密切监测患者血压、心电变化、中心静脉压，采取相应措施防止严重并发症出现。

(1)血压控制：

①血压升高:麻醉诱导时缺氧、气管插管时刺激、手术时挤压、肿瘤分离均可释放大量儿茶酚胺入血，使血压急剧升高，导致心室纤颤、急性心衰、肺水肿及脑出血等严重并发症。当血压超过基础血压的1/3或收缩压大于27kPa(200mmHg)时，应施行降压措施。血压骤升时可静推酚妥拉明,成人1～5mg，儿童0.5～1.25mg，再继以静滴。严重高血压时用硝普钠可以达到快速降压的目的，用法为50mg硝普钠加入到5％葡萄糖液500ml中静脉滴注，但需严格控制液体滴速，以防血压降得过低。

②血压下降:在肿瘤未切除之前出现血压下降,多为麻醉过深、用药过量或速度太快引起循环和呼吸抑制所致。肿瘤血管完全被阻断时或切除肿瘤后出现血压降低,是由于血中儿茶酚胺突然降低，大量血管床骤然开放或有效血容量不足、降压药停用不及时以及患者心脏代偿功能差等原因所致。为避免此情况出现，在分离结扎肿瘤最后一根血管之前，停用降压药物，先根据中心静脉压快速输入生理盐水、全血、血浆或其他液体扩充血容量，然后静推小剂量去甲肾上腺素，再续以静滴，一般每500ml液体含去甲肾上腺素4～8mg，而后结扎血管切除肿瘤。若经上述处理血压仍低，可能有去甲肾上腺素快速耐受，换用多巴胺或阿拉明,必要时加用氢化可的松，以增加机体对升压药物的敏感性，尤其适用于出现肾上腺危象者。

(2)心律紊乱控制：嗜铬细胞瘤患者术中血压急剧变化加之术前多有不同程度的心肌损害，故手术时极易诱发心律紊乱。可出现室性心动过速、恶性室早、室颤甚至心跳骤停。心动过速多为儿茶酚胺大量释放入血所致，静脉注射酚妥拉明。若收缩压未超过27kPa(200mmHg),心率未超过150次／min，可慎用心得安2.5～5mg静滴至心率开始减慢。若心动过速为血容量不足引起，则需适当加快补液速度。室早可静脉滴注利多卡因50～100mg纠正，心力衰竭可用洋地黄类如西地兰。

4.术后处理

术后仍需严密监测患者血压、心率、血糖、肾功能、电解质的变化，采取对症措施尽量确保其稳定。

(1)低血压：若出现持续性低血压、心率快、尿量少，应积极扩充血容量，并补充适量氢化可的松，升压药慎用。

(2)高血压：持续性高血压型嗜铬细胞瘤患者在肿瘤切除后血压先下降而后可能又上升，但没有交感神经兴奋症状，血压在几周内恢复正常。术后若血压持续不下降，则提示体内仍有未被切除的嗜铬细胞瘤(多发性肿瘤)、合并原发性高血压、误扎肾动脉或长期高血压造成肾损害等。

(3)低血糖：儿茶酚胺对胰腺β细胞有抑制作用，使胰岛素释放及C肽分泌减少。当肿瘤切除后，儿茶酚胺突然减少，解除对β细胞的抑制作用，胰岛素及C肽增加，这种高胰岛素反跳可产生低血糖。而患者术前用的肾上腺素受体阻滞剂也可促进和延长此反应。病人表现为麻醉苏醒慢、麻醉拔管后仍嗜睡、表情淡漠等，治疗方法是根据血糖水平，静脉补充葡萄糖。

(4)支气管痉挛：较少见，可能与儿茶酚胺突然减少、肾上腺素能受体耐受有关，可使用适量肾上腺素及支气管扩张剂。

(二)内科治疗

内科药物治疗适用于有严重并发症不能耐受手术者、恶性肿瘤已发生转移者及手术前准备。

1.肾上腺素能受体阻滞剂

一旦诊断明确，需立即给予此类药物治疗，治疗的目的是使血压下降及自发或诱发的发作减轻，并减少手术并发症及死亡率。常用药物如下：

(1)α肾上腺素能受体阻滞剂:适用于血压高于21/17kPa(160/130mmHg)，红细胞压积大于50％，频繁发作的高血压。①酚妥拉明:短效α肾上腺素能受体阻滞剂,对α_1
和α_2
受体阻断作用无差异。该药起效快，但作用时间短，多采用静脉通路给药，主要用于术中降压和高血压危象急救。②酚苄明(苯苄胺):非选择性α受体阻滞剂,对α_1
受体的作用比α_2
受体强100倍。半衰期长，控制血压平稳。初始剂量每日20mg，分两次服用，以后根据病情逐渐加量，直至血压控制和阵发性发作消失，剂量可达10～40mg,每日两次或三次，大多数患者每日剂量可达40～80mg。副作用有直立性低血压、眼结膜出血、鼻塞、恶心和心动过速等。③哌唑嗪:为选择性α_1
受体阻滞剂,作用时间较酚苄明短。开始口服剂量为0.5mg,根据病情逐渐加量。一般患者有效剂量为每日6～10mg，分4次口服，并维持用药。因不完全阻断全部α受体，故低血压和心动过速较酚苄明时轻。

(2)β肾上腺素受体阻滞剂:一般不用，仅适用于心动过速或心律不齐患者，用药前必须先用α受体阻滞剂，否则因高α受体作用失去拮抗，而诱发高血压危象、充血性心力衰竭，甚至肺水肿，严重危及患者生命。常用心得安或阿替洛尔。心得安口服剂量为5～10mg，每日3～4次，根据心率变化调整用量。阿替洛尔用量为25～50mg,每日1～2次。主要副作用是使心肌收缩力减弱，加重房室传导阻滞，哮喘和心衰患者慎用。

(3)兼有α、β肾上腺素能受体阻滞剂:如柳苄心定,开始剂量为50～200mg,每日2次，随血压情况而适当加量，一般可加至每日800～1600mg。副作用有胃肠不适、眩晕、乏力以及反常性高血压等。

2.儿茶酚胺合成阻滞剂

可作为α肾上腺素能受体阻滞剂的辅助用药,其可通过与酪氨酸竞争性抑制酪氨酸羟化酶，使酪氨酸形成多巴胺受到抑制，从而减少或抑制儿茶酚胺的合成。常用α-甲基-对位酪氨酸(α-methyl-paratyrosine),每日口服用量250～1000mg,每日1～2次。副作用有嗜睡、结晶尿、腹泻以及锥体外系症状等。

3.钙离子通道拮抗剂

儿茶酚胺向细胞外释放时需要钙离子流向胞浆内，故钙离子通道拮抗剂可抑制儿茶酚胺释放而对其合成过程无作用。适用于阵发性发作型患者，可与α肾上腺素受体阻滞剂合用增强药效。常用硝苯地平20mg每日3次，或尼群地平10～20mg每日2次。

4.血管紧张素转换酶抑制剂

适用于嗜铬细胞瘤合并左心功能不全患者，可单用或与α肾上腺素受体阻滞剂交替使用。常用药物有开搏通和依那普利。第一代血管转换酶抑制剂常用开搏通，用量为20mg,每日2～3次,副作用有皮疹、味觉障碍、中性粒细胞减少等；依那普利为第二代长效血管紧张素转换酶抑制剂，用量为每日10～40mg,分二次口服。

(三)化疗

适用于恶性肿瘤或已有转移的肿瘤或不能手术者，但多数对放疗和化疗不敏感。化疗方案常采用CVD，剂量为环磷酰胺(C)750mg/m^2
，第1天用；长春新碱(V)1.4mg/m^2
,第1天用；氮烯咪胺(D)第1天和第2天各用一次。每隔21天重复用药一次。连续使用3个疗程，可使病人临床症状明显缓解，转移灶可缩小。但有效期持续时间不长，重复使用疗效差，少数患者采用链脲霉素可能有一定疗效。

(四)肿瘤栓塞治疗

股动脉插管在X线引导下，进入肾上腺肿瘤动脉分支处并注入栓塞剂，阻断肿瘤血供使肿瘤坏死。但在插管刺激或栓塞后组织缺血情况下,易诱发大量儿茶酚胺释放，可能导致嗜铬细胞瘤危象。

(五)放疗

嗜铬组织可摄取大量MIBG并使其长期滞留在组织中，通过释放的放射线而达到破坏肿瘤的目的。常用剂量100～250mci(1ci=3.7×10^10
Bq),少数病人累计可达800mci,35%可获明显疗效(如肿瘤缩小或消失、儿茶酚胺分泌恢复正常等)，但疗效发生缓慢。

第六节  内分泌性高血压

内分泌异常所引起的继发性高血压<2%，但经针对性的内科及外科治疗后，极为有效，故有鉴别价值。很多内分泌疾病可引起高血压。

(1)甲状腺疾病：甲状腺功能亢进及减退。

(2)甲状旁腺疾病：甲旁亢。

(3)肾上腺疾病：库欣综合征；原发性醛固酮增多症；嗜铬细胞瘤；先天性肾上腺增生性异常综合征；糖皮质激素反应性肾上腺功能亢进(DSH)。

(4)垂体性疾病：肢端肥大症。

库欣综合征、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤等在各章均已阐述，本节主要讲述其他几种引起高血压的疾病。

一、糖皮质激素反应性肾上腺功能亢进(DSH)

它是原醛症中一个极少的类型。其主要特点是有家族性发病倾向，并可在地塞米松治疗下逆转。DSH病人可以有典型的原醛症表现，病人发病年龄较轻，为3～35岁(平均14.1岁)，它的病理变化为双侧肾上腺增生。

DSH的生化特点：

1.血浆肾素活性被抑制，血浆醛固酮和24小时尿醛固酮水平升高。

2.醛固酮分泌对ACTH刺激存在过强的应答反应。

3.醛固酮分泌对肾素、血管紧张素刺激无应答反应，故病人直立体位实验结果与肾上腺皮质腺瘤相似。

4.血浆皮质醇、DOC、18-羟皮质酮和18-羟DOC等正常或在正常高限，对ACTH刺激的应答反应基本正常。它的特征表现是醛固酮分泌可被地塞米松或其他外源性皮质激素抑制。

DSH的治疗主要应用地塞米松，需长期维持治疗，剂量0.5～2.0mg/d。

二、甲状旁腺功能亢进症

该病所致高血压程度较轻，引起高血压的可能机制为：

1.甲状旁腺激素升高，骨钙动员入血，引起高钙血症，血管平滑肌收缩增强引起高血压。

2.甲旁亢所致肾脏损害，引起肾性高血压。

3.血钙升高，作用于血管壁，使其张力增加。

4.另有文献报道，甲状旁腺分泌一种高血压物质——甲状旁腺高血压因子(PHF)，其作用机制是刺激血管平滑肌细胞内钙，通过增加细胞内游离钙水平，同时可以加强其他血管收缩因子的作用，使血管平滑肌对其他各血管收缩物质更加敏感，导致血压升高。

治疗：切除引起甲状旁腺激素升高的肿瘤或增生的组织，临床症状可缓解，血压可降至正常。

三、甲状腺疾病

1.甲状腺功能亢进

过多的甲状腺激素及其周围转换产物(T3)产生高分解代谢状态，周围血管扩张，产热增多，心排出量增加，虽血儿茶酚胺水平下降，但其在靶器官作用增强，产生类似儿茶酚胺过多状态。其血压增高特点：以收缩压增高为主，舒张压正常或偏低。随着甲亢的控制，不需降压药物治疗，血压即可降至正常。

2.甲状腺功能减退

该病所致的高血压主要表现为舒张压增高。其机制目前普遍认为是由于产热减少而致周围血管收缩。

四、肢端肥大症

生长激素过多连同其肝产物——胰岛素样生长因子(IGF-1)能促使机体生长，阻止血管增厚及潴钠，可能参与高血压的形成。

第七节  研 究 进 展

原发性肾上腺皮质功能不全发病率为1/8500，以前我国结核病感染是最常见的病因，随着结核病的逐渐控制而减少，肾上腺自身免疫所致的破坏逐渐增多。用间接免疫荧光法测定肾上腺皮质自身抗体(ACA)是很好的检测方法，其中，21羟化酶是ACA的主要标志物，在特发性肾上腺皮质功能减退患者中21羟化酶抗体检出率达80%～90%，在儿童，ACA/21OHAb对疾病预测价值很高。

库欣综合征的诊断需要证实有内源性的皮质醇的增多，传统上是用测血、尿皮质醇及小剂量地塞米松抑制试验来证实，皮质醇分泌昼夜节律的丧失是库欣综合征的特点之一。库欣综合征的一个可行的定义是非应激时的夜间皮质醇分泌不能被抑制，因此皮质醇夜间最低点的测定可用于该病的诊断。这就存在一个问题，考虑到夜间取血的不现实性，在家里取睡觉时的唾液皮质醇的标本，合理性很高。故临床内分泌工作者应考虑用此法诊断库欣综合征。

目前典型的库欣综合征发病率较低，而亚临床库欣综合征较为多见，后者虽缺乏典型的特征，而肥胖、高血压、2型糖尿病发病率较高。患有亚临床库欣综合征的患者是否实施肾上腺切除术，对于年龄小于50岁、血浆促肾上腺皮质激素水平较低、近期体重增加、肥胖、高血压、糖尿病的病人需考虑手术治疗。

(李竞  包艳  王芳  叶迎春)

第四章  甲状腺疾病

第一节  单纯性甲状腺肿

单纯性甲状腺肿(simple goiter)系指仅有甲状腺的肿大而不伴有功能改变。一般人群的发病率为4%，根据其流行病学情况，又可分为地方性与散发性两类，两者在组织病理学上的表现是相似的。在临床上，单纯性甲状腺肿常常是指散发性甲状腺肿。

一、病因与发病机理

单纯性甲状腺肿的发生主要由以下三类原因所引起，包括碘摄入不足或碘需要量增加、致甲状腺肿物质存在及先天性甲状腺激素合成障碍。由于以上原因阻碍甲状腺激素的合成，导致促甲状腺激素(TSH)分泌增加，从而刺激甲状腺代偿性肿大。但临床上常常测不到患者TSH增高，这可能是由于TSH增高时没有能够测到，以后TSH 恢复正常；或是甲状腺组织对TSH的反应性增强，TSH虽不增高，仍能刺激甲状腺增生肿大。临床上采用抑制剂量的甲状腺激素治疗后甲状腺肿可以回缩这一事实，也表明TSH有参与甲状腺肿的作用。近年来对单纯性甲状腺肿中的甲状腺增大的机理提出了一种新的观点，认为在一些病人中可能存在甲状腺生长免疫球蛋白(TGI)，它具有TSH样能刺激甲状腺生长的作用，但不引起甲状腺腺苷环化酶的活化，因此甲状腺无功能改变。这种自身免疫机理所致的单纯性甲状腺肿病人及家属易患其他自身免疫性疾病。

二、诊断

1.临床表现

单纯性甲状腺肿多见于女性，男女之比为1∶7～1∶9，本病常发生在青春期和妊娠期内。

临床上除甲状腺肿大外往往无其他症状，往往偶然被发现。甲状腺常呈轻度或中度弥漫性肿大，质地较软，无压痛，无血管杂音，随吞咽动作上下移动。随病情的发展，甲状腺逐渐肿大，可影响美观并出现颈部压迫感。病情后期，肿大的甲状腺可出现结节，表现为多结节性甲状腺肿。在多发性结节的基础上可出现自主性功能亢进，即多结节性甲状腺肿伴甲亢；地方性甲状腺肿的患者若摄入碘过多，有时也可诱发甲状腺功能亢进，称碘甲状腺功能亢进症。

2.实验室检查

(1)单纯性甲状腺肿病人血清T3和T4水平一般正常，但T3/T4的比值常增高。

(2)甲状腺摄碘率大多正常，部分可增高，但高峰不提前，并可被T_3
抑制。

(3)TRH兴奋试验正常。但甲状腺结节有自主性功能倾向时，血TSH水平降低，TRH兴奋试验时TSH反应较低。

(4)抗甲状腺球蛋白抗体和抗微粒体抗体阴性。

(5)甲状腺扫描可见弥漫性肿大，常呈均匀性分布，如为结节性甲状腺肿，放射性分布不均匀，可呈现有功能的或无功能的结节。

三、鉴别诊断

1.慢性淋巴细胞性甲状腺炎

由于慢性淋巴细胞性甲状腺炎的病人在相当长的时期里仅有甲状腺肿大,而甲状腺功能正常,有时难以与单纯性甲状腺肿鉴别。但前者甲状腺质地常更坚硬和更不规则，同时甲状腺球蛋白抗体和微粒体抗体明显增高可资鉴别。

2.弥漫性甲状腺肿伴甲亢

单纯性甲状腺肿伴有神经官能症时要与Graves病尤其是缺乏眼征表现的病人相鉴别。后者T3、T4增高，TSH降低，甲状腺摄碘率高峰提前，TRH兴奋试验(阳性)、甲状腺受体抗体等实验室检查有助于两者的鉴别。

3.甲状腺癌

单纯性甲状腺肿出现结节时,特别是当结节内出血,迅速增大,甲状腺扫描显示冷结节时,可误诊为甲状腺癌,必要时可行甲状腺活检。

四、治疗

单纯性甲状腺肿的治疗取决于该病的病因。对缺碘者，应多进食含碘丰富的食物，并应补充碘盐；在地方性甲状腺肿流行地区可采用碘化食盐防治，一般可使肿大的甲状腺明显缩小。对无明确证据证实为碘缺乏者，大量补充碘剂不但无效，而且还有可能诱发碘甲亢。对此，甲状腺激素是最有效的药物治疗。一般用左甲状腺素(L-T4)口服，从小剂量开始，25～50μg/d，每隔2～3周增加25μg/d，维持量约为75～150μg/d；或干甲状腺素片，由20mg/d逐渐增至60～120mg/d，分次口服，所给予的剂量应以不使TSH浓度降低至与甲状腺毒症相似为宜，3～6个月后可使甲状腺肿明显缩小或消失，但停药后易复发，应长期使用。病程长的多结节性甲状腺肿患者，治疗前应做TRH兴奋试验，如TSH反应降低或无反应，提示结节已有自主功能，不宜用甲状腺激素治疗。老年人的剂量应酌减，以免加重心脏负担。

单纯性甲状腺肿一般不宜手术治疗，因为甲状腺的部分切除将更进一步限制甲状腺激素需要增多的适应能力。但当出现压迫症状或疑有甲状腺结节癌变时，应手术治疗，术后长期用甲状腺激素替代治疗。

第二节  甲状腺机能亢进症

甲状腺机能亢进症(hyperthyroidism)又称甲状腺毒症,简称甲亢，是由于多种原因引起血液循环中甲状腺激素过多，造成机体多系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。甲亢是内分泌系统疾病中的常见病，可由多种原因引起，其中弥漫性甲状腺肿伴甲亢最为多见，约占全部甲亢病人的85％～90％，临床所称甲亢多指此类型。除此之外，还有毒性结节性甲状腺肿、功能自主性甲状腺腺瘤以及碘剂引起的甲亢等将在特殊类型甲亢中进行介绍。

一、病因与发病机理

弥漫性甲状腺肿伴甲亢又称毒性弥漫性甲状腺肿或Graves病，是最常见的一种甲亢，发病率约为31/10万人，可发生于任何年龄，但以20～40岁发病最高，女性多于男性，男女之比约1∶5，临床以甲状腺肿大、高代谢症候群及突眼为主要特征。Graves确切的病因和发病机理尚不明确，但已肯定本病是在遗传基础上，因感染、精神创伤等应激因素而诱发，属于抑制性T淋巴细胞功能缺陷所导致的特异性自身免疫性疾病。在免疫学方面，最明显的特征是在病人血清中可以检出甲状腺特异性抗体，即TSH受体抗体(TRAb)。TRAb是一组多克隆抗体，作用在TSH受体的不同结合位点，可分为兴奋型和封闭型两类。兴奋型中有一类与TSH受体结合后，促进TH合成和释放，称为甲状腺刺激抗体(TSAb)，为GD的主要自身抗体；另一类与TSH受体结合后，仅促进甲状腺细胞肿大，而不促进TH的合成，称为甲状腺生长刺激免疫球蛋白。封闭型抗体与TSH受体结合后，阻断和抑制甲状腺功能，称为甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)。临床少数GD患者虽有明显的高代谢症候群，但甲状腺肿大甚轻微，可能是体内TSAb占优势所致。现代认为TRAb是产生甲亢的直接原因，其在监测高危人群、评估疗效、确定停药时机及预测复发等方面均具有重要作用。

二、诊断

(一)临床表现

Graves病一般起病缓慢,少数患者可在强烈的精神刺激、劳累、感染、外伤、妊娠等应激后急性发病。临床表现轻重不一，复杂多样，典型表现有甲状腺激素分泌过多所致高代谢症群、甲状腺肿及眼症，老年和儿童患者表现不典型。

1.甲状腺肿大

绝大多数患者都有甲状腺肿大，极少数男性和早期患者可有不明显肿大。甲状腺多呈弥漫性、对称性肿大，表面光滑、质软、无压痛，可随吞咽上下移动。正常情况下，甲状腺右叶较左叶大，故有的患者发病后右叶比左叶肿大更为明显。病程较长的患者甲状腺质地变韧，可出现结节。甲状腺的质地取决于病情的严重程度、病程的长短及摄入碘的多少。由于甲状腺血管扩张，血流加速，70％的患者在甲状腺两侧上下极可闻及血管杂音并能触及震颤，杂音为连续性，收缩期明显加强。当头向左右扭动时，杂音不减弱或消失，为诊断本病的重要体征。甲状腺肿大程度与甲亢轻重无明显关系，尤其在药物治疗中，甲亢症状虽然好转，但甲状腺肿大可以更为明显，这可能是因为药物治疗后血液中甲状腺激素浓度降低，导致TSH升高而对甲状腺刺激的结果。甲状腺重度肿大或胸骨后甲状腺肿患者，可以出现压迫症状，如压迫气管而出现气急、呼吸困难，压迫喉返神经出现声嘶。

2.眼部症状

Graves病眼部症状可分为非浸润性和浸润性突眼。其严重程度与病情无关。

(1)非浸润性突眼又称良性突眼、单纯性突眼，一般无自觉症状，有眼部体征，可能是由于交感神经兴奋性增高所致。甲亢眼症包括：

眼球向前突出但突眼度小于18mm(正常不超过16mm)。

眼裂增宽(Dalrymmple征)呈现凝视或惊恐状。

瞬目减少(Stellwag征)。

上睑挛缩(Von Graefe征):向下看时,上睑不能随眼球向下移动,角膜上缘露出白色巩膜。

皱额减退(Joffroy征)：向上看时，前额皮肤不能皱起。

辐辏无能(Mobius征)：两眼球向内聚合能力减弱。

眼睑颤动(Rosenbach征)：轻轻闭眼时眼睑呈细微颤动。

单纯性突眼球后及眶内软组织改变不大，随甲亢的控制可逐渐减轻或消失，预后良好。

(2)浸润性突眼:又称恶性突眼,约占5%，多为男性病人。突眼明显，突眼度超过19mm，左右突眼程度常不相等，相差约2～5mm，有时仅一侧突眼。除上述眼征外，常有视力疲劳、异物感、眼部胀痛、畏光、流泪、结膜充血、眼睑肥厚，眼外肌受累后可出现眼球活动度受限、复视，结膜及角膜外露易引起充血、水肿、溃疡形成以致失明。浸润性突眼呈进行性发展，性质严重，其发病目前认为与自身免疫有关，通过治疗可有一定程度的缓解，但一般不能恢复正常。

3.高代谢症候群

由于T3、T4分泌过多，促进物质代谢、加速氧化，使产热、散热明显增加，病人诉怕热多汗、皮肤温暖湿润，部分患者出现低热。由于消耗增加，患者食欲增加，但摄入不能抵消体内的物质消耗，而出现消瘦。糖氧化和肝糖分解的增加可致糖耐量异常。脂肪的分解与氧化常致血中胆固醇降低。蛋白质代谢加速致负氮平衡，病人易感疲乏无力。

4.精神、神经系统症状

患者往往出现精神神经兴奋症状，表现为情绪不稳、急躁易怒、多言好动、紧张多虑、不安失眠，思想不集中、记忆力减退，严重时可出现亚躁狂症和精神分裂症。可见眼、舌、手有细震颤，尤其在伸舌、闭眼和手平伸手指张开时易出现。腱反射亢进，跟腱反射时间缩短。

5.心血管系统症状

心慌、气短，活动后加重是甲亢的常见症状，轻者可能只有心动过速，而重者往往可以出现心律失常，甚至心力衰竭。其中心动过速最常见，多为窦性心动过速，心率常在90～120次/分，重者可达140次/分以上，休息或睡眠时仍快。心率的快慢和机体的代谢率呈正比关系，是本病的特征之一。心律失常以房性早搏多见，也可为室性及交界性，还可以发生阵发性或持久性心房纤颤或心房扑动，偶见房室传导阻滞。甲亢患者心音一般增强，心尖部第一心音亢进，可闻及1～2级收缩期杂音。心脏大小、外形多数仍属正常，但病程较长、病情较重者常合并甲亢性心脏病，甚至发生充血性心力衰竭。

甲亢患者心输出量增多，使动脉收缩压升高，但由于外周血管扩张，毛细血管阻力减少，舒张压往往下降，表现为脉压差增大，有时出现周围血管征如水冲脉、枪击音等。

6.消化系统症状

多存在易饥善食、消瘦，但在疾病早期或病情较轻，尤其是女性患者，食量多而消耗少，体重可不减少；另一些患者，主要是老年病人，可出现食欲下降、厌食。由于胃肠蠕动快、消化吸收不良，病人表现有大便次数增多，呈糊状，含较多不消化食物。恶心、呕吐、腹痛少见，一旦出现，表明病情严重或是甲亢危象的先兆。黄疸、转氨酶增高、肝肿大是甲亢引起肝损害的表现，多随甲亢的缓解而好转。

7.肌肉骨骼系统

多数患者有肌无力及肌肉萎缩，呈现慢性甲亢性肌病，首先受累的主要是肩胛与骨盆带近躯体的肌群，不少病例伴周期性麻痹或并发重症肌无力。甲亢病人钙呈负平衡，尿钙增多，血钙一般正常，少数病人可出现骨质疏松、腰背痛和腰椎压缩性骨折。极少数病人指、趾骨及四肢长骨远端出现骨膜下骨质增生，呈现指、趾端肥大及杵状指，有时局部皮肤增厚变硬称Graves肢端病，X线检查在病区有广泛性对称性骨膜下新骨形成似肥皂泡沫样粗糙突起。

8.生殖及内分泌系统症状

女性常有月经紊乱，周期延长，月经量逐渐减少甚至闭经，月经周期往往无排卵，所以甲亢病人受孕机会较少，受孕后易流产。男性有阳痿、性欲减退，偶有乳腺发育，催乳素及雌激素水平增高。甲状腺激素能促进肠道对葡萄糖的吸收，抑制高糖刺激下的胰岛素分泌，促进胰高糖素的分泌，因此，甲亢患者可出现糖耐量异常，表现为餐后血糖增高和尿糖阳性，一般空腹血糖正常。甲亢时还常影响垂体-肾上腺功能，早期垂体ACTH分泌代偿性增加，刺激肾上腺皮质增生，久病或较重的甲亢患者，肾上腺皮质对ACTH反应减退，储备功能低下，被认为是发生甲状腺危象的重要原因。

9.皮肤症状

胫前粘液性水肿在Graves中约占5%，多见于胫骨前下1/3部位，也见于足背、踝关节，偶见于面部，早期皮肤增厚、粗而变韧，有广泛大小不等的棕红色或暗紫色凹凸不平的斑块状结节或连接成片，边界清楚，皮损周围的表皮发亮变薄，有时有脱屑；病变表皮及周围汗毛增生变粗、毛囊角化伴瘙痒感。后期皮肤如橘皮或树皮样，皮损融合覆以灰色或黑色疣状物，形成下肢粗大，有如象皮腿。

10.泌尿系统症状

由于甲亢时代谢亢进，血流加速，肾血流量和肾小球滤过率增加，可有多饮多尿症状。

11.血液系统症状

由于机体消耗增加，甲亢患者存在相对营养不良，红细胞计数和血红蛋白多在正常低值，红细胞平均体积低于正常。由于中性粒细胞的减少，白细胞总数往往下降，淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞百分率增加。血小板计数正常但寿命缩短，可有皮肤、黏膜紫癜。部分患者可伴有淋巴结和肝脾肿大。

(二)实验室检查

1.一般检查

红细胞计数和血红蛋白多正常或偏低,中性粒细胞减少而淋巴细胞、单核细胞增多。血沉多加快。空腹血糖正常，部分患者餐后血糖增高，尿糖阳性。血胆固醇和甘油三脂多降低。心电图可见窦性心动过速或心房纤颤。

2.血清甲状腺激素测定

血清甲状腺激素测定能直接反映血液中甲状腺激素的浓度，甲亢时水平明显增高，是诊断的重要指标。临床上常用的有游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)以及总甲状腺素(TT4)和总三碘甲状腺原氨酸(TT3)。前两项指标由于受血液中甲状腺结合球蛋白(TBG)含量的影响，分析时必须注意。另外，血清反T3(rT3)作为T4在外周组织的降解产物，在血中的浓度变化与T4、T3维持一定的比例，也可作为了解甲状腺功能较敏感的指标，部分患者早期或复发早期可仅有rT3的增高。

3.甲状腺摄^131
I率测定

甲亢患者摄^131
I率增高,3小时大于25%,24小时大于45%，高峰前移，3小时和24小时摄^131
I率之比大于0.8。本法诊断甲亢的符合率达90％，但受含碘食物、药物等因素影响，孕妇不能使用。

4.促甲状腺激素释放激素(TSH)测定

TSH的检测方法有很高的灵敏度，甲亢时TSH下降或测不出，对诊断有较大的帮助。对甲亢的鉴别诊断也有重要的意义。

5.促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验

甲亢时血清T3、T4增高，反馈性抑制TSH，故TSH不受TRH兴奋。如静脉注射TRH 200μg后TSH升高，可排除本病，如TSH不增高则支持甲亢的诊断。

6.T3抑制试验

正常抑制率大于45％，而甲亢时抑制率低于45％。

7.甲状腺刺激性抗体(TSAb)测定

Graves病患者血中TSAb阳性检出率可达80%～95%，对本病不但有早期诊断的意义，对判断病情活动、是否复发也有价值，还可作为治疗停药的重要指标。

(三)病理检查

1.甲状腺

多呈不同程度弥漫性、对称性肿大或伴峡部肿大。甲状腺内血钙增生、充血，腺泡上皮细胞增生肥大，从立方形变为柱状，并可形成乳头状折皱突入胞腔，腔内胶质常减少或消失。细胞核位于底部，可有分裂相，线粒体增多，内质网发育良好，提示腺细胞处于分泌功能活跃状态。滤泡间淋巴样组织呈现不同程度的增生及淋巴细胞浸润。

2.眼

有突眼者，球后组织常有水肿，脂肪、淋巴细胞及浆细胞浸润，纤维组织增多，粘多糖沉积与透明质酸增多。肌纤维透明变性、断裂及破坏，粘多糖增多。

3.胫前粘液性水肿

病变皮肤可见粘蛋白样透明质酸沉积,伴肥大细胞、吞噬细胞和纤维母细胞浸润。

4.其他

骨骼肌、心肌有类似眼肌的改变，但程度较轻。久病者肝内可有脂肪浸润、灶状或弥漫性坏死、萎缩，门脉周围纤维化，严重者可出现肝硬化。

(四)诊断要点

典型Graves患者依靠病史和临床表现即可拟诊。但对于早期和轻症患者,症状和体征常不典型,特别是有些病人以某一系统症状较为突出,容易误诊。因此，掌握甲亢症状和体征的特点是非常重要的。实验室检查中，血清FT3、FT4或TT3、TT4水平的增高、TSH降低者符合甲亢的诊断，必要时辅以甲状腺摄^131
I率和TRH兴奋试验。

1.甲亢的典型症状和体征的特点

心率增快是持续的，休息和睡眠时也不能降至正常；怕热不分冬夏，往往有低热，但体温不超过38度；多汗、皮肤湿润是全身性的；食欲亢进而体重减轻；大便频、粪量多、不成形，不是水泄也无脓血；手、舌有细微而快速震颤；易兴奋、易激动、多语好动；收缩压增高、舒张压正常、脉压增大；部分病人可出现早搏、心房纤颤等心律失常；甲状腺肿大呈弥漫性，常有震颤和血管杂音；伴有眼裂增大、眼球突出、眼肌麻痹等眼征。

2.特殊类型甲亢的诊断要点

(1)新生儿甲亢:临床极少见,主要发生在甲亢孕妇所分娩的新生儿，因母体甲亢未得到妥善治疗,血液中较高浓度的甲状腺刺激抗体通过胎盘进入胎儿体内所致。出生时婴儿即有甲亢，表现为皮肤潮红、消瘦、心率增快、烦躁、多汗、食量大，甲状腺弥漫性肿大，可伴有突眼。肿大的甲状腺可压迫气管，造成呼吸困难，严重的患儿可有心律不齐和心功能不全。一般出生后3～12周甲亢即自行缓解，无复发，也不留后遗症。查血甲状腺激素水平有助于明确诊断。

(2)儿童期甲亢:3岁以前很少发病，至11～16岁发病率最高，女孩较男孩多见。患儿多有精神创伤史和甲亢家族史。除具有甲状腺弥漫性肿大、突眼和高代谢症候群外，精神神经系统表现较突出。骨骼成熟加快，骨龄大于实际年龄，青春期提前。智力降低。

(3)老年性甲亢：老年甲亢约占甲亢总数的4.7%～17%，由于老年人甲状腺组织出现不同程度萎缩、甲状腺激素降解减慢、外周组织对甲状腺激素的反应性降低，因此，老年性甲亢的临床表现不典型。呈现出以下特点：甲状腺多不肿大或轻度肿大，肿大者仅占三分之一，且多伴有结节；乏力、食欲减退、消瘦、便秘多见；心动过速不明显或仅轻度增快，而房颤、室性早搏等心律失常和心功能不全较多见；很少有突眼；表情淡漠、反应迟钝、抑郁、少语等淡漠型甲亢的症状在老年甲亢中多见。甲状腺功能检查中以甲状腺摄碘率、FT4、TT4意义较大，T3常无明显升高。

(4)T3型甲亢：T3型甲亢的发生可能与甲状腺合成与分泌T3过多有关，约占甲亢病人的4%～7％。有甲亢的症状和体征，但临床表现可以不典型；血清TT4和FT4正常，TT3和FT3增高；甲状腺摄碘率正常或升高，但不被外源性甲状腺素所抑制；TRH试验无反应或反应弱。有些T3型甲亢的患者在1～9个月内血清T4水平逐渐增高，所以又认为T3型甲亢只是甲亢病程中的一个阶段。

(5)淡漠型甲亢:是指与典型甲亢神经精神兴奋症状相反,表现为精神抑郁的一种甲亢。多见于中老年患者，女性较多见；表情淡漠、反应迟钝、行动缓慢、少语、嗜睡严重时出现木僵、昏迷；面容憔悴、晦暗，皮肤干冷、多皱，可有色素沉着；消瘦、肌肉萎缩、肌无力，尤以近端肌为主；甲状腺多轻度肿大或有结节；一般无突眼，有时眼球下陷，可伴眼睑下垂；心率增快不明显，很少超过110次/分，常有心脏增大，心律失常及心力衰竭；甲状腺功能检查变化不显著。由于长期甲亢未能得到及时诊断和治疗而易发生甲亢危象，且危象的表现与普通甲亢危象不同，一般体温、脉搏增加不明显，病人迅速进入木僵和昏迷状态。

(6)隐匿性甲亢:是指无典型甲亢表现,而以某一系统症状为突出表现的一类甲亢。临床常见有以下几种：

①心血管型：患者以心血管症状为突出表现，常仅表现为心动过速、心律失常或心力衰竭，多见于女性或年龄较大的患者，往往误诊为风湿性心脏病、冠心病、高血压性心脏病等，除非应用抗甲亢药物，往往疗效不佳。

②胃肠型：常以腹泻为突出表现，大便一日数次至十几次不等，呈稀薄或水样腹泻，但无脓血，常误诊为痢疾、慢性结肠炎；部分患者以腹痛为主要表现，呈弥漫性或局限性腹痛，似肾绞痛、胰腺炎、阑尾炎发作，以急腹症收治外科，多见于中青年男性患者。

③ 神经型：以神经精神症状为突出表现，患者神经过敏、性情急躁、失眠，甚至躁狂、幻觉。多为女性患者，易误诊为神经官能症或更年期综合征。

④肌病型：以肌无力和周期性麻痹为突出症状，常无突眼、甲状腺肿大等表现，多见于中年男性。

⑤恶液质型：以消瘦为突出表现，体重迅速下降，甚至出现恶液质，往往误诊为恶性肿瘤，多见于老年病人。

⑥低热型：部分患者以长期低热为主要表现，可伴有消瘦、心悸等症状，易误诊为结核病、风湿热、伤寒、亚急性细菌性心内膜炎，主要见于年青人。本型低热特点为体温升高与心率增快不呈比例，应用解热药和抗生素治疗无效。

隐匿性甲亢患者一般无突眼，高代谢症状不明显，甲状腺不肿大或轻度肿大，但大部分都有心率增快、心搏增强以及甲状腺功能的检查异常。

(7)功能自主性甲状腺瘤:又称毒性甲状腺瘤,是由于甲状腺内的腺瘤自主分泌甲状腺激素过多所致。腺瘤可单发或多发。由于TSH受甲状腺激素的反馈抑制而分泌减少，腺瘤周围的甲状腺组织呈萎缩状改变。毒性甲状腺瘤多见于中老年女性；往往以某一系统症状为甲亢的突出表现；无眼球突出及胫前粘液性水肿；甲状腺内可触及单个或多个结节，质韧、无触痛，甲状腺无血管杂音；同位素扫描可见单个或多个热结节，周围甲状腺组织部分显影或不显影；甲状腺摄^131
I率正常或增高，不受外源性甲状腺激素的抑制，TRH兴奋试验无反应；由于腺瘤以分泌T3为主，可表现为T3型甲亢；结节的病理检查呈腺瘤样改变。

(8)结节性甲状腺肿伴甲亢:又称毒性多结节性甲状腺瘤或Plummer病,多认为是在结节性甲状腺肿的基础上发生Graves病。主要见于40岁以上的女性；起病缓慢，神经兴奋症状不明显，心血管系统表现较多见；甲状腺肿大，可触及多个结节，边缘不清，结节有纤维化、钙化时质地可以很硬，无血管杂音，局部压迫症状较多见，一般无突眼；同位素扫描为弥漫性显影，但分布不均匀，有多个局灶性浓集；甲状腺摄^131
I率正常或增高，不受外源性甲状腺激素的抑制，TRH兴奋试验无反应；也可表现为T3型甲亢；结节的病理检查见滤泡上皮增生。

(9)碘甲亢：由摄入过量的碘而引起,多发生在地方性甲状腺肿供碘之后,可以出现多食、消瘦怕热、急躁等典型甲亢症状，但一般较轻，多是一过性；无突眼及胫前粘液性水肿；T3、T4均升高，但甲状腺摄^131
I率明显下降，TRH兴奋试验无反应或反应低。

三、鉴别诊断

1.单纯性甲状腺肿

患者甲状腺肿大，但无典型甲亢症状；甲状腺摄^131
I率可增高，但高峰不前移，T3抑制试验的抑制率大于45％；TSH和TRH兴奋试验均正常。

2.神经官能症

可有心悸、气短、易激动、手颤、多汗和体重下降等症状，但在休息和睡眠时增快的心率可以减慢至正常。无突眼，甲状腺一般不肿大，甲状腺功能检查均正常。

3.亚急性甲状腺炎

亚急性甲状腺炎的患者在急性期会有暂时性甲亢症状的出现，同时血甲状腺激素水平增高。但常有甲状腺自发性疼痛、放射痛和触痛，血沉增快，甲状腺摄^131
I率低下。

4.假性T4型甲亢

又称应激性甲亢，是由于各种急慢性全身性疾病，引起外周T4代谢紊乱所致。常见的疾病有心肌梗塞、心力衰竭、急慢性肝炎、肝硬化、脑血管病、肾衰竭、全身性感染、恶性肿瘤等。多见于老年病人，甲亢症状不明显，甲状腺可有轻度肿大，血清TT4、FT4升高，TT3、FT3正常或下降，甲状腺摄^131
I率和TRH兴奋试验正常，当原发病治愈数周后血清T4水平恢复正常。

5.糖尿病

甲亢患者有多尿、多食、消瘦等症状，同时伴有糖耐量的异常，易同糖尿病相混淆。但甲亢患者的空腹血糖一般正常，餐后血糖也不会达到糖尿病的诊断标准，同时还伴有其他高代谢症候群表现，血甲状腺激素水平的测定有利于鉴别。由于甲亢与糖尿病同属免疫性疾病，部分患者甲亢发作后可以使其潜在的糖尿病表现出来，而合并存在。

四、甲亢并发症的诊断要点与鉴别

(一)甲状腺危象

1.诊断

甲状腺危象又称甲亢危象，是甲亢患者在手术、感染、应激等因素的诱发下，甲亢症状突然加重而产生的严重症候群。多发生在中老年患者，临床一般分两个阶段：

(1)危象前期：患者发热、多汗、烦躁不安，体温在38～39℃，心悸、气促、心率在120次/分以上，脉压增大，食欲减退、恶心、呕吐、腹泻。

(2)危象期：精神极度烦躁、惊恐不宁以致谵妄、昏迷，高热，体温达39℃以上，大汗淋漓、皮肤潮红继而汗闭、脱水，心率极快达160次/分，可出现心律失常，并可发生心力衰竭，病情进展迅速，危及生命。

凡诊断明确的甲亢患者，在一定诱因情况下出现以上表现，即应考虑甲亢危象的发生。有些不典型的甲亢患者，危象发生时可以不都具备以上表现，如淡漠型甲亢，可以极度虚弱、神志淡漠、嗜睡、木僵状为特点，体温轻度增高、心率稍快。有些仅以某一系统症状为突出表现，如仅表现为心慌、心律失常、心力衰竭；或为剧烈呕吐和腹泻。这些不典型症状极易引起误诊。

2.鉴别诊断

(1)重度感染：以高热、大汗、白细胞增高为主要表现的甲亢危象，易误诊为重症感染。甲亢危象时高热为持续性，大汗淋漓而体温却不降低；感染发热往往随汗出而体温下降。危象时心率极快和体温升高不成比例，脉压较大。

(2)冠心病：年龄较大，以心律失常、心力衰竭、烦躁、大汗为主要表现的甲亢危象患者，加上脉压增大或心电图有缺血性改变，极易与冠心病合并心衰相混淆。主要区别在于甲亢危象时往往第一心音增强，用强心药和扩管药物疗效不佳。

(3)急性胃肠炎：两者都可表现为呕吐、腹泻，但甲亢危象时不伴有腹痛，多为稀便，无红白胨子，往往伴有多汗、心慌等其他表现。

(二)甲亢性心脏病

1.诊断

由于甲状腺激素对心肌代谢的影响、心脏负荷的加重而导致患者出现心房纤颤、心力衰竭和心脏扩大统称为甲亢性心脏病。约占甲亢病中的10％～20％，主要诊断依据为：已确诊为甲亢；有心房纤颤、心力衰竭和心脏扩大等心脏病症之一或多项；可除外其他原因的心脏病；控制甲亢后心脏病变可明显减轻或痊愈。

2.鉴别诊断

(1)心房纤颤：多种心脏病都可引起心房纤颤,对不明原因的心房纤颤应考虑到甲亢的可能,甲亢所致的房颤有以下特点：

初为阵发性,继之出现窦性心律与阵发性心房纤颤频繁交替出现,最终发展为持续性房颤。多为快速型房颤，心室率在120次/分以上，可达180～200次/分，对洋地黄制剂反应差。用奎尼丁可以转复心律，但往往使心室率明显增加，且极易复发。甲亢控制后心房纤颤大多可自动消失，转为持久的窦性心律。

(2)冠心病：甲亢性心脏病和冠心病患者都可以出现胸闷、心前区压迫感。但甲亢性心脏病多见于女性，很少出现典型心绞痛的发作，体重偏瘦，合并房颤时其房颤波常粗大。冠心病患者多为40岁以上男性，多有典型心绞痛的发作，合并高血脂症多见，心房颤动波较纤细。

(3)风湿性心脏病：甲亢患者心搏增强、心尖部第一心音亢进，或可闻及收缩期杂音，如果伴有房颤则易被误诊为风湿性心脏病。但甲亢性心脏病患者收缩期杂音多在早、中期出现，约二级左右，不向腋下传导，一般无舒张期杂音。风湿性瓣膜病患者除有风湿病史外，多有瓣膜器质性病变引起的典型杂音，心电图可出现二尖瓣P波，对洋地黄治疗反应良好。瓣膜病常见的并发症如反复肺部感染、急性肺水肿、血管栓塞等症在甲亢性心脏病患者中很少发生。

(三)甲亢肌病

1.诊断

多数甲亢患者都有不同程度的肌病表现,临床上共分五型。

(1)甲亢性周期性麻痹：约占甲亢患者的3％～6％，好发于青壮年男性，多数学者认为是由于钾的分布与代谢异常所致；其症状特点是间歇发作的四肢弛缓性瘫痪，两侧对称，近心端重于远心端，一般无前驱症状，夜间发作较多；发作时肌张力减低、腱反射减弱或消失，但无感觉障碍及膀胱功能障碍；发作时血钾降低、心电图有低钾改变。

(2)急性甲亢性肌病:较少见，临床表现除有甲亢症状和突眼体征外，可于数周内迅速出现延髓麻痹，常因呼吸困难而死亡。

(3)慢性甲亢性肌病:较常见，表现为逐渐进行性肌肉无力、消瘦和肌萎缩，多限于躯干和四肢肌肉，分布对称，以近端肌群为主，无肌肉瘫痪和感觉障碍。

(4)甲亢伴重症肌无力:伴重症肌无力的甲亢患者可以和甲亢同时发生,也可先后发生,主要表现为全身肌肉极易发生异常的疲劳无力,出现眼睑下垂和复视、进食打呛、说话不清。症状常晨轻暮重，一般无感觉障碍和肌肉萎缩。

(5)突眼性眼肌麻痹：多发生于上直肌、外直肌和提上睑肌，可以一侧麻痹也可两侧同时发生，出现斜视、复视及视物不清。

2.鉴别诊断

甲亢性周期麻痹需与家族性周期麻痹相鉴别，后者有家族史，发病年龄小，发作时间长，无甲亢表现，甲状腺功能检查正常，血钾多正常。

总之，甲亢虽然是一组常见的症候群，但临床表现呈现多样性和复杂性，充分认识此病的特点，综合考虑实验室检查的结果，才能减少误诊和漏诊。

五、治疗

目前尚无特异性的病因治疗，治疗主要针对甲状腺功能亢进本身。除适当休息、加强营养、避免精神紧张和劳累、适当给予镇静剂等一般性治疗外，主要的治疗方法有抗甲状腺药物治疗、放射性碘治疗及手术治疗，这些方法各有其优缺点。治疗前应根据患者年龄、病情轻重、病程、有无并发症或伴发病，以及患者的意愿、医疗条件等多种因素慎重选择治疗方案。

(一)抗甲状腺药物治疗

这是国内最常用的治疗甲亢的方法。其优点是疗效肯定，一般不会引起永久性甲减。缺点是疗程长，一般需1～2年；停药后复发率高，仅能获得40％～60％的治愈率；少数病人可发生严重的肝损害或粒细胞缺乏症。常用的抗甲状腺药物分为硫脲类和咪唑类。硫脲类有甲基硫氧嘧啶(MTU)及丙基硫氧嘧啶(PTU)；咪唑类有甲巯咪唑(他巴唑)及卡比马唑(甲亢平)。它们作用机制相同，均通过阻止碘离子的氧化、酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的偶联，从而抑制甲状腺激素的合成。近年发现此类药物可以抑制免疫球蛋白生成，降低血TRAb水平。其中PTU还在外周组织抑制5-
′脱碘酶而阻抑T4转化成T3，故首选用于严重病例或甲亢危象。

适应证：轻中度甲亢，病程不长，甲状腺呈轻中度肿大者；年龄为20岁以下的青少年；甲亢合并妊娠；老年或合并有严重心、肝、肾疾病等不宜手术治疗者；甲亢伴严重突眼者；甲状腺次全手术后复发而不宜用同位素治疗者；术前准备；作为放射性同位素治疗前后的辅助治疗。

对该类药物有严重的过敏反应或毒性反应；药物治疗后复发2次以上者；哺乳期的甲亢；难以长期坚持服药和随访者，应考虑改用其他方法治疗。

剂量与疗程：甲亢的药物治疗分治疗期、减量期和维持期，按病情的轻重决定剂量。治疗期：MTU或PTU300～450mg/d，或他巴唑30～40mg/d，分2～3次口服，至症状缓解及甲状腺功能检查恢复正常时即减量。减量期：约每2～4周减量一次，MTU或PTU每次减量50～100mg，他巴唑每次减量5～10mg至最小维持量。维持期：MTU或PTU50～100mg/d，他巴唑5～10mg/d维持1.5～2年，停药前可再减量。

副作用：主要有粒细胞减少，严重时可致粒细胞缺乏症，多发生在用药后的4个月内，故应严密观察血象变化，如用药后外周白细胞低于3×10^9
/L或中性粒细胞低于1.5×10^9
/L，应考虑停药。此外，药疹较常见，可用抗组胺药控制，不必停药，如皮疹加重，应立即停药，以免发生剥脱性皮炎。同时注意肝功能变化，如果服药后转氨酶增高，或发生中毒性肝炎应立即停药。硫脲类药物之间存在明显的交叉毒性副作用，一种药物出现毒性反应，换另一种也往往发生同样的毒副作用，所以，一旦发生较严重的毒性反应，即应永远停止所有的硫脲类药物。

抗甲状腺药物控制症状，恢复血甲状腺激素水平一般约需1～2个月，而甲亢是否治愈，则依赖于下丘脑-垂体-甲状腺轴和自身免疫系统的功能恢复正常。如果患者经治疗后，临床症状全部消失，甲状腺肿变小，所需的药物维持量少，抗甲状腺自身抗体(主要是TSAb)转为阴性，TRH兴奋试验正常等，均提示停药后复发的可能性较小。

(二)其他药物治疗

1.复方碘溶液

该药仅用于术前准备和甲状腺危象。其作用为抑制已合成的甲状腺激素的释放，是其能够迅速控制甲亢的主要药理作用；减少甲状腺的血液供应，使甲状腺体积变小变硬；同时可以抑制甲状腺激素的合成和外周T4向T3转换，但这种作用是短暂的，应用数周后会发生“脱逸”现象，使甲亢症状加重并会延长药物控制甲亢症状所需的时间。

2.β受体阻滞剂

β受体阻滞剂能够竞争性地对抗儿茶酚胺的作用，可以减轻心动过速、震颤等症状，同时具有轻微抑制T4向T3转化的作用。临床主要用心得安10～40mg/次，每日3～4次，根据症状的缓解情况减量。对于有支气管哮喘的病人，可以使用选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔。

(三)放射性同位素治疗

利用甲状腺高度摄取和浓集碘的能力及^131
I释放出β射线对甲状腺的毁损效应，破坏滤泡上皮而减少甲状腺激素的分泌，同时抑制甲状腺内淋巴细胞的抗体生成，加强了治疗效果。同位素治疗具有简单、安全的优点。

适应证：中度甲亢，年龄在25岁以上；不适宜于药物治疗或治疗后复发2次以上；合并有心、肝、肾等疾病不宜手术治疗者；某些结节性甲状腺肿并甲亢或高功能结节者。

禁忌证：妊娠、哺乳期妇女；年龄为25岁以下；外周白细胞在3×10^9
/L以下；重症浸润性突眼症；严重心、肝、肾功能衰竭或活动性肺结核。

同位素治疗甲亢疗效出现较慢，一般约3～4个月后效果充分达到，如半年后仍未缓解可以进行第二次治疗。该治疗最主要的并发症是甲状腺功能减退，国内报道第一年发生率为5％左右，以后每年递增1％～2％，而国外报道第一年的发生率为15％～20％，治疗后20年高达70％～80％。

(四)手术治疗

手术是最早用于Graves病的方法，甲状腺次全切除术的治愈率可达70％以上，但可以引起多种并发症，目前已不是主要的治疗方法。

适应证：中、重度甲亢，长期服药无效；甲状腺巨大，有压迫症状；胸骨后甲状腺肿伴甲亢；毒性甲状腺瘤。

禁忌证：较重的浸润性突眼者；妊娠早期(前3个月)和晚期(后3个月)；有较严重的心肝肾疾病，不能耐受手术者；病情较轻和甲状腺无明显肿大者。手术前应常规进行药物准备，以防止诱发甲亢危象的发生。术后的并发症主要有局部出血、感染、喉上与喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退、甲状腺功能减退等。

(五)甲状腺危象的防治

去除诱因，积极治疗甲亢是预防危象发生的关键，尤其要注意预防感染和充分做好术前准备。

1.抑制甲状腺激素的合成

首剂PTU600mg口服或鼻胃管注入，以后每日600mg分3次口服。

2.抑制甲状腺激素的释放

复方碘溶液首剂30～60滴，以后每6～8小时5～10滴，或碘化钠每日0.5～1.0g静脉滴注，一般使用3～7天内停用。

3.抑制组织T4向T3转化

心得安30～50mg，每6～8小时一次；氢化可的松100mg加入5％～10％的葡萄糖盐水中静滴，每6～8小时一次。

4.支持治疗

补充热量和维生素，纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱。

5.对症处理

退热、镇静、抗感染等。待危象控制后，根据具体病情，选择适当的治疗方案，防止甲亢危象再次发生。

(六)浸润性突眼的防治

目前尚无十分有效的方法，治疗仅能起缓解病情、减轻症状、改善功能及美容的作用。

1.良好的甲亢控制可控制高代谢症状，对于严重突眼者不宜进行手术治疗，同位素治疗也应慎用。

2.保护眼睛。高枕卧位、限制食盐或利尿剂可以减轻水肿；外出戴有色眼镜、睡前戴眼罩可以减少灰尘刺激，必要时使用抗生素眼膏。

3.早期使用免疫抑制剂，泼尼松10～20mg，每日3次，症状好转后减量，总疗程3～6个月。也可酌情选用其他免疫抑制剂如环磷酰胺、氨甲蝶呤、环孢素等，使用过程中应注意副作用。

4.对严重突眼者可行手术眶内减压或球后放射治疗以减轻浸润，但存在较多的副作用，应慎重选择。

(文重远  李竞  包艳  叶迎春)

第三节  甲状腺机能减退症

甲状腺机能减退症简称甲减,是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病，根据起病年龄的不同可分为三型：起病于胎儿或新生儿者称呆小病；起病于儿童者称幼年型甲减；起病于成年者称成年型甲减。病情严重时各型均可出现粘液性水肿。

一、病因和发病机理

在甲状腺机能减退症的病因中，甲状腺性即原发性甲减占90％以上，多由炎症、放疗、手术造成甲状腺组织破坏和减少，甲状腺激素合成不足引起；缺碘以及某些抗甲状腺药物也是部分原因。少数病人可因垂体或下丘脑病变，使TSH、TRH缺乏，引起甲状腺激素合成与分泌减少而发生继发性甲减。

二、诊断

(一)临床表现

幼年发病者主要影响脑组织和骨骼的发育，患儿出现智力障碍、痴呆，骨骼生长迟缓、身材矮小；患儿表情呆钝、发音低哑、眼距增宽、鼻梁塌陷，唇厚流涎、舌大外伸；心率慢、心浊音界扩大；腹饱满膨大伴脐疝；性器官发育迟缓。

成年型甲减多见于中年女性，男女之比约1∶5～1∶10。多数起病缓慢，早期可无任何症状，仅有血清TSH的增高，称亚临床甲减。病情进一步发展，患者出现畏寒、乏力、体温偏低、颜面浮肿、表情淡漠、全身皮肤干燥、粗糙脱屑、少汗、毛发脱落，少数病人指甲厚而脆、多裂纹，手脚皮肤可呈姜黄色等症状和体征。在精神神经系统方面可出现记忆力减退、反应性降低，少言懒动、嗜睡、抑郁，有时多虑而有神经质；腱反射迟钝、肌张力下降。在心血管方面，可出现心动过缓、心浊音界扩大、心音减弱，B超显示心包积液但很少发生心包填塞，可同时伴有胸、腹腔积液；久病者易并发冠心病。在消化系统方面可出现食欲减退、腹胀、便秘，严重者出现麻痹性肠梗阻；由于胃酸缺乏或维生素B_12
吸收失常，可导致缺铁性贫血或恶性贫血。患者一般性欲低下，男性出现阳痿，女性多有不育症，约1/3的女性患者可有溢乳、闭经。

病情严重的甲减患者在寒冷、感染、手术等诱因存在的情况下可出现粘液水肿昏迷。昏迷前多有嗜睡阶段；病人腱反射弱或消失，体温极低，即使伴有感染也不发热，心动过缓，血压下降，呼吸明显减慢，可伴有心、肾功能衰竭。

(二)实验室检查

1.一般检查

由于甲状腺激素不足，影响促红细胞生成素合成使骨髓造血功能降低，可致轻中度正常细胞型正常色素性贫血；由于月经量多及铁吸收障碍可引起小细胞低色素贫血；少数患者由于胃酸缺乏，维生素B_12
和叶酸吸收减少，可致大细胞性贫血。血胆固醇、甘油三脂和β-脂蛋白升高。

2.甲状腺功能检查

血清TSH的增高是原发性甲减的最早表现，是诊断的敏感指标；T4、T3降低及T4降低更明显为甲减诊断的可靠指标；甲状腺摄碘率低。约半数以上的患者血甲状腺微粒体抗体和甲状腺球蛋白抗体增高。

3.病变部位鉴定

原发性甲减TSH增高、下丘脑-垂体性者常减低；TRH兴奋试验后，TSH明显增高提示原发性甲减，TSH无反应提示继发性甲减；T3、T4增高，TSH及对TRH兴奋试验反应正常或增高，临床无甲亢症状，提示为外周甲状腺激素受体抵抗性甲减。

(三)诊断要点

甲减的临床表现复杂多样，但以低代谢状态为其主要表现。结合临床特点，依靠实验室甲状腺功能检查的阳性结果，一般可以明确诊断。在确诊甲减的基础上，按上述检查方法鉴定病变部位。详细询问病史、血清抗体检查，必要时分子水平检测甲状腺受体基因缺陷有助于病因诊断。

三、鉴别诊断

(一)胚胎或新生儿呆小病的鉴别诊断

胚胎或新生儿发生的甲状腺功能减退症即呆小病应与以下疾病相鉴别：

1.先天愚型

由染色体畸形所致，患儿头小而短、鼻梁平坦、鼻小、眼裂小、两侧眼角上吊、舌长、舌尖伸出，小指短并内弯，第一、二趾分开，肌张力低、关节松弛易曲，身材矮小不如呆小病严重，表情较活跃，甲状腺功能正常。

2.脂肪软骨营养不良症

属遗传性粘多糖代谢障碍，外貌颇似呆小病，身材矮小、智力障碍、头大唇厚、皮肤粗糙、躯干较四肢短、手指弯曲似爪状；X线示软骨营养不良，尿粘多糖阳性，甲状腺功能正常。(二)成年人甲状腺功能减退的鉴别诊断

成年人甲状腺功能减退症的鉴别主要有以下几个方面：1.原发性甲减与继发性甲减的鉴别(表5-4-1)

表5-4-1　原发性甲减与继发性甲减的鉴别

2.肾性水肿

患者可有水肿、脑力和体力活动迟缓、心脏扩大、贫血、胆固醇增高等似甲减表现，但肾性水肿病变发展较快，水肿为凹陷性，常伴高血压、血尿、蛋白尿、管型尿及肾功能改变，甲状腺功能检查可明确诊断。

3.贫血

病人可有乏力、皮肤苍黄、水肿和胃肠消化不良，但无不耐寒、脑力和体力活动减慢、皮肤增厚、言语低粗等表现，甲状腺功能检查正常。

4.充血性心力衰竭

久病的甲减患者可以出现心脏扩大、呼吸困难、心包及胸腹腔积液等类似心力衰竭的症状，但并非真正的心力衰竭，积液发展缓慢，积液内有较多的粘蛋白、粘多糖和胆固醇，比重高而细胞数少，应用洋地黄、利尿剂治疗效果不佳。单纯性甲减不致于引起心衰，但如合并冠心病、动脉硬化等病变时，可发生心衰，特别是使用甲状腺制剂后可致严重的心力衰竭。

四、治疗

本症治疗主要是甲状腺激素的替代治疗，常需要终身服用。

1.常规替代治疗

甲减患者对少量的甲状腺激素即有较强的感受性，因此，替代必须从小剂量开始，视病情的需要每2～4周调整一次剂量，直至达到用最小的剂量纠正甲减而不产生副作用。在制剂的选择上，一般首选左甲状腺素(L-T4)，初始量为25～50μg/d，或干甲状腺片，初始量10～20mg/d。使用一周以上才产生疗效，临床表现可于2～4周后明显好转，达到维持剂量的指标是临床症状的改善、TSH降至正常范围，TRH兴奋实验时提示反应正常。替代用量受甲减病情及其合并症、患者的年龄、劳动强度及气候等多因素的影响，强调用量的个体化。对妊娠妇女、吸收不良、寒冷、手术状况下，可以适当增加剂量；老年人或伴有心绞痛、心脏病史的患者，应适当减少药量。一旦找到最适剂量后，要坚持长期服药，勿中途停顿。

接受长期替代治疗者要注意监测体重、心功能等，防止因甲状腺激素过量引起的骨质疏松或冠心病的恶化等。另外，有贫血者，可补充铁剂、维生素B_12
、叶酸等，胃酸低者应补充稀盐酸。

2.粘液水肿昏迷的治疗

①保温、使用抗生素防止感染，保持呼吸道通畅，必要时行气管切开；②补充甲状腺激素：严重者静脉注射L-T_3
40～120μg,以后每6小时5～15μg，至患者清醒改为口服，或首剂L-T4 100～200μg，以后每日50μg；无注射制剂时，可经鼻胃管给T3片剂20～30μg/次，4～6小时一次，或干甲状腺素片40～60mg/次，4～6小时一次；③应用肾上腺皮质激素：氢化可的松200～300mg静脉滴注，血压稳定后减量；④补液：每日给予5％～10％的葡萄糖盐水500～1000ml，同时注意纠正电解质紊乱；⑤抢救休克与昏迷护理。

第四节  亚急性甲状腺炎

一、概述

亚急性甲状腺炎又称Quervain甲状腺炎，发病原因和机理尚不明确，一般认为是在病毒感染的基础上机体自身免疫功能紊乱而引起。因为50％的患者发病前有病毒感染史，如上呼吸道感染、流行性腮腺炎，大部分可检出抗病毒抗体；35％～42％的病人血清抗甲状腺抗体阳性。

二、病理生理与病理

甲状腺滤泡上皮细胞的破坏及滤泡完整性的丧失是本病病理生理的主要结局。已经生成的TH与其他的碘化物质一起从滤泡释放入血中，使血清中T3及T4升高，临床出现甲亢症状，抑制TSH的分泌。疾病晚期滤泡中储存的激素已排尽，血中T3及T4浓度下降，有时致甲状腺功能减退，而TSH升高，如病情不再活动，最终随着激素分泌的恢复，血中T3、T4及TSH恢复正常。

甲状腺通常中度肿大，常不对称，病变可局限于甲状腺的一部分，肿大呈结节状。早期受累滤泡有淋巴细胞与多形核细胞浸润,胶质减少,有多核巨细胞出现和肉芽组织形成；随后滤泡上皮再生，形成新的滤泡结构，巨细胞减少，可伴有不同程度纤维化，最后一般可恢复正常甲状腺结构。

三、诊断

1.临床表现

本病多见于20～50岁的成年人，女性多于男性，男女之比为1∶3～1∶4。起病较急，发病前多有上呼吸道感染史；首先可出现咽喉痛、头痛，并出现甲状腺部位的疼痛，可放射至下颌、耳部或后枕部；同时可出现有全身症状包括畏寒、低热、周身不适以及多汗、心悸、易激动、颤抖等甲亢毒性症状；体格检查可发现甲状腺呈弥漫性或结节性肿大，有明显压痛。病程一般为2～3个月，少数可迁延1～2年，常有复发。

2.实验室检查

血白细胞计数正常或稍低；血沉明显增快；血清甲状腺激素增高、TSH下降；甲状腺摄碘率降低；同位素扫描放射性分布不均匀或甲状腺不显影;部分患者甲状腺抗体增高。随炎症控制，甲状腺功能检查可恢复正常。

3.临床分期

典型亚急性甲状腺炎病程可分四期：

(1)甲状腺机能亢进期：病程持续1～2个月，有甲亢表现，血T3、T4升高。

(2)甲状腺功能正常期：持续约1～3周，很快进入甲状腺功能减退期。

(3)甲状腺功能减退期：持续数周至数月不等，有甲状腺功能减退症状，血T3、T4下降，TSH升高。

(4)甲状腺功能正常期：随病情好转，甲状腺功能恢复正常而痊愈，血清T3、T4和摄碘率正常。但极少数患者由于甲状腺广泛破坏，可出现永久性甲减。

4.诊断要点

亚急性甲状腺炎的诊断一般根据病前有上感史、甲状腺肿大伴疼痛、轻度甲亢症状、血沉增快、T3和T4增高而甲状腺摄碘率降低、激素有效即可确诊。但要注意在临床上有极少数病人可无甲状腺部位的疼痛。

四、鉴别诊断

1.上呼吸道感染

亚急性甲状腺炎患者由于常有咽喉痛、发热、乏力、全身不适等症，常误诊为上呼吸道感染、急性咽喉炎、急性扁桃体炎等。但使用抗生素效果不佳、甲状腺压痛以及甲状腺功能检查即可鉴别。

2.甲状腺结节或囊肿出血

常有多年甲状腺肿病史，发病突然，并迅速减轻，无全身症状，血沉正常，B超显示甲状腺肿块为囊性，激素治疗无效。

3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎

有时可起病较急伴局部疼痛，但甲状腺肿大为弥漫性、质地较硬，血沉多不增快，T3、T4正常或下降，甲状腺摄碘率多正常，而甲状腺自身抗体明显增高。

4.甲状腺癌

有时甲状腺癌可出现局部疼痛与压痛，同时甲状腺激素进入血液可抑制TSH分泌，甲状腺摄碘率也减低，可误诊为亚甲炎。但前者甲状腺结节性肿大呈进行性，质硬如石，颈部淋巴结肿大，消瘦乏力明显，甲状腺扫描为冷结节,甲状腺病理检查可明确诊断。

五、治疗

急性期应卧床休息，伴有发热时，应用广谱抗菌素7～10天；每日给予强的松30～40mg，分3～4次口服，当症状减轻时，约3～4周，开始逐渐减量，总疗程2～3月。若停药后症状复发，再次治疗仍有效。同时可加用非甾体类消炎镇痛药如阿司匹林、芬必得等协助对症治疗。有甲亢表现者可给心得安控制症状而不宜使用抗甲亢药物。少数病人出现一过性甲状腺功能减退，如症状明显，可适当补充甲状腺制剂。

六、预后

本病预后良好，不留后遗症，大多数病人在半年左右痊愈。患者应预防呼吸道感染，加强锻炼增强体质。

第五节  慢性淋巴细胞性甲状腺炎

一、概述

慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称桥本氏甲状腺炎，1912年首先由桥本报道，确切病因不清。多年的研究认为本病的发生是在遗传易感性的基础上，先天性免疫监视缺陷，造成自身免疫功能的紊乱，产生针对甲状腺的体液免疫和细胞免疫反应，致使甲状腺滤泡上皮破坏，形成本病。桥本氏甲状腺炎可与其他自身免疫性疾病同时并存，如恶性贫血、干燥综合征、慢性活动性肝炎、系统性红斑狼疮等。感染和碘化物是本病发生的两个环境因素。

二、诊断

1.临床表现

本病多见于30～50岁的女性患者，男女之比为1∶6～1∶21。起病隐匿，发展缓慢，常无自觉症状；最明显的表现为甲状腺肿大，多数为中度弥漫性，质韧如橡皮，边界清楚，表面光滑或细颗粒状；部分患者可有颈部压迫症状；早期可出现一过性甲状腺毒症；随病情进展，大多数患者在5年内开始出现甲状腺功能减退症状如怕冷、乏力、体重增加等；极少部分病人可与Graves病同时存在或出现不同程度的甲状腺疼痛。

2.实验室检查

血清甲状腺激素大多在正常范围，TSH可轻度增高；甲状腺摄碘率早期正常或增高，后期降低；绝大多数患者甲状腺抗体(抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体)明显增高，对本病有诊断价值；甲状腺扫描放射性分布往往不均匀，呈多发性冷结节，也可均匀对称。

3.病理检查

镜下见广泛性淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，常常形成淋巴滤泡和生长中心；早期甲状腺滤泡增生、胶质增多，随后滤泡萎缩、胶质减少，上皮细胞肿胀，出现本病特征性的体积大、胞浆多的嗜酸性粒细胞(Askanazy细胞)；进一步发展，滤泡结构破坏，纤维结缔组织增生，广泛纤维化。

4.诊断要点

凡中年女性，甲状腺弥漫性肿大，质地坚韧，无论其甲状腺功能如何均应考虑本病的可能，如果血清甲状腺微粒体抗体和甲状腺球蛋白抗体明显增高即可确诊。

三、鉴别诊断

1.甲状腺癌

慢性淋巴细胞性甲状腺炎的患者甲状腺可出现多个结节，质地较硬，同位素扫描示冷结节，应与甲状腺癌相鉴别。后者甲状腺结节增大较快，形态不规则，活动性差，伴有质硬的颈部淋巴结肿大，甲状腺抗体多阴性，组织活检有利于明确诊断。

2.亚急性甲状腺炎

少数慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者可出现颈部疼痛，血沉增快，易误诊为亚急性甲状腺炎。后者常自行缓解，甲状腺摄碘率常明显降低，激素治疗效果良好；甲状腺抗体检测有利于鉴别。

四、治疗

目前尚无特殊的病因治疗，临床主要是对症处理。由于碘可与甲状腺球蛋白结合，增强其免疫性或直接刺激抗体的形成加重病情，因此，应避免过量碘的摄入。

多数患者甲状腺肿大不明显，亦无症状，可不治疗，随访观察。若甲状腺肿大较明显或血清TSH增高(亚临床甲减)，推荐早期给予小剂量左旋T4。不仅从美观的角度能使部分患者的甲状腺缩小，同时可能对甲状腺内的淋巴细胞浸润有抑制作用。但对于病程较长的患者由于甲状腺广泛纤维化而治疗效果不佳。

对已有甲减表现的患者，须用甲状腺制剂替代治疗。初始剂量应考虑病人的年龄以及冠脉功能状况。60岁以下无冠脉功能不全的患者L-T4初始剂量50μg/d，每周增加50μg；60岁以上或伴有冠脉功能不全者，L-T4初始剂量25μg/d，每两周增加25μg。达到维持剂量的指标是临床症状和体征的改善、TSH恢复，TRH兴奋试验反应正常。Cooper等认为对甲减替代治疗的理想剂量应使TSH浓度稍低于正常。疗程视病情而定，常需要终身服用。

伴有甲状腺功能亢进的患者，应给予抗甲状腺药物治疗，但剂量宜小。初始剂量丙基硫氧嘧啶(PTU)200mg/d或他巴唑(MMI)20mg/d，服用后第1周及以后每3周测FT4和TSH，直到功能恢复正常，随后用量减半(PTU100mg/d或MMI10mg/d)维持1～2个月，再减半(PTU50mg/d或MMI5mg/d)维持6个月。不宜用放射性碘或手术治疗，否则可出现严重粘液性水肿。

虽然糖皮质激素可能有利于缩小肿大的甲状腺和降低抗体水平，但由于缺乏明确的疗效指标，且药物有不少副作用以及撤退后的反弹，对于一般的病人不推荐使用。

本病一般不主张手术治疗。如有压迫症状，经药物治疗后甲状腺不缩小，或疑有甲状腺癌变可能者，可以考虑甲状腺次全切除，术后继续补充甲状腺制剂。

五、预后

由于相当一部分病人在很长时间里甲状腺功能可以保持正常，因此本病的预后一般良好。桥本氏甲状腺炎很少自行缓解，多数病人最终会出现甲状腺功能减退。这些病人需要终身替代治疗，如果不进行治疗，会出现严重的甲减症状或发生粘液性昏迷。文献报道，本病伴甲状腺癌的发生率为5％～17％，因此，定期观察甲状腺的变化、对疑有癌变者及时病理活检是必要的。

第六节  慢性纤维性甲状腺炎

一、概述

慢性纤维性甲状腺炎又称木样甲状腺肿,本病比较罕见，国内仅有少数散在报道。发病原因尚不清楚，由于患者可伴有纤维性胆囊炎、腹膜后纤维化、纵膈纤维化等，可以认为本病是全身纤维化的一部分；也有认为与甲状腺滤泡炎症性破坏后、释放的胶质被蛋白水解酶水解引发纤维化有关。

二、诊断

1.临床表现

本病大多见于成年人,起病后进展缓慢;甲状腺不同程度肿大,质硬如石,无压痛,常与周围组织粘连形成压迫症状如气短、呼吸困难或吞咽不适等，喉返神经受累者常有声音嘶哑；纤维化广泛进展时，可以出现甲状腺功能减退表现。颈部淋巴结不肿大。

2.实验室检查

多无特殊发现，晚期可有甲状腺激素减低，TSH增高。

3.病理检查

甲状腺一叶或部分受累，也可累及两叶。腺体结构破坏、滤泡萎缩，被致密纤维组织代替，纤维组织可向血管、肌肉、气管、食管等处生长；有些部位可有淋巴细胞和浆细胞积聚，但无巨细胞肉芽肿和淋巴滤泡的形成。

4.诊断要点

成年甲状腺肿患者，病变部位质地坚硬，常与周围组织粘连，无自觉痛和触痛，有明显颈部组织压迫症状，而无全身症状，颈部淋巴结不肿大，甲状腺功能正常而同位素扫描示冷结节，即可诊断本病。

三、鉴别诊断

慢性纤维性甲状腺炎主要应与甲状腺癌相鉴别。前者无颈部淋巴结肿大，无全身症状，病理检查可见广泛性炎性纤维组织，无肿瘤细胞，可以鉴别。

四、治疗

目前对本病尚无良好的治疗方案，有报告用糖皮质激素治疗，也可加用免疫调节剂如硫唑嘌呤或环磷酰胺，可使甲状腺变软。当甲状腺功能减退时，加用甲状腺激素替代治疗。有明显压迫症状时，手术切除甲状腺组织。

五、预后

本病属于难以复原治愈疾病，纤维化的进展往往难以阻止，预后不佳。

第七节  甲 状 腺 癌

一、概述

甲状腺癌是最常见的内分泌系统肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1.3%，其中女性约占73%，男性占27%。绝大多数甲状腺癌来自甲状腺滤泡上皮，其中乳头状癌占55%～60%，滤泡癌占15%～20%,未分化癌和髓样癌占5%～15%。虽然甲状腺癌是可以致命的，但一般来讲，只要早期诊断、早期治疗，甲状腺癌的预后较好。

二、诊断

1.临床表现

甲状腺癌通常表现为孤立的甲状腺结节，无症状；当周围组织出现浸润时可以有压迫症状，喉返神经受累可以出现声音嘶哑。颈部可触及肿大的淋巴结。出现远膈转移时可以有相应器官的症状。

2.实验室检查

甲状腺功能多正常，同位素扫描显示冷结节。

3.病理检查

乳头状癌大多为孤立性结节，无包膜，边界不清；癌组织以乳头状结构为特点，乳头中央为纤维血管束，外围为立方形癌细胞；癌组织的间质中可见钙化及结缔组织。

(1)滤泡癌：癌肿一般边界清楚，常见包膜；中央可有出血、坏死和囊性变；癌细胞的分化程度可以有高分化、中低分化，也可由嗜酸性粒细胞或透明细胞构成。

(2)未分化癌：是恶性程度最高的一种。癌肿质地硬，边界不清，常侵犯周围组织；镜下分两型即巨细胞型和小细胞型，癌细胞明显异型。

(3)髓样癌：来源于甲状腺滤泡旁细胞，癌组织构成实质结构，间质成分为大量的淀粉样物质，可发生钙化。

4.诊断要点

中老年患者如出现结节性甲状腺肿大，边界不清，与周围组织有粘连，颈部淋巴结肿大，伴有消瘦、乏力等全身症状即应考虑甲状腺癌的可能，甲状腺组织活检有助于明确诊断。

三、鉴别诊断

甲状腺癌应与慢性甲状腺炎相鉴别。后者发病后进展一般较缓慢，甲状腺肿与周围组织不粘连，无颈部淋巴结肿大，病理检查即可明确诊断。

四、治疗

甲状腺癌的治疗应根据不同的病理类型选择不同的方法。对于乳头状癌、滤泡癌和髓样癌根据有无淋巴结转移情况，采取手术切除单侧或甲状腺全切除及根治术。对于未分化癌，由于肿瘤发展迅速，手术治疗只能在早期进行，对于已发生转移的患者，手术只能加速病情发展及血性扩散，大剂量放射治疗可延缓发展。

第八节  甲状腺激素抑制试验

一、原理

正常甲状腺的摄碘能力依赖于脑垂体分泌的TSH的刺激作用，当甲状腺发生疾病时，垂体-甲状腺轴发生紊乱，观察甲状腺摄碘能力的变化，有助于甲状腺疾病的诊断与鉴别。

二、方法

在第一次测定摄^131
I率后，立即口服甲状腺激素(25μgT3,tid或60mgT4,tid)连续7天,第8天再测定摄^131
I率，根据两次24小时测定值，计算甲状腺摄^131
I率。

三、临床意义

(1)甲亢的诊断：服用外源性甲状腺激素后抑制率大于50％为正常抑制，可以排除甲亢的存在，抑制率低于25％为缺乏抑制，可诊断甲亢，抑制率在25％～50％为部分抑制，为可疑甲亢。

(2)甲亢与单纯性甲状腺肿的鉴别诊断：两者的摄^131
I率均可高于正常水平，但两者的抑制率不同，甲亢为缺乏抑制，单纯性甲状腺肿则为正常抑制。

(3)判断甲亢治疗的效果和预后：若甲亢经治疗后摄碘率功能可以受到抑制，说明已经治愈，且复发可能性小。

妊娠、老年及心肌供血不足的病人不适于进行此试验。

第九节  TSH兴奋试验

一、原理

甲状腺的摄碘功能取决于垂体的TSH分泌及甲状腺自身的功能。当甲状腺组织受到损伤以及垂体分泌TSH功能障碍时，均可导致甲状腺摄碘能力的降低。

二、方法

在第一次测定甲状腺摄^131
I率后，肌肉注射10单位牛TSH，每日三次共三天。再测第二次摄^131
I率，两次24小时摄^131
I率的差值即为兴奋值。

三、临床意义

正常人注入外源性TSH后，可见甲状腺摄碘率明显增加，作用高峰在8小时出现，持续48小时仍无明显降低。

(1)本项检查主要是鉴别甲状腺功能的降低是原发性抑或继发性。原发性者由于甲状腺本身的损害，给予外源性TSH不能兴奋甲状腺，摄^131
I率无明显升高；而继发性甲减的患者由于病变不在甲状腺，外源性TSH可以使摄^131
I率明显升高。但长期存在垂体功能减退，由于继发甲状腺萎缩和纤维化，TSH兴奋试验亦可阴性。早期甲状腺功能减退，临床表现尚不清楚时，根据摄^131
I率兴奋的情况，有助于早期诊断。

(2)功能自主性甲状腺结节的鉴别：甲状腺扫描出现孤立性的热结节而周围组织不显影时，可以进行TSH兴奋试验，再行第二次扫描，若热结节周围的甲状腺组织重新显影，则为功能自主性结节，否则可能是先天性甲状腺缺失。

第十节  TRH兴奋试验

一、原理

TRH为下丘脑神经内分泌细胞分泌的调节激素，可促进垂体TSH的合成与释放。注射一定量的TRH后，通过动态观察血清TSH的浓度变化，可以了解垂体和甲状腺的功能，用以鉴别引起甲状腺功能异常所得的原发病变部位。

二、方法

空腹休息状态下，500μgTRH溶于2～4ml生理盐水快速静脉注射，分别于注射前及注射后30、60、90或120分钟抽血测TSH水平。

三、临床意义

正常人注射TRH后30分钟血清TSH达到最高峰值，可达正常基础值的2～3倍或至少增加6μU/ml,1～3小时内迅速降至正常水平。

(1)甲亢诊断：甲状腺机能亢进时患者对TRH无反应；且TRH兴奋试验较甲状腺激素抑制试验简便、快速，避免了服用甲状腺素的不良反应和放射线损伤，尤其适合老年患者和冠心病患者。

(2)甲减的诊断与病变部位的鉴别：原发性甲减时，基础TSH水平增高，TRH刺激后呈过度反应，峰值可达基础值的5～6倍；由垂体病变引起的继发性甲减，TSH基础水平很低或测不到，TRH刺激后无反应；下丘脑病变引起的甲减，TRH试验呈延迟反应，高峰出现在60～90分钟。对TSH基础值升高为临界值的可疑甲减患者，注射TRH后出现强反应有助于明确诊断。

(文重远  李竞  包艳  叶迎春)

第五章  甲状旁腺疾病

第一节  甲状旁腺激素的生物学作用与调节

甲状旁腺所分泌甲状旁腺素(PTH)对人体钙磷代谢起着非常重要的调节作用。PTH与降钙素(CT)和维生素D一起构成了对血液中离子钙瞬间和慢性调节系统，并借助骨骼、肾脏和肠道实现这种调节，使血中钙浓度维持在一个非常狭窄的范围内，从而保证机体内环境的相对稳定。当甲状旁腺发生疾病时，通常都会出现钙磷代谢的障碍。一、PTH的分泌

PTH为一单链蛋白质，含84个氨基酸残基，分子量9 500U，由甲状旁腺的主细胞和嗜酸性粒细胞合成与分泌。

PTH的分泌主要受血液中Ca2+
的调节，通常情况下，当血液中离子钙浓度增加时，PTH的分泌下降，反之则升高。研究表明，甲状旁腺细胞对血钙的绝对值和血钙的变化速度均有反应。血钙的快速下降比缓慢下降对甲状旁腺细胞所造成的刺激要强。另外，儿茶酚胺、镁和其他一些刺激物也有一定的调节作用。

甲状旁腺细胞内的钙水平在一定范围内随细胞外钙浓度的波动而变化，通过活化细胞表面的钙受体和钙通道的开放，使细胞内钙水平升高，后者通过目前尚不清楚的调节机制使PTH的分泌减少。

二、PTH作用途径

PTH的靶器官主要为骨与肾。PTH发挥作用的第一步是与骨和肾靶细胞特异的膜结合受体结合，通过激活靶细胞膜上的腺苷环化酶系统，催化胞质内ATP转化成cAMP，同时PTH还可以提高胞内焦磷酸盐浓度，前者促使线粒体内所贮存的Ca2+
释出到胞浆中，后者改变细胞膜的通透性，促使胞外Ca2+
进入细胞浆，二者共同提高胞浆Ca2+
浓度，促发细胞的生理效应。细胞内高浓度的Ca2+
激活磷酸二酯酶，后者加速cAMP水解，使cAMP失去活性，终止细胞内Ca2+
浓度继续上升。1.对骨的作用

在骨组织，PTH既促进骨吸收，又促进骨形成。在高浓度的PTH作用下，破骨细胞活性超过成骨细胞，导致骨丢失大于骨形成；而在适当浓度PTH作用下，成骨细胞活性可超过破骨细胞，骨形成大于骨吸收。PTH直接作用于成骨细胞，通过成骨细胞再影响破骨细胞活性，使钙和磷释放入细胞外液。骨的升高血钙作用和肾的降尿钙作用共同使血清钙水平升高。PTH促骨转换的作用依赖于活性维生素D，如果缺乏1,25-(OH)2
D_3
，即使有大量PTH，骨的吸收和形成能力均下降。

2.对肾的作用

PTH作用于远端肾小管上皮细胞，使管腔侧的刷状缘cAMP升高大于基底膜侧的cAMP升高。这样，管腔中原尿的Ca_3
2+
易于进入小管上皮细胞，再经基底膜一侧的细胞膜进入血液。通过此机制保留一部分由肾小球滤出的Ca2+
，减少尿钙丢失。PTH还直接抑制磷酸盐在肾小管的重吸收而加速其排泄，这种作用与cAMP及cAMP依赖的蛋白激酶系统有关。在甲状旁腺功能减退症者，缺乏PTH对肾小管重吸收钙的作用，以致病人肾小管重吸收钙的能力减低，血钙低于正常，但尿钙可高于正常。PTH对肾的作用可归纳为：①PTH轻度抑制近曲小管对Ca2+
、Mg2+
及氨基酸的重吸收，在远曲小管从肾小球滤过液中增加钙和镁的重吸收；②抑制肾小管重吸收磷和酸盐，而使磷和HCO-
排出增加；③激活1α羟化酶，后者可促进1,25-(OH)2
D_3
的生成。

3.对肠的作用

PTH刺激肠黏膜合成钙结合蛋白，促进肠对钙、镁及无机磷的吸收。同时肾脏的1α羟化酶被PTH激活后，将25-OHD_3
转变为1，25-(OH)2
D_3
，后者可增加小肠钙的吸收。

综上所述，PTH的生理作用主要是：①促进骨质吸收，促进骨的转换和新骨生成，动员骨钙入血，升高血钙。②抑制近曲肾小管对磷和HCO_3
-
的重吸收，加快肾脏排出磷酸盐，尿磷排出增多，血磷下降；PTH还促进远曲肾小管钙的重吸收，使肾小管管腔中的钙浓度下降。但由于肾小球钙的滤过负荷高，所以PTH分泌过多时，尿钙的排出量仍是增多的。③促进1，25-(OH)2
D_3
的生成。在PTH的作用下，肾脏的1α羟化酶活性增强，25-OHD_3
促进肠钙磷吸收，减少尿钙排泄，进一步升高血钙。④间接促进肠吸收钙的减少尿钙排泄。

三、PTH分泌的调节

1.血Ca2+
的调节

PTH的分泌主要受血液中离子钙浓度的调节。甲状旁腺细胞对Ca2+
的反应与其他组织细胞不同，低血钙可以兴奋甲状旁腺，而钙浓度升高时则抑制PTH的分泌，其量效曲线呈S形。长期的低钙血症刺激甲状旁腺细胞增殖、肥大。

2.血磷的调节

低血磷可以使PTHmRNA水平下降，而高磷则相反，并且这种作用是直接的。低血磷还可以减少甲状旁腺细胞增殖，高磷时则增加。

3.血清镁

细胞外液镁离子浓度升高也像钙浓度增高一样可抑制PTH分泌。但其调节能力远不如钙，只有在重度高镁血症时才可引起PTH分泌减少。

4.维生素D

PTH如果没有维生素D的协同作用，不能使靶器官产生相应量的cAMP，因此，不能发挥生理效应。所以维生素D缺乏或不能活化是继发性甲状旁腺功能亢进症的重要病因。维生素D的活性代谢产物1，25-(OH)2
D_3
抑制PTH的合成和分泌。在肾功能衰竭时，1，25-(OH)2
D_3
的降低是引起PTH增高的重要原因。

5.降钙素

降钙素通过阻止血钙与PTH受体的结合，刺激PTH的分泌。

6.其他激素

雌激素有降低骨基质分解、抑制骨对PTH的应答作用，从而间接促进PTH的分泌。大量皮质醇可抑制肠钙吸收，抑制肾小管重吸收钙与磷，使钙和磷由尿丢失，引起低钙血症。皮质醇还能直接刺激PTH分泌，造成骨吸收加快及骨质脱钙。

四、骨代谢的实验室检查

1.血清钙

血钙主要由三部分组成，即离子钙(正常值4.4～4.8mg/dl)、蛋白结合钙和小分子阴离子结合钙，分别占血钙总量的47%、40%、13%。三种形式的比例是可变的，血pH值下降时离子钙浓度增加，结合钙减少；反之，pH值上升时结合钙增加，离子钙减少。老年人、妊娠后期和碱中毒时血清离子钙下降，而酸中毒时升高。在一些代谢性骨病时，血钙总量和离子钙均有变化，但以离子钙的升降最明显。不少情况下，血钙总量正常而离子钙已有明显变化。血钙测定应在早晨空腹条件下进行，最好能多次检测以有利于诊断。

2.血清磷

正常值成年人为0.97～1.45mmol/L(3～4.5mg/dl)，儿童为1.29～2.10mmol/L (4.0～6.5mg/dl)。甲状旁腺功能亢进症病人血清磷降低，甲状旁腺功能减退症病人血磷升高。其诊断意义不及血钙。高蛋白饮食能提高血磷，高糖饮食则降低血磷。血磷应在空腹状态下测定，因餐后血磷值低。

3.血清碱性磷酸酶(ALP)

ALP是骨代谢所必需的，血ALP测定可作为许多代谢性骨病的诊断参考指标。成骨细胞合成并释放ALP，催化无机磷酸盐水解，降低焦磷酸盐浓度，有助于骨的矿化。当成骨细胞数目增多和/或功能增强时，血ALP均升高。原发性甲状旁腺功能亢进时，如排除了肝胆系统的疾病存在，则血ALP增高反映骨病变的存在，骨病变愈严重，血清ALP值愈高。除用于诊断、鉴别诊断外，ALP还可作为追踪疗效与判定预后的指标。

4.血甲状旁腺素(PTH)

PTH在血循环中主要有以下存在形式：一是完整的PTH1～84
，占5%～20%，具有生物活性；二是N端PTH1～34
(即PTH-N)，量很少；三是C端PTH56～84
(即PTH-C)；四是中段PTH(即PTH-M)。后二者占PTH的75%～95%。均可用放射免疫法测定。

原发性甲状旁腺功能亢进症时无论是PTH-C、PTH-N还是PTH-M，其测定值都升高，在发病早期增高的幅度已很明显，PTH的浓度在不同的年龄和性别以及季节也不完全一样。

PTH升高的常见原因：原发性甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进症、糖尿病、骨质疏松症。PTH降低的常见原因：甲状旁腺功能减退症、甲状腺功能减退症、类风湿性关节炎。

5.尿钙排泄量

我国正常成年人随意饮食时尿钙排量为每天1.9～5.6mmol(75～225mg)。凡血钙增高者均可有尿钙增高，24小时尿钙>6.24mmol。高尿钙症常见于下列疾病；①高血钙性高尿钙症；②正常血钙性高尿钙症，主要见于特发性高尿钙症、皮质醇增多症、维生素D中毒、肾小管性酸中毒、肾盂肾炎、肢端肥大症和急性骨质疏松等；③低血钙性高尿钙症：肾小管性酸中毒、肾盂肾炎和佝偻病治疗早期等。尿钙测定参考正常值：男性72.33mg±38.14mg/24h，女性62.26mg±31.69mg/24h。

6.尿磷排泄量

由于受饮食等因素的影响，其诊断意义不如尿钙排量那么重要，仅作为代谢性骨病的初筛试验。尿磷增高主要见于高磷饮食、甲状旁腺功能亢进症、碱中毒、急性高血钙及低血钙、利尿剂、遗传性低血磷佝偻病、原发性高血压、肾性高血压和恶性肿瘤等。

7.X线检查

甲状旁腺病患所致各种代谢性骨病在X线片上的基本变化可归纳为骨质疏松、骨质软化、骨质硬化、纤维囊性骨炎和软组织钙化与骨化等几种。

骨质疏松：显示骨质普遍性吸收脱钙、稀疏。在X线片上，其基本改变是骨小梁数目减少、变细和骨皮质变薄。常为全身性，以胸腰椎、扁骨、锁骨、掌骨和肋骨最显著。颅骨变薄，出现多发性斑点状透亮区，毛玻璃样或颗粒状，少数见局限性透亮区，可呈虫蚀样骨质吸收。

骨质软化：X线片上可见骨密度降低，骨小梁模糊不清。假性骨折(Looser带)为骨质软化的特性表现，Looser带为数毫米宽的透亮带，与骨皮质垂直，边缘骨密度增高。Looser带常见于耻骨支、肩胛骨、股骨颈、肋骨和近端胫骨等处。

纤维性骨炎：骨膜下骨吸收是纤维骨炎的早期表现，代表破骨细胞对骨皮质的溶解吸收，具有特殊的诊断价值。继之可出现囊性变及骨畸形；骨皮质薄如线条状，松质骨结构消失。

骨质硬化和骨质增生：在X线片上，骨硬化与增生的共同表现为骨密度增高、皮质增厚、骨干变粗、骨髓腔变窄和骨小梁粗而致密。

8.骨密度测量

目前临床主要有单光子、双光子、双能X线骨密度测量。

单光子吸收法骨密测量值不仅能反映扫描处的骨矿物质含量，还可间接了解全身骨骼密度和重量。优点是病人无痛苦，接受的放射量很低，简单易行，成本低廉，并可多次重复。

双光子吸收扫描采用Gd装在两个部位，测定股骨颈及脊椎骨的BMC。由于骨质疏松首先发生在小梁骨，所以与单光子吸收法比较，能更早期发现骨质疏松。

双能X线骨密度测量是近年来临床上较常用于骨密度测量的方法。利用高、低两种能量X线在不同组织的吸收率不同的特性，计算出骨密度。

第二节  原发性甲状旁腺功能亢进症

甲状旁腺功能亢进症可分为原发性、继发性、三发性和假性四类。原发性甲旁亢是由于甲状旁腺本身病变引起PTH合成、分泌过多。继发性甲旁亢是由于各种原因引起的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多的PTH所致，见于肾功能不全、骨质软化症、小肠吸收不良和维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤伴功能亢进，自主地分泌过多的PTH，常见于肾脏移植后。假性甲旁亢是由于某些器官，如肺、肝、肾和卵巢等的恶性肿瘤，分泌类PTH多肽物质，致血钙增高。

原发性甲旁亢是指由PTH过度分泌引起钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病，表现为骨吸收增加的骨骼病变、肾石病、高钙血症和低磷血症等。原发性甲旁亢的年发病率为25～30/万人。女性多于男性，约2∶1～4∶1。60岁以上女性明显高于其他年龄组。发病高峰在30～50岁，但也可见于幼儿和老年人。通常呈散发性，偶尔可呈家族性并成为多发性内分泌肿瘤(MEN)的一种表现。

一、病因

大多数原发性甲旁亢的病因尚不完全明了。约85%的病例是由散发的、单一的腺瘤引起的。另有一部分患者所有腺体的功能均亢进，这种情况被称为甲状旁腺主细胞增生(parathyroid chief cell hyperplasia)，约占患者总数的15%。其余患者有一个以上的腺体异常，但不像主细胞增生，并不累及所有的腺体，这种病变称为双发或多发性腺瘤

二、病理生理

该病主要的紊乱是相对血钙水平而言有不适当的PTH分泌，钙自骨动员至血循环。当PTH分泌轻度增加时，引起骨转换增加和皮质骨骨密度低而不影响松质骨，高浓度时，PTH引起骨膜下骨吸收甚至导致髓质的纤维化和囊性变。过多的PTH使骨钙溶解释放入血，肾小管和肠道吸收钙的能力均加强，致使血钙升高，当血钙浓度超过肾阈值时，从肾小球滤过的钙增多，尿钙排出增加。50%的原发性甲旁亢病人由于近端肾小管重吸收磷降低，尿磷排出增多，血磷降低。所以甲旁亢病人临床上表现高血钙、高尿钙、低血磷和高尿磷。

PTH过多使破骨细胞的活性增加，加速骨的吸收和破坏。如果膳食中钙、磷含量充足，则骨质吸收和形成还能维持平衡，不致发生明显的骨改变。我国甲旁亢患者的骨骼病变较国外广泛而严重，可能与膳食中钙含量较低有关。骨骼病变以骨吸收增加为主，后者的发生很可能与钙和维生素D不足有关。由于尿钙和尿磷排出增加，磷酸钙和草酸钙盐沉积而形成结石、肾钙化，易有尿路感染，导致肾功能损害，晚期发展成为尿毒症和肾性高血压。

过多PTH造成血浆及细胞外液的离子钙升高，开始仅为间歇性，轻度高血钙(2.7～2.8mmol/L)，随后可发生较明显的高钙血症。血钙过高还可导致迁移性钙化，钙在软组织(如软骨、关节滑膜、肌腱、韧带、角膜、心肌、动脉壁和胃黏膜等)沉积，可引起关节部位疼痛等症状。高浓度钙离子可刺激胃泌素分泌，胃壁细胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多发性胃十二指肠溃疡；激活胰腺管内胰蛋白酶原，引起自身消化和胰腺的氧化应激反应，发生急性胰腺炎。

甲旁亢的甲状旁腺组织病理有腺瘤、增生和腺癌三种。

多数学者报道腺瘤占87%～93%，大多单个腺体受累，少数有2个或2个以上腺瘤。腺瘤常呈椭圆形、球形或卵圆形。色泽特点似鲜牛肉色，切除时呈棕黄色。甲状旁腺增生增生约占7%～11%，所有腺体都受累，但可以某个腺体增大为主。腺癌少见，一般颈部检查时可以扪及结节，切除后可复发。呈典型的灰白色，坚硬，可有包膜和血管的浸润或局部淋巴结和远处转移。

三、临床表现

多数病人在发现时没有症状或仅有模糊的非特异的症状，如易疲劳、乏力和精神异常。以往认为原发性甲旁亢主要是骨骼和泌尿系病变。现在，大多数病人在发现时没有症状或诉说的症状相当含糊，精神神经的症状较多见(尤其是老年病人)。

临床症状可分为高血钙、骨骼病变和泌尿系等三组，可单独出现或合并存在。一般进展缓慢，常数月或数年才引起病人的注意。

1.高钙血症

血钙增高所引起的症状可影响多个系统。中枢神经系统方面有淡漠、消沉、性格改变、反应迟钝、记忆力减退、烦躁、过敏、多疑多虑、失眠、情绪不稳定和衰老加速等。偶见明显的精神症状，如幻觉、狂躁、甚至昏迷。高血钙致神经肌肉激惹性降低，胃肠道平滑肌张力降低，蠕动缓慢，引起食欲不振、腹胀、便秘，可有恶心呕吐、反酸、上腹痛。高血钙可刺激胃泌素分泌，胃酸增多，10%～24%病人有消化性溃疡。高血钙还可引起心血管症状，如心悸、气短、心律失常、心力衰竭以及眼部病变。

2.骨骼系统

骨密度呈进行性降低，伴广泛脱钙、纤维囊性骨炎、囊肿形成、病理性骨折和骨畸形。骨骼受累的主要表现为广泛的骨关节疼痛，伴明显压痛。开始是腰腿痛，逐渐发展到全身骨及关节，活动受限，严重时不能起床，不能触碰，甚至翻身都引起难以忍受的疼痛。轻微外力冲撞可引起多发性病理性骨折，牙齿松动脱落，重者有骨畸形，如胸廓塌陷变窄、椎体变形、骨盆畸形和身材变矮。

3.泌尿系统

长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能，同时尿钙和磷排量增多，因此病人常有烦渴、多饮和多尿。可反复发生肾脏或输尿管结石，表现为肾绞痛或输尿管痉挛的症状以及血尿或砂石尿等。

四、体征

多数病例早期无特殊体征。若病情长期不能控制，可出现身高变矮、头颅变形、鸡胸、驼背、四肢骨弯曲，呈O形或X形腿，髋内翻，骨囊肿部位膨大变形。高钙血症可使钙沉积在角膜(约25%)，早期需用裂隙灯方能查出。心电图示心动过速，Q-T间期缩短，有时伴心律失常。肾脏受损时可有继发性(肾性)高血压。

五、原发性甲旁亢的基本诊断

甲状旁腺功能亢进症的诊断主要依靠临床和实验室资料。凡具有骨骼病变、肾结石、消化系统和高血钙的临床表现，呈单独存在或二、三个征象复合共存时，血钙和ALP增高、血磷降低、尿钙排量增多都支持甲旁亢的诊断，有条件时测血PTH浓度可直接了解甲状旁腺功能。骨X线有骨吸收增加的特征性表现，因此典型的甲旁亢临床不难诊断。轻型早期病例需测血游离钙、钙负荷，进行甲状旁腺功能抑制试验、其他动态试验和测骨密度等。

在没有高钙血症时，仍要警惕血钙正常的甲状旁腺功能亢进症的可能，这些病人有甲旁亢但血钙正常，免疫活性PTH(iPTH)升高。如果这些患者因某些合并症如慢性肾功能不全、严重的吸收障碍或维生素D缺乏干扰了PTH升血钙的作用，则血钙不升高并不能作为否定本病的依据。

临床上遇有以下情况者，应视为本病的疑诊对象：①屡发性、活动性泌尿系结石或肾钙盐沉积症者；②原因未明的骨质疏松，尤其伴有骨膜下骨皮质吸收和/或牙槽骨板吸收及骨囊肿形成者；③长骨骨干、颌骨或锁骨巨细胞瘤，特别是多发性者；④原因未明的恶心、呕吐，久治不愈的消化性溃疡，顽固性便秘和复发性胰腺炎者；⑤无法解释的精神神经症状，尤其是伴有口渴、多尿和骨痛者；⑥阳性家庭史者以及新生儿手足搐搦症者的母亲；⑦长期应用抗惊厥药或噻嗪类利尿剂而发生较明显的高血钙症者；⑧高尿钙伴或不伴高钙血症者。

1.定位诊断

甲旁亢定位诊断对于甲旁亢的手术治疗非常重要。方法包括B超、CT、MRI、数字减影血管造影和核素扫描等。

2.诊断标准

(1)原发性甲状腺功能亢进症诊断标准一

具备以下第1～8项即可诊断：①血清钙经常>2.5mmol/L,且血清蛋白无显著变化，伴有口渴、多饮、多尿、尿浓缩功能减退、食欲不振、恶心、呕吐等症状；②血清无机磷低下或正常下限(<1.13mmol/L)；③血氯上升或正常上限(>106mmol/L)；④血ALP升高或正常上限；⑤尿钙排泄增加或正常上限(>200mg/d)；⑥复发性两侧尿路结石，骨吸收加速(广泛的纤维囊性骨炎，骨膜下骨吸收，齿槽硬线消失，病理骨折，弥漫性骨量减少)；⑦PTH增高(>0.6ng/ml)或正常上限；⑧无恶性肿瘤。若偶然合并恶性肿瘤，则手术切除后上述症状依然存在。

(2)原发性甲状旁腺功能亢进诊断标准二

具备以下第1～3项及第4项中的a即可诊断，兼有第4项b及第5项可确诊，第6项可作为辅助诊断。①周身性骨质稀疏，以脊椎骨及扁平骨最为明显；②颅骨内外板模糊不清，板障增厚呈毛玻璃状或颗粒状改变；③纤维囊性骨炎样改变，可成网格状及囊状改变；④骨膜下骨吸收：(a)皮质的外缘密度减低或不规则缺失，成花边状或毛糙不整，失去原有清晰的边缘；(b)指骨骨膜下骨吸收最为典型，尤常见中指中节骨皮质外面吸收，出现微细骨缺损区；⑤软骨下骨吸收，锁骨外端、耻骨联合等处；⑥常伴有异位钙化及泌尿系结石。

3.诊断程序

一般以血清钙测定为基础检查项目(最好同时测定血总钙、血离子钙及血磷)，根据血钙和iPTH的水平做进一步检查(见图5-5-1)。

图5-5-1  疑为原发性甲旁亢性高钙血症的诊断程序

六、鉴别诊断

1.高钙血症的鉴别

(1)多发性骨髓瘤：可有局部和全身性骨痛、骨质破坏及高钙血症。通常球蛋白、特异性免疫球蛋白增高、血沉增快、尿中本周(Bence-Jones)氏蛋白阳性，骨髓可见瘤细胞。血ALP正常或轻度增高，血PTH正常或降低。

(2)恶性肿瘤：恶性肿瘤性高钙血症常见于：①肺、肝、甲状腺、肾、肾上腺、前列腺、乳腺和卵巢肿瘤的溶骨性转移。骨骼受损部位很少在肘和膝部位以下，血磷正常，血PTH正常或降低。临床上有原发肿瘤的特征性表现；②假性甲旁亢(包括异位性PTH综合征)，病人不存在溶骨性的骨转移癌，但肿瘤(非甲状旁腺)能分泌体液因素引起高血钙。

(3)结节病：有高血钙、高尿钙、低血磷和ALP增高，与甲旁亢颇相似，但无普遍性骨骼脱钙，血浆球蛋白升高，血PTH正常或降低。类固醇抑制试验有鉴别意义。

(4)甲状腺功能亢进症：由于过多的T3使骨吸收增加，约20%的病人有高钙血症(轻度)，尿钙亦增多，伴有骨质疏松。鉴别时甲亢临床表现容易辨认，PTH多数降低、部分正常。如果血钙持续增高，血PTH亦升高，应注意甲亢合并甲旁亢的可能。

(5)继发性甲状旁腺功能亢进症：其原因很多，主要有：①各种原因引起低血钙和血磷高，皆可刺激甲状腺增生、肥大，分泌过多的PTH。如慢性肾功能不全、维生素D缺乏，胃、肠道及肝胆、胰疾病，长期磷酸盐缺乏和低磷血症等；②假性甲状旁腺功能减退(由于PTH效应器官细胞缺乏反应，血钙过低、血磷过高)，刺激甲状旁腺，使iPTH增高；③降钙素过多(如甲状腺髓样癌分泌降钙素过多)；④其他(如妊娠、哺乳、皮质醇增多症)。

(6)三发性甲状旁腺功能亢进症：系在继发性甲旁亢的基础上，甲状旁腺相对持久而强烈的刺激反应，增生腺体中的一个或几个可转变为自主性腺瘤，引起高钙血症。本病仅在久病的肾功能衰竭患者中见到。

2.代谢性骨病的鉴别

(1)骨质疏松症：血清钙、磷和ALP都正常，骨骼普遍性脱钙。牙硬板、头颅、手等X线无甲旁亢的特征性骨吸收增加的改变。

(2)骨质软化症：血钙、磷正常或降低，血ALP和PTH均可增高，尿钙和磷排量减少。骨X线有椎体双凹变形、假骨折等特征性表现。

3.正常血清钙的甲状旁腺功能亢进的诊断与鉴别

现在多认为没有真正的正常血钙性甲旁亢，这种病例可能发生在下列诸种情况：①早期或轻型原发性甲旁亢只有血清钙离子的升高，或者PTH呈间歇性分泌状态，故其血清钙表现为间歇性增高，只有多次化验检查，才能发现血清钙升高；②钙和/或维生素D摄入不足，导致佝偻病或成人骨质软化症，此时X线上的诊断困难；③病程长而严重的代谢性骨病病人，骨钙存量已很少，即使在大量PTH的动员作用下，也难以有足量矿物质释出。此时表现为血清钙水平正常，而血清磷很低，与肾小管疾病所致低磷酸盐血症难以鉴别，但②③两种情况在补充足量的钙及维生素D后，仍可出现高钙血症。有文献报道29例中有7例，在住院初期多次测血清钙正常，血清磷降低；其中4例X线表现为骨质软化，因病人尿钙升高，疑为此病。用钙剂及维生素D治疗1～3个月后，骨痛症状好转，血清钙逐渐升高并超过正常水平，血清磷仍低，手术证实为甲状旁腺瘤。

4.肾石病的鉴别

本病尚需与肾石病鉴别，结石多为一侧，通常是草酸钙或磷酸钙结石。尿酸结石或胱氨酸盐结石较少见而且X线不显影。原发性甲旁亢患者的结石在双侧肾盂中常呈鹿角形，且反复发作。

七、治疗

手术是本病惟一有确切效果的措施，原则上应手术治疗。若高钙血症极轻微，或年老、体弱不能进行手术时可试用药物治疗。

1.一般治疗

多饮水，限制食物中钙的摄入量，如忌饮牛奶、注意补充钠、钾和镁盐等，忌用噻嗪类利尿剂、碱性药物和抗惊厥药物。H_2
受体拮抗剂可阻滞PTH的合成与分泌，如西咪替丁(甲氰咪呱)，0.2g,每日3次。

2.降钙素

鲑鱼降钙素4～8U/kg，肌注，每6～12小时1次，或酌情增减剂量。密钙息(miacalcic)为人工合成之鲑鱼降钙素，50～100U/次，肌注，每日或隔日1次。

3.磷酸盐

常用制剂有多种，如磷酸钠或磷酸钾，每日1～2g。如血钙升高明显，宜用中性磷酸盐溶液治疗。该溶液含磷酸氢二钠(Na_2
HPO_4
·12H_2
O)和磷酸二氢钾(KH_2
PO_4
·2H_2
O)。配制方法：磷酸氢二钠96.3g，磷酸二氢钾10.3g，混合后加水至500ml(每10ml含元素磷215mg),每日口服30～60ml。近年来发现，二磷酸酯与骨组织的亲和力大，并能抑制破骨细胞的功能，可望成为治疗本病的较佳磷酸盐类。其中应用得较多的有羟乙二磷酸盐和双氯甲基二磷酸盐。

4.利尿

血钙过高或每日尿量过少者，在补充血容量后应予以利尿。可先用呋噻米(速尿)20～40mg，每日3～4次，或40～100mg静脉注射。呋塞米能提高大量输液的安全性，既可避免发生心衰、肺水肿，又可抑制肾小管重吸收钙，有利于降低血钙，利尿排钙；亦可选用其他利尿剂，如依地尼酸(利尿酸钠)50～200mg静脉推注等，但应避免使用噻嗪类利尿剂。利尿仅能暂时降低血钙，故应与其他治疗措施结合使用。

5.补充电解质

一般情况下，每排尿1 000ml须补充20mmol氯化钾和500mmol氯化钠。

6.依地酸二钠(EDTA钠盐)

仅在严重高血钙或一般治疗无效时应用，常用量50mg/kg，加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注，4～6小时滴完。

7.降钙素

降钙素有助于降低血钙，理论上12小时内可用400～1 000U。实际操作时应根据病情、药源及经济情况，并结合病人对大量输液及利尿药的反应而定。

血清钙> 3.75mmol/L(15mg/ml)时，可发生高血钙危象，若抢救不力，常突然死亡，如血钙>3.75mmol/L，即使无症状或症状不明显，亦应按高血钙危象处理。

高血钙危象者厌食、恶心、呕吐常伴有脱水，加重高血钙及肾功能不全，故迅速扩充血容量至关重要。静脉输注生理盐水，补充钠盐，产生渗透性利尿作用，随着尿Na+
的排出，Ca2+
伴随排出体外。输液量控制在每4小时1 000ml。第一天需输给生理盐水4～8L，最初6时小输入总量的1/3～1/2，小儿、老年人及心肾肺功能衰竭者应慎用，可将部分生理盐水用5%葡萄糖液代替。

八、预后

血清钙水平是极好的指标，可证明手术是否成功。手术结果一般在手术后可以立即判断出来。术中未发现病变腺体，术后仍将存在高血钙；如病变已切除，在术后24～48小时内血清钙会下降2～3mg，3～4天后恢复正常。

第三节  甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HPP，简称甲旁减)是指甲状旁腺激素(PTH)分泌减少和(或)效应不足而引起的一组临床综合征。

一、病困与发病机制

PTH从合成、释放与靶器官受体结合到最后发生生理效应的过程中，任何一个环节的障碍都可以引起甲旁减。

一般分特发性和继发性两种。特发性甲旁减为少见的疾病，病因未明确，可能是免疫监视缺陷所致。病人血循环中常可测到抗甲状旁腺抗体，并可伴有肾上腺皮质、甲状腺或胃壁细胞特异性抗体。

继发性者原因较明确，最常见于甲状腺或颈前部手术误将甲状旁腺切除或损伤，也可由甲状旁腺手术或颈部放射治疗引起，有2/3病人可为一过性甲旁减。

二、病理生理

PTH分泌不足造成高血磷、低血钙和尿钙、磷含量皆低。高血磷是由于PTH不足使肾小管磷重吸收增多导致磷潴留。低血钙则由于：①骨细胞及破骨细胞溶解吸收骨矿物质的功能减弱，不能从骨库补充血循环中的钙量；②肾小管重吸收钙量减少；③高血磷抑制肾脏合成1，25-(OH)2
D_3
，造成肠钙吸收减少；④高血磷促进24，25-(OH)2
D_3
的形成，后者促使Ca_4
2+
沉积入骨基质中；⑤高浓度的PO3-
加重低血钙。尿钙排出减少是血钙水平低的结果，尿钙可减至10～20mg/d，但不如维生素D缺乏时明显。PTH有促进肾小管重吸收钙的作用，因而甲旁减病人尿钙排出量与肾小球滤过量的比值高于正常人，这可以解释为什么甲旁减病例用钙剂治疗后，尿钙虽高于正常水平，而血钙仍低于正常水平的现象。

高血磷携带钙离子沉积在骨及软组织，部分病人骨密度增加，因不是成骨细胞活性增加的骨生成，而且骨转换减慢，所以血清ALP正常。脑、血管壁及皮下可有钙盐沉着，颅内钙质沉着与神经精神症状及癫痫有一定关系。

低钙血症达到一定程度时，神经肌肉兴奋性增加，出现手足搐搦。病程较长者常伴视乳头水肿、颅内压增高、皮肤粗糙、指甲干裂、毛发稀少和心电图异常(如QT延长等)。

三、临床表现

甲旁减的临床表现主要与低血钙症有关，症状的轻重不仅取决于低钙血症的程度，而且与血钙下降的速度有关。

1.神经肌肉应激性增高

轻度表现有手指、脚趾及口周的感觉异常。较严重的病例可出现肌肉痉挛、腕足痉挛、喉哮鸣以至惊厥。显性手足搐搦可被很多微小刺激诱发，如寒冷、情绪激动、深呼吸等。发作前常有不适感，面、手感觉麻木、蚁行感及肌肉痛等先兆症状。发作时手足麻木，典型表现是手足肌肉呈强直性收缩，肌肉疼痛，拇指内收，其他手指并紧，指间关节伸直，掌指关节屈曲及腕关节屈曲(助产士手或呈握拳手)。手足搐搦在不发作时，给予下列刺激可以证明神经肌肉兴奋性增加，有助于隐性手足搐搦的诊断：①Chvostek征：用叩诊锤或手指叩击面神经，位置在耳前2～3cm处，相当于面神经分支处，或鼻唇沟与耳垂连线的中点，即颧弓的下方，可引起口轮匝肌、眼轮匝肌及鼻翼动为阳性反应。②Trousseau征：捆缚充气袖带(与测量血压的方法相同)，充气加压至收缩压以上35mmHg(2.67kPa)处。多数要求持续2～3分钟，亦有要求达5分钟者，若诱发出手足搐搦则为阳性反应。

2.精神神经系统表现

精神神经系统的表现复杂而多样。①癫痫样发作：发作形式可以是大发作、小发作或颞叶癫痫。大发作伴意识丧失、发绀或尿失禁等。抗癫痫药物治疗无效。②癔症样发作：常于工作紧张后出现癔症样发作，表现为口角抽动、四肢颤动、有舞蹈样不随意动作等。③神经衰弱症状：可有头昏、头痛、睡眠浅、失眠、多梦、疲乏、记忆力减退，对各种事物缺乏兴趣、性欲减退、忧郁、烦躁等神经衰弱症状，脑电图有异常，但无特异性。④自主神经症状：肠道痉挛、肠蠕动加快、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、吞咽困难，心律不齐。⑤中枢神经系统：因脑组织钙化而出现锥体外系症状，与颅内血管壁钙质沉积有关。如不自主运动、手足徐动、舞蹈症、扭转痉挛、震颤麻痹、小脑性共济失调、走路不稳。

3.其他症状与体征

长期低钙血症可引起顽固的心力衰竭和对洋地黄的抗性。典型心电图为Q-T间期延长，QRS间期多无改变，T波可有非特异性改变。还可发现心电图上心室复极延缓。严重低钙血症时可发生心律紊乱、心力衰竭等。约66%有皮肤改变(皮肤粗糙、干燥、脱屑、色素沉着、湿疹、牛皮癣甚至剥脱性皮炎)。低血钙纠正后，皮肤病损渐愈。牙齿的异常与发病年龄有关。起病的年龄越早，症状与体征越明显。齿发育不良、齿根形成缺陷、齿釉质增生不良、牙釉质剥落、齿冠周围及冠面有带纹或洞穴。低血钙引起白内障最常见，占本病病人的50%，如以裂隙灯检查，可发现更多早期白内障病人。白内障常为双侧性，早期表现为晶体前后层混浊，晚期扩散成弥漫性混浊而不能与老年性白内障区别。

四、实验室检查和特殊检查

多次检查血钙、血磷、iPTH为最重要的检查方法。

血清钙<2.2mmol/L者存在低血钙。有症状者，血总钙值一般≤1.88mmol/L(7.5mg/dl)，血游离钙≤0.95mmol/L(3.8mg/dl)。多数病人血清无机磷增加，尿钙、尿磷排泄量减少。血清ALP正常或稍低，没有骨质疏松者多数正常。血清iPTH浓度多数低于正常，也可以在正常范围，因低钙血症对甲状旁腺是一强烈刺激，当血清总钙值≤1.88mmol/L(7.5mg/dl)时，血PTH值应有5～10倍的增加，所以低钙血症时，如血PTH在正常范围，仍支持甲旁减的诊断，因此测血PTH时，应同时取血测血钙，两者一并分析。

五、诊断与鉴别诊断

如果病人有低钙血症引起的手足搐搦病史、Chvostek征和/或Trousseau 征阳性，而血钙低、血磷高，且血清白蛋白、ALP、镁、BUN均正常，对外源性的PTH有显著反应，即可诊断为甲旁减。若并有甲状腺或甲状旁腺手术史，颈部有手术瘢痕，可诊断为手术后甲旁减。特发性甲旁减的诊断标准为：①血钙低；②血磷高或正常；③慢性手足搐搦史；④X线片无佝偻病或骨质软化症表现；⑤无肾功能不全、慢性腹泻、脂性腹泻或原因明显的碱中毒等引起低钙血症的原因；⑥血ALP正常；⑦无甲状腺、甲状旁腺或颈部手术史，无颈部放射线照射或浸润的情况；⑧24小时尿钙排泄低于健康人；⑨用大剂量维生素D(或其有生理作用的衍生物)和钙剂方可控制发作。

六、治疗

早期诊断和及时治疗，不仅可以消除低血钙所造成的神经精神症状，而且可以延缓各种病变的发展，尤其可预防钙性白内障和基底节钙化的进展。

急性低钙血症的治疗：当发生低钙血症手足搐搦、喉痉挛、哮喘、惊厥或癫痫大发作时，必须静脉补充钙剂。缓慢静脉推注10%葡萄糖酸钙或氯化钙10～20ml。必要时1～2小时后重复给药。可能时尽量改用口服10%氯化钙溶液10～15ml，每2～6小时一次。定期监测血清钙水平，使之维持在大于1.75mmol/L(7mg/dl)即可，避免发生高钙血症，以免出现致死性心律紊乱。

慢性低钙血症的治疗：主要采用维生素D或其衍生物及钙剂。治疗目的是：①控制症状；②减少甲旁减并发症的发生；③避免维生素D中毒。宜使血钙维持在2.13～2.25mmol/L范围内。每日补充葡萄糖酸钙6～12g，或乳酸钙4～8g，分次口服。血钙升高后，磷肾阈相应降低，尿磷排出增加，血磷随之降低，常不需要降低血磷的药物。但饮食中应适当限制含磷高的食物如乳制品与肉类。

单用钙剂无效者可加用维生素D。一般每日需维生素D1×10^4
～5×10^4
U。较为常用的制剂为麦角骨化醇(维生素D_2
)，从小剂量开始，每天口服2×10^4
U(0.5mg)，逐渐增至每天4×10^4
～12×10^4
U。如维生素D_2
效果不佳，给予骨化三醇［1，25-(OH)2
D_3
］，通常先用0.25μg/d，逐渐增加剂量并测血钙，将剂量调整至合适的维持量。

钙及维生素D治疗不见效时，应测血镁。如有镁缺乏，则以口服枸椽酸镁及氯化镁混合物较好，也可口服硫酸镁，每日3次，每次5g。

(文重远  李竞  包艳  叶迎春)

第六章  糖  尿  病

糖尿病(diabetes mellitus)是一类与遗传、自身免疫及环境因素有关的以慢性高血糖为特征的糖、蛋白质和脂代谢紊乱综合征。其病因尚未完全阐明，一般认为其是由多种病因所致，从胰岛素的合成、胰岛素的分泌到胰岛素作用的信号转导，其中任何一个环节出现异常均可最终导致糖尿病的发生。由于胰岛素的绝对或相对不足，葡萄糖在肝脏、肌肉和脂肪组织的利用减少而肝糖输出增多，出现高血糖；蛋白质合成减弱，分解代谢加速，导致负氮平衡；脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆清除甘油三酯减少，脂肪合成减少，脂蛋白酯酶活性降低，血游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高，胰岛素极度缺乏时，脂肪组织大量动员分解，产生大量酮体，超过机体的利用能力时则形成酮症或发展为酮症酸中毒。根据病因和发病机制的不同，糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病四种类型，其中2型糖尿病占糖尿病的绝大多数。长期高血糖可导致全身多系统器官损害，出现以视网膜、肾脏、神经、心脏、血管等为代表的糖尿病慢性并发症，具有很高的致残、致死率。病情严重或机体出现应激时，还可出现急性代谢紊乱，即糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒等，如不及时抢救，常可导致死亡。

第一节  流 行 病 学

随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变以及糖尿病诊断技术的进步，糖尿病已成为全世界许多国家和地区的常见病、多发病，是继心脑血管疾病、肿瘤之后居第三位的严重危害人民身体健康的非传染性疾病。WHO1997年报告，全世界约有1.35亿糖尿病患者，预测到2025年将上升到3亿。1型糖尿病可发生于任何年龄，但以儿童及青少年发病居多。世界上1型糖尿病患病率最高的是斯勘的那维亚半岛，其1型糖尿病约占糖尿病患者总数的20%，我国1型糖尿病约占糖尿病患者总数的5%。2型糖尿病的发病存在明显的区域和种族差异，世界上2型糖尿病患病率最高的是北美土著Pima印第安人和西太平洋国家中的瑙鲁人，其患病率达50%左右。而世界范围内2型糖尿病的患病率在2%～10%之间。2型糖尿病的流行趋势主要发生在发展中国家和从发展中国家移民到西方工业化发达社会的人群中。1995年2型糖尿病患病率最高的是印度，其次是中国和美国。从20多年来我国对糖尿病进行的流行病学调查情况看，我国糖尿病患病率呈现明显上升的趋势。1980年我国糖尿病协作调查研究组按当时我国兰州会议糖尿病诊断标准对14省市304 537人口进行了调查，根据1964年全国人口构成标化，结果发现其患病率为0.67%，40岁以上人口患病率为2.53%。1994年按WHO标准对全国19省市年龄在25～64岁的213 515人进行调查，发现糖尿病患病率为2.51%，糖耐量减低(IGT)患病率为3.20%。两次调查结果比较，1994年全国糖尿病患病率约是1980年的3倍。1995年7月～1997年6月又按1985年WHO糖尿病诊断标准，采用自然人群、分层整群抽样方法，对全国11省市20～75岁42 751人进行流行病学调查，调查结果经1990年全国人口构成标化，结果发现糖尿病患病率为3.21%，IGT患病率为4.76%。由此次调查结果进行推算，全国20岁以上人口中糖尿病患者在2 000万人以上，IGT患者约3 000万人。

全面总结我国糖尿病流行病学调查的结果后可以发现，当前我国糖尿病和IGT的流行病学具有以下特点：①糖尿病和IGT患病率随年龄增加而上升，40岁以上人群更加明显；②2型糖尿病发病年龄趋向年轻化；③从事非体力劳动者患病率明显增加；④从郊区转向城市居住的人口中，糖尿病患病率明显上升。

第二节  糖尿病的分型

随着对糖尿病病因学和发病机制研究的不断深入，1997年7月美国糖尿病协会(ADA)发表了关于糖尿病分型和诊断标准的报告，1999年世界卫生组织(WHO)正式公布并推荐了这一新的糖尿病分型和诊断标准。同年我国即采用了这一标准(表5-6-1)。

表5-6-1　糖尿病病因学分类

一、1型糖尿病

此型患者通常由于胰岛β细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏，有酮症酸中毒倾向。可分为两种亚型。

1.免疫介导糖尿病

本型是由于胰腺β细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起，容易伴发其他自身免疫性疾病，如Graves病、桥本甲状腺炎、Addison病、白癜风、恶性贫血等。β细胞自身免疫性损伤具有多基因遗传易感性，并与环境因素有关。其与人类白细胞组织相容性抗原(HLA)有很强的关联，有些是造成疾病的因素，有些对疾病的发生具有保护作用。通常发生在儿童和青少年中，但也可发生于任何年龄，甚至80～90岁的高龄。发生本病的患者大多消瘦，少有肥胖，但肥胖的存在不能排除本病的可能。发病早期甚至在未出现临床症状前，血液中即可检测到多种自身免疫反应的标记物：胰岛细胞自身抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD_65
)；酪氨酸磷酸酶自身抗体IA-2和IA-2β。由于胰岛β细胞破坏的程度和速度存在很大个体差异，发病时的症状可有不同。急性发病者(主要是婴儿、儿童和青少年)β细胞破坏迅速，可有典型的多饮、多食、多尿和消瘦的“三多一少”症状，甚至可能以酮症酸中毒作为疾病的首发表现；而缓慢起病者(主要是成年人)β细胞破坏不完全而保留了其残存的β细胞功能，在多年内可防止酮症酸中毒的发生，其表现酷似2型糖尿病，仅出现轻度空腹高血糖，但在感染或其他应激情况下可迅速恶化，发展为严重高血糖或酮症酸中毒，称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)。无论急性发病还是慢性起病，在疾病的晚期均会出现胰岛素分泌严重不足甚至缺乏，血浆中胰岛素和C肽水平很低或测不出，必须依赖胰岛素治疗才能维持生存。

2.特发性糖尿病

此类型只占1型糖尿病的很少一部分，具有1型糖尿病的表现，胰岛素分泌不足或缺乏，容易出现酮症酸中毒，但血液中始终找不到自身免疫性损伤的免疫学证据，与HLA无关联，有很强的遗传性，主要发生在非洲或亚洲的某些种族。

二、2型糖尿病

2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90%，此型患者大多肥胖，成年发病，由于胰岛β细胞有一定的胰岛素分泌，临床上表现为起病缓慢，“三多一少”症状不明显，无酮症酸中毒倾向，早期往往不易诊断。此类患者通常有显著的胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对不足，或有胰岛素分泌不足为主伴有或不伴有胰岛素抵抗，其发病率随着年龄、肥胖特别是向心性肥胖、缺乏体力活动而增长，与1型糖尿病相比有更强的遗传易感性，与HLA无关联，血液中不能找到IAA、ICA等自身免疫性抗体。患者不依赖外源性胰岛素而生存，一般通过饮食、运动、减重改善胰岛素抵抗或口服降糖药物即可控制病情，但在各种应激状态时往往需要胰岛素治疗。

三、其他特殊类型糖尿病

此类糖尿病患者可以发现其特定的致病原因，如β细胞功能遗传性缺陷、胰岛素作用遗传性缺陷、感染等。根据其病因及发病机制，可分为8个亚型(表5-6-1)。

四、妊娠期糖尿病(GDM)

妊娠期糖尿病指在妊娠期间发生的糖尿病，或者妊娠前可能已有糖代谢异常而未发现的糖尿病或IGT妊娠患者。其与糖尿病女性病人妊娠不同，后者在孕前已确诊糖尿病，绝大多数是1型糖尿病，妊娠只是糖尿病女性病人的一个特定时期。年龄超过30岁、肥胖、糖尿病家族史、异常分娩史(如胎死宫内、巨大儿分娩史等)是GDM发生的危险因素。通常在妊娠24周以后容易发生葡萄糖耐量低减，对GDM的筛查一般应在妊娠第24～28周进行。大部分GDM妇女分娩后血糖可恢复正常，仅有少数妇女被诊断为糖尿病或在日后发生糖尿病。因此，对GDM患者分娩后6周或更长一段时间应重新进行OGTT，根据血糖水平将其分为四类：正常、空腹血糖异常(IFG，是指空腹血糖≥6.1mmol/L但＜7.0mmol/L，此时静脉输注葡萄糖所引起的快速胰岛素分泌时相缺失，应激时出现高血糖状态)、葡萄糖耐量低减(IGF)、糖尿病。

第三节  糖尿病的发病机制

糖尿病是由多种因素共同参与所致的疾病，其发病机制十分复杂。通常认为遗传因素和环境因素的共同作用是导致糖尿病的重要原因。

一、1型糖尿病

1型糖尿病患者具有一定的遗传易感性。HLA是位于第6对染色体短臂上的一组复等位基因遗传系统，其具有高度多态性，等位基因为共显性。HLA-A、B、C为Ⅰ类抗原，HLA-DR、DQ、DP为Ⅱ类抗原，HLA-TNF、补体C_2
、C_4
及21羟化酶为Ⅲ类抗原。目前发现HLA-DR3和HLA-DR4与1型糖尿病高度相关，但并非携带这些抗原的个体都会发生糖尿病。携带这些抗原的一般人群只有0.5%发生糖尿病，而发生1型糖尿病的患者中90%～95%携带有这些抗原，其抗原分布显著增加。1987年Todd等发现HLA-DQβ链等位基因对胰岛β细胞自身免疫损伤的易感性和抵抗性起决定作用。HLA-DQβ链57位是天门冬氨酸，等位基因DQW3.1(DQW7)，则具有1型糖尿病抵抗性；57位若不是天门冬氨酸，而是丙氨酸、缬氨酸或丝氨酸等，等位基因DQW3.2(DQW8)，则具有1型糖尿病易感性。Khalil等还发现HLA-DQα链52位也与1型糖尿病有关，HLA-DQα52位若是精氨酸纯合子，则糖尿病患病危险增高。DQβ57位为非天门冬氨酸及DQα52位为精氨酸，同时都是纯合子，则1型糖尿病明显易感。但是，根据对1型糖尿病单卵双胞胎的长期随访，其发病一致率不足50%，说明环境因素在发病中占有重要地位。与1型糖尿病有关的环境因素主要是病毒感染及化学物质的摄入。目前报道的病毒有柯萨奇B_4
病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、脑炎心肌炎病毒等，人类对病毒诱发糖尿病的易感性受遗传控制，1型易感基因对糖尿病的发生是必需的。化学物质如链脲佐菌素、四氧嘧啶、戊双脒、灭鼠剂Vacor等对胰岛β细胞有毒性作用，亦可引起糖耐量低减或糖尿病。然而，1型糖尿病发病的核心是自身免疫异常。在1型糖尿病患者血清中可发现多种自身免疫性抗体如胰岛细胞自身抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD_65
)、酪氨酸磷酸酶自身抗体IA-2和IA-2β等，50%～60%新诊断的1型糖尿病患者外周血细胞中杀伤性T淋巴细胞CD8的数量显著增加，同时发现患者易合并其他自身免疫性内分泌疾病或有自身免疫性疾病的家族史。研究表明，正常情况下，HLA-Ⅰ类抗原基因表达于所有有核细胞表面，而作为抗原递呈细胞的巨噬细胞表达HLA-Ⅱ类抗原，HLA-Ⅱ类抗原通常不在胰岛β细胞表面表达。病毒感染或其他环境因素(如婴儿牛乳喂养等)可诱导胰岛β细胞上HLA-Ⅱ类抗原异常表达和HLA-Ⅰ类抗原过度表达，使β细胞具备抗原递呈功能，特别是在HLA-DQβ57位非天门冬氨酸及DQα52位为精氨酸时，胰岛β细胞可成为抗原递呈细胞，激活TH细胞释放各种细胞因子如白介素2(IL-2)、干扰素γ(IFNγ)等，使胰岛β细胞成为自身免疫应答的攻击目标。同时激活的T淋巴细胞产生的IFNγ和自身免疫反应中巨噬细胞产生的白介素1(IL-1)刺激胰岛β细胞表达Fas mRNA，β细胞表达的Fas与T淋巴细胞表达的Fas配体结合可导致胰岛β细胞凋亡。

二、2型糖尿病

2型糖尿病具有明显的家族聚集现象，与1型糖尿病相比更具遗传倾向。根据对2型糖尿病单卵双胞胎的长期随访，其发病的一致率可达90%。在2型糖尿病中，单基因突变只占约5%，绝大多数有多个易感基因参与，是多基因遗传与环境共同作用的结果。人口老年化、摄入过多营养、向心性肥胖、体力活动减少、吸烟等是发生2型糖尿病的主要危险因素。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征，并与动脉粥样硬化性心脏病、高血压、血脂异常、向心性肥胖等密切相关，是“代谢综合征(或称胰岛素抵抗综合征)”的组成之一。胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是指正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应，或欲产生正常生理效应需要超过正常量的胰岛素，其表现为靶细胞对胰岛素的敏感性和(或)反应性降低,是2型糖尿病的重要特征之一。胰岛素通过与胰岛素受体结合而发挥其生理效应，理论上胰岛素抵抗的产生机理可分为3类：①胰岛素受体前因素，如胰岛素基因突变产生结构异常的胰岛素，使胰岛素生物活性下降或丧失；②受体缺陷，包括受体功能与结构的异常；③受体后缺陷，即胰岛素信号转导过程的异常。其中任何一部分出现异常，均可导致胰岛素介导的肌肉和脂肪组织摄取和利用葡萄糖的能力降低，同时肝脏葡萄糖生成增加。机体为克服这种情况，胰岛素分泌将增高，出现高胰岛素血症，但仍不能使血糖恢复至正常水平，最终导致高血糖。2型糖尿病往往还存在胰岛素分泌缺陷。正常人持续静脉滴注葡萄糖诱导的胰岛素分泌呈双峰，第一个高峰出现在头10分钟，随后迅速下降，在约90分钟后出现第二个高峰，胰岛素分泌持续增长，达平顶后维持一段时间。而2型糖尿病患者早期分泌相缺失或减弱，第二高峰延迟，因而部分患者可出现餐后低血糖。随着病情进展，血糖可逐渐升高，开始时餐后高血糖刺激的胰岛素水平升高能使空腹血糖维持在正常水平，但随着胰岛β细胞功能缺陷的发展，会逐步发展为空腹高血糖。持续高血糖刺激促进高胰岛素血症的发展，使胰岛素受体数目下降、亲合力降低，加重胰岛素抵抗。另外，在2型糖尿病患者胰腺中还发现内分泌细胞与微血管之间有淀粉样改变，这种淀粉样沉积可影响胰岛素的合成与分泌。

第四节  糖尿病的临床表现

糖尿病患者由于体内胰岛素绝对或相对不足，出现不同程度的血糖升高，引起一系列代谢紊乱。因血糖升高后渗透性利尿可引起多尿，继而因尿量排出增加、血容量下降及细胞内脱水，下丘脑口渴中枢受到刺激出现口渴多饮。患者体内血糖不能有效利用，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，逐渐消瘦，疲乏无力，体重减轻，儿童生长发育受阻。为补偿损失的糖分，维持机体活动，以及早期糖尿病患者的高胰岛素血症，患者常出现易饥、多食。因此，糖尿病的临床表现通常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重明显减轻。1型糖尿病起病较快，“三多一少”症状明显且严重，如不能及时诊断与处理，则易发生酮症酸中毒，甚至昏迷，部分患者可能以酮症酸中毒作为首发症状。2型糖尿病患者起病隐匿、缓慢，病情相对较轻，部分患者“三多一少”症状都有或只有其中一、二项或没有明确症状，糖尿病视网膜病变所致的视物模糊、糖尿病肾病所致的浮肿及贫血、皮肤瘙痒尤其女性病人的外阴瘙痒、非酮症高渗性昏迷等均可能成为2型糖尿病的首发症状。有的2型糖尿病患者还可由于进食后胰岛素分泌高峰延迟引起的反应性低血糖而首诊。

第五节  糖尿病的诊断和鉴别诊断

糖尿病的诊断以临床症状及血糖异常为依据。无临床症状者，则根据血糖和口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)确立诊断。须注意单纯空腹血糖正常不能排除糖尿病的可能，应加测餐后血糖及OGTT。目前我国采用1999年世界卫生组织(WHO)正式公布并推荐的新糖尿病分型和诊断标准。

一、诊断标准

1.空腹血浆葡萄糖(FPG)的分类

小于6.0mmol/L(110mg/dl)为正常，≥6.0～＜7.0mmol/L(≥110～＜126mg/dl)为空腹血糖过高(IFG)，≥7.0mmol/L(126mg/dl)为糖尿病(需另一天再次证实)。空腹的定义是至少8小时无热量摄入。

2.OGTT中2小时血浆葡萄糖(2hPG)的分类

小于7.8mmol/L(140mg/dl)为正常，≥7.8～＜11.1 mmol/L(≥140～＜200mg/dl)为糖耐量低减(IGT)，≥11.1mmol/L(200mg/dl)考虑为糖尿病(需另一天再次证实)。

3.糖尿病诊断标准

有糖尿病症状，随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，或FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)，或OGTT中2hPG ≥11.1mmol/L(200mg/dl)可诊断为糖尿病。若症状不典型，则需另一天再次证实。不主张做第三次OGTT。随机是指一天中任意时间而不管上次进餐时间。

二、实验室检查

1.血糖测定

血糖升高是诊断糖尿病的主要依据。常用葡萄糖氧化酶法测定，可用血浆、血清或全血。由于组织利用葡萄糖和不同血细胞压积的影响，静脉血糖低于毛细血管血糖值，毛细血管血糖值又低于动脉血糖值。全血葡萄糖含量受血细胞压积影响及红细胞内葡萄糖被利用，一般全血血糖比血浆、血清血糖低15%。用于糖尿病诊断时多主张用静脉血浆测定，其正常值为3.9～5.6mmol/L(70～100mg/dl)。

2.口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test OGTT)

这是在糖负荷条件下观测胰岛β细胞储备和分泌胰岛素功能的试验。在血糖高于正常范围而又达不到糖尿病诊断标准时，需进行OGTT。试验前应禁食10～16h，将75g葡萄糖溶于250～300ml水中，5min内饮完。分别抽静脉血测定空腹及服糖后0.5h、1h、2h、3h血糖，其中服糖后2h的血糖测定是必需的。儿童口服葡萄糖以1.75g/kg体重计算，总量不超过75g。对于已确诊的糖尿病患者，若需观察其胰岛素释放试验，应将葡萄糖用相当于75g葡萄糖的100g馒头代替，分别测定其空腹及餐后1h、2h、3h的血糖和胰岛素。

3.糖化血红蛋白测定

正常人红细胞中含有三种血红蛋白，由一对α链和一对β链组成的HbA_1
(α_2
β_2
，占Hb的95%以上)、由一对α链和一对δ链组成的HbA_2
(α_2
δ_2
，占Hb的2%～3%)、由一对α链和一对γ链组成的HbF(α_2
γ_2
，占Hb的1%)。糖化血红蛋白包括血红蛋白2条β链N端缬氨酸与1，6-二磷酸果糖或6-磷酸葡萄糖结合形成的GHbA1a
、与某些未知糖类结合形成的GHbA1b
、与葡萄糖非酶糖化形成的GHbA1c
等组分，其中以GHbA1c
为主要形式，占血红蛋白总量的3%～6%。由于葡萄糖与血红蛋白的非酶糖化是不可逆进行的，红细胞的平均寿命约120天，因此，糖化血红蛋白在总血红蛋白中所占比例可反映8～12周(2～3个月)的血糖控制情况，以补空腹血糖只反映瞬时血糖之不足。病情控制不良者GHbA1c
升高，且其升高程度与病情控制不良的程度相关。常用的方法有低压或高压液相离子交换层析法、DCA2000免疫分析法、亲和色谱层析法等。

4.糖化血清白蛋白测定

同糖化血红蛋白一样，人血清中蛋白(主要为白蛋白)也可与葡萄糖发生非酶糖基化反应形成果糖胺(fructosamine，FA)，其形成的量取决于血糖水平。由于白蛋白在血中浓度稳定，半衰期为19天，故FA测定可反映糖尿病患者近2～3周内血糖总的水平，成为糖尿病近期病情监测的指标。其正常值为1.7～2.8mmol/L。常用的方法有硝基四氮唑蓝(NBT)法及DuetTM
糖化蛋白/血糖两用快速测定仪测定法。

5.血浆C肽及胰岛素测定

胰岛分泌的胰岛素原需脱去一个短的肽段即C肽后才可变为有活性的胰岛素，因此，血浆中C肽的含量不受外源性胰岛素的影响，能较准确反映胰岛β细胞的功能。由于C肽清除慢，肝脏对其摄取率低，周围血中C肽/胰岛素比例常大于5。正常人基础血浆C肽水平为0.4nmol/L。胰岛素的测定可直接反映胰岛β细胞的分泌功能，正常人空腹血浆胰岛素水平为35～145pmol/L(5～20mU/L)。其测定方法通常用放射免疫法(RIA)及酶联免疫吸附法(ELISA)，由于其测定方法尚未标准化，实际应用中应确立本实验室的正常对照值。

6.血浆1，5-脱水山梨醇(1，5-AG)测定

生理状态下血浆中1，5-AG不受食物中摄入、体内合成及排泄的影响。1，5-AG主要通过肾脏排泄，葡萄糖可竞争性抑制肾小管对1，5-AG的重吸收，导致尿中1，5-AG排出量增加并逐渐引起血浆1，5-AG下降。1，5-AG随血糖波动变化较快，适合检测2～4周内的血糖控制情况。其检测结果尚未标准化，正常人血浆1，5-AG＞14mg/L(日本的测定)。

7.尿糖测定

尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索，但尿糖阴性不能排除糖尿病的可能。肾糖阈异常(如妊娠、老年人肾小球硬化症等)、尿潴留、服用药物(如大剂量维生素C、水杨酸盐等)均可对尿糖检测造成较大影响。正常人24h尿糖定量少于0.5g，尿糖定性试验为阴性。

三、鉴别诊断

糖尿病的诊断并不困难，主要应与其他原因所致的血糖异常及尿糖阳性相鉴别。肾脏病变肾糖阈降低导致的肾性糖尿、肝脏疾病所致的糖耐量异常及糖尿、服用药物如肾上腺皮质激素、生长激素、儿茶酚胺类、噻嗪类利尿剂等导致的血糖升高及糖尿、服用大量维生素C所致的假性糖尿、应激因素如急性感染、心脑血管意外、手术、剧烈运动等导致的高血糖、胃空肠吻合术后碳水化合物吸收过快所致的餐后高血糖和糖尿等均是需要考虑的情况，它们大多可找到明确的病因，进行空腹血糖检查和OGTT可以确诊。

第六节  治    疗

糖尿病是终身性疾病，由于病因及发病机制尚未十分清楚，目前的治疗主要是控制血糖，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止或延缓并发症的发展，提高患者的生活质量。1993年美国糖尿病控制和并发症试验研究组(DCCT)的研究证实，用胰岛素强化治疗能预防和减少1型糖尿病患者微血管并发症的发生和进展；1998年英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，利用多种方案强化治疗新诊断的2型糖尿病患者，严格控制高血糖和高血压，可减少2型糖尿病患者慢性并发症的发病率和病死率。为了达到有效的治疗效果，目前提倡应用糖尿病综合治疗的五大措施即俗称的“五驾马车”控制糖尿病：即糖尿病教育、饮食治疗、运动治疗、药物治疗和糖尿病病情监测。

一、糖尿病教育

糖尿病教育在糖尿病治疗中日益显示其重要性，许多糖尿病患者延误诊断、血糖控制不良都是患者缺乏糖尿病基本知识所致。糖尿病教育的目的就在于使患者认识和了解糖尿病，正确对待糖尿病，有效治疗糖尿病。要让患者及家属了解糖尿病的基础知识、临床表现、诱发及加重的因素、糖尿病的基本治疗方法及药物常见的不良反应特别是药物过量所致的低血糖反应，使患者能自觉合理地控制饮食，适量运动，自我监测血糖和尿糖，达到和临床医师的良好配合，共同控制好糖尿病的目的。

二、饮食治疗

无论何种类型的糖尿病，控制饮食都是基本的必不可少的基础治疗措施。其治疗原则是在合理控制饮食总热量的基础上采用高碳水化合物、高纤维素、低脂肪饮食。对1型糖尿病患者，在合适的总热量、食物成分、规则的餐饮安排等措施的基础上，配合胰岛素治疗有利于控制高血糖和防止低血糖的发生。对2型糖尿病患者，尤其是肥胖或超重患者，饮食治疗有利于减轻体重、改善高血糖、脂代谢紊乱和高血压，以及减少降血糖药物剂量。饮食治疗包括以下几个方面。

1.制订总热量

首先按患者性别、年龄和身高计算标准体重［标准体重(kg)=身高(cm)-105］，然后根据标准体重和工作性质，参照原来的生活习惯等因素，计算每日所需总热量。成年人休息状态下每日每公斤标准体重给予热量150～125.5kJ(25～30kcal)，轻体力劳动125.5～146 kJ(30～35kcal)，中度体力劳动146～167 kJ(35～40kcal)，重体力劳动167 kJ(40kcal)以上。儿童、孕妇、乳母、营养不良和消瘦，以及有消耗性疾病者应酌情增加，肥胖者酌减，使患者体重恢复至标准体重的±5%左右。

2.碳水化合物含量

约占饮食总热量的50%～60%。对于病情较重，空腹血糖在11.1mmol/L左右、24h尿糖较多的患者，碳水化合物的摄入量应严加控制，主食量每日不宜超过200g，但不少于150g，待病情缓解后再增加主食量。一般患者每日碳水化合物摄入量可达200～400g，折合为主食约250～450g。提倡用粗制米、面和一定量杂粮，忌食葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品(各种糖果、甜糕点、饼干、冰激凌、含糖软饮料等)。

3.蛋白质和脂肪含量

饮食中蛋白质含量一般不超过总热量的15%，成人为每日每公斤标准体重0.8～1.2g，儿童、孕妇、乳母、营养不良或伴有消耗性疾病者宜增至1.5～2.0g，伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0.8g，血尿素氮升高者，应限制在0.6g。蛋白质来源应至少有1/3来自动物蛋白质，以保证必需氨基酸的供给。脂肪每日每公斤标准体重为1g左右，约占总热量30%以下，其中饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例为1∶1∶1，每日胆固醇摄入量宜在300mg以下。

4.糖尿病食谱制订及合理分配

根据上述原则，糖尿病患者可大致确定其合理饮食。首先按标准体重和劳动强度计算每日总热量，再计算三大营养素的数量：蛋白质(g)=标准体重(kg)×1.2；脂肪(g)=标准体重(kg)×1；碳水化合物(g)=｛每日总热量(kcal)-［蛋白质(g)×4+脂肪(g)×9］｝/4。根据日常食品中各种营养素的含量，将所计算的三大营养物质换算成食品后制订食谱，并根据生活习惯、病情和配合药物治疗的需要进行安排。糖尿病患者的饮食应定时、定量、少吃多餐，每日至少吃三餐，这样既不会加重胰岛β细胞的负担，又可避免发生低血糖。通常按每日三餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3；也可按四餐分为1/7、2/7、2/7、2/7。此外，各种富含膳食纤维的食品可延缓食物吸收，降低餐后血糖高峰，有利于改善血糖、脂代谢紊乱，并促进胃肠蠕动，防止便秘，如绿叶蔬菜、豆类、块根类、粗谷物、藻类等，每日饮食中纤维素含量以不少于40g为宜。糖尿病患者还要限制饮酒，每日食盐控制在10g以下。若要食用水果，应征求医生的意见。血糖控制不良时不宜食用，血糖控制较好时可以食用一些含糖量不高的水果，同时从主食中减去与水果等热量的碳水化合物，如吃200g的苹果或梨应减少主食25g。

三、运动治疗

运动能增加机体对胰岛素的敏感性，改善患者心、脑、消化、骨骼、肌肉等的功能，增强患者的生活自信心，改善患者的不良情绪。因此，运动对糖尿病的控制是十分必要的。糖尿病患者应根据自身的个体情况选择适合的运动方式，循序渐进，持之以恒，并掌握运动的合适时间，避免运动导致的低血糖等不良反应及糖尿病症状加重。一般糖尿病患者应进行有氧运动，把握好运动强度。运动时皮肤微微出汗，自我感觉良好，运动后全身感觉很轻松，食欲无改变时为运动量适度；如运动时出汗较多，疲乏感，食欲明显下降者为运动量过度。通常的散步、快走、慢跑、太极拳、气功、跳舞、乒乓球、门球、骑车等是既有利于身心健康又有利于糖尿病控制的运动项目，应作为首选的运动方式。需要注意的是，1型糖尿病患者空腹时不宜运动，应用降糖药物的患者在药物的作用高峰时亦不宜运动，一般餐后1.5～2h活动为宜。糖尿病患者血糖控制不良时，应减少运动量，避免发生酮症酸中毒。出现严重急慢性并发症或合并症、频发低血糖反应的患者应停止运动，以免加重病情，待病情好转稳定后再做适当运动。

四、糖尿病口服降糖药物治疗

糖尿病患者经饮食和运动治疗后，若血糖得不到满意控制，则必须加用药物治疗。1型糖尿病首选胰岛素治疗，2型糖尿病首选口服降糖药物治疗。目前常用的口服降糖药或控制高血糖药有磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、非磺脲类促胰岛素分泌剂等五大类。

1.磺脲类降糖药(sulfonylureas，Sus)

Sus降血糖包含两个方面的作用：①胰内作用：磺脲类药物通过与胰岛β细胞表面特异的高亲和力磺脲类受体结合，关闭ATP敏感的K+
通道，钾离子外流减少，使细胞膜去极化，电压敏感的Ca^2
+通道开放，Ca2+
内流增加，细胞内Ca2+
浓度增加激活胞吐现象，使已合成的胰岛素从β细胞中分泌出来。同时，磺脲类药物还增强胰岛β细胞对刺激物的敏感性，加强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。②胰外作用：磺脲类药物能增加外周靶细胞胰岛素受体的数量及胰岛素与受体的亲和力，增强胰岛素受体后作用，减少胰岛素抵抗，增强肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。另外，其还有阻止肝糖输出，减少糖原异生和分解的作用。

(1)主要适应证及禁忌证：主要适用于经饮食和运动治疗2～4周以上，血糖仍未控制的2型糖尿病患者。如已应用胰岛素治疗，其每日用量在20～30U以下。本类药物不适用于下列情况：①1型糖尿病；②糖尿病急性并发症；③2型糖尿病应激状态，如严重感染、创伤、手术、妊娠、分娩等；④糖尿病严重慢性并发症；⑤磺脲类药物过敏。

(2)种类和用法：Sus有多个种类，应根据患者的个体病情及经济条件合理选用。①甲磺丁脲(Tolbutamide)：别名D-860、甲糖宁，是应用广泛的第一代磺脲类药物，降糖作用较缓和，口服吸收快，其在肝脏代谢后经肾脏排泄，半衰期4～5小时。每片500mg，剂量范围0.5～3.0g/日，2～3次/日，餐前半小时口服。②格列苯脲(Glibenclamide)：别名优降糖、格列赫素，是第二代磺脲类药物，其降糖作用较甲磺丁脲强约200倍。在肝脏代谢，经胆汁和肾脏排泄各占50%，半衰期12～24小时。每片2.5mg，剂量范围1.25～20mg/日，1～2次/日，餐前半小时口服。本药易导致低血糖，老年患者应慎用。③格列吡嗪(Glipizide)：别名美吡达、优哒灵、瑞易宁、格列舒，为第二代磺脲类药物，有降低血浆甘油三酯和胆固醇、升高血浆LDL-胆固醇的作用。主要在肝脏代谢，大部分经肾脏排泄，半衰期2～4小时。每片5mg，剂量范围2.5～40mg/日，2～3次/日，餐前半小时口服。瑞易宁是Glipizide控释片，剂量为5～20mg/日，1～2次/日，服用时应注意完整吞服。④格列齐特(Gliclazide)：别名达美康、来克胰、甲磺吡脲，为第二代磺脲类药物，有明显抗血小板聚集、粘附和促纤溶作用。在肝脏代谢，98%经肾脏排泄，半衰期10～12小时，每片80mg，剂量范围40～320mg/日，1～2次/日，餐前半小时口服。⑤格列喹酮(Gliquidone)：别名糖适平、糖肾平，为第二代磺脲类药物。在肝脏代谢，95%由胆道排泄，5%从肾脏排泄，半衰期1～2小时，较适于老年或轻度肾功能不全的患者。每片30mg，剂量范围30～180mg/日，2～3次/日，餐前半小时口服。⑥格列波脲(Glibornuride)：别名克糖利，为第二代磺脲类药物，有明显抗血小板聚集，降低血液粘度、抗脂肪分解、降低甘油三酯和支链氨基酸的作用。其代谢产物经肾脏排泄，半衰期8小时。每片25mg，剂量范围12.5～100mg/日，1～2次/日，餐前半小时口服。⑦格列美脲(Glimepiride)：别名亚莫利，为第三代磺脲类药物，降糖作用相当于优降糖，但用量比优降糖少，特别适用于其他磺脲类失效的病人。其代谢产物60%经肾脏排泄，半衰期5小时。每片1mg、2mg、4mg，剂量范围1～8mg/日，2～3次/日，餐前半小时口服。

(3)药物不良反应：其主要不良反应是：①低血糖：大多见于剂量过大，不定时进食，大量饮酒，肝肾功能损害，年老体弱或消瘦者；②胃肠道反应，药物性肝损害少见；③高胰岛素血症和体重增加；④可有皮肤过敏反应。

(4)Sus失效的处理：应用Sus治疗在1个月内效果不佳或无效者称为原发性治疗失效，多见于肥胖的2型糖尿病患者，需换用其他种类的降糖药物。如先前能有效地控制血糖，而于治疗后1～3年失效者，称为继发性治疗失效，每年发生率约5%～10%。发生继发性失效时，应检查可能存在的可消除的诱因，如应激、饮食治疗依从性差等，应予以纠正，经处理后如病情仍未得到良好控制，可考虑加用二甲双胍、α葡萄糖苷酶抑制剂，改用胰岛素或加用胰岛素联合治疗。

2.双胍类药物

双胍类药物不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，主要通过胰外作用降低血糖。①抑制肠道葡萄糖的吸收；②增强外围组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的摄取和利用；③抑制肝脏糖原异生；④增加肌肉对葡萄糖的无氧酵解；⑤改善脂质代谢异常，降低纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)活性，控制体重。

(1)主要适应证及禁忌证：双胍类药物是肥胖或超重的2型糖尿病患者的一线用药，主要适用于下列情况：①经饮食和运动治疗血糖未控制的2型糖尿病，尤其是肥胖者；②与胰岛素联用治疗1型和2型糖尿病，减少胰岛素用量；③与磺脲类或α葡萄糖苷酶抑制剂联用治疗2型糖尿病；④糖耐量减退(IGT)的干预治疗。由于双胍类药物促进无氧糖酵解，产生乳酸，下列情况应禁用：①肝肾功能减退；②低血氧状态如心衰、休克、慢性肺功能不全等；③应激状态，如严重感染、创伤、手术等；④糖尿病急性并发症和严重慢性并发症；⑤孕妇及酗酒者。对老年患者应小心使用。

(2)种类和用法：苯乙双胍(phenformin)：别名降糖灵，口服易吸收，1/3在肝内代谢，2/3以原形从肾脏排泄，半衰期2～4小时。剂量为25～150mg/日，2～3次/日，餐后服。因本药可引起严重的乳酸酸中毒，现已少用。二甲双胍(Metformin)：别名甲福明、降糖片，美迪康、格华止、迪化糖锭、立克糖、君力达。在肝内不被代谢，以原形从肾脏排泄，半衰期1.5～5小时。常用剂量500～1 500mg/日，2～3次/日，餐后服。

(3)药物不良反应：主要为胃肠道反应及乳酸性酸中毒。

3.α葡萄糖苷酶抑制剂

α葡萄糖苷酶位于小肠上皮细胞内，可将寡多糖分解为单糖。α葡萄糖苷酶抑制剂能可逆性抑制小肠α葡萄糖苷酶活性，剂量相关地限制小肠对碳水化合物的消化，明显减弱餐后血糖上升幅度。

(1)适应证：①与胰岛素联用治疗1型和2型糖尿病；②与其他口服降糖药联用治疗2型糖尿病；③糖耐量减退(IGT)的干预治疗；④反应性低血糖。

(2)禁忌证：①肝肾功能减退者；②严重胃肠功能紊乱、肠道炎症、肠梗阻等；③急性感染发热；④孕妇、儿童及酗酒者。

目前临床常用的此类药物有阿卡波糖(Acarbose)，又名拜糖平，每片50mg、100mg，常用剂量50～300mg/日，3次/日，每餐即时咀嚼口服；伏格列波糖(volglibose)，又名倍欣，每片0.2mg，常每餐即时服用0.2～0.4mg。其主要不良反应是胃肠道反应，可有腹胀、腹泻、肠鸣、腹痛，宜从小剂量开始服用；与磺脲类或胰岛素联用可发生低血糖，但其本身单用不会引起低血糖。

4.胰岛素增敏剂

此类药物系噻唑烷二酮衍生物，它不刺激胰岛素分泌，主要通过改善组织对胰岛素的敏感性而发挥作用，其可能的机制为：①活化核受体过氧化物酶增殖活化因子受体γ(PPAR-γ)，促进脂肪细胞的分化，减少外周组织的胰岛素抵抗；②增加靶细胞胰岛素受体的数量，增强胰岛素受体磷酸化及酪氨酸激酶的活性；③降低瘦素和TNF-α的表达而增加脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪细胞脂质结合蛋白(AP2)和葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)的表达，从而增加周围组织如骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性和反应性。提高糖原合成酶的活性，促使骨骼肌对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用增加；④抑制肝糖原异生的限速酶6-磷酸葡萄糖酶和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶的活性，使肝糖输出减少，增加肝脏对葡萄糖的摄取和肝糖原的合成，从而产生降血糖作用。

适应证：此类药物适用范围较广，可用于以下情况：①与胰岛素联用治疗1型和2型糖尿病；②2型糖尿病患者每日使用胰岛素>40单位，而HbA1c
≥8.5%者；③与磺脲类或双胍类联用改善2型糖尿病的胰岛素抵抗。

临床上较常使用的此类药物有：吡格列酮(Pioglitazone)，常用剂量15～30mg/日，1次/日；罗格列酮(rosiglitazone)，常用剂量2～8mg/日，1～2次/日。此类药物主要不良反应为胃肠道反应及肝功能损害；低血糖反应，多为与磺脲类或胰岛素联用所致，单独使用不引起低血糖；水肿和血液稀释，红细胞和血红蛋白降低。

5.非磺脲类促胰岛素分泌剂

本类药物与磺脲类药物作用机理相似，通过与胰岛β细胞上相应受体结合，使细胞膜去极化，ATP敏感的钾通道关闭，电压依赖的钙通道开放，细胞内Ca2+
浓度增加，刺激胰岛素的分泌。此种胰岛素分泌呈葡萄糖依赖性，因而较少发生低血糖。本类药物进餐前服用，能促进胰岛β细胞中胰岛素在第一时相的分泌，30分钟血糖即明显降低，1～1.5小时血胰岛素水平达峰值，3～4小时血浆胰岛素下降至基础水平，最适于糖尿病患者控制餐后高血糖，又称餐时血糖调节剂。

本类药物使用适应证同磺脲类药物，可单用，亦可与其他降糖药物联用。禁忌证为：①1型糖尿病；②严重肝肾功能损害；③妊娠及哺乳期；④对诺和灵过敏。

用法及不良反应：目前市场上投入使用的药物为瑞格列奈(Repatlinide)，又名诺和灵，口服吸收良好，降糖作用较优降糖强25倍，在肝脏代谢，90%经胆道排泄，8%经肾脏排泄。每片0.5mg，常用剂量0.5mg/次，3次/日，餐前服用，每次剂量不超过4mg，每日剂量不超过16mg。其主要不良反应为胃肠道反应；轻中度低血糖，尤其是与其他降糖药物联用时，偶有肝脏转氨酶异常。

五、胰岛素治疗

1型糖尿病患者依赖胰岛素治疗，2型糖尿病患者大多在病程的特定阶段亦需要胰岛素治疗。自从胰岛素被发现以来，从最初提取的动物胰岛素到现代基因合成的高纯度人胰岛素，胰岛素的研制发生了革命性变化，只要合理使用，其副作用可减少到最小程度。

1.适应证

主要有：①1型糖尿病；②2型糖尿病经饮食及口服降糖药物治疗未获得良好控制；③糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时；④合并重症感染、消耗性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、急性心肌梗死、脑血管意外等各种应激情况时；⑤因伴发病需手术治疗的围手术期；⑥妊娠和分娩。

2.常用的胰岛素制剂类型及特点

临床上通常将胰岛素制剂按起效作用快慢和维持作用时间长短分为短效、中效和长效三类。短效胰岛素起效作用快，维持时间短，其最强作用在半小时，作用持续6～8h，是惟一可以静脉注射的胰岛素，用于糖尿病急症的抢救，亦可皮下或肌肉注射。其中Lispro是人胰岛素类似物，具有与人胰岛素相似的生物活性，较其他短效胰岛素起效更快，仅5～15min，进餐前注射即可，增加了胰岛素注射的随意性，且可减少低血糖发生频率约12%左右。中效胰岛素起效及维持时间延长，仅能皮下或肌肉注射，每日注射1～2次，用于控制非餐后的基础血糖。其中诺和灵30R、50R及优必林70/30、50/50是短效和中效胰岛素预先混合的预混人胰岛素，诺和灵30R及优必林70/30由30%短效人胰岛素与70%中效人胰岛素组成，诺和灵50R及优必林50/50由各占50%的人短效与中效胰岛素组成，其起效作用时间同短效胰岛素，维持时间同中效胰岛素，每日注射 1～2次，既可控制餐后高血糖，又能控制基础血糖。长效胰岛素起效时间3～4h，维持时间达36h，只能皮下注射，每日1～2次，用于提供基础需要量的胰岛素以控制基础血糖及与短效胰岛素联合应用控制高血糖。临床上常用的胰岛素制剂和种类如表5-6-2。

表5-6-2　临床上常用的胰岛素制剂和种类

3.胰岛素的使用原则及技巧

在胰岛素的使用过程中，应遵循以下原则：

①开始使用胰岛素时宜用短效制剂以利调整，并从小剂量开始，逐渐加量，血糖稳定后可改用中长效制剂以减少注射次数；

②全天胰岛素量超过40U者应分次注射；

③胰岛素剂量三餐前的分配一般为早餐前＞晚餐前＞中餐前；

④胰岛素的注射部位有双上臂外侧、腹部两侧、臀部两侧及双大腿外上1/4，腿部注射时应避免注射后立即运动使胰岛素吸收过快而导致低血糖；

⑤胰岛素剂量的调整不能过快，应选择餐后血糖最高的一段先调整，若全天血糖都高应先调整早晚餐前的剂量，每3～5天调整一次，每次增减剂量2～6U，避免低血糖反应；

⑥胰岛素剂量的调整应以空腹、三餐后2h、睡前血糖为依据，必要时还需检测凌晨3时的血糖以鉴别黎明现象和Somogyi现象；

⑦对无肾脏病变的患者可根据三餐前及睡前尿糖调整胰岛素剂量，通常一个尿糖(+)号加2U胰岛素，每次的日加减总量不超过8U；

⑧将普通胰岛素改为人胰岛素时宜适当减少剂量。

短效胰岛素主要控制餐后血糖，中、长效胰岛素主要控制基础血糖和空腹血糖。每日2～3次短效胰岛素治疗适用于新诊断的血糖很高的糖尿病患者或基础和空腹血糖接近正常而餐后血糖较高的糖尿病患者。初始剂量可按每日0.3～0.5U/kg体重计算，每日3次注射时将胰岛素剂量三等分，再将午餐前剂量减去3～6U加到早餐前，每日2次注射时早餐前剂量占总剂量的2/3，晚餐前占1/3。若同时有夜间和空腹血糖较高，则需在此基础上晚餐前加用长效胰岛素或睡前加用中效胰岛素以控制夜间尤其是后半夜及空腹高血糖，中、长效胰岛素的起始剂量可按每日0.1U/kg体重计算或每次4～8U。经过一定时间的上述治疗，患者的血糖控制比较理想时，可参考前面胰岛素用量，将胰岛素注射每日3～4次改为每日早晚餐前皮下注射2次短效胰岛素及中、长效胰岛素联合治疗或每日早晚餐前皮下注射2次短效胰岛素及早餐前或晚餐前加用一次中、长效胰岛素联合治疗或者早晚餐前2次预混人胰岛素治疗。

早晨空腹高血糖的鉴别是临床上经常遇见的问题，若错误判断，盲目增加夜间胰岛素用量反使高血糖加重，最终出现夜间低血糖昏迷。通常早晨空腹高血糖的原因有：①夜间胰岛素作用不足，可睡前加用中效胰岛素解决；②黎明现象，即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明一段短时间出现高血糖，其机理可能为清晨皮质醇、生长激素等胰岛素对抗激素分泌增加所致，应睡前加用中效胰岛素以控制后半夜高血糖；③Somogyi现象，即夜间曾发生低血糖，因在睡眠中未被察觉，继而发生低血糖后的反应性高血糖，应睡前适当加餐或减少晚餐前胰岛素用量，防止后半夜发生低血糖。通过后半夜的血糖检测(如0、2、4、6、8时)，有助于鉴别早晨空腹高血糖的原因。

胰岛素治疗的副作用主要是过敏、皮下脂肪萎缩、浮肿、低血糖症、胰岛素抵抗、体重增加甚至肥胖等。对于低血糖症主要在于控制胰岛素的用量和掌握患者的病情变化，其他副作用随着单组分人胰岛素的使用已不多见。

六、糖尿病病情监测

为了解糖尿病的控制状况及其并发症程度，糖尿病患者应不断自我监测和定期到医院就诊，使空腹血糖维持在8.0mmol/L以下，餐后2h血糖维持在10.0mmol/L以下，控制血压，调节血脂，避免糖尿病急性并发症及慢性并发症的发生和发展。其监测的项目有：血糖、尿糖、糖化血红蛋白、血脂、血压、尿微量白蛋白排泄率、肝肾功能、眼底、心电图等。要做到每天至少查一次尿糖，每月至少查一次血糖，每年查一次眼底，3～6个月化验一次肝肾功能等。

第七节  糖尿病急性并发症

一、糖尿病酮症酸中毒

糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是糖尿病最常见的急性并发症，多发生于1型糖尿病患者，2型糖尿病患者在一定的诱因下也可发生，少数患者可能因为DKA而发现患有糖尿病。DKA的发病机制复杂，涉及多种因素的综合作用：①胰岛素绝对或相对不足导致血糖升高，脂肪动员加速，蛋白质分解加快。其主要影响的三个重要组织是：脂肪组织、肝脏和骨骼肌；②升高血糖的反向调节激素胰高糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素水平升高，抑制葡萄糖利用，促进糖异生、脂肪动员和酮体生成, 有力地促进了DKA的发生。而DKA作为一个应激因素，又进一步刺激这些激素的分泌，延长了DKA状态的持续时间。③由于胰岛素缺乏，葡萄糖的转化和利用发生障碍，脂肪动员和分解加速，大量脂肪酸释放入血，在肝脏经β氧化产生大量酮体(乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮)。④在转化和利用葡萄糖的三种主要组织器官肝脏、脂肪、骨骼肌中，葡萄糖转运载体受胰岛素缺乏的影响功能降低，葡萄糖利用减少，促进高血糖产生。当机体产生的酮体超过肝外组织的氧化利用能力时，造成血中酮体物质大量堆积，从而大量消耗体内储备碱，形成高血糖、高酮血症及代谢性酸中毒。

1.诱因

寻找DKA的诱因在DKA的治疗中十分重要。若不去除诱因，要么治疗效果不佳，要么DKA反复发作。在已经确诊的糖尿病患者中，约80%的DKA能找到确切的诱因。DKA常见的诱因有：①感染：是DKA最常见的诱因，以呼吸道感染和泌尿道感染最为多见；②胰岛素治疗中断或不适当减量；③心肌梗塞：心肌梗塞时有肾上腺素升高，促进血糖增加，在老年患者中尤需警惕；④饮食不当：暴饮、暴食或进大量甜食，导致血糖显著升高，诱发DKA；⑤各种应激如外伤、烧伤、手术及严重精神创伤等；⑥妊娠和分娩：妊娠后半期体内胰岛素需要量会增加，可诱发DKA；⑦某些药物或疾病：如二氮嗪、Cushing病、胰高血糖素瘤等。

2.病理生理

DKA的病理生理主要表现为代谢性酸中毒，水、电解质代谢紊乱、多系统功能紊乱。

(1)代谢性酸中毒：DKA时肝脏产生大量酮体堆积在体内，其中乙酰乙酸和β-羟丁酸是较强的有机酸，加之DKA时，蛋白质分解加速，酸性代谢产物增加，这些均大量消耗体内碱储备，当达到一定程度，超过机体缓冲系统、呼吸系统和肾脏的代偿能力时，则发生代谢性酸中毒。

(2)水、电解质代谢紊乱：DKA常伴有严重的脱水，主要原因是：①高血糖致渗透性利尿；②酸中毒深大呼吸及酮体从肾、肺排出带走大量水分；③因厌食、恶心、呕吐，使水摄入减少，丢失增加；④蛋白质和脂肪分解加速，酸性代谢产物排出增加，带走大量水分。机体在严重失水的同时，伴随水分的丢失，钠、钾、氯、磷酸根等离子也大量丢失，出现电解质紊乱。值得注意的是，尽管体内缺钾，但由于酸中毒使钾离子从细胞内释放到了细胞外，失水使血液浓缩，治疗前血钾浓度可正常或偏高。当酸中毒纠正后可发生严重低血钾。

(3)多系统功能紊乱：中枢神经系统可因严重失水、循环障碍、缺氧、血渗透压升高等出现功能障碍，产生不同程度的意识障碍、嗜睡，甚至昏迷，后期可发生脑水肿；严重失水可致血容量减少，加之酸中毒可引起微循环障碍，最终导致低血容量休克，严重时引起少尿或无尿，发生肾功能衰竭。

3.诊断

(1)临床表现：DKA的早期主要表现为糖尿病症状加重、多饮、烦渴、多尿和乏力，继之出现食欲减退、恶心、呕吐、头昏、头痛、烦躁、呼吸加深加快，呼气中有烂苹果味(丙酮)。随着DKA进展，逐渐出现严重失水症状，尿量减少、眼球凹陷、皮肤弹性减弱、反应迟钝、嗜睡、脉搏细弱、心音低钝、血压下降。至晚期时各种反射迟钝或消失，肌张力下降，出现低血容量性休克、昏迷，最后出现肾功能衰竭。部分患者可出现腹痛，易误诊为急腹症，应予注意。

(2)实验室检查：实验室检查是确诊DKA的重要依据，但需综合分析，并与其他疾病相鉴别。

①尿常规：尿糖、尿酮体强阳性；肾阈值升高时，尿糖及尿酮体减少，甚至为阴性。可有管型尿和蛋白尿。尿电解质钾、钠、钙、磷、镁、氯、HCO_3
-
增加；

②血常规：白细胞数升高，中性粒细胞比例升高。临床上不能以白细胞计数及体温来判断感染的存在；

③血糖：明显升高，多数在16.7～33.3mmol/L(300～600mg/dl)，有时可达55.5mmol/L(1000mg/dl)，伴高渗性昏迷；

④血酮体：定性为强阳性，定量多在5mmol/L(5mg/dl)以上；

⑤酸中毒：失代偿时，pH＜7.35；CO_2
结合力降低，轻者为13.5～18.0mmol/L(30～40 vol%)，重者在9.0 mmol/L(20 vol%)以下；［HCO_3
-
］降至15～10 mmol/L以下；阴离子间隙(AG)增大；缓冲碱(BB)、标准碳酸氢盐(SB)及实际碳酸氢盐(AB)均降低；CO_2
分压降低；

⑥血电解质：血钠、血氯降低；血钾正常或偏低，治疗后可出现低钾血症；血镁、血磷偏低；血尿素氮、肌酐升高。血浆渗透压轻度上升，有时可达330 mOsm/L以上；

⑦血脂：游离脂肪酸(FFA)显著升高，达2500μmol/L；甘油三酯和胆固醇升高；

⑧其他：部分患者可有血淀粉酶升高；偶有血乳酸浓度升高(＞1.4mmol/L)。

(3)诊断：1型糖尿病患者有发生DKA的倾向，2型糖尿病患者在一定诱因下亦可发生DKA，90%以上的DKA有明确的糖尿病史。根据其病史、临床表现及实验室检查，典型的DKA诊断并不困难。主要的诊断指标有：①血糖＞14mmol/L(250mg/L)；②血pH＜7.35；③ HCO_3
-
降低；④AG增加；⑤血酮或尿酮阳性。出现昏迷的患者，要注意与高渗性非酮症性糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒和低血糖昏迷鉴别(见表5-6-3)。

4.治疗

DKA的治疗应按病情轻重制定治疗措施。对仅有酮症，无失代偿性酸中毒的患者，按血糖、尿糖的测定结果，调整胰岛素用量，输液或经消化道补充液体直至酮症消失即可；对于已确诊的DKA，应立即抢救治疗。

(1)补液：补液是抢救DKA的首要措施。只有迅速恢复循环血容量，改善组织灌注，胰岛素才能充分发挥生理效应。常用液体是生理盐水，也可用不含糖的Ringer’s液；若血钠浓度超过155mmol/L时，可适当使用0.45%氯化钠液；休克时可给予一定量的胶体液如右旋糖酐、血浆等。补液量可按体重的10%估计。补液速度为开始时生理盐水500～1000ml/h，共4小时；其后4小时减为250～500ml/h。应根据血压、心率、每小时尿量、末梢循环改善情况调整补液量和补液速度。当血糖下降至14mmol/L左右时，改输5%葡萄糖液(2～4g葡萄糖加1U胰岛素)。如病人清醒，可另外口服补液。

(2)胰岛素治疗：胰岛素能抑制游离脂肪酸的释放，抑制酮体的生成，促进葡萄糖的利用，降低血糖，是治疗DKA的关键。为保证胰岛素尽快发挥作用，应选用短效正规胰岛素。大量研究证实，小剂量胰岛素(0.1U/kg·h)持续静脉滴注,可使血清胰岛素浓度恒定达到100～200μU/ml，而这一血清浓度的胰岛素已有抑制脂肪分解和酮体生成的最大效应，具有相当强的降血糖效应，但促进钾离子转运的作用较弱，可避免因使用大剂量胰岛素易引起的脑水肿、低血糖、低血钾。血糖下降速度一般要求每小时3.3～5.6mmol/L，如果用胰岛素及补液治疗2～3小时后，血糖水平仍不下降，提示可能有胰岛素抵抗，应将每小时胰岛素剂量加倍，直至血糖降至14mmol/L。偶可遇见极度胰岛素抵抗患者，需使用大剂量胰岛素，当剂量达到100U/h以上时，应给予糖皮质激素治疗。老年患者对低血糖反应更敏感，胰岛素用量应减半。当血糖浓度降至14mmol/L时，胰岛素用量也需减半，同时补充5%葡萄糖盐水，大多主张输糖5～12.5g/h伴胰岛素3～7U/h，糖与胰岛素宜分别由两个通道输入，以便在保证消酮所需胰岛素滴速2～3U/h的条件下，调节血糖达到200～300mg/dl左右，直至血气恢复正常。尿酮体消失后，可改为皮下注射胰岛素1次/4～6小时，根据病人血糖、尿糖及进食情况调整胰岛素用量，逐步恢复到平时的治疗。

(3)补钾：DKA时体内总钾量明显减少，平均丢失钾3～5mmol/kg体重，但由于失水多于失钾，酸中毒使钾离子从细胞内向细胞外转移，血钾水平可在正常水平甚至偏高，此时的血钾水平不能真实反映体内缺钾程度。一旦酸中毒纠正，血糖降低，钾离子重新分布，大量钾向细胞内转移，可出现严重低钾血症，甚至心跳骤停而死亡。因此，在DKA的整个治疗过程中应预防性补钾，尽可能维持血钾在正常水平。只要患者无高血钾征象，尿量每小时在40ml以上，即可在补液和胰岛素治疗的同时开始补钾。在补液速度为500～1000ml/h时，补钾量不超过15mmol/L；补液速度减为250～500ml/h时，补钾量不超过10mmol/L。静脉补钾一般选用氯化钾，1g 氯化钾含钾13mmol，为防止高氯血症，可选用磷酸钾，1mmol磷酸钾含钾1.5mmol。治疗过程中，应建立心电监护，定时监测血钾水平，结合尿量，调整补钾量及速度。病情好转，血钾正常后应继续口服补钾一周。

(4)纠正酸中毒：轻症DKA经胰岛素治疗后，酮症明显减轻，酸中毒可自然纠正，不必补碱。但严重酸中毒，当血pH值低至7.0～7.1时，有抑制呼吸中枢和中枢神经功能，诱发心律失常的危险，应给予补碱治疗。明确的补碱指征有：①pH＜7.0或HCO_3
-
＜5.3mmol/L伴明显酸中毒症状；②严重高钾血症(K+
＞6.5mmol/L)；③对输液无反应的低血压；④严重左心衰竭；⑤治疗后期发生的严重高氯性酸中毒。补碱量为每次5%碳酸氢钠100～200ml，稀释成1.25%溶液后在30～45分钟内滴入，以后根据血pH值及HCO_3
-
浓度决定是否加用。但需注意，补充碳酸氢钠过多过快可产生不利影响。由于CO_2
透过血脑屏障的弥散能力快于碳酸氢根，快速补碱后，血pH值上升，而脑脊液pH值尚为酸性，引起脑细胞酸中毒，加重昏迷，氧离曲线左移，不利于血红蛋白释放氧和组织氧的供应，可诱发脑水肿。

(5)补磷：磷酸盐是细胞内的主要成分，DKA时，磷酸盐从细胞内移出，经尿丢失，体内总体磷酸盐储备减少。补磷有利于避免低磷血症，如软弱无力，横纹肌溶解，溶血性贫血等。由于补磷对DKA患者的预后无明显影响，现不主张常规补磷。补磷时，1 000ml生理盐水中磷酸钾不能超过2ml，6小时内输完。

(6)去除诱因：DKA时，控制其诱因是治疗和预防复发的重要方面，如控制感染、心肌梗塞，去除各种应激因素等。

(7)防治并发症：DKA本身及其治疗过程中易并发多种并发症。常见的有：①肺水肿；②高脂血症；③心力衰竭、心律失常；④肾功能衰竭；⑤脑水肿；⑥低钾血症；⑦低血糖反应；⑧高氯血症等。这些并发症中，有些与DKA相互影响、相互促进，有些是在DKA治疗中因措施不当所造成。只要提高警惕，早期发现，及时对症处理，多能缓解。

二、高渗性非酮症糖尿病昏迷

高渗性非酮症糖尿病昏迷(hyperosmolar nonketotic diabetic coma)是在某些因素作用下，出现严重高血糖、高血浆渗透压、严重脱水、无明显酮症、伴有不同程度神经系统功能障碍或昏迷为主的临床综合征，是糖尿病急性代谢紊乱的另一临床类型。其发病机制与DKA相似，也是胰岛素绝对或相对不足和胰岛素拮抗激素分泌增多，两种因素共同作用，使葡萄糖利用减少，糖原分解及糖异生加速，又由于严重脱水，口渴中枢功能障碍，主动摄水功能下降，肾脏调节水、电解质的功能下降，血糖排出受到限制，从而导致血糖极度升高。严重高血糖又引起严重渗透性利尿，造成机体更严重脱水，形成恶性循环。最终血液浓缩，继发性醛固酮分泌增多加重高血钠，血浆渗透压增高，脑细胞脱水，出现神经、精神症状。本症不出现酮症或仅有轻度酮症的原因可能是：本症好发于2型糖尿病，与DKA相比，血浆胰岛素水平高，此胰岛素水平虽不能控制高血糖，但足以抑制脂肪的分解，减少脂肪酸释放和酮体生成，以致血酮不升高；高血糖本身亦有抗酮作用。机体的高渗状态亦可抑制脂肪分解，减少酮体生成。本病多见于2型糖尿病的老年患者，好发年龄为50～70岁，约2/3的患者发病前无糖尿病病史或仅有轻微症状。

1.诱因

(1)引起血糖增高的因素：①各种应激状态，如感染、烧伤、外伤、手术、胰腺炎、脑血管意外等；②使用引起血糖升高的药物，如糖皮质激素、免疫抑制剂、噻嗪类利尿剂等；③糖摄入过多，如早期误诊输入葡萄糖液、高糖饮食等；④合并其他内分泌疾病，如Cushing病、甲状腺功能亢进等。

(2)引起脱水的因素：①水摄入不足或经消化道失水；②应用利尿剂或脱水剂；③透析治疗；④烧伤病人。

(3)肾脏疾病：如急、慢性肾衰竭。

2.病理生理

高渗性非酮症糖尿病昏迷的病理生理主要表现为严重高血糖、严重脱水、高血浆渗透压和以神经精神障碍为主的多系统功能紊乱。极度高血糖和严重失水是本症的基础，其产生的高血浆渗透压及低血容量促进继发性醛固酮分泌增多，产生高钠血症，高钠血症又增加血浆渗透压；严重失水所致低血容量使肾血流量减少，出现肾功能不全，进一步加重脱水和电解质紊乱，最终出现低血容量性休克、脑供血不足、脑细胞脱水而产生神经精神症状。

3.诊断

(1)临床表现：起病时常有糖尿病症状加重的表现，如烦渴、多饮、多尿、乏力、头晕、恶心、呕吐、食欲减退等。若未及时治疗，可逐步发展至严重失水，出现神经精神症状，如神志恍惚、反应迟钝、定向障碍、幻视、四肢肌肉抽动，少数患者可有癫痫样大发作、偏瘫、失语、肌张力增高、巴彬斯基征阳性、体温升高等，最后陷入昏迷。体检可见不同程度的脱水征及循环功能不全征象，如皮肤干燥无弹性、黏膜干燥、眼球凹陷，心率增快、呼吸浅慢、血压下降、四肢厥冷、发绀、早期多尿，晚期少尿甚至无尿。

(2)实验室检查：①尿常规：尿糖呈强阳性，尿酮体阴性或弱阳性，重症者有蛋白尿及管型尿。②血糖极度升高，常≥33.3mmol/L(600mg/dl)，有时可达83.25～266.45mmol/L(1 500～4 800mg/dl)；血浆渗透压常大于350mOsm/L，有时可达450mOsm/L以上。其计算公式为：血浆渗透压(mOsm/L)=2(血钠+血钾)(mmol/L)+血糖(mmol/L)+尿素氮(mmol/L)。血酮体大多正常或轻微升高，合并DKA时明显升高。③血电解质：血钠升高可达155mmol/L，但亦可正常；血钾可升高、正常或降低；血氯可稍增高。血CO_2
结合力、pH值正常或轻度下降。血尿素氮常中度升高，可达28.56～32.13mmol/L(80～90mg/dl)，大多属肾前性，也可为肾性。④血常规：白细胞在无感染情况下也可明显升高，红细胞压积增大，血红蛋白量也可升高。部分患者有贫血。⑤脑脊液检查：脑脊液葡萄糖含量及渗透压升高，其他正常。

(3)诊断：根据病史、临床表现及实验室检查，典型病例容易诊断。但由于患者多为老年人，常合并有其他一些疾病，容易导致误诊或漏诊。其主要的诊断指标有：①血糖＞33.3mmol/L；②血钠＞145mmol/L；③血浆渗透压≥350mOsm/L或有效渗透压＞320mOsm/L(有效渗透压指不包括尿素氮部分)；④尿糖强阳性，尿酮体阴性或弱阳性。本症需与其他引起昏迷的疾病相鉴别。明确为糖尿病的患者，应注意与DKA、低血糖昏迷、乳酸性酸中毒鉴别(见表5-6-3)。

表5-6-3　 糖尿病昏迷的鉴别

4.治疗

高渗性非酮症糖尿病昏迷是内科急症，其高渗状态持续时间越长，病死率越高，故强调早期诊断，正确治疗。其治疗与DKA治疗有相似之处，主要是迅速补液纠正脱水及高渗状态；应用胰岛素降低血糖；纠正电解质紊乱；去除诱因；防治并发症。

(1)补液：迅速补液，扩充血容量，纠正血浆高渗状态，是治疗本症的关键。由于低渗溶液可致血浆渗透压下降过快，可能诱发脑水肿和出现溶血反应, 故目前主张首先使用生理盐水等渗液，在输注生理盐水1 000～2 000ml后，若血浆渗透压仍＞350mOsm/L，血钠＞155mmol/L，则应考虑输入0.45%或0.6%的氯化钠低渗液。若治疗前已出现休克，在输注生理盐水时，尚需输入胶体溶液，以尽快纠正休克，但胶体溶液可能加剧高渗状态和血管功能不全，应权衡考虑。本症病人失水量相当大，可超过体重的12%，平均9L左右，第一天可补给估计失水量的1/2左右(约3 000～5 000ml)，剩下量在第二、三天补足。补液速度以先快后慢为原则，前2小时可输1 000～2 000ml，后逐渐减慢速度，注意观察尿量、血压、脉率，最好能监测中心静脉压，以便及时调整输液速度及输液量。当血糖浓度下降至16.7mmol/L时，开始输入5%葡萄糖液(每2～4g 葡萄糖加1U胰岛素)。

(2)胰岛素治疗：高渗性非酮症糖尿病昏迷患者一般对胰岛素敏感，使用时必须谨慎。因为高血糖是维护病人血容量的重要因素，如果胰岛素使用过多，血糖迅速下降而液体补充不足，将导致血容量和血压的进一步下降，从而加重病情。故目前主张用小剂量胰岛素(0.1U/kg·h)持续静脉滴注，待血糖降至14mmol/L以下，胰岛素输注速度减半，待急性期过后，病情稳定，胰岛素可转为皮下注射。

(3)补钾：高渗性昏迷病人由于大量利尿，体内总钾量减少。高血钾在本症并不常见，由于组织内缺钾，补液及胰岛素治疗后，血液稀释，钾向细胞内转移，常导致血钾迅速下降，故应及时补钾。若患者无肾功能衰竭，每小时尿量在40ml以上，血钾偏低时，治疗开始就可补钾，类同于DKA时的补钾。补钾量应根据血钾、尿量等灵活掌握。病人清醒能进食后，可代之以口服补钾。

(4)去除诱因：感染是本症最常见的诱因，对有明确感染证据的患者，需使用强力抗生素尽快控制感染；对于其他可能诱发本症的因素，也要尽力去除。

(5)防治并发症：脑水肿是本症的严重并发症，长时间缺氧，细胞内外液渗透压下降速率不平衡是产生脑水肿的原因，治疗中要注意不要使血浆渗透压下降过快，使用低渗液时要谨慎。一旦出现脑水肿，应予以甘露醇脱水治疗和使用激素地塞米松。严重脱水可能导致肾功能衰竭，治疗中要尽快纠正低血容量状态，保证足够的尿量，防止肾功能衰竭。有高凝状态时，要给予小剂量肝素，防止血栓形成。

三、糖尿病乳酸性酸中毒

糖尿病乳酸性酸中毒(diabetic lactic acidosis，DLA)是在糖尿病基础上因体内乳酸累积而发生的乳酸性酸中毒，好发于老年糖尿病患者。在正常有氧情况下，葡萄糖彻底氧化为二氧化碳和水，释放出最多的能量，是体内糖分解产能的主要途径；在缺氧条件下，葡萄糖就通过无氧酵解释放出较少的能量，并产生代谢中间产物乳酸。生理情况下产生的乳酸可由肝脏的糖原异生作用和肾脏的排泄作用加以清除，不致乳酸中毒。但老年糖尿病患者在各种诱因作用下，乳酸生成过多，超过肝、肾的处理能力或同时肝肾功能不全，其处理乳酸的能力下降，就可导致乳酸在体内大量堆积产生DLA。DLA发生时，会对机体神经、呼吸、消化和循环等系统产生一系列不利影响，严重的乳酸中毒使心肌收缩力和小动脉张力减弱，出现低血压和休克，最终出现多系统器官功能衰竭而死亡。随着降糖灵的逐步淘汰，临床上DLA已很少见。DLA一旦发生，如不及时诊断和治疗，可发生死亡，其病死率在50%以上。

1.诱因

(1)双胍类药物：是发生DLA最常见的原因。双胍类药物能促进糖酵解，抑制糖异生，并抑制丙酮酸氧化成乙酰辅酶A，使乳酸生成增多，以降糖灵最甚。

(2)糖尿病控制不良：控制不良的糖尿病患者体内胰岛素不足，丙酮酸脱氢酶活性降低，丙酮酸的利用减少，糖酵解加速，使乳酸生成增多。

(3)糖尿病慢性并发症：病程较长的老年糖尿病患者常合并多种慢性并发症。主要表现为微血管病变，致组织灌注不良，局部组织缺氧、促进糖的无氧酵解，使乳酸生成增多。

(4)肝、肾功能异常：使乳酸的代谢和排泄能力降低，大量乳酸堆积在体内，引起DLA。

2.诊断

(1)临床表现：由于发生DLA的病人通常已存在严重的原发疾病，故其临床表现常被各种原发疾病所掩盖。常见的表现为困倦、嗜睡、恍惚、昏迷、呼吸深快(kussmaul呼吸)，但呼出气体中无酮味，可有恶心、呕吐、腹痛、脱水、血压逐渐下降乃至休克。

(2)实验室检查：①血乳酸：常≥5mmol/L。②血pH≤7.35，常低于7.0，CO_2
结合力常≤20vol%；HCO_3
-
逍度明显降低，常≤10mmol/L；AG＞18mmol/L，一般为25～45mmol/L。③血糖升高，但不一定很高，血酮体正常或轻度增高，血电解质基本正常。④血常规白细胞大多升高至10.0×10^9
/L以上，但并不代表感染。

根据患者糖尿病病史及临床表现，结合实验室主要生化指标，可确定DLA诊断。其诊断的主要生化指标为：①血乳酸浓度≥5mmol/L；②动脉血pH≤7.35；③AG＞18 mmol/L；④HCO_3
-
浓度≤10 mmol/L。

3.治疗

DLA治疗包括控制基础疾病及诱因；纠正循环衰竭；纠正酸中毒；加速乳酸代谢等，应根据不同情况，采取综合治疗措施。

(1)控制基础疾病及诱因：纠正各种休克、改善机体的缺氧状况；控制糖尿病；恢复肝、肾功能；停用双胍类降糖药物等。

(2)纠正循环衰竭：DLA时，循环衰竭与乳酸酸中毒可互相促进，恶性循环，因此抗休克，纠正循环衰竭十分重要。应在中心静脉压监测下补充生理盐水，必要时还要输血或血浆。心功能不全者，可使用短效洋地黄制剂。血管活性药物中禁用肾上腺素和去甲肾上腺素，二者可使乳酸生成增加，必要时可用异丙肾上腺素。

(3)纠正酸中毒：当酸中毒血pH＜7时，肝脏非但不能经糖原异生作用来清除乳酸，反而会产生乳酸，从而加重酸中毒。而补碱也会进一步刺激乳酸产生，减少门静脉血流量，降低细胞内pH值，增加乳酸的产生。因而，目前不主张常规使用碳酸氢钠。而以补液扩容、吸氧，改善通气为主。但如果酸中毒十分严重，休克状态难以恢复，仍可考虑试验性补充碳酸氢钠，应采用小剂量，与DKA相似，使动脉血pH值升至7.2，血HCO_3
-
浓度升至12mmol/L。

(4)胰岛素治疗：DLA常有血糖升高，胰岛素不足，使丙酮酸脱氢酶活性降低。给予胰岛素治疗可增加乳酸代谢，减少乳酸生成，尤其是因服用降糖灵而引起者。一般给予小剂量胰岛素(0.1U/kg·h)静脉滴注，血糖降至14mmol/L时加用5%葡萄糖液。

(5)美蓝(亚甲蓝)：为一氢离子还原剂，可促使乳酸脱氢氧化为丙酮酸，一般用量为1～5mg/kg体重，静脉注射，一次用药可维持14小时。

(6)二氯乙酸(dichloroacetate，DCA)：是丙酮酸脱羧酶(PDH)强有力的激动剂，可促进乳酸的有氧氧化，减少乳酸生成，显著降低血乳酸水平，升高动脉血pH值。一般用量为35～50mg/kg体重，溶于生理盐水中静脉滴注，每日总量为4g。

(7)透析治疗：腹膜透析或血液透析可清除体内药物，加速乳酸排泄，对肾功能不全患者及应用双胍类药物所致DLA较为适用。

第八节  糖尿病慢性并发症

糖尿病慢性并发症是目前糖尿病患者致死、致残的主要原因。它可以侵犯全身各重要组织，主要包括大血管、微血管、神经、皮肤等。其中糖尿病微血管病变是糖尿病慢性并发症中最具特征性的病变，是糖尿病并发多种器官损伤的基础。糖尿病慢性并发症的发病机制十分复杂，至今仍不明确，一般认为是多种因素综合作用的结果，因为单纯控制血糖，并不能完全阻止其病理进程的发展。

一、发病机制

目前主要从以下几方面来解释糖尿病慢性并发症的发病机制。

1.蛋白质的非酶糖基化反应

机体内葡萄糖可与各种蛋白质结合，即糖分子中的羰基可以与蛋白质分子中的氨基非酶催化结合形成Shiff碱，此为一可逆的不稳定的中间产物，既可以返回到原来的状态，又可以通过分子重排变成比较稳定的酮胺化合物，长期的高血糖能促进蛋白质的糖基化。糖基化后的蛋白质分子之间、糖基化的蛋白质分子与未被糖基化的蛋白质分子之间可以互相结合、交联，分子不断加大，最终形成稳定的高级糖基化终末产物(advanced glycolation end-products，AGEs)。这种糖基化终末产物具有不可逆性，相当稳定，即使血糖恢复正常，AGEs也不会下降。由于蛋白质的糖基化反应由最初生成Shiff碱到最终生成AGEs是一个非常缓慢的反应过程，需要较长时间才能完成，因此，常常是那些半衰期长，更新慢的蛋白质容易受累，如晶体蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、神经髓鞘蛋白等。当形成少量的AGEs时，机体可通过巨噬细胞的吞噬进行清除。巨噬细胞具有对AGEs高度亲和性的特异受体系统，能特异性识别和摄取蛋白质糖基化产物，保护机体组织免受蛋白质糖基化产物的破坏。生理情况下，体内糖基化蛋白质的生成与巨噬细胞的吞噬清除之间处于一种动态平衡。当糖尿病病人出现持续的高血糖时，可大大加快蛋白质非酶性糖基化反应的速度，产生过量的AGEs，超过巨噬细胞清除能力，导致蛋白质非酶性糖基化产物在体内大量堆积，破坏组织结构和功能，对机体造成多方面的危害：

①胶原蛋白糖基化：胶原蛋白是结缔组织、血管、基底膜的组成部分。结缔组织胶原蛋白糖基化可造成组织弹性降低，组织硬化，影响一些重要器官如心、肺、动脉等的生理功能；血管系统特别是毛细血管基底膜蛋白的糖基化，是微血管病变的重要原因。当血浆中白蛋白、免疫球蛋白等蛋白质分子渗入到血管外层时，能与胶原蛋白糖基化产物结合，交织附着在这些糖基化胶原蛋白分子上，造成基底膜不断增厚及毛细血管的阻塞。而这些免疫球蛋白的沉积又可引起自身免疫性损伤；

②晶体蛋白糖基化：糖尿病患者有很高的白内障发生率。研究显示，晶状体中晶体蛋白的非酶性糖基化是发生白内障的重要环节；

③红细胞糖基化：红细胞中血红蛋白和膜蛋白的非酶性糖基化，可使血红蛋白与氧的结合率明显下降，膜流动性减小，细胞变形性减小及一些酶的活性改变，从而直接影响到组织细胞氧的供应，造成组织损伤；

④酶的糖基化：体内部分含有赖氨酸的ε-氨基的蛋白酶也可被糖基化，影响酶的催化功能，如纤维蛋白溶解酶糖基化后，可致纤维蛋白降解减少，纤维蛋白堆积。

2.多元醇通路学说

多元醇通路包括两种关键酶，即醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶(SDH)。葡萄糖在AR及NADPH的参与下,被还原为山梨醇；山梨醇通过SDH在NAD+
的参与下氧化为果糖。正常情况下，葡萄糖山梨醇代谢途径只是葡萄糖代谢的补充，仅占很小一部分，但在高血糖情况下，细胞内的高血糖导致AR被激活，使AR活性明显增加，活化山梨醇代谢途径。结果山梨醇在细胞内大量产生并蓄积，造成细胞内渗透性水肿。细胞膜的肌醇转运系统受到抑制，细胞内的肌醇储备耗竭。而肌醇是构成肌醇磷脂的主要成分，由此引起二酰甘油及三磷酸肌醇释放减少，蛋白激酶C的活性降低，磷酸化过程受抑制，从而使Na+
-K+
-ATP酶的活性降低，导致细胞代谢与功能损害。

3.氧化应激

自由基(free radical，FR)对生物体的作用早已为人所知。过多的FR对生物体组织细胞有强烈的氧化损伤作用，与机体的衰老和众多疾病的发生、发展密切相关。FR可分为氧自由基和脂质自由基，是体内众多生化反应的中间产物，其性质极不稳定，但活性极强，体内浓度低。正常情况下，机体通过抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、还原性谷胱甘肽氧化酶(GSH-PX
)、过氧化氢酶(CAT)等清除自由基。FR的产生和清除处于动态平衡状态。当机体在病理状态下FR产生增加而清除减少时，FR即在体内蓄积，造成组织损伤。糖尿病状态能导致明显的氧化应激，使自由基的产生明显增加，参与糖尿病慢性并发症的发生。

(1)糖尿病使FR产生增加：许多研究表明，蛋白质的非酶糖基化和葡萄糖的自身氧化伴随着FR的产生是一个糖基化过程，其间可自动产生大量FR；亦有人认为糖尿病血清单胺氧化酶活性增高及多核粒细胞活化亦可致氧自由基增加；

(2)糖尿病使FR清除减少：糖尿病能使清除FR的抗氧化酶(如SOD、GSH-PX
、CAT等)活性降低，导致FR清除减少，FR在体内堆积。引起抗氧化酶活性降低的原因可能与这些酶的非酶糖基化有关；

(3)葡萄糖、脂质、氨基酸等代谢产生的活性羰基亦可进一步氧化修饰蛋白质而参与氧化应激的产生。氧化应激产生的过量FR对机体可造成多方面危害：因脂质过度氧化，可导致细胞生理功能紊乱，红细胞粘附性增强，变形能力降低，血小板功能亢进，促进糖尿病患者血液高粘、高凝状态的形成；FR使多种蛋白质发生交联，破坏蛋白质结构和功能，可致毛细血管基底膜增厚和血管动脉硬化；FR可降解结缔组织中的透明质酸，增大细胞间间隙，使微血管通透性增加。

4.细胞因子

众多动物实验和临床研究显示，在已发生糖尿病慢性并发症患者的血中存在多种细胞因子如血管内皮生长因子(VEGF)、γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子β(TGF-β)等的水平异常。因而推断这些细胞因子的改变可能是导致糖尿病慢性并发症的原因之一。

5.血流动力学功能下降

由前述的各种因素所致，糖尿病患者血液呈现高粘、高聚集和高凝状态，血流速度减慢，易出现局部缺血、缺氧，出现大小血管的慢性并发症。糖尿病血流动力学功能下降是前述机制共同作用的结果。

虽然糖尿病慢性并发症的具体发病机制还未完全阐明，但上述可能的发病机制在每一种慢性并发症中都或多或少地发挥作用。糖尿病慢性并发症的治疗正是以这些机制为基础，针对具体的疾病来确定治疗方案。

二、糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常见的并发症，是成人致盲的首要原因。DR的发生主要取决于病程的长短，患糖尿病的时间越长，视网膜病变的发病率越高。在两种类型的糖尿病患者中，1型糖尿病患者视网膜病变发生率相对较高，2型糖尿病患者视网膜病变发生率相对较低。统计资料显示，约25%～50%的糖尿病患者存在糖尿病视网膜病变，病程达到20年以上者，DR的发病率可达100%。

DR是糖尿病所致的微血管病变，主要累及视网膜的毛细血管前小动脉、毛细血管和小静脉，导致微血管闭塞、微血管渗漏、新生血管异常增生。临床上常根据是否有新生血管生长将DR分为非增殖性视网膜病变和增殖性视网膜病变两大类。非增殖性视网膜病变进展缓慢，仅累及视网膜，预后良好；而增殖性视网膜病变以新生血管生长为特征，除累及视网膜外，还导致玻璃体出血、纤维组织增生、牵引性视网膜剥离等严重病变，预后不良。通常的分类标准见表5-6-4。

表5-6-4　糖尿病视网膜病变分期标准

1.临床表现

糖尿病视网膜病变早期多无眼部自觉症状，随着病情发展视网膜出现明显改变，可引起不同程度的视力障碍，最终可因视网膜剥离而失明。通过眼底镜可观察到一系列视网膜病变。

(1)微血管瘤：微血管瘤是糖尿病微血管病变的结果，是DR最早期的临床特征。表现为红色或暗红色，大小不一的圆形或椭圆形斑点，主要分布于后极部，特别是黄斑区及周围。微血管瘤易与视网膜深层点状出血混淆。一般点状出血边缘较模糊，常于数周内吸收，而微血管瘤不会在数周内消失，通常存在相当长的时间。利用血管荧光造影有助于二者的鉴别。

(2)视网膜血管改变：视网膜静脉充盈扩张与局限性狭窄，血柱呈串珠状、梭形、球形或扭曲。部分小动脉分支管径变狭窄，以至变成白线，有时可见类似高血压的轻、中度动脉硬化。

(3)视网膜内出血：微血管瘤壁脆弱易破裂，视网膜静脉渗漏，新生血管结构异常，均可导致视网膜内出血，呈圆形、椭圆形或不规则小出血点，分布与微血管瘤相似，严重时可见火焰状或条状浅层出血。小的出血点可在数周内吸收。

(4)硬性渗出：是蛋白、脂肪、玻璃样物质的沉积斑，是DR最具特征性的表现之一。其边界相对清楚，形状不规则，有黄白色蜡样外观，在渗出环中央常可发现微血管瘤。硬性渗出在荧光造影中不显荧光，呈与其形状一致的暗斑。

(5)软性渗出：又称棉絮状斑，是大小不等、形状不规则、边缘模糊、灰白色的状如棉絮或绒毛的渗出斑。这种渗出斑是视网膜血管闭塞后组织严重缺血导致的神经节细胞坏死的表现，它不是糖尿病眼底的特异改变，在高血压所致的眼底改变中更为多见。

(6)视网膜水肿：是视网膜毛细血管通透性增加所致，荧光造影可见微血管瘤、毛细血管、动静脉小分支广泛渗漏。出现水肿时，水肿增厚的视网膜使下面的视网膜色素上皮层和脉络膜层显影不清。黄斑水肿常导致视力减退。

(7)黄斑病变：它既可发生于单纯性视网膜病变，也可发生于增殖性视网膜病变，以前者居多。统计数据表明，60岁以上的糖尿病患者中，黄斑病变是视力丧失的第一位原因。渗出性黄斑病变是由于水肿和硬性渗出物波及黄斑区所致；弥漫性黄斑病变是由于广泛的微血管渗漏，视网膜水肿增厚，造成黄斑水肿，常伴微血管瘤和出血，硬性渗出少见；缺血性黄斑病变是由于中心凹周围毛细血管网闭塞所致，其形态与弥漫性黄斑病变类似，常导致不可逆的视力丧失。

(8)新生血管：是增殖性视网膜病变的标志。新生血管起始于血管内皮细胞增殖，常位于视网膜前、视乳头表面、上下血管弓附近及黄斑部颞侧。在视网膜内，新生血管可爬过内界膜缺损部位，伸入潜在的玻璃体视网膜间隙。病变晚期，新生血管可发生退行性改变，遗留纤维组织，收缩牵拉可致玻璃体出血、视网膜剥离而失明。

(9)玻璃体出血：当长入玻璃体的新生血管破裂，或视网膜前出血穿破玻璃体膜时，可发生玻璃体出血。可见眼底模糊，或仅见一片红光反射而看不到眼底。少量出血凝固后，检眼镜可见玻璃体内存有大小不一的混浊漂浮块。玻璃体出血多发生于晚期病例，易导致增殖性视网膜病变。

(10)增殖性视网膜病变：典型的增殖性视网膜病变是由于视网膜内慢性缺氧，来自静脉的新生血管大量增殖所形成，可见有结缔组织与新生血管伴行；另一种类型是视网膜前出血或玻璃体出血未完全吸收而机化，形成结缔组织索条或膜片，伴少量新生血管，平附在视网膜上而形成。二者均可造成继发性视网膜脱离。增殖性视网膜病变比单纯性视网膜病变更为严重，往往难以逆转，是造成视力丧失的重要原因。

2.诊断

根据患者糖尿病病史，血糖尿糖检查及眼底检查，排除高血压性视网膜病变后可以确立诊断。必要时可行眼底血管荧光造影检查。其他辅助检查包括：①视电生理检查：视觉诱发电位(VEP)和视网膜电图(ERG)检查；②彩色多普勒血流成像(CDFI)技术行球后血流动力学检查；③血液粘稠度检查；④血超氧化物歧化酶(SOD)含量检查；⑤血浆VEGF含量检测等。

3.治疗

DR的治疗应根据病变的不同类型和阶段，制定不同的治疗方案。一般而言，对于轻、中度非增殖性视网膜病变的眼睛不宜行激光凝固治疗，可将患者控制在理想状态，去除其他高危因素，针对可能的发病机制综合治疗。当视网膜病变较严重时，应考虑行散射激光凝固治疗。如果出现严重血管增生的增殖性视网膜病变，应立即进行激光治疗，挽救视力。DR治疗总体而言包括全身治疗和局部治疗两个方面。

1)全身治疗：由于DR的发病机制并未弄清，因此通常采取控制糖尿病及其危险因素，针对DR可能的机制进行治疗。包括：

(1)控制血糖：毫无疑问，高血糖与DR的发生、发展密切相关。随着糖尿病病程的延长，DR的发生率明显上升。对血糖进行理想控制，可延缓DR的发生和发展，对已发生的DR也可使病症减轻。但单纯控制血糖并不能阻止DR的发生，显示还有其他因素参与作用。

(2)控制高血压：糖尿病合并高血压患者容易发生DR，因此，对合并高血压者应积极治疗，将血压维持在正常范围。有报道血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)可明显减少非增殖性视网膜病变的视网膜渗出，延缓其进展。

(3)纠正贫血：贫血可加重视网膜的缺氧状态，可能使DR恶化。对贫血患者，也应予以纠正。

(4)改善血流动力学：阿斯匹林、潘生丁、西洛他唑、丹参、川芎等具有抗血小板粘附作用，可改善血液高粘、高凝状态，使血流加速，对DR治疗可能有效。

(5)补充vitC、vitE及微量元素：可改善机体氧化应激，减少自由基产生。

(6)其他：醛糖还原酶抑制剂、非酶糖基化终末产物抑制剂氨基胍在动物实验中取得了明显的效果；针对VEGF的抗体及其VEGF抑制剂在动物实验中也取得显著效果，正转入临床试验。

2)局部治疗：对于增殖性视网膜病变，全身治疗并无明显效果，局部治疗是挽救视力的有效方法。常用的方法有：

(1)激光凝固治疗：激光光谱纯、发散角小、光斑小、能量集中，可直接凝固封闭新生血管、微血管瘤和有荧光渗漏的毛细血管，减轻黄斑水肿和玻璃体出血；光凝固还破坏毛细血管封闭区视网膜，降低该区视网膜的新陈代谢，使其由缺氧状态变为不需氧状态，减少促进新生血管生长的刺激因素。激光凝固治疗对非增殖性病变90%以上有效，对增殖性病变，可阻止其发展，减少视力丧失的危险。其主要适应证有：①黄斑病变；②眼底血管荧光造影示荧光渗漏显著者；③视网膜有大量出血斑；④玻璃体出血合并虹膜出血；⑤新生血管生成的增殖性视网膜病变。光凝固治疗一次有时不易彻底，可能需多次完成，每次之间相隔1周。光凝固治疗需选好适应证，由有经验的医师进行。

(2)冷凝治疗：屈光间质混浊的增殖性视网膜病变，因不利于激光的透过，不适宜于激光凝固治疗，可行冷凝固治疗。白内障术前行全视网膜冷凝治疗可防止术后虹膜红变。

(3)玻璃体切割：适用于不能吸收的严重玻璃体出血及视网膜有大量机化物致牵引性视网膜脱离患者。利用一种针样高科技器械和纤维光照，可在眼内吸出血液及疤痕组织，而不会太多扰乱其他眼内结构。对有适应证的患者，宜早期手术。

三、糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathyn，DN)是糖尿病常见的慢性并发症之一，是以微血管病变为主的肾小球病变。DN能显著影响糖尿病患者的预后，其发生与高血糖、糖尿病病程、遗传易感性、饮食习惯等多方面的因素有关，若不能早期发现，适当治疗，可在7～10年间发展至肾衰竭。在1型糖尿病患者中，DN的发生率为30%～40%，在2型糖尿病患者略低，约为20%。在美国，因肾衰竭而进行透析治疗或计划进行肾移植治疗的患者中，由糖尿病引起者占40%。因此，对DN患者应强调早期的适当治疗，以延缓肾衰竭的发生。

DN的发病机理至今仍不太清楚。一般认为，糖尿病慢性并发症的发病机制可能均参与DN的发病。具体为：

①蛋白质的非酶糖基化：由于高血糖导致的胶原蛋白非酶性糖基化，使肾小球毛细血管基底膜增厚，毛细血管及肾小球阻塞，肾小球滤过膜的孔径增大。同时，与糖化胶原蛋白交联沉积的免疫球蛋白可引起自身免疫反应，造成肾小球的损伤；

②多元醇通路活性增加、肌醇代谢紊乱：糖尿病的高血糖状态使细胞内的多元醇通路活性增加、肌醇储备耗竭，导致磷酸化过程障碍，使Na+
-K+
-ATP酶的活性降低，细胞生理机能发生障碍。肾小球组织中的这些变化，可损害肾小球毛细血管内皮细胞和足突的功能和结构，破坏肾小球基底膜的完整性，出现蛋白尿；

③氧化应激：糖尿病患者因氧化应激产生过量的自由基可使红细胞粘附性增强，变形能力减弱。毛细血管基底膜增厚和血管动脉硬化，易造成肾小球毛细血管阻塞，自由基降解结缔组织中的透明质酸，增大细胞间间隙，使微血管通透性增加，促进尿中蛋白的漏出。过量的自由基更加重了肾小球功能的损害；

④细胞因子：糖尿病的高血糖导致的体内众多细胞因子，如TNF、TGF-β、VEGF等的变化，可能参与了DN的发生。实验证实，血中VEGF升高可引起血管增殖、血管渗透性增加等微血管改变，促进DN的发生，而应用VEGF抗体或拮抗剂治疗后可显著减少DN引起的蛋白尿；

⑤肾小球血流动力学改变：上述种种因素均可影响血及肾组织中对舒缩血管有重要影响的物质一氧化氮的含量,大多数研究表明NO含量的降低是引起肾小球血流动力学改变，造成持续的肾小球高滤过和肾小球内高压的重要原因。而摄入高蛋白饮食可进一步加剧肾小球滤过率(GFR)。有研究显示，给健康人摄入高蛋白饮食或输注氨基酸，可使GFR上升30%～40%，限制蛋白质摄入可减轻1型糖尿病患者的高滤过。原发性高血压或其遗传倾向更加剧了肾小球血流动力学的改变；

⑥遗传因素：DN的发生有家族聚集性，其发生、发展与病情控制不完全一致，均提示遗传易感性在DN的发生中起一定作用。

在糖尿病肾病中，肉眼所见早期肾脏最显著的变化在于其体积增大，重量增加。肾脏表面早期光滑，终末期可呈细颗粒状，与体积明显缩小并呈显著颗粒状的动脉硬化性肾病有区别。其组织学改变主要表现在系膜区基底膜样物质增多，毛细血管基底膜增厚。通常分为三种病理类型，即：

①结节性肾小球硬化：是糖尿病肾病的特征性病变。结节通常大小不等，位于肾小球毛细血管袢的中央，为圆形或椭圆形的PAS染色阳性团块。随着结节的增大，肾小球毛细血管被外推，有时毛细血管扩张形成微血管瘤。通常病变较局限；

②弥漫性肾小球硬化：病变广泛分布，是DN中最常见的肾小球损害。肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜中PAS染色阳性基质增多，最终可出现肾小球玻璃样变性；

③渗出性肾小球硬化：渗出物为嗜伊红染色的粘多糖、血红蛋白、血浆蛋白质，位于肾小球毛细血管的外周，呈新月形，又称透明冠。在多种肾病如肾小动脉硬化和各种肾炎等均可见渗出性病变，故对诊断无特异性。

1.临床表现

DN起病隐匿，通常发生在糖尿病起病10～20年之后。1型糖尿病患者起病时就可发现肾脏增大，高肾小球滤过率和微量蛋白尿，其中30%～40%最终发展为临床型DN。DN的临床表现多样，蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症、水肿、高血压、肾功能不全等是DN常见的表现。因DN的病程十分漫长，不同的阶段可有不同的表现。根据DN的进程、临床表现及实验室检查，将DN分为五期。

Ⅰ期：隐匿期，患者无肾病的临床表现，常规检查难以发现异常。通常表现为肾脏体积增大；肾小球滤过率(GFR)升高。

Ⅱ期：静息期，此期肾脏增大，高滤过状态持续存在，开始出现肾小球结构和功能的变化，但仍无任何肾病临床表现。运动后可出现微量白蛋白尿。

Ⅲ期：微量白蛋白尿期，即临床上早期诊断的DN。此期GFR大多已正常或仍处于高滤过状态，尿蛋白定性试验阴性，出现持续性微量白蛋白尿，尿中微量白蛋白明显增加。此期尿白蛋白排泄率介于20～200μg/min。临床上通常将微量白蛋白检测作为DN的早期诊断指标。

Ⅳ期：临床期，出现大量白蛋白尿，UAE大于200μg/min,24小时尿蛋白﹥0.5g。常伴有高血压、水肿。水肿开始时仅位于眼睑部，以后逐步波及全身，与体位关系不大。严重水肿时，出现低蛋白血症，浆膜腔积液。此期GFR常呈进行性降低，而尿蛋白排泄率并不减少，若不采取适当治疗，肾功能将迅速下降，病情恶化。

Ⅴ期：终末期，出现肾功能衰竭，氮质血症，多伴有高血压、蛋白尿、水肿、贫血、肾性骨营养不良、代谢性酸中毒、高血钾等尿毒症症状，常继发感染。此期患者肾功能状况已不可逆转，需透析和肾移植治疗。

2.诊断

糖尿病患者出现持续性蛋白尿，除外高血压、动脉硬化及其他肾脏疾病引起者，即可诊断为糖尿病肾病。此时患者GFR已呈进行性降低，肾功能逐渐减退，治疗上已很困难。因此，早期诊断DN十分重要。临床上常用的早期诊断方法有：

(1)肾活检：肾活检可检测DN中特异的结节性肾小球硬化及非特异的肾小球和肾小管基底膜增厚，免疫荧光检查还可见增厚的基底膜及沉积的白蛋白和IgG。肾活检可为DN诊断提供特异性诊断依据。研究表明，无任何肾病临床表现，尿检亦正常的早期DN患者，其肾脏可能已经受损，已存在组织学上的改变。因此，肾活检还有早期诊断DN的作用。但由于是创伤性检查，患者不易接受，临床不能常规使用；

(2)肾脏形态学检查：DN的早期即有肾脏体积增大，重量增加，临床上使用肾脏B超对肾脏做形态学检查，有可能发现早期的DN。其他方法如肾脏X线体层摄影亦可使用；

(3)肾功能检测：用同位素测定肾血流量和GFR，可以反映DN早期的肾小球高滤过状态，还可用于肾功能不全的早期诊断，但需注意高血糖也可使GFR升高，需综合考虑；

(4)激发试验：早期的DN，其24小时尿蛋白一般小于150mg，且为间歇性，但患者运动后尿蛋白可明显增加，并可出现大分子蛋白尿，反映了DN早期滤过膜病变。因此，运动激发试验也是早期诊断DN的手段；

(5)N-乙酸-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)检测：该酶是存在于近曲小管上皮细胞溶酶体的一种糖分解酶。研究表明，DN患者在尿蛋白阴性时NAG已增加，尿蛋白阳性时，NAG可进一步升高，是早期诊断的灵敏指标；

(6)眼底检查：DN的病理基础是微血管病变，糖尿病视网膜病变也是微血管病变所致，二者常常合并存在。通过眼底检查，可直接观察微血管病变情况，一旦发现视网膜病变就需警惕DN是否存在。

3.治疗

DN的治疗较为困难，DN一旦进展到GFR进行性下降、尿蛋白增多时，病情就难以逆转。因此，提倡早期诊断和早期治疗，综合治疗。

1)饮食控制：DN患者应给予低蛋白、低磷饮食。避免蛋白质摄入过多降低肾小球的高滤过状态，减少尿中微量白蛋白的排泄。因此，对各期DN患者均提倡低蛋白饮食，并以优质动物蛋白代替植物蛋白。一般建议将每日蛋白质摄入量控制在0.6～0.8g/kg。而低磷饮食若配合低蛋白饮食，可降低血浆尿素氮、尿蛋白、血压和尿肌酐，对预防DN的发展有一定作用。

2)控制血糖：是治疗DN的最基本措施。良好的血糖控制可降低肾小球的高功能状态，预防或延缓微量白蛋白尿的发生，阻止DN的进展，但对进入临床期的DN，血糖控制并不能阻止其最终发展到肾功能衰竭。对早期仅有微量白蛋白尿的DN患者，应用胰岛素将血糖严格控制在4.4～6.1mmol/L，GHb＜7%；对于已达临床期的DN患者，应将血糖控制在5.6～7.8mmol/L，GHb＜8.5%。随着DN的发展，逐渐出现肾功能不全，应用胰岛素出现低血糖的危险也会加大，应予以注意。对于服用口服降糖药的2型糖尿病患者，第二代磺脲类药物中仅糖适平以胃肠道排泄为主，通过肾脏排泄只有5%，可以应用于肾功能减退的DN患者；α糖苷酶抑制剂拜糖平经胃肠吸收不到1%，主要通过胃肠道降解、排泄，亦可应用；双胍类不能应用于本类患者。

3)治疗高血压：高血压能加速肾脏病变，促进肾衰竭的进程。理想的血压控制可有效降低尿蛋白的排泄，延缓GFR下降速度，对糖尿病肾病产生有利影响。在微量白蛋白尿阶段，控制血压可完全阻止部分患者的肾病进展，而在临床蛋白尿阶段，控制血压只能对DN发展起延缓作用。若不知道患者平时正常血压，推荐控制标准为120～130mmHg/80～90mmHg。非药物治疗应注意低盐、低脂饮食；减肥及体育锻炼。常用抗高血压药物有：

(1)血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)：特别适用于有高血压的DN患者。ACE-I抑制血管紧张素Ⅱ产生，从而降低肾小球内压，阻止肾小球肥大，减少尿蛋白，减慢GFR的下降速度，并可改善胰岛素的敏感性。国内常用卡托普利(开搏通)、依那普利(悦宁定)、培垛普利(雅施达)和贝那普利(洛丁新)四种。其主要副作用是：①高血钾；②持续干咳；③粒细胞减少；④直立性低血压；⑤GFR急剧下降，加重氮质血症和肾功能衰竭。

(2)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：具有与ACE-Ⅰ同样的降低血管紧张素Ⅱ活性的降压作用，但不干扰缓激肽的降解，因而无咳嗽和皮下水肿等副作用。常用药物有：氯沙坦(losartan，科素亚)、Valsartan及Irbesartan等。

(3)钙通道阻滞剂：该类药物可降低血压，减少尿蛋白并改善肾功能，小剂量应用即起作用而不影响胰岛素的分泌。常用药物有：硝苯吡啶、尼群地平、氨氯地平(络活喜)等。

(4)利尿剂：可减轻体内钠负荷，降低血压，但利尿剂有增加胰岛素抵抗、妨碍脂质代谢的副作用，只在钠负荷过度和肾功能不全时方考虑使用，并要防止低血钾。

(5)β受体阻滞剂：能有效降低血压，延缓DN进展，但其也抑制胰岛素分泌，诱发高血钾，掩盖低血糖症状导致的严重后果，因而使用应慎重。应用时使用β_1
受体阻滞剂倍他洛尔(倍他乐克)相对安全。

(6)α受体阻滞剂：对糖及脂类代谢无不利影响，用于治疗重症高血压。常用哌唑嗪、压宁定等。

4)其他治疗：

(1)补充抗氧化剂，如vitC、vitE、β-胡萝卜素等，减轻糖尿病患者氧化应激产生的过量自由基对肾小球的损害。

(2)非酶糖化蛋白抑制剂(氨基胍)、醛糖还原酶抑制剂(托瑞司他)、蛋白激酶C拮抗剂在动物实验中对DN有较好防治作用，临床应用尚需进一步试验。

(3)改善血流动力学：应用阿斯匹林、潘生丁、西洛他唑、丹参、川芎等改善血液的高粘、高凝、高聚状态，可改善DN。

(4)应用针对DN患者中细胞因子的拮抗剂：如拮抗VEGF的作用，可减轻DN的蛋白尿，延缓进展，但尚未进入临床应用。

(5)肾衰竭治疗：DN引起的肾功能衰竭与其他肾病引起的肾功能衰竭类似，主要是透析和肾移植。透析有腹膜透析和血液透析两种，可根据情况选用。有条件的最好进行肾移植。

四、糖尿病神经病变

糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，常与糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病并存。它包括中枢神经系统病变和周围神经系统病变，临床上以后者更为常见。由于研究方法和诊断标准不统一，糖尿病神经病变的患病率各家报道不一。据估计，糖尿病神经病变总的患病率可达50%，年龄、病程、血糖控制情况、吸烟、嗜酒等是影响患病率的因素。糖尿病神经病变的发病机制仍不清楚，可能是多因素综合作用的结果。推测糖代谢障碍时高血糖所致蛋白质非酶性糖基化和多元酶通路活化、肌醇耗竭是糖尿病神经病变发生的基础。其他如血管因素、脂质代谢异常、自由基产生增加、细胞因子异常、遗传因素、免疫因素等可能也参与作用。糖尿病神经病变的病理改变包括神经组织本身的改变和神经滋养血管的改变两部分。神经组织的病理变化包括节段性脱髓鞘、雪旺细胞损害、轴突变性、髓鞘再生等；神经滋养血管的病理改变包括血管腔狭窄，玻璃样变性、内膜下PAS阳性物质沉积及微血管闭塞等。糖尿病性多发性神经病变主要病理变化在于神经组织本身，而糖尿病性单神经病变病理变化主要在于神经滋养血管的改变。

1.临床表现

糖尿病神经病变的临床表现根据病变累及的部位不同而表现各异，可分为周围神经病变表现和中枢神经病变表现两大类。

1)周围神经病变：多起病隐匿，进展缓慢，偶可见急性发病，以下肢受累多见。包括：

(1)多发或单发性周围神经病变：主要表现为：①疼痛：可出现刺痛、烧灼样痛、撕裂样痛，有时疼痛可异常严重以至患者不能忍受，但此种疼痛有可能随着受累神经元被破坏而在数月或数年之后自行缓解。②感觉异常，是最常见的症状，常有肢端麻木、蚁走、虫爬、烧灼感、痛觉过敏等，检查可有触觉、痛觉、温度觉、震动觉和位置觉的减退或消失。单发性神经病变常呈现片状感觉障碍，多发性神经病变可呈手套或袜套状感觉障碍。③运动障碍：运动神经受累时，常有不同程度的肌力减退，出现软弱无力，晚期可出现神经营养不良性肌萎缩。体检可发现跟腱反射、膝反射减弱或消失。④自主神经功能障碍：病变区域皮肤少汗、干燥、弹性减退，指、趾甲营养不良等。

(2)自主神经病变：糖尿病神经病变患者大多会出现不同程度的自主神经功能异常，根据受累自主神经支配的靶器官不同而表现各异。

①瞳孔异常：两侧瞳孔常不对称，瞳孔缩小，对光反射减弱或消失；

②体温调节和泌汗功能异常：调节功能减弱，泌汗障碍，出现下部肢体少汗或无汗，下肢寒冷，而上半身代偿性畏热多汗；

③胃肠道功能紊乱：最为常见，整个胃肠系统均可受累，可有食欲减退，食后胃部饱胀，严重时胃扩张，恶心、呕吐常见，体检时胃部饱满，震水音阳性，X线检查可见胃张力减低，收缩力减弱，胃排空时间延长。肠道受累还可出现便秘和腹泻，腹泻常呈糊状、稀水状，严重时可呈水样泻，但内容物无脓血，培养亦无感染的证据；

④泌尿生殖系统症状：神经源性膀胱常有尿淋漓不尽，小腹憋胀、尿潴留，压力性尿失禁等，容易伴发尿路感染。男性可出现阳痿等性功能障碍；

⑤心血管自主神经病变：表现为安静时心动过速，休息或睡眠时心率每分钟仍持续大于90次，应疑及此病；心率对阿托品、心得安等无明显反应，有时可出现体位性低血压；若合并冠心病时，常表现为无痛性心肌缺血或心肌梗塞，可出现猝死。

(3)颅神经病变：通常累及的颅神经有动眼神经、外展神经、面神经、三叉神经、位听神经等，可出现眼脸下垂、眼球活动障碍、面部肌肉瘫痪、听力障碍等。

2)中枢神经系统病变：其发病较周围神经病变低，包括脑组织弥漫性退行性变，颅神经脱髓鞘，软脑膜纤维化和血管病变。糖尿病的急性并发症和低血糖亦可引起显著的中枢神经系统功能障碍。临床上常见的中枢神经系统病变表现为：

(1)糖尿病性癫痫：通常发生率较低，以大发作和局限性发作为主。血糖控制过于严格可使癫痫发生的危险增加，胰岛素过度治疗引起低血糖使脑部葡萄糖供应不足，脑组织缺血、缺氧、水肿可致癫痫发作，若不能及时缓解，可产生永久性脑损害。糖尿病控制不佳，出现酮症酸中毒或高渗性昏迷等急性并发症时也可发生癫痫。糖尿病患者发生癫痫时，应使用抗癫痫药物。

(2)慢性糖尿病性脑病：糖尿病患者的代谢紊乱和血管病变长期存在可出现慢性脑病症状，主要表现为精神障碍和认知功能障碍。可出现焦虑、烦躁、紧张、恐惧、易激怒、神经衰弱、抑郁等，有时需抗精神病治疗。认知功能障碍主要表现为学习、记忆、推理的能力降低，并可有精神运动协调障碍。长期的高血糖、代谢紊乱以及反复出现的严重低血糖可增加发生认识功能障碍的危险。

2.诊断

糖尿病神经病变的各种临床表现并非特异，许多其他疾病亦可出现类似症状，且该病通常发病隐匿，病程长，早期常无症状，根据临床表现往往误诊或发现较迟。神经电生理检查是诊断神经病变客观、敏感的重要方法，也是观察疗效的指标。常用的检查方法有：

(1)肌电图(EMG)：在那些临床上仅有轻微肌无力的患者，其肌电图也可观察到肌肉纤颤电位或正相电位等失神经电位，是早期的敏感指标；

(2)神经传导速度(NCV)测定：神经传导速度和波幅的改变比肌电图出现得更早，阳性率更高，是诊断糖尿病神经病变的主要依据。一般下肢的神经传导速度下降较上肢明显，感觉神经传导速度下降较运动神经早，且神经传导速度的下降程度与临床症状成正比；

(3)微神经图：用微钨丝电极插入神经组织描记神经电位，糖尿病神经病变患者感觉传入神经电位多数正常，而肌肉传入活动常消失，半数以上的交感神经活动消失；

(4)视觉诱发电位(VEP)：记录视觉冲动经外侧膝状体投射到枕叶距状裂后部与枕后极的电活动。主要的视觉皮层电位有N_1
、P_1
(P100)和N_2
三个主波，P100波潜伏期延长最有诊断价值；

(5)脑干听觉诱发电位(BAEP)：记录听神经、脑干耳蜗神经核至中脑下丘、丘脑内侧膝状体的电活动，可反映早期的外周听力减退；

(6)躯体感觉诱发电位(SEP)：刺激躯体不同部位的神经，在传导至顶叶皮质通路的不同部位记录诱发电位。如潜伏期延长，则提示相应部位感觉传导功能受损，传导速度下降。

3.治疗

由于糖尿病神经病变发病机制尚未完全阐明，因而缺乏特异性治疗方法。目前针对其可能的发病机制采取治疗取得了一定效果，其预后一般较好。

1)对因治疗包括：

(1)控制糖尿病：糖尿病是导致神经病变的起因，良好控制血糖仍然是治疗的基本措施。大量研究也证实，血糖长期理想控制可明显防止神经病变的发生，延缓神经病变的进程，也可避免出现糖尿病急性并发症所致的中枢神经系统损害；

(2)醛糖还原酶抑制剂(ARI)：可抑制多元醇代谢通路，使神经组织中山梨醇含量降低，神经传导速度加快，动物实验取得了良好的防治效果。如可用托瑞司他(Tolrestat)200mg/d，早餐前服用，一般应用4～8周后有效；

(3)神经节苷脂(GA)：是一种复合糖脂，能改善轴索形态，促进神经再生，改善神经功能。临床常用的GA是康络素，是从脑组织提取和纯化的一种复合GA，能促进神经的修复和生长，恢复神经传导速度，还有轻度镇痛作用。常用剂量为20mg/d,肌肉注射1次/d , 30次为一疗程；

(4)神经生长因子(NGF)：3～5μg/kg,每周三次，可改善神经症状，缓解肢体疼痛；

(5)肌醇：针对糖尿病时体内肌醇耗竭，有报道补充肌醇可提高感觉神经传导速度和诱发神经电位。常用量500～2 000mg/d, 分3次口服，3个月为一疗程；

(6)维生素B_12
：维生素B_12
的衍生物甲基钴酰胺(弥可保)可刺激雪旺细胞蛋白合成，改善神经传导。常用量为0.5mg, 肌肉注射，一日2次；或0.5mg,口服一日3次；

(7)血管扩张剂：血管病变可能是导致神经病变的因素之一，应用钙离子拮抗剂、654-2、阿司匹林等抗血小板药物，可能有一定效果；

(8)抗氧化剂：补充vitC、vitE、SOD、谷胱苷肽等抗氧化剂在动物实验中已取得疗效，在糖尿病患者可适当补充；

(9)细胞因子：局部补充VEGF，可促进血管增殖，改善末梢微循环，改善末梢神经病变，这在糖尿病鼠和兔上均取得了明显效果。但临床应用尚待观察。

2)对症治疗，缓解各种临床症状。

(1)疼痛治疗：一般止痛药物效果差。除麻醉性止痛药外，可试用其他止痛药物，以便选择一种对患者有效的药物。常用的有：苯妥因钠0.1g，3次/d；卡马西平0.1～0.2g , 3次/d ; 但需注意苯妥因钠有抑制胰岛素分泌的作用。三环类抗忧郁药阿米替林亦可试用，一般从小剂量开始(每晚10～20mg)，逐渐加大剂量直至疼痛缓解，有时剂量可达150mg/日，但有闭角型青光眼、体位性低血压、心脏传导阻滞、心衰患者应忌用。严重疼痛上述治疗无效时，可静滴利多卡因(5mg/kg ,30分钟滴完)，有报告可使疼痛缓解达数周。必要时，还可应用慢心律维持。研究显示，慢心律可显著减轻糖尿病神经病变的疼痛、感觉异常、感觉缺乏，对烧灼性疼痛，穿弹力袜可能有助。对于感觉迟钝、皮肤和皮下感觉神经损伤所致的浅表性疼痛，可用0.075% 辣椒辣素乳剂在局部涂搽，4次/d，一般8周左右可起效；

(2)腹泻治疗：首先应区分是感染性腹泻还是非感染性腹泻，对于感染性腹泻，应用抗生素治疗。对于糖尿病腹泻，可应用可乐定(clonidine)。可乐定兴奋肠黏膜α_2
肾上腺素能受体，增加水盐吸收而起止泻作用，常用0.1～0.6mg , 2次/d , 应注意可能出现体位性低血压。异搏定40mg , 2次/d 对腹泻亦可能有效。易蒙停(Loperamide)能作用于肠壁神经的阿片受体，抑制乙酰胆碱及前列腺素释放而使肠蠕动减弱，减少大便次数。一般首剂4mg ,每次在不成形大便后再服2mg , 每日不超过16mg , 腹泻缓解后应及时停药；

(3)便秘：首先在饮食上应多食纤维素，其次可用胃肠动力药西沙比利、红霉素，不为肠道吸收的渗透性轻泻剂等；

(4)胃动力减低：可用增加胃动力药物，如胃复安10mg , 3～4次/d；吗叮啉10mg，餐前30分钟服，3次/d；西沙比利10mg, 3～4次/d；红霉素200～250mg , 3～4次/d；

(5)尿潴留：轻者可热敷或按摩，重者可用新斯的明0.25～0.5mg 肌肉注射；胃复安、西沙比利可能有效，可以试用；严重尿潴留需导尿或留置导尿，神经源性膀胱可膀胱造瘘；

(6)体位性低血压：注意抗高血压治疗时，慎用利尿剂和α_1
受体阻滞剂哌唑嗪，起立动作应缓慢进行。药物可用麦角碱2.5～40mg, 4次/d；二氢麦角胺2.5～40mg , 4次/d；育亨宾碱10mg, 4次/d；9-α-氟氢可的松0.5mg ,1次/d；

(7)性功能障碍：除自主神经病变影响外，心理因素和其他因素也有影响，治疗效果不佳。对阳痿患者，可用心理、行为疗法配合药物治疗。常用育亨宾碱，能提高中枢神经系统性兴奋的反应性，亦可使海绵体内的血流增加，促进勃起，剂量为10mg,3次/d。

五、糖尿病足

糖尿病足(diabetic foot)是糖尿病严重的血管并发症，常因肢端血流灌注不足，微循环障碍和周围神经病变而致足部溃疡、坏疽，有时被迫截肢，是糖尿病患者致残、致死的常见原因之一。糖尿病足的发病是多种因素综合作用的结果，糖尿病神经病变、微循环障碍肢端缺血、感染等是主要病因，多种诱因可促进糖尿病足的发生、发展。

①肢端血管病变：糖尿病患者可出现广泛的大血管、微血管并发症，肢端血管更易被累及。由于动脉粥样硬化、毛细血管基底膜增厚、血管狭窄闭塞，红细胞变形能力下降，血液高聚、高粘、高凝状态，导致局部血栓形成、微循环障碍、肢端组织缺血、缺氧，形成溃病和坏疽。统计表明，糖尿病患者缺血性足坏疽发生率较非糖尿病患者高19倍，其中50岁以上糖尿病病人高40倍。在伦敦的WHO糖尿病并发症研究报道，伴糖尿病足溃疡的患者13%～20%单独表现为下肢缺血，46%的截肢与下肢缺血有关；

②周围神经病变：糖尿病可致周围神经病变。周围神经病变可使神经轴突、神经鞘膜、雪旺氏细胞变性，出现感觉神经、运动神经和植物神经功能障碍。感觉神经功能障碍可致手足麻木、痛觉、温度觉、振动觉和位置觉的减退或丧失，失去了皮肤正常的保护机制，容易受伤而不易察觉，促进感染和溃疡的发生；运动神经功能障碍可引起小肌肉的废用性萎缩，使伸肌和屈肌平衡失调，出现足畸形、夏科氏关节，增加皮肤擦伤机会，如不注意保护，可导致溃疡和坏疽的发生；植物神经功能障碍使下肢皮肤少汗或无汗，皮肤干燥易破裂，容易感染形成溃疡、坏疽；

③感染：继发性感染是糖尿病足溃疡发生和恶化的重要原因，常因感染不能控制而被迫截肢；

④诱发因素的促进作用：多种诱发因素如穿鞋过紧发生足趾挤压伤、足癣、皮肤水疱、烫伤、鸡眼、胼胝、冻伤等均可进一步促进局部缺血和感染，引起溃疡和坏疽。国内的糖尿病足发病率约在0.9%～1.7%，老年糖尿病并发坏疽患者约占2.8%～14.5%，国外糖尿病足发病率更高，约在5.8%～6.3%。早期诊断和恰当治疗，可减少致残率。

1.临床表现

(1)一般表现：下肢及足部皮肤少汗或无汗、皮肤干燥、弹性减低，常有皲裂；手足麻木，感觉迟钝，常呈双足袜套样感觉障碍；足部肌肉萎缩，足部畸形。当患者骨关节及周围软组织劳损，继续行走可使关节及韧带损伤，出现多发性骨折和韧带断裂，形成畸形的夏科氏关节。X线可见骨质增生、骨质疏松，脱钙、骨质破坏。

(2)缺血表现：皮肤温度下降，肢端发凉，肤色变暗，皮肤毛发脱落，皮肢营养不良，肢端动脉搏动减弱或消失。典型的表现为间歇性跛行、静息痛、夜间痛。部分患者可出现自发性水泡。抬高下肢时，双足发白；下垂下肢时，呈紫红色。

(3)坏疽表现：糖尿病足最终可发展为足坏疽，可表现为湿性、干性和混合性坏疽三种类型(表5-6-5)。

表5-6-5　糖尿病足坏疽的临床类型

2.诊断

确诊为糖尿病的患者，根据其下肢足部缺血、坏疽的临床表现，结合辅助检查，可确立糖尿病足的诊断。临床上常根据足部病变的程度将糖尿病足分为六级。

0级：皮肤无开放性病灶，仅表现为肢端供血不足，皮肤感觉迟钝，足及足趾畸形。

Ⅰ级：肢端皮肤有开放性病灶，但为皮肤浅表溃疡，病变尚未累及深部组织。

Ⅱ级：病灶已侵及深部肌肉等软组织，脓性分泌物多，肌腱、韧带未受破坏，常并有蜂窝织炎，多发性脓性灶及窦道形成。

Ⅲ级：大量软组织受损，足的肌腱、韧带破坏，脓性分泌物及坏死组织多，骨质破坏不明显。

Ⅳ级：骨质破坏，骨质缺损，骨髓炎，骨关节破坏或形成假关节。

Ⅴ级：足的大部分或全部缺血，感染致严重坏疽，肢端发黑，呈干尸样表现，需高位截肢。

用于诊断糖尿病足的辅助检查如下：

①微循环检测：利用甲襞微循环测定可判断微循环障碍的程度。微循环障碍时，可出现血管袢减少，动脉端变细，血流速度缓慢，呈粒状流、泥沙样流、串珠样断流，管袢周边有血液渗出；

②肢体血流图测定：可了解肢体供血情况及血管弹性，方便快捷，可用于早期筛查；

③单尼龙丝测定足部感觉：用5.07/10克单尼龙丝测定足部感觉，当施加10克压力时，尼龙丝就会弯曲，正常受试者能感觉到这个压力。若多次测定受试者均不能感觉到这个压力，说明这只足的感觉已丧失，已处于发生足溃疡的潜在危险中；

④多普勒超声检查：可用于检测下肢各段动静脉血管狭窄及血流情况，用于诊断糖尿病足的血管病变敏感性和特异性均较高，是理想的无创性检查方法，可常规使用；

⑤多功能血管病变诊断仪检测：能自动分析双侧肢体节段动脉压，包括肱动脉、腘动脉、踝动脉、足背动脉、趾动脉的收缩期血压。踝动脉压/肱动脉压比值为踝压指数(API)，趾动脉压/踝动脉压比值为趾压指数(TPI)，以API或TPI为评判标准：＜0.9为轻度供血不足；0.5～0.7为发生间歇性跛行；0.3～0.5为发生静息痛；＜0.3为发生肢端坏疽；

⑥神经电生理检测：通过肌电图或诱发电位检测神经传导速度，早期发现神经病变，可作为糖尿病足诊断的参考；

⑦动脉造影：应用血管数字减影技术进行动脉造影，可确切显示动脉狭窄、闭塞的程度和部位，了解有无侧支循环形成，一般可用于外科手术前的定位。

3.治疗

糖尿病足的治疗应根据病变类型、程度、感染、血液供应等综合情况给予相应治疗，包括全身治疗、局部治疗及外科手术治疗。

1)全身治疗：针对糖尿病足的发病机制，积极控制糖尿病，改善神经和血管功能，控制感染等。

(1)控制糖尿病：将血糖控制在理想范围，改善机体的代谢紊乱仍然是治疗的基础。

(2)改善局部循环功能：应用扩血管和活血化瘀药物治疗改善局部循环功能，增加血供。①低分子右旋糖酐：250～500ml，静脉滴注，1次/d，可加入丹参10～20ml，也可加入酚妥拉明5～10mg，静脉滴注。②山莨菪碱：一般0.5～1.5mg/kg·d，轻者可口服，中重者需静脉注射。③精制蝮蛇抗栓酶：能扩张血管、溶解血栓、抗凝血、降低血液粘稠度。常用1U加入生理盐水250ml中静脉滴注，1.5h以上注完，21天为1疗程，用前需做过敏试验，检测出凝血时间。④抗血小板药物如西洛他唑(培达)50mg，口服2次/d，在抗血小板同时，扩张外周血管，明显增加血流量。其他药物如阿斯匹林、潘生丁亦可选用。⑤封闭腰2、3、4交感神经可能解除下肢血管痉挛，改善下肢血液循环。⑥前列腺素E_1
：能松弛血管平滑肌，100mg加入生理盐水500ml中，缓慢静脉滴注，1次/d，20天为1疗程，但易发生静脉炎。

(3)改善周围神经功能：治疗糖尿病周围神经病变的方法均可使用。

(4)高压氧舱治疗：高压氧能促进血液循环，改善患肢缺氧状况，抑制厌氧菌生长，促进伤口愈合，一般每一天治疗1次，10次为1疗程。

(5)抗生素治疗：糖尿病足的感染多为混合性感染，应根据药敏结果选择敏感、高效抗生素尽早应用，控制感染。

2)局部治疗：对感染严重、坏死组织多、分泌物多，引流不畅者应行外科清创，局部敷以去腐生肌，活血化瘀药物。对溃疡面和创面处理常用：①红外线、氦氖激光照射，每次15分钟，每天一次，10次为1疗程；②生理盐水、优琐尔液清洗创面，在创面上涂以庆大霉素和苯妥英钠粉末。苯妥英钠能刺激纤维母细胞生长和增殖，促进胶原合成和肉芽组织生长，加速创面愈合，并能缓解疼痛。

3)手术治疗：动脉重建术可使部分因大血管阻塞引起的肢端坏死免于截肢，常用的方法有：①血管搭桥术；②血管内膜切除术；③经皮腔内血管成形术；④带蒂大网膜移植术。对于严重的肢端坏疽和感染，当保守治疗无效、危及生命时，应行截肢手术。

4.预防

糖尿病足的治疗大多不理想，一旦发生就很难治愈。减少其发生和致残的关键重在预防。

(1)合理饮食，积极控制糖尿病。

(2)适当锻炼身体，增强机体抵抗力。

(3)戒烟，可长期适量服用活血化瘀，改善微循环药物。

(4)预防各类危险因素：①保持足部卫生、温暖；②鞋袜应宽松、柔软，透气性好；③防止烫伤、冻伤；④防止各类外伤；⑤鸡眼、胼胝、脚癣应在医生指导下及时治疗。

第九节  糖尿病研究进展

糖尿病的最新研究进展主要表现在发病机理、免疫治疗、胰岛移植、各类降糖新药等方面，但大多尚未推广到临床应用。

一、糖尿病的致病基因 MODY (maturity-onset diabetes of the young)

这是常染色体单基因遗传的非酮症糖尿病，通常在25岁之前始发，表现为胰岛β细胞功能缺陷，大多数人(非肥胖儿童、青少年、年轻成人，具有显著的糖尿病家族史)早期仅出现轻微的无症状高血糖，部分出现轻度空腹高血糖或糖耐量低减，直至出现持续的高血糖，最终发展为临床糖尿病，需要依赖口服降糖药物或胰岛素治疗。据估计，在美国和其他工业化国家，MODY约占糖尿病发病的1%～5%。目前至少发现了6种基因突变所致的MODY，其中一种是编码葡萄糖分解酶葡萄糖激酶的基因突变，即MODY2，其他5种编码转录因子的基因，即肝细胞核因子(HNF)4α(MODY1)、HNF-1α(MODY3)；HNF-1β(MODY5)、胰岛素启动子1(IPF-1，MODY4)、β细胞E-盒子反式作用因子2(BETA2，MODY6)。所有这些基因均可在胰岛β细胞表达，亦可表达于其他组织，因为在一些类型的MODY中存在明显的肝脏和肾脏功能异常，任何突变均可导致β细胞功能障碍直至糖尿病。对MODY的研究有利于深入理解基因突变导致的胰岛β细胞功能缺陷。2型糖尿病是多基因遗传疾病，在一定的环境诱因下发病，尽管尚无证据表明与MODY相关的基因突变能够导致2型糖尿病，但这种突变导致的高血糖的发病机制可能与2型糖尿病胰岛β细胞功能缺陷的病理生理学有一定联系，葡萄糖代谢缺陷的发病机制也可能是2型糖尿病胰岛素分泌受损的机制。对糖尿病的基因诊断及基因治疗尚在进一步研究中。通过基因图谱寻找2型糖尿病的致病基因亦在进行中。

二、1型糖尿病的免疫治疗

1型糖尿病是自身反应性T淋巴细胞慢性损伤胰岛细胞所致的自身免疫性疾病，其免疫发病机理就在于自身免疫耐受的缺失。由于1型糖尿病大多能找到特异的自身抗体，因此，基于特异抗原的免疫治疗可能重建免疫耐受。应用改良的肽段配体(altered peptide ligands，APLs)或称抗原特异性疫苗代替免疫抑制剂干预失调的免疫系统，重建对自身组织的免疫耐受已经在啮齿动物模型上取得成功，部分已进入临床试验。而针对特异性T淋巴细胞的治疗亦取得进展。前期临床研究显示，应用抗CD3单克隆抗体治疗1型糖尿病可明显缓解患者高血糖并诱导免疫耐受。

三、口服胰岛素

由于目前所用胰岛素不能耐受胃肠道酶的降解作用，因而不能口服使用。为解决注射胰岛素的不便，人们研究了经过颊黏膜、鼻黏膜、肺等喷雾给药的方法，但这类给药方法均存在胰岛素直接吸收进入外周血循环引起高胰岛素血症、局部刺激、吸收不稳定、依赖黏膜和肺的正常结构和功能等缺点，其并不比注射胰岛素有利。美国NOBEX公司发明的药物共轭技术解决了蛋白质类药物不能耐受胃肠道酶降解作用的问题。该技术通过化学方法在蛋白质药物一定部位连接上一个亲脂的烷基单位(alkyl)和一个亲水的聚乙二醇单位(polyethylene glycol，PEG)，形成两亲低聚体。这种结构能抗水解和促进药物通过胃肠黏膜屏障(如图5-6-1)。

图5-6-1  药物共轭技术示意图

口服胰岛素是在重组人胰岛素β链第29位赖氨酸处共价结合(PEG7-9
+hexyl)形成的低聚体(如图5-6-2)。这种口服胰岛素吸收快速，其降糖作用呈剂量依耐性，对空腹和餐后血糖均有较好降糖效果。其首先进入肝脏并通过门静脉循环被吸收，与正常胰岛素分泌的生理线路相似，可避免胰岛素直接进入外周血循环。其已通过动物模型、1型糖尿病患者及健康志愿者的临床试验，相信不久可应用于临床。

图5-6-2  口服胰岛素结构示意图

四、胰岛细胞移植

最早进行的单独胰腺移植及胰肾联合移植可解除患者对胰岛素的依耐，改善生活质量，曾用于治疗1型糖尿病患者，但手术复杂，可能出现严重并发症，因机体排斥反应需长期使用免疫抑制剂治疗，限制了此种方法的使用。胰岛细胞移植显示其明显优越性，并在胰岛细胞分离、纯化、低温保存、免疫保护性微囊技术、干细胞诱导分化为β细胞等方面取得较大进展。已有人成功诱导纯化的人胰岛β细胞系分化为子代细胞，使其具有葡萄糖反应的胰岛素分泌功能。为保护移植物不受宿主免疫系统的排斥，将移植物用一人造半透膜包裹，这种机械屏障可阻止宿主抗体及T淋巴细胞进入，而不妨碍葡萄糖、胰岛素、各种营养成分及代谢废弃物自由通过。因此，移植物既可以是人或动物的胰岛细胞，也可是通过基因工程技术由干细胞诱导分化而成的β细胞，从而解决了移植物的来源问题。目前广为研究的方法有3种：①大囊包被血管内移植，但易产生各种并发症、血栓、感染等；②大囊包被血管外移植；③微囊包被腹腔内移植。其中微囊包被腹腔内移植是目前最接近于临床应用的方法，正处于进一步研究中。

(毕会民  邓向群)

第七章  低 血 糖 症

第一节  概    述

一、血糖的病理生理

低血糖对身体的影响以神经系统为主，尤其是交感神经和脑部。交感神经受低血糖的刺激后，儿茶酚胺分泌增多，后者可刺激胰高血糖素的分泌和血糖的增高，又作用于β肾上腺能受体而引起心动过速、烦躁不安、面色苍白、大汗淋漓和血压升高的交感神经兴奋症状。葡萄糖是脑部，尤其是大脑的主要能量来源，但脑细胞存糖的能力十分有限，仅能维持数分钟脑部活动对能量的需求。所以，脑部的主要能量来源是血糖，较长时间的重度低血糖可严重损害脑组织。脑组织缺糖的早期可出现充血，多发性出血性瘀斑，而后则由于脑细胞膜Na+
-K+
泵受损，Na+
大量进入脑细胞，继而出现脑水肿和脑组织点状坏死，晚期则发生神经细胞坏死、消失，形成脑组织软化。神经系统的各个部位对低血糖的敏感性不同，大脑皮层、海马、小脑、层状核及苍白球最敏感，其次是颅神经核、丘脑、下丘脑和脑干，脊髓的敏感性较低。

二、低血糖的临床分类

根据临床特点结合发病机理可将其分为空腹低血糖和餐后低血糖。空腹低血糖反复出现提示存在器质性疾病，其低血糖症状往往在空腹过夜或较长时间禁食时出现。餐后低血糖一般为功能性，但非绝对。空腹低血糖包括：

1.药物性，如胰岛素、磺脲类药物及饮酒、奎宁、水扬酸盐等。

2.重症疾病，肝、肾功能衰竭、脓毒血症、营养不良等。

3.升糖激素缺乏或不足，如皮质醇、生长激素、肾上腺素等。

4.胰岛β细胞瘤。

5.内源性高胰岛素血症。

6.胰岛素抗体、胰岛素受体抗体。

7.儿童酮症性低血糖症等。餐后低血糖包括：特发性反应性低血糖症、功能性低血糖症、肠外营养治疗、滋养性低血糖症(如倾倒综合征)。

第二节  胰 岛 素 瘤

一、概述

胰岛素瘤亦称胰岛β细胞瘤，是器质性低血糖常见的原因。它可为多发性内分泌腺瘤Ⅰ型的一部分。其病理改变胰岛β细胞腺瘤约占90%，约90%为单个，90%直径在0.5～5.0cm之间，其大小与病情并不一定平行。瘤体平均分布于胰头、体、尾，其中3%位于胰腺的舌部。位于胰腺外的异位胰岛素瘤的发病率不到胰岛素瘤的1%，多见于肾、肝门、十二指肠、胆总管、肠系膜等部位。

二、流行病学

胰岛素瘤是一种罕见的疾病，其发生率大约为二十五万分之一。胰岛素瘤可轻度发作，女性多见，小于20岁发生者不多见，小于5岁发生者罕见，除了在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型中患者的发病年龄约为25岁以外，胰岛素瘤在诊断时的平均年龄为50岁。

三、病因及发病机理

正常胰动脉血糖浓度与胰静脉胰岛素含量呈负相关，血糖下降时，胰岛素减少甚至停止。胰岛素瘤组织缺乏这种调节机制，虽血糖明显降低而继续分泌胰岛素，使血浆胰岛素浓度绝对过高，或绝对值正常但与血糖浓度相比则相对高，抑制肝糖原分解，减少糖原异生，促进肝、肌肉和脂肪组织利用葡萄糖，从而血糖下降，出现临床症状。

四、临床表现

症状可出现在诊断前的许多年，在一个调查系列中85%的病人有复视、视物模糊、出汗、心悸及虚弱等各种不同的组合，80%的人有意识模糊和行为异常，53%的人有意识丧失或遗忘症，12%的病人有癫痫大发作，20%的病人因此被认为有神经或心理异常而致误诊。

低血糖症状在餐后5小时或5小时以后发生，症状可因运动、高蛋白-低碳水化合物饮食、用磺脲类药物治疗及空腹加重，只有不到20%的胰岛素瘤患者出现体重增加。

五、诊断

1.确定为低血糖症

可根据Whipple三联征确定：①空腹和运动促使低血糖症状发作；②发作时血糖浓度低于2.8mmol/L；③供糖后低血糖症状迅速缓解。

空腹血糖降低不明显者，可做持续饥饿和运动实验诱发。胰岛素瘤病人几乎全部在24～36小时出现低血糖表现和胰岛素不适当分泌过多的证据，如持续禁食72小时后仍不出现低血糖者可除外胰岛素瘤的诊断。

2.胰岛素不适当分泌过多的证据

(1)正常人空腹胰岛素(放免法)在172pmmol/L以下，胰岛素瘤病人可超过正常，可达717～1434pmmol/L。

(2)胰岛素释放指数：胰岛素释放指数=血浆胰岛素(μU/ml)/血浆葡萄糖(mg/dl)。正常人胰岛素释放指数恒小于0.3，多数胰岛素瘤病人大于0.4，可至1.0以上。另外对一些血糖很低而胰岛素不是很高的病人，还可计算胰岛素释放修正指数(血浆胰岛素×100/血浆葡萄糖-30)，如小于50μU/mg为正常，大于85μU/mg为胰岛素瘤。

3.肿瘤定位

β超和腹部CT检查有助于肿瘤的定位。

六、鉴别诊断

胰岛外肿瘤所致的低血糖症：以发源于上皮细胞和间质细胞的癌瘤为常见，如原发性肝癌、肺癌、肾上腺癌、纤维瘤等。血胰岛素浓度不高，且有原发瘤的临床表现，可资鉴别。

(1)肝病所致的低血糖：有明显的原发病的证据。

(2)其他内分泌腺病所致的低血糖：多见于垂体前叶或肾上腺皮质功能减退，各有其特征。

(3)精神异常和癫痫：胰岛素瘤低血糖发作时才出现精神异常和癫痫，检查血糖即可区分。

(4)特发性低血糖：见本章第三节。

七、治疗

1.低血糖发作时的治疗

轻者进食糖水或糖果，重者静脉注射50%的葡萄糖，症状即可缓解。严重者可继续给予5%～10%的葡萄糖静滴直至患者可进食，必要时可加入氢化可的松。

2.病因治疗

手术切除肿瘤为治疗的根本措施。

第三节  特发性功能低血糖

特发性功能低血糖最常见，约占70%，主要由自主神经功能失调、迷走神经兴奋性过高所致，为非器质性疾病、血糖利用过度性餐后低血糖、胃排空加速、胰岛素分泌增加所致。多见于神经质的中年妇女，症状多而体征少，为早发反应性低血糖，表现为轻度交感神经症状，持续不过30分钟可自行缓解，血糖略降低，胰岛素水平正常或略高，激发、抑制实验正常，病程长而不恶化。处理上加以宣教，少食多餐，低糖、高蛋白、高脂、高纤维饮食，尽量避免食用吸收快的碳水化合物食品，必要时可使用抗焦虑、镇静药及普鲁本辛等抗胆碱药。

(李竞  文重远  包艳  叶迎春)

第八章  血脂异常与脂蛋白异常血症

血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称。由于脂肪代谢或转运异常使血浆中一种或几种脂质高于正常称为高脂血症。脂质在血液中必须与 载脂蛋白结合以脂蛋白形式存在，因此，高脂血症常为高脂蛋白血症的反映。

第一节  血浆脂蛋白与载脂蛋白

脂蛋白是脂质与蛋白质结合的一种可溶性复合物。只有通过脂蛋白的形式，从肠道消化吸收的和在肝脏合成的脂质才能在血液中转运，进而为机体各组织所利用或贮存。脂蛋白呈球形颗粒状结构，其核心为疏水性的脂质(甘油三酯和胆固醇脂)，表层有亲水性的蛋白质、游离胆固醇和磷脂等成分。目前常用的脂蛋白分类法有两种：①利用超速离心法，根据脂蛋白密度大小的不同，可将脂蛋白分为5类：乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。这5种脂蛋白的密度依次序增加，而颗粒则依次变小。②利用电泳法，根据不同脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同，将脂蛋白分为乳糜微粒、前-β、β和α4条脂蛋白区带，分别与超速离心法分出的CM、VLDL、IDL和LDL以及HDL相当。

载脂蛋白是脂蛋白中蛋白质成分的总称，在脂蛋白的结构、功能与代谢等方面具有非常重要的作用。目前已发现的载脂蛋白有20多种，按载脂蛋白的组成分为Apo-A、B、C、D、E。

载脂蛋白的功能包括以下几方面：①维持脂蛋白的结构；②作为酶的辅因子，如Aop-CⅡ和Aop-AI分别是脂蛋白脂酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的辅因子；③作为脂质的转运蛋白，如HDL中的Apo-D使TG和CE在HDL、VLDL和LDL之间转运；④作为脂蛋白受体的配体。如Apo-B100和apo-E是LDL受体的配体，Apo-AI是HDL受体的配体，通过它们与受体特异性识别和结合。

人群中的血脂水平呈钟形正态分布，将人群血脂分布中最高的5%～10%部分，即第90～95百分位数以上的水平定义为高脂血症。

第二节  病 因 分 类

通常根据引起高脂血症的原因将其分为原发性和继发性两类。原发性高脂血症是由于遗传基因的缺陷所致，因全身系统性疾病所致者称为继发性高脂血症。可引起血脂升高的系统性疾病主要有糖尿病、甲状腺功能减退症、肝肾疾病、糖原累积症、系统性红斑狼疮、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外，某些药物如利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。

1967年Frendrickson等首先根据各种血浆脂蛋白升高的程度，将高脂血症分为五型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型)，连亚型在内分6型。该分类法不包括病因学，故称为表型分类。

1.Ⅰ型

主要是血浆中乳糜微粒浓度增高所致。血脂测定主要为甘油三酯水平升高，而胆固醇水平可正常或轻度升高。此型在临床上较为罕见。

2.Ⅱa型

单纯性的血浆LDL水平升高。血脂测定只有胆固醇水平升高，甘油三酯水平正常。此型在临床上比较常见。

3.Ⅱb型

血浆中VLDL和LDL水平均升高。血脂测定呈胆固醇和甘油三酯水平均升高。此型在临床上最为多见。

4.Ⅲ型

主要是血浆中的乳糜微粒残粒和VLDL残粒水平增加。血脂测定显示胆固醇和甘油三酯浓度均明显升高，且二者升高的程度基本是平行的。此型在临床上很少见。

5.Ⅳ型

血浆中VLDL水平增加。血脂测定显示血浆甘油三酯水平明显升高，而胆固醇水平则正常或偏高。

6.Ⅴ型

血浆中乳糜微粒和VLDL水平均升高。血脂测定甘油三酯和胆固醇水平均升高，但以甘油三酯升高为主。

高脂血症的简易分型方法，即将高脂血症分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合型高脂血症。

第三节  治    疗

高脂血症治疗的目的旨在通过降低血脂水平，进一步降低冠心病的患病率以及心血管事件的发生率。经历100余年的探索，人类已充分认识到血脂异常与动脉粥样硬化的发生和发展有着密切的关系。大量流行病学、基础和临床研究已明确血浆胆固醇特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平升高是冠心病的致病性危险因素。尤其是近年发表的临床实验结果一致表明，降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。在美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次指南(ATPIII)中明确指出：为了防治冠心病，调脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平。

在决定将LDL-C降至何种程度时，需要考虑患者是否同时合并其他冠心病的主要危险因素。因此，ATPIII除再次明确规定将冠心病患者的LDL-C水平控制在2.6mmol/L外，还提出应将具有冠心病等危症的个体血浆LDL-C也应降至2.6mmol/L。有三种情况属于冠心病的等危症：①有其他临床表现的动脉粥样硬化，包括周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病。②糖尿病。③存在多项危险因素且10年冠心病危险性>20％。

大量人群的研究结果一致显示，血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度与冠心病发病危险呈独立的负相关，低HDL-C是冠心病强有力的预测指标。许多专家推荐HDL-C1.0mmol/L(40mg/dl)作为已有心血管疾病或心血管疾病高危患者的治疗目标，尤其是2型糖尿病或代谢综合征患者。

原发性高脂血症的治疗措施主要有调整生活方式与饮食结构、降脂药物治疗、血浆净化治疗、外科治疗和基因治疗。具体的治疗方案则应根据患者的血浆LDL-胆固醇水平和冠心病的危险因素情况而决定。而且，降脂治疗的目标亦取决于患者的冠心病危险因素。一般而言，危险因素越多，则对其降脂的要求就越高(即目标血脂水平越低)。

继发型高脂血症的治疗主要是积极治疗原发病，并可适当地结合饮食控制和降脂药物治疗。

一、健康的生活方式

1.控制理想体重

许多流行病学资料显示，肥胖人群的平均血浆胆固醇和甘油三酯水平显著高于同龄的非肥胖者。除了体重指数(BMI)与血脂水平呈明显正相关外，身体脂肪的分布也与血浆脂蛋白水平关系密切。一般来说，向心性肥胖者更容易发生高脂血症。肥胖者的体重减轻后，血脂紊乱亦可恢复正常。

2.运动锻炼

大量事实证明，运动锻炼对降低血脂水平有积极作用。

3.戒烟

吸烟可升高血浆胆固醇和甘油三脂水平，降低HDL-胆固醇水平。

二、饮食治疗

饮食结构可直接影响血脂水平的高低。血浆胆固醇水平易受饮食中胆固醇摄入的影响，进食大量的饱和脂肪酸也可增加胆固醇的合成。尽管单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸具有降低血浆胆固醇、LDL-胆固醇水平和升高HDL-胆固醇水平的作用，但是二者所含的热量都较高，如果摄入过多同样可引起超重或肥胖。因此，饮食中的不饱和脂肪酸也不宜过多。

进食大量高糖(即富含蔗糖、葡萄糖及果糖)类食物，可使脂肪酸的合成增加，导致血浆VLDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯水平升高，HDL-胆固醇水平下降。所以，饮食中的碳水化合物应以谷类为主，并适当控制纯糖类食品的摄入。

三、调脂药物治疗

无冠心病者经过3～6个月的生活方式调整及饮食控制，或有冠心病者再进行1～2个月的非药物性基础治疗后，其血脂水平仍未达到控制标准，均应合理地选用降脂药物以行进一步治疗。

胆酸螯合剂药物主要是通过在肠道内与胆酸结合后形成不易吸收的螯合物，干扰胆酸的肝肠循环。粪便胆酸排出增多，可减少肠道内的胆固醇吸收，治疗剂量的胆酸螯合剂可使血浆总胆固醇水平降低10%～20%，LDL-胆固醇下降15%～25%，HDL-胆固醇可有中度升高。考来烯胺(又名消胆胺)：常规剂量为每次4～5g，每日1～3次。服药时宜从小剂量开始，一般每日总量不超过24g。约有2%的患者可出现恶心、腹胀、腹痛、便秘等胃肠道反应，通常与用药剂量大小有关。长期服用者可引起脂肪吸收不良，应适补充VitA、VitD、VitK等脂溶性维生素及钙盐。近年来已较少使用。

HMG-CoA还原酶抑制剂(又称他汀类降脂药)可与HMG-CoA竞争性地与HMG-CoA还原酶进行结合，抑制体内胆固醇的生物合成。一般常规剂量的药物可使血浆总胆固醇下降30%～40%，LDL-胆固醇下降25%～50%，甘油三酯中等程度下降，HDL-胆固醇轻度上升。约有2%～3%的患者服药后可出现恶心、腹胀、腹泻或便秘、头痛、失眠、乏力、皮疹、肌病及肝功能异常等副作用。他汀类不仅是目前降LDL-C疗效最强的药物，而且也是惟一能降低冠心病患者总死亡率的调脂药物。

烟酸可抑制cAMP的形成，使甘油三酯脂肪酶活性降低，并可减慢脂肪组织中的脂肪分解。常用剂量的烟酸可使总胆固醇的LDL-胆固醇降低15%～30%，甘油三酯降低20%～80%，剂量为每次1～2g，每日3次。服药初期宜从小剂量开始，可出现面部潮红、皮肤灼热或瘙痒等副作用。

苯氧芳酸类或贝特类主要是增强脂蛋白脂酶的活性，使甘油三酯的水解增加。对治疗高甘油三酯血症有显著疗效。非诺贝特(商品名：力平脂)常用剂量为每次0.1g，每日3次。苯扎贝特又名必降脂：一般治疗剂量为每次0.2g，每日3次。吉非贝齐又名诺衡：常用剂量为每次0.9g，每日1次或每日上午服0.6g，下午服0.3g。

四、调脂药物的选择

通常，轻、中度高胆固醇血症，可选用小剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂；较严重的高胆固醇血证可选用树脂类胆酸螯合剂或HMG-CoA还原酶抑制剂，或二者联合使用；一般的高甘油三酯水平，选用贝特类药物；对于混合型高脂血症，如以TC和LDL-C升高为主，以他汀类药物为首选，如以TG 升高为主则用贝特类药物，若均增高应以降TC为主要目标，需谨慎采用联合治疗，尤其是他汀类与贝特类降脂药物。

(李竞  包艳  叶迎春)

第九章  肥  胖  症

第一节  概    述

一、定义

肥胖无论是在发达国家或发展中国家，其发病率都迅速上升，它对人类的危害性也日趋明显。那么该如何判断肥胖呢？它的诊断标准主要有以下三种：

1.脂肪含量

按体内脂肪百分比，如果男性＞25%，女性＞30%则可诊断为肥胖病。临床上测定体脂的方法很多，如密度测定法、体液比重测定法、双光子法、体内钾测定法、电传导法、CT及MRI等。通过测定体脂含量判断肥胖最准确，但价格昂贵、操作复杂，在临床上并不实用。

2.体重指数(BMI)

这是目前临床上最为常用的指标。1998年WHO肥胖症顾问小组提出了根据BMI诊断肥胖的标准：BMI≥25kg/m^2
为超重，BMI为 25～29.9 kg/m^2
为肥胖前期，BMI为 30～34.9 kg/m^2
为肥胖Ⅰ级，BMI为 35～39.9kg/m^2
为肥胖Ⅱ级，BMI≥40 kg/m^2
为Ⅲ级。以上标准主要基于欧洲人的资料制定，但由于肥胖病的患病率及身体脂肪的分布有种族差异，故在亚太地区另有一个分级标准：BMI为 ≥23kg/m^2
为超重，BMI为 23～24.9 kg/m^2
为肥胖前期，BMI25～29.9kg/m^2
为肥胖Ⅰ级，BMI≥30kg/m^2
为肥胖Ⅱ级。

3.相对体重

肥胖度=实际体重-标准体重/标准体重×100%。目前标准体重常用的计算法有两种：

一种是：［身高(cm)-100］×0.9=标准体重(kg)

另一种是：男性  身高(cm)-105=标准体重(kg)

女性  身高(cm)-100=标准体重(kg)

若计算值为±10%属正常范围，大于10%为超重，大于20%为肥胖，超过20%～30%为轻度肥胖，超过30%～50%为中度肥胖，大于50%为重度肥胖，大于100%为病态肥胖。

二、分类

1.肥胖从体形上区分可有以腹部肥胖为主的向心性肥胖和全身匀称型肥胖；以脂肪沉积的部位来区分，可分为皮下脂肪沉积性和内脏脂肪沉积型。向心性肥胖者最粗的部位是腹部，即腰围最大，全身匀称型肥胖者最粗的部位是臀部，即臀围最大。腰围大于臀围者发生动脉硬化、冠心病、高血压病的危险性较匀称型肥胖者高2～3倍以上。有研究资料证实：腰围与臀围的比例(WHR)大于0.7的女性，不论其体重多少，OGTT异常者占60%以上，而下肢肥胖者无一例异常。所以就体形来说，肥胖者要重视腰围与臀围的比值，腰围越大，危险性也越大，对这类病人的治疗就更为迫切。当然，这种分类方法并不代表腰臀比正常的肥胖患者的危险性减少，应引起注意。

2.肥胖发病机制上，可分为单纯性肥胖和继发性肥胖。

(1)单纯性肥胖是各类肥胖最常见的一种，约占肥胖病人的95%左右。这种病人全身脂肪分布比较均匀，没有内分泌紊乱现象，也无代谢性疾病。并且有肥胖家族史。主要是由遗传因素及营养过度所引起。

(2) 继发性肥胖包括下丘脑性肥胖、甲状腺功能低下、库欣综合征、高胰岛素性肥胖、性腺功能低下、多囊卵巢综合征、先天性遗传性肥胖，如Alstrin 综合征，即视网膜变性-糖尿病-耳聋综合征；Laurence-Moon-Biedl综合征，即肥胖生殖机能减退综合征；Cpenter综合征，即尖头-指(趾)畸形综合征等以及药物所致肥胖(如噻嗪类药物)。在继发性肥胖中，成人以库欣综合征和甲减常见，儿童中以颅咽管瘤所致下丘脑型肥胖占首位。本章主要介绍前者。

第二节  流行病学、病因及发病机制

一、流行病学

单纯性肥胖的发生率在世界各地有所不同。在美国肥胖的发病率约为3%～20%；英国为2%～10%；意大利、瑞典、澳大利亚、新西兰均在2%～3%；新加坡为3.5%；尼日利亚为3.2%～5.1%。我国目前尚缺乏肥胖患病率的大系列人群抽样调查，但可以肯定的是随着我国国民收入的增加，饮食结构的改变，我国肥胖的患病率确有增加的趋势。二、病因及发病机制

肥胖的病因很复杂，至今尚未完全阐明。包括遗传、神经精神因素、饮食异常、能量代谢异常等。目前多数人认为单纯性肥胖病的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。

1.遗传因素

患者通常有明确的家族史。研究表明父母一方肥胖的，其子女的肥胖发生率为32%～33.6%，父母双方均肥胖的，其子女的肥胖发生率约为50%～60%。遗传因素对肥胖的影响是多方面的。如可影响体重指数、皮下脂肪厚度及内脏脂肪等。遗传对脂肪分布类型也有很强的影响；过度喂养后体重增加的敏感性是由遗传决定的，个体间能量(即基础代谢率、食物的热效应、运动的热效应)支出受遗传的影响。在不同的个体之间，父母的饮食、生活习惯对其子女有直接影响，但另有学者报道了体内脂肪蓄积与遗传因素相关性只占5%～10%，这一数据也说明，遗传并非是产生肥胖的惟一因素。

2.神经精神因素

下丘脑有两种调节摄食活动的神经核，一是腹内侧核，称饱食中枢，二是腹外侧核，为饥饿中枢。当腹内侧核破坏后，动物进食增多而致肥胖。但在单纯性肥胖的发病过程中，这两个神经核是如何起作用尚不清楚。另外，高级神经活动在调节饥饿和饱胀感方面发挥一定的作用，如情绪对人类的进食行为有显著影响。

3.饮食异常

食物的可得性是导致肥胖的物质基础；饮食结构也与肥胖病的发生有关，喜欢吃甜食、油腻食物、喜欢吃稀汤及细软食物而不愿吃纤维素类食物的人，容易发生肥胖；不良的饮食习惯是导致肥胖的另一个原因。一些肥胖病人进食量大，并不是因为有饥饿感，而是一种习惯。吃饭速度过快、睡前进食也容易导致肥胖；此外，人体内还有一些神经肽和激素可能参与摄食的调节，如韩蛙皮素、胃动素、生长抑素、胰岛素等。

4.能量代谢异常

人体摄入的能量或用于做功，或用于产热，或用于能量贮存。近年来的研究表明能量消耗减少在肥胖的发病中可能起一定的作用。应用直接或间接测热仪可以测定24小时的能量消耗(24EE)(twenty-four hour energy expenditure)。发现个体间24EE有很大差异。24EE包括由静息代谢率(BMR)、食物热效应(TEF)和体力活动所消耗的能量。目前普遍认为TEF较低而非体力活动是体重增加的一个危险因素。

5.其他因素

社会环境、性别不同、年龄的差异、职业的不同、吸烟、饮酒等都与肥胖的发生有关。

第三节  临 床 表 现

一、心血管疾病

心血管病的危险因素包括高血压、高血脂症、吸烟、高胰岛素血症、纤维蛋白原升高、体力活动减少及遗传因素。肥胖病患者与这些危险因素的绝大部分相关联。另外肥胖病患者的体积增大，体循环和肺循环血流均增加，心脏负担加重，易使患有冠心病的肥胖病人发生心肌梗塞和猝死。肥胖病人中的30%～50%合并高血压肥胖者发生高血压可能与以下因素有关：肥胖病人血中基础的和刺激后的去甲肾上腺素水平增高，它使周围血管阻力升高,高胰岛素血症也可能起一定的作用。

二、肺功能异常

严重的肥胖病患者由于胸壁和腹腔脂肪组织增加，肌肉相对乏力，使呼吸运动受限、肺通气不良。肺容量、肺活量及功能残气量均减少，气道早期闭合，造成死腔通气增加，使通气/血流比例失调，而导致低氧血症，严重时合并高碳酸血症，呼吸性酸中毒。

严重肥胖还会产生一种特殊类型的肺心病，称做肥胖通气不良综合征，现称睡眠呼吸暂停综合征(又称皮克威克综合征)。主要表现为呼吸困难、不能平卧、间歇或潮式呼吸困难、心悸、紫绀、浮肿、神志不清、嗜睡及昏睡等。对一般的强心、利尿治疗效果不佳，一旦体重下降，肺通气和换气功能大多能缓解，甚至恢复正常。

三、内分泌代谢异常

空腹及餐后胰岛素分泌及血浆浓度增高(高胰岛素血症)，空腹时可达30μU/ml，餐后达300μU/ml，约2倍于正常人，由于脂肪、肌肉、肝细胞等胰岛素受体数降低而对胰岛素不敏感，患者糖耐量常减低，总胆固醇、甘油三脂、游离脂肪酸常增高，呈高脂蛋白、高胆固醇血症伴低高密度脂蛋白血症，为促发动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病、胆石症等病的基础。血浆氨基酸及葡萄糖都倾向于增高，形成刺激性β细胞分泌的恶性循环。甲状腺功能一般正常，但T3可偏高，基础代谢可偏低。血中皮质醇及24小时尿17-羟类固醇排出量可增高，但小剂量地塞米松抑制试验及日夜周期改变正常，提示与肥胖有关而肾上腺皮质功能并不亢进。饥饿时或胰岛素诱发的低血糖症中生长激素分泌减少，促进脂肪分解作用减弱。妇女患者多经血量减少、闭经、不育，提示性功能异常。有时伴多囊卵巢，有经少、闭经、不育及男性化症候群。男性多有阳痿，类无睾症者常偏胖。

四、消化系症候群

有胃纳亢进、善饥多食、便秘腹胀等症，特别是伴糖尿病者更明显。肝脏可呈脂肪变性而肿大。伴胆石症者有慢性消化不良、胆绞痛发作史。可伴有腹壁疝及横膈疝。

五、其他

肥胖病人患胆石症、胆囊炎较多，这是由于该类患者血液中胆固醇浓度增高，而导致其胆汁中的胆固醇含量增高。呈过饱和状态，以致沉积形成胆固醇结石。在此基础上又易合并胆囊炎；肥胖男性的结肠癌、直肠癌和前列腺癌的发病率增加，女性肥胖患者子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌的发病率增加；肥胖妇女的不孕、外阴及阴道炎、子宫功能性出血、月经异常的发病率均较高；肥胖患者的骨关节负荷长期过高，下肢和脊柱易发生增生性关节炎，常有腰腿疼痛；肥胖病人还易患下肢静脉曲张、痛风、皮肤糜烂等多种疾病。

由于肥胖与威胁人类健康的许多疾病的发生密切相关，所以要对肥胖病采取积极的防治措施。

第四节  诊断、鉴别诊断及治疗和预后

一、诊断及鉴别诊断

根据体重及体征可诊断，但应鉴别单纯性和继发性肥胖症。如有高血压、紫绀、闭经伴尿17-类固醇偏高者与皮质醇增多症混淆，宜进行小剂量(2mg/日)地塞米松实验以资鉴别。代谢率偏低者须做甲状腺功能实验以除外甲状腺功能减退症。有垂体前叶功能低下或伴有下丘脑综合征者宜详查内分泌功能、蝶鞍、视野等，必要时须电子计算机体层扫描、薄分层摄片、磁共振，甚至气脑等以鉴别空泡蝶鞍、垂体瘤。闭经、不育伴泌乳者应除外多囊卵巢。无明显内分泌紊乱伴下午脚肿者应除外水钠潴留性肥胖症，立卧位水实验常有帮助。此外尚须查明是否有糖尿病、冠心病、动脉硬化、痛风、胆石症等。

二、治疗及预后

肥胖的治疗是一个非常棘手的问题。目前治疗肥胖的方法有饮食控制、行为矫正、体育锻炼、药物治疗和手术治疗。前三种为基本治疗。药物治疗仅是一个辅助手段，手术治疗不宜常规使用。医疗实践证明，减肥过程实际上是对肥胖患者生活、饮食、习惯的艰苦改造过程。患者要有坚定的信念、坚强的意志和持久的耐力，同时辅以一系列的措施。

(一)饮食疗法

人体内存积大量的脂肪才能肥胖。而体内大量的脂肪的来源是经口摄入。所以减少脂肪的摄入，或者改善热能的摄入就可以起到有效减肥的目的。饮食疗法根据每天摄入能量的多少分为三种：禁食、超低能量饮食、低能量饮食疗法。

1. 禁食(其能量为零)

禁食作为一种治疗肥胖病的方法，已有70多年的历史，但对其效果的评价尚不一致，甚至相互矛盾。有学者认为，肥胖者短期禁食毫无结果，长期禁食至多也是暂时有效，但有人持相反的观点。本疗法在临床上使用时，首先必须选择严重肥胖但没有合并症、愿意合作且急于取得疗效的患者。疗程一般为10～14天，不宜过长。该疗法对生长发育期儿童和有严重合并症的成年肥胖患者不宜使用。禁食疗法的体重减少不只是脂肪组织的减少，脂肪外体重亦大量减少，可导致各种副作用，如严重的肌肉和内脏组织损害、酸中毒、心肌断裂等，甚至还有禁食者死于心功能不全的报道。故禁食不能成为减肥的主要疗法。

2. 极低能量饮食(VLCD)

由于禁食疗法有很多不良作用，很难被大多数人所接受，于是人们就着手制定超低能量饮食疗法，即每日2500焦耳左右的热量，这种饮食疗法特别强调补充高质量的蛋白质。人是一个有机的整体，当能量负平衡时，机体在动员脂肪提供能量的同时，不可避免地要损耗体内的蛋白质，因此必须供给高质量的蛋白质以减少体内蛋白质的丢失，一般主张每公斤理想体重补充0.8～1.5克高质量蛋白，且需要补充维生素和矿物质。为了防止肾损害，每日必须饮水1.5～3升。

但极低能量饮食也存在一些副作用，其中最严重的是猝死。早期的VLCD以水解胶原为蛋白质的来源，用后就有猝死的报告。致死的原因可能是心律失常和心肌炎，原因可能是：水解胶原中矿物质含量不足使体内电解质紊乱造成心律失常；劣质蛋白质中某些有毒物质损害心肌。近年来对患者作适当的选择且在医生的监测下应用含有高质量蛋白质，并富含维生素和矿物质的极低能量饮食减肥是比较安全的。极低能量饮食疗法还有其他的一些并发症：饥饿、头痛、恶心、呕吐、便秘、腹痛，并可诱发胆石症、胆囊炎，还可使痛风的病情加重。

极低能量饮食疗法并不适用所有的患者。它的绝对禁忌证包括：恶性心律失常、不稳定型心绞痛、蛋白质消耗性疾病(如库欣综合征、系统性红斑狼疮)、肝肾功能衰耗者；应用引起蛋白质丢失药物(如类固醇激素及抗癌药)的患者；体重未超过理想体重的20%或BMI＜25kg/m^2
者；有酮症的糖尿病患者。它的相对禁忌证包括：充血性心力衰竭、应用排钾性利尿剂及肾上腺素能促进剂、超重低于50%BMI＜30kg/m^2
者。

尽管VLCD治疗在肥胖病中具有较好的近期效果，但长期观察其退出率仍然较高，且绝大多数患者的体重又很快恢复到原来的水平。

以上饮食疗法只能短期应用,而减肥治疗是长期的。因此不能完全依赖它们，而应以含量低，营养丰富的普通食品减肥。

3. 低能量饮食

该疗法是为了维持经过禁食、超低能量饮食及运动疗法而达到理想体重的饮食。其能量是根据病人的实际情况而定。类似临床上的糖尿病饮食。它要求每日平均热量为120kJ/kg。其中蛋白质占15%～20%，且应为每公斤体重0.8～1.0克，糖类占50%，脂肪提供的热量占10%以下。同时为了长期坚持下去，食物的种类要求调整好，要有充足的维生素、矿物质、微量元素等。

(二)行为矫正疗法

肥胖病患者除能量摄入增加外，大多数有一些不良的生活、饮食习惯。经研究发现，接受行为疗法的病人在保持体重减少方面更加成功。

(1)首先要教给患者一些营养学知识，使其能正确选择低热量、高蛋白、低脂肪和高纤维的食物，巩固疗效。不吃或少吃肥肉、黄油、奶酪、软饮料，适当多吃一些蔬菜以减少热量的摄入，增加饱腹感。

(2)进餐次数减少也会促进肥胖，成人若少餐多吃会增加脂肪的沉积，增加体重，同时还容易升高血清胆固醇而降低糖耐量。研究表明：采取一日三餐的饮食方法最有利于减肥，因此要尽量避免少餐多吃。

(3)进食速度越快达到同样饱腹感所需要的食物就越多，减慢进食速度，增加咀嚼次数能有效减少摄食量。甚至有人主张每口食物至少应咀嚼30次。

(4)正确分配好三餐，在低热量的前提下适当增加早、中餐的比例，尽量减少晚餐量，并且晚餐要早吃，不要睡前加餐。避免在晚间能量支出减少的情况下，摄入量过多使多余的能量以脂肪的形式贮存起来，日积月累导致肥胖。

(5)有的肥胖病患者一直要到他们自觉饱胀后才停止进食，这也是一种不良的生活习惯，应告诉病人养成不饿时即应停止进食的习惯；另外戒掉吃零食的习惯；并少吃煎、炒、炸的食物，因为这类食物含热量高。

此外，还要让病人做好饮食日记，记录体重的变化。然后，对记录进行具体的分析，根据其中所存在的问题来调整减肥方案。

(三)运动疗法

运动疗法是肥胖病人减肥治疗的重要手段之一，它的重要性仅次于饮食控制，科学地选择运动疗法配合饮食控制，常能达到预期的目的。

单纯饮食控制时机体的代谢率降低，能量支出减少，辅以体育锻炼时使能量消耗增加，两者结合使能量进一步负平衡。同时，体育锻炼还可以减少单纯低能量饮食造成机体蛋白质的丢失，迫使更多的脂肪分解，促进体内蛋白质的合成，减肥的同时增强体质。某些运动还可使肌纤维的类型发生改变，从而使机体胰岛素的敏感性增加，改善糖耐量。体育锻炼还可对肥胖病患者的心肺功能产生有益的影响，对其神经系统和心理有良好的调节作用，增强治疗信心。

肥胖病人必须在医学检查、体力测定的基础上，选择恰当的运动量。衡量运动量最简便的一种方法是：活动时脉搏为120～130次/分，活动后疲劳感于10～20分钟渐渐消失为宜。运动量由小到大，循序渐进，不要过度疲劳，并要持之以恒。

进行体育锻炼还要选择适当性质的运动。体力活动可使体内脂肪减少，但不是所有性质的体力活动都有同样效果。我们主张采用中等量的有氧运动，如慢跑、中快速步行(115～125步/分)、体操、游泳、爬山和太极拳等，这些都是利用体内脂肪燃烧作为能量，而这正是治疗的目的。而短时间的强烈运动，如百米赛跑、跳高等主要是由糖类酵解提供能量，也就是消耗体内的糖类，减肥效果远不如动力性活动好。因此，肥胖患者应选择适当的运动项目，不可盲目锻炼。

(四)减肥药物治疗

肥胖病的药物治疗不占有重要地位。因为迄今为止，人们远没有掌握治疗肥胖病真正有效的药物。不少医生认为采用药物治疗会使病人只把希望寄托在药物治疗上，而不重视饮食及运动疗法，但也有医生认为在饮食控制的基础上辅以药物治疗，可使患者食欲降低，同时体重下降，可达到吸引病人来治疗，长期坚持下去的目的。

治疗肥胖的药物主要有四大类：食欲抑制剂；促进能量代谢和产热的药物;影响消化、吸收的药物；促进局部脂肪分解的药物。

1.食欲抑制剂

中枢食欲抑制剂大多通过儿茶酚胺、5-羟色胺的作用影响摄食和饱食中枢，从而起到抑制食欲的作用。

1)作用于去甲肾上腺素能系统的药物：

(1)苯丙胺及衍生物：该类药物有苯丙胺以及其一系列衍生物(苯甲丙胺、苯甲吗啉、苯双甲吗啉、去甲麻黄素、二乙胺苯酮等)。这一组药物均能促进多巴胺和去甲肾上腺素的释放，同时阻断神经末梢对儿茶酚胺的再摄取，影响食欲；并能刺激中枢神经系统，促进代谢和增加产热，增加肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的摄取和利用；影响脂肪的代谢，苯丙胺、苯甲丙胺促进脂肪分解，可使血浆甘油三脂和游离脂肪酸浓度增加；氯苯丁胺有明显降低血总脂及胆固醇的作用。

此类药物的副作用有神经过敏、易激动、心悸、头痛等，血压增高、恶心、呕吐并有成瘾性。由于苯丙胺的副作用较大，英美等国已禁止使用该药。临床上使用的主要有二乙胺苯酮、苯丁胺树脂、氟苯丙胺等。药物疗效见于用药后3～6周，有的于6～8周后失效。长期、间歇使用似可使副作用及失效率减少。该类药物的禁忌证包括：甲亢、青光眼、交感胺类过敏者、甲单胺氧化酶抑制剂者、孕妇等从事危险职业者。

(2)吲哚类及其衍生物：它们是另一类拟儿茶酚胺神经递质类药物。包括氯苯吲哚和环咪吲哚。可兴奋脑内β-肾上腺能神经元而直接抑制下丘脑的摄食中枢，并可促进脂肪、肌肉组织对葡萄糖的摄取。副作用较苯丙胺类小，对血压和心率无影响。

2) 拟5-羟色胺神经递质类药物：它具有降低食欲的作用，根据作用机制的不同可分为以下两类：

(1) 促进5-羟色胺释放的药物：氟苯丙胺又称氛氟拉明。它可兴奋下丘脑饱食中枢，同时抑制摄食中枢的电活动；且可通过增加神经末梢中5-羟色胺的释放，从而发挥抑制食欲的作用；增加周围组织对胰岛素的敏感性，并能促进肌肉等组织对葡萄糖的摄取和利用；使血浆中甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇减低，高密度脂蛋白胆固醇升高。该药无中枢神经系统兴奋作用，长期治疗无依赖性，适用于高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症的肥胖病人。它的主要副作用有腹痛、头晕、乏力、嗜睡、脱发、恶心呕吐及夜尿增多，部分患者用药后抑郁，故抑郁症禁用。驾驶员及高空作业者也应慎用。

(2) 抑制5-羟色胺再摄取的药物：以氟西丁为首选。本类药物通过阻滞神经元突触对5-羟色胺的摄取，而增加大脑内5-羟色胺与突触后膜受体作用的时间，以增强其抑制摄食中枢的功能。有人证实：每天60mg可显著降低体重，一般维持治疗6～8周，且体重指数大及嗜碳水化合物的患者减肥效果更佳。副作用有嗜睡、恶心、失眠、头痛、口干、紧张、腹泻等。长期应用该药还待一步观察。

3) 阿片类受体拮抗剂：纳络酮是该类药的代表，它可抑制人脑内阿片系统对食欲和进食行为的兴奋作用。它的作用时间较长，是较为理想的药物。使用该药2mg/kg体重，可使人的食欲降低。但一般剂量不应过大，如每日超过30mg，可导致肝功能损害。

2.促进代谢和产热的药物

(1) 甲状腺激素：从理论上讲甲状腺激素能提高机体的代谢率，增加热量消耗，是理想的减肥药物，但甲状腺激素所致的体重下降的75%源于瘦体重，它增加蛋白质的分解，骨钙丢失，对许多系统，特别是心血管系统产生不利影响，故不主张用于肥胖病的治疗。

(2) 生长激素：它能增加脂肪氧化分解,使代谢率升高；注射生长激素后可使体脂减少，它还可使低热量饮食者的蛋白丢失减少，但由于其有肢端肥大症的作用，故它在治疗肥胖病中的作用尚有争论。

(3) β_3
肾上腺能促效剂：目前在临床上应用的该类药BRL26830A，它可使机体产热增加，能量支出增多。在不影响摄食量的情况下，降低其体重和体脂，且可不使内脏和皮肤蛋白减少，还可促进肌肉的合成代谢。它的常用量为200～400mg/d，疗程为6～8周。目前尚属试用药，未广泛用于临床。

(4) 麻黄素与咖啡因的混合物：麻黄碱可通过中枢神经系统发挥厌食作用，还可刺激产热，咖啡因具有产热的促进作用。两者按一定的比例(前者20mg、后者200mg)混合后，每日给药三次，辅以低热量饮食有较明显减少体内脂肪的作用，此药尚未广泛应用。

3.影响消化、吸收的药物

(1) 食用纤维：它含有多糖、木质素、半纤维素、树脂和藻酸盐。它可延长胃排空的时间，增加饱腹感；减少能量和营养的吸收，影响胃肠道激素的释放。一般每日用量为6～10g，缺点是有轻度腹胀，排气和排便增加。

(2)蔗糖多脂：它具有普通烹调油的外观特征，但是不被消化吸收，用它替代食用油，对肥胖病人减肥治疗是很合适的，但长期应用可能导致脂溶性纤维素的缺乏。目前，只对其近期疗效进行了研究。

4.促进局部脂肪分解的药物

可在脂肪堆积处注射去甲肾上腺素使局部脂肪组织动员，达到减肥的目的。

5.其他

如消化淀粉酶抑制剂、脂肪酶抑制剂、葡萄糖酶抑制剂(A0-128)等。目前还发现胃排空抑制剂(苏-氯柠檬酸及其衍生物)可通过抑制胃排空或增加肠道激素分泌而增强饱腹感。

第五节  研 究 进 展

虽然肥胖的发病率在逐年上升，但其发病机制尚未完全明了。自发现瘦素(leptin)以来，对该病的认识进入了一个新的阶段。瘦素为肥胖基因(ob)编码产物，含有167个氨基酸，其中N端21个氨基酸的信号肽在翻译后加工过程中被剪切，所以成熟的瘦素只有146个氨基酸，分子量约为16kU。它是主要由脂肪细胞分泌的一种循环激素，通过与中枢神经系统的瘦素受体结合，调节能量代谢、摄食行为和体重平衡及参与内分泌调节功能。现认为肥胖患者大多不缺乏瘦素，而是高瘦素血症，即对瘦素可能存在抵抗。目前除了瘦素与肥胖的关系得到广泛的关注以外，2000年由美国宾夕法尼亚大学医学院发现的另一种新激素——抵抗素又成为了肥胖研究的新热点，其作用是抵抗胰岛素，使血糖水平升高，脂肪细胞增生繁殖而致肥胖。这是糖尿病和肥胖研究领域的突破性进展，这两者的研究，将对明确肥胖病病因及为肥胖病的治疗开辟新的前景。

(李竞  包艳  叶迎春  王芳)

第十章  骨质疏松症

骨质疏松(osteoporosis，OP)是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢疾病。本病常见于老年人，但各年龄时期均可发病。骨质疏松是一种临床综合征，其发病率为所有代谢性骨病之最。

OP可分为原发性和继发性两类。原发性者又可分为两种亚型，即I型和Ⅱ型。Ⅰ型主要由于雌激素缺乏所致，女性的发病率为男性的6倍以上，此型由破骨细胞介导，常见于绝经后数年内的女性，骨质的快速丢失主要为小梁骨，尤其是脊柱、桡骨远端。Ⅱ型(老年型)OP多见于60岁以上的老年人，主要累及的部位为锥体和髋骨。继发性OP常伴发于其他原发性疾病之后，如内分泌代谢性疾病(甲旁亢、Cushing综合征、甲亢、性腺功能减退症和糖尿病等)、血液疾病(如骨髓瘤、白血病等)、胃肠疾病、长期卧床、制动等。

第一节  病因与发病机制

正常成熟骨的代谢主要以骨重建形式进行。在全身激素、局部细胞因子和其他调节因子的协调作用下，骨组织不断吸收旧骨，生长新骨，形成了体内骨转换的相对稳定状态。成年后，骨转换的趋势是：①随着年龄的增长，骨形成与骨吸收的比例逐年下降，故骨矿密度(BMD)或骨矿含量(BMC)逐渐降低，正常情况下，每年的BMC丢失速度约0．5％。②老年男性的BMC下降速率慢于老年女性，因为后者除老年因素外，还有绝经后雌激素缺乏等因素参与。③BMC的丢失伴有骨微结构的紊乱和破坏，当骨量丢失到一定程度时，骨的微结构发生变化，有的结构(如骨小梁)无法维持正常形态，发生骨小梁的变窄、变细、弯曲，错位甚至断裂(微损害，微骨折)。有的被全部吸收形成吸收空洞和空隙；骨皮质变薄、小梁骨数目减少，脆性增加，直至发生整骨的自发性压缩性骨折(如锥体)或横断性骨折(如股骨颈、桡骨远端)。

原发性骨质疏松的病因和发病机制仍未阐明。凡可使骨的净吸收(抵消骨形成后发生的骨量减少)增加，促进骨的微结构改变的因素都会促进原发性骨质疏松的发生。一、骨吸收及其影响因素

骨吸收主要由破骨细胞介导。在某些病理情况下，破骨细胞的数目和活性增加，导致骨吸收过多，发生骨质丢失。

1．雌激素

雌激素主要抑制骨吸收，雌激素缺乏时，破骨细胞功能增强，骨丢失加速。卵巢摘除或过早闭经的女性，由于雌激素缺乏，较易发生骨质疏松，说明雌激素对骨量的维持至关重要。

2．活性维生素D

尤其是1，25-(0H)2
D_3
可加速小肠绒毛细胞成熟，促进钙结合蛋白(CaBP)生成，增加肠钙吸收。活性维生素D_3
缺乏(可伴有血清钙下降)导致骨盐动员加速，引起继发性骨吸收增强。维生素D_3
代谢物对骨组织的作用具有两重性，生理量的1，25-(OH)2
D_3
可刺激成骨细胞活动活性，促进骨形成；但大剂量可激活破骨细胞，增强破骨细胞的骨吸收作用。3.降钙素(CT)

破骨细胞膜上有CT受体，CT可直接抑制破骨细胞分化、成熟和活性，但作用短暂。4．甲状旁腺素(PTH)

一般认为，PTH作用于成骨细胞，通过其分泌的骨吸收因子(如白介素IL-6、IL-11等)促进破骨细胞的作用。另外，随着年龄的增加，肠钙吸收减少，1，25-(ＯＨ)2
D_3
生成量下降，血PTH逐年增高，这种作用也导致骨吸收增多和骨质疏松。5.其他因子

不同部位的骨质疏松情况可完全不同，这表明，局部因子在骨质疏松的发病中比循环激素更重要。骨质疏松病人多有IL-1、IL-6和TNF增高。IL-6为一种多功能细胞因子，可作用于骨组织早期的破骨细胞，促进其分化和活性，刺激骨吸收。二、骨形成及其影响因素

骨的形成主要由成骨细胞介导。在成骨过程中，向基质分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，类骨被矿化为正常骨组织。

出生后的骨骼逐渐发育和成熟，骨量不断增加，约在30岁左右达到一生的骨量最高值(骨峰值)。青春发育期是人体骨量增加最快的时期，如因各种原因导致骨骼发育和成熟障碍致骨峰值降低，成年后发生骨质疏松的可能性越小或发生的时间越晚。因此，影响人体骨量的另一因素是增龄性骨丢失前的骨峰值，至骨峰值年龄以后，骨质疏松主要取决于骨丢失的量和速度。骨峰值主要由遗传素质决定，但营养、生活方式和全身性疾病等对峰值骨量也有明显影响。1.遗传因素

对同卵双胞胎的研究发现，遗传因素决定了70％～80％的峰值骨量。研究发现，多种基因参与了骨量的获得和骨转换的调控。这些基因主要包括：受体基因(维生素D受体、雌激素受体、降钙素受体、β_3
肾上腺素能受体、糖皮质激素受体等)；细胞因子、生长因子、激素和基质蛋白基因。

2.钙的摄入量

钙是骨矿物质中最主要的成分。钙不足必然影响骨矿化。在骨的生长发育期和钙需要量增加时(妊娠、哺乳等)，摄入钙不足将影响骨形成和骨峰值。增加钙摄入量有助于防治骨质疏松，但还必须同时考虑其他食物和营养成分的摄入量。

3.生活方式

足够的体力活动有助于提高骨峰值。成骨细胞具有接受应力、负重等力学机械刺激的接受体(acceptor)，故成年后的体力活动是刺激成骨细胞的一种基本方式，而活动太少者易于发生骨质疏松。此外，吸烟、酗酒和高蛋白、高盐饮食、大量饮用咖啡、维生素D摄入不足和光照减少等均为骨质疏松的易发因素。长期卧床失重(如太空宇航员)也常导致骨质疏松。三、继发性骨质疏松的致病因素

由明确病因的疾病所引起的骨量减少统称为继发性骨疏松。常见的疾病主要有：1.内分泌疾病

主要有甲旁亢、Cushing综合征、性腺功能减退、甲亢、泌乳素瘤和高泌乳素血症、糖尿病和四肢端肥大症等。

2.肝脏疾病和营养性疾病

引起骨质疏松的原因主要有：①肠吸收钙磷减少；②25-羟化酶活性下降；⑧肝脏灭活一些骨吸收促进因子的能力下降；④维生素D吸收障碍。

3.血液疾病

淋巴瘤和淋巴增殖性恶性肿瘤可伴有骨质疏松。骨质疏松也是其他血液性疾病的常见并发症。4.药物

导致骨质疏松的药物主要有肝素、抗惊厥药、苯妥英钠、巴比妥娄、卡马西平(卡巴咪嗪)、环孢素(环孢素-A)等。

第二节  诊断与鉴别诊断

详细的病史和体检是临床诊断的基本依据。根据WHO专家组的诊断标准，骨质疏松的诊断需根据BMC(或BMD)测定结果，以确定是骨量减少(低于同性别骨量的1SD以上但小于2.5SD)、骨质疏松(低于峰值骨量的2.5SD以上)或严重骨质疏松(骨质疏松伴一处或多处自发性骨折)，然后再确定是原发性或继发性骨质疏松。

原发性骨质疏松的主要原因为老年高龄(Ⅱ型)和绝经后缺乏雌激素(Ⅰ型)，两者在许多方面均有区别，见表5-11-1。

表5-11-1　Ⅰ、Ⅱ型原发性骨质疏松证的特点

第三节  治疗与预防

一、对症治疗

有疼痛者可给予适量非甾体类镇痛剂；有骨折者应给予牵引、固定、复位或手术治疗，同时应尽早辅以物理疗法和康复治疗，努力恢复运动功能。骨折患者要尽量避免少卧床、多活动，必要时由医护人员给予被动运动，以减少制动或废用所致的骨质疏松症。

二、一般治疗1．运动

运动可增加和保持骨量，并可使老年人的应变能力增强，减少骨折意外的发生。

2．钙剂

不论何种骨质疏松症均应补充适量钙剂。一般每日钙摄入量应＞1000mg，除有目的地增加饮食钙含量外，尚可补充碳酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等制剂。

3．维生素D

成年人如缺乏阳光照射，每天摄入维生素D5μg(200U)即可满足基本生理需要，但预防骨质疏松和继发性甲旁亢则用量宜增加。三、性激素的补充治疗

适应证和禁忌证：①雌激素替代治疗是绝经后骨质疏松最主要和最有效的治疗措施，适用于有或无骨质疏松患者；②围绝经期伴有或不伴有骨量减少者；⑧卵巢早衰或因各种原因切除卵巢者；④老年妇女，即使已绝经多年仍主张给予适量雌激素制剂。不宜或暂不宜使用雌激素制剂的情况主要有：①子宫内膜癌和乳腺癌者；②子宫内膜异位者；⑧不明原因阴道出血者；④活动性肝炎或其他肝病伴肝明显异常者；⑤系统性红斑狼疮者；⑥活动性血栓栓塞性病变者。

1.制剂与剂量

主要有：①倍美力(permarin)0.3～0.625mg／日；②炔雌醇10～20μg／日；③利维爱(1ivial)1.25mg／日；④尼尔雌醇(雌三醇衍化物)1～2mg／周。

2．治疗监测

雌激素替代疗法常需长期服用，亦有主张终身服用，因而必须加强对疗效和副反应监测。主要监测内容包括：①定期进行妇科检查和乳腺检查；②定期BMC测量；③定期阴道B超检查，观察子宫内膜厚度变化，如子宫内膜>5mm应加用孕激素；④反复阴道出血者宜减少用量或停药。

四、抑制骨吸收的药物

1.降钙素

主要有：密钙息为人工合成鲑鱼降钙素，每日皮下或肌肉注射50～100单位，每日1～2次，有效后减量。如需长期使用，可每周注射2次，每次50～100单位。2.二磷酸盐

二磷酸盐主要用于骨吸收明显增强的代谢性骨病，尤其适应于高转换型绝经后骨质疏松又不宜用雌激素治疗者，对类固醇性骨质疏松也有良好的效果。

①依替磷酸钠(etidrknare羟基已磷酸钠)：4OOmg／日，不加钙剂，于清晨空腹时口服，服药1小时后方可进餐。通常需隔月1个疗程，3个月为1个疗程。

②羟基己磷酸钠(alendronate)：常用量lOmg／日，服药期间无需间歇，服用方法同上。

(李竞  包艳  叶迎春)

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第六编  血液系统疾病

第一章  总    论

血液系统疾病指原发或主要累及血液和造血组织及器官的疾病。血液由细胞成分和血浆组成，细胞成分中包括红细胞、白细胞及血小板。血浆包含有各种具有特殊功能的蛋白质及某些其他化学成分。因此，反映造血系统病理生理以及血浆成分发生异常的疾病均属于血液系统疾病，习惯上称为血液病。

第一节  造血系统结构与功能

造血系统包括血液、骨髓、脾、淋巴结以及分散在全身各处的淋巴和单核巨噬细胞组织。各种血细胞均起源于多能造血干细胞。人类胚胎第19天在卵黄囊内开始造血，然后多能造血干细胞经血液移至肝、脾造血。胚胎第4～5月开始骨髓造血，出生时全部在骨髓内造血，并维持终生。

一、骨髓

骨髓为人体的主要造血器官。出生后的血细胞几乎都在骨髓内形成。骨髓是一种海绵状和胶状的脂肪性组织，封闭在坚硬的骨髓腔内。骨髓分为红髓(造血组织)和黄髓(脂肪组织)两部分。从新生儿到4岁时，全身骨髓具有活跃的造血功能。5～7岁时在长骨中的造血细胞间开始出现脂肪细胞。随着年龄的增长，长骨中的红髓逐渐转变成黄髓。18～20岁后红髓仅限于肱股骨的骨骺和扁平骨(如脊椎、胸骨、肋骨、髂骨、颅骨等)。红髓主要由造血组织和血窦构成。在造血组织中，网状细胞及网状纤维构成网架，网孔中充满着不同发育阶段的各种造血细胞，这些造血细胞的分布有一定的规律性。幼红细胞围绕着巨噬细胞，成堆地处于血窦附近，并随着分化而逐渐接近血窦，当幼红细胞成熟后即离开巨噬细胞而贴近血窦壁，脱核后通过内皮细胞而进入血窦。幼粒细胞常离血窦较远，在分化成熟时，靠变形向血窦移动，穿过内皮细胞间隙进入血窦。巨核细胞常紧贴血窦壁的内皮细胞间隙处，将其胞浆突起伸入血窦，并脱落进入血流，成为血小板。位于造血索中央的单核细胞多集中在动脉周围。进入红髓的动脉分支形成毛细血管床，毛细血管或毛小静脉形成互相沟通的血窦，汇入骨髓中的中心静脉。血窦壁由内皮细胞、基底膜和外皮细胞组成。平时窦壁是无孔的，具有阻挡未成熟细胞进入周围血液的作用。仅在血细胞通过时，暂时形成小孔，以后又复闭合。一旦造血细胞增生，大量成熟细胞进入血液。

二、淋巴器官

淋巴器官分中枢性淋巴器官(包括胸腺和骨髓)和周围淋巴器官(包括淋巴结、脾脏及消化道、泌尿生殖道、呼吸道分布的淋巴组织)。

1.胸腺

胸腺由许多不完全分隔的小叶组成。小叶的周围部分为皮质，皮质含大量T淋巴细胞，但没有生发中心。来源于卵黄囊(胚胎早期)和骨髓(胚胎后半期与出生后)的淋巴系干细胞，在胸腺素与淋巴因子的作用下，在皮质增殖分化成为依赖胸腺的前T淋巴细胞。胸腺毛细血管周围包着一层较为完整的网状纤维组织，使皮层与血液循环之间形成屏障，能防止血液循环中的抗原进入胸腺皮质，因而T细胞在皮质中受到屏障的保护，在无外界干扰的条件下生长成熟。前T细胞成熟后经过髓质进入周围淋巴组织的胸腺依赖区，再继续繁殖发育为T淋巴细胞。成年以后，胸腺萎缩，已进至淋巴结定居的T细胞能够自行繁殖。

2.脾脏

脾脏分为白髓和红髓两部分。白髓是围绕在中央动脉周围的淋巴鞘和脾小结。淋巴鞘由T细胞组成。血液中的抗原与淋巴鞘内的淋巴细胞及浆细胞接触后生成更多的免疫活性细胞。脾小结中心称生发中心，内有分化增殖的B细胞，可产生相应抗体。红髓分布于白髓之间，由脾索和血窦构成。脾索为B细胞繁殖和分化的地方，含有许多浆细胞。血窦又称脾窦，其内皮细胞间有明显的间隙，窦壁内的基底膜样物质也不完整，窦内与相邻组织间有物质交换及血细胞的穿越。脾脏具有贮血、破坏衰老红细胞、产生抗体和参与造血细胞的生成与调节等作用。

3.淋巴结

淋巴结分为皮质和髓质两部分。皮质由淋巴小结、副皮质区及淋巴窦所构成。淋巴小结由密集的B细胞构成，其间有少量T细胞和巨噬细胞。淋巴小结中心部称生发中心，在抗原作用下，转变为分裂活跃的大、中型淋巴细胞，并分化为能产生抗体的浆细胞。位于淋巴小结之间及皮质的为副皮质区，由T细胞构成。髓质由髓索及其间的淋巴窦组成。髓索内主要有B细胞、浆细胞及巨噬细胞，数量和比例因免疫状态的不同而有很大的变化。淋巴窦接受从皮质区的淋巴窦来的淋巴液，并使淋巴循环通过输出淋巴管而离开淋巴结。淋巴结产生淋巴细胞、储存淋巴细胞、过滤淋巴液，对外来抗原做出反应等。

第二节  造血干细胞

造血干细胞是各种血细胞和免疫细胞的起源细胞，具有不断自我复制更新和多向分化增殖的能力。造血干细胞有如下特征：

一、高度自我复制和更新能力

造血干细胞经过不对称有丝分裂后，两个子细胞中的一个基本上保持了原细胞的所有特征(自我复制和更新)，这种自我复制和更新能力维持于正常机体的全部生命时间，以保持体内干细胞数量不变，而另一个子细胞则分化为各系造血细胞，不再有自我更新能力。这就是干细胞的高度自我更新能力。虽然，在多次不断的有丝分裂后，干细胞的自我更新能力会有所减弱，但正常情况下，这种减弱有一定限度，且仅在应激情况下才表现出来，并不影响继续维持干细胞池的大小。所以，干细胞的高度自我更新能力使得体内干细胞池的数量和质量基本保持不变，使机体具有稳定持续的造血功能。

二、多向分化功能

正常情况下，大部分干细胞处于静止期(G_0
/G_1
)，仅少数进入增殖周期。在多种造血生长因子的调控下，造血干细胞可向各系列细胞分化，进而增殖分化为淋巴系和髓系祖细胞，淋巴系祖细胞分化为T淋巴细胞和B淋巴细胞，髓系祖细胞则分化为红细胞系、粒-巨噬细胞系、嗜酸性粒细胞系、嗜碱性粒细胞系及巨核细胞系，并进一步成熟为红细胞、粒细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及巨核细胞和血小板。

三、不均一性

造血干细胞不是均一的细胞群体，由不同等级的干细胞组成，从而保证了其造血功能的连续性、敏捷性。

四、基因治疗的靶细胞

干细胞可分化为各系血细胞，并分布于几乎所有的器官和组织，从而成为许多遗传性疾病基因治疗的良好靶细胞。

第三节  血液系统疾病分类

血液系统疾病分为以下几类：

一、红细胞疾病

1.量的改变

如各类贫血、红细胞增多症等。

2.质的改变

质的改变常伴有量的变化，如各类贫血。也有一些质的变化显著，如遗传性椭圆形红细胞增多症、高铁血红蛋白血症、卟啉病。

二、白细胞疾病

1.量的改变

(1)量的减少：如白细胞减少或粒细胞缺乏。

(2)量的增多：如类白血病反应。

2.质的改变

如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；粒细胞质的异常(如中性粒细胞分叶功能不全、中性粒细胞功能缺陷与隋性白细胞综合征)。

三、出凝血性疾病

1.血小板异常

量的改变如血小板减少性紫癜、血小板增多；质的改变如血小板无力症等。

2.凝血功能障碍

如血友病、凝血酶原缺乏和各种先天性或获得性的其他凝血因子缺乏；抗磷脂抗体或抗因子Ⅷ抗体等病变。

3. 血管壁异常

如过敏性紫癜和遗传性出血性毛细血管扩张症等。

4.血栓性疾病

(1)动脉血栓形成性疾病：如心肌缺血和梗死、脑动脉栓塞、肠系膜动脉栓塞、肢体动脉栓塞。

(2)静脉血栓形成性疾病：如深部静脉血栓形成性疾病等。

(3)微循环血栓形成性疾病：如弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜等。

(4)血栓栓塞病：如肺、脑、脾、肾等器官的栓塞。

第四节  血液系统疾病常见临床表现

血液以液体状态不停地在体内循环，灌注着每一个器官的微循环。血液与人体的各种组织存在相互依存、相互影响的特殊解剖和生理关系，因此血液系统疾病可表现为其他各个组织器官的临床表现，而血液系统疾病的临床表现无特异性，如贫血、出血倾向、发热、黄疸、骨痛、脾大和淋巴结肿大，也可见于其他许多疾病。许多全身性疾病都能引起血液系统的表现，如各种感染和肿瘤也可出现贫血、出血等症状，找出原发病因进行治疗，是治疗成功的关键。血液系统疾病与其他疾病的鉴别需要实验室检查结果的支持，如患者面色苍白不一定有贫血，淋巴结肿大不一定是淋巴瘤。在血液系统疾病治疗效果的观察，也常依靠实验室检查结果。

第五节  血液病的实验室检查

一、常规实验室检查

1.血液分析

包括红细胞数(RBC)、血红蛋白浓度(Hb)、红细胞比积(Hct)、红细胞分布宽度(RDW)、平均红细胞体积(MCV)、平均血红蛋白浓度(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、血小板数(PLT)、血小板分布宽度(PDW)、平均血小板体积(MPV)、白细胞数(WBC)、白细胞分类计数(DC)和网织红细胞计数(Ret)。

2.外周血细胞形态学

外周血各种细胞的形态学变化可经过涂片，在显微镜下确定。

3.骨髓细胞学检查

此项检查适用于血液系统疾病、某些代谢性疾病(骨髓中有特殊细胞)、骨髓转移癌、某些原虫感染和病原菌培养。

4.骨髓病理学检查

通过骨髓活检行病理学检查，可以了解骨髓造血细胞密度、骨髓造血间质的改变、骨组织结构变化等，与骨髓细胞学相互补充。

二、血液生化检查

包括铁代谢、叶酸和维生素B_12
、胆红素代谢、出凝血检查等。

三、免疫学检查

包括白血病的免疫分型、抗血细胞抗体和抗血小板抗体和免疫球蛋白含量的检查。

四、细胞遗传学及分子生物学检查

包括染色体检查和基因诊断。

五、造血干/祖细胞培养

该技术可用于协助诊断各种血液病、白血病的耐药研究、测定血清中是否存在刺激或抑制造血的活性物质和研究药物对造血干/祖细胞的影响。

六、放射性核素检查

可用于血容量、红细胞寿命和铁代谢检查、脾扫描和骨髓显像等。

第六节  血液病的治疗

详细的方法见各个章节。

一、病因治疗

避免接触电离辐射、苯和某些药物。如有明确的病因则去除病因。

二、维持正常血液成分和功能

1.补充造血原料和血液成分

如补充叶酸、维生素B_12
、铁剂和成分输血。

2.刺激骨髓造血

如雄激素和造血生长因子等。

三、去除和/或抑制异常血液成分和功能

1.化疗、放疗和诱导分化治疗。

2.血液成分单采。

3.免疫抑制剂：如糖皮质激素、环孢素A、抗淋巴细胞球蛋白等。

4.抗凝及溶栓治疗。

5.造血干细胞移植治疗。

(高清平)

第二章  贫 血 概 论

贫血(anaemia)是指外周血液单位体积中红细胞数、血红蛋白浓度和/或红细胞比积低于同龄和同性别正常人的最低值。

一般而言，成年男性血红蛋白浓度低于120g/L，成年女性(非妊娠)低于110g/L，孕妇低于100g/L,10天内的新生儿低于145g/L,10天至3个月内的婴儿低于100g/L，3个月至6岁儿童低于110 g/L，6至14岁儿童与成年男性相同低于120g/L，即为贫血。

第一节  病因和发病机理

一、红细胞生成减少

1.造血干细胞和造血微环境的受损

造血干细胞和造血微环境受损可引起红细胞、白细胞和血小板减少(简称全血细胞减少)，称为再生障碍性贫血。

2.红系祖细胞的分化和成熟能力降低

红系祖细胞的分化和成熟能力降低，同时由于血清中有红细胞生成素的抑制因子，使红细胞生成减少，称纯红细胞性再生障碍性贫血。

3.脱氧核糖核酸合成障碍

维生素B_12
和叶酸缺乏可引起脱氧核糖核酸合成障碍。

(1)维生素B_12
缺乏：胃壁细胞分泌内因子减少(如萎缩性胃炎、胃全/大部切除术后)和回肠吸收障碍(如肠阔节裂头绦虫感染、肠切除、局限性肠炎)引起维生素B_12
的缺乏，造成脱氧核糖核酸的合成障碍，引起巨幼细胞性贫血。

(2)叶酸缺乏：叶酸缺乏常常由摄入减少、需要增加和吸收障碍三大原因所致。在妊娠、哺乳期及儿童生长发育时期对叶酸的需要增加；蔬菜的烹调不当，如加热时间过长，使蔬菜内叶酸被破坏，饮食中叶酸减少；各类小肠疾病，如肠炎、肠道肿瘤或手术切除后可影响叶酸的吸收，造成叶酸缺乏。由于叶酸缺乏，使脱氧核糖核酸合成受阻，而引起巨幼细胞性贫血。

(3)嘌呤嘧啶代谢障碍：抗白血病药物阿糖胞苷、环胞苷等药，与天然的脱氧胞嘧啶核苷酸竞争结合脱氧核糖核酸聚合酶抑制嘧啶的合成；抗白血病药物6-巯基嘌呤可阻止嘌呤核苷酸的合成，引起巨幼细胞性贫血。

4.骨髓被异常细胞或组织浸润

骨髓造血限制在骨髓内，当骨髓造血受到肿瘤细胞或其他细胞侵犯时，使造血发生障碍导致贫血，如骨髓转移癌等。

5.血红素合成障碍

(1)缺铁性贫血：当铁的摄入不足，需要增多，吸收不良，消耗过多时，均可引起铁的缺乏，而发生缺铁性贫血。常见小儿生长时期、妊娠、哺乳和多种原因引起慢性失血，胃和十二指肠炎症和切除均可引起铁的缺乏而发生缺铁性贫血。

(2)慢性炎症性贫血：慢性炎症时，由于单核-巨噬细胞系统功能亢进，大量吞噬铁颗粒，使血清铁缺乏，发生小细胞性贫血。

(3)铁粒幼细胞性贫血：由于各种原因导致红细胞线粒体铁的利用障碍，因此幼红细胞和核周围出现环形铁粒幼细胞，而引起铁粒幼细胞性贫血，部分病人对维生素B_6
有反应。因为维生素B_6
参与血红素合成过程中的δ-氨基乙酰丙酸的合成。

6.肾性贫血

肾脏疾病的存在是诊断肾性贫血的必备条件，但并不一定都有血中尿素氮和肌酐升高。贫血是慢性肾功能衰竭的最有特征性的临床表现，其程度大致与尿毒症轻重有关。红细胞寿命期缩短，铁缺乏症，铁的利用低下，红细胞生成素水平低，对红细胞生成素治疗反应差，失血，临床可分为两种类型：

(1)再生低下性贫血：为最普通类型，为红细胞生成素减少所致，也可能是患者的肾脏及血浆内有红细胞生成素抑制物质。

(2)溶血性贫血：轻重不一，变化较多。

7.类风湿性关节炎继发贫血

贫血是类风湿性关节炎中最常见的关节外表现之一，但一般多不严重。在疾病活动期，血清铁降低但总铁结合力不增加，与缺铁性贫血中所见亦不相同。大多脏器组织内，经尸解检查铁量并不增加，骨髓铁也较正常为少，但比缺铁性贫血时为多。在关节滑液的组织中却有大量铁蛋白沉积。

8.系统性红斑狼疮的贫血

此种贫血见于57%～78%的患者，程度轻重不一。造成贫血的原因有非免疫和免疫因素两种，以后者最重要。非免疫因素可能与铁代谢异常、失血、红细胞生成素不足以及蛋白质代谢异常有关。免疫因素所致贫血，主要为自体免疫性溶血性贫血。

9.肝病贫血

慢性肝炎及肝硬化可有中等度贫血，血红蛋白很少低于100g/L。肝病贫血的发生机理是多方面的。

10.甲状腺机能减退(简称甲减)

甲减患者常呈现不同程度的贫血，体内循环红细胞总量减少，因而甲状腺素有刺激红细胞生成作用，但是单独甲状腺素并不能使红细胞增生或加强红细胞生成素的促红细胞生成作用。贫血可由甲减、缺铁、恶性贫血及其他原因引起。

11.肾上腺皮质功能减退

肾上腺皮质激素对红细胞的生成作用与甲状腺素相似。

12.垂体前叶功能减退

氧耗减少使红细胞生成素水平减低是贫血的可能原因。

二、红细胞破坏增多

正常红细胞的寿命为120天，因此一个正常人体内每天有约1/120的红细胞衰老破坏，以维持红细胞数目的动态平衡，当红细胞破坏增多，超过骨髓代偿能力时，就会产生溶血性贫血。

1.红细胞膜异常所致的溶血性贫血

(1)遗传性球/椭圆形红细胞增多症：本病患者由于染色体缺陷，红细胞膜蛋白结构和功能异常，引起红细胞变形能力减退和柔韧性减退，因而红细胞易在脾内破坏。

(2)阵发性睡眠性血红蛋白尿症：由于各种原因导致磷酸酰肌醇糖苷-A类基因突变，使红细胞膜上的糖化磷酸肌醇的生物合成异常，而使CD_55
(C_3
转化酶衰变加速因子)和CD_59
(反应性溶血的膜抑制物)不能借糖化磷酸肌醇与红细胞膜结合，使红细胞膜上的CD_55
和CD_59
减少，因此补体使红细胞破坏，而发生溶血。

2.红细胞中血红蛋白异常而发生的溶血性贫血

(1)地中海贫血：血红蛋白中的α、β、γ、δ链的各自的合成障碍所致的贫血，根据合成障碍链的不同，分别称为α地中海贫血、β地中海贫血、δ地中海贫血、β δ地中海贫血、γ地中海贫血。肽链合成障碍导致红细胞的寿命缩短。

(2)血红蛋白病：HbS是由疏水的缬氨酸取代了带电荷的谷氨酸，而使两个血红蛋白分子在红细胞内聚集，血红蛋白聚集的红细胞变形性明显降低，并在脾内破坏。

不稳定的血红蛋白：由于血红素接触部位的氨基酸被取代如极性氨基酸取代非极性氨基酸(精氨酸取代组氨酸)、亚单位接触间的取代、氨基酸缺失，使血红蛋白的性质变得不稳定，血红蛋白变成变性珠蛋白小体，含有珠蛋白小体的红细胞变形降低，而在脾脏内破坏。

红细胞增多型异常血红蛋白：由于血红素中的氨基酸取代引起了氧亲和性增高，释放氧到组织中的量减少，造成组织缺氧，产生更多的红细胞。

发绀型异常血红蛋白：由于α或β肽链某个氨基酸残基的取代，取代后的氨基酸使血红素的Fe原子固定成高价铁状态，占据了氧结合部位，在临床上出现发绀。

无临床表现的异常血红蛋白：虽然血红蛋白中的氨基酸取代了多个珠蛋白分子表面，但不影响珠蛋白功能，因此无临床表现。

3.红细胞酶缺陷所致的溶血性贫血

(1)6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏所致溶血性贫血：由于先天遗传因素，X染色体上长臂二区八带(Xq28)上G6PD基因缺乏，使G6PD缺乏，NADP生成的NADPH减少，随之谷胱甘肽(GSSG)还原成原还型GSSG(GSH)减慢，H_2
O_2
不能被还原并将血红蛋白β^92
半胱氨酸中的SH基氧化成二硫键，导致血红蛋白四级结构构象改变、血红素脱离血红蛋白的血红素袋，血红蛋白变性，形成变性珠蛋白小体并粘附于红细胞膜内，改变了红细胞膜表面电荷，降低了红细胞的变形性，而使红细胞在脾脏内破坏。如蚕豆病等。

(2)丙酮酸激酶缺乏所致溶血性贫血：由于先天因素使红细胞中缺乏丙酮酸激酶，ATP合成减少，红细胞中钾丢失，钠增加，易在脾脏中破坏。

(3)其他酶缺陷的溶血性贫血：由于这些酶缺乏，均可导致糖代谢异常，而使ATP减少，红细胞内钠增加，钾减少，易在脾脏中破坏。

4.免疫性溶血性贫血

(1)新生儿同族免疫性溶血病：由于母体红细胞为Rh阴性而胎儿红细胞为Rh阳性，当胎盘绒毛糜烂，或胎盘在分娩过程中受到损伤，胎儿血液有机会经胎盘进入母体，刺激母体产生抗Rh抗体，与胎儿红细胞Rh结合，引起溶血。

(2)输血引起的同族免疫性溶血反应：由于错输异型血，可发生溶血反应。亚型间输血引起溶血，如受血者为A_2
B型，其血中有A_1
抗体，而供血者为A_1
B型，输血后即可发生溶血。Rh阴性者如果第一次接受Rh阳性血即可产生抗Rh抗体，重复输入Rh阳性血，即可发生溶血反应。自身免疫性溶血性贫血者，其血浆有自身抗体，对有相应抗原的外来红细胞也可发生溶血。阵发性睡眠性血红蛋白尿接受输血后，也接受外来的补体，而诱发患者自身红细胞破坏。

(3)自身免疫性溶血性贫血：病毒、药物等作用于红细胞膜，改变了膜的抗原性，而触动免疫监视系统，激发抗体形成，产生相应的抗自身红细胞抗体；对病毒或支原体感染所产生的抗体与病原和红细胞有交叉免疫反应，在对病毒或支原体发生免疫的同时，又针对自身红细胞；抗体形成器官由于淋巴组织感染或恶性病变，遗传基因突变以及胸腺疾病等的影响，对自身红细胞失去识别能力，从而产生了针对自身红细胞的抗体，而发生溶血。

三、出血

各种出血，尤其是消化道和生殖道的急性出血，在身体组织中的体液流入血管内方可见有明显的贫血，称急性失血性贫血。慢性出血患者，血红蛋白长时间的丢失，可引起缺铁性贫血。急性失血性贫血常见的原因有各种外伤、骨折及心、血管等大手术时的出血；内脏破裂时的出血，尤指肝、脾等脏器破裂时出血；消化道大出血，如食道、胃底静脉破裂，胃、十二指肠溃疡出血；各种妇产科大出血，如宫外孕、前置胎盘、产后大出血及子宫破裂；大咯血、如肺结核、支气管扩张等；血友病；动脉瘤破裂。急性失血直接引起体内循环血量减少，动脉压降低。由于化学感受器的刺激作用，产生了加压反射，使得机体的血液重新分配，以确保心脏与大脑的血液供应。在急性失血早期，由于血细胞和血浆同时损失，这时只有血容量的减少而没有红细胞压积和血红蛋白的变化。失血后几天，由于血液重新分布，同时由于机体的代偿作用，组织液进入血管使血液稀释，红细胞压积和血红蛋白逐步下降，表现为贫血。

第二节  贫血的分类

贫血可根据发病原因和发病机理、红细胞的形态学特点和骨髓增生程度分类。

一、按病因和发病机理分类

见本章第一节。

二、按红细胞形态学指数分类

1.大细胞性贫血

平均红细胞体积(MCV)>100fl，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)>32pg，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)为320～350g/L。见于巨幼细胞性贫血、部分溶血性贫血、部分骨髓增生异常综合征肝病、甲状腺功能减退、酒精中毒等。

2.正细胞性贫血

MCV为80～100fl，MCH为26～32pg，MCHC为310～350g/L，常见溶血性贫血、再生障碍性贫血、继发性贫血、骨髓病性贫血。

3.小细胞性贫血

MCV<80fl，MCH<26pg，MCHC为310～350g/L，常见炎症性贫血等。

4.小细胞低色素性贫血

MCV<80fl,MCH<26pg,MCHC<310g/L,常见于缺铁性贫血、海洋性贫血、骨髓增生异常综合征等。

三、骨髓增生程度分类

1.增生性贫血

缺铁性贫血，失血性贫血，溶血性贫血。

2.增生不良性贫血

再生障碍性贫血。

3.巨幼细胞性贫血

第三节  贫血的代偿机制

贫血发生后，机体会产生一系列代偿，由于氧解离曲线右移，使组织氧供给增加；血液分布改变，以维持对心、脑等特殊脏器的氧的供应；由于心搏出量增加，组织氧供增加；肺的活动增加；红细胞产生增加。

一、氧解离曲线右移，组织摄取的氧增多

贫血时，因脱氧的血红蛋白比氧合血红蛋白偏碱，红细胞内处于碱性环境，刺激糖酵解系统使2，3-二磷酸甘油酸产生增加，2，3-二磷酸甘油酸是红细胞能量代谢的中间产物，增加的2，3-二磷酸甘油酸和脱氧的血红蛋白结合，使血红蛋白对氧的亲和力减退，使氧解离曲线右移，因此在组织中氧与血红蛋白的亲和力降低，组织在氧分压低的情况下摄取更多的氧。

二、心脑血液供应增加

贫血时(除急性大失血引起贫血外)，血液的总量并无多大变化，但由于氧供给量的减少，对心脏和脑的血液供给量增加，皮肤和肾脏的血液供给量减少。肾脏为机体非常重要的器官之一，但它对氧的需要量比脑少，在正常状态下，氧对肾的供给超过其需要。因此，肾脏在氧供减少的情况下，对肾细胞的代谢影响很小，皮肤对皮下组织血管的收缩也有较大的耐受性。

三、心搏出量增加，组织氧的供给增加

贫血时，为防止机体组织缺氧，心搏出量增加。贫血患者红细胞比积和血粘稠度降低，同时一部分器官为了增加回流量，血管扩张，因此心搏出量虽增加，但并不伴有血压上升。在严重贫血时，由于冠状动脉供血不足导致心肌缺氧，尤其是原有冠心病者，可引起心绞痛甚至心力衰竭。

四、呼吸加深加快

贫血时，由于心脏代偿增加而出现心悸，呼吸加快、加深，在机体活动时更明显。机体缺氧能引起呼吸中枢反射增加而出现气短、端坐呼吸等。贫血时，血液在肺内的氧合作用是正常的，肺静脉的氧分压亦是正常的，但呼吸增强是呼吸中枢对组织缺氧的一种反应。

五、红细胞产生增加

贫血时，机体重要的反应之一是骨髓生成红细胞的活动增强。通常是肾脏产生红细胞生成素增加。其原因是肾脏在低氧时肾血流减少，受刺激而使红细胞生成素产生增加，使红细胞产生增加。

第四节  贫血的诊断

贫血是由各种原因引起的，因此它是一系列疾病共同的表现，而不是一个独立的疾病，查明贫血的病因是诊断贫血的基础。诊断分为三步：明确有无贫血，明确贫血的类型，寻找引起贫血的原因。

一、明确有无贫血

可根据贫血的三项常规指数，即红细胞数、血红蛋白浓度、红细胞压积等判断，同时根据下列数值判断贫血的严重程度：轻度贫血，血红蛋白浓度≥90g/L；中度60～89g/L；重度30～59g/L；极重度＜30g/L。

1.在判断贫血的三项常规指数(红细胞数、血红蛋白浓度、红细胞压积)中以血红蛋白的浓度最重要。因为：

(1)有些贫血发生时，红细胞计数和血红蛋白浓度变化不成比例。如缺铁性贫血，红细胞数比血红蛋白浓度下降的幅度小，在轻度贫血时，红细胞计数仍在正常范围；巨幼细胞性贫血时，红细胞计数减少的幅度更为明显。因此红细胞计数不一定能准确反映贫血的存在和贫血的程度。

(2)红细胞压积受血浆量的影响较大。当有稀血症时，如怀孕、低蛋白血症、充血性心力衰竭等可引起血浆量的增加，血液稀释、红细胞压积降低；而在另一些情况如失水、烧伤，由于血液浓缩，使红细胞压积增加。因此，红细胞压积亦不一定能反映贫血的真实情况。临床上判断贫血常选择血红蛋白浓度作为主要常规指数。

2.在判断贫血时，还要注意性别、年龄和居住海拔高度。因为年龄、性别和居住海拔高度不同时，血红蛋白浓度有差异。

(1)儿童的血红蛋白浓度比成年人低。

(2)成年女性比成年男性的血红蛋白浓度低。

(3)居住在海平面的人比居住在高原的人的血红蛋白浓度低。

二、明确贫血的类型

根据外周血象中的形态学指数(MCV、MCH、MCHC)及骨髓增生程度来综合判断。

三、寻找引起贫血的原因

在贫血的病因确立之前，可给予支持治疗，但不可乱给予补血剂、生血剂，以免延误诊断，总之要详细询问病史和做认真的体格检查和一般的实验室检查，然后再根据不同的情况做特殊检查，综合分析得出疾病的诊断。

1.病史

详细询问病史是诊断的重要基础，首先询问贫血的原因或诱因，如营养史，有无偏食、嗜好、职业、周围环境污染，有无慢性病，手术外伤史，消化道病史，月经婚姻史、生育史，然后询问贫血的发展过程，诊断经过，重要的检查结果，治疗经过及疗效。

2.体格检查

全面、正确的体格检查可为诊断提供重要线索，如皮肤黏膜的颜色，巩膜有无黄染，皮疹的分布，毛发、指甲的改变，淋巴结、肝脏和脾脏有无肿大，胸骨有无压痛、叩痛，有无感觉障碍和共济失调，有无褥疮及妇科疾病。

3.实验室检查

实验室检查能确定贫血的严重程度和贫血的类型。

(1)血液分析：血液分析中包括三项常规指数、三项形态学指数及一项红细胞分布宽度(RDW)。三项常规指数是判断有无贫血和贫血的严重程度的指数，三项形态学指数是判断大细胞、正细胞，还是小细胞性贫血的指数，红细胞分布宽度则是判断红细胞形态大小的差异的指数，如RDW数值大，说明细胞大小差别大；数值小，说明细胞大小均匀。

(2)外周血细胞形态：外周血细胞形态的观察内容有：单个红细胞的大小、形态、着色情况、血红蛋白的多少以及在细胞中的分布，红细胞内容物或包涵体、细胞间的关系，细胞大小形态，有无有核红细胞，白细胞的分类，血小板的数量及形态。方法简便，在贫血的鉴别诊断过程中是非常重要的检查手段之一。

(3)网织红细胞：网织红细胞比成熟的红细胞大，代表新生的红细胞，反映骨髓红系造血机能。但是网织红细胞受骨髓内红细胞的生成、停留时间、红细胞从骨髓向外周血释放以及衰老红细胞在单核-巨噬细胞系统中清除等的影响。因此网织红细胞要结合其他检查综合分析。网织红细胞表示方法有相对数(用%表示)和绝对值(用×10^9
/L来表示)，正常网织红细胞相对数为0.5%～1.5%，绝对值为24×10^9
～84×10^9
/L。当骨髓造血功能正常时，贫血越重，骨髓代偿越强，则外周血网织红细胞越高。

(4)骨髓细胞学检查：骨髓穿刺，涂片后进行骨髓细胞学检查，对贫血诊断有重要参考价值，每次抽取骨髓0.2ml。主要观察：骨髓增生程度，一般根据有核细胞的多少而划分为五级，即增生极度活跃，明显活跃，活跃，减低，明显减低。正常人为活跃；各系列细胞和各阶段细胞的比例；骨髓小粒中细胞类型；组织化学染色，观察细胞内外铁的情况。

(5)骨髓病理学检查：骨髓活检进行骨髓病理学检查，可看到骨髓组织的结构，并能从中估计造血组织与非造血组织的相对面积，与骨髓细胞学检查有互补价值。如对再生障碍性贫血的诊断，骨髓细胞学检查检出率为85%左右，而骨髓涂片加活检进行骨髓细胞学和病理学联合检查，检出率为96%左右。

(6)确定溶血和鉴别溶血的检查：确定溶血除网织红细胞和骨髓细胞学检查外还有血清胆红素、尿胆原和结合珠蛋白的检查；鉴别溶血的检查有红细胞脆性试验、酸溶血试验、糖水溶血试验、自身溶血和纠正试验、血红蛋白电泳、异丙醇试验、抗人球蛋白试验、冷凝集素试验和冷热溶血试验等。

(7)其他检查：根据不同的病因，做不同的检查，以准确诊断。如尿常规检查和尿含铁血黄素试验。大便检查注意虫卵和隐血。

第五节  治    疗

一、病因治疗

去除病因可治愈贫血。因为有些引起贫血疾病的严重性远远超过贫血本身，例如胃癌或结肠癌慢性出血引起的贫血，查明和治疗贫血的原因不仅是为了纠正贫血，更重要的是根除胃癌或结肠癌。所以，贫血病因未明前不要乱用补血药，不能只顾治疗贫血而忽视治疗引起贫血的疾病。

治疗贫血的效果取决于引起贫血病因的性质及是否能根除。如果病因可彻底消除或纠正，则贫血可得到治愈。如果贫血的原因虽已查明，但引起贫血疾病的治疗难以奏效(如癌等)，则贫血亦难根除，只能采取对症治疗。

出血是引起贫血常见的原因之一，有效的止血亦很重要。月经过多或子宫出血用激素或外科手术治疗，一般都能使出血停止而将贫血治愈。

营养缺乏引起的某些造血原料不足而发生的贫血，例如缺铁性贫血、叶酸或维生素B_12
缺乏引起的巨幼细胞贫血，分别用铁剂、叶酸或维生素B_12
治疗，一般可治愈，但要注意纠正造成这些物质缺乏的原因。如果引起营养缺乏的原因不去除，则需要长期治疗。

感染或炎症如果能得到有效控制，贫血就能减轻。内分泌性贫血经替代治疗后，贫血也能减轻或得到纠正，但是慢性肾功能衰竭、肝病、晚期恶性肿瘤或广泛的转移癌、晚期全身性红斑狼疮等的继发性贫血，由于对引起贫血疾病的疗效很差，只有输血才能奏效。

药物诱发的溶血性贫血和铁粒幼细胞贫血，在患者停止与药物接触之后，贫血大多能较快或逐渐减轻以至消失。某些药物或毒物所引起的再生障碍性贫血，如骨髓的造血组织受到严重的损伤破坏，则难以恢复。这时采用骨髓移植才可治愈。

二、药物治疗

1.造血原料的补充

造血原料有铁剂、维生素B_12
、叶酸和维生素B_6
，它们各有其特异的药理作用和治疗适应证。铁剂只对缺铁性贫血有效，维生素B_12
及叶酸也只对维生素Bl2
缺乏或叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血有效，维生素B_6
仅对维生素B_6
缺乏引起的铁粒幼细胞性贫血有效。如果不考虑引起贫血的原因而乱给药物，不但造成药物浪费、治不好贫血，而且延误贫血的诊断和正确的治疗。

维生素B_12
及叶酸虽然都对巨幼细胞贫血有效，但单纯维生素B_12
缺乏者禁忌用叶酸治疗。叶酸虽然亦能使维生素B_12
缺乏的巨幼细胞贫血得到纠正，但可加重神经系统的损害。

2.激素

雄激素对红细胞生成有刺激作用，其机理是雄激素通过促进某些造血生长因子的释放刺激造血；雄激素直接刺激造血干细胞；雄激素直接刺激红细胞系造血。用雄激素治疗再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓纤维化和某些继发性贫血等，部分病例的贫血能得到不同程度的减轻。

肾上腺皮质激素对慢性肾上腺皮质功能减退(阿狄森氏病)的贫血很有效，但主要是治疗自身免疫溶血性贫血。肾上腺皮质激素治疗阿狄森氏病可能是刺激骨髓红系和粒系祖细胞增生而发挥作用的，但对自身免疫溶血性贫血主要是通过抑制免疫功能而发挥作用的。肾上腺皮质激素亦用于治疗纯红再生障碍性贫血。肾上腺皮质激素的副作用很多，有些也较为严重，所以应用前必须权衡得失，慎重考虑适应证、剂量和用药时间等。达到预期效果后要逐步减量，然后用小剂量维持，再根据情况停用。

甲状腺素或其同类激素对粘液性水肿的贫血有很好的疗效，但对其他贫血则无效。用药理剂量的吡哆醇(维生素B_6
)治疗骨髓增生异常综合征中的伴有铁粒幼细胞增多的难治性贫血(MDS-RAS)，可使部分病例的贫血减轻。这种病人不缺吡哆醇，而是红细胞中血红素的合成有缺陷，而大剂量吡哆醇有促进血红素合成的作用。

3.中药

中医中药是我国医药学中富有特色的医药。运用中医药或中西医结合治疗某些贫血，特别是再生障碍性贫血也可取得较好的疗效。

4.输血

输血能使贫血迅速减轻以至完全得到纠正，虽然它的效果仅是暂时的，但仍然是贫血对症治疗中较重要的措施。输血绝非有益无害，严重的输血反应可以致命。故必须严格掌握输血的适应证，无明确适应证者不应滥输血。

5.脾切除

脾脏是破坏血细胞的主要器官，与抗体的产生也有关。脾切除对不同贫血的效果很不一致。其中某些贫血在脾切除后可减轻甚至完全得到纠正。

(1)遗传性球形细胞增多症如做脾切除之后，虽然红细胞的内在缺陷依旧存在，但破坏这种球形细胞的器官已不存在，红细胞破坏的速度减慢，故贫血可以得到纠正。

(2)抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性的自身免疫溶血性贫血，经适当的肾上腺皮质激素及免疫抑制剂治疗后无效或不能完全缓解，或必须用较大剂量维持缓解时，也可做脾切除。手术后约50％的原发性病例可使贫血症状缓解或治愈，但症状性病例的缓解率比原发性病例要低。

(3)巨脾伴有脾机能亢进也适宜做脾切除。许多种疾病如门静脉高压、脾静脉阻塞、骨髓纤维化、海洋性贫血、慢性疟疾、脂质代谢病等都常有巨脾和脾亢，但有巨脾不一定有脾亢。脾切除不会消除这些疾病的病因和基本的发病机理，只是消除了手术前脾亢破坏过多的血细胞的原因，而使贫血减轻。所以这些疾病经其他方法治疗无效而考虑做脾切除时，应先以^51
Cr为标记的红细胞注入病人体内，比较脾区和肝区的放射性强度以决定脾亢是否存在。如果脾亢明显存在，即使做了手术，原疾病仍存在，贫血也不会有明显的减轻。

(4)轻型再生障碍性贫血一般不需做脾切除。当各种治疗方法都不见效时，脾切除有时能使部分病人的贫血减轻或减少输血次数。对重型再生障碍性贫血，则严禁做脾切除。

在具备一定外科手术条件的情况下，脾切除的手术危险性不大。但由于脾切除后免疫功能降低，患者容易感染。婴幼儿最易发生而且比较严重，特别容易感染肺炎球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等。另外最容易出现的并发症是个别病例在脾切除术后发生持久的血小板增多症，从而可能导致血栓形成和发生栓塞。因此，对每一位考虑做脾切除手术的病人，都必须权衡手术治疗的利弊而慎重选择。若必须手术治疗，则应根据病情和患者年龄，选择适当的手术时间，并注意手术后并发症的防治措施。如果患者是婴幼儿，一般将手术安排在7岁以后。

6.造血干细胞移植

理论上用同卵孪生子的骨髓移植，所有病人都可能治愈。目前则用同父母兄弟姊妹HLA相合的骨髓移植。如果病人在移植前未输过血，其治愈率平均可达70%,曾经输血的病人总的治愈率为60％以上。移植不成功和死亡的主要原因是移植物抗宿主病(GVHD)、感染、消化道并发症、中枢神经系统并发症及巨细胞病毒引起的间质性肺炎等。造血干细胞移植除用于重型再生障碍性贫血外，还用于治疗重型β海洋性贫血。

目前因与HLA相合的造血干细胞来源的困难和并发症的严重性而限制了这种治疗方法的广泛应用。如何防止移植物抗宿主病(GVHD)已成为研究工作者的重要课题。

(高清平)

第三章  缺铁性贫血

缺铁性贫血(iron deficiency anaemia，IDA)是铁丢失和吸收失衡，使体内贮存铁缺乏，血红蛋白合成减少引起的贫血。

缺铁性贫血发生于各个年龄组，20世纪80年代发病率调查结果显示：3个月至小于2岁为10%～48%，2岁至小于7岁为37.9%，7岁至小于13岁为3.3%，13岁至17岁为9.85%，非孕期育龄妇女为11.39%，孕期育龄妇女为19.28%。

第一节  病因和发病机制

一、病因

1.铁丢失增加

(1)慢性失血：各种原因引起的慢性失血是引起铁丢失的主要原因。如钩虫病引起的慢性少量肠道出血，消化道溃疡反复多次出血；肠道息肉和痔疮引起的出血，肠道肿瘤少量长期出血；反复鼻出血以及各种原因引起的月经过多；多次献血，都会使体内的铁丢失过多，引起体内贮存铁的缺乏。

(2)慢性溶血：主要发生在阵发性血红蛋白尿症长期慢性血管内溶血，铁以血红蛋白尿和/或含铁血红素的形式从尿中丢失。

2. 铁吸收减少

(1)铁吸收相对减少：生长期和发育期的儿童、妊娠和哺乳期妇女尽管其食物中铁的含量并不低，但由于人体对铁的需求增加，可导致体内贮存铁减少直至缺乏。

(2)铁吸收绝对减少：幽门螺杆菌胃炎可引起胃酸缺乏；慢性十二指肠和小肠炎症使肠蠕动加快；胃大部切除及胃空肠吻合术后的病人，因胃酸不足，加上食物在空肠上段停留的时间短，使铁的吸收减少，引起体内贮存铁的缺乏。

二、发病机制

1.血红素合成减少

铁在人体内的主要功能之一就是和原卟啉结合合成血红素，后者再和珠蛋白结合成血红蛋白。如铁缺乏则可引起血红素合成减少，发生小细胞低色素性贫血。

2.组织含铁酶活性降低

细胞中许多代谢需要含铁的酶或辅酶参加。如含铁酶通过可逆地改变铁的原子价而参与线粒体电子转移，使细胞内物质氧化产生能量；核糖核酸还原酶参与核糖核酸的合成和细胞分裂；过氧化氢酶可加速过氧化氢的分解；过氧化物酶可催化过氧化氢、氧化胺和酚类物质；细胞色素P-450参与肝脏的解毒功能；琥珀酸脱氢酶参与三羧酸循环中的丙酮酸的氧化脱羧反应；黄嘌呤氧化酶参与核酸代谢；单胺氧化酶参与儿茶酚胺、5-羟色胺和多巴胺的单胺类物质的氧化脱氨。缺铁时可使上述含铁酶的活性下降，导致对身体和智力发育、行为、皮肤黏膜、肌肉功能的不利影响。

第二节  临床表现

一、贫血的表现

缺铁性贫血发展比较缓慢，皮肤苍白，是由于皮内毛细血管缺血所致，这是贫血最常见和最显著的客观体征。但影响皮肤颜色的因素除血红蛋白量外，还有皮内毛细血管分布和舒缩情况、皮肤色素和皮下组织含水量多寡等。因此，单凭皮肤颜色判断贫血程度常有误差。一般以观察指甲、手掌皮肤皱纹处以及口唇黏膜和眼结膜等较为可靠。头昏、疲乏无力、食欲不振、耳鸣、记忆力衰退、思想不集中等都是贫血早期和常见的症状，可能是由于神经系统及肌肉缺氧所致。严重时会有心慌、气急、活动受限，还可有低热和基础代谢率增高。

二、组织含铁酶活性降低的表现

1.黏膜的改变

口角炎、舌炎、吞乳头萎缩。有人认为黏膜组织变化与细胞内含铁酶的氧化、脱氢等有关，严重病例可并发吞咽困难，其组织变化为上皮细胞萎缩，过度角化及黏膜下炎症浸润，肌层也有退行性、萎缩性以及纤维化改变。

2.皮肤和指甲的改变

皮肤干燥、毛发干枯无泽、指甲扁平甚至反甲。

3.对身体和智力发育的影响

儿童生长发育迟缓，体重低于同龄儿童，与核酸合成代谢障碍有关。

4.行为异常

表现为注意力不集中、兴奋、烦躁、易怒，甚至出现嗜异食癖如泥土、冰、浆糊、生米、粉笔及橄榄等。实验动物缺铁时，肝、脑组织中单胺氧代酶活力降低，可用以解释上述症状产生的原因。血清素与神经传导有关，增高时可引起注意力不集中。鼠实验发现缺铁时脑中醛氧化酶活力减低，而醛氧化酶作用与血清素降解有关。

5.乏力

与肌红蛋白缺少、细胞内氧化磷酸化速率减慢有关。

三、原发病的表现

原发病为引起体内的铁丢失过多和铁的吸收不良的原发病的表现。如月经过多、便血、黑便、腹泻等表现。

第三节  实验室检查

一、血象

1.常规指数的改变

血红蛋白浓度、红细胞数和红细胞压积都降低，红细胞压积和血红蛋白浓度降低的程度超过红细胞降低的程度。

2.形态学指数的改变

形态学指数呈小细胞低色素性贫血，即MCV<80fl, MCH<26pg, MCHC<310g/L。

3.红细胞分布宽度的改变

红细胞分布宽度增加。

4.网织红细胞计数的改变

网织红细胞计数增高或正常。

5.血小板及白细胞数的改变

血小板及白细胞数正常或稍低。

6.血涂片上红细胞的改变

血涂片上可见红细胞大小不一、染色浅淡，中心淡染区扩大。

二、骨髓象

骨髓增生活跃或增生明显活跃，幼红细胞增生明显，以中晚幼红细胞为主，有核红细胞体积小，核染色质致密，胞浆少，染色偏碱。粒系细胞和巨核系细胞比例和形态均正常。骨髓涂片用亚铁氰化钾染色后，在骨髓小粒中不能见到含铁血黄素颗粒，铁粒幼细胞(含铁小粒的幼红细胞)，又称内铁阴性或极少。

三、血清铁和总铁结合力

血浆中的铁与转铁蛋白结合在一起被运输，与转铁蛋白结合的铁称之为血清铁。正常情况下，血浆中转铁蛋白仅有1/3与铁结合，而血浆中能与铁结合的转铁蛋白总量称之为总铁结合力。缺铁性贫血患者，血清铁含量降低，而总铁结合力升高。

四、红细胞游离原卟啉

缺铁时大量原卟啉不能与铁结合为血红素，因而红细胞内含量增高，并以游离状沉积于红细胞内或与锌结合成锌原卟啉，因此红细胞游离原卟啉增加。

五、血清铁蛋白

血清铁蛋白是体内贮存铁的主要形式。正常值因年龄、性别、营养状态而有差异。育龄期妇女较正常成年男性为低，而老年人中男女之间并无差别。测定结果提示血清铁蛋白低于14μg／L可作为缺铁的依据。

第四节  诊断与鉴别诊断

一、诊断

典型病例，结合病史，有小细胞低色素贫血，血清铁低，总铁结合力增高，骨髓可染内外铁阴性，可诊断为缺铁。

缺铁性贫血的诊断标准如下：

1.小细胞低色素性贫血

(1)贫血：成年男性血红蛋白浓度低于120g/L，成年女性(非妊娠)低于110g/L，孕妇低于100g/L,10天内的新生儿低于145g/L,10天至3个月内的婴儿低于100g/L，3个月至6岁儿童低于110 g/L，6～14岁儿童与成年男性相同低于120g/L。

(2)小细胞低色素性表现：MCV<80fl，MCH<26pg，MCHC<310g/L。

2.有明确的缺铁病因和缺铁性贫血的临床表现。

3.血清铁小于10.7μmol/L，总铁结合力大于64.4μmol/L,运铁蛋白饱和度小于0.15。

4.骨髓小粒中可染色铁消失，铁粒幼红细胞小于0.15。

5.红细胞游离原卟啉大于0.9μmol/L，或血液锌原卟啉大于0.96μmol/L。

6.血清铁蛋白小于15μg/L。

7.铁剂治疗有效。即每日口服铁剂后，5～10天网织红细胞开始上升，7～12天网织红细胞达到高峰，然后开始下降，2周后血红蛋白上升。只有缺铁性贫血患者，才会出现这种情况。

符合第1条和第2至7条中任何两条以上即可诊断为缺铁性贫血。

二、鉴别诊断

1.海洋性贫血

海洋性贫血也有小细胞低色素性贫血，但患者自幼起病，有家族史，血涂片中可找到靶形细胞，骨髓可染铁和铁粒幼细胞增加，血清铁和铁蛋白增高，总铁结合力正常，网织红细胞增加，血红蛋白电泳可见胎儿血红蛋白(HbF)或血红蛋白A_2
(HbA_2
)增加。

2.慢性病贫血

慢性病贫血可有小细胞低色素性贫血，网织红细胞绝对数正常或轻度增加。外周血细胞形态学显示成熟红细胞大小不一，但无多染性和嗜碱性点彩红细胞。骨髓象如无原发疾病的影响，骨髓涂片检查基本在正常范围，很少看到幼红细胞代偿性增生现象，细胞外铁增加但铁粒幼细胞显著减少，为本症特征。血清铁、总铁结合力、铁饱和度均低于正常。血清铁蛋白高于正常。红细胞内游离原卟啉增多。铁动力学试验提示红细胞生成正常。常见原因为慢性感染、炎症和肿瘤。

3.骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血(RAS)和伴多系增生异常的环形铁粒幼细胞增多的难治性血细胞减少(RCMD with RS)的患者，以贫血为主要症状，外周血网织红细胞减少。患者粒细胞和血小板正常，也可减少。红细胞和粒细胞有病态造血现象。外周血原始细胞小于1%。骨髓增生正常或活跃，以红系为主，骨髓中可染铁阳性，粒系和巨核系可见病态造血现象，原始细胞多于5%。骨髓象中出现高于15%的环形铁粒幼细胞，血清铁增高、总铁结合力降低与缺铁性贫血刚好相反。

第五节  治    疗

一、治疗目的

1.对于能去除引起缺铁病因的疾病

恢复血红蛋白浓度，补充机体的贮存铁，去除引起缺铁的病因。

2.对于不能去除引起缺铁病因的疾病

恢复血红蛋白浓度，补充机体的贮存铁。

二、病因治疗

针对不同病因，采取不同手段治疗。

1.对于由于摄入不足引起的缺铁性贫血

因偏食、饮食结构不科学而导致食物中含铁量不足引起的缺铁性贫血，则改正饮食的习惯，改善饮食的结构，辅以补充额外铁剂，预防性治疗，多可取得良好效果。由于生长发育期(婴幼儿和青少年)、代谢旺盛阶段(孕妇和月经期妇女)会引起相对性铁缺乏而不能满足造血需要，则增加含铁食物(黑色食物和肉、肝和血类食物)的摄入，结合铁剂治疗，也可取得满意的效果。

2.对于由于慢性失血引起的缺铁性贫血

纠正各种引起慢性失血(如胃肠道出血、钩虫、痔疮、胃肠道肿瘤、月经增多)的原因。

3.对于由于吸收障碍引起的缺铁性贫血

如治疗慢性腹泻等，但对于胃大部切除术后所致，则不能去除。

4.对于由于慢性溶血引起的缺铁性贫血

纠正慢性溶血。

三、补充铁剂

铁剂治疗的目的在于恢复血红蛋白和补足贮存铁。

1.口服补充铁剂

口服补充铁剂是治疗缺铁性贫血的主要方法。常用的药物有硫酸亚铁(每片0.3g，每次0.3～0.6g，每日1～3次)、琥珀酸亚铁(每片0.1g，每次0.1～0.2g，每日1～3次)、多糖铁复合物(力蜚能，每片0.15g，每次0.15g，每日2次)。3种药物对胃肠道的副作用依次减少。因有胃肠道反应，应按照每个病人的具体情况，寻找适合每个病人的最佳剂量，即第一天，在晚餐后服用一片，如果无胃肠道反应，则第二天早餐和晚餐后各服用一片，如果仍无胃肠道反应，则第三天早、中和晚餐后各服用一片，如果仍然无胃肠道反应，则坚持服用，以达到恢复血红蛋白和补足贮存铁的目的。

口服补充铁剂有效的观察指标：一般口服补充铁剂5～10天网织红细胞开始上升，7～12天网织红细胞达到高峰，然后开始下降，2周后血红蛋白上升。只有缺铁性贫血患者才会出现这种情况。贫血在两个月左右纠正。此时还应继续治疗一个月，以补足机体内被消耗了的贮存铁。也可在血清铁蛋白大于50mg/L时停药。另外，停药后6个月后可复治一次，这样可巩固疗效。

对于胃切除后的缺铁的患者，则需要终身给予铁剂治疗，注意不要过量。

口服补充铁剂应注意以下两个方面：

(1)正确的服用方法：口服补充铁剂期间不能与茶同服，以防止铁剂和鞣酸络合而沉淀，影响铁剂的吸收。

(2)定期复查血红蛋白和网织红细胞：服用铁剂治疗3周后，若网织红细胞或血红蛋白无明显增加，应检查诊断是否准确；是否严格按照医嘱用药；服用方法是否不正确；是否存在胃肠道吸收障碍(病因未去除，尤其注意胃肠道的恶性肿瘤)；是否存在其他因素，如慢性感染性疾病等。

2.注射铁剂

注射铁剂有右旋糖酐铁和山梨醇枸橼酸铁，两者均为每毫升含铁50mg。右旋糖酐铁可肌注及静脉滴注，两种使用方式均可引起不良反应。除局部肌肉注射部分发生疼痛外，尚有发生全身反应的可能。轻者面部潮红、头痛、头昏；重者肌肉酸痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、寒战、发热。在少数情况下会出现过敏性休克表现，患者感胸闷、气促、心慌，出现大汗淋漓、晕厥等情况。不良反应发生时间有时仅数分钟，有时亦可注射后数小时发生。尤以静脉用药方式发生率高且严重，故通常不采用静脉用药。山梨醇枸橼酸铁仅供肌肉注射，局部反应较少，但易发生严重全身反应。

因注射用铁剂有局部及全身不良反应，故应严格掌握适应证。在以下情况下，可考虑采用注射用铁剂治疗：对口服铁剂不能耐受，有明显消化道反应者；存在严重消化道疾病，口服铁剂后症状加重者；有胃肠道吸收障碍者；严重缺铁或口服补铁不能满足机体需要者；长期慢性失血用口服铁剂不易控制者。

注射用铁补充疗法，用下述方法计算补充总量：总需铁量(mg)=(正常血红蛋白浓度-患者血红蛋白浓度)×每增加10g/L所需要的注射铁剂的含量+贮存铁含量。即(150-X)×30+500。

使用注射用铁首剂以50mg开始，臀部深部肌肉注射，如无明显反应，以后可每日或隔日注射100mg，避免每次在同一部位注射。

四、补充红细胞

重度贫血时，人体在平卧时即可感头昏和心慌，在起床时或蹲下后起立(如上厕所)时常发生昏倒，因此在重度贫血时要补充浓缩的红细胞悬液，使血红蛋白浓度维持在60g/L以上。

第六节  预后和研究进展

缺铁性贫血的预后与引起该病的病因有关。如为消化道恶性肿瘤引起，则预后差。

在我国，食物铁摄入量高，但是从食物中摄入的铁利用度低，消耗也多，主要是由于亚铁血红素铁摄入量低(约占3%)，此外在农村人群的动物性食物比城市人群摄入量少，IDA仍然很普遍。在育龄妇女中有1/4患IDA，食物铁利用度低是我国IDA的主要原因。幽门螺杆菌(Helicobacter polori，HP)感染引起的消化性溃疡、胃癌合并消化道出血时可导致IDA，但是大多数HP感染仅表现为慢性胃炎，虽然无明显的消化道出血，但是可引起IDA。流行病学调查发现HP感染是导致难治性IDA的重要原因之一，但不能归于铁丢失过多、摄入障碍和吸收不良，治疗HP感染导致的难治性IDA要联合应用抗生素和铁剂。微生物和铁动力学研究表明HP感染胃后，膜上的受体阻碍铁的吸收。体外实验也表明HP能够从人乳铁蛋白中获取并利用铁促进其繁殖。HP影响铁代谢的机制如下：①减少胃内H+
的浓集；②HP自身对铁的需要量大；③HP代谢产物与铁蛋白相似，能阻止红细胞对铁的吸收；④HP繁殖增加中性粒细胞摄取铁蛋白。

(高清平)

第四章  巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血(megaloblastic anaemia)是指人体内的遗传物质DNA合成障碍而发生的贫血。其特点是骨髓中有大量形态和功能异常的巨幼红细胞和巨幼粒细胞，外周血液中可见卵圆形大红细胞和异常的中性粒细胞，而且红细胞、白细胞和血小板的数量减少。绝大多数巨幼细胞贫血是因为叶酸或维生素B_12
缺乏所引起。这种由营养物质叶酸和维生素B_12
缺乏所引起的贫血为营养性巨幼细胞贫血。

叶酸缺乏是引起巨幼细胞贫血最常见的原因。发展中国家的叶酸缺乏发病率为3.5%～79.7%。我国1987年河南商丘22　796名中学生的叶酸缺乏发病率为38.6%。

第一节  病因和发病机制

一、病因

1.维生素B_12
缺乏

维生素B_12
缺乏几乎都是消化道的某种疾病影响其吸收功能而发生，这些疾病引起维生素B_12
缺乏或肠道吸收障碍。此外，慢性胰腺病也能影响维生素B_12
的吸收，某些药物也可以引起维生素B_12
的吸收障碍。引起维生素B_12
缺乏的各种原因如下：

(1)内因子缺乏：分为原发性和继发性两种。原发性内因子缺乏见于恶性贫血，与自身免疫产生内因子抗体有关。继发性内因子缺乏可见于萎缩性胃炎、全胃或胃大部切除后。先天性内因子缺乏罕见。

(2)肠道疾病：各种小肠功能障碍和疾病均可导致维生素B_12
的吸收障碍。如口炎性腹泻，由于肠黏膜细胞的绒毛萎缩引起维生素B_12
的吸收障碍；肠手术后的盲袋形成和小肠憩室炎症，由于引流不畅而致细菌过度繁殖，夺取食物中的维生素B_12
；某些寄生虫如绦虫寄生在小肠内，可与机体竞争维生素B_12
。另外，节段性肠炎、回肠切除影响维生素B_12
的吸收。

(3)药物引起：某些药物如对氨水杨酸、新霉素、秋水仙碱和乙醇等可引起小肠的黏膜损伤而影响维生素B_12
的吸收。

(4)其他：转钴胺II的先天性缺乏，可致维生素B_12
的吸收转运障碍，其特点为患者呈严重的巨幼细胞贫血而血清维生素B_12
水平正常。慢性胰腺炎也可引起维生素B_12
缺乏。

2.叶酸缺乏性巨幼细胞贫血

引起叶酸缺乏有以下一些主要原因：

(1)营养不良：长期素食，饮食单调，烹调及饮食习惯不良，慢性肝病与酗酒，婴幼儿喂养不当，以及年老体衰者，由于叶酸摄入不足均易患叶酸缺乏。

(2)需要量增加：见于生长发育期婴幼儿、青少年及哺乳期妇女。妊娠妇女因胎儿发育等因素致叶酸需要量增加，可达正常人的3～10倍。此外，任何引起造血或组织代谢亢进的疾病，如溶血、各种肿瘤和甲状腺机能亢进等、引起广泛皮肤脱落的疾病、血液透析等均可使叶酸需要量增加，如补充不足易发生叶酸缺乏。

(3)肠道吸收不良：如小肠吸收不良综合征、胃切除、小肠切除等；抗癫痫药，苯妥英钠可影响小肠吸收功能；雷米封长期应用可影响叶酸吸收。

(4)利用障碍：对抗叶酸的药物如氨甲喋呤能阻碍叶酸被人体利用。酒精性肝硬化的叶酸缺乏，除摄入不足及肠功能紊乱影响吸收外，尚与叶酸在体内的代谢障碍有关。

二、发病机制

1.DNA合成障碍

叶酸和维生素B_12
缺乏时，脱氧尿苷一磷酸变成脱氧胸苷一磷酸的过程受阻，其程度超过脱氧尿苷三磷酸回到脱氧尿苷一磷酸的脱氧尿苷三磷酸焦磷酸酶的速度，大量的脱氧尿苷三磷酸堆积在细胞内，脱氧尿苷三磷酸代替脱氧胸苷三磷酸参入DNA。部分尿苷(U)被修复系统识别和清除，并以胸苷(T)替代，但由于脱氧尿苷三磷酸不断出现，复制出的DNA仍然有许多错误的尿苷(U)部分，造成DNA复制的起点多，新合成的小片段不能连接成DNA子链，存在多处的单链，在重新螺旋化时易受机械性损伤和酶的破坏，而发生断裂，表现为染色质疏松和有断裂，呈现典型的巨幼样变。除造血组织的细胞外，非造血组织的细胞如胃肠道黏膜细胞和神经细胞亦出现DNA合成障碍。

2.S-腺苷蛋氨酸合成障碍

S-腺苷蛋氨酸和蛋氨酸主要由同形半胱氨酸接受N^5
-甲基四氢叶酸的甲基，在甲基维生素B_12
参与下形成，当维生素B_12
缺乏时，S-腺苷蛋氨酸合成障碍，脊髓中髓磷脂碱性蛋白的甲基化作用受到损害，而出现神经系统的表现。

第二节  诊断和鉴别诊断

一、临床表现

1.血液学的表现

贫血是常见症状，发病较为缓慢，病人表现为软弱无力、面色苍白、头晕、耳鸣、活动后心慌气短，皮肤及巩膜可有轻度黄疸。约20%的患者可有白细胞减少和血小板减少,表现为容易感染和出血。少数病例可出现肝、脾肿大。

2. 非血液学的表现

(1)消化道表现：主要是舌炎，表现为舌苔光滑、舌乳头消失、舌质红、疼痛，此外有轻度黄疸、食欲不振、上腹部不适感、腹泻或便秘。

(2)神经系统表现：常与贫血和消化道表现同时存在，表现为手足对称性麻木、感觉障碍、下肢步态不稳、行走困难，小儿及老年人常表现为精神异常、无欲、抑郁、嗜睡或精神错乱，有时可单独存在，神经系统表现可发生在贫血之前。因此，在临床上有些病人贫血、消化道表现和神经系统表现三者同时出现，有的病人可以只有贫血而无消化道表现或神经系统表现。在少数情况下，神经系统表现可成为突出的表现而同时没有或几乎没有贫血。神经系统表现主要见于维生素B_12
缺乏。

二、实验室检查

1.血象

呈大细胞性贫血，MCV>100fl,MCH>32pg,MCHC 为310～350g/L。血涂片可见红细胞体积大，厚度增加，染色深，中性粒细胞分叶过多。白细胞和血小板数正常或减低。

2.骨髓象

骨髓增生明显活跃，以红细胞系统增生为主，出现正常和巨幼细胞并存现象。可见各阶段巨幼红细胞，其特点为胞体大，胞浆丰富，核染色质细致而疏松，细胞核与细胞浆的比例增大，呈“幼核老浆”改变。可见双核和多核巨幼红细胞，成熟红细胞大小不均，可见巨大红细胞、豪-周小体、卡波环、点彩红细胞等。粒细胞亦可见巨幼样变和核分叶过多现象。巨核细胞胞体巨大、核呈分叶状。

3.叶酸和维生素B_12
测定

血清叶酸小于6.91nmol/L，红细胞叶酸小于227nmol/L；血清维生素B_12
小于74pmol/L。

三、诊断标准

1.维生素B_12
缺乏的巨幼细胞贫血

(1)有贫血的表现如消化道表现(食欲不振,恶心,腹胀,腹泻等,舌红,乳头萎缩)以及神经系统表现(下肢对称性深部感觉消失等)。

(2) 大细胞性贫血：MCV>100fl,MCH>32pg,MCHC 为310～350g/L。

(3) 中性粒细胞核分叶过多(分5叶者大于0.05)。

(4) 骨髓巨幼红细胞大于0.10，粒细胞和巨核细胞亦伴巨幼样改变。

(5) 血清维生素B_12
<74pmol/L。

2.叶酸缺乏性巨幼细胞贫血

(1)贫血的表现和/或消化道表现。

(2)大细胞性贫血:MCV>100fl,MCH>32pg,MCHC为310～350g/L。

(3)中性粒细胞核分叶过多(分5叶者大于0.05)。

(4)骨髓巨幼红细胞大于0.10，粒细胞和巨核细胞亦伴巨幼样改变。

(5)血清叶酸小于6.91nmol/L;红细胞叶酸<227nmol/L。

四、鉴别诊断

1.溶血性贫血

溶血性贫血也可出现大细胞性贫血和骨髓中发现巨幼红细胞，但溶血性贫血有明显黄疸、脾肿大，实验室检查可见血浆游离血红蛋白、总胆红素、间接胆红素增加，中性粒细胞无分叶过多、骨髓巨幼红细胞小于0.10，粒细胞和巨核细胞亦无巨幼样改变。

2.骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征的难治性贫血常可出现大细胞性贫血和骨髓中发现巨幼红细胞，但除此之外还有其他病态造血的表现，如外周血出现幼红细胞、粒细胞核分叶过少和胞浆内颗粒减少，出现巨大血小板，骨髓中出现环形铁粒幼细胞、小原始细胞、小巨核细胞等，血清叶酸和维生素B_12
增多。叶酸和维生素B_12
治疗无效。

3.急性髓细胞性白血病M_6
型(红白血病)

红白血病可出现大细胞性贫血，但起病急，贫血重，有出血、感染和肝脾肿大，骨髓幼红细胞糖原染色呈强阳性反应，叶酸和维生素B_12
治疗无效。

第三节  治疗和研究进展

一、病因治疗

积极治疗原发疾病，去除病因，改变不良饮食习惯。增加富含叶酸、维生素B_12
食物的摄入。婴幼儿要及时添加辅食，孕妇要多食新鲜蔬菜和动物蛋白。停用影响维生素B_12
吸收的药物。对长期服用苯妥英钠和避孕药者给予预防性的叶酸治疗。

二、补充治疗

1.补充叶酸

叶酸5～10mg，每日3次，吸收不良者剂量宜加大。不能口服者可肌肉注射叶酸每日10～20mg，或甲酰四氢叶酸钙3～6mg/天，每日一次，直到血红蛋白恢复正常，引起巨幼细胞性贫血的病因得到去除。应用叶酸拮抗剂如大剂量氨甲喋呤治疗急性淋巴细胞白血病时，在用药后6小时后开始给予甲酰四氢叶酸钙6mg/m^2
，6小时一次，共8次。

2.补充维生素B_12

维生素B_12
100μg/天，肌肉注射连续2周，以后每周2次，直到血色素恢复正常后，每月100μg维持，有神经系统症状者维生素B_12
剂量250μg/天，且维持治疗，宜2周1次。治疗后8～12小时，骨髓内巨幼红细胞可转变为正常幼红细胞，48～72小时可完全恢复正常；3～5天见网织红细胞增多，5～10天出现高峰，血红蛋白恢复正常需要4周左右。

3.补铁和钾

合并缺铁者及时补充铁剂，同时补充氯化钾，重症患者在治疗初始阶段会有血钾下降，应及时补充。

4.联合应用叶酸和维生素B_12

维生素B_12
缺乏的患者有神经系统症状，如单用叶酸治疗可加重这些症状，故维生素B_12
缺乏者不宜单独使用大剂量叶酸进行诊断性治疗。临床上叶酸和维生素B_12
缺乏常常互相影响，同时存在，如叶酸缺乏的患者有1/3伴维生素B_12
缺乏，这时如单用叶酸治疗可改善贫血，但会加重神经系统症状。因此主张巨幼细胞性贫血如果不能肯定是由哪种物质缺乏引起时，应该联合应用叶酸和维生素B_12
。

三、研究进展

有2/3的内因子缺乏患者有幽门螺杆菌感染，但是在感染活动时才有明确的巨幼细胞性贫血的组织学特征，因此说明幽门螺杆菌在内因子缺乏引起的巨幼细胞性贫血发病中起开关作用。

(陈友华)

第五章  再生障碍性贫血

再生障碍性贫血(再障,aplastic anaemia)是由于各种原因引起的造血干细胞数量和/或功能异常，以致全血细胞(红细胞、血小板、白细胞)减少而引起的一种综合征。

再障发病率约0.74/10万人左右，其中急性再障0.14/10万人，慢性再障0.61/10万。以青壮年发病居多，年龄分布为4～72岁，60%以上小于30岁，男性多于女性，男性发病率为0.8/10万人，女性发病率为0.68/10万人。死亡率为0.52/10万人。病死率为4.26/10万人，其中急性再障为9.16/10万人，慢性再障为2.40/10万人。

第一节  病因和发病机制

一、病因

再障分为先天性和后天获得性两种。先天性再障与遗传因素有关，最常见的是范可尼(Fanconi)贫血，它是一种常染色体隐性遗传病，常伴有先天畸形。大多数获得性再障原因未明，称之为原发性再障，另一部分可找到明确的病因，称之为继发性再障。继发性再障的病因如下：

1.化学因素

(1)药物：能引起再障的药物较多，有些再障的发生与药物的用量有关，随着药物剂量的加大，造血功能受抑加重，停药后部分可逐渐恢复，称药物依赖性；另有一部分再障的发生与药物的剂量无关，一经接触，即可引起，称药物免疫性。

(2)化学物质：苯及其衍生物和再障的关系已被证实。苯中毒致再障的机理，大多认为苯影响核酸的合成,对细胞增殖周期各期细胞均有影响，苯中毒早期以中性粒细胞减少为主，也可有血小板减少，但最终结果为全血细胞减少及骨髓再生障碍。

2.物理因素

主要是各种电离辐射如X射线、放射性核素，达到一定的剂量均可引起骨髓抑制，而长期受电离辐射影响比一次接触较大剂量引起再障的危险性更大。

3.生物因素

主要是病毒感染，如肝炎病毒(乙肝、丙肝和甲肝病毒)、微小病毒、EB病毒和HIV病毒等。

4.其他因素

自身免疫功能紊乱和妊娠(妊娠期再障)。

二、发病机制

1.造血干细胞受损

血细胞来源于造血组织中的造血干细胞，后者具有自我增殖和向成熟细胞分化的功能，一旦干细胞受损，血细胞来源减少，就会引起再障。

2.造血微循环缺陷

造血组织的血液供应及基质细胞受到损害，也会导致骨髓造血功能下降，如射线除直接损伤干细胞外，也会损害造血组织的血液供应和基质细胞，引起再障。

3.免疫功能异常

部分再障患者的T淋巴细胞的活性增强，对自身骨髓增殖有抑制作用，去除这些细胞及其产物可促进骨髓造血功能恢复，临床上应用免疫抑制剂治疗再障，部分患者造血功能恢复。

第二节  病    理

一、骨髓

1.骨髓总体的变化

急性型病程短，各部位骨髓增生程度极低，慢性型病程长，增生程度增高。

(1)骨髓全部增生明显减低，仅有少数粒系造血灶，有明显的浆细胞、淋巴细胞、巨噬细胞的浸润，有些病例网状细胞肿胀。

(2)骨髓增生减低，但有增生灶。

(3)骨髓普遍增生减低，但有一些幼稚红细胞及幼稚粒细胞。

(4)骨髓增生减低，但有局部增生活跃。

(5)骨髓普遍增生活跃，有均匀性增生活跃和不均匀性增生活跃。

(6)近乎正常骨髓的分布。

2.骨髓增生灶

增生灶多出现于胸骨、椎骨，肋骨次之，髂骨和股骨很少出现。增生灶如米粒至豆大。增生灶的血窦变狭，脂肪细胞减少，细胞的体积也变小。增生灶以外的地方由脂肪细胞组成。增生灶的细胞有：①骨髓造血细胞(粒系细胞和巨核系细胞)；②红系细胞和粒系细胞；③红系细胞；④粒系细胞；⑤网状细胞和粒系细胞。

3.骨髓活检

(1)细胞的变化：脂肪细胞增加，在脂肪细胞中有红系造血灶，灶的大小不同，分化程度相等，有很多核分裂。粒系细胞很少，巨核细胞也减少，有吞噬现象。淋巴细胞、肥大细胞、浆细胞及巨噬细胞的浸润，淋巴细胞散在或聚集，浆细胞沿毛细血管排列成行或成为密集的浸润。间质中有窦壁水肿，网状纤维轻度增加，有出血、毛细血管坏死，动脉多正常。成骨细胞和破骨细胞增加。部分为T细胞浸润或增生。

(2)骨髓间质变化：光镜下可见渗出、细胞间隙变暗、脂肪细胞退行性变、静脉窦壁增厚、间质内红细胞堆积。电镜下可见窦壁内皮细胞增生或萎缩，网状细胞-窦壁外皮细胞空泡变性(轻者)或多伪足样退行性变(重者)。

二、脾脏

重量低于正常，光镜下可见不同程度的淋巴组织萎缩，淋巴滤泡变小或消失，萎缩的淋巴滤泡多无生发中心，或仅有残存的生发中心，脾索淋巴组织消失。急性型较慢性型严重。脾窦呈不同程度的扩张及充血，窦内常出现巨噬细胞和其他单核样细胞，少数见坏死性脾炎的改变。红髓的脾窦有含铁血黄素沉着，部分可见髓外造血。

三、淋巴结

深部淋巴结常肿大，浅表淋巴结少见肿大。肿大的淋巴结表面及切面均呈暗红色或紫红色，不肿大的淋巴结呈粉红色或略带黄褐色。所有淋巴结的淋巴组织萎缩，皮质内残留少数淋巴滤泡，生发中心消失，淋巴索结构极为疏松，其中的淋巴细胞减少，或淋巴索萎缩狭窄。淋巴窦高度扩张。肿大的淋巴结淋巴窦内充满红细胞，部分红细胞为巨噬细胞所吞噬，少数淋巴结内有坏死现象，坏死区内缺乏炎性细胞反应。内脏淋巴结肿大可能与内脏出血有关。

四、出血

1.中枢神经系统

部位以软蛛膜下及大脑实质最为常见，小脑及脑干次之，脑室内积血的较少。软蛛膜出血源于软蛛膜本身的小血管破裂，脑实质出血坏死向表面破溃和脑室的积血通过第四脑室的中央孔及侧孔进入软蛛膜下腔。出血灶有时呈散在性，和周围组织分界明显；有时互相融合成较大的、形状不规则的病灶，与周围组织分界亦不明显，周围有多数小出血灶。

2.其他脏器的出血

病理检查出血几乎可见于任何脏器及组织。出血频率为50%以上的有心外膜、皮肤、胃黏膜、肺、胸膜及口腔黏膜；41%～50%的有肾盂黏膜、齿龈、卵巢间质、结肠黏膜、食管黏膜、心肌、腹膜、小肠黏膜；20%～40%的有睾丸间质、膀胱壁、心包、喉头黏膜、气管黏膜、淋巴结、肾间质、胸膜；20%以下的有子宫、脾脏、肾上腺、肝包膜下、肾包膜下、骨髓、肝实质、胰腺、甲状腺、胸腺、垂体。

第三节  临 床 表 现

一、获得性再障的主要临床表现

有贫血、感染、出血。临床上根据病情的轻重、起病的缓急将再障分为慢性(轻型)再障和急性(重型)再障两大类。

1.急性(重型)再障

起病急，症状重，病情进展迅速；常以感染发热和出血为首发及主要表现；早期贫血不明显，但进行性加重；可发生皮肤感染、呼吸道感染和败血症；出血部位广泛，可见皮肤、牙龈、鼻腔、泌尿生殖系统、消化道和颅内出血。

2.慢性(轻型)再障

起病和进展缓慢；贫血为首发表现；出血发生率不高，多为皮肤和牙龈出血，内脏出血可能性极小；感染轻。少数慢性(轻型)再障变成急性(重型)再障,此称为重型再障Ⅱ型。

二、先天性再障(Fanconi贫血)的主要临床表现

临床表现多样、无特异性。45%表现为多发性先天性畸形和骨髓造血功能衰竭两种表现，50%仅表现其中的一种，大约5%无表现。家族中有相同的患者，10％～30%的父母为近亲结婚。

1.造血功能衰竭

多在儿童发病。一般先出现血小板减少，而后发展为全血细胞减少。临床表现为出血、感染和贫血，无肝脾和淋巴结肿大，与再生障碍性贫血相似。而且可发展为白血病、骨髓增生异常综合征和其他恶性肿瘤。

2. 多发性先天性畸形

(1)皮肤异常：皮肤呈斑片状或全身色素沉着，呈棕色或古铜色。

(2)骨骼畸形：前臂和手的桡侧骨骼畸形为典型表现，如拇指缺如、多指、并指、第一掌骨发育不全、桡骨畸形。除此之外，还有尺骨和脚趾畸形。

(3)泌尿系统畸形：主要表现为肾畸形。

(4)心脏畸形：表现为先天性心脏病。

(5)智力低下。

(6)发育迟缓。

(7)眼、耳畸形。

第四节  实验室检查

一、血象

全血细胞减少，发病早期可有一系或二系细胞减少。贫血为正细胞正色素性贫血，网织红细胞百分比及绝对值减低，中性粒细胞和血小板数目下降，急性型分别低于0.5×10^9
/L和20×10^9
/L。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高。

二、骨髓细胞学

急性型红髓减少，三系的早期细胞减少，巨核细胞不易见到，骨髓中非造血细胞(淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞及单核-巨噬细胞)增多。慢性(轻型)再障患者，不同部位穿刺结果可不一致，典型患者穿刺见骨髓中油滴明显增多，骨髓小粒中非造血细胞明显增多，三系造血细胞减少。在增生较好部位的骨髓可见幼红细胞增生，晚幼红细胞较多，但巨核细胞减少。

三、骨髓活检

见上述病理节。

四、造血干/祖细胞培养

可见造血祖细胞(CFU-Mix、CFU-GM、CFU-E、CFE-Meg、BFU-E)的集落数明显减少。

Fanconi贫血需补充下列实验室检查。

1.细胞遗传学检查可见染色体断裂、缺失、染色单体互换、核内再复制、环形染色体畸变等不稳定现象，淋巴细胞培养加入DNA交联剂如丝裂霉素和博来霉素等后，上述表现更为明显，可显示大量染色体断裂,染色体断裂明显高于正常人。

2.胎儿血红蛋白增多和红细胞抗原持续存在。细胞中过氧化氢酶或过氧化物歧化酶(SOD)水平下降。约半数患儿出现氨基酸尿(多为脯氨酸尿)。

3. 基因突变分析：可发现不同的基因突变。

第五节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

详细询问病史(如有无遗传病史、妊娠、结缔组织疾病和肝炎，有无可疑化学和射线接触史)，仔细体格检查，针对性的实验室检查，排除其他引起全血细胞减少的疾病即可诊断。

1.再障的诊断标准

(1)全血细胞减少，网织红细胞绝对值减低。

(2)一般无脾肿大。

(3)骨髓至少有一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)，骨髓小粒中非造血细胞增多。

(4)能除外引起全血细胞减少的疾病如骨髓增生异常综合征(MDS)、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、急性造血功能停滞、骨髓纤维化及低增生性白血病等。

(5)一般的抗贫血药物治疗无效。

2.再障的分型诊断标准

(1)急性再障(重型再障Ⅰ型)的诊断标准：起病急,贫血呈进行性加重,伴严重感染和出血；血象中血红蛋白浓度降低,网织红细胞<0.01,绝对值<15×10^9
/L,白细胞明显减少,中性粒细胞<0.5×10^9
/L,血小板<20×10^9
/L；骨髓象呈多部位增生减低,造血细胞明显减少,非造血细胞明显增多；骨髓活检示骨髓小粒中非造血细胞和脂肪细胞增多。

(2)慢性(轻型)再障的诊断标准：起病慢,贫血、感染和出血较轻；血象中血红蛋白浓度、网织红细胞、白细胞、中性粒细胞和血小板减少比急性再障减少的程度轻；骨髓象中至少一个部位增生不良,如增生良好,红系中常为晚幼红细胞比例增高,巨核细胞明显减少；骨髓活检中非造血细胞和脂肪细胞增加。

(3)重型再障Ⅱ型(或慢性再障急性变)：慢性再障病程中如病情恶化,临床表现、血象和骨髓与急性再障(重型再障Ⅰ型)相同则可诊断重型再障Ⅱ型(或慢性再障急性变)。

3.Fanconi贫血的诊断标准

根据全血细胞减少、骨髓增生减低、伴先天畸形，在淋巴细胞培养中，加入低剂量的DNA交联剂如丝裂霉素或二氧环丁烷后，染色体断裂明显高于正常人，是诊断的主要依据，基因突变分析可发现不同的基因突变。

二、鉴别诊断

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)

PNH在血红蛋白尿不发作、全血细胞减少时较易误诊为再障，但PNH患者出血、感染较轻，网织红细胞计数正常甚至高于正常，骨髓红系增生，以中晚幼红细胞为主，尿含铁血黄素试验阳性，酸溶血试验及糖水溶血试验阳性，中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性率降低有助于鉴别。

2.骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS虽也可呈全血细胞减少，网织红细胞减少，但骨髓增生活跃，至少有两系列以上的细胞呈病态造血，如外周血出现幼红细胞、粒细胞核分叶过少和胞浆内颗粒减少、巨大血小板，骨髓中出现环形铁粒幼细胞、小原始细胞、小巨核细胞等不同于再障。

3.低增生性白血病

低增生性白血病也可呈全血细胞减少，外周血见不到或仅见少量原始细胞，网织红细胞减少，肝、脾和淋巴结不肿大，骨髓增生减低易误诊为再障，但低增生性白血病多见于老年人，外周血虽见不到或仅见少量原始细胞，但浓缩涂片有时可以找到较多的原始细胞；骨髓虽增生减低，但原始细胞明显增多，达到诊断急性白血病的标准可与再障鉴别。

4.急性造血功能停滞

急性造血功能停滞可呈全血细胞减少，网织红细胞减少，肝、脾和淋巴结不肿大，骨髓象酷似急性再障，但急性造血功能停滞有明确的病因，病因去除后可自行缓解。经过一般性治疗，经过1～2个月后血象和骨髓象完全恢复正常。

5.骨髓纤维化

骨髓纤维化可呈全血细胞减少, 网织红细胞减少，但外周血可见幼稚粒细胞和幼稚红细胞，可见泪滴状红细胞出现，骨髓穿刺时干抽，骨髓活检可见典型的骨髓纤维化的表现，脾显著肿大(巨脾)可与再障鉴别。

6.骨髓转移癌

骨髓转移癌可呈全血细胞减少，网织红细胞减少，但贫血呈进行性加重，外周血可见幼稚粒细胞和幼稚红细胞，骨髓穿刺时干抽，肝、脾和淋巴结肿大，骨髓可见转移癌细胞可与再障鉴别。

7.恶性组织细胞病

恶性组织细胞病可呈全血细胞减少，网织红细胞减少，但常见高热，进行性衰竭，肝、脾和淋巴结肿大，骨髓可见异形和多核巨组织细胞可与再障鉴别。

8.巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血可呈全血细胞减少，但网织红细胞计数正常甚至高于正常，骨髓红系增生，以中晚幼红细胞为主，巨幼红细胞常超过10%，叶酸或维生素B_12
低于正常等不同于再障。

9.系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮可呈全血细胞减少，但系统性红斑狼疮表现为颧部红斑，盘状红斑，光敏感，口腔溃疡，关节炎，浆膜炎，肾、神经系统、血液学和免疫学的异常，抗核抗体阳性可与再障鉴别。

10.脾功能亢进

脾功能亢进可呈全血细胞减少，但脾肿大、增生性骨髓象和有引起脾肿大的原发病因与再障不同。

第六节  治疗、预后及研究进展

一、再生障碍性贫血的治疗策略

1.分型治疗

再障治疗前首先要确定是轻型还是重型再障，轻型再障一般用雄激素、中药治疗和环胞素A；重型再障则采用骨髓移植、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A、大剂量的甲基泼尼松龙和细胞因子等方法治疗。

(1)轻型再障的治疗：雄激素、补肾健脾中药、环孢霉素A(cyclosporin A，CSA)。

(2)重型再障的治疗：造血干细胞移植、抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)及抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)、CSA、大剂量甲基泼尼松龙、造血生长因子。

2.早期治疗

轻型再障治疗前病程越短疗效越好。

3.联合治疗

如雄激素加环孢素A治疗轻型再障，疗效高于单用雄激素；抗淋巴细胞球蛋白/环胞素A加雄激素和造血生长因子治疗重型再障的有效率明显高于单用抗淋巴细胞球蛋白/环胞素A的疗效。

4.维持治疗

维持治疗能降低再障的复发率，提高远期疗效。

5.支持对症治疗

二、轻型再障的治疗

1.雄激素

雄激素能促进某些造血生长因子的释放刺激造血、直接刺激造血干细胞和直接刺激红细胞系的造血。常用的雄激素制剂有丙酸睾丸酮、康力龙和安雄等。丙酸睾丸酮50～100mg,肌肉注射, 每日一次；康力龙(stanozolol )2～4mg, 口服，每日三次；安雄40mg, 口服，每日三次。至少用3个月，有效者疗程应大于6个月。一般雄激素治疗后1个月网织红细胞升高，随后血红蛋白增加，2个月后白细胞增加，但血小板难以恢复。慢性再障治疗的有效率约为60％，5年生存率为25％～50％。联合治疗有效率可达70％～80％。单用雄激素治疗重型再障的有效率小于20％，与ALG／ATG、环孢霉素A、甲基泼尼松龙(MP)等并用有协同作用。雄激素治疗血红蛋白达到正常后应继续用药2年，再逐渐减量。治疗过程中，若一种雄激素治疗无效，可改用另一种或两种雄激素治疗。常见的副作用有雄性化作用、臀部肌肉肿块和肝脏毒性。

2.中药

补肾治疗慢性再障的有效率为50％左右，如与雄激素等并用，有效率可达80％左右。补肾中药能促进造血干／祖细胞的生长；人参、巴戟、补骨脂、鹿茸可增加粒-巨噬系祖细胞(CFU-GM)的产率；黄芪加白术、苁蓉加菟丝子、仙灵脾加丹参可提高红系祖细胞(BFU-E和CFU-E)的产率。常用方剂有六味地黄丸、当归首乌汤等。常用的中成药有复方皂矾丸等。

3.CSA

CSA是一种特异性很强的免疫抑制剂,可阻断sIL-2R以防止细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化，抑制活化的CTL分泌过量的IL-2及IFN-γ等造血负调控因子；环孢素A调节NK细胞活性，间接提高GM-CSF的水平。每天3～6mg/kg,口服6个月以上。治疗前检测患者血肌酐水平作为基数，疗程中应控制在基数的1.5倍以下。如条件允许或剂量较大，需定期检测环孢素A的血药浓度，以保持环孢素A血药浓度在200～400μg／L。当血象上升时,维持用药1个月,使血象保持稳定,然后逐渐减量到停药。

三、重型再障的治疗

1.造血干细胞移植

治疗重型再障成功率为60%～70%，移植后长期生存率在反复输血病人为45%，骨髓移植的同时输入供体的细胞的病人成功率为70%，从未输血的病人成功率为80%，同卵孪生患者成功率为84.6%，年龄小、移植前输血次数少及移植早是提高成功率的主要因素。

2.免疫抑制剂

(1)抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白：抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)是对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清，是无匹配供体、不能进行骨髓移植的重型再障患者的首选药物。采用马ALG 每天10～15mg/kg、兔ATG每天 3～5mg/kg，加入250～500ml生理盐水中静脉点滴，共用5天的治疗方案。ALG／ATG治疗SAA的有效率为50％左右，完全缓解率为14%～30％，1年生存率为60％左右。

(2)CSA：CSA每天3～6mg/kg,口服6个月以上；国外有学者用小剂量CSA每天1mg/kg。有下列指标之一者表明有较好治疗反应：骨髓粒红之比大于0.6、环孢素A促进体外粒/巨噬系祖细胞的生长、HLADR2位点阳性、血清IL-2及sIL-2R增高、骨髓单个核细胞IFN-γ mRNA阳性和具有HLAII类基因单倍型。环孢素A与其他免疫抑制联合应用可产生协同效应，提高疗效，降低各种免疫抑制剂的剂量。副作用有肾毒性、消化道反应、多毛症、手颤、总胆红素血症及末梢感觉异常等。用药期间监测血药浓度及血浆肌酐浓度，血药浓度维持在200～400μg／L为宜，若血浆肌酐浓度上升超过基础水平的30%，则应减量。

(3)肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素具有抑制免疫反应和暂时止血作用，对刺激骨髓增生则无肯定疗效,近年来开始应用大剂量6-甲基泼尼松龙每天20～30 mg /kg，每治疗3天后减半，疗程为1个月，其有效率为38%。常规剂量的6-甲基泼尼松龙每天2 mg/kg，疗程为1～2个月，一般多与ALG／ATG、环孢素A、Adr联用。糖皮质激素副作用有感染、类固醇溃疡、高血压、高血糖、体液潴留、低钾血症、精神异常、骨关节缺血性坏死等。

3.造血生长因子

常与Adr、ALG／ATG、CSA等合用。

(1)粒细胞集落刺激因子 (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)：每天从2μg/kg，静脉注射，逐渐增加剂量，最大用量每天达20μg/kg。每天用量7.5μg/kg，连续7天，中性粒细胞可迅速上升到1.0×10^9
/L以上。但疗效不持久。

(2)粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)：重组人类的GM-CSF亦已用于再障等。每天16μg/kg。副作用与G-CSF者相似。

(3)白细胞介素-1：白细胞介素-1对实验小鼠有防护放射线的功能。重组白细胞介素-1每天 0.1μg/kg,静脉注射，连用5天。

(4)白介素-3：为多能造血干细胞刺激因子。每天250～500μg/m^2
，皮下注射15天。

(5)红细胞生成素：红细胞生成素4 000～10 000 U/d，皮下注射，隔日一次，疗程应在3个月以上。常见副作用有发热、头痛、肌肉痛、关节痛和高血压等，一般多能耐受。

4.支持对症治疗

(1)避免使用造血毒性药物，如骨髓毒性药物，以及可以引起出血倾向、白细胞减少的药物。

(2)皮肤黏膜感染的防治：用朵贝尔液等药物清洁口腔；搞好患者居所的环境卫生、日用品的卫生，重型再生障碍性贫血患者有条件者可入住无菌层流室。中性粒细胞小于0.5×10^9
／L者应采取保护性隔离措施，并做好与外界密切接触的皮肤和与外界相通管道的护理。接受免疫抑制治疗时还需服用肠道不吸收抗生素，进无菌饮食。再障在病程中易发生皮肤和各种与外界相通管道的感染，如咽炎、扁桃体炎、皮肤感染等，严重时可合并肺炎和败血症，感染往往加重出血和骨髓衰竭，甚至危及生命。如果发生感染，需及时做细菌培养(包括厌氧、需氧、真菌)和药敏试验，并给予足量的广谱和高效抗生素。

(3)红细胞输注：血红蛋白低于60g／L，有明显贫血症状者应输注红细胞。

(4)血小板输注：血小板低于20×10^9
／L时，出血较重，需输注血小板悬液，使血小板保持在20×10^9
／L以上。长期输血的患者应注意防治继发性血色病。

四、研究进展

Ellis RJ (2002年)等回顾分析了15例骨髓移植(中位年龄为22岁)和16例免疫抑制剂(中位年龄为55岁)治疗的病人，骨髓移植治疗的病人中位生存时间为4.3个月、1年和5年生存率分别为40%和33%, 免疫抑制剂治疗的病人中位生存时间为135.2个月、1年和5年生存率分别为87%和78%。因此用免疫抑制剂治疗也可获得较好的疗效和长期的生存率。

Arranz R(2002年)等回顾分析了160例获得性再障进行异基因移植的病人，20岁以上者占15%，40岁以上者占5%，移植前未输血的占6.3%，接受输血的占56.2%，单用化疗预处理的占43.7%，化疗加照射的占56.3%，用CSA预防GVHD占58.1%，用氨甲喋呤(MTX)预防的占41.9%。总生存率为79.79%,移植失败和急性重型GVHD分别为6.0%和11.8%。

Fanconi贫血的基因治疗：Fanconi贫血病人的造血缺陷主要由于DNA损伤引起造血前体细胞增殖、分化和成熟障碍。体外试验表明将Fanconi贫血前体细胞和干细胞的基因进行转导(transduction)可以纠正造血系统的异常，恢复正常的持续造血功能。基因转导选择的是造血干细胞，获得造血干细胞的途径较多，常用的是外周血。Fanconi贫血病人的骨髓微环境具有自身选择基因纠正的造血细胞增殖、分化和成熟，这些就是Fanconi贫血基因治疗成功的前提。由于Fanconi贫血蛋白控制的基因组具有不稳定性，Fanconi贫血易出现细胞遗传学缺失和杂合性丢失；Fanconi贫血基因治疗最担心的问题是转导正常Fanconi贫血C基因后是否会导致白血病克隆的过度生长，事实是若基因治疗在体内纠正了Fanconi贫血表型，就可能直接改变Fanconi贫血造血干细胞的白血病前期状态。基因治疗后正常的干细胞池的增殖、分化和成熟可以减少白血病克隆发生的危险。Fanconi贫血基因治疗最好选择早期患者。

(高清平)

第六章  纯红细胞再生障碍性贫血

纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplassia)是由各种原因引起红系祖细胞增殖障碍，导致骨髓单纯红细胞系统的衰竭为特征的一组贫血。纯红细胞再生障碍性贫血分为先天性和获得性两大类。其特点是慢性正细胞正色素性贫血，网织红细胞明显减少；骨髓粒细胞系和巨核细胞系正常，幼红细胞明显减少；外周血白细胞数和分类、血小板数正常、无出血倾向、无髓外造血。

第一节  病因、分类和发病机理

一、先天性

先天性纯红细胞再生障碍性贫血。

二、获得性

1.原发性

原因不明。

2.继发性

常见的原因有：

(1)胸腺瘤：约占50%。

(2)肿瘤性疾病：如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌和支气管肺癌等。

(3)结缔组织疾病：如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。

(4)感染性疾病：如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、病毒性肝炎、支原体肺炎和B_19
微小病毒感染等。

(5) 妊娠。

(6) 药物：如苯妥英钠、硫唑嘌呤、氯霉素、异烟肼和普鲁卡因酰胺等。

(7) 造血干细胞移植：如ABO血型不合的异基因造血干细胞移植。

(8) 各种原因引起的急性造血功能停滞。

三、发病机理

目前认为与T淋巴细胞的免疫调节功能紊乱有关。已发现病人血清中存在幼红细胞膜抗体、红细胞生成素反应性细胞抗体、血红素合成抑制物。T淋巴细胞有抑制红系祖细胞集落的生成。

第二节  临床表现和实验室检查

一、病史

发病前有无用药和毒物接触史，有无恶性肿瘤、结缔组织性疾病或其他血液病；注意发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近亲结婚等。

二、临床表现

1. 贫血

有头昏、疲乏无力、食欲不振等症状，严重时会有心慌、气急、活动受限。

2. 胸腺瘤的表现

可能出现咳嗽、胸痛、声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难、颈部肿块和上腔静脉阻塞综合征。

3. 其他原发性疾病的表现

不同的疾病有不同的表现。

三、实验室检查

1.血象

血红蛋白降低，网织红细胞百分数和绝对值减少，白细胞和血小板数正常，白细胞分类正常，红细胞、白细胞和血小板的形态正常；MCV、MCH和MCHC正常。

2.骨髓象

骨髓红细胞系统增生明显减低，各阶段红细胞明显低于正常，幼稚红细胞比例少于5%，粒细胞和巨核细胞系统的各阶段正常。

3.免疫学检查

血清蛋白电泳正常，部分病人可检出特异性抗体，如温抗体、冷凝集素、冷溶血素、嗜异性抗体、抗核抗体和抗人球蛋白试验阳性。

4.影像学检查

胸部X线片和CT检查：确定有无胸腺瘤。

第三节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

1.贫血表现为主，无出血、无发热、无肝脾肿大。

2.血红蛋白降低，网织红细胞百分数和绝对值减少，白细胞和血小板数正常，白细胞分类正常，红细胞、白细胞和血小板的形态正常。

3.骨髓红细胞系统增生明显减低，各阶段红细胞明显低于正常，幼稚红细胞比例少于5%，粒细胞和巨核细胞系统的各阶段正常。

二、鉴别诊断

1.海洋性贫血

患者自幼起病，有家族史，血涂片中可找到靶形细胞，骨髓可染铁和铁粒幼细胞增加，血清铁和铁蛋白增高，总铁结合力正常，血红蛋白电泳见胎儿血红蛋白(HbF)或血红蛋白A_2
(HbA_2
)增加可与纯红细胞再生障碍性贫血区别开来。

2.慢性病贫血

慢性病贫血可有小细胞低色素性贫血，但贫血的程度与原发病的轻重有关。网织红细胞绝对数正常或轻度增加。骨髓象如无原发疾病的影响，骨髓涂片检查基本在正常范围，骨髓涂片细胞外铁增加但铁粒幼细胞显著减少，为本症实验室检查特征。血清铁及总铁结合力、铁饱和度均低于正常。血清铁蛋白正常或增多。红细胞内游离原卟啉和粪卟啉都可增加。铁动力学试验提示红细胞生成正常。血清铁和总铁结合力均减低，铁饱和度正常或轻度降低。血清铁蛋白高于正常。红细胞游离原卟啉增多。

3.骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征的难治性贫血(RA和RARS)以贫血为主要症状，外周血网织红细胞减少。患者粒细胞和血小板正常，也可减少。红细胞和粒细胞有病态造血现象。外周血原始细胞<1%。骨髓增生正常或亢进，以红系为主并有病态造血现象，骨髓中可染铁阳性，粒系和巨核系(产生血小板)为正常，可见病态造血现象，原始细胞少于5%。血清铁增高、总铁结合力降低与缺铁性贫血刚好相反。

4.溶血性贫血

溶血性贫血有贫血、黄疸和脾肿大，实验室检查可见血浆游离血红蛋白、总胆红素、间接胆红素增加，血红蛋白尿和尿胆原排泄增加，网织红细胞增多，骨髓幼红细胞增生，可与纯红细胞再生障碍性贫血区别开来。

第四节  治疗和研究进展

一、停用可疑药物

凡临床上考虑为药物相关性PRCA者，应立即停用一切可疑药物。

二、手术

凡伴有胸腺瘤的PRCA患者，应尽可能实施胸腺切除术，手术缓解率可达25%～50%。已有报道因其他疾病而行胸腺切除术后发生PRCA的病例，故目前主张对于不合并胸腺瘤的PRCA患者，不宜(至少不推荐)胸腺切除术，脾切除术治疗本病一般无效。

三、免疫抑制剂

1.肾上腺皮质激素

由于多数获得性PRCA为一种自身免疫性疾患，目前临床上倾向于将肾上腺皮质激素作为PRCA的常用治疗药物，缓解率达40%以上，少数患者可获得永久性缓解，但大多数患者可能复发而需维持治疗或更换方案。泼尼松起始剂量为1mg/kg,根据疗效反应调整剂量。如果患者连续服用泼尼松4～6个月仍然无效，或者患者疗效反应依赖于大剂量泼尼松维持，均应考虑更换其他免疫抑制剂。在治疗过程中，应注意泼尼松的副作用。

2.环孢素A

环孢素A(CsA)治疗PRCA有效性已获公认，总有效率可达65%左右。尽管尚有争议，但已有学者建议将CsA列为治疗PRCA一线药物，其推荐剂量为8～12mg/kg。根据血药浓度调整剂量，以维持全血浓度在200～300μg/ml间为宜，疗程不应少于3个月，可能发生的主要毒副作用为肾功能损害及高血压。

3.抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗胸腺细胞球蛋白(ATG)

抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗PRCA的剂量及疗程与其治疗重型再障(SAA)的大致相同，总有效率接近50%。ALG或ATG治疗可进一步提高疗效(此时应更换ALG/ATG的来源)。ALG、ATG主要毒副反应有发热、血清病反应及血小板减少症等，合用泼尼松可减少毒副反应。

4.免疫抑制剂的联合或序贯应用

有报道联合或序贯应用PRCA的三大“支柱”性免疫抑制剂(泼尼松、CsA及ALG/ATG)可进一步提高其疗效，其治疗非B_19
微小病毒依赖性PRCA的有效率高达80%。

四、细胞毒性药物

有报道部分泼尼松治疗无效的PRCA患者用环磷酰胺或氨甲喋呤后仍然有效，一组37例泼尼松治疗无效者经环磷酰胺治疗后，缓解率达56%。环磷酰胺起始剂量为50～100mg/ 天,日剂量每3～4周递增50mg，直至出现疗效反应或骨髓抑制。由于多数报道单用环磷酰胺疗效欠佳，目前主张环磷酰胺应与泼尼松合用。环磷酰胺长期毒副作用明显，包括骨髓抑制、治疗相关性白血病、不育及膀胱癌等，年轻PRCA患者不宜应用环磷酰胺，尤其不宜长期应用。

五、大剂量丙种球蛋白

本疗法机制在于免疫调节效应，即通过其Fc受体来阻断网状内皮系统功能；其次，大剂量丙种球蛋白亦有抗感染效应，对于合并慢性B_19
微小病毒感染PRCA患者，可试验性应用，部分患者有效。

六、血浆置换术

本疗法主要目的在于去除患者血浆中的PRCA-IgG。有报道519例术后缓解，其中2例获长期缓解。由于治疗本病时血浆置换量高达120L以上，因此目前主张仅对血浆中确有PRCA-IgG抗体，且一线药物治疗无效者试验性应用。

七、重组人促红细胞生成素

有报道大剂量重组人促红细胞生成素治疗PRCA可产生一过性疗效，并可减少浓缩红细胞输注量。

八、研究进展

常规泼尼松治疗失败的PRCA，用大剂量甲基泼尼松龙(HDMP)治疗仍然是一种可选择的方法。如果口服泼尼松(1 mg/kg)治疗失败，可改用HDMP：30 mg/kg ×4 天, 20 mg/kg ×3天, 10 mg/kg×3天, 5 mg/kg ×4天, 1 mg/kg×2 周。

对于免疫介导的PRCA常规的免疫抑制治疗不满意，用Rituximab (CD20单克隆抗体)治疗可达到满意的效果。Rituximab每周375 mg/m^2
，随后静脉注射免疫球蛋白，可达到满意的效果。

(王琼玉)

第七章  溶血性贫血

第一节  概    述

溶血性贫血(hemolytic anaemia)是因外周血红细胞破坏速度增加，超过骨髓红系造血的代偿能力而发生的贫血。骨髓红系造血有6～8倍的代偿能力。如外周血红细胞破坏的速度在骨髓红系造血的代偿范围内，可不发生贫血。正常红细胞的寿命约120天，因此红细胞寿命缩短至15～20天时才发生贫血。

一、病因和发病机制

1.遗传性

(1)细胞膜异常：遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症和棘状红细胞增多症。

(2)细胞酶缺乏：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症、磷酸葡萄糖异构酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、磷酸丙糖异构酶缺乏症、己糖激酶缺乏症、磷酸甘油激酶缺乏症、嘧啶5′-核酸酶缺乏症、腺苷三磷酸酶缺乏症、腺苷酸激酶缺乏症和谷胱甘肽合成酶缺乏症。

(3)珠蛋白结构异常和合成障碍：血红蛋白病、镰状细胞贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、不稳定血红蛋白病、血红蛋白C、D、E等的纯合子状态等。

2.获得性

(1)免疫性：自身免疫性溶血性贫血、血型不合输血、新生儿溶血病、药物免疫性溶血性贫血。

(2)微血管病性：溶血尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜和弥散性血管内凝血。

(3)感染性：疟疾(原虫感染)、传染性单核细胞增多症(病毒感染)、支原体肺炎(支原体感染)以及产气荚膜杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌、溶血性链球菌等细菌感染。

(4)物理和机械因素所致：大面积烧伤、人工心脏瓣膜和行军性血红蛋白尿症等。

(5)化学因素所致：化学毒物(苯、苯肼、铅、砷)、药物(磺胺类)和蛇毒(溶血性蛇毒)等。

(6)生物性：毒蕈中毒等。

(7)造血干细胞磷酸酰肌醇糖苷A基因突变：阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

二、临床表现

溶血性贫血的临床表现与溶血的缓急、程度和场所有关。

1.急性溶血

(1)起病急骤。

(2)溶血的分解产物的毒性表现：寒战、高热、腰酸背痛、恶心、呕吐、腹痛等。

(3)血红蛋白产物引起的表现：大量血管内溶血时的黄疸和血红蛋白尿(浓茶或酱油样尿)、急性肾功能衰竭。

(4)贫血和缺氧的表现：严重者出现神志淡漠或昏迷、休克和心功能不全。

(5)促凝物质释放引起的表现：血液凝固性增高，严重者出现弥散性血管内凝血。

2.慢性溶血

(1) 起病缓慢。

(2) 贫血、黄疸和脾肿大。

(3) 其他表现：胆结石、踝部皮肤溃疡。

三、实验室检查

1.贫血的实验室检查

可根据贫血的三项常规指数，即红细胞数、血红蛋白浓度、红细胞压积等判断，同时根据下列数值判断贫血的严重程度：轻度贫血，血红蛋白浓度不小于90g/L；中度60～89g/L；重度30～59g/L；极重度小于30g/L。

2.溶血性贫血的实验室检查

(1)红细胞破坏过多的检查：红细胞生存时间缩短、血清间接胆红素增多、尿内尿胆原增多、血浆结合珠蛋白减少、血浆游离血红蛋白升高、尿血红蛋白阳性、尿含铁血黄素阳性、红细胞形态异常和乳酸脱氢酶增加。

(2)骨髓红系代偿性增生的检查：网织红细胞增多、外周血出现幼红细胞、骨髓内幼红细胞增生。

3.溶血性贫血分类和原因的实验室检查

参阅相关疾病中的介绍。

四、诊断

溶血性贫血的诊断可采用以下步骤：①确定是否有贫血；②确定是否有溶血性贫血；③确定溶血性贫血的类型和原因。

五、治疗

溶血性贫血是一大类性质不同的疾病，因此治疗应根据不同的疾病采用不同的方法。

第二节  遗传性球形红细胞增多症

一、概    述

遗传性球形细胞增多症(hereditary spherocytosis,HS)是因为红细胞膜先天缺陷而导致的一种溶血性疾病。它的主要特点是病人血液中球形红细胞明显增多，而这种异常的红细胞很不稳定，不断被脾脏破坏。患者常有不同程度的黄疸及脾肿大。

二、临床表现

贫血、黄疸和脾肿大是遗传性球形细胞增多症的常见表现，但各病人症状轻重相差很大，多在成年后或中年时才因贫血加重而引起注意。较多见的并发症有胆结石，病程越长，病人年龄越大，发生率越高。这是由于反复溶血引起红细胞破坏后血红蛋白在肝脏代谢加速，大量的代谢产物胆红素在胆道内形成结石。这种胆红素结石密度低，不易在X线检查时发现，但可在B超下检测出。胆结石易引起胆囊炎、胆道阻塞而加重黄疸。患者可表现出下肢踝部以上的腿部慢性溃疡，反复发作，长期不愈。脾切除后，这种溃疡常不治而愈。少见的并发症有多发性硬化症及家族性心肌病。

三、分型

根据疾病临床表现的严重性而分为轻型、中型及重型。

1.轻型

约占全部病例的1/4，多见于儿童，无或只有轻度贫血，脾脏不大或轻度肿大，骨髓通过增加造血而弥补损失的红细胞。

2.中型

约占2/3，多成年后发生，因骨髓造血不能完全代偿而有轻、中度贫血，伴有间断的黄疸，脾脏肿大。可因胆红素增高形成胆红素结石阻塞胆管而引起阻塞性黄疸，使原有黄疸加重。

3.重型

约占1/12，主要发生于隐性遗传患者，有严重贫血，可发生再障危象，常因感染、妊娠及其他应激因素诱发。患者这时表现为发热、呕吐、腹痛，红细胞、白细胞及血小板均显著降低。本类患者常依赖输血。自幼发病者可有生长迟缓，面部骨骼改变。

四、实验室检查

1.常规检查

(1)血红蛋白(Hb)多轻至中度降低，溶血急性发作时血红蛋白下降明显，而慢性溶血时可以接近正常。

(2)红细胞平均体积(MCV)正常或稍低，平均血红蛋白(MCH)正常，平均血红蛋白浓度(MCHC)在正常范围。

(3)血涂片中球形红细胞增多为突出特点。这种细胞直径较正常红细胞直径小，外观圆形，染色深，中央浅染区消失。贫血严重时球形细胞多见，贫血轻时则少见。网织红细胞增至5%～20%。血片中有时可见到晚幼红细胞。

(4)白细胞总数正常或轻度增高。

(5)血小板数多正常。

(6)溶血后出现黄疸时，血清总胆红素及间接胆红素增高。

(7)51
Cr标记红细胞显示其寿命明显缩短，大量球形红细胞在脾内瘀滞、破坏，脾脏的放射性增高。

(8)骨髓涂片显示红系细胞增生明显，且以中、晚幼红细胞居多，可高达有核细胞的60%。但若发生再障危象时，红系细胞可显著减少，网织红细胞下降。

2.特殊检查

(1)细胞渗透脆性试验：正常红细胞大多于0.46%的浓度下开始溶血，至0.32%浓度下完全溶血。而球形红细胞大多于0.52%以上浓度即已经开始溶血，在浓度达0.40%时已完全溶血。轻型遗传性球形细胞增多症患者有时渗透脆性试验结果正常，可通过温育渗透脆性试验提高检测率。先将红细胞在37℃无菌条件下温育24小时，使葡萄糖和ATP消耗加速，再用仪器检查其在一系列浓度氯化钠中的溶血率，可见球形红细胞与正常红细胞的差别加大，故该方法更敏感和精确。

(2)自溶血试验：对于鉴别自身免疫性溶血性贫血和先天性非球形细胞性贫血有重要意义。其方法是：红细胞置于患者本人的血浆或血清中，经37℃温育48小时，观察其溶血率。球形红细胞在该过程中溶血率可达10%～30%，甚至50%，而正常红细胞溶血一般小于4%。如先在血浆或血清中加入葡萄糖或ATP再温育，溶血程度可减少至3%～4%。

(3)其他：近来报道了许多诊断遗传性球形细胞增多症的新方法，如酸化甘油溶解试验及高渗冷溶血试验。通过严格调节温度、渗透压和pH值等因素，这些试验比常规渗透脆性试验更加准确、灵敏。

五、诊断

国内诊断标准如下：

1.临床有贫血，且轻重不等，在再生障碍危象或溶血危象时加重，多为正细胞性贫血。黄疸轻重不等。脾脏轻至中度肿大,多同时有肝肿大，常有胆囊结石。半数以上病例有阳性家族史，多呈常染色体显性遗传。

2.有溶血性贫血的实验室检查特点。

3.外周血可见胞体小、染色深、中心淡染区消失的球形红细胞(＞10%)。

4.红细胞渗透脆性试验(OF)：①开始溶血0.5%～0.75%，完全溶血0.4%；②开始溶血在0.5%以下，但高于对照0.08%以上；③常温下开始溶血正常(0.42%～0.46%)，经24 小时温育后渗透脆性增加，开始溶血高于对照0.08%以上。

5. 自溶试验(48小时)：溶血大于5%时加入葡萄糖或ATP可使溶血减轻。

6.酸化甘油溶血试验(AGLT50)：阳性(150秒内)。

7.红细胞膜蛋白SDS-PAGE分析：部分可见异常。

六、鉴别诊断

1.自身免疫性溶血性贫血

临床也表现脾大、贫血及黄疸，并可出现球形红细胞，渗透脆性试验结果异常，但Coomb’s试验阳性，且自身溶血试验不能被葡萄糖和ATP纠正，使用糖皮质激素(如强的松)有特效。

2.遗传性非球形细胞溶血性贫血

I型，即葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；该型患者平时无贫血，常因药物、食物或感染而诱发溶血，血中红细胞形态改变不明显，可见变性血红蛋白沉淀于细胞膜内形成Heinz小体。自溶血试验可被葡萄糖纠正，但通过酶活性测定的过筛试验可以诊断。II型，也称做丙酮酸激酶缺乏症，该病的红细胞自溶血试验不能被葡萄糖纠正，但可被ATP纠正，丙酮酸激酶活性降低。

3.其他伴有黄疸的疾患

如肝炎病毒引起的黄疸型肝炎、新生儿溶血性贫血，可通过特异性血清学检查鉴别。

七、治疗

1.脾切除

脾切除是治疗遗传性球形细胞增多症的主要方法，有效率达90％以上。脾切除后，虽然红细胞膜的缺陷和球形细胞依然存在，但溶血停止，红细胞生存时间接近正常，黄疸及贫血消退。适用于有贫血或有明显溶血的遗传性球形细胞增多症患者；遗传性球形细胞增多症因胆结石需行胆切除术患者。手术年龄以6～10岁手术为佳，年龄太小术后易合并严重感染，10岁以后胆结石的危险可能会迅速增高。术前准备宜用肺炎双球菌疫苗预防接种，手术中应注意副脾，如存在副脾，应切除副脾。术后常见的并发症是严重感染和继发性血小板增多症。因此术后应用抗生素预防感染。若血小板大于800×10^9
/L，应给抗血小板药物如阿司匹林和双嘧达莫等。脾切除前，应先做胆囊B超，了解胆囊中有无结石，脾切除时，再仔细探查胆囊。如果有胆囊结石，需行胆切除术。

2.叶酸

叶酸10mg，一天三次，可预防因红细胞代谢亢进而发生红细胞巨幼样改变。

3.危象处理

发生再障危象和溶血危象时，采用输血以补充血容量，同时应用抗生素治疗诱发溶血的感染。

第三节  葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

一、概述

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏所致的溶血性贫血是由于G6PD缺乏使红细胞在某些外界诱因(如服用氧化剂药物、蚕豆、感染等)作用下,发生的急性溶血性贫血，称G6PD缺乏症。呈性联不完全显性遗传，男性缺乏者为半合子，女性缺乏者多为杂合子，女性纯合子必须是父母均有该缺陷才表现。由于在X染色体上突变的基因具有不同的表现度,杂合子女性G6PD活性可能正常或减低。临床表现就轻重不一。

二、病因和发病机制

正常中国人G6PD为B型，正常黑人尚有A型，两者之间的差别是G6PD A型为G6PD B型中一个天门冬酰胺被天门冬氨酸所取代。G6PD有许多变异型，达400多种,变异型酶活性降低的机制各不相同，可因结构变异、合成量减少或与底物和酶亲和力降低等,G6PD酶活性降低后导致还原型辅酶Ⅱ(NADPH)生成减少，后者可引起氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成还原型谷胱甘肽(GSH)减少。

(1)红细胞在氧化剂作用下生成的过氧化氢(H_2
O_2
)使细胞膜遭受氧化损伤而溶血；H_2
O_2
如不能被清除，则使血红蛋白β链92位半胱氨酸中的巯基氧化成二硫键，导致血红蛋白变性，产生可变性珠蛋白小体(Heinz小体)。

(2)红细胞内高铁血红蛋白的还原能力减低，高铁血红蛋白聚集在细胞内也形成Heinz小体，因此细胞通过脾脏时可被脾脏将Heinz小体连同部分细胞膜一同吞噬，细胞变成球形而在脾脏中被溶解。

三、分类

根据酶活性缺乏的程度和临床表现G6PD缺乏症可分为四类：

1.酶的活性缺乏最严重，可降至0，在无诱因的情况下经常发生慢性溶血性贫血，该类型的G6PD酶变异型达80余种以上。

2.酶的活性为正常值的10%以下，平时无溶血，但在有氧化剂、蚕豆和感染等情况下可出现严重的溶血性贫血，此型有30余种变异型。红细胞膜上呈现Heinz小体，为本类型的特点。

3.酶的活性为正常的10%～60%,平时无溶血，在有氧化剂等诱因作用下,发生轻度溶血性贫血，引起此类型的变异型有40余种。

4.酶活性为正常的60%～100%,即使在有氧化剂、蚕豆和感染的情况下,亦不发生溶血。该类型有20余种变异。

四、临床表现

因G6PD缺乏程度和溶血诱因不同，临床有五种类型：

1.新生儿G6PD缺乏症

有G6PD缺乏的新生儿可发生溶血性贫血伴黄疸，症状可因注射维生素K或接触樟脑丸而加重,多发生于婴儿出生24小时后，需与新生儿同种免疫性溶血相鉴别。如处理不当可发生核黄疸，后果严重。

2.蚕豆病

多见于儿童(3岁以上占70%)，成人较少，男女比为7∶1，患者多为在进食新鲜蚕豆后数小时内突起发生溶血性贫血。至于是蚕豆中何种物质引起，尚无定论，从蚕豆中提取的蚕豆嘧啶、卡巴胺、多巴异脲脒等都不能在实验中证实与溶血有关。同一地区G6PD缺乏者仅部分人发病，而同一患者又不是每年食蚕豆均发病，发病时的严重程度与食蚕豆量不成比例，因此有人认为除了G6PD缺乏外可能还有另一种遗传因素参与。

3.先天性非球形红细胞溶血性贫血

某些G6PD严重缺乏型患者，可在无任何诱因下发生慢性溶血性贫血，即先天性非球形红细胞溶血性贫血(CNSHAⅠ型)。其具有以下一些特征：①温育后红细胞渗透性脆性正常；②温育后自体溶血试验阳性，加入葡萄糖及ATP后溶血可部分被纠正；③无异常血红蛋白血症，抗人球蛋白试验阴性；④铁粒幼细胞较多见，尤在脾切除后；⑤切脾效果不理想。

4.药物性溶血性贫血

此类贫血有时被统称为伯氨喹啉型溶血性贫血。可引起此类溶血的药物有氨基喹啉类(如伯氨喹等)、磺砜类(如氨苯砜等)、硝基呋喃类(如呋喃妥因、呋喃唑酮等)、镇痛药类(如阿司匹林、乙酰苯胺等)、维生素K、丙碘舒、对氨基水杨酸、奎尼丁、氯霉毒等。由于这些药物或其代谢产物在体内产生氧化作用，如果G6PD缺乏，红细胞不能维持足量的还原型谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，沉积在细胞内形成Heinz小体。

溶血的程度与酶的缺陷程度及药物剂量有关，急性溶血可伴有发热、腰痛、黄疸、血红蛋白尿，大部分溶血具有自限性，3周后继续用药,溶血即有缓解趋势，这是由于溶血后骨髓代偿增生，大量新生红细胞具有较强的G6PD活性之故。如果药物剂量不断增加可发生第二次溶血,反复和持续性用药可发生慢性溶血性贫血。

5.感染诱发的溶血性贫血

多为婴幼儿，贫血一般较轻，病原体可为细菌或病毒，常见病为肺炎、肝炎、伤寒及流感等，常先发生感染，再发生溶血。

五、实验室检查

1.溶血性贫血的实验室检查

(1)血红蛋白浓度降低，确定有贫血；

(2)血浆游离血红蛋白明显增加；

(3)血浆结合珠蛋白降低；

(4)血红蛋白尿；

(5)含铁血黄素尿(尿Rous试验阳性)；

(6)总胆红素增加，间接胆红素增加；

(7)尿胆原增加；

(8)红细胞寿命缩短；

(9)骨髓红细胞系统代偿性增生；

(10)网织红细胞增多。

2.G6PD缺乏的实验室检查

(1)变性珠蛋白小体生成试验：甲基紫染色可见红细胞内变性珠蛋白小体，适用于过筛试验。

(2)高铁血红蛋白还原试验：由于缺乏G6PD的红细胞不能产生足够的NADPH，当加入还原剂美蓝时高铁血红蛋白的还原小于正常值(75%以上)。31%～74%为杂合子(中间缺乏值)，小于31%为纯合子和半合子(严重缺乏值)。本法简便，适用于过筛试验或群体普查，缺点是有假阳性。

(3)氰化物抗坏血酸盐试验：血红蛋白与抗坏血酸盐接触时能产生过氧化氢，后者将G6PD缺乏的血红蛋白氧化成高铁血红蛋白并产生棕色。操作方法简便，灵敏度高，但也有假阳性。

(4)荧光斑点试验：NADPH在长波紫外线照射能显示荧光,G6PD缺乏的红细胞内NADPH少，所以荧光减弱，可依此推测G6PD的活性，G6PD活性正常者10分钟出现荧光；杂合子(中间缺乏值)10～30分钟出现荧光；纯合子和半合子(严重缺乏值)30分钟不出现荧光。本试验操作方便，采血少，特异性也高。

(5)硝基四氮唑蓝纸片法：由于G6PD缺乏，红细胞生成NADPH不足，不能还原某种在氧化和还原状态下显示不同颜色的染料，以此显示G6PD活性。G6PD活性正常者滤纸片呈紫蓝色；杂合子(中间缺乏值)滤纸片呈淡紫蓝色；纯合子和半合子(严重缺乏值)滤纸片仍为红色。

(6)G6PD活性测定：最为可靠,有诊断价值，但溶血高峰及恢复期，酶活性可以正常或接近正常，应离心去除衰老的细胞后再进行G6PD活性测定。

(7)红细胞Heinz小体计数：在所采血中先加入乙酰苯肼，于37℃温育后再做甲基紫活体染色，计数Heinz小体大于5%有诊断意义。

以上各试验对半合子男性和纯合子女性的诊断最有价值，对杂合子女性稍差，部分患者不能查出，在急性溶血高峰期或恢复期,所得的试验结果可以正常或接近正常而造成诊断的困难。故在溶血发作3～4月后应再重复试验，此时网织细胞计数已降至正常，G6PD缺乏更易表现出来。

六、诊断

国内有如下诊断标准：

1.新生儿G6PD缺乏症

(1)婴儿出生一周内发生黄疸，足月生产新生儿的血清总胆红素在205.2μmol/L以上，未足月生产新生儿的血清总胆红素在256.5μmol/L以上，以间接胆红素增多为主。

(2) 有贫血、网织红细胞增多和尿胆原增多等其他溶血的表现。

(3)实验室检查证实G6PD缺乏。

2.蚕豆病

(1)半个月内有进食蚕豆史。

(2)有急性溶血的表现。

(3)实验室检查证实G6PD缺乏。

3.先天性非球形红细胞溶血性贫血

(1)慢性溶血性贫血表现，具有黄疸、贫血和脾肿大三大特点。

(2)G6PD活性严重缺乏。

(3)排除其他红细胞酶缺乏和/或异常血红蛋白病。

4.药物性溶血性贫血

(1)两天内有服用可疑药物史。

(2)有急性溶血的表现。

(3)实验室检查证实G6PD缺乏。

5.感染等诱发的溶血性贫血

(1)有急性溶血的表现。

(2)实验室检查证实G6PD缺乏。

(3)无上述类型存在。

(4)有某种特定的诱因存在，此诱因能在其他G6PD缺乏者引起溶血。

七、鉴别诊断

1.免疫性溶血性贫血

儿童免疫性溶血性贫血多起病急，但病程迁延反复。G6PD缺乏症所致溶血有自限性，多在一周左右自然恢复。免疫性溶血性贫血的特异性实验室检查(Coomb’s试验)阳性，G6PD活性正常，可与G6PD缺乏症相鉴别。

2.新生儿同种免疫性溶血性贫血

新生儿同种免疫性溶血性贫血的母婴有ABO或R血型不合，Coomb’s试验阳性，母亲可检出有关抗体可与G6PD缺乏症相鉴别。

3.遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形细胞增多症临床表现可见正细胞性贫血；黄疸轻重不等；脾脏轻至中度肿大,多同时有肝肿大，常有胆囊结石；半数以上病例有阳性家族史，多呈常染色体显性遗传；具有溶血性贫血的实验室检查特点；红细胞渗透脆性试验(OF)：①开始溶血0.5%～0.75%，完全溶血0.4%；②开始溶血在0.5%以下，但高于对照0.08%以上；③常温下开始溶血正常(0.42%～0.46%)，经24 小时温育后渗透脆性增加，开始溶血高于对照0.08%以上；自溶试验(48小时)：溶血大于5%时加入葡萄糖或ATP可使溶血减轻；酸化甘油溶血试验(AGLT50)：阳性(150秒内)；红细胞膜蛋白SDS-PAGE分析：部分可见异常，外周血可见胞体小、染色深、中心淡染区消失的小球形细胞，且球形细胞大于10%可与G6PD缺乏症相鉴别。

4.红细胞丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症为慢性溶血性贫血，亦可因感染的因素诱发。但实验室检查为丙酮酸激酶活性降低，而G6PD活性正常。

八、治疗

症状轻微者无需特殊治疗，若出现下列情况则应积极治疗。

1.急性溶血

(1)去除或避免诱因：有感染者抗感染、停服可疑药物及蚕豆。

(2)输血：是抢救重度贫血的主要方法。有血红蛋白尿的患者输血的适应证是血红蛋白在70～90g/L，如果血红蛋白小于70g/L，无论是否有血红蛋白尿，都应立即输血。

(3)肾上腺糖皮质激素：肾上腺糖皮质激素治疗G6PD缺乏有一定疗效，宜争取早期、大量、短程使用。

(4)维持水、电解质酸碱平衡：溶血时常伴有酸中毒及高钾血症，应及时纠正。需输注足量液体，保持正常尿量，维护肾功能。

2.新生儿黄疸

如黄疸在出生后24小时内发生；胆红素每天增加量大于80μmol/L；足月婴儿胆红素大于200μmol/L或早产儿大于250μmol/L，需积极治疗。治疗方法如下：

(1)光疗：光疗能促进胆红素分解，产生一种不能进入脑组织的水溶性无毒衍生物“光氧化胆红素”并从尿和胆汁排出体外。第1天持续24小时，若血胆红素小于140μmol/L即可停止照射，照射时注意补液。

(2)换血：出生婴儿血胆红素大于250μmol/L，应进行换血。

(3)苯巴比妥：对降血胆红素疗效较好。每天5mg/kg，分3次口服，连用5天。

3.G6PD缺乏伴慢性球形细胞溶血

轻度贫血每天给予叶酸5mg，预防巨幼细胞性危象发生。避免感染、药物、蚕豆等诱发急性溶血。对于严重贫血或溶血危象采用下列方法。

(1)去除诱因：避免感染、药物、蚕豆等诱发急性溶血。

(2)输血：同急性溶血治疗。

(3)脾切除：有巨脾和证实有脾功能亢进时进行。

4.药物诱发溶血性贫血

患者必须避免服用能诱发溶血性贫血的药物，如抗疟药(伯氨喹啉、扑疟喹啉、五烷喹、阿的平、奎宁等)；解热止痛药(安替匹林、非那西丁、阿司匹林、乙酰苯胺等)；呋喃类(硝基呋喃妥因、呋喃唑酮)；磺胺类(磺胺异唑、磺胺甲氧嗪、氨苯磺胺、磺乙酰胺、水杨酰偶氮磺胺嘧啶)；砜类(二氨二苯矾)；其他(氯霉素、二巯基丙醇、异烟肼、对氨基水杨酸、奎尼丁、丙磺舒、维生素K、美蓝、甲苯胺蓝、苯肼、荼、三硝基甲苯等)。医生在使用易致溶血的氧化剂药物之前，尤其在G6PD缺乏发病率高的地区，应仔细询问患者本人及其家族中有无溶血性贫血的病史。

如果服药后溶血已经发生，应立即停用有关药物，并避免应用一切可以诱发溶血发作的药物。如果溶血和贫血不严重，因其溶血有自限性，一般起病7天后，溶血能自行停止。如果G6PD酶活性很低，溶血无自限性，贫血严重，应予输血。要注意严格选择没有G6PD缺乏的供血者，特别在G6PD缺乏的高发地区，否则输血后可引起更严重的溶血。如有血红蛋白尿或少尿，应多饮水，或适当补充液体，保持血压正常，同时可加用碱性药物使尿呈碱性反应。要注意电解质，特别是钾的平衡。维生素E有抗氧化剂的作用，有助于对溶血的制止。大多数病人能安全渡过急性溶血阶段，血象逐渐恢复正常。

5.蚕豆病

蚕豆病的溶血迅速、量大，贫血也很严重，必须及时输血或输入浓集红细胞。大多数病人经输血1～2次后病情即见好转。要注意水和电解质的平衡。应多饮水或静脉输注液体以防止急性肾功能衰竭和钾中毒。血压低者可加输低分子右旋糖酐，以改善血液循环，患者和原已知有G6PD缺乏者应避免进食蚕豆、蚕豆制品和接触蚕豆花粉。

6.感染诱发溶血性贫血

积极抗感染，只有在感染控制后，溶血才会治愈。

第四节  海洋性贫血

一、概述

海洋性贫血(thalassemia)也称为地中海贫血和珠蛋白生成障碍性贫血，因最早发现于地中海一带故得名为地中海贫血。随着人们对该病认识上的提高，现已知本病广泛分布于世界各地，是一类性质和表现均近似的疾病。在我国主要为西南、华南一带。海洋性贫血是一组常染色体显性遗传性疾病，主要由于基因的缺陷引起信使核糖核酸(mRNA)缺乏或没有活性，进而使珠蛋白肽链不能合成或合成减少。α链或β链完全不能合成者，称为α^0
或β^0
地中海贫血；能部分合成者,称为α+
或者β+
地中海贫血。正常成人血红蛋白为HbA(α_2
β_2
)，约占95%；HbA_2
(α_2
δ_2
)，约占3%；HbF(α_2
γ_2
)，约占2%。胎儿血红蛋白以HbF为主，约占60%～90%。因此α链或β链合成数量的异常，必将引起相应的血红蛋白组成异常。珠蛋白肽链的α基因位于第16号染色体上，共有2对α基因。若这4个基因中仅缺失1个，则患者表现为静止型α海洋性贫血；若缺失2个则称为标准型α海洋性贫血；若缺失3个则导致血红蛋白H病；缺失4个则在胎儿期导致血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合征。珠蛋白肽链的β基因位于第11号染色体，部分表达β链的杂合子(β+
)产生静止型β海洋性贫血；完全不表达β链的基因(β^0
)杂合子表现轻型β海洋性贫血；重型β海洋性贫血则为β^0
或β+
纯合子状态。

α海洋性贫血因α链合成减少，因此未与α链结合的γ链或β链常自行聚合。在胎儿及新生儿HbF (α_2
γ_2
)合成减少，多余的γ链聚合成血红蛋白Hb Bart’s(γ_4
)；在婴儿及成人，HbA(α_2
β_2
)合成减少，多余的β链聚合成血红蛋白HbH(β_4
)，Hb Bart’s 对氧亲和力增加，胎儿往往因缺氧而窒息。HbH的溶解度较正常HbA下降，可形成沉淀或细胞内包涵体附着于红细胞膜上，引起红细胞变形力下降，僵硬，在骨髓内及脾内被吞噬破坏，导致无效红细胞生成和溶血。

β海洋性贫血因β链合成减少，故α链相对过剩而聚合为二聚体、三聚体及四聚体。这种聚合物溶解度更低，导致红细胞在骨髓内的无效生成及脾内破坏显著增加。

二、临床表现

海洋性贫血因肽链缺失的类型和程度不同，其临床表现各不相同。

1.α海洋性贫血

α海洋性贫血有以下4种类型：

(1)静止型α海洋性贫血：4个α基因仅缺失一个，亦称为α+
海洋性贫血特性。患者多无临床表现而难以发现，α链与β链数量之比为0.8∶1，正常为1∶1，仅在婴儿出生后检查血红蛋白可见轻度过量的γ链形成的Hb Bart’s(γ_4
)，但含量少于2%，且数月后随着β链逐渐占优势而消失。儿童期及成人期并不出现β链相对过剩而导致的HbH(β_4
)。终身不表现贫血，血红蛋白电泳正常，红细胞形态正常，但缺陷的基因可遗传给下一代。父或母为α海洋性贫血者。

(2)标准型α海洋性贫血：缺失2个α基因，亦称为α^0
海洋性贫血特性。患者通常也无贫血等临床表现，患者刚出生时可检测到Hb Bart’s，含量为5%～15%，以后逐渐消失。儿童期及成人期血红蛋白电泳检查无异常，α链与β链之比为0.7∶1，红细胞渗透脆性有轻度下降，靶形红细胞增多，少数红细胞内可见HbH(β_4
)沉淀形成的包涵体，血红蛋白电泳正常。父或母为α海洋性贫血者。

(3)血红蛋白H病：缺失3个α基因，因α链减少较明显，新生儿Hb Bart’s(γ_4
)含量可达20%～40%，以后数月被HbH(β_4
)代替，约占5%～30%，α链与β链之比为0.3∶1～0.6∶1。患者临床表现相差很大，多数人为轻至中度贫血，可有肝脾肿大和黄疸，且许多患者在成年以后才发病。部分患者症状较重，感染、氧化剂及某些药物可诱发或加重临床症状。实验室检查可见红细胞渗透脆性明显降低，血红蛋白减少，呈现小细胞低色素性贫血，红细胞中心浅染，形态不一，大小不均，有核红细胞明显增多，靶形红细胞增多，有溶血性贫血的表现，红细胞内见大量HbH包涵体，骨髓红细胞系统增生极度活跃。血红蛋白电泳可见HbH区带。父母均为α海洋性贫血者。

(4)血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合征：由于4个α基因均缺失，无α肽链生成，在红细胞中心浅染，形态不一，大小不均，有核红细胞明显增多，靶形红细胞增多，胎儿期即因大量γ链聚合成Hb Bart’s(γ_4
)使胎儿缺氧窒息，终致流产。因流产的胎儿全身水肿故而得名。胎儿发育差，全身水肿，皮肤苍白，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，器官畸形。实验室检查可见血红蛋白明显减少，红细胞中心浅染，形态不一，大小不均，有核红细胞明显增多，靶形红细胞增多，有溶血性贫血的表现。胎儿体内Hb Bart’s含量高达80%以上，HbA、HbA2和 HbF均缺乏，出现少量的Hb Portland或少量的HbH。父母均为标准型α海洋性贫血或血红蛋白H病。

2.β海洋性贫血

根据临床表现轻重分为3种类型：

(1)轻型β海洋性贫血：是β+
基因的杂合子状态，即位于11号染色体上的一对β肽链基因中有一个有缺陷，使其产生的β链减少。此型患者无临床症状或轻度贫血症状，肝脾无肿大或轻度肿大。实验室检查可见血红蛋白正常或轻度降低，红细胞渗透脆性减低，血涂片上可见少量靶形红细胞，HbA_2
增高大于3.5%,HbF正常或轻度增加,但不超过5%。父或母为β海洋性贫血的杂合子。

(2)中间型β海洋性贫血：一对β基因之一完全不产生肽链，即β^0
基因的杂合子状态。患者有轻至中度贫血，脾脏亦轻度肿大，可有轻度黄疸。实验室检查血红蛋白为60 g/L以上，红细胞渗透脆性减低，HbA_2
轻度增高，HbF轻度增加达10%,外周血有少许靶形红细胞。

(3)重型β海洋性贫血：又称为Cooley贫血。严重患者为β^0
基因纯合子，症状严重，常幼年死亡。症状为红细胞渗透脆性减低，轻者为β+
基因纯合子，该类患者称为中间型海洋性贫血，部分病人可存活至成人。重型β海洋性贫血多数症状明显，约出生后数月即逐渐出现进行性加重的贫血、黄疸、肝脾肿大。由于骨髓内大量红细胞无效生成，同时有外周红细胞溶解破坏，骨髓代偿性增生导致骨髓腔扩大，红骨髓扩张，患儿颧骨高耸，鼻梁塌陷、眉间距增宽，形成“地中海贫血”面容。X线颅骨片亦可发现呈现“头发样直立”的颅骨板障结构，颅骨皮质变薄。患儿发育迟缓，身材矮小，常无第二性征表现，易发生下肢溃疡、胆囊结石、皮肤色素沉着、感染及心脏疾患，如心律失常、心衰等，多幼年夭折。实验室检查可见重度贫血(Hb小于60g/L),为小细胞低色素性贫血，血片中见靶形细胞(在10%以上)，幼红细胞；网织红细胞增多。红细胞渗透脆性明显减低，血红蛋白电泳可见HbF在30%以上，HbA明显减少，在β^0
纯合子中则完全缺乏。HbA_2
含量在1%～6%之间。骨髓红系增生明显或极度活跃，铁粒幼细胞增多。其父母均为轻型β海洋性贫血。

三、诊断标准

1.β珠蛋白生成障碍性贫血

(1)重型：①可有贫血、黄疸、肝脾肿大。儿童患者发育不良、智力迟钝，骨骼改变如颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平，X线可见外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样等。②Hb＜60g／L，呈小细胞低血色素性贫血；红细胞形态不一、大小不均，有靶形红细胞(10％以上)；网织红细胞增多、骨髓中红细胞系统极度增生；血红蛋白电泳：HbF＞30％。③家系调查可证明患者的父母均为轻型β珠蛋白生成障碍性贫血。凡符合上述临床表现、有重度溶血性贫血、HbF＞30％，并能除外HbF增加的其他珠蛋白生成障碍性贫血者，可诊断重型β珠蛋白生成障碍性贫血。为进一步确定诊断可做α和β珠蛋白链的合成比率测定和基因分析。

(2)轻型：①无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大或轻度肝大。②实验室检查：血红蛋白稍降低或正常，末梢血中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均；HbA_2
＞3.5％，HbF正常或轻度增加(不超过5％)。③遗传学：父或母为珠蛋白生成障碍性贫血杂合子，患者为杂合子(β+
)。④除外其他珠蛋白生成障碍性贫血和缺铁性贫血。凡符合上述条件者可诊断本病。

(3)中间型：①症状和体征介于重型和轻型β珠蛋白生成障碍性贫血之间。②实验室检查同重型β珠蛋白生成障碍性贫血。③遗传学:父母均为β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子或父母均为β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子，但其中一方HbF持续存在；或父母中一方为β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子，而另一方为α珠蛋白生成障碍性贫血。凡符合上述条件者可诊断本病。多种不同基因的异常引起的中间型珠蛋白生成障碍性贫血需依据基因分析和Hb结构分析的结果作出区分。

2.α珠蛋白生成障碍性贫血

(1)血红蛋白Bart胎儿水肿综合征：①胎儿在宫内死亡或早产或产后数小时内死亡。胎儿发育差，全身水肿，皮肤苍白、剥脱，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，可有器官畸形。孕妇可有妊娠高血压综合征和分娩Bart胎儿水肿综合征的胎儿史。②实验室检查：血红蛋白明显减少，红细胞中心浅染、形态不一，大小不均，有核红细胞显著增多，靶形红细胞增多，有明显的溶血性贫血表现；血红蛋白电泳：HbBart成分＞80％，抗碱Hb增加,出现少量Hb Portland或少量HbH。③遗传学：父母均为标准型α珠蛋白生成障碍性贫血或HbH病。凡符合上述临床表现、Hb Bart＞80％并能除外其他原因所致的胎儿水肿和死胎者，可作出诊断。进一步确定诊断需做α、β珠蛋白肽链合成比率和基因分析。

(2)血红蛋白H病：①轻度至中度贫血，可有肝脾肿大和黄疸。②有溶血性贫血的实验室特征；红细胞形态基本同重型，红细胞内可见包涵体。骨髓中红细胞系统增生极度活跃；Hb电脉出现HbH区带。③遗传学：可发现父母均为α珠蛋白生成障碍性贫血。凡符合上述临床表现、Hb电泳出现HbH区带并可除外继发性HbH病和其他血红蛋白病，大体可作出诊断。进一步确定诊断可做α、β珠蛋白肽链合成比率及基因分析。

(3)标准型α珠蛋白生成障碍性贫血或特性(α珠蛋白生成障碍性贫血1、轻型α珠蛋白生成障碍性贫血)：①可无贫血及任何症状。②出生时Hb Bart胎儿水肿综合征可占5%～15％，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，靶形细胞多见，血红蛋白电泳正常。③遗传学：父母任一方有α珠蛋白生成障碍性贫血。若符合上述条件，并除外其他轻型珠蛋白生成障碍性贫血和缺铁性贫血后，大体可作出诊断。进一步确诊可做α珠蛋白肤链合成比率及基因分析。

(4)静止型α珠蛋白生成障碍性贫血或特性(α珠蛋白生成障碍性贫血2)：出生时Hb Bart胎儿水肿综合征约为1%～2％；出生后3个月后消失，无贫血；血红蛋白电泳正常，红细胞形态正常。符合上述条件，且能证明父母一方有α珠蛋白生成障碍性贫血，诊断基本成立。进一步确定诊断可做α珠蛋白链合成比率及基因分析。

3.遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征

(1)临床无症状。

(2)血象正常。红细胞内有高浓度的HbF持续存在至成年，血红蛋白电泳；杂合子者HbF＞15％，纯合子者血红蛋白纯为HbF。酸洗脱试验示红细胞内均有HbF，HbF在细胞内的分布均匀。

(3)父或母为HbF持续存在综合征纯合子或杂合子。凡符合上述条件，并能除外HbF增高的其他血红蛋白病和血液病，可作出诊断。

四、鉴别诊断

1.遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症亦可有慢性溶血的表现，但可见球形红细胞增多，渗透脆性试验增加可与海洋性贫血相鉴别。

2.G6PD缺乏症

G6PD缺乏症与海洋性贫血在分布上互相重叠，但G6PD缺乏症多表现为急性自限性溶血，诱发因素多为服用氧化剂、进食蚕豆，实验室检查为G6PD活性降低，无血红蛋白异常可与海洋性贫血相鉴别。

3.血红蛋白病

血红蛋白病亦出现慢性溶血性贫血，但血红蛋白电泳可发现其他异常的血红蛋白，可与海洋性贫血相鉴别。

4.红细胞丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症为慢性溶血性贫血，亦可因感染的因素诱发。但实验室检查为丙酮酸激酶活性降低，而无血红蛋白异常可与海洋性贫血相鉴别。

5.缺铁性贫血

轻型海洋性贫血多表现为小细胞低色素性贫血，肝脾肿大不明显，易误诊为缺铁性贫血。海洋性贫血为溶血的表现和血红蛋白异常，而无缺铁(如血清铁减低、总铁结合力增高、血清铁蛋白降低、骨髓内外铁减少等)的改变。

五、治疗

对于轻型或中型α、β地中海贫血，无症状或轻型贫血者不需治疗。治疗主要针对重型患者。以前的治疗主要是支持疗法，现在的治疗具有特异性，如骨髓移植和基因治疗可治愈地中海贫血。

(一)特异性治疗

1.造血干细胞移植

用于治疗地中海贫血的有异基因骨髓移植和脐血干细胞移植。异基因骨髓移植治疗重型β地中海贫血已有成功病例报道，成为治愈地中海贫血的有效手段。由于难以获得HLA相合的供髓者，因此有些学者正进行脐血干细胞移植治疗重型β地中海贫血的探索。有学者报道一例脐带血干细胞移植治疗2岁半的女孩，获得成功。因此含大量造血干细胞的脐带血将成为另一个干细胞来源。

2.基因治疗

(1)直接基因治疗：直接基因治疗是利用载体将正常β珠蛋白肽链基因导入β地中海贫血患者的基因组，矫正缺陷基因，使之成为正常基因，恢复其正常调控，以表达合成珠蛋白肽链。基因治疗可能成为根治本病的方法。大量的体外研究已成功地将人类珠蛋白基因转入哺乳动物细胞和人类细胞，并得到高效表达。但是目前仍然限于体外研究。基因治疗的基本模式是：构建运载目的基因的逆转录病毒载体；前病毒的 DNA整合到包装细胞基因组中；通过选择包装细胞得到有一次性感染能力的高滴度的病毒颗粒；病毒颗粒感染靶细胞，经逆转录后前病毒 DNA整合到宿主基因组 DNA中，目的基因在相应的靶细胞中得到表达。

(2)间接基因治疗：

①反义核酸技术：反义核酸是一段与错误剪切位点互补的多聚寡核苷酸，可封闭前mRNA上的错误剪切位点，从而加工出正常的 mRNA。将编码反义核苷酸的基因序列转入造血干细胞，并使其受到珠蛋白的调节元件及位点控制区HS40的控制，使珠蛋白基因的表达与反义核苷酸的表达相平行。

②红细胞生成素基因导入：将猴红细胞生成素基因转入β海洋性贫血小鼠的造血干细胞，明显提高了β海洋性贫血小鼠的红细胞比积，β／γ值接近正常。但转入红细胞生成素基因的表达水平难以控制，不是太高，就是太低，有可能造成致死性的红细胞增多症。

③基因激活剂：γ珠蛋白基因在成人后被关闭，若能重新激活γ珠蛋白基因，增加HbF的合成，就能在功能上代偿患者体内β珠蛋白不足的情况。5-氮胞核苷、羟基脲、丁酸盐都曾被用来治疗β海洋性贫血。而羟基脲作为一种低毒、有效的α珠蛋白基因的激活剂，在动物试验中被证实确有增加 HbF合成的功能，并长期在临床用于镰形细胞贫血的治疗中取得了较好的疗效。但其机制有待于进一步研究。

④人工染色体：人工染色体的使用则避免了外源基因与宿主基因组的整合，这些都将是以后几年研究的热点。

⑤造血干细胞的体外扩增：能长期增殖并保持一定数量的造血干细胞的分离以及体外扩增，仍有待解决。

(二)对症治疗

对症治疗的目的是维持一定血红蛋白浓度，使患者能获得较好的生存质量，同时防止铁负荷过重，降低血色病的危害。方法包括输红细胞、脾切除、铁螯合剂。

1.输红细胞

若血红蛋白小于80g/L需定期输红细胞；若合并感染和妊娠时，可适量输红细胞；严重贫血患儿需定期输红细胞。

高输血疗法：定期输入浓缩红细胞或洗涤红细胞、年轻红细胞或冷冻的红细胞，使血红蛋白维持在100g/L以上。此疗法能有效抑制红细胞的无效生成。从2岁开始采用高输血疗法，可防止脸部变形，使患者生长发育接近正常，防止或延缓脾肿大，减少感染，改善心脏功能，抑制胃肠道铁的过度吸收。

2.脾切除

适应于输血需要量日趋增多的严重贫血、巨脾伴脾功能亢进；年龄在5岁以上。

3.铁螯合剂

长期反复输血可导致含铁血黄素沉着症。在输血的同时应用铁螯合剂治疗，可以促进铁的排泄，防止发生铁超负荷。临床上常用的铁螯合剂是去铁胺(deferoxamine，desferal，DFO)。DFO的作用机制是通过与血中铁离子、铁蛋白及含铁血黄素中的铁离子结合，形成铁胺复合物，全部经尿及粪便中排出，从而减少铁质沉着于各器官。在5岁就开始祛铁治疗或在反复输血后，血清铁大于35.8μmol/L，血清铁蛋白大于500μmol/L时，即开始应用DFO。剂量为每天20～40mg/kg，皮下注射，也可以缓慢静脉滴注10小时以上或肌注。每周用3～6次。用药期间监测尿铁排出及血清铁蛋白。对于体内已发生铁超负荷才开始治疗者，血清铁蛋白大于3 000μmol/L时，给予DFO 每天80～100mg/kg静脉滴注，连用3天。DFO的副作用有局部注射处红肿和硬结、腹部不适和腹泻、皮肤瘙痒等反应。

第五节  血红蛋白病

一、概述

血红蛋白是红细胞内的重要成分，是红细胞为机体输送氧气并排出体内二氧化碳的载体。合成血红蛋白的基因缺失或缺陷则可导致各种血红蛋白异常。血红蛋白肽链的分子结构发生变异的血红蛋白称为异常血红蛋白，多数异常血红蛋白不引起疾病状态，仅有部分异常血红蛋白生理特性发生明显异常而导致疾病，这种情况称为血红蛋白病(Hemoglobinopathy)。

1.正常血红蛋白

血红蛋白由1个珠蛋白分子和4个血红素分子组成，而每个珠蛋白分子含有4条与血红素相连的肽链，通常是两条α肽链和两条非α肽链。根据肽链具体组成情况，有以下几种类型的血红蛋白：

(1)血红蛋白A(简写为HbA)：HbA占成人体内血红蛋白总量的95%，由一对α链和一对β链组成，用结构式α_2
β_2
表示。α链由141个氨基酸组成，β链由146个氨基酸构成。在母体妊娠2个月时，胎儿体内即开始合成HbA，在新生儿体内约占血红蛋白总量的10％～40%，随后迅速增长，出生后6个月时达到成人正常水平。

(2)血红蛋白A_2
(简写为HbA_2
)：出生时HbA_2
含量很少，一般出生后6个月时所占比例为3%左右。HbA_2
由一对α链和一对δ链组成，用结构式表示为α_2
δ_2
。α链氨基酸组成与其他类型一致，δ链由146个氨基酸组成，与β链相比较有10个氨基酸不同。HbA_2
增多至4%～8%多数是轻型β海洋性贫血的特征性表现，少数情况下轻度增高可发生于巨幼细胞性贫血及不稳定性血红蛋白病、肝病、肿瘤等。HbA_2
的减少的情况则见于重度缺铁性贫血、骨髓增生异常综合征中的伴环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(MDS-RAS)及α海洋性贫血。

(3)血红蛋白F(简写为HbF)：即胎儿血红蛋白，是胎儿血红蛋白的主要成分，妊娠2个半月时开始合成，自妊娠4个月至新生儿一直占绝对优势，出生时约占血红蛋白总量的60%～90%，出生后迅速减少，约在出生后6个月时基本达到正常成人水平，通常小于2%。HbF由一对α链和一对γ链组成，γ链有146个氨基酸，与β链相比有39个氨基酸不同，其结构式简写为α_2
γ_2
。有两种类型γ链，一种的第136位氨基酸为丙氨酸，表示为α_2
γ_2
A
；另一种的第136位氨基酸为甘氨酸，用表示为α_2
γ_2
G
。HbF含量的增多见于一些血红蛋白病、海洋性贫血，有时在再障、巨幼细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、MDS-RAS、肿瘤及白血病中也可见。

(4)胚胎血红蛋白：即Hb Gower I(ζ_2
ε_2
)、HbGower II(α_2
ε_2
)、HbPortland I (ξ_2
γ_2
)，这三种血红蛋白在妊娠3周时开始产生，至12周时完全消失。在标准型α海洋性贫血患者，可检测到胚胎型ζ链，可作为确诊依据。

2.异常血红蛋白

根据最近国际血红蛋白中心的报告，已发现的异常血红蛋白有670种，我国国内及海外华人中发现的异常血红蛋白约有100种左右，分布在数十个民族中。

异常血红蛋白的产生是基因突变后导致肽链结构异常，以α链和β链发生异常最多见。大多数异常血红蛋白不引起临床表现，部分异常血红蛋白功能发生改变，则导致血红蛋白病。异常血红蛋白呈现常染色体显性遗传。若子女从父母遗传得到一个正常和一个异常基因，则称为杂合子；若通过遗传得到两个相同的异常基因，称为纯合子；若子女同时得到两个不相同的异常基因则称为双重杂合子。通常把纯合子状态称为“病”，患者多出现明显临床表现;把杂合子状态称为“特征”，患者临床表现轻或无。但少数情况下也有例外。

根据肽链结构发生异常的特点，可将异常血红蛋白分为以下类型：

(1)肽链中单个氨基酸替代，该类型是众多异常中最常见的。

(2)肽链中多个氨基酸替代，一般为2～3个氨基酸发生替代。

(3)肽链中氨基酸缺失，多数发生于β链，易产生不稳定血红蛋白，常导致溶血发生。

(4)肽链末端的延长，通常在正常肽链末端多出数十个氨基酸。

(5)肽链末端氨基酸顺序异常伴延长。

(6)肽链的融合，不同种类的两种肽链的一部分相连接，导致融合血红蛋白的产生。

二、临床表现和实验室检查

1.镰形细胞血红蛋白病(HbS)

HbS的β链N端第6位的谷氨酸被缬氨酸替代(用α_2
β_2
6谷→缬
表示)，结构上的改变干扰了肽链之间的相互作用，氧分压降低时，HbS分子相互聚集形成螺旋状多聚体，使红细胞扭曲镰变，外观类似镰刀形，称为镰形细胞。该种细胞变形力差,僵硬，易在微血管内形成血栓和在脾内被破坏发生溶血性贫血。HbS纯合子状态称为镰形细胞贫血，杂合子状态称为镰形细胞特征。

镰形细胞贫血发生于非洲及美洲的黑人，部分发生在地中海、中东、印度，而在我国各族人群中极少发生，个别病例涉及中外混血人种。患者有溶血性贫血临床表现，可发生多种危象(如溶血危象、梗塞危象、再障危象和巨幼红细胞危象)。非血液学的表现有骨髓腔增宽、股骨头或肱骨头坏死、肾功能异常、肝脾肿大、心脏扩大、肺梗塞、眼视网膜剥离、中枢神经系损伤、下肢皮肤溃疡等。实验室检查为正色素正细胞性贫血，外周血见大量镰形细胞,血红蛋白溶解度明显降低，镰变试验阳性，血红蛋白电泳见主要为HbS，而无HbA, HbS胶-溶试验阳性。家系调查其父母均有镰形细胞特征。除少数镰形细胞-β海洋性贫血的双重杂合子状态外，诊断多无明显困难。本病无特效治疗，主要为输血、补充叶酸及防治感染和血管栓塞症状。长期反复输血，有引起血色病的危险。

镰形细胞特征是HbS的杂合子状态，HbS含量少于50%，其余为HbA、HbA_2
及HbF三种正常血红蛋白。

镰形细胞-海洋性贫血为HbS和海洋性贫血的双重杂合子，极罕见，故临床意义不大。

2.红血蛋白C病

血红蛋白C(HbC)结构上的异常也发生于β链上第6位的谷氨酸被赖氨酸替代(用α_2
β_2
6谷→赖
表示)。氨基酸的改变使HbC溶解度下降。在纯合子状态时，HbC在红细胞内发生聚集形成副结晶体，使红细胞僵硬易受损伤，而在脾内被破坏。患者脾脏常肿大，表现轻度贫血，称为血红蛋白C病。血红蛋白电泳检查可见HbA带消失，出现HbC带。HbC的杂合子状态不导致贫血及溶血，称为血红蛋白C特征，外周血中可见靶形细胞，血红蛋白电泳HbC含量约占血红蛋白总量的28%～44%。本病少见，患者多为黑人。

3.血红蛋白D病

本病存在多种类型的结构异常，其中最常见的为β链中第121位谷氨酸被谷氨酰胺取代(用α_2
β_2
121谷→谷胺
表示)。纯合子状态导致血红蛋白D病，患者有轻度或中度贫血，外周血靶形细胞较多，血红蛋白电泳HbA消失，代之以HbD。杂合子状态患者无临床症状，仅外周血中见少许靶形细胞，血红蛋白电泳可见HbD约占总血红蛋白的35%～50%。血红蛋白D病主要分布于印度、巴基斯坦及伊朗，而我国则分布于内蒙古等北部省份。

4.血红蛋白E病

本病血红蛋白结构上的异常发生于β链上第26位谷氨酸被赖氨酸取代(用α_2
β_2
26谷→赖
表示)，该种血红蛋白按英文字母顺序命名为HbE。本病主要分布于东南亚、印度、缅甸、斯里兰卡，在我国主要见于南方省份，如广东、广西、湖北、湖南等。血红蛋白E(HbE)结构上的变化导致其对氧化剂不稳定，使红细胞损伤。纯合子患者临床上表现贫血，且为轻度小细胞性贫血，多无脾肿大，外周血有很多靶形细胞。杂合子HbE特征患者常无临床表现。

5.不稳定血红蛋白病

不稳定血红蛋白病是由于珠蛋白的α链或β链中氨基酸发生替代或缺失，干扰了肽链之间、肽链与血红素之间的相互作用，使血红蛋白稳定性下降，在红细胞内发生变性、沉淀，形成变性珠蛋白小体(Heinz小体)。这种变性珠蛋白小体附着在红细胞膜上，红细胞变形能力下降、僵硬，容易在脾脏内被破坏，患者表现不同程度的贫血、黄疸、脾肿大，尿色呈深褐色或黑尿。部分患者血中存在高铁血红蛋白而引起紫绀。严重病例在婴儿时期即有上述表现，轻者可无症状。感染、氧化剂及药物，尤其是磺胺类药物、伯氨喹啉、水杨酸类药物可诱发或加重溶血，个别情况下引起溶血危象。

本病患者均为杂合子，常染色体显性遗传，无种族倾向，部分患者亦无家族史，推测与基因突变有关。在我国发病率很低，仅为个别报道。实验室检查在患者切脾后或急性溶血时可见红细胞膜上附着的Heinz小体。对不稳定血红蛋白可做热不稳定试验和异丙醇沉淀试验进行筛选。多数不稳定血红蛋白的异常在于单个氨基酸的改变，一般电泳难以将其与HbA分开，采用聚丙烯酰胺凝胶电泳可以鉴别。

6.氧亲和力异常的血红蛋白

该种血红蛋白结构上的异常导致与氧亲和力的改变。

(1)与氧亲和力增加：患者血红蛋白与氧亲和力增加数倍，对组织释放氧出现困难，引起缺氧症状及反应性红细胞增多症。

(2)与氧亲和力下降：患者动脉血中氧浓度降低，出现紫绀。两种类型患者均不表现贫血、黄疸和脾肿大，进行氧亲和力测定可帮助诊断。

三、诊断标准

1.有贫血、黄疸、肝脾肿大、紫绀。

2.实验室检查

(1)pH值8.6、TEB醋酸纤维膜电泳可见异常区带。

(2)血红蛋白含量减少，网织红细胞增高。

(3)红细胞大小不均，中心感染区扩大，形态异常，有靶形红细胞。

3.遗传

(1)纯合子：父母均为杂合体。

(2)杂合子：父母之一为杂合体。

4.不同类型异常血红蛋白特性与功能检查(必需的诊断条件)

(1)镰形细胞血红蛋白病：镰变试验阳性；溶解度试验阳性；血红蛋白电泳见主要为HbS，而无HbA, HbS胶-溶试验阳性。

(2)血红蛋白C病：血红蛋白电泳检查可见HbA带消失，出现HbC带。

(3)血红蛋白D病：血红蛋白电泳HbA消失，代之以HbD。

(4)血红蛋白E病：血红蛋白E(HbE)结构上的变化导致其对氧化剂不稳定。

(5)不稳定血红蛋白病：热不稳定试验和异丙醇试验阳性；有变性珠蛋白小体。

(6)氧亲和力异常的血红蛋白：与氧亲和力增加：氧解离曲线左移，反应性红细胞增多症；与氧亲和力下降：氧解离曲线右移。

(7)无临床表现型：仅有异常血红蛋白区带，无临床病症。

(8)潜隐性异常血红蛋白：聚丙烯酰胺凝胶电泳可见异常肽链；等电聚焦电泳可见异常区带；高效液相层析分离出异常血红蛋白。

5.其他

有条件者可应用等电点聚焦电泳分析异常成分，做肽链分析及蛋白质化学结构分析。

6.新发现的异常血红蛋白必须做蛋白质化学结构分析或基因分析。

具有上述临床表现中的一项或二项加实验室检查中的三项及遗传中的任何一项；血红蛋白检查类中第1、2、3、4任何一项加实验室检查中第1项，或血红蛋白检查中第6项任何一点加遗传中任何一项及临床表现中任何一项或／及实验室检查中第2、3项；符合上述两项条件之一者均可以诊断为异常血红蛋白。

四、鉴别诊断

1.海洋性贫血

海洋性贫血自幼起病，有家族史，血涂片中可找到靶形细胞，骨髓可染铁和铁粒幼细胞增加，血清铁和铁蛋白增高，总铁结合力正常，血红蛋白电泳可见胎儿血红蛋白(HbF)或血红蛋白A_2
(HbA_2
)增加。

2.慢性病性贫血

慢性病性贫血由慢性感染、炎症和恶性肿瘤使铁不被利用引起。贫血的程度与原发病的轻重有关。贫血的临床表现常为原发疾病的症状所遮盖。如基础病变已有肺功能不全、高热、恶病质等表现，则贫血的发生可加重原有症状。实验室检查可见贫血一般并不严重，血红蛋白很少低于80g／L，白细胞和血小板计数的变化主要与原发疾病有关。网织红细胞绝对数正常或轻度增加。外周血细胞形态学：成熟红细胞有中度大小不一，仅有轻度畸形、未多染性和嗜碱性点彩红细胞。骨髓象如无原发疾病的影响，骨髓涂片检查基本在正常范围，很少看到幼红细胞代偿性增生现象。经铁染色后，骨髓涂片细胞外铁增加但铁粒幼细胞显著减少，为本症实验室检查特征，很少在其他贫血中见到。血清铁、总铁结合力、铁饱和度均低于正常。血清铁蛋白正常或增多。红细胞内游离原卟啉和粪卟啉都可增加。铁动力学试验提示红细胞生成正常。血清铁和总铁结合力均减低，铁饱和度正常和轻度降低。血清铁蛋白高于正常。红细胞游离原卟啉增多。

3.骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征的难治性贫血(RA)和伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血(RAS)以贫血为主要症状，外周血网织红细胞减少。患者粒细胞和血小板正常，也可减少。红细胞和粒细胞有病态造血现象。外周血原始细胞少于1%。骨髓增生正常或亢进，以红系为主并有病态造血现象，骨髓中可染铁阳性，粒系和巨核系(产生血小板)为正常，可见病态造血现象，原始细胞少于5%。骨髓象中出现大于15%的环形铁粒幼细胞，血清铁增高、总铁结合力降低。

4.缺铁性贫血

表现为小细胞性贫血，且有明确的缺铁病因和缺铁性贫血的临床表现，血清铁少于10.7μmol/L，总铁结合力大于64.4μmol/L,运铁蛋白饱和度少于0.15，骨髓小粒中可染色铁消失，铁粒幼红细胞少于＜0.15，红细胞游离原卟啉大于0.9μmol/L，或血液锌原卟啉大于0.96μmol/L，血清铁蛋白少于15μg/L，铁剂治疗有效。

五、治疗

对于不稳定血红蛋白病和血红蛋白M病应避免使用氧化药物和防止感染。对于无症状或轻型贫血者不需治疗。对于氧亲和力改变的血红蛋白病患者一般不需治疗。治疗主要针对重度贫血的患者。以前的治疗主要是支持疗法，现在的治疗具有特异性，如基因治疗可治愈血红蛋白病。

1.基因治疗

基因治疗是利用载体将正常珠蛋白肽链基因导入血红蛋白病患者的基因组，矫正缺陷基因，使之成为正常基因，恢复其正常调控，以表达合成珠蛋白肽链。基因治疗可能成为根治本病的方法。目前，大量的体外研究已成功地将人类珠蛋白基因转入哺乳动物细胞和人类细胞，并得到高效表达。

2.对症治疗

对症治疗的目的是维持一定血红蛋白浓度，使患者能获得较好生存质量，同时防止铁负荷过重，降低血色病的危害。方法包括输红细胞、脾切除、铁螯合剂。

第六节  温抗体型自身免疫性溶血性贫血

一、概述

自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anaemia, AIHA)，是由于免疫功能调节紊乱，产生自身抗体吸附红细胞表面，导致红细胞破坏增速而引起的一种溶血性贫血。抗人球蛋白试验大多阳性，产生的自身抗体多数是IgG，少数为IgM和IgA，发生的溶血可以是血管内的也可以是血管外的。多见于女性。分为原发性(病因不明)和继发性温抗体型AIHA，可继发于：①造血系统肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；②结缔组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节类等；③感染性疾病，尤其是儿童病毒感染；④免疫性疾病，如低丙种球蛋白血症、免疫缺陷综合征等；⑤胃肠疾病，如溃疡性结肠炎；⑥良性肿瘤，如卵巢皮样囊肿。AIHA不是单纯一种疾病，而是包括多种不同原因、不同免疫特点、多种疾病的总称，临床上原发性和继发性上温抗体型AIHA多见。发病与下列机理有关：

1.红细胞膜抗原性改变

病毒、药物和其他致病因子作用于红细胞膜，改变膜的抗原性，触动免疫监视，激发抗体形成器官产生相应的自身红细胞抗体。

2.交叉抗原的形成

对病毒或肺炎支原体感染所产生的抗体有交叉反应性，同时与红细胞抗原相作用。

3.自身抗原的形成

由于淋巴组织的感染、恶性病变、遗传基因改变、胸腺疾病等因素的影响，抗体形成器官对自身红细胞失去识别能力，从而产生了异常的自身抗体,针对自身抗原发生反应。

二、临床表现

1.溶血性贫血的表现

其表现呈多样化，轻重不一。

(1)贫血：多数起病缓慢，表现为头昏、乏力、心悸、气短等；少数起病急骤，发病前有感染、创伤、手术、妊娠等诱因。

(2)黄疸：表现为皮肤和巩膜黄染。

(3)脾肿大：呈现轻度或中度脾肿大。

(4)肝肿大：表现为轻度肝肿大。

2.原发病的表现

根据原发病的不同而有不同的表现。

三、实验室检查

1.血象

贫血程度轻重不一。典型的表现为正细胞正色素性贫血。但周围血涂片可见大量球形细胞,类似小细胞性贫血。1/3患者血片中可见数量不等的幼红细胞。白细胞和血小板多数正常,约10%～20%患者在病程中合并有血小板减少，称为Evans综合征。网织红细胞多增高,极个别可高达50%，急性再障危象者可有网织红细胞下降。为抗体作用于幼红细胞所致，如网织红细胞下降，预后不佳。

2.骨髓象

骨髓增生明显活跃，以红细胞系统增生为主，粒红比例倒置，少数呈巨幼样变。

3. 溶血的检查

(1)总胆红素增加，间接胆红素增加；

(2)严重溶血时可见血浆结合珠蛋白降低；

(3)急性溶血时可出现血红蛋白尿；

(4)含铁血黄素尿(尿Rous试验阳性)；

(5)尿胆原增加；

(6)红细胞寿命缩短。

4.抗人球蛋白试验

(1)直接抗人球蛋白试验(DAT)：目的在于测定吸附于红细胞上的不完全抗体和(或)补体，其方法为正常人血清免疫家兔取得抗人球蛋白血清，该血清与致敏的红细胞(吸附自身抗的红细胞)结合，即产生凝集现象表示为阳性。根据特异单价抗血清测定结果，可将温抗体型自身免疫性溶血性贫血分为三种类型：

① 抗IgG和抗C_3
阳性，占67%，此型的红细胞破坏最严重，治疗最困难；

② 抗IgG阳性，占20%，此型的红细胞破坏较重，治疗较困难；

③ 抗C_3
阳性，占13%，此型的红细胞破坏最轻，治疗效果最好。

(2)间接抗人球蛋白试验(IAT)：目的是测定患者血清中游离的自身抗体，其方法为用Rh阳性的O型(或者与患者ABO同型)正常人红细胞吸附患者血清，然后将此已吸附有自身抗体的红细胞与抗人球蛋白的血清作用，发生凝集反应称为抗人球蛋白间接试验阳性。

5.其他

免疫球白增多，抗核抗体阳性，循环免疫复合物增高，C_3
低于正常。

四、诊断

诊断条件如下：

1.临床有贫血、黄疸、脾肿大

实验室检查发现总胆红素增加、间接胆红素增加、血浆结合珠蛋白降低，出现血红蛋白尿、含铁血黄素尿(尿Rous试验阳性)、尿胆原增加；直接抗人球蛋白试验阳性；近来无输血或服用特殊药物者可诊断为温抗体型自身免疫性溶血性贫血。

2.临床有贫血、黄疸、脾肿大

实验室检查发现总胆红素增加、间接胆红素增加、血浆结合珠蛋白降低，出现血红蛋白尿、含铁血黄素尿(尿Rous试验阳性)、尿胆原增加；直接抗人球蛋白试验阴性；但肾上腺皮质激素或脾切除术有效；能除外其他溶血性贫血(如遗传性球形红细胞增多症等)，可诊断为抗人球蛋白试验阴性的温抗体型自身免疫性溶血性贫血。

五、鉴别诊断

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)

PNH可表现为贫血、黄疸、脾肿大；实验室检查发现总胆红素增加，间接胆红素增加、血浆结合珠蛋白降低，出现血红蛋白尿、含铁血黄素尿(尿Rous试验阳性)、尿胆原增加；网织红细胞计数正常甚至高于正常，骨髓红系增生，以中晚幼红细胞为主。但PNH多见于男性，酸溶血试验及糖水溶血试验阳性，中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性率降低，而抗人球蛋白试验阴性有助于与温抗体型自身免疫性溶血性贫血相鉴别。

2.遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症常自幼发病，有家族史，球形红细胞明显增多，红细胞渗透脆性增加，红细胞自溶试验增强并被葡萄糖纠正，而抗人球蛋白试验阴性有助于与温抗体型自身免疫性溶血性贫血相鉴别。

3.海洋性贫血

海洋性贫血的外周血中可出现溶血的证据(如网织红细胞增高、黄疸、脾肿大和骨髓增生明显活跃等)。但该病自幼即有慢性贫血，有阳性家族史，血红蛋白分析(HbF或/和HbA_2
增加提示为β海洋性贫血；Hb Bart’s和HbH阳性提示为α海洋性贫血)可与温抗体型自身免疫性溶血性贫血相鉴别。

4.缺铁性贫血

缺铁性贫血有明确的缺铁病因，典型的小细胞低色素性贫血，血清铁<10.7μmol/L，总铁结合力>64.4μmol/L,运铁蛋白饱和度<0.15，骨髓小粒中可染色铁消失，铁粒幼红细胞<0.15，红细胞游离原卟啉>0.9μmol/L，或血液锌原卟啉>0.96μmol/L，血清铁蛋白<15μg/L，铁剂治疗有效。实验室检查无黄疸和脾肿大较显著等溶血性贫血的表现可与温抗体型自身免疫性溶血性贫血相鉴别。

5.巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血可出现溶血的表现，但巨幼细胞性贫血除贫血外，还有消化道症状和/或神经系统症状，贫血为大细胞性贫血，中性粒细胞核分叶过多，骨髓中巨幼红细胞在10%以上可与温抗体型自身免疫性溶血性贫血相鉴别。

6.骨髓纤维化

骨髓纤维化的外周血中可出现脾肿大，但骨髓纤维化外周血可出现幼稚粒细胞、幼稚红细胞和泪滴状红细胞，骨髓多次干抽或呈增生减低可与温抗体型自身免疫性溶血性贫血相鉴别。

7.骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征的难治性贫血可出现溶血的表现，但除此之外还有其他病态造血的表现，如外周血出现幼红细胞、粒细胞核分叶过少和胞浆内颗粒减少、巨大血小板，骨髓中出现环形铁粒幼细胞、小原始细胞、小巨核细胞等可与温抗体型自身免疫性溶血性贫血相鉴别。

8.丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症的可出现黄疸和脾肿大，亦有阳性家族史。但丙酮酸激酶缺乏症自体溶血试验显示溶血明显增强，荧光斑点试验呈现缺陷，丙酮酸激酶活性降低可与温抗体型自身免疫性溶血性贫血区别开来。

六、治疗

1.病因治疗

积极寻找病因，如有原发病的患者，积极治疗原发病。停用一切与溶血有关的药物。继发于造血系统肿瘤的患者，化疗的同时加用泼尼松，继发于畸胎瘤等可以手术切除者，手术后可治愈。对肝炎相关性溶血者，要积极护肝治疗。病因去除后可使部分自身免疫性溶血性贫血缓解。

2.支持疗法

(1)输血：输血的适应证有溶血危象、重度贫血危及生命者。因AIHA的自身抗体对输入的红细胞可能有致敏作用，输血后即发生溶血反应。最好是输注洗涤的红细胞。在紧急情况下，若血型鉴定不清，可暂时输“O”型Rh-
红细胞。对Evan’s综合征血小板小于20×10^9
/L有出血症状者，应输注血小板。

(2)抗生素治疗：有感染者，用抗生素治疗，因感染会加重溶血。

(3)叶酸：对于相对性叶酸不足导致的巨幼细胞贫血，给予叶酸，有较好的治疗作用。

3.肾上腺皮质激素

该激素是治疗温抗体型AIHA的首选药物。作用机理：抑制淋巴细胞产生自身红细胞的抗体；降低抗体与红细胞膜的亲和力；抑制巨噬细胞清除被附抗体的红细胞的作用。原则上开始剂量要充足，减量不宜太快，维持时间要长。治疗剂量每天1～1.5mg/kg。一周后网织红细胞下降，血红蛋白每周可增加20～30g/L；当血红蛋白升至100g/L以上后，可以逐渐将激素减量。治疗维持时间及减量过程均以血红蛋白变化为依据。减量初期可采用较快方式，每周减10～20mg，当减至30mg时，宜每周减5mg，至20mg以下时维持一段时间后采取每2周减2.5mg，总疗程大约3～6个月，然后可视情况停药。减量中若病情反复，应恢复最后一次减量前水平。减量过快、维持用药时间过短或不适当停药，均可致溶血发作及贫血加重。但若长期需较大维持剂量者，诸如高血压、水钠潴留、低血钾、血糖升高、骨质疏松、感染、应激性溃疡等副作用均不同程度出现时，则应考虑脾切除或应用免疫抑制剂。肾上腺皮质激素治疗AIHA完全缓解率为65%～87%，停药后能维持缓解者为40%～55%。15%～20％对激素完全无反应。如治疗3周无效或每日至少15mg泼尼松才能维持缓解者应考虑其他疗法。

4.脾切除

脾脏是产生抗体的重要器官，也是抗体致敏红细胞的主要破坏场所，故脾切除能迅速减少红细胞抗体的生成，减少红细胞的破坏。适应证为：①原发性温抗体型AIHA，年龄6岁以上，激素治疗无效或有依赖者；②激素维持量大或有激素应用禁忌者；③实验室证实自身抗体为Ig G者，或同位素标记大量红细胞在脾破坏者；④免疫抑制治疗无效或有明显毒副作用者。脾切除有效率为60％，术后复发病例再用激素，仍可有效。

5.免疫抑制剂

适应证为：对激素治疗无效或必须大剂量泼尼松维持者；脾切除术有禁忌，切脾无效者。其作用机制同泼尼松。常用药物剂量，环磷酰胺为每天1.5～2.0mg/kg，硫唑嘌呤为每天2.0～2.5mg/kg，6-巯基嘌呤每天1.5～2.0mg/kg。长春新碱为每周静滴1～2mg，用4～6周。上述免疫抑制剂可与小剂量强的松合用。一般10天后发生疗效。有效率为45％～53％。有效时需维持剂量治疗2～3个月，逐渐停药。试验4周无效者可改用其他制剂。治疗期间注意观察血象，注意骨髓抑制及严重感染。

6.达那唑

这是一种男性化作用较轻的雄激素，可用于难治性自身免疫性溶血性贫血，作用机制可能有免疫调节作用，能降低患者的抗IgG和抗C_3
的滴度，稳定患者红细胞膜。可能抑制巨噬细胞Fc受体。每天剂量为200～400mg，分次口服。与泼尼松合用，约2／3的病例有效。贫血纠正后可先减少或停用激素，单用达那唑，疗程一般不少于1年。其副作用有肝损害、多毛、乏力、肌痛及皮脂溢出。

7.静脉注射大剂量丙种球蛋白

作用机制为封闭巨噬细胞表面Fc受体。对部分自身免疫性溶血性贫血有效。

8.血浆置换

用于自身免疫性溶血性贫血患者的急性溶血或治疗无效的危重病人。

9.难治性自身免疫性溶血性贫血的治疗

难治性病例是指对肾上腺皮质激素、脾切除术及免疫抑制剂治疗无效者，占所有病例的15%～20％。可以用下列治疗措施：

(1)环胞素A：为一种新型免疫抑制剂，能抑制T细胞介导的同种和自身免疫反应。剂量为每天口服4～6mg/kg，缓解后减量。临床提示环胞素A 治疗顽固性的Evans综合征是一种有效的措施。

(2)大剂量免疫球蛋白应用：大剂量静脉输注丙种球蛋白治疗继发性自身免疫性溶血性贫血和Evan’s综合征，疗效迅速可靠，尤其适用于急需控制溶血的患者，如淋巴瘤患者因溶血影响化疗及激素治疗禁忌或无效者。丙种球蛋白剂量为每天0.2～0.4g/kg，连用5天。大剂量免疫球蛋白控制溶血可能的机制：非特异性地抑制自身抗体的合成、封闭单核巨噬细胞系统Fc受体、中和抗红细胞抗体。

(3)血浆置换法：每周换血浆2 000～3 000ml，可使抗体下降50％以上。疗效迅速，但维持时间短。可用于需要快速清除自身抗体、补体、免疫复合物和胆红素，缓解症状的目的。

(4)联合治疗方案：有学者对脾切除术后高复发率的Evan’s综合征患者采用静脉输注丙种球蛋白、类固醇激素、长春花碱、雄激素和必要时加用环胞素A 联合治疗，显示有一定疗效。

第七节  阵发性睡眠性血红蛋白尿

一、概述

阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)是由于造血干细胞磷酸酰肌醇糖苷A基因突变所致的疾病。表现为红细胞膜获得性内在缺陷引起的慢性溶血性贫血。该病的红细胞对激活后的补体特别敏感，红细胞易被补体破坏引起血管内溶血，大量血红蛋白释放到血液中，并从尿中排出,临床表现为与睡眠有关的反复发作的间歇性血红蛋白尿。

二、病因及发病机理

1.红细胞膜异常

研究显示红细胞变形性下降，膜脂质缺乏，这两种改变与溶血程度成正比。红细胞膜上的膜蛋白减少甚至缺乏。如补体C_3
转换酶衰变加速因子(DAF或称CD55)、碱性磷酸酶、乙酰胆碱酯酶(AChE)均有不同程度异常。已知DAF有降解补体C_3
转化酶的作用，PNH患者红细胞膜上缺乏DAF，导致C_3
转化酶活性及稳定性增强，进而激活了大量C_3
对细胞膜进行攻击，使膜穿孔后发生溶血。研究表明红细胞膜表面AChE活性减低，且减低程度与溶血严重程度有关。

2.磷酸酰肌醇糖苷A(PIG-A)基因突变

该基因是人类糖化肌醇磷脂(GPI)生物合成基因，定位于性染色体Xp22.1。GPI的功能是将某些蛋白质固定在细胞膜上。其中有两种蛋白，即DAF/CD55以及反应性溶血抑制物(MIRL或称CD59，MIRL/CD59)依赖GPI固定在细胞膜上。这两种蛋白能保护红细胞免受补体攻击。DAF/CD55缺乏能使细胞膜表面补体活化增快，引起细胞溶解。MIRL/CD59是一种补体调控蛋白，能抑制补体复合物的形成。将提纯的MIRL/CD59产物补充到PNH Ⅲ型细胞中能纠正其溶血。因此PIG-A基因突变引起GPI缺乏，继而导致DAF/CD55和MIRL/CD59缺乏是引起PNH患者红细胞溶血的根本原因。现代分子生物学技术研究表明PNH患者的PIG-A基因存在着多种突变形式,如插入、移位、点突变、缺失等。这些突变经过遗传性突变和额外的体细胞突变共同作用后产生典型的PNH临床表现，也就是说从患者父、母即开始的突变与患者体内的突变累积起来共同作用的结果。分析表明所有PNH患者外周血红细胞均有不同程度的 DAF/CD55和MIRL/CD59缺乏,而Ⅲ型PNH红细胞完全缺乏,II型PNH红细胞部分缺乏。值得注意的是部分再障病人可转变为PNH，通过基因测定发现由再障演变成的PNH与典型PNH一样存在着相似的PIG-A基因突变，也说明PNH是一种源于PIG-A基因异常导致的造血干细胞的克隆性疾病。

三、临床表现

1.血红蛋白尿

血红蛋白尿的特点是尿色如浓茶色、洗肉水样以至酱油样，可出现在病程中的不同时期，初次发作即表现血红蛋白尿者占25%左右。有的患者(约占25%)在其病程中可始终无肉眼可见的血红蛋白尿而仅有贫血表现。无论有无典型的血红蛋白尿发作，所有患者均始终存在慢性血管内溶血，尿隐血试验阳性或尿含铁血黄素试验阳性。血红蛋白尿多发生于睡眠时，患者清晨或夜间醒后排出小便时易出现。如果患者晚上清醒而白天睡眠，则白天睡眠后也同样引起血红蛋白尿发作。

此外，精神紧张、感染、输血、手术、酗酒、劳累及某些药物如维生素C、铁剂、阿司匹林、磺胺等药物均可诱发或加重溶血，使PNH患者发作变得频繁而缺乏规律性。

2.贫血或全血细胞减少

急性溶血或慢性溶血阵发性加重时，患者出现腰背酸痛、关节痛、恶心、呕吐及腹痛等。尿如酱油样，血红蛋白可进行性下降，患者表现为重度贫血。若白细胞、血小板减少，表现为全血细胞减少，可发生出血和感染，骨髓类似再生障碍，甚至少数患者以骨髓再生障碍为首发症状，在以后的病程中逐渐演变为 PNH，称为“再障-PNH综合征”。

3.静脉血栓形成

长期反复发作的患者可并发静脉血栓。下肢静脉血栓形成可出现下肢疼痛、深部压痛及皮肤水肿。肝静脉及肠系膜静脉血栓形成时则引起腹痛、恶心、腹水或肝脏肿大。少数情况下患者突然表现出头痛、躯体运动、感觉及神经反射异常，常提示有脑血栓的形成。

四、实验室检查

1.溶血性贫血检查

PNH患者血象多显示不同程度的贫血，网织红细胞增多，白细胞总数常减少，且以中性粒细胞减少为主。中性粒细胞碱性磷酸酶活性减低,血小板亦常减少。血红蛋白尿不发作型患者多有外周血三系减少。溶血发作时，血浆内游离血红蛋白增高，间接胆红素增高，结合珠蛋白减少。骨髓细胞学检查可见三系增生活跃及明显活跃，红细胞系代偿性增生，巨核细胞不少，细胞形态一般都正常。部分患者骨髓增生减低，类似再生障碍性贫血，红系增生减低，巨核细胞减少。发生叶酸缺乏时，可出现红系巨幼样变，粒系核浆发育不平衡等形态异常。铁染色显示骨髓细胞内铁、外铁减少。

2.特殊检查

(1)酸溶血试验(Ham试验)：又称“酸化血清溶血试验”。将患者红细胞置于酸化的ABO同型正常的血清中，使补体激活，而发生溶血。本试验特异性较高，可作为确诊试验，但敏感性较差，有假阴性出现。

(2)糖水试验也称为蔗糖溶血试验：在低离子浓度的溶液中，补体被激活，从而使红细胞对补体溶血敏感性增加。本试验敏感性较高，但特异性较差，在巨幼细胞性贫血与自身免疫性贫血患者可能出现假阳性，可用于初筛试验。

(3)蛇毒因子溶血试验：蛇毒因子可激活补体而使对补体敏感的红细胞溶解，较Ham试验灵敏，较糖水试验特异性高，是PNH特异性的诊断试验。

(4)热溶血试验：红细胞在自身血清中(含有补体)于37℃下孵育6～24小时，由于葡萄糖被代谢分解后产生酸性物质，使血清酸化而激活补体；若红细胞对补体敏感则易在酸性环境中发生溶血。本试验特异性不强，其他溶血性贫血也可产生阳性结果，但可作为初步筛选试验。

(5)尿含铁血黄素试验(Rous试验)：红细胞在血管内溶血后，释放出游离血红蛋白，当流经肾脏时滤出，随后在肾小管中被部分重吸收，在上皮细胞内代谢分解为含铁血黄素，当肾小管上皮细胞脱落后随尿液排出，称为含铁血黄素尿。该试验阳性表明有慢性血管内溶血，但并非PNH的特异性检查。

(6)微量补体溶血敏感试验：用于测定患者体内红细胞对补体敏感的类型，将其分群。最常见的为PNH Ⅰ型细胞加上PNH Ⅲ型细胞的患者，约占75%。

(7)单克隆抗体检测：用荧光标记的抗DAF/CD55及抗MIRL/CD59的单克隆抗体检测PNH患者外周血细胞，发现PNH患者均存在不同程度的CD55和CD59的缺乏。该方法比补体溶血敏感试验更精确，且不受输血的影响，结果更敏感、可靠。

五、诊断

1.有贫血、黄疸和与睡眠有关的血红蛋白尿发作。

2.酸化血清溶血试验(Ham试验)、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等试验中符合下列任何一种情况,即可诊断：①两次以上阳性,或一次阳性但操作正规,有阴性对照,结果可靠,即使重复仍阳性者；②有溶血的其他直接或间接证据,或有肯定的血红蛋白尿出现；③能除外其他溶血,特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症所引起的溶血、阵发性冷性血红蛋白尿等。

六、鉴别诊断

1.再生障碍性贫血

阵发性睡眠性血红蛋白尿与再生障碍性贫血都常有全血细胞减少，特别是阵发性睡眠性血红蛋白尿病人网织红细胞不增高、骨髓增生减低时两者容易混淆，再生障碍性贫血无黄疸，常有出血倾向，无脾脏肿大，白细胞分类中以淋巴增多为主，碱性磷酸酶正常，骨髓增生不良，粒红比降低，酸溶血试验、糖水溶血试验和尿Rous试验都阴性。

2.缺铁性贫血

阵发性睡眠性血红蛋白尿病人无发作性血红蛋白尿，每日仍从尿中排铁的量增多，超过3mg，有血红蛋白尿者超过10mg，可出现典型的小细胞低色素性贫血。但缺铁性贫血病人网织红细胞不高，结合珠蛋白不低，血清铁和铁蛋白降低，无溶血的表现以及PNH的特殊检查阴性即可将两者区别开来。

3.遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症常自幼发病，有家族史，球形红细胞明显增多，红细胞渗透脆性增加，红细胞自溶试验增强并被葡萄糖纠正，而抗人球蛋白试验阴性,PNH的特殊检查阴性即可将两者区别开来。

4.海洋性贫血

海洋性贫血自幼即有慢性贫血，有阳性家族史，有溶血的证据(如网织红细胞增高、黄疸、脾肿大和骨髓增生明显活跃等)。血红蛋白分析(Hb F或/和HbA_2
增加提示为β海洋性贫血；Hb Bart’s和HbH阳性提示为α海洋性贫血)可将两者区别开来。

5.巨幼细胞性贫血

由于阵发性睡眠性血红蛋白尿病人的外周血可出现全血细胞减少，骨髓中可有类巨幼样变，可与巨幼细胞性贫血混淆。巨幼细胞性贫血的外周血中可出现少数椭圆形红细胞和溶血的表现，但巨幼细胞性贫血除贫血外，还有消化道症状和/或神经系统症状，贫血为大细胞性贫血，中性粒细胞核分叶过多，骨髓中巨幼红细胞在10%以上,巨幼细胞性贫血对叶酸或维生素B_12
的治疗反应好，PNH的特殊检查阴性即可将两者区别开来。

6.骨髓纤维化

骨髓纤维化可出现巨脾，外周血可出现幼稚粒细胞、幼稚红细胞和泪滴状红细胞，骨髓多次干抽或呈增生减低, PNH的特殊检查阴性即可将两者区别开来。

7.骨髓增生异常综合征

可有贫血或全血细胞减少，但以病态造血为突出特点，而PNH的特殊检查阴性即可将两者区别开来。骨髓增生异常综合征的难治性贫血外周血中可出现少数椭圆形红细胞，但除此之外还有其他病态造血的表现，如外周血出现幼红细胞、粒细胞核分叶过少和胞浆内颗粒减少、巨大血小板，骨髓中出现环形铁粒幼细胞、小原始细胞、小巨核细胞等, PNH的特殊检查阴性即可将两者区别开来。

8.丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症的外周血中可出现黄疸、少数椭圆形红细胞和脾肿大，亦有阳性家族史。但丙酮酸激酶缺乏症自体溶血试验显示溶血明显增强，荧光斑点试验呈现缺陷，丙酮酸激酶活性降低,PNH的特殊检查阴性即可将两者区别开来。

七、治疗

1.溶血的治疗

(1)肾上腺糖皮质激素：肾上腺糖皮质激素作用机制可能是抑制补体旁路激活途径的补体激活，或保护红细胞免受膜攻击复合物的破坏。每天用氢化可的松100～200mg或地塞米松10～15mg，静滴一周，多数患者的血红蛋白尿可在3天内得到控制，一周内尿潜血转阴，有效后逐渐减量至10mg，维持3个月后再减量直至停用。半数以上患者有效。

(2)输洗涤红细胞：适应于重度贫血或心脏已扩大者。为减少输血后溶血反应，需输注洗涤红细胞。输血可纠正严重贫血，抑制红细胞生成，间接减少对补体敏感的红细胞产生。

(3)低分子右旋糖酐：低分子右旋糖酐500ml静滴一周，逐渐减量至停药。能快速控制血红蛋白尿。但有出血倾向和过敏反应史者慎用。其机理可能是在红细胞表面形成保护膜，以避免补体对红细胞的破坏。

(4)碳酸氢钠：急性溶血发作时，可口服或静脉滴注5％碳酸氢钠以增加血浆的pH值以减轻症状，防止血红蛋白在肾小管中的沉积。

(5)支持疗法：严重贫血患者要给氧、补液、利尿，保证每日有足够尿量，防止急性肾功能衰竭。

(6)积极防治诱因：感染易加重溶血，故需积极加强抗感染。有细菌感时染应积极使用抗生素。禁服酸性食物及诱发溶血的药物。

2.贫血的治疗

(1)骨髓移植：适应于重症PNH反复治疗无效或严重贫血伴骨髓增生不良的病例，采用异体骨髓移植。国外有报道PNH伴骨髓增生不良患者进行异体骨髓移植，取得成功，观察5年以上无复发。

(2)基因治疗：目前基因治疗处于探索之中。

(3)雄激素：能刺激骨髓红系增生。可用丙酸睾丸酮、康力龙、安雄和达那唑。连续3个月以上，若用3个月后无效可停用。注意定期检查肝功能。

(4)肾上腺糖皮质激素：重症患者短期使用。

(5)抗氧化药物：保护细胞膜，维生素E 每天0.6g。

(6)补充造血元素：缺铁剂者采用小剂量铁剂治疗，但要注意铁剂加重溶血，故在补充铁剂之前要先用肾上腺糖皮质激素。叶酸相对不足者常规补充叶酸。

3.其他治疗方法

对于糖皮质激素、雄激素治疗效果欠佳的反复发作的难治性患者或PNH-AA综合征可试用下列治疗措施：

(1)环胞素A：有学者用环胞素A治疗PNH-AA综合征结果显示有一定的疗效。但对典型PNH患者疗效不显著。

(2)环胞素A和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合应用：有学者报道4例有严重全血细胞减少的PNH患者，使用G-CSF联合环霉素A治疗，症状获得显著改善。

(3)大剂量甲基强的松龙：大剂量甲基强的松龙治疗PNH可取得显著效果。

(4)红细胞生成素：有学者用重组人促红细胞生成素治疗，血象改善。其机理是选择性作用于红系祖细胞促进造血。

(5)抗胸腺细胞球蛋白：用于PNH伴全血细胞明显减少者。

4.并发症的防治

(1)深静脉血栓：强的松及抗凝或溶栓治疗。肝素每小时2 000～5 000 U，静脉滴注，连续10天。

(2)胆石症：手术会诱发溶血，要做好充分的术前和术后处理，纠正贫血，避免脱水和有损肝脏或能激活补体的麻醉剂。

(3)感染：PNH患者中性粒细胞数目减少，功能缺陷，又对补体敏感，机体抵抗力低下，常发生呼吸道和泌尿道感染，应注意早期防治。

第八节  研究进展

一、抗CD20抗体(rituximab)治疗自身免疫性溶血性贫血

治疗部分自身免疫性溶血性贫血合并纯红再障对免疫抑制治疗的效果不好时，采用抗CD20抗体(rituximab)治疗，每周375mg/m^2
，连用两周，然后用免疫球蛋白治疗，这种治疗对B淋巴细胞进行了明显的清除，随后网织红细胞明显上升，血红蛋白增加，后来不需要输血。说明抗CD20抗体可治疗免疫介导的血液病。

二、AIHA和淋巴增殖性疾病的关系

有学者统计了1992～1999年的107例AIHA患者，通过对年龄、性别、AIHA类型、基础免疫疾病和血清单克隆蛋白进行单因子和多因子分析发现：19例(18%)发展成恶性淋巴增殖性疾病，中位时间为26.5月(9～76月)；多因子分析发现年龄(P=0.005)、基础免疫疾病(P=0.002)和血清单克隆蛋白(P=0.045)是发展成恶性淋巴增殖性疾病的危险因素。血清单克隆IgM是发展成恶性淋巴增殖性疾病的有意义的预测因素(P=0.0001)。研究表明某些AIHA是恶性淋巴增殖性疾病的前期疾病。

三、细胞因子网络与AIHA

最近研究人员对自身免疫性疾病的研究集中到淋巴细胞的激活和体外细胞因子产生的情况。Th1和Th2产生的细胞因子在自身免疫性疾病中的作用仍然有争论。有学者调查自发和有丝分裂原诱导合成的IL-2、IL-4、IFN-γ、IL-10和IL-12以及T细胞增殖反应，来了解AIHA的发病机制。AIHA的IL-4合成增加，IFN-γ减少，说明Th1细胞因子减少，而Th2细胞因子增加。因此正常对照组在脂蛋白刺激的培养中IL-12明显增加，AIHA组不增加。IL-10水平增加可引起IFN-γ产生减少，并刺激Th2的分化。结果表明导致AIHA的自身抗体产生的Th1类型和许多Th2的细胞因子产生减少可能继发IL-10和IL-12的失衡。细胞因子网络(IL-10/12的平衡)由体内固有的免疫系统的细胞维持，控制着AIHA的发生，细胞因子的调控可用于治疗AIHA。

(高清平)

第八章  白细胞减少和粒细胞缺乏症

外周血白细胞数持续低于4×10^9
/L时，称白细胞减少症(leukopenia)。当外周血中性粒细胞低于1.5×10^9
/L时，称粒细胞减少症。如外周血中性粒细胞在1.0×10^9
/L以上时称轻度粒细胞减少，一般不发生感染；外周血中性粒细胞在0.5×10^9
/L～1.0×10^9
/L时称中度粒细胞减少，可发生感染；外周血中性粒细胞低于0.5×10^9
/L时称粒细胞缺乏(或称重度粒细胞减少)，容易发生感染。

第一节  病因和发病机理及临床表现

一、病因和发病机理

根据病因和发病机理分为四类：

1.粒细胞生成减少

(1)放化疗和化学毒物(如苯及其衍生物)抑制粒细胞系统的造血。

(2)药物(如解热镇痛药、抗甲状腺药等)抑制粒细胞系统的造血。

(3)病毒(如肝炎病毒)感染抑制粒细胞系统的造血。

(4)粒细胞无效造血，如巨幼细胞性贫血和骨髓增生异常综合征等。

(5)恶性肿瘤骨髓转移。

2.粒细胞破坏过多

(1)免疫性：药物性免疫性粒细胞减少、新生儿同种免疫性粒细胞减少、自身免疫性粒细胞减少。

(2)非免疫性：恶性组织细胞病、脾功能亢进、某些病毒和细菌感染。

3.粒细胞分布异常

见于异种蛋白反应和某些感染。

4.粒细胞释放障碍

见于惰性白细胞综合征。

二、临床表现

1.白细胞减少

少数病人无症状，仅在血液检查时才被发现。起病缓。多数病人有头昏、头晕、乏力、乏、失眠、多梦等症状。少数有反复感染如上呼吸道感染、口腔炎、中耳炎、泌尿道、胆道感染和皮肤疖痈。若继发于感染或其他疾病，则其临床表现取决于原发疾病。

2.粒细胞缺乏(重度粒细胞减少)

粒细胞缺乏绝大多数系药物(如解热镇痛药、抗甲状腺药等)或化学品引起的，也可见于一次大剂量放射线照射后。起病急骤，服药者常于服药后约一周突然畏寒、高热、出汗、头痛、全身及关节酸痛。皮肤和外界相通的腔道常发生感染，如咽峡、扁桃体、软腭、唇、舌、鼻腔、直肠、肛门及阴道等处的感染和坏死性溃疡。感染部位局部充血、疼痛和压痛较常见，有些病人感染时缺乏相应的体征。感染容易蔓延，引起深部感染或败血症。

第二节  实验室检查

一、白细胞减少

1.血象

白细胞数小于4×10^9
/L，粒细胞有不同程度的减少，淋巴细胞相对增多，粒细胞核左移或核分叶过多、胞浆中可见中毒颗粒和空泡；血红蛋白和血小板根据不同的病因而有所不同。

2.骨髓象

(1)粒细胞生成减少：骨髓粒细胞系统受抑制。

(2)粒细胞破坏过多：骨髓粒细胞系统增生活跃，但有成熟障碍。

(3)粒细胞分布异常：骨髓粒细胞系统增生活跃，各阶段比例正常。

(4)粒细胞释放障碍：骨髓粒细胞系统增生活跃，各阶段比例正常。

3.肾上腺素试验

肾上腺素试验阳性为粒细胞分布异常(即假性白细胞减少)。

4.血清溶菌酶

如增高为粒细胞破坏过多。

二、粒细胞缺乏(重度粒细胞减少)

1.血象

白细胞数小于2×10^9
/L，中性粒细胞绝对值小于0.5×10^9
/L，淋巴细胞或单核细胞相对增多，粒细胞胞浆中可见中毒颗粒和空泡；血红蛋白和血小板一般正常。

2.骨髓象

(1)粒细胞缺乏期：骨髓粒细胞系统受抑制，仅见少数原始和早幼粒细胞，中幼粒细胞以下的细胞常缺乏，免疫性粒细胞破坏过多的骨髓粒细胞系统增生可活跃，但有成熟障碍。

(2)粒细胞缺乏的恢复期：骨髓中早幼粒细胞可明显增多，呈现类白血病反应的骨髓象，以后骨髓逐渐恢复正常。

3.骨髓储备能力

强的松龙试验：口服强的松龙40mg，正常反应者在服后6小时达高峰，粒细胞应大于2×10^9
／L。

4.破坏粒细胞因素的测定

如中性粒细胞结合的抗体检测和其他免疫性抗体。

第三节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

1.白细胞减少症

外周血白细胞数持续低于4×10^9
/L。

2.粒细胞减少症

外周血中性粒细胞低于1.5×10^9
/L。

(1)轻度粒细胞减少：外周血中性粒细胞在1.0×10^9
/L以上。

(2)中度粒细胞减少：外周血中性粒细胞在0.5×10^9
/L～1.0×10^9
/L。

(3)粒细胞缺乏(或称重度粒细胞减少)：外周血中性粒细胞低于0.5×10^9
/L。

二、鉴别诊断

1.重型再生障碍性贫血

有粒细胞缺乏，但伴严重的感染和出血，实验室检查可见严重的贫血和血小板减少，骨髓可见三系均增生减低。

2.急性非淋巴细胞性白血病(M_3
)

外周血常有粒细胞缺乏和发热，骨髓早幼粒细胞增多容易与粒细胞缺乏的恢复期混淆，但急性非淋巴细胞性白血病(M_3
)常伴明显的出血，血象为全血细胞减少，骨髓可见红细胞系和巨核细胞系严重受抑可与粒细胞缺乏的恢复期区别开来。

3.传染性单核细胞增多症

可有发热、咽峡炎、淋巴结肿大和白细胞减少。但临床上表现肝脾肿大，实验室检查中，淋巴细胞比例增高，异形淋巴细胞在10%以上。嗜异性凝集试验阳性(不小于1∶56)时，抗EB病毒壳抗原(VCA)-IgM抗体在病程早期(或急性期)阳性，滴度不小于1∶10，在临床发病时达高峰，持续4～8周后消失。

第四节  治    疗

一、治疗原则

1.查明原因

尽可能查明白细胞减少的原因。

2.去除病因或针对病因治疗

及时停止接触有害的化学物质，停用可疑药物, 由感染引起的积极治疗感染,继发于其他疾病的积极治疗原发病。

3.针对白细胞减少的治疗

对原因不明，白细胞减少不显著，且白细胞数长期稳定，骨髓检查基本正常，无感染的患者，以追踪观察为主。否则应给予治疗。

二、白细胞减少症的治疗

1.促进白细胞生长

(1)促进白细胞生长的药物：常用的药物有利血生：20mg/次，每日3次，口服。碳酸锂：0.25～0.5g/次，每日3次口服。鲨肝醇：25～50mg，每日3次，口服。肌苷片：0.2g/次，每日3次，口服。维生素B_4
：20mg/次，每日3次。中成药：强力生白片(2～3片/次，每日3次口服)、升白口服液等。其他的药物还有：维生素B_6
、B_12
、叶酸等。

(2)促进白细胞生长的细胞因子：粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。G-CSF 75～300μg/天, GM-CSF 75～300μg/天，皮下或肌肉注射，每天一次，直到白细胞恢复正常。

2.减少白细胞破坏的药物

对怀疑是免疫因素所致的白细胞减少症，而一般升高白细胞药物无效时，可考虑每天用泼尼松30mg，分3次口服。如糖皮质激素无效时，可加用其他免疫抑制剂，如每周用长春新碱(VCR)1mg，静脉滴注，或每天用硫唑嘌呤150mg，分3次口服，或每天用环磷酰胺150mg，分3次口服。但要注意长期应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂会使机体抵抗力下降，有加重感染的可能，如应用4周无效，应即停用。

3.感染的预防和治疗

对白细胞减少明显的患者要消毒隔离，减少与感染源的接触等，保持口腔卫生，用1%的甲硝唑溶液、朵贝尔液等漱口；保持肛周卫生，大便后清洗，如果已有肛裂，立即用高锰酸钾溶液坐浴，每次20 min, 每日2次。对已经感染的病人立即查血、尿、痰及其他分泌物并做培养试验，了解病原菌及其对药物的敏感性，并给予经验性抗生素治疗，一般对白细胞减少的病人，革兰氏阴性菌感染多见，因此给予头孢类抗生素+氨基糖甙类抗生素，如果怀疑革兰氏阳性菌感染，特别是金黄色葡球菌感染，应给予万古霉素治疗，血培养结果出来后再调整抗菌素。对怀疑真菌感染者，加用大扶康、大蒜素等抗真菌药物。

4.脾切除

适用于脾功能亢进的患者。

三、粒细胞缺乏症的治疗

粒细胞缺乏症是内科的危重病，须积极抢救。

1.灭菌隔离

有条件者置入空气净化的层流室内或单独的隔离病房中，加强皮肤、口腔、肛门和会阴的护理，每天用漱口水漱口，高锰酸钾粉化水坐浴，以保持口腔、皮肤、肛门的清洁。如住在单独的隔离病房中每天应对病房进行灭菌消毒。

2.支持疗法

丙种球蛋白，每天10～20g，连用5天。每天给予足够的能量和水分，维持身体的水电解质和酸碱平衡。

3.抗感染治疗

应选择广谱而强有力的抗生素，用抗生素之前应做血、尿或其他分泌物的培养和药敏试验，在未能明确病原体之前可给予经验性治疗，如感染病灶在口腔、上呼吸道者，可选用以针对革兰氏阳性菌为主的广谱抗生素。感染病灶在泌尿道、肠道者，可选用以针对革兰氏阴性菌为主的抗生素，待病原体培养结果和药敏试验结果出来后再调整抗生素种类。如病人入院时已有深部的感染，如肺炎、肾盂肾炎、阑尾炎或败血症，应立即使用美平或泰能0.5g，一日三次，或1.0g，一日两次。抗生素的量和疗程要足，并注意防治二重感染，如真菌、厌氧菌等，在应用有效的抗生素后感染仍不能控制时应使用抗真菌的药物。

4.粒-巨噬细胞集落刺激因子或粒细胞集落刺激因子

粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的用量为300μg，皮下注射，一天一次。GM-CSF作用于G_0
期细胞，促进造血干细胞进入增殖周期，G-CSF特异性诱导粒细胞系祖细胞进一步增殖和分化，并促进骨髓中贮存的粒细胞释放。在绝大多数情况下，GM-CSF或G-CSF均能有效地提高白细胞数，有人主张GM-CSF与G-CSF合用，将更有效地提高白细胞数。白细胞介素-3与GM-CSF或G-CSF合用具有协同作用，白细胞介素-3的剂量为每天200μg，皮下注射，连用10天。

第五节  预后和研究进展

一、预后

白细胞和粒细胞减少患者根据病因不同有不同的预后。重度粒细胞减少(粒细胞缺乏)患者经过积极治疗，死亡率在10%以下。

二、研究进展

粒细胞造血从多能干细胞开始，经过自我更新和分化，成为具有系列特异性生长因子受体的定向前体细胞，并逐渐成熟为粒细胞。如果有干细胞的疾病、粒细胞增殖分化过程的缺陷和粒细胞分布异常都可以引起中性粒细胞减少。

(一)中性粒细胞减少的分类

1.粒系祖细胞和干细胞增殖和成熟障碍

严重的先天性中性粒细胞减少、循环性中性粒细胞减少、myelokathexis、糖原贮存病1b、高IgM综合征、Scimke免疫性骨增生异常。2.骨髓粒系祖细胞以外因素

感染(病毒、细菌、原虫和真菌)引起、药物引起、免疫引起、伴大颗粒淋巴细胞的中性粒细胞减少、脾功能亢进。

(二)中性粒细胞减少的实验室评价

1.确定中性粒细胞减少是暂时性的还是持续性的

一般在病毒感染后可出现暂时性的中性粒细胞减少。但是要注意病毒感染和中性粒细胞减少的先后。

2.确定有无周期性

如果发生中性粒细胞减少并且已恢复，仍然要观察6周，是否再出现中性粒细胞减少，如出现则为周期性中性粒细胞减少，一般周期为21±4天。

3.骨髓检查确定有无白血病和MDS等。

4.如果儿童发生中性粒细胞减少伴吸收功能不良，要检查胰腺和颅骨以确定是否为Shwachman-Diamond综合征。

5.其他包括免疫学检查和叶酸、vitB_12
的检查。

(三)中性粒细胞减少的治疗

中性粒细胞减少发生的感染常常由内源性(如口腔、咽、胃肠道和皮肤)菌群中的细菌引起，因此治疗的主要方法是将患者的粒细胞提高到正常，增强患者的皮肤和黏膜屏障保护作用。其他的治疗方法是清除和杀灭细菌。

(王琼玉)

第九章  骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组以贫血为主和骨髓出现病态造血的克隆性造血干细胞疾病。

国外资料显示年龄在60岁以下的占25.12%，60～70岁占29.41%,70岁以上占45.47%。男女比为0.87∶1。儿童少见；国内资料显示其发病年龄可从34个月至74岁，其中21～40岁者占50%，表明其在国内的发病年龄明显较早，以青壮年男性居多。

第一节  病因、发病机制和病理

一、病因及发病机制

多数原因不明，部分发生在长期放化疗、接受免疫抑制剂治疗和接触苯后，引起造血干细胞的损害，致使造血干细胞功能异常，不能分化为成熟细胞，而出现骨髓增生异常与病态造血。

二、病理

1.骨髓红系异位

同一阶段幼红细胞聚集成堆，形成小岛。正常造血岛由不同成熟阶段的细胞组成。

2.粒细胞异位

幼稚前身细胞异位(ALIP现象)，正常情况下原、早幼粒细胞沿骨内膜分布，由3～5个细胞组成，而MDS时两种细胞聚集成簇，位于骨髓腔中央。

3.巨核细胞异位明显核左移

向小梁旁或小梁表面转位，有群集成簇倾向；明显核左移前原巨及原巨明显增多，直径小于30μm的中、小巨及低分叶核巨为主要组分，直径12μm 的不典型微巨核很常见。

第二节  临床表现和实验室检查

一、临床表现

1.贫血

为主要和首发症状，起病缓慢。

2.感染

少数患者可因粒细胞减少导致发热与感染，发热以不规则热多见，也可出现高热，少数发热患者无明确的感染灶存在。

3.出血

因血小板减少所致。以出血为主要表现的少见，出血症状多较轻，表现为齿龈出血、鼻血、皮肤黏膜出血点等。

4.淋巴结肿大

约25%的患者有浅表淋巴结肿大。

5.肝脾肿大

少数人可发现肝脾肿大。

6.骨和关节表现

少数患者可出现胸骨压痛。有些患者可有骨和关节疼痛。

二、实验室检查

1.血象

约半数患者表现为全血细胞减少，也有表现为两个细胞系减少，或仅有单一细胞系的减少。可见多系病态造血。

(1)红细胞病态造血：成熟红细胞大小不一，有巨大红细胞、椭圆形红细胞、点彩红细胞或有核红细胞。

(2)粒细胞病态造血：中性粒细胞胞浆颗粒减少或异常粗大，核呈夹鼻眼镜样畸形,核巨形伴分叶过多或核浆发育不平衡。

(3)血小板病态造血：巨形或异形血小板和(或)颗粒异常。

(4)单核细胞比例增多。

(5)血涂片中可见少量幼稚细胞。

2.骨髓象

80%～90%的患者骨髓增生活跃或明显活跃，10%～20%的患者骨髓增生低下。约半数以上的患者红细胞系增生活跃或明显活跃，粒细胞与红细胞比例减少或倒置。粒细胞系统往往增生明显活跃，少数可增生活跃或甚至减低。常有核左移与成熟停滞现象。原始粒细胞比例正常或增多，但低于30%。粒细胞出现形态异常。单核细胞的数量往往增多。

(1)红细胞病态造血：类巨幼样、多核或畸形核红细胞，环形铁粒幼细胞增多，有核红细胞PAS染色阳性。

(2)粒细胞病态造血：原始和幼稚粒(或单核)细胞增多，胞浆颗粒减少或异常粗大，核浆发育不平衡。

(3)巨核细胞病态造血：呈多样化，可见不产生血小板的小巨核细胞，单核或双核巨核细胞增多。可见淋巴样小巨核细胞，巨形或异形血小板和(或)颗粒异常。

3.骨髓病理学

多数病人的骨髓造血组织增生明显活跃,少数增生活跃,个别增生减低,主要特征是ALIP现象。骨髓造血组织原始红细胞和巨核细胞增多，以小巨核细胞为主，血窦内可见有核红细胞和幼稚粒细胞。

4.造血祖细胞培养

(1)多能干细胞(CFU-Mix)：多数病人CFU-Mix不生长，与CFU-Mix数目减少、增殖分化异常和生长受到抑制有关。

(2)粒-巨噬祖细胞(CFU-GM)：可见3种情况：集落数和集簇数都明显减少；集落数明显减少，集簇数减少；集落数减少，集簇数增加。

(3)红系祖细胞(BFU-E和CFU-E)：BFU-E生长减少或不生长；多数病人CFU-E生长减少，少数正常，极少数增加或不生长，个别不加红细胞生成素也生长。

5.细胞遗传学

常见的染色体异常有：-5、5q-、-7、7q-、+8、20q-和多种染色体异常。

第三节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

1.FAB诊断及分型(1982年)

表6-9-1　按骨髓及外周血象原始细胞数分型

2.国内诊断标准(1986年)

(1)骨髓中至少有2系病态造血表现。

(2)外周血至少有1系、2系或全血细胞减少，偶见白细胞增多，可见有核红或大红细胞及其他病态造血表现。

(3)除外其他引起病态造血的疾病如红白血病、骨纤、慢粒、ITP、巨幼贫、再障。

诊断MDS后再按骨髓及外周血原+早幼粒的百分比分为 RA、RARS、RAEB、RAEB-T。

3.WHO分型(2000年)

(1)RA：红细胞系统增生异常的特征。

(2)RARS：红细胞增生异常的特征和骨髓环形铁粒幼细胞增多。

(3)RAEB：

① RAEB-I：骨髓原始细胞占5%～9%。

② RAEB-II：骨髓原始细胞占10%～19%。

(4)伴多系增生异常的难治性血细胞减少(refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD)：2或3系增生异常，骨髓原始细胞小于5%(RCMD)和/或环形铁粒幼细胞增多(RCMD with RS)。

(5)5q-综合征：难治性贫血伴5号染色体长臂中间缺失综合征, 红细胞系统增生异常，血小板增多和分叶减少的微巨核细胞增多。

(6)MDS-U：不能分型的MDS。

表6-9-2　MDS分型(WHO，2000)

4.WHO和FAB分型的比较

(1)WHO分型系统对MDS重新分型：

① 保留FAB分型系统中的RA、RARS和RAEB，但是对RA和RARS赋予了新的定义。RA和RSRS仅指红细胞系统增生异常。

② 去掉FAB分型系统中的RAEB-T和CMML。RAEB-T的原始细胞大于20%，因此归于AML。某些有特殊细胞遗传学异常 t(8：21)(q22；q22)和t(15∶17)(q22；q11-12)，原始细胞虽然小于20%也诊断为AML。CMML归入兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征(MDS/MPS)的类型中。

(2)WHO分型系统增加MDS新亚型：

① 5q-综合征：大约占MDS的0.5%，可以单独存在或伴有其他染色体畸变，由于5号染色体长臂中间缺失，导致GM-CSF和IL-3等基因功能的缺失。女性的发病率是男性的2倍，外周血细胞学检查显示红细胞体积增大，骨髓检查显示三系造血异常、原始细胞小于5%。临床上依赖输血。约有10%转变成白血病。预后较其他MDS好。

② 伴多系增生异常的难治性血细胞减少。

③ 不能分型。

二、鉴 别 诊 断

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿

不发作型的阵发性睡眠性血红蛋白尿可出现全血细胞减少，外周血中可出现有核红细胞等，故需与骨髓增生异常综合征相鉴别，但阵发性睡眠性血红蛋白尿骨髓红细胞系统代偿性增生；网织红细胞增多；酸化血清溶血试验(Ham试验)、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等试验阳性可与骨髓增生异常综合征相鉴别。

2.巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血可出现全血细胞减少和骨髓中有巨幼红细胞。但巨幼细胞性贫血还伴有消化道表现，如食欲不振、恶心、腹胀、腹泻、舌红、乳头萎缩及神经系统表现，如下肢对称性深部感觉消失等。实验室检查可见大细胞性贫血、中性粒细胞核分叶过多、骨髓巨幼红细胞大于0.10、血清维生素B_12
或血清叶酸减低。叶酸或维生素B_12
治疗有效。

3.再生障碍性贫血

再生障碍性贫血有全血细胞减少，网织红细胞绝对值减低，一般的抗贫血药物治疗无效。但再生障碍性贫血的骨髓至少有一部位增生减低或重度减低，如果增生活跃，巨核细胞必定明显减少，骨髓小粒中非造血细胞增多，无病态造血，外周血不会出现幼稚细胞可与骨髓增生异常综合征相鉴别。

4.急性非淋巴细胞性白血病(M_6
)

急性非淋巴细胞性白血病(M_6
)的骨髓中红系过多，出现环形铁粒幼细胞、多核红细胞、核碎裂、核凹陷以至核分叶、胞浆染色不均匀、多嗜性红细胞及点彩红细胞等。血象中成熟红细胞形态异常，出现有核红细胞等，故需与骨髓增生异常综合征相鉴别，但急性非淋巴细胞性白血病(M_6
)的非红系细胞中原始细胞超过30%可与骨髓增生异常综合征相鉴别。

5.急性非淋巴细胞性白血病(M2b
)

急性非淋巴细胞性白血病(M2b
)的血象和骨髓中颗粒减少或无或过大，成熟细胞浆仍嗜碱，细胞核分叶过少或过多。但急性非淋巴细胞性白血病(M2b
)的异常的中性中幼粒细胞超过30%可与骨髓增生异常综合征相鉴别。

第四节  治    疗

一、药物治疗

1.传统治疗

(1)支持治疗：输血(红细胞悬液、血小板)，铁负荷过重给予去铁胺10mg，im，防治感染(抗生素)；叶酸和vitB_12
(有大细胞贫血)。

(2)大剂量维生素B_6
：适用于RA和RAS的患者。维生素B_6
每天100mg，静脉滴注，一天一次。

(3)刺激造血治疗：雄激素(司坦唑2～4mg，po，tid；安雄40mg，po，tid；丹那唑0.2mg，po，tid)。

(4)造血生长因子：

① 红细胞生成素：红细胞生成素(epoetin, EPO)是一种刺激红系祖细胞分化成熟的糖蛋白，分子量约为34kＵ，其基因位于染色体7q11-12，由5个外显子和4个内含子构成。正常人的EPO主要由肾脏产生，缺氧和贫血可刺激EPO产生。EPO主要用于肾性贫血，近来用于MDS的患者，发现对治疗前EPO浓度正常的患者疗效好，而对治疗前EPO浓度高的患者疗效差。用法：EPO 50～150 U/kg, 每周3次，用8周，如果有效则再用8周或更长时间。

② 粒细胞刺激因子和粒-巨噬细胞刺激因子：粒细胞刺激因子和粒-巨噬细胞刺激因子(G-ＣSF/GM-CSF)可以增加患者的白细胞，但对于RAEB患者有刺激白血病细胞生长的可能，因此只能与化疗药物联合应用。

③ 其他细胞因子：例如白细胞介素-3(interleukin-3,IL-3)、白细胞介素-6(IL-6)、血小板生成素(thrombopoeitin,TPO)等。

(5)诱导分化剂治疗：

① 维生素D_3
：罗钙全(1，25-(OH)2
D_3
)1.5～3 μg/天, 分次口服，最大剂量可达15μg/天,连用2～6个月。大剂量使用易并发高钙血症，因此用药中应监测血钙浓度。

②　维甲酸：有两种维甲酸衍生物用于治疗MDS。13-顺式维甲酸(13-cis-retinoid acid, 13-cisRA)2.5mg～4mg/kg·d, 口服，连续用3～6个月，ATRA 30～60mg/天，口服，连续用3～6个月，有效后维持3～6个月。

③ 联合用诱导分化剂：Ferrero等对53例MDS的患者用13-cis-RA(20～40mg/天)+1,25-(OH)2
D_3
(1～1.5μg/天)治疗, 如果是骨髓原始细胞≥5%的高危患者则还加用6-TG 30mg/m^2
·d治疗，有效率60%。

(6)化学治疗：

① 小剂量化疗：

小剂量阿糖胞苷：小剂量阿糖胞苷是治疗RAEB和RAEB-t较有效的方法。用法：阿糖胞苷 10～20 mg/m^2
，每日1～2次，用药时间与间歇时间依据病情而定，一般14～21天为一疗程，间歇1～2周。

小剂量三尖杉酯碱：三尖杉酯碱1mg，静脉滴注，每日一次，用药时间与间歇时间依据病情而定，一般10～14天为一疗程，间歇1～2周。

小剂量阿克拉霉素：阿克拉霉素10～20mg，每日一次，静脉滴注，7～10天为一疗程。

近年研究发现以上三种化疗药物小剂量使用可诱导白血病细胞分化，这可能是它们能治疗MDS的机制。

马法兰：马法兰2mg，口服，每天一次，直到缓解和治疗失败。

② 常规剂量联合化疗：有学者用三尖杉酯碱和阿糖胞苷 (即HA方案)、柔红霉素和阿糖胞苷(即DA方案)、氟达拉滨和阿糖胞苷(氟达拉滨30mg/m^2
，每日一次，静脉滴注，5天为一疗程，3～4周重复)等治疗MDS，部分患者可完全缓解，但继发感染者死亡率高。治疗中住在无菌室，给予积极的抗感染治疗，可减少死亡。如果化疗缓解后行骨髓移植治疗，可望长期存活。

2.新的干预治疗

(1)DNA甲基化抑制剂：5-氮杂胞苷(5-aza) 75 mg/m^2
，每天一次，静脉滴注，7天为一疗程，4周重复一次。DNA甲基转移酶连接甲基到胞嘧啶残基上，启动子高度甲基化是DNA修复最常见的类型，DNA甲基化可恢复甲基结合蛋白，促进X染色体的灭活，并保护细胞核抵抗病毒DNA的插入。肿瘤细胞DNA甲基转移酶活性增高，通过转录抑制使肿瘤抑制基因灭活，DNA甲基转移酶抑制剂使DNA甲基化减低，引起原静止的基因表达增强。

5-aza既能引起血液学反应，又能影响MDS向白血病演变，提示它可能对MDS甲基化靶点起作用，而成为有明确效果并用于MDS治疗的新药，目前5-aza当做孤少药被FDA批准。

(2)抗凋亡治疗：氨磷汀(amifostine)保护早期造血祖细胞免于细胞毒作用，促进红系祖细胞形成而刺激造血(EPO依赖)。仍然在继续探索中。

氨磷汀200～400mg/m^2
,每周3次，静脉注射,用3周，观察2周。

76％患者血细胞减少得到改善，86％中性粒细胞增加，32％血小板改善，50％输血减少超过50％。

(3)抗血管生成治疗：沙利度胺(thalidomide)有抗血管生成作用，抑制TNF-α产生。沙利度胺100mg/d 口服，逐渐增加，每周增加100 mg至400mg/d。1/3红系改善，其中6例不需输血，反应中位时间为10周。

(4)拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：拓扑异构酶Ⅰ抑制剂阻止拓扑异构酶Ⅰ的修复，使DNA断裂，影响转录和复制。与DNA-拓扑异构酶Ⅰ聚合物形成稳定的共价复合物，阻断了DNA松解和复制，DNA链断裂，复制和转录停止，细胞凋亡和死亡。拓扑替肯(topotecan) 2mg/(m^2
·d)，静脉注射，连用5天，3～4周重复，直至缓解，缓解后每月注射1次，最多维持治疗12个月。治疗RAEB/RAEB-T 22例(中位年龄66岁)，6例(27％)CR。

(5)三氧化二砷：三氧化二砷(ATO)降解APL PML／RARa蛋白，降解野生型PML转录产物，下调Bcl-2，改变线粒体膜渗透性，改变caspase蛋白的活性，通过结合蛋白sulfhydryl改变酶的活性，降解有丝分裂纺锤体的微管。ATO已成为FDA指定的治疗MDS的孤少药。ATO 0.25mg/kg·d,每周5天，四周一疗程，每疗程前两周用药，后两周停药。初步结果证明ATO在进展期输血依赖的MDS患者的治疗中有临床效果。

(6)法尼基转移酶抑制剂

二、造血干细胞移植

造血干细胞移植对年轻(45岁以下)、化疗缓解后有适宜供体者疗效好，甚至有可能治愈。

第五节  预后和研究进展

一、预后

1.国际预后评分系统(IPSS)

表6-9-3　MDS的IPSS

注:Good: 正常，-Y，5q-，20q-；

Poor：复合异常(≥3种核型异常)或7号染色体异常；

Intermediate：其他异常。

细胞减少：Hb＜100g/L；中性粒细胞＜1.5×10^9
/L；PLT＜100×10^9
/L。

2.预后判断

表6-9-4　  MDS的预后判断

二、研究进展

1.WHO分型(2000)

RA、RAS、RAEB、RCMD、5q-syndrome和Unclassified。

2.WHO分型的临床特点

(1)RA(难治性贫血)：贫血、外周血原始细胞＜1%、骨髓仅红系有病态造血、原始细胞＜5%、无Auer小体和环形铁粒幼细胞＜15%。

(2)RARS(环铁粒幼细胞增多的难治性贫血)：贫血、外周血原始细胞＜1%、骨髓仅红系有病态造血、原始细胞＜5%、无Auer小体和环形铁粒幼细胞≥15%。

(3)RCMD(多系增生异常的难治性细胞减少)：外周血2～3系细胞减少、原始细胞＜1%、骨髓2～3系有病态造血、病态造血的异常细胞占10%以上、无Auer小体和环形铁粒幼细胞＜15%；如果环形铁粒幼细胞≥15%就称为RCMD-RS(环铁粒幼细胞增多的多系增生异常的难治性细胞减少)。

(4)RAEB(原始细胞增多的难治性贫血)：

① RAEB-Ⅰ：外周血2～3系细胞减少、原始细胞＜5%、骨髓1～3系有病态造血、无Auer小体、环形铁粒幼细胞＜15%、原始细胞5%～10%。

② RAEB-Ⅱ：外周血2～3系细胞减少、原始细胞5%～9%、骨髓1～3系有病态造血、可见Auer小体、环形铁粒幼细胞＜15%、原始细胞10%～19%。

(5)5q- syndrome (难治性贫血伴5号染色体长臂中间缺失综合征)：外周血2～3系细胞减少、血小板增多或正常、原始细胞＜5%、骨髓红系有病态造血、可见分叶减少的巨核细胞、无Auer小体、环形铁粒幼细胞＜15%、原始细胞＜5%。

(6)Unclassified(未分类的MDS)：外周血1系细胞减少、原始细胞＜1%、骨髓有1系病态造血、无Auer小体、环形铁粒幼细胞＜15%、原始细胞＜5%。

3.WHO和FAB分型的比较

(1)WHO分型对MDS进行了重新划分：

① WHO分型保留了FAB分型中的RA、RARS和RAEB亚型的名称。

② CMML不再作为MDS的亚型，归于MDS／MPS(骨髓增殖性疾病)类型中。CMML的重新归类反映了存在多年的关于CMML归属的争论，因为CMML即有骨髓增殖的特征，又有骨髓病态造血的特征。一部分CMML有骨髓增殖的表现，有脾肿大，白细胞大于13×10^9
/L，中性粒细胞和单核细胞增多，称MP-CMML；另一部分CMML无脾肿大，白细胞小于13×10^9
/L，单核细胞增多，骨髓类似RAEB，称MD-CMML。但两者在细胞遗传学、癌基因突变、造血干细胞培养和临床预后方面的差异不大。因此是一种疾病的两种表现，将其归于MDS和MPD都不合适。因此把CMML、不典型的CML(Ph-，BCR/ABL-)和幼年粒单核细胞白血病(JMML)归于MDS／MPS这一组疾病中。

③ RAEB-T也不再作为MDS的亚型，而归于AML中。RAEB-T(原始细胞在20%～29%)与AML(原始细胞≥30%)在疾病进展、对化疗的反应和临床预后方面相似，而且RAEB-T向白血病转变的倾向较高，WHO分型将MDS的原始细胞比例水平下调至19%的上限，而不再是FAB分型系统的29%的上限。因此将RAEB-T归于AML中。

(2)WHO分型对MDS进行了重新定义:

RA：难治性贫血，只有红系的病态造血。

RARS：难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(≥15%)，只有红系的病态造血。

RAEB：难治性贫血伴原始细胞增多。分为两个亚型：RAEB-Ⅰ—原始细胞为5%～9%；RAEB-Ⅱ—原始细胞为10%～19%。

(3)WHO分型增加了MDS新亚型：

①　RCMD：外周血和骨髓具有2或3系细胞的异常，骨髓病态造血的细胞大于10%，原始细胞小于5％，如果伴环形铁粒幼细胞增多(≥15%)，则称RCMD-RS。RCMD患者向AML转化的倾向高于不伴有多系细胞减少的MDS患者。

②　5q-综合征：5号染色体异常或伴有其他染色体畸变的复杂核型染色体异常，是MDS患者最常见的染色体变异。这些染色体变异中有1/3具有5号染色体长臂缺失，导致某些重要基因如编码细胞因子和激酶等基因的功能丧失。早在1974年，Van den Berghe等就描述了5q-综合征，这些患者具有染色体5q缺失，女性较男性发生率高，女与男比为2∶l。在细胞形态学上，5q-综合征具有大细胞贫血伴有口型红细胞和单叶核巨核细胞，骨髓检查显示75％的患者呈增生正常或明显增生，骨髓可以见到显著的红系、粒系和巨核系病态造血，但原始细胞的比例低于5％。临床上，5q-综合征患者表现为输血依赖的RA，并常由此产生铁负荷过多并发症。血小板减少和中性粒细胞减少不常见，25％的患者可有脾肿大。AML的转变率约为10％，预后较好。

③ 未分类的MDS：无特定的类型，它为确定新病种的诊断和命名留有余地。

4.WHO分型的争议

(1)RA/RARS与其他疾病的鉴别：WHO提出的RA和RARS仅累及红系，但临床上绝大多数MDS的研究人员认为MDS的病态造血至少为2系。RARS在临床上要与仅有红系病态造血疾病相鉴别，如单纯的铁粒幼细胞贫血不向白血病转化，预后很好。此外，这些仅红系病态造血的改变也可见于许多反应性的非肿瘤疾病，因此，要鉴别这些疾病就比较困难。

(2)RCMD和RA/RARS的区分不能对预后做出评估：虽然许多伴有多系病态造血的病人预后比较差，但是资料并不能证明这种异常有独立的预后因素。而评估预后则采用IPSS。

(3)WHO分型建议对未做出定义的情况：

① 在定义MDS时，未制定标准的下限。

② 缺乏累及特殊造血细胞系的病态造血时的形态学标准。

③ 未分类的MDS没有定义，因此这个亚型不明确，可包括许多缺乏特征的病例。

(4)MDS具有肿瘤克隆的生物学特征，而本质上不仅仅是原始细胞的百分数:WHO把RAEB-T归于白血病(把白血病的原始细胞下限定为20%)，原始细胞的百分率仅仅是一个特征，MDS与AML的区别不仅是原始细胞数，而且还有其明显的生物学特征(缓慢的发展进程)。有很多理由证明RAEB-T不是AML，因为①RAEB-T的进展缓慢；②有些MDS转化为RAEB-T的过程也很缓慢；③RAEB-T在形态学上有病态造血，而AML中并非都有；④RAEB-T的干细胞与标准的AML不同，AML有预后差的遗传学改变、早期的干细胞表型和多药耐药的过度表达；⑤RAEB-T对标准化疗反应较差。这些都说明MDS具有肿瘤克隆的生物学特征，而本质上不仅仅是原始细胞的百分数。而且其影响病人的临床治疗设计、临床试验的解释和治疗。

(5)5q-不具有独立的预后意义：许多5q-综合征病人临床特征并不相同，如单纯的5q-、合并有其他的细胞遗传学异常或骨髓原始细胞很高，多变量分析也不能证明MDS的5q-具有独立的预后意义。同样有其他的遗传学异常(如7和17p异常)在多变量分析中也不具有意义。

(陈友华)

第十章  急 性 白 血 病

急性白血病(acute leukemia)是一种起源于造血干细胞的克隆性肿瘤性疾病。白血病细胞具有增殖能力，但失去了分化成熟的能力，因此白血病细胞在骨髓内积聚，抑制正常的造血，而发生贫血、出血和感染；白血病细胞还可浸润体内其他器官和组织，引起肝脾肿大、淋巴结肿大、胸骨压痛以及破坏三大屏障(血脑、血眼和血睾)而浸润到中枢神经系统、眼和睾丸或卵巢等。

我国急性髓细胞白血病(AML)发病率为1.62/10万人，急性淋巴细胞白血病(ALL)为0.69/10万人。成人以AML多见，儿童以ALL多见。

第一节  病因和发病机理及分类

一、病因和发病机理

1. 病毒

成人T淋巴细胞病毒-1可引起成人T细胞白血病。

2. 放射线

接触大剂量放射线的人群，白血病的发病率明显高于普通人群。

3. 化学因素

如苯及衍生物、烷化剂和乙双吗啉等可引起白血病。

4. 遗传因素

如Fanconi贫血、Down综合征、Bloom综合征等白血病的发病率较高。

发病机理与癌基因的激活、抑癌基因的失活、微环境中的生长因子与受体之间反应的改变、机体的免疫监视能力的改变等有关。

二、分类

(一)急性白血病(FAB)

1.急性髓细胞性白血病(AML)

(1)M_0
急性髓细胞性白血病，微分化型；

(2)M_1
急性髓细胞性白血病，无成熟型；

(3)M_2
急性髓细胞性白血病，伴成熟型；

(4)M_3
急性早幼粒细胞性白血病；

(5)M_4
急性粒-单核细胞性白血病；

(6)M_5
急性单核细胞性白血病；

(7)M_6
红白血病；

(8)M_7
急性巨核细胞性白血病。

2.急性淋巴细胞性白血病(ALL)

(1)急性淋巴母细胞性白血病(L_1
/L_2
)：前B细胞ALL、前T细胞ALL。

(2)急性淋巴母细胞性白血病：B细胞L_3
、Burkitt淋巴瘤。

(3)淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病：前B细胞ALL、前T细胞ALL。

3.急性白血病，双相表型(HAL)

即同时表现髓细胞系和淋巴细胞系的特征。

(二)MIC-M分类

1.形态学(morphology)分类

按WHO和FAB的形态学诊断标准分类，将白血病分为急性和慢性两大类。急性又分为急性淋巴细胞白血病(ALL)，再分为L_1
、L_2
和L_3
三个亚型；急性髓细胞白血病(AML)，再分为M_1
、M_2
(M2a
，M2b
)、M_3
(M3a
，M3b
)、M_4
(M4a
，M4b
，M4c
，M4Eo
)、M_5
(M5a
，M5b
)、M_6
和M_7
共七型。慢性白血病又分为慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性单核细胞白血病CMoL)等。结合临床，形态学分型可对90％以上的白血病作出诊断，是目前应用最多和最广的诊断方法，也是今后诊断白血病不可缺少的基本方法之一。

2.免疫学(immunology)分类

用单克隆抗体对急性白血病细胞进行检测，可区分AML、ALL和HAL，确定白血病亚型，明确急性白血病细胞的分化阶段和克隆性质。免疫表型发展迅速，特别是大量单克隆抗体的不断问世，对白血病类型的诊断和治疗有重要的意义。自1989年国际第四次细胞标志物命名和特异性学术会议以来，已定义的CD达89种(CD12～CDw78)以上。

3.细胞遗传学(cytogenetics)分类

利用染色体分析技术对白血病进行分型。细胞染色体分析已成为研究和诊断白血病的重要方法之一。在急性髓细胞白血病中，发现细胞基因异常的可能性似乎可达100％；急性淋巴细胞白血病染色体结构异常为非随机变化，多呈现染色体易位或倒位。

4.分子遗传学(molecular genetics)分类

利用基因分析技术对白血病进行分型。分子生物学分型是研究白血病本质的重要方法。目前已阐明的例如ph^1
阳性的白血病是由于9号和22号染色体之间交互易位即t(9；22)而形成，染色体易位的后果是使22号染色体上的BCR基因和9号染色体上的C-ABL基因发生融合，形成BCR-ABL融合基因，此有特异性。又如，M2b
亚型的非随机染色体异常是t(8；21)，它是21号染色体上的AML-Ⅰ基因与8号染色体上的ETO基因的交互易位，形成AMLⅠ-ETO融合基因等。

(三)WHO(2000)分型

急性髓细胞性白血病(AML)的原始细胞下限以20%为准；独特的临床和生物学亚型则不管原始细胞百分比的高低。

1.急性髓细胞性白血病(AML)

(1)伴重复的遗传学异常的AML：AML伴t(8；21)(q22；q22)；急性PML伴t(15；17)(q22；q21)；变异型急性PML伴t(v；17)；AML伴骨髓嗜酸性粒细胞异常inv(16)(p13；q22)或t(16；16)(p13；q22)；AML伴11q23异常。

(2)伴多系发育异常的AML：继发MDS的AML；非继发MDS的AML。

(3)治疗相关的AML：烷化剂相关的AML；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关的AML；其他。

(4)不另分类的AML：微分化的AML；无成熟的AML；伴成熟的AML；急性粒-单核细胞白血病；急性单核细胞白血病；急性红白血病；急性巨核细胞白血病；急性嗜碱性粒细胞白血病；急性全髓增生症伴骨髓纤维化。

2.急性淋巴细胞白血病(ALL)

(1)前B-细胞ALL(细胞遗传学亚型)：t(9；22)(q34；q11)；t(v；11)(v；q23)；t(1；19)(q23；p13)；t(12；21)(p12；q22)。

(2)前T-细胞ALL。

(3)Burkitt细胞白血病。

第二节  临床表现和实验室检查

一、临床表现

1.白血病在骨髓中大量增殖，正常造血受抑引起的表现

(1)贫血：贫血为首发表现，并逐渐加重。主要是由于白血病在骨髓中大量增殖，红系造血受抑制引起。

(2)发热：低热为白血病本身引起，而中高度发热为继发感染所致。主要是由于白血病在骨髓中大量增殖，粒系造血受抑制引起。

(3)出血：出血可发生在全身各个部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血、月经增多多见。严重者可致颅内出血。血小板减少是出血的最主要的原因。

2.白血病浸润器官和组织引起的表现

(1)肝、脾和淋巴结肿大：以急性淋巴细胞性白血病多见，常为轻至中度肿大。

(2)胸骨压痛和骨关节疼痛。

(3)牙龈增生和皮肤损害。

(4)三大屏障破坏：即血眼屏障、血脑屏障和血生殖(睾丸/卵巢)屏障被破坏而引起眼球突出、脑膜白血病和睾丸肿大或卵巢浸润。

二、实验室检查

1.血象

(1)白细胞：大多数增多，如增多达到100×10^9
/L以上时称高白细胞性白血病。部分白细胞数正常和减少，称白细胞不增多性白血病。白细胞分类中可见原始和早幼细胞，如增多超过30%，为典型的白血病；如白细胞分类仅见少数的原始和早幼细胞，称亚白血性白血病，如白细胞分类没有原始和早幼细胞，称非白血性白血病。

(2)血红蛋白：可有不同程度的贫血，多为正细胞正色素性贫血。

(3)血小板：约半数病人初诊时有血小板减少。

2.骨髓象

(1)有核细胞明显增多：绝大多数骨髓增生明显活跃，10%病人骨髓增生减低(称低增生性白血病)。有核细胞明显增多，主要是原始和/或幼稚细胞，占非红系细胞的30%以上。

(2)裂孔现象：见于急性髓细胞白血病。细胞主要为原始细胞和少量成熟粒细胞，无中幼和晚幼粒细胞。

(3)形态异常：原始细胞的胞体大，核浆比例增加，核有切迹、凹陷和分叶，染色质粗糙、排列紊乱等。急性髓细胞白血病的早幼粒细胞浆中较常见到Auer小体。

3.细胞化学染色

(1)过氧化物酶(POX)和苏丹黑脂质(SB)：急性淋巴细胞性白血病为阴性，急性髓细胞白血病中的原始单核细胞和分化差的原始粒细胞为阴性至弱阳性，分化好的原始粒细胞为弱阳性至强阳性。

(2)糖原染色(PAS)：急性淋巴细胞性白血病和红白血病为阳性，呈块状或颗粒状，急性髓细胞白血病中的原始单核细胞和原始粒细胞为阴性至弱阳性，呈弥散性淡红色。

(3)非特异性脂酶(NSE)：急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞白血病中的原始粒细胞为阴性，急性髓细胞白血病中的原始单核细胞为阳性，可被氟化钠抑制。

(4)氯醋酸奈酚脂酶(NCE)：急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞白血病中的原始单核细胞为阴性，急性髓细胞白血病中的原始粒细胞为阳性。

(5)免疫学检查：急性B淋巴细胞性白血病CD_19
、HLA-DR和TdT阳性，急性T淋巴细胞性白血病CD_7
和TdT阳性，急性髓细胞白血病粒细胞和单核细胞系的CD_13
、CD_33
、CD_15
、CD_14
、CD_34
和抗髓过氧化物酶阳性，红细胞系的抗血清糖蛋白阳性，巨核细胞的CD41a
、CD41b
、CD_61
、CD_42
b、CD42c
阳性。

(6)细胞遗传学检查：急性淋巴细胞性白血病患者有染色体改变，早前B型急性淋巴细胞性白血病为t(4；11)(q21；q23)和t(9；22)(q34；q11)，前B型急性淋巴细胞性白血病为t(1；19)(q21-23；p13)，B型急性淋巴细胞性白血病为t(8；14)(q24；q 32)，T型淋巴细胞性白血病为t(11；14)(p13；q11)、t(1；14)(p32；q11)、t(10；14)(q24；q11)、t(8；14)(q24；q11)。急性髓细胞白血病患者也有染色体改变，M_1
或M_2
为t(9；22)(q34；q11)，M_2
为t(8；21)(q22；q22), M_3
为t(15；17)(q22；q22),M_2
或M_4
为t(6；9)(p23；q34),M_5
为t(9；11)(p21；q23), M4Eo
为inv(16) 和t(16；16)(p13；q22),M_6
的5号和7号染色体部分和全部丢失。

(7)分子遗传学检查：急性淋巴细胞性白血病：早前B型急性淋巴细胞性白血病为HRX/ALL1，前B型急性淋巴细胞性白血病为BCR/ABL，B型急性淋巴细胞性白血病为MYC/Ig，T型淋巴细胞性白血病为RHOM/TTG2、TAL/TCR、HOX11/TCR、MYC/TCR。急性髓细胞白血病：M_1
、M_2
或M_4
为DEK/CAN，M_2
为AML1/ETO, M_3
为PML/RARα,M4Eo
为CBFB/MYHⅡ
。

(8)血液生化检查：血清尿酸浓度增高，尿中尿酸排泄量增加。

第三节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

1.急性髓细胞性白血病(AML)

(1) M_0
急性髓细胞性白血病，微分化型：占AML的3%。组织化学染色阴性，末端脱氧核苷酸转移酶半数阳性，淋巴细胞相关抗原阴性，髓系相关抗原的CD_33
阳性，抗髓过氧化酶(MPO)抗体和电镜MPO均为阳性。

(2) M_1
急性髓细胞性白血病，无成熟型：骨髓原始粒细胞(以骨髓非幼红细胞计算)≥90%，髓过氧化酶(MPO)染色3%以上的阳性。

(3) M_2
急性髓细胞性白血病，伴成熟型：骨髓原始粒细胞(以骨髓非幼红细胞计算)<89%。

M_2
t(8；21)：骨髓中原始粒细胞增多(但小于30%)，异常的中幼粒细胞明显增多，占30%以上，该类细胞形态明显异常，核浆发育不平衡，靠核凹陷处的胞浆呈桔黄色，胞核有1～2个大核仁。

(4)M_3
急性早幼粒细胞性白血病：M3a
嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚至融合。M3b
嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。

(5)M_4
急性粒-单核细胞性白血病：骨髓原始粒或单核细胞(以骨髓非幼红细胞计算)在30%以上，各阶段粒细胞在30%～79%，各阶段单核细胞在20%以上。

M_4
Eo：有M_4
的各特点，嗜酸性粒细胞(以骨髓非幼红细胞计算)≥5%。

(6) M_5
急性单核细胞性白血病：

M5a
急性单核细胞性白血病，无成熟型：骨髓原始单核细胞(以骨髓非幼红细胞计算)≥80%。

M5b
急性单核细胞性白血病，伴成熟型：骨髓原始单核细胞(以骨髓非幼红细胞计算)<80%，其他细胞为幼稚和成熟单核细胞等。

(7) M_6
红白血病：

M6a
红白血病，伴粒-单增多型：骨髓幼红细胞≥50%，非红系细胞中原始细胞≥30%。

M6b
红白血病，纯红细胞恶变型：骨髓原始红细胞和早幼红细胞>90%。

(8) M_7
急性巨核细胞性白血病：骨髓原始巨核细胞≥30%。

2.急性淋巴细胞性白血病(ALL)

L_1
：以小原始和幼稚淋巴细胞为主(大于75%)，大原始和幼稚淋巴细胞小于25%。

L_2
：小原始和幼稚淋巴细胞占75%～25%，大原始和幼稚淋巴细胞为25%～75%。

L_3
：以大原始和幼稚淋巴细胞为主(大于75%)，小原始和幼稚淋巴细胞小于25%。

3. 急性混合细胞性白血病

即同时表现髓细胞系和淋巴细胞系的特征。

(1) 双表型：白血病细胞大小一致，一个细胞同时有髓细胞系和淋巴细胞系的标志。

(2) 双克隆型：白血病细胞大小不一致，一部分细胞有髓细胞系的标志，另一部分有淋巴细胞系的标志。这两部分白血病细胞来自不同的干细胞。

(3) 单克隆双系列型：与双克隆型类似，但这两系列白血病细胞来自同一干细胞。

诊断急性混合细胞性白血病以积分(见表6-10-1)来判断，即髓细胞系积2分，淋巴细胞系积1分以上。

表6-10-1　急性混合细胞性白血病诊断积分系统

二、鉴别诊断

1.恶性淋巴瘤

可有淋巴结肿大和侵犯骨髓。但恶性淋巴瘤的淋巴结肿大明显，侵犯骨髓后在骨髓中可见到淋巴瘤细胞。

2.骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS外周血可出现原始幼稚细胞和全血细胞减少，网织红细胞减少，骨髓增生活跃，细胞呈病态造血，但MDS骨髓中的原始细胞不超过30%而与白血病不同。

3.巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血可出现全血细胞减少和骨髓中有巨幼红细胞，可与红白血病混淆。但巨幼细胞性贫血实验室检查可见大细胞性贫血、中性粒细胞核分叶过多、骨髓巨幼红细胞大于0.10、血清维生素B_12
或血清叶酸减低、叶酸或维生素B_12
治疗有效可与红白血病区别开来。

4.再生障碍性贫血

再生障碍性贫血有全血细胞减少，网织红细胞绝对值减低可与低增生性白血病混淆。但再生障碍性贫血的骨髓至少有一部位增生减低或重度减低，如果增生活跃，巨核细胞必定明显减少，骨髓小粒中非造血细胞增多，无病态造血，外周血不会出现幼稚细胞可与低增生性白血病相鉴别。

5.粒细胞缺乏症

粒细胞缺乏症的恢复期骨髓中早幼粒细胞可明显增多，可与急性早幼粒细胞白血病混淆。但粒细胞缺乏症多有明确的病因，在粒细胞缺乏期，骨髓粒细胞系统受抑，仅见少数原始和早幼粒细胞，中幼粒细胞以下的细胞常缺乏，免疫性粒细胞破坏过多的骨髓粒细胞系统增生可活跃，但有成熟障碍，红细胞和巨核细胞系正常可与急性早幼粒细胞白血病区别开来。

6.传染性单核细胞增多症

有发热、咽炎、皮疹、肝脾肿大和淋巴结肿大与白血病的临床表现相似，但传染性单核细胞增多症血象中异型淋巴细胞超过10%，嗜异性凝集试验阳性(大于1∶56)，抗EB病毒抗体阳性可与白血病区别开来。

7.类白血病反应

有原发病的临床表现，血象中的白细胞增多，粒细胞胞浆可见中毒颗粒，骨髓中原始细胞正常，中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性率增高，积分增高。

第四节  治    疗

一、治疗原则

1.分阶段联合化疗

强烈诱导，及早巩固，强烈强化，酌情维持，始终遵循个体化原则。

(1)诱导缓解化疗(简称诱导化疗)：除急性早幼粒细胞白血病(M_3
)用全反式维甲酸进行早期的分化诱导治疗外，所有ALL、AML均适合联合化疗。目的是迅速、大量减少体内白血病细胞负荷，恢复正常造血，使之达到 CR。

① 尽可能按体表面积给药；

② 争取2个疗程内达到CR；

③ 达到骨髓抑制。

(2)缓解后治疗：缓解后的治疗目的是消灭残存白血病细胞，阻止耐药的发生，预防复发，延长生存期。

① 巩固治疗：是指 CR后尽早采用与诱导方案相同的药物及强度继续治疗3个疗程，以巩固疗效；

② 强化治疗：早期、强烈、按时；

③ 维持治疗：指巩固、早期强化治疗后，再以强度较弱的方案，长期治疗，称为维持治疗。

2.诱导分化治疗

常用的诱导分化剂有小剂量Ara-C、小剂量高三尖杉酯碱、干扰素、维甲酸类、l，25-双羟维生素D_3
。

3.个体化治疗

个体化治疗应根据白血病细胞体外药敏试验、血药浓度和药代动力学检测来指导化疗，目前难以实施。临床上根据病人年龄、病情、体质条件，外周血白细胞数，骨髓增生程度，感染和出血并发症，保护条件等进行个体化治疗，根据化疗后血象，骨髓象来调整疗程和化疗强度。下列几种情况尤其要注意个体化。

(1)低增生性急性白血病(EIAL)。

(2)老年急性白血病。

(3)有严重感染、出血或体质条件差者以及临床情况差的晚期病例，对强化疗耐受性差，多倾向保守治疗。

4.中枢神经系统白血病(CNSL)防治

(1)鞘内注射：MTX10mg，地塞米松5mg,或加Ara-C 30mg。治疗每周鞘内注射2次，直至恢复正常；预防或维持治疗每6～8周1次。

(2)头颅照射：一般照射总量为18～24Gy,在3～4周内分15～20次照射。

5.难治和复发急性白血病的治疗

(1)复发和难治白血病概念：

① 复发：骨髓中原粒和早幼粒(原单和幼单，或原淋和幼淋)大于5％，小于20％，经有效抗白血病治疗一个疗程仍未达到完全缓解者；骨髓中原粒和早幼粒(原单和幼单或原淋和幼淋)大于20％；髓外白血病细胞浸润(髓外复发)。

② 难治：经标准方案全量治疗两个疗程无效的初治患者；第一次完全缓解后6个月以内复发者(早期复发)；第一次CR后6个月以上复发，经标准化疗方案治疗无效者(晚期复发)；两次或多次复发者。

难治性复发性白血病诊断是回顾性的。目前经多因素分析可前瞻性辨别难治白血病，以便早期适当治疗提高完全缓解率，有以下之一者可初步考虑为难治白血病：高龄；白细胞大于50×10^9
/ L，尤其大于100×10^9
/L；骨髓中白血病细胞大于90％；有髓外浸润者；FAB白血病分型为 M_4
、M_5
、M_7
、L_3
；免疫表型CD_13
、CD_14
、CD_19
、CD_39
高表达者；有异常核型和基因改变者；多药耐药基因MDR-1、MRP、LRP、GST阳性者；耐药和抗凋亡基因 bcl-2高表达者；抑癌基因Rb(视网膜母细胞瘤)表达低或阴性者，抑制癌基因p53突变者。

(2)难治和复发急性白血病的治疗选择：

① 使用与一线治疗无交叉抗药的药物组成的新方案；

② 使用常规药物，但加大剂量，如大、中剂量的Ara-C、MTX；

③ 选用各种新药(即第二线药物)。

(3)抗药逆转剂的应用：难治及复发急性白血病治疗失败的重要原因是耐药，主要是多药耐药。因此，在选择适当化疗方案同时，使用耐药逆转剂，以提高完全缓解率。

钙拮抗剂(如异搏定)和环胞素A可逆转MDR抗药。常用有异搏定240～480mg／d，环胞菌素A 300mg／d。

二、治疗方法

(一)基础治疗

1.急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗

(1)诱导缓解：

① VP方案：长春新碱(VCR) 1～2mg，静脉注射，每周1次。泼尼松(prednisone，Pre)每天40～60mg。2周后如无效改用其他方案。VP方案为治疗ALL的基本方案，成人ALL单用此方案，完全缓解率低，一般应加柔红霉素(daunorubincin，DNR)和左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)。

② VDP方案：VP方案DNR每天40mg/m^2
静脉注射，第1～2天，间歇10～14天重复。如将DNR改为第1～3天，第15～17天，再加CTX600mg/m^2
，第1，15天即为DVCP方案。

③ VDLP方案(28天或42天疗程)：VCR 1～2mg，静脉注射，第1、8、15、21天；Pre 40～60mg，口服14天，第15天减量10mg，第21天再减量10mg，至第28天停用；DNR 40mg/m^2
，静脉注射，第1～3天；L-ASP 6000 U／m^2
，每天1次，静脉滴注，第19～28天。如第14天未缓解，则在第15天加DNR 40mg/m^2
，静脉注射。如第28天未缓解，则加DNR 40mg/m^2
，静脉注射，第29、30天；VCR 1～2mg，静脉注射，第29、36天；Pre 40～60mg，口服，第29～42天；L-ASP 6000 U／m^2
，每天1次，静脉滴注，第29～35天。在VDP方案中，DNR可用阿霉素(adriamycin，Adr)或表阿霉素(epirubicin，EPR)代替，剂量相同，疗效相似。无论何种方案，若两个疗程无效，即应更换治疗方案。

(2)巩固治疗：原则是联合用药，剂量较大，交替使用，药物包括：甲氨蝶吟(methotrexate，MTX)、Ara-C、环磷酰胺(cyclophosphamide，CPA，CTX)、足叶乙甙(etoposide，VP-16)、威猛(teniposide，VM-26)、VCR和Pre。以不同的组合、剂量及给药方式，巩固治疗在完全缓解后2～3周进行，每间隔3～4周为一疗程，长达3～6个月。

① VDLP方案(14天疗程)：VCR 1～2mg，静脉注射，第1、8天；Pre 40～60mg，口服14天；DNR 40mg/m^2
，静脉注射，第1～3天；L-ASP 12000 U／m^2
，隔天1次，静脉滴注，共6次。

② EA方案(14天疗程)：VP16或VM-26 100～200mg，静脉注射，第1～3天和Ara-C 200～300mg，静脉注射，第1、7天，或Ara-Ｃ 0.5～1g/m^2
静脉滴注，12小时一次，第1～3天。

③ 大剂量MTX方案：MTX 1～1.5g/m^2
，静脉滴注，停药后12小时给予四氢叶酸钙6mg/m^2
，每6小时一次，共8次。

以上3种方案交替使用共6个疗程，每疗程间隔2～3周。

(3)维持治疗：强化巩固后的患者除非做骨髓移植，否则必须维持治疗。可考虑下列药物联合口服，共维持3年左右或更长。MTX 20mg/m^2
，每周一次，口服；6-巯嘌呤(mercaptopurine，6MP)50mg，每天1次，口服；CTX 50mg/m^2
，每天两次，口服。在巩固强化阶段应积极进行脑膜白血病的防治：MTX 10mg、地塞米松5mg和/或Ara-C 30mg/m^2
鞘内注射；头颅照射；大剂量MTX或Ara-C静脉滴注。

(4)难治及复发ALL的治疗：

① EA方案：Ara-C 每天0.5～1.0g/m^2
静脉滴注，12小时一次，连用3～5天。VP-16或VM-26每天 100mg，静脉滴注，连用3～5天。

② MA方案：米托蒽醌(mitoxantrone，MIT) 每天5～10mg，静脉滴注，连用3天。Ara-C 每天100mg/m^2
，静脉滴注，连用7天。

③ MEA方案：MIT每天 6mg/m^2
，静脉滴注，连用3天，VM-26 每天100mg，静脉滴注，连用3天，Ara-C 500mg/2
，静脉滴注，每12小时一次，连用3天。

④ COMAP方案：CTX 0.8～1.0，静脉注射，第l、15天；VCR 2mg，静脉注射，第1、8、15、22天；MTX 10～20mg，静脉注射，第l、3、5、15、17、19天；阿霉素(adriamycin,Adr)10mg，静脉注射，第1、3、5、7、9、11、13；Pre 40mg，分2次口服，第1～28天，该方案的完全缓解率为60%～80%。

2.急性髓细胞白血病的治疗

(1)诱导缓解：

① DA方案：DNR 40mg/m^2
，静脉注射，第1～3天；Ara-C 100mg/m^2
，静脉注射，第1～7天。

② HA方案：高三尖杉酯碱(HHT) 2～4mg，静脉滴注，第1～7天；Ara-C 100mg/m^2
，静脉滴注，12小时一次，第l～7天。

③ AA方案：Adr 40 mg/m^2
，静脉注射，第1～3天；Ara-C 100mg/m^2
，静脉滴注，第1～7天。

④ DAE方案：DNR 40mg/m^2
，静脉注射，第1～3天；Ara-C 100mg/m^2
，静脉注射，第1～7天；VＰ-16  50～75mg/m^2
，静脉滴注，第1～7天。

⑤ HAE方案：高三尖杉酯碱(HHT) 2～4mg，静脉滴注，第l～7天；Ara-C 100mg/m^2
，静脉注射，12小时一次，第l～7天；VＰ-16  50～75mg/m^2
，静脉滴注，第1～7天。

⑥ DAH方案：DNR 40mg/m^2
，静脉注射，第1～3天；Ara-C 100mg/m^2
，静脉注射，12小时一次，第1～7天；高三尖杉酯碱(HHT) 2～4mg，静脉滴注，第1～7天。

(2)诱导分化治疗：

① 全反式维甲酸：全反式维甲酸每天30～60mg/m^2
，分3次口服，直至完全缓解(CR)，约需30～60天。在使用全反式维甲酸过程中，要警惕全反式维甲酸引起的副作用(如维甲酸综合征、高白细胞综合征、高组胺综合征、高颅压综合征、维甲酸胚胎病、血栓栓塞综合征、可逆性骨髓纤维化、精神障碍综合征、高钙血症、皮肤损害、血小板增多等)，一旦明确，即减量或停用全反式维甲酸，并给予地塞米松每天10～20mg，静脉滴注，连续3天。同时正式化疗。

② 小剂量Ara-C：Ara-C 每天10mg/m^2
，皮下、肌肉或静脉注射，每12小时一次，连用15～21天。小剂量Ara-C还适用于老年AML和由骨髓增生异常综合征转化为急性白血病者。

③ 小剂量高三尖杉酯碱(HHT)：HHT每天1mg，静脉滴注，连用15～21天。

④ 二羟胆骨化醇(钙三醇)：钙三醇0.25μg，口服，每天1～2次。

⑤ 三氧化二砷(As_2
O_3
)：临床治疗早幼粒细胞白血病(APL)，其疗效为初治者CR率为73.3％，有效率90.0％；复发及难治患者，CR率52.3％，有效率64.2％。As_2
O_3
注射液10ml加入5％葡萄糖500ml，静脉滴注，每天1次，连续28天。间歇1～2周，再重复1疗程。As_2
O_3
作用机理是促进早幼粒细胞凋亡。该药为难治性和复发性早幼粒白血病患者提供了一条取得CR的途径。

APL患者取得CR后巩固治疗最理想的方案是强烈化疗(第1个月用HA，DA或DAE/HAE等方案中任何一个)和中等强度化疗(第2个月用6-MP和MTX)。维甲酸(第3个月)交替应用。

复发APL的治疗：HA、DA、HAE/DAE方案中任何一种与维甲酸并用，化疗结束，维甲酸继续应用；HA、DA、HAE/DAE方案中任何一种方案，化疗结束后三氧化二砷一疗程。未CR者间歇1～2周。重复一疗程三氧化二砷。

(3)难治或复发AML的治疗：大中剂量Ara-C与其他化疗药物联合应用。

① AM方案：Ara-C 0.5～1g/m^2
，静脉注射，12小时一次，共6～10次；米托恩醌 10mg/ m^2
，静脉注射，连用3天。米托恩醌在用Ara-C后6小时注射。

② AE方案：Ara-C 1.0g/ m^2
，静脉滴注，6小时滴完，每天1次，连用3～6天；VＰ-16 80～160mg/m^2
，静脉注射，第1～5天。

③　AM+AE方案：Ara-C 0.5g/m^2
，静脉滴注，6小时滴完，每天1次，第1～3天；第8～10天。米托恩醌 10mg/m^2
，静脉注射，每天一次，第1～3天。VＰ-16 200mg/m^2
，每天一次，静脉滴注，第8～10天。

④　AME方案：Ara-C 100mg/m^2
，静脉滴注，每天1次，第1～7天；米托恩醌 6mg/m^2
，静脉注射，每天一次，第1～5天；VＰ-16 100mg/m^2
，每天一次，静脉滴注，第1～5天。

⑤　IA方案：去甲氧柔红霉素(IDA)10mg/m^2
，静脉注射，每天一次，第1～3天；Ara-Ｃ　200mg/m^2
，静脉注射，每天一次，第1～7天。

⑥　IAE方案：去甲氧柔红霉素(IDA) 5mg/m^2
，静脉滴注，第1～5天。Ara-Ｃ 600mg/m^2
，静脉滴注，第1～5天。VＰ-16 100mg/m^2
，静脉滴注，第1～3天。获CR者第二疗程用量：IDA 5mg/m^2
，静脉滴注，第1～3天，Ara-Ｃ 200mg/m^2
，静脉滴注，第1～5天，VＰ-l6 100mg/ m^2
，静脉滴注，第1～3天。

⑦ MECA方案：米托恩醌 6mg/m^2
，静脉注射，第1～6天；VＰ-l6 80mg/m^2
，静脉滴注，第1～6天；Ara-Ｃ 1g/m^2
，静脉滴注，第1～6天。每天用法：第1小时内静脉滴注VＰ-16，第2～7小时内静脉滴注Ara-Ｃ，第10小时静脉注射米托恩醌。一疗程CR者再用同剂量同方案治疗4天作为巩固治疗。所有患者均有骨髓抑制，并发感染发生率为59％。

3.老年急性白血病的治疗

对老年急性白血病患者的治疗应该采用个体化原则，即联合化疗方案不能太强烈，支持疗法要加强，环境隔离要严格和护理要加强，以获得较长时间生存。

老年AML患者究竟选择何种治疗方案，目前尚无统一意见。如果一般情况好，无严重并发症者可采用标准剂量的DA、HA或IA化疗方案。一般状况较差，有心、肺、肾、脑等重要器官的合并症，或由 MDS转化而来的AML，造成诱导缓解治疗的早期死亡率高，可选择减量的治疗或小剂量的化疗方法，此种治疗只能延缓病情发展不能改善长期生存率。其他情况采用姑息治疗。

老年ALL患者的治疗：年龄大是一个很不良的预后因素，因此，老年人ALL的治疗十分困难，一方面白血病细胞对化疗反应敏感性差，需要强烈的化疗；另一方面患者全身情况较差，绝大多数不能耐受成人的标准化疗方案，而且化疗期间并发症多，约40％的老年患者死于诱导期化疗相关的毒性反应。因此应注意诱导化疗方案不宜过强，通常以三种药物组成为宜，一般以成人量的 1／2～2／3为宜；注意个体化治疗，即以不同病人的全身情况、重要器官的功能状况及对化疗药物的耐受和反应性的差异，灵活调整治疗方案，使患者尽可能接受最大耐受量的化疗；重视有效的支持疗法和对并发症的防治。

老年ALL患者预后较AML差，化疗不宜过强，可选用下列方案：VP方案、VMP方案、VDLP方案、VAD方案、VMLD方案等。

老年急性白血病患者一旦达到CR后，可用原诱导缓解的方案定期强化、巩固6个疗程，再维持治疗3～5年。

4.高白细胞性急性白血病的治疗

有一部分急性白血病患者，血白细胞计数大于100×10^9
/L，因此血粘度增加，血液瘀滞，出现头昏、头胀痛、肢端麻木、视力障碍，甚至出现ARDS或意识障碍。除常规补充液体，碱化尿液，口服别嘌呤醇等措施外，若血小板计数大于50×10^9
/L，应行白细胞单采术，迅速降低白细胞，减轻白血病细胞负荷。一般行一次单采术，处理循环血7000ml，可减少一半的外周血白细胞。如果血小板计数小于50×10^9
/L，则在白细胞单采术结束时输一份血小板，以防出血。单采术后再给予化疗，可减少因白血病细胞大量破坏而致的一系列并发症。如不能单采，可给予羟基脲1.0g,口服，一日三次，连用3～5天，直到白细胞或血小板降至50×10^9
/L。

(二)支持疗法

支持治疗在急性白血病的治疗中起着十分重要的作用，没有有效的支持治疗，要达到完全缓解和长期存活是不可能的。支持治疗的具体措施如下。

1.感染的防治

(1)无菌环境：保持病人的无菌环境。

(2)病人防护：保持皮肤清洁，特别是高热、多汗病者。0.1％利福平眼液点眼，每天3次。用1∶2000洗必泰液等经常漱口。用1∶5000高锰酸钾液或1∶2000洗必泰液坐浴。

(3)细菌感染的防治：抗生素应早期、足量、联合、静脉用药。在感染初期或临床上部分病人不能获得阳性细菌学结果时，依据临床经验选择用药。原则上选择广谱且相互间具有肯定协同作用的药物。

2.血制品输注

在骨髓抑制期输血作为替代性的支持治疗是必不可少的。输血尽可能新鲜，血红蛋白尽可能维持在70g／L以上；当血小板计数小于20×10^9
/L时，即应输注浓缩血小板悬液。若输注血小板后24小时血小板上升不到20×10^9
/L，为血小板输注效果欠佳的量度。

3.造血因子的应用

在化疗期间常不可避免地发生骨髓造血功能抑制，除输血和血小板外，有效地应用造血因子，可明显缩短骨髓抑制的持续时间而减少并发症的发生。每天皮下注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300μg或/和粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)300μg。造血生长因子能有效地促进粒细胞恢复，对淋巴细胞白血病患者化疗前或化疗后、粒细胞缺乏者应用得到普遍认可。

4.注意营养

进食营养丰富、易消化、富含维生素的食物。注意碳水化合物、脂肪、蛋白质的搭配。若进食少者，要静脉补充，并注意水电解质平衡。为防止化疗反应(恶心、呕吐)于化疗前应用止吐剂：康泉3mg,枢复宁8mg静脉注射，可减少患者痛苦，避免因进食不足导致营养失调。

5.重要器官功能的保护

由于白血病细胞的浸润，以及大多数化疗药物对心、肝、肾的毒性反应，一些抗生素的肾毒性反应，特别是治疗前已有重要器官功能损害者，选择化疗方案时，应尽可能选用对相应器官功能无损害或损害少的药物，并给予预防性药物或保护措施。

(三)造血干细胞移植

将造血干细胞输入受者体内以重建造血和免疫系统来治疗疾病的方法，称为造血干细胞移植。1957年Thomas等首先采用骨髓中的干细胞进行移植(骨髓移植)，治疗血液疾病。几十年来，骨髓移植一直是造血干细胞移植的主要方式，近年来，人们发现细胞因子能将骨髓中的干细胞动员至外周血，利用血细胞分离机同样能获得足够量的造血干细胞进行移植(外周血干细胞移植)。自1988年Gluckmen首次采用脐血移植治疗Fanconi贫血获得成功以来，脐血移植近年来深受重视。

第五节  预后和研究进展

一、预后

急性白血病的自然病程(即未经过治疗平均生存期)为3个月，经过积极治疗有30%或更多患者可达到长期生存。ALL中1～9岁患者预后较好，其他患者预后较差；AML中老年、外周血白细胞高于50×10^9
/L、5和7号染色体异常、继发于MDS、多药耐药和继发性白血病等预后差。

二、研究进展

急性髓细胞性白血病(AML)的原始细胞下限以20%为准；独特的临床和生物学亚型则不管原始细胞百分比的高低。

1.急性髓细胞性白血病(AML)

(1)伴重复的遗传学异常的AML：AML伴t(8；21)(q22；q22)、急性PML伴t(15；17)(q22；q21)、变异型急性PML伴t(v;17)、AML伴骨髓嗜酸性粒细胞异常inv(16)(p13；q22)或t(16；16)(p13；q22)和AML伴11q23异常。

(2)伴多系发育异常的AML：继发MDS的AML和非继发MDS的AML。

(3)治疗相关的AML：烷化剂相关的AML、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关的AML和其他。

(4)不另作分类的AML：微分化的AML、无成熟的AML、伴成熟的AML、急性粒-单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病和急性全髓增生症伴骨髓纤维化。

2.急性淋巴细胞白血病(ALL)

(1)前B-细胞ALL(细胞遗传学亚型)：t(9；22)(q34；q11)、t(v；11)(v；q23)、t(1；19)(q23；p13)和t(12；21)(p12；q22)。

(2)前T-细胞ALL。

(3)Burkitt细胞白血病。

(高清平)

第十一章  骨髓增生性疾病

骨髓增生性疾病是造血干细胞异常增殖所引起的一组疾病的统称，表现为外周血一系和多系血细胞增多，肝脾肿大，骨髓成熟的细胞增多，无病态造血。按WHO分类如下：慢性粒细胞白血病t(9；22)(q34；q11)；慢性中性粒细胞白血病；慢性嗜酸性粒细胞白血病；真性红细胞增多症；慢性特发性骨髓纤维化；原发性血小板增多症；不能分类。

本组疾病有一些共同特点：病变发生在多能干细胞；每一种疾病以骨髓某系细胞异常增殖为主，伴其他系列细胞受累的表现；各病之间可互相转化；可发生髓外化生。

第一节  慢性粒细胞性白血病

一、概述

慢性粒细胞性白血病(chronic　myelocytic leukemia，CML)是一种起源于多能干细胞的肿瘤增殖性疾病。临床特点为外周血粒细胞明显增多，分类呈骨髓样的血象(即血象主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞，原始和早幼粒细胞少于10%，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，可有少量的红细胞，类似骨髓的改变)，血小板增高，脾明显肿大，中性粒细胞碱性磷酸酶染色积分减低或阴性，Ph染色体阳性。病因尚不十分清楚，接触放射线可增加CML的发病率。90%以上的CML患者有Ph染色体［t(9;22)(q34;q11)］。无论Ph染色体是否为阳性，CML有bcr/abl基因重排。

二、临床表现

不同的病期有不同的表现。

1.慢性期

(1)起病缓慢：自觉症状不明显，有些病例因疲乏、低热就诊；有些病例就诊时，脾已明显肿大，甚至发生了脾梗死。少数病例无自觉症状，这些病例可因健康检查或患其他疾病化验血象，才被偶然发现。

(2)全身症状轻：逐渐出现疲乏、消瘦、食欲减退、出汗等一般虚弱症状。由于代谢率增高，早期可出现类似甲状腺功能亢进的表现，如怕热、食欲增多、体重减轻等。贫血、发热多在后期出现。明显的全身出血症状则往往发生于急性病变时。

(3)脾肿大：约95%的病例有脾肿大。在疾病早期，脾脏可摸不到，但一般在诊断时脾脏已有轻至中度的肿大。脾肿大后，患者可有左上腹不适与闷胀感。重度的脾肿大，其右缘与下缘可超过脐部；巨脾时则几乎占满腹部而伸入盆腔。脾肿大常与白细胞数成正比。疾病缓解时，脾脏可缩小；复发或急变时，脾脏又重新肿大。肿大的脾脏可发生脾梗死、脾周围炎，但很少发生脾破裂。脾梗死时可有剧烈腹痛，并可放射至左肩；脾区局部可听到摩擦音。肝肿大一般没有脾肿大明显，约45%的病例有肝肿大。肿大的肝、脾质地均中等硬。

(4)全身浅表淋巴结肿大。

(5)胸骨压痛：较常见，多在胸骨体部，但压痛区范围较小，这是慢粒重要的体征；其疼痛程度与白血病细胞的浸润成正比。

(6)其他：部分病例有骨骼隐痛。眼底变化较常见。皮肤浸润或中枢神经系统白血病则多为晚期表现。晚期还常有血小板过少，并可因此出现紫癜、鼻出血、呕血、阴道出血等。女性患者可发生闭经。男性患者罕见有阴茎异常勃起。慢粒可并发结核病(且结核病可不典型)，亦可并发溃疡病、淋巴瘤等。

2. 加速期

(1) 发热，抗生素治疗无效。

(2) 骨骼疼痛。

(3) 脾进行性肿大。

(4) 贫血进行性加重。

(5) 出血。

3.急变期

(1)高热持续不退，贫血和出血重。

(2)骨骼和关节疼痛。

(3)髓外白血病浸润的表现。

三、实验室检查

1.慢性期

(1)血象：外周血白细胞增多，主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞，原始和早幼粒细胞少于10%，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，可有少量的红细胞。

(2)骨髓象：增生明显活跃和极度活跃，以粒细胞系统增生为主，主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞，原始和早幼粒细胞少于10%，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多。

(3)组织化学染色：中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显降低。

(4)遗传学检查：有Ph染色体和bcr/abl融合基因重排。

(5)造血祖细胞培养：CFU-GM集落和集簇明显增加。

2.加速期

(1)外周血原始细胞占10%～19%。

(2)外周血嗜碱性粒细胞大于或等于20%。

(3)与治疗无关的持续性血小板减少(小于100×10^9
)。

(4)治疗无效的持续性血小板增多(大于1000×10^9
)。

(5)治疗无效的进行性脾肿大或白细胞增多。

(6)遗传学检查：有Ph染色体和其他的染色体异常[如i(17)和+8]。

(7)骨髓成片成簇的巨核细胞增殖伴明显的网硬蛋白增多或胶原纤维化或明显的粒系发育异常。

3. 急变期

(1)血象：原始细胞大于或等于20%。

(2)骨髓象：原始细胞大于或等于20%。

(3)髓外原始细胞增殖。

(4)骨髓活检原始细胞成片或聚集成簇。

四、诊断

1.慢性期

(1) 低热、头昏、乏力、消瘦、食欲减退、出汗等。

(2) 血象：外周血白细胞增多，主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞，原始和早幼粒细胞少于10%，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，可有少量的红细胞。

(3) 骨髓象：增生明显，活跃和极度活跃，以粒细胞系统增生为主，主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞，原始和早幼粒细胞小于10%，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多。

(4) 组织化学染色：中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显降低。

(5) 遗传学检查：有Ph染色体和bcr/abl融合基因重排。

(6) 造血祖细胞培养：CFU-GM集落和集簇明显增加。

2. 加速期

(1)外周血原始细胞占10％～19%。

(2)外周血嗜碱性粒细胞大于或等于20%。

(3)与治疗无关的持续性血小板减少(小于100×10^9
)。

(4)治疗无效的持续性血小板增多(大于1000×10^9
)。

(5)治疗无效的进行性脾肿大或白细胞增多。

(6)克隆演变的遗传学证据(慢性期没有的染色体异常)。

(7)骨髓成片成簇的巨核细胞增殖伴明显的网硬蛋白增多或胶原纤维化或明显的粒系发育异常。

3.急变期

(1)外周血和骨髓原始细胞大于或等于20%。

(2)髓外原始细胞增殖。

(3)骨髓活检原始细胞成片或聚集成簇。

五、鉴别诊断

粒细胞型类白血病反应：白细胞数可达30×10^9
/L以上，或外周血涂片上出现幼稚粒细胞，成熟的中性粒细胞胞浆中可见中毒颗粒和空泡，中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性，积分明显增高；骨髓可见粒细胞增生，可见核左移和中毒颗粒，但无细胞畸形、无染色体的异常。引起粒细胞型类白血病反应的原因有感染、恶性肿瘤、中毒、出血、溶血、外伤和过敏性休克等。

六、治疗

1.慢性期的治疗

(1)羟基脲：羟基脲是一种周期特异性抑制DNA合成的药物，其作用是抑制核苷酸还原酶，影响DNA的合成。初始剂量 1～2g，口服，一天三次。当白细胞数降到治疗前的一半时减半，即0.5～1.0g，一天三次，当白细胞数降到接近正常时，给予维持量，即每天0.5～1.0g。该药起效快，能很快使白细胞下降，用药3天开始见效，停药后白细胞的回升也较快，是目前临床上控制慢粒白细胞数目的首选药物，可达到临床血液学缓解，但缓解时间较短，需长期用药维持治疗。羟基脲不能达到细胞遗传学缓解，也不能降低进入加速期和急性变的发生率。

(2)阿糖胞苷：阿糖胞苷是一种周期特异性抗代谢类药物，作用于S期，选择性抑制DNA合成。剂量为每天15～20mg/m^2
，静脉滴注，每月用10天。临床上多采用小剂量阿糖胞苷、羟基脲和干扰素联合使用，可获得临床血液学、细胞遗传学缓解。

(3)白消安：白消安是一种烷化剂，此药对粒细胞系统造血有选择性抑制作用。可获得临床血液学缓解，但不能降低进入加速期和急性变的发生率。该药的作用缓慢，在体内代谢产物排出体外速度也很慢。初始剂量2～4mg，口服，每天3次，用药后2周左右白细胞开始下降，当白细胞下降至50×10^9
/L左右时，可减为2mg，每天2～3次，当白细胞进一步下降到15×10^9
/L时，减为2mg，每天1～2次或暂时停药观察。当白细胞小于5.0×10^9
/L和血小板小于100×10^9
/L时需停药，停药后药效可持续4周。因此初次缓解后一般不进行维持治疗。对停药后复发的病人，可每日或隔日口服2mg进行维持治疗。

(4)其他药物：二溴甘露醇、6-巯嘌呤、环磷酰胺、靛玉红和异靛甲等，这些药物虽都能使慢粒达到一定程度的临床血液学缓解，但疗效不及羟基脲，不作首选。

(5)联合化疗：选择两种或两种以上化疗药物的联合化疗，以达到消灭Ph阳性细胞克隆的目的，常用的联合化疗方案是HA方案，其他常用的治疗急性白血病的联合化疗方案也可用于慢粒慢性期的治疗，联合化疗可使患者较快达到临床血液学缓解，但不能降低进入加速期和急性变的发生率，因此临床上不作广泛使用。

2.α干扰素

干扰素是一种细胞因子，具有抗病毒、抑制细胞增殖和免疫调节等多种作用。按生化结构和抗原性的不同分为α、β和γ三种干扰素。α干扰素比γ干扰素强，α干扰素初始剂量为300万U，皮下或肌肉注射，隔日一次，以后逐渐增加到每天500万～900万U，多数病人在3个月内出现疗效。对早期的慢粒慢性期效果较好，临床血液学缓解率达77％，完全细胞遗传学缓解率为25％。因此IFN-α能明显延长CML患者的生存期。干扰素用于慢粒的治疗可以单独使用，或联合其他化疗药物，也可用在异基因骨髓移植后复发的病人，临床上干扰素常与羟基脲和小剂量阿糖胞苷联合使用，起效快、临床血液学缓解率和细胞遗传学缓解率高。干扰素常见的副作用是发热、畏寒、头痛等流感样症状，可用解热镇痛药对症处理。其他可见肝肾功能损害，停药后可恢复正常。

目前尚不知IFN-α该用多久最佳，一般推荐持续应用至细胞遗传学反应率下降时才停药，或对完全细胞遗传学缓解率者再持续应用2～3年。

但是用α干扰素治疗后达到细胞遗传学缓解的患者是否意味着CML的治愈？通过RT-PCR检测bcr/abl基因转录的结果表明：用α干扰素治疗的患者绝大多数bcr/abl基因的RT-PCR结果仍然为阳性。近来通过FISH方法检测α干扰素治疗后达到细胞遗传学缓解患者，仍然有相当数量的血液和骨髓细胞含有bcr/abl基因。由于用α干扰素治疗CML后，绝大多数达到细胞遗传学缓解的患者最终都会复发，因此α干扰素治疗后的长期生存率并不高。

3.甲磺酸伊马替尼

CML特征性的 Ph染色体，形成了bcr/abl融合基因，产生的Bcr/Abl融合蛋白的酪氨酸激酶活性异常增高，从而导致CML的发生和发展。甲磺酸伊马替尼是一种低分子量的2-苯胺嘧啶衍生物，它通过竞争ATP结合位点选择性抑制Bcr/Abl蛋白的激酶活性，有效地抑制Bcr/Abl激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活，进而阻止了一系列的信号传导。甲磺酸伊马替尼也抑制干细胞因子受体和血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶活性。但不影响其他激酶的活性。

甲磺酸伊马替尼常规剂量为300～400mg，口服，每日一次。大剂量为400mg，口服，每日二次。常规剂量和大剂量的血液学缓解率分别为98％和97%，完全细胞遗传学缓解率分别为52%和74%，Bcr/Abl转阴率分别为7%和19%。大剂量对骨髓抑制的作用更强。

甲磺酸伊马替尼可与小剂量阿糖胞苷联合使用，完全血液学缓解率为100%，完全细胞遗传学缓解率为85%。因此甲磺酸伊马替尼与小剂量阿糖胞苷联合使用可增加完全细胞遗传学缓解率。

甲磺酸伊马替尼的常见副作用有骨髓抑制、恶心、呕吐、浮肿、肌肉和关节疼痛、腹泻和皮疹等。

4.造血干细胞移植

(1)异基因骨髓移植：异基因造血干细胞移植是至今最有希望治愈慢粒的方法，目前的治愈率在50%～80%，对患者治愈可能性的评估，则要根据下列四项因素：年龄、供受体间的组织相容性、病程长短、供受体间的性别是否相同。凡年龄小于45岁、有条件者应首选异基因骨髓移植。

慢粒慢性期经过异基因造血干细胞移植后的5年生存率为60％～90％，无病生存率为50%～80％，复发率为20%～30％，复发后仍为慢性期者可用干扰素治疗或再用同一供体做第2次异基因造血干细胞移植。

对异基因造血干细胞移植后要进行监测，RT-PCR检测bcr/abl基因比细胞遗传学检测Ph+
染色体更方便、更敏感。70%的CML慢性期在接受异基因造血干细胞移植后一年内bcr/abl基因呈阴性。如bcr/abl基因呈阳性或从阴性转为阳性的异基因造血干细胞移植后的患者，绝大多数会出现遗传学的复发，最终出现血液学复发。

异基因造血干细胞移植后复发患者，要采用供体淋巴细胞输注。异基因造血干细胞移植后复发的患者经联合应用IFN-α和输注原始供体的淋巴细胞可诱导再缓解。因此对于Bcr/Abl阳性和骨髓中Ph+
细胞比例高的患者应进行供体淋巴细胞输注。

(2)自体造血干细胞移植：自体造血干细胞移植主要是自体骨髓移植，亦可获得较好疗效。有文献报道自体骨髓移植可使90％的晚期慢粒再获缓解，部分病人可获Ph阴性造血，但时间短。影响自体骨髓移植疗效的主要原因是移植物中微量残留Ph阳性克隆的复燃。为提高自体骨髓移植后能获得持久Ph阴性造血，可以进行体外净化，或者通过大剂量阿糖胞苷、柔红霉素、足叶乙甙等化疗进行“体内净化”后，从骨髓和血液中收集Ph阴性细胞，然后进行自体骨髓移植，有待于进一步探索。

5.基因治疗

基因治疗研究处于实验阶段。bcr/abl融合基因及其表达产物P210在慢粒发病中起关键作用，利用反义bcr/abl寡核苷酸选择性地抑制慢粒克隆的作用，从分子水平来抑制bcr/abl mRNA及其产物P210的表达。用反义基因体外净化微量残留Ph阳性克隆细胞，进行自体造血干细胞移植，可能会使慢粒患者获得治愈的机会。

6.白细胞单采

当白细胞计数超过300×10^9
/L和／或血小板超过1000×10^9
/时，可行白细胞和／或血小板单采清除术，能迅速降低血液中的白细胞数和／或血小板数，减少因细胞数过高引起的头晕、耳鸣、视力模糊等症状。

7.脾切除

慢粒患者常伴有脾肿大，除非合并脾功能亢进或巨脾引起压迫症状而药物治疗效果欠佳，一般不主张行脾切除术，脾切除不能延长生存期及减少急变率。

8.其他

合并阴茎异常勃起可用白细胞清除术、联合化疗和用氨甲喋呤10mg加地塞米松5mg鞘内注射，隔日一次。

七、加速期和急变期的治疗

一旦确诊患者为加速期或急变期，应先确定急变的细胞类型，按急性白血病治疗。在加速期行骨髓移植仍有少数患者可长期无病生存，急变期对治疗反应最差，可按急性白血病治疗的联合方案治疗。也可用甲磺酸伊马替尼治疗。急淋变比急粒变预后稍好，急淋变按急性淋巴细胞白血病治疗后有30%～40％的患者可获缓解。大多数急性变的慢粒患者对化疗药物不敏感，即使缓解其持续时间也很短，预后差。

第二节  真性红细胞增多症

一、概述

真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)是由于造血干细胞的克隆性异常，引起以红细胞系异常增生为主的一种骨髓增生性疾病。目前其病因和发病机理尚不清楚。可能是：①造血干细胞的肿瘤样增生：造血干细胞的克隆性异常，出现不依赖红细胞生成素的红细胞系的肿瘤样增生；②造血干细胞对红细胞生成素的反应增强；③异常的红细胞系的刺激因子增多。由于血液循环中的红细胞增多、血容量增加、血液粘度增加使毛细血管充盈、血流缓慢、非氧合血红蛋白增多，使末端皮肤发绀；血容量增加、血液粘度增加使心脏负荷增加；血流缓慢和血液粘度增加可发生血栓栓塞性疾病；血小板数增加和血小板功能缺陷可发生出血。

二、临床表现

1. 皮肤和黏膜紫绀

面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈和指(趾)等部位的紫绀。

2. 神经精神症状

神经系统症状有头痛、头晕、眼花、耳鸣、晕厥等；精神症状有健忘、抑郁和幻觉等。

3. 消化性溃疡

4. 高血压

有高血压而脾不大者称Gaisbock综合征。

5. 出血表现

龈血、鼻衄、皮肤和黏膜出血等。

6. 血栓栓塞表现

如四肢、脑和冠状动脉，则产生瘫痪和心肌梗塞等。

7. 肝脾肿大

肝脾肿大较常见，发生肝硬变者称Mosse综合征。

三、实验室检查

1. 血象

(1)血细胞数：

① 血红蛋白浓度：≥180/L(男性)或≥170/L(女性)；

② 红细胞数：≥6.5×10^12
/L(男性)或≥6.0×10^12
/L(女性)；

③ 红细胞压积：≥0.54L/L(男性)或≥0.50 L/L(女性)；

④ 白细胞数：＞12.0×10^9
/L；

⑤ 血小板数：＞400×10^9
/L。

(2)血细胞形态：红细胞大小不均，形态各异，可见嗜多色性和有核红细胞，中晚幼粒细胞、嗜碱性粒细胞增多，可见巨形和畸形血小板。

2. 骨髓象

骨髓增生明显活跃，粒细胞、红细胞和巨核细胞系统都增生。

3. 组织化学染色

外周血中性粒细胞碱性磷酸酶染色活性增加，积分>100。骨髓铁染色显示储存铁减少。

4. 血液生化

(1)尿酸：增加。

(2)球蛋白：γ球蛋白增多，α_2
球蛋白减少。

(3)组织胺：增多。

(4)维生素B_12
和维生素B_12
结合力增加：维生素B_12
>666pmol/L, 未饱和维生素B_12
结合力＞1628pmol/L。

(5)血清铁：降低。

(6)红细胞容量：≥36ml/kg(男性)或≥32ml/kg(女性)。

(7)血液粘度：增高。

(8)动脉血氧饱和度：正常(≥0.92)。

(9)红细胞生成素：正常。

四、诊断

1.国内诊断标准

(1)皮肤和黏膜紫绀：面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈和指(趾)等部位的紫绀。

(2)脾肿大。

(3)高血压。

(4)血红蛋白浓度：≥180/L(男性)或≥170/L(女性)。红细胞数：≥6.5×10^12
/L(男性)或≥6.0×10^12
/L(女性)。

(5)红细胞容量：≥39ml/kg(男性)或≥27ml/kg(女性)。

(6)红细胞压积：≥0.54L/L(男性)或≥0.50 L/L(女性)。

(7)白细胞数：多次>11.0×10^9
/L(无发热或感染)。

(8)血小板数：多次>300×10^9
/L。

(9)外周血中性粒胞碱性磷酸酶染色活性增加，积分>100。

(10)骨髓象：骨髓增生明显活跃，粒细胞、红细胞和巨核细胞系统都增生。

(11)能除外继发性和相对性红细胞增多症(如高原性红细胞增多症、心肺疾病、肝囊肿、肾结核、肾囊肿、肾细胞癌和其他肿瘤等)。

具有(1)～(3)中的任何两项，加上(4)、(5)项，再加上能除外继发性和相对性红细胞增多症，即可诊断；或具有(1)、(2)两项，加上血红蛋白浓度多次≥200/L(男性)或≥190/L(女性)，具有第(6)至(10)中的任何四项，再加上能除外继发性和相对性红细胞增多症，方可诊断。

2. 国际真性红细胞增多症研究组(1986年)

A类：

(1) 红细胞容量：≥36ml/kg(男性)或≥32ml/kg(女性)。

(2) 动脉血氧饱和度正常(≥0.92)。

(3) 脾肿大。

B类：

(1)血小板数≥400×10^9
/L。

(2)白细胞数≥12.0×10^9
/L(无发热或感染)。

(3)外周血中性粒胞碱性磷酸酶染色活性增加，积分>100(无发热或感染)。

(4)维生素B_12
增高> 900 pg/ml (660 pmol/L)或未饱和维生素B_12
结合力增高> 2200 pg/ml (1620pmol/L)。

符合A类三项；或A类1和2再加上B类中的任何两项，即可诊断。

五、鉴别诊断

1.高原性红细胞增多症

高原性红细胞增多症有紫绀、高血压、红细胞增多症和红细胞容量增加、骨髓红细胞系统增生需与真性红细胞增多症相鉴别。高原性红细胞增多症常见于生活在海拔3000米以上的高原地区居民，临床表现有头痛、头晕、乏力、厌食、腹痛、腹涨和心脏扩大等。实验室检查中血白细胞和血小板数正常，骨髓白细胞和巨核细胞正常，心电图示右心室肥厚、心肌劳损和右束支传导阻滞可与真性红细胞增多症鉴别开来。

2.心肺疾病引起的红细胞增多症

有紫绀、红细胞增多症和红细胞容量增加、骨髓红细胞系统增生需与真性红细胞增多症相鉴别，但心肺疾病引起的红细胞增多症有慢性肺病和先天性心脏病的临床表现，实验室检查中血白细胞和血小板数正常，骨髓白细胞和巨核细胞正常，胸部X线可发现心脏和肺的异常可与真性红细胞增多症鉴别开来。

3.氧亲和力增高的异常血红蛋白病

患者血红蛋白与氧亲和力增加数倍，对组织释放氧出现困难，引起缺氧症状及反应性红细胞增多症。常见的有Hb Rainer、Hb Bethesda、Hb Osler、Hb Creteil、Hb Heathrow、Hb Kempsy、Hb Hiroshima和Hb Rahere，主要引起红细胞增多症和红细胞容量增加、骨髓红细胞系统增生，因此需与真性红细胞增多症相鉴别。氧亲和力增高的异常血红蛋白病有眼结膜充血的临床表现，实验室检查中血白细胞和血小板数正常，骨髓白细胞和巨核细胞正常，血红蛋白电泳可与真性红细胞增多症鉴别开来。

4.红细胞生成素分泌过多引起的红细胞增多症

这些疾病包括肾结核、肾囊肿、肾细胞癌和分泌红细胞生成素的肿瘤，可引起红细胞增多，但动脉血氧饱和度减低或正常，血小板和白细胞数正常，外周血中性粒胞碱性磷酸酶染色活性正常，骨髓仅红细胞系统增生，血清铁和骨髓外铁正常，红细胞生成素增多。

5.血液浓缩

可见于大量出汗、严重呕吐和腹泻等各种失水导致的血浆量减少，可引起暂时性的红细胞增多症，但动脉血氧饱和度减低或正常，血小板和白细胞数正常，外周血中性粒胞碱性磷酸酶染色活性正常，骨髓仅红细胞系统增生，血清铁和骨髓外铁正常。

6.Gaisbock 综合征(高血压红细胞增多综合征)

此综合征好发于中年男性，体格肥胖者，临床表现有头痛、头晕、乏力、胸闷、高血压、眼结膜充血等，实验室检查可见血小板和白细胞数正常，外周血中性粒胞碱性磷酸酶染色活性正常，骨髓象正常，血清铁和维生素B_12
正常。

六、治疗

对真性红细胞增多症治疗的目的是使血容量、红细胞和血小板接近正常，适当抑制骨髓造血，减少并发症发生，延缓病情，延长生存期。

1.减少红细胞数目

(1)红细胞单采术：红细胞单采术能迅速降低患者的红细胞数目、红细胞压积和血液粘度，改善症状，减少血栓形成的危险。对于白细胞计数偏低或血小板计数偏低难以化疗的患者，尤为适合。一般单采浓缩红细胞200ml，可使血红蛋白下降约10g/L。计算公式如下：需单采浓缩红细胞量(ml)＝(单采前血红蛋白浓度-希望达到的血红蛋白浓度)×200。当红细胞数降至6×10^12
/L，血红蛋白降至150g/L，红细胞压积降至50％以下就停止红细胞单采术。单采红细胞，丢失患者的血浆极少，血容量减少不多，很少引起血液动力学的迅速改变，危险性小，患者容易接受，但需用昂贵的血细胞分离机进行，费用高。单纯单采红细胞仅能减少红细胞，不能抑制骨髓增生、缓解血小板及白细胞增多和脾肿大。单采红细胞还可刺激骨髓造血，因此术后宜用骨髓抑制剂巩固疗效。某些真红患者化疗后，血小板下降不明显，也可用血细胞分离机单采其血小板。红细胞单采术中需输入与采出红细胞等量的生理盐水。隔天单采红细胞一次。

(2)静脉放血：静脉放血简便、有效和价廉，不需昂贵设备，在基层医院也可施行，是经典的治疗手段。一般每隔1～3天放血1次，每次200～400ml。老年患者及合并心血管病患者，放血间隔期应延长，每周两次，每次不超过300ml，放血后输血浆补充血容量。停止放血指征与停止单采的指征相同。放血后可输注低分子右旋糖酐以减少血栓形成。每次放血500ml，约损失200mg的铁，多次放血者应适量补充铁剂。静脉放血可迅速改善临床症状，减少血栓性和出血性并发症的发生，但在减少患者的红细胞容量的同时，也减少了患者包括白蛋白在内的血浆成分，可造成白蛋白的丢失，应注意及时补充。静脉放血适合于基层医院及经济状况较差，不能接受红细胞单采术治疗的患者。静脉放血治疗后必须用化疗药物治疗以维持疗效。如果静脉放血后血小板计数持续增高，症状不能控制，放血间隔期不断缩短，则宜改用化疗等其他疗法。

2.抑制骨髓增生

(1)化疗药物：

① 羟基脲：羟基脲初服剂量每天1.0～1.5g，分2～3次口服。根据血细胞数调节药量。羟基脲是核糖核苷还原酶抑制剂，抑制DNA合成，对真性红细胞增多症患者的骨髓增生有较强的抑制作用。羟基脲治疗能有效控制真性红细胞增多症的血液学异常，减少红细胞单采和静脉放血治疗次数。治疗有效率约为70％。可在红细胞单采术或静脉放血后使用。此药作用持续时间短，应长期服用。常见副作用为消化道反应。青少年及育龄妇女应慎重使用，孕妇禁用。相对其他化疗药物，羟基脲副作用较小，可作为首选药物之一。化疗时可使患者血尿酸浓度增高，尿尿酸排泄增高，可用别嘌呤醇0.1g/次，每天3次，同时多饮水，碱化尿液以保持尿路通畅。如关节有严重疼痛，可给予秋水仙碱1mg，每2小时1次至症状缓解，也可用肾上腺糖皮质激素如泼尼松10mg，每日3次。

② 三尖杉酯碱：三尖杉酯碱1～2mg加入5％的葡萄糖溶液中缓慢静注，每天1次，血红蛋白降至正常水平时停药。三尖杉酯碱使真核细胞内多聚糖体解聚，抑制蛋白合成，对红细胞系的DNA合成也有抑制作用，对部分造血干细胞有抑制作用。近期有效率达70%～100％，副作用较少，是有效的治疗方法之一。

③ 白消安：白消安2～6mg/d，分3次口服。短期使用对控制白细胞和血小板增多比控制红细胞增多更有效。白消安对骨髓抑制作用明显，可使许多患者出现过度和持久的白细胞及血小板减少，可造成个别患者出现骨髓增生不良和肺纤维化。

④ 环磷酰胺：环磷酰胺100～150mg/d，分2～3次口服，维持剂量为其半量或更小剂量。副作用为骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎、出血性膀胱炎等。

⑤ 美法仑：美法仑4～6mg/d，1次或分次口服。缓解后给予小剂量维持。副作用不常见。

⑥苯丁酸氮芥：苯丁酸氮芥4～8mg/d，病情缓解后用半量维持或根据血象及骨髓象调节维持剂量。该药降低白细胞和血小板的作用不明显。但因易致白血病，现已少用。

(2)放射性核素磷(32
P)：放射性核素磷能溶于水，口服有效，静脉注射效果更好，治疗前先应用红细胞单采或静脉放血，使红细胞压积正常，然后静脉注射放射性核素磷11.1×10^7
～14.8×10^7
Bq，3个月后患者肝脾缩小，血象恢复正常，骨髓增生减轻。若3个月疗效不满意者可给予第2疗程。静脉用药可避免口服吸收不规则的缺点。用药前后应给予低磷饮食2～4周，以利于药物吸收。进入体内的放射性核素磷主要在骨髓、肝和脾浓集，通过释放β射线，阻止骨髓造血细胞核分裂，抑制造血功能。有丝分裂期细胞比正常细胞摄取放射性核素磷更多。体内半衰期为14.3天，对组织的放射作用可持续数周。红细胞下降一般需要1～3个月，故3个月内不需要再注射放射性核素磷，以免出现累积效应。有效率约80％。达到缓解所需时间平均为2个半月。如在用药3个月内红细胞重新增高，可用红细胞单采或静脉放血来减轻患者症状。此种治疗方法能维持缓解约3年。

3.免疫治疗

干扰素：干扰素初始剂量为300万U，皮下注射，3次/周，疗程1年以上。干扰素能抑制造血细胞增殖，同时抑制血小板衍生生长因子，减轻骨髓纤维组织增生，有效率约80％左右。干扰素治疗能减少静脉放血次数，外周血红细胞、白细胞和血小板均下降，脾脏缩小，骨髓增生程度减轻。常见副作用为发热、疲乏、头痛和肌痛等，可用解热镇痛药物控制。部分患者长期使用后血中出现干扰素抗体，疗效降低，需中断治疗。干扰素治疗无致白血病危险，不诱发血小板增多，副作用轻，适用于年轻患者。

第三节  骨髓纤维化

一、概述

骨髓纤维化(myelofibrosis)是骨髓弥漫性纤维组织增生并代替骨髓造血组织的一种疾病。根据有无原发病分为原发性和继发性；根据发病的急缓分为急性和慢性。目前将急性划为急性髓细胞白血病中的M_7
，即急性巨核细胞白血病。一般所说的骨髓纤维化指慢性原发性骨髓纤维化。目前有关的病因和发病机理尚未完全明了。细胞遗传学研究表明纤维母细胞并不来自骨髓造血干细胞。当骨髓造血功能紊乱时，胶原纤维与巨核细胞和血小板相接触，引起血小板衍生生长因子和转变生长因子B的释放，刺激胶原纤维的分裂和增殖，导致骨髓纤维化的发生。

二、临床表现

1. 发病缓

多见于40岁以上，起病缓慢，开始多无症状或症状不典型，例如乏力、体重下降、食欲减退及左上腹疼痛等。

2. 代谢增高

低热、乏力、心悸、盗汗和骨痛等。

3. 骨骼疼痛

少数有骨骼疼痛。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。

4. 巨脾

偶然发现脾肿大而确诊。巨脾是本病特征，质多坚硬，表面光滑，无触痛。

5. 肝肿大和肝硬化的表现

肝肿大约见于1／2～3／4的病例。因肝及门静脉血栓形成，可导致门脉高压症。

三、实验室检查

1.血象

(1)血红蛋白浓度减少，呈正细胞正色素性贫血，外周血有少量幼红细胞，成熟红细胞形态和大小不一，常发现泪滴形或椭圆形细胞。

(2)网织红细胞增高。

(3)白细胞数增多或正常，一般在50×10^9
/L以下，以成熟粒细胞为主，可见中幼和晚幼粒细胞以及少量原始和早幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。

(4)血小板早期增多，晚期减少，可见巨核细胞碎片和巨大血小板，血小板功能异常。

2.骨髓细胞形态学

骨髓多部位穿刺显示“干抽”，在疾病早期，骨髓增生活跃，以粒细胞系和巨核细胞系增生为主；后期骨髓增生减低。

3.骨髓组织病理学

早期骨髓示细胞增生，有大量巨核细胞和大量纤维组织增生；晚期见广泛的纤维组织增生，骨质和骨小梁明显增多，骨髓造血细胞明显减少。

4.X线检查

30%～50%的病人有骨质硬化征象(或称“毛玻璃”征象)：骨质密度增高，骨小梁明显增多和变粗，其间有不规则的透亮区，骨干和骨内膜可见不规则的增厚，常发生在脊椎、肋骨、盆骨和长骨的近端。

四、诊断

1. 脾肿大。

2. 骨髓网状纤维增多。

3. 外周血可见幼红-幼粒细胞。

4. 成熟红细胞呈多形性和异形，常发现泪滴形细胞。

5. 外周血可见巨核细胞碎片和巨大血小板。

6. 可排除继发性骨髓纤维化。

五、鉴别诊断

1.慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病慢性期可表现为乏力、低热、多汗、盗汗等，在初诊和病情进展中可出现明显的骨髓纤维化和巨脾，白细胞数增多，一般在50×10^9
/L以下，但多数病人有胸骨下段压痛，白细胞增多但以中幼、晚幼和杆状核粒细胞为主，嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多，骨髓增生明显或极度活跃，中幼、晚幼和杆状核粒细胞明显增多，嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多，染色体检查可见Ph染色体［t(9q34;22q11)］,可检测到bcr/abl融合基因。

2.骨髓转移癌

骨髓转移癌可呈全血细胞减少，骨髓穿刺时干抽，肝、脾和淋巴结肿大，网织红细胞减少，外周血可见幼稚粒细胞和幼稚红细胞。但骨髓可见转移癌细胞可与骨髓纤维化鉴别。

六、治疗

原发性骨髓纤维化目前尚无特效治法。如患者无症状，血象基本正常时不需要治疗。对轻至中度的贫血，血小板和白细胞计数改变较轻，无症状的患者仅需对症治疗。患者常持续多年无明显恶化，但应定期检查。对有症状和(或)血象改变明显者可根据情况采用下列治疗措施。

1.纠正贫血

严重贫血可输红细胞，要求血球压积保持在25%以上。雄激素可用于因骨髓衰竭引起贫血者，常用康力龙6mg/天，分三次口服，或达那唑0.6～1.2g/d,常在用药3个月后才出现疗效。如合并自身免疫性溶血性贫血患者，可用较大剂量的泼尼松，病情稳定后逐渐减量，并用小剂量维持一段时间。红细胞生成素3000 U，皮下注射，隔天一次。

2.化学治疗

适用于早期脾脏进行性肿大，特别是有脾脏压迫症状和脾栓塞引起疼痛者及白细胞和血小板明显增多者。可选用马利兰，剂量为2～4mg/d，连续3～4周。亦可试用羟基脲和三尖杉酯碱。

3.脾切除

仅适用于骨髓尚有部分造血功能同时伴有下列情况者：严重溶血性贫血、血小板明显减少伴出血、门脉高压、巨脾有明显压迫症状或脾梗塞疼痛不止者。

4.维生素D_3

罗钙全(1，25-二羟维生素D_3
)是维生素D_3
的活性代谢物，该药有抑制细胞增殖,并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞分化。每日剂量：罗钙全0.5～1.0μg口服，定期测定血清钙。

5.干扰素的应用

干扰素(interferon，IFN)是一种天然的细胞因子，具有抗病毒，抑制细胞增殖，免疫调节和诱导分化的作用。按其生化结构及抗原活性可分为α、β、γ三大类。常用的产品有IFN-α2b、IFN-α2α、IFN-α等。

干扰素对骨髓纤维化的作用机制并不十分清楚。它可能通过抑制PDGF(血小板衍生生长因子)活性而抑制骨髓纤维化的形成。干扰素α和γ在体外具有协同作用，干扰素γ在体内可使增加的PDGF和TGF-B(转移生长因子B)在血小板内水平恢复正常，可能具有特殊的治疗意义。干扰素尚未广泛用来治疗骨髓纤维化，干扰素α对某些患者可能具有治疗价值，特别是对广泛纤维化发生前的增殖期患者，常用剂量为300×10^4
～600×10^4
U，每天或隔天或每周2次，持续3～6个月以上。

6.异基因造血干细胞移植

可消除纤维组织的克隆增生，重建正常的造血功能，但移植相关死亡率高。

第四节  原发性血小板增多症

一、概述

原发性血小板增多症(primary thrombocythemia)是由于造血干细胞的克隆性异常，引起以巨核细胞系统异常增生为主的一种骨髓增生性疾病。目前其病因和发病机理尚不清楚。可能是：①造血干细胞的肿瘤样增生：造血干细胞的克隆性异常，出现不依赖血小板生成素(TPO)的巨核细胞系统的肿瘤样增生；②造血干细胞对血小板生成素的反应增强；③血小板生成素水平明显增高。由于血液循环中的血小板量增多，过多的血小板发生自发聚集，可引起血栓形成。血栓形成过程中凝血因子消耗和血栓部位的组织坏死，使血管壁破坏，导致和加重出血；本病增多的血小板有质量异常(储存池中的5-羟色胺和丙二醛等的含量减低)，可发生出血。

二、临床表现

1. 起病

起病缓慢，表现多样。

2. 一般表现

有头昏、乏力和疲劳等。

3. 出血

以鼻出血最常见，其次为胃肠道。皮肤和黏膜出血少见，有时因手术后出血不止而发现。

4. 血栓形成

四肢血栓形成最常见，表现为手足麻木、发绀、肿胀、趾(指)溃疡和坏疽等，有时肝、脾、肠系膜、肾和门静脉有血栓形成。

5. 肝脾肿大

多为轻中度肿大。

三、实验室检查

1. 血象

血小板数明显增多，在1000×10^9
/L，血涂片可见血小板聚集成堆，大小不一，有巨形血小板，偶见巨核细胞碎片。血红蛋白浓度和白细胞数常增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。

2. 骨髓象

骨髓各系列细胞明显增生，以巨核细胞增生为主，原始和幼稚巨核细胞增多，常成堆出现，体积增大，可见许多血小板堆积。

3. 出凝血检查

出血时间、凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间延长，血小板粘附功能减低，血小板对ADP、肾上腺素和胶原等诱导的聚集反应降低。

四、诊断

1.国内诊断标准

(1)临床有出血、脾肿大和血栓形成的表现。

(2)血小板数明显增多，达1000×10^9
/L。

(3)血涂片可见血小板聚集成堆，有巨形血小板。

(4)白细胞数和中性粒细胞增高。

(5)骨髓各系列细胞明显增生，以巨核细胞增生为主。

(6)血小板对ADP、肾上腺素和胶原等诱导的聚集反应降低。

2.国外诊断标准

(1)血小板数大于600×10^9
/L。

(2)红细胞压积小于0.4，或红细胞容量正常。

(3)骨髓铁染色阳性，或血清铁蛋白、红细胞平均血细胞容积正常。

(4)无Ph^1
染色体或bcr/abl基因重排。

(5)骨髓胶原纤维增生。

A：无；

B：骨髓胶原纤维增生的面积小于1/3的活检面积，且无明显的脾肿大和外周血无幼红-幼粒细胞。

(1)无骨髓增生异常综合征的细胞遗传学和形态学证据。

(2)无引起反应性血小板增多的原因(如炎症性疾病、溶血性贫血、急性出血、恶性肿瘤、脾切除术后、某些药物反应等)。

五、鉴别诊断

1.反应性血小板增多症

一般无出血和血栓的表现，无脾肿大，血小板功能正常，大多数在短期内能恢复正常，而且能寻找出血小板增多的原因(如炎症性疾病、溶血性贫血、急性出血、恶性肿瘤、脾切除术后、某些药物反应等)。

2.骨髓纤维化

临床有脾肿大、血小板增多，可见巨核细胞碎片和巨大血小板、血小板功能异常、中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高，但脾为巨脾；实验室检查可见血红蛋白浓度减少，外周血有少量幼红细胞，常发现泪滴形或椭圆形细胞；网织红细胞增高；白细胞数增多或正常，可见中幼和晚幼粒细胞以及少量原始和早幼粒细胞；骨髓多部位穿刺显示“干抽”；骨髓组织病理学：早期骨髓示细胞增生，有大量巨核细胞和大量纤维组织增生；晚期见广泛的纤维组织增生，骨质和骨小梁明显增多，骨髓造血细胞明显减少。

六、治疗

原发性血小板增多症治疗的基本原则与其他骨髓增生性疾病相同。控制和预防出血和血栓、栓塞为主要目标。

1.化疗

马利兰4～8mg/d、环磷酰胺0.1～0.2g/d、羟基脲1～3g/d、苯丙酸氮芥4～8mg/d、三尖杉酯碱1～2mg/d，肌肉注或静注。均有一定疗程，约需2～6周可获缓解，缓解后一般不主张维持治疗，待血小板明显升高时再用药。

2.血小板单采术

血小板单采术(plate apheresis)可迅速减少血小板数量，改善症状，常用于急性胃肠道出血的老年患者。分娩前，手术前准备以及当化疗不能奏效时，根据病情和需要决定血小板置换次数和间隔期。一般临床多与其他疗法合并应用。

3.抗栓治疗

如有急性出血或可能发生血栓时，应立即静注氮芥或环磷酰胺，接着进行血小板分离术。如已有血栓形成或栓塞，可用肝素凝治疗。阿司匹林、潘生丁等有抗血小板自发凝集作用，可以防止血栓形成，改善出血倾向。

4.放射性核素

32
P效果佳，见效快，为治疗本病的重要手段。可口服或静脉注射，初次剂量为11.1×10^7
～14.8×10^7
Bq，必要时3个月后重复给药。

5.干扰素

IFN-α有抑制细胞增殖作用，每日或隔日肌注100×10^4
～300×10^4
U，多在数周至数月后出现疗效。

第五节  研 究 进 展

一、慢性骨髓增生性疾病的WHO分类(2000年)

1.慢性粒细胞白血病t(9；22)(q34；q11)。

2.慢性中性粒细胞白血病。

3.慢性嗜酸性粒细胞白血病。

4.真性红细胞增多症。

5.慢性特发性骨髓纤维化。

6.原发性血小板增多症。

7.不能分类。

二、慢性粒细胞白血病的进展

1.诊断

由于急性髓细胞诊断中的原始细胞的下限改为大于20%，因此慢性粒细胞白血病加速期和急变的诊断也相应作了调整。

(1)加速期的诊断：外周血原始细胞10%～19%、外周血嗜碱性粒细胞大于或等于20%、与治疗无关的持续性血小板减少(小于100×10^9
)、治疗无效的持续性血小板增多(大于1000×10^9
)、治疗无效的进行性脾肿大或白细胞增多、克隆演变的遗传学证据(慢性期没有的染色体异常)、骨髓成片成簇的巨核细胞增殖伴明显的网硬蛋白增多或胶原纤维化或明显的粒系发育异常。

(2)急变期的诊断：外周血和骨髓原始细胞大于20%、髓外原始细胞增殖、骨髓活检原始细胞成片或聚集成簇。

2.治疗

(1)异基因造血干细胞移植：目前有希望治愈慢性粒细胞白血病的治疗方法是异基因造血干细胞移植。

目前美国仅有35%的年龄小于55岁的慢性粒细胞白血病能进行异基因造血干细胞移植，主要原因是缺乏合适的组织相容性供体。急性GVHD和感染是无关供体移植最主要的死亡原因。无关和相关供体移植的5年生存率相同。

慢性粒细胞白血病进行异基因造血干细胞移植后复发的治疗方法是供体淋巴细胞输注。大约60%慢性粒细胞白血病的供体淋巴细胞输注受到GVHD的限制。目前提高供体淋巴细胞输注的效果主要是降低GVHD的发生程度和频率，方法有去除供体的CD_8
+
细胞；逐步增加供体淋巴细胞的输注量(开始输注量在相关供体为1×10_3
7
CD+
细胞/kg，无关供体为1×10_3
6
CD+
细胞/kg)；导入有自杀基因(单纯疱疹病毒胸腺嘧啶脱氧核苷酸激酶基因)的供体淋巴细胞。

非清髓性造血干细胞移植适用于年龄大和伴随其他疾病因素的患者，但由于应用的慢性粒细胞白血病的数量较少，方法仍然不成熟。

(2)甲磺酸伊马替尼：CML特征性的 Ph染色体，形成了 bcr/abl融合基因，产生的Bcr/Abl融合蛋白的酪氨酸激酶活性异常增高，从而导致CML的发生和发展。甲磺酸伊马替尼是一种低分子量的2-苯胺嘧啶衍生物，它通过竞争ATP结合位点选择性抑制Bcr/Abl蛋白的激酶活性，有效地抑制Bcr/Abl激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活，进而阻止了一系列的信号传导。甲磺酸伊马替尼也抑制干细胞因子受体和血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶活性。但不影响其他激酶的活性。

慢性期：甲磺酸伊马替尼常规剂量为300～400mg，口服，每日一次。大剂量为400mg，口服，每日两次。常规剂量和大剂量的血液学缓解率分别为98％和97%，完全细胞遗传学缓解率分别为52%和74%，Bcr/Abl转阴率分别为7%和19%。大剂量对骨髓抑制的作用更强。

加速期:甲磺酸伊马替尼400mg，口服，每日一次。血液学反应63%，细胞遗传学反应21%。

急变期：甲磺酸伊马替尼400mg，口服，每日一次。髓系急变患者的血液学反应55%，急淋变患者的血液学反应70%，但在6个月内复发率为60%，缓解时间小于1年的占40%。

(高清平)

第十二章  慢性淋巴细胞性白血病

慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种免疫不成熟和功能不全的小淋巴细胞克隆性增生，逐步积累并浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致造血功能衰竭的恶性疾病。病因和发病机理至今尚未阐明。

第一节  临床表现和实验室检查

一、临床表现

1. 起病缓慢，自觉症状不明显

有些病人因疲乏和低热而就诊，不少病人因健康体检或因患其他疾病查外周血，才被发现。

2. 全身表现

有头昏、乏力、消瘦、食欲减退、出汗等表现。

3. 淋巴结和肝脾肿大

淋巴结肿大部位常见颈、腋和腹股沟处，为蚕豆大小，表面光滑，中等硬度，无压痛，无粘连，如为深部淋巴结肿大可产生压迫症状。脾肿大多为轻中度。肝肿大一般比脾肿大的程度小，为中等硬度。

4. 其他

10%的病人可并发自身免疫性溶血性贫血，50%可见皮肤的改变，其中非特异性的改变有瘙痒、湿疹和丘疹等，特异性的改变有结节和红皮病。

5. 器官浸润的表现

肺浸润的表现为咳嗽和胸腔积液。胃肠道浸润的表现为厌食、上腹饱涨、腹痛和腹泻等。骨骼浸润的表现为骨痛和溶骨性损害。泌尿道浸润的表现为蛋白尿和血尿等。

二、实验室检查

1. 血象

白细胞增多大于10×10^9
/L，淋巴细胞增多，不少于50%，绝对值不小于5×10^9
/L，以成熟的淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞。

2. 骨髓象

增生活跃或明显活跃，淋巴细胞不少于40%，以成熟的淋巴细胞为主。原淋巴细胞及幼淋巴细胞少见，一般少于5％。粒细胞系及红细胞系增生减低，后期巨核细胞系也减低。

3. 细胞化学染色

淋巴细胞PAS呈颗粒状阳性反应；ACP可为阴性反应，也可呈阳性反应，但此酶能被L-酒石酸抑制；AKP积分往往增高。

4. 免疫学检查

B-CLL：小鼠玫瑰花结试验阳性，sIg弱阳性，呈κ或λ单克隆轻链型，CD_5
、CD_19
、CD_20
阳性，CD_10
、CD_22
阴性。T-CLL：绵羊玫瑰花结试验阳性，CD_2
、CD_3
、CD_8
(或CD_4
)阳性，CD_5
阴性。

5. 病理组织切片

赘生性淋巴细胞为弥漫性或结节性浸润或两者混合型。CLL的淋巴细胞多属B细胞性，偶可有纤维增生。

6. 超微结构检查

白血病性淋巴细胞与正常淋巴细胞大致相似。部分细胞胞核常有凹陷，核膜上可见较多核孔，常见一个至二个核仁，核边缘有核泡。胞质的核糖体丰富，粗面内质网往往较少。线粒体较大并呈圆形或椭圆形。高尔基体较少，一般无颗粒。

7. 细胞遗传学和分子生物学

CLL中可发现染色体易位t(14；19)，第14号染色体上的断裂点位于免疫球蛋白重链基因的类型转换区上。

第二节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

1.诊断条件

(1)全身症状：有头昏、乏力、消瘦、食欲减退、出汗等表现。

(2)有淋巴结和肝脾肿大。

(3)血象：白细胞增多大于10×10^9
/L，淋巴细胞增多，≥50%，绝对值≥5×10^9
/L，以成熟的淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞。

(4)骨髓象：增生活跃或明显活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟的淋巴细胞为主。

(5)免疫学检查：B-CLL：小鼠玫瑰花结试验阳性，sIg弱阳性，呈κ或λ单克隆轻链型，CD_5
、CD_19
、CD_20
阳性，CD_10
、CD_22
阴性。T-CLL：绵羊玫瑰花结试验阳性，CD_2
、CD_3
、CD_8
(或CD_4
)阳性，CD_5
阴性。

2. 分期标准

(1)Ⅰ期：白细胞增多大于10×10^9
/L，淋巴细胞增多，≥50%，绝对值≥5×10^9
/L，无贫血和血小板减少；骨髓增生活跃或明显活跃，淋巴细胞≥40%；淋巴结(颈、腋和腹股沟)、肝和脾这五个区域中有一个或二个区域肿大。

(2)Ⅱ期：白细胞增多大于10×10^9
/L，淋巴细胞增多，≥50%，绝对值≥5×10^9
/L，无贫血和血小板减少；骨髓增生活跃或明显活跃，淋巴细胞≥40%；淋巴结(颈、腋和腹股沟)、肝和脾这五个区域中有三个或三个以上区域肿大。

(3)Ⅲ期：白细胞增多大于10×10^9
/L，淋巴细胞增多，≥50%，绝对值≥5×10^9
/L，有贫血和血小板减少；骨髓增生活跃或明显活跃，淋巴细胞≥40%；无论有无淋巴结、肝和脾肿大。

二、鉴别诊断

1.急性单纯性淋巴结炎

急性单纯性淋巴结炎时，肿大的淋巴结为疼痛性，有严格的局限性，可发现原发的感染灶。如枕部和耳后的淋巴结炎由头皮感染引起，腹股沟的淋巴结炎由腿、足和外生殖器的感染引起，颌下的淋巴结炎提示口和咽部的感染。

2.慢性非特异性淋巴结炎

慢性非特异性淋巴结炎时，肿大的淋巴结质硬而无压痛，淋巴结穿刺和活检为慢性非特异性淋巴结炎。

3.淋巴结结核

淋巴结结核以颈淋巴结结核最常见。常表现颌下、颈前三角和锁骨上淋巴结肿大，其特点为淋巴结互相粘连和与周围组织粘连，病理检查可见上皮样细胞。

4.传染性淋巴细胞增多症

常发生在14岁以下的儿童，先有上呼吸道病毒感染的症状和消化道病毒感染的症状，继而出现全身淋巴结肿大，质软，无压痛，白细胞数增加，淋巴细胞增多，均为成熟的小淋巴细胞。

5.嗜酸性肉芽肿

有全身淋巴结肿大，中等硬度，无压痛，常伴皮肤瘙痒，色素沉着，淋巴结中肉芽组织增生、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润。

6.系统性红斑狼疮

淋巴结轻度肿大，但还有颧部红斑、盘状红斑、光敏感、口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、肾脏病变、神经系统异常、血细胞减少、抗核抗体和抗双链DNA抗体阳性等。

7.巨球蛋白血症

巨球蛋白血症有肝、脾淋巴结肿大，但主要见于老年病人，临床表现有贫血和出血、中枢和周围神经系统表现、视力障碍、雷诺现象；实验室检查可见全血细胞减少，骨髓、肝、脾和淋巴结中有浆细胞浸润，血清中IgM>10g/L，血液粘度增高。

8.骨髓转移癌

骨髓转移癌可见肝、脾和淋巴结肿大，全血细胞减少，网织红细胞减少，贫血呈进行性加重，外周血可见幼稚粒细胞和幼稚红细胞，但骨髓穿刺时干抽，骨髓可见转移癌细胞。

9.多毛细胞白血病

临床表现有脾肿大、消瘦、乏力、出血和感染，免疫学检查sIg、CD_19
、CD_20
、CD_21
、CD_22
、CD11c
、CD_25
和CD_103
阳性，CD_5
和CD_10
阴性。但实验室检查有贫血或全血细胞减少，骨髓“干抽”，显微镜下毛细胞大小不一，直径10～15μm，胞浆量多，呈天蓝色，周边不规则，呈锯齿状或有伪足突起，有时呈细长毛发状，核呈椭圆形，可见凹陷，偶见核仁，相差镜下可见毛细胞有细长的毛发状胞浆突起，透射电镜下在胞浆内可见核糖体-板层复合物，细胞化学染色可见糖原染色阳性，酸性磷酸酶染色阳性，不被酒石酸抑制；α醋酸奈酯酶阳性，不被氟化钠抑制。免疫学：sIg、CD_19
、CD_20
、CD_21
、CD_22
、CD11c
、CD_25
和CD_103
阳性，CD_5
和CD_10
阴性。

10.幼淋细胞白血病

有脾肿大而无淋巴结肿大；外周血白细胞增高，在100×10^9
/L，幼稚淋巴细胞占55%以上，骨髓幼稚淋巴细胞占50%以上。幼稚淋巴细胞体积大，胞浆嗜碱，核圆，核仁大而清晰，多为单个，核染色质致密。细胞化学染色可见糖原染色阳性，酸性磷酸酶染色阳性，不被酒石酸抑制。过氧化物酶和苏丹黑脂质阳性、α醋酸奈酯酶和氯醋酸奈酚脂酶(NCE)均为阴性。免疫学：75%为B细胞型(sIg和CD_19
阳性)，25%为T细胞型(CD_2
和CD_5
阳性)。

第三节  治疗和预后

慢性淋巴细胞性白血病好发于中老年人，多进展缓慢，目前尚无治愈的办法。应根据疾病的分期选择治疗方案。

一、治疗指征

对出现下列情况的B期和C期的患者，如CLL进展的表现(如发热、盗汗、进行性消瘦等)；骨髓浸润(如白细胞和/或血小板减少)；免疫性并发症(如自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少)；进行性淋巴结肿大和/或脾肿大伴压迫症状；外周血淋巴细胞明显增高或进行性增高；反复感染；淋巴细胞倍增时间小于12个月；骨髓淋巴细胞比例超过80%或活检有弥漫性淋巴细胞浸润；多种核型异常；出现M蛋白应积极治疗。

二、治疗方法

1.化疗

(1)苯丁酸氮芥：苯丁酸氮芥(chlorambucil, CLB)属烷化剂类抗肿瘤药物，迄今为止是治疗慢性淋巴细胞性白血病的首选药物。用法：连续给药方式：每天0.1～0.2mg/kg，口服，2～3周出现疗效，8周达到高峰，直到淋巴细胞计数到10×10^9
/L时给予维持剂量；间断给药方式：每天0.1～0.2 mg/kg，口服，连用4天，2～4周重复一次。常见的副作用有骨髓抑制，胃肠道反应，皮疹等，少见的有肝、肾功能损害等。苯丁酸氮芥的有效率为45%～80%，但很少能完全缓解，且苯丁酸氮芥治疗只是减轻症状，不能有效延长病人的生存期。

苯丁酸氮芥可单独使用，也可和泼尼松连用。在慢性淋巴细胞性白血病合并免疫性并发症时可加用强的松(每天0.8mg/kg)。

(2)环磷酰胺：环磷酰胺用于对苯丁酸氮芥不敏感的病人，尤其是病情较重、幼淋巴细胞增多或血小板减少者。常用剂量是每天1～2mg/kg，口服，或20mg/kg，静脉注射，每二周一次。疗效与苯丁酸氮芥相似。

(3)嘌呤类似物：

① 氟达拉滨(fludarabine，FDR)：氟达拉滨是氟化嘌呤类似物，其作用机制是：氟达拉滨在血浆中快速脱去磷酸，经载体介导进入细胞，被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后，抑制核糖核酸还原酶和 DNA多聚酶，抑制DNA的合成。因为淋巴组织中脱氧腺苷激酶活性很高，氟达拉滨对淋巴系统肿瘤的作用明显。氟达拉滨的用法为：每天25～30mg/m^2
，静脉注射，连用5天，间隔23天，一般用6个疗程。由于完全缓解率高(初治者为37%，难治者为15%)，氟达拉滨很可能成为治疗CLL的一线药物。它的主要副作用是骨髓抑制和感染，少数有恶心、呕吐、口炎、腹泻及轻度的末梢神经病变。

② 2-氯脱氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine, 2-CDA)：是嘌呤类似物，有强大的抗淋巴细胞增殖作用，用于对常规化疗耐药或难治的慢淋。用法为：每天0.05～0.2mg/kg，静脉滴注，连用7天，间隔4周，一般用4个疗程，待淋巴细胞恢复正常后停止用药。若开始治疗时血小板少于60×10^9
/L，每天0.05mg/kg；若血小板数大于60×10^9
/L，每天0.1mg/kg。根据疗效而调整剂量。化疗同时口服别嘌呤醇预防高尿酸血症。副作用有轻度骨髓抑制和可引起血小板减少。

③ 2-脱氧可福霉素(2-deoxycoformycin，pentostatin，DCF)：是嘌呤类似物，是从一种霉菌的培养液中分离出的一种抗生素，有抑制腺苷酸脱氨酶的作用，用于难治的慢淋。用法为：4mg/m^2
，静脉注射，每周或每2周一次。主要副作用为肝、肾功能损害及神经毒性，可引起呕吐、结膜炎、皮疹、乏力、骨髓抑制和持久的 T淋巴细胞缺乏。

(4)联合化疗方案：

① COP方案：环磷酰胺(CTX)每天300mg/m^2
，静脉注射，第1～5天；长春新碱(VCR) 2mg，静脉注射，第1 天；泼尼松(Prednisone)40mg/m^2
，第1～5天。先每月一次，用6个疗程，然后每三月一次，用6个疗程。

② CAP方案：CTX 每天300mg/m^2
，静脉注射，第1～5天；阿霉素(Adriamycin)每天25mg/m^2
，静脉注射，第1 天；泼尼松每天40mg；第1～5 天。

③ CHOP方案：CTX 每天300mg/m^2
，静脉注射，第1～5天；Adriamycin 25mg/m^2
，静脉注射，第1天；VCR 2mg，静脉注射，第1天；Prednisone 每天40mg；第1～5天。

④ M2方案：卡氮芥20mg/m^2
，静脉注射，第1天；CTX 400mg/m^2
，静脉注射，第1天；苯丁酸氮芥(马法兰)每天4mg/m^2
，口服，第1～7天(或每天10mg/m^2
，口服，第1～4天)；泼尼松(Prednisone)每天40mg，口服，第1～7天，然后每天20mg，口服，第8～14天；VCR 2mg，静脉注射，第21天。一般35天一次，共6疗程，对治疗有效的患者再巩固治疗。

2. 免疫治疗

(1)白细胞介素-2(IL-2)和干扰素：IL-2可使肿瘤负荷减少，和化疗连用；干扰素能使化疗诱导的缓解期延长，用于缓解后治疗。

(2)单克隆抗体(McAb)：对CLL特别是难治性CLL可能有效，且可与化疗药联合应用。如抗CD_20
单克隆抗体。

3.骨髓移植

异基因骨髓移植是治愈CLL的可能方法，可使CLL患者平均5年无病生存率达到40％，对年龄小于45岁、临床B或C期的病人有条件者应尽量考虑。

4.放射治疗

巨脾和脾肿大伴脾功能亢进表现的患者可选择脾区照射治疗，局部淋巴结肿大伴明显症状者可局部照射。

5.脾切除

脾功能亢进、免疫性并发症者(如自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少)可进行脾切除。

6.变异的治疗

CLL变异后治疗效果差，幼淋变可用CHOP方案治疗。

7.并发症的治疗

(1)感染：CLL患者易并发感染，除常规的抗感染治疗外，静脉注射丙种球蛋白可以防治感染。

(2)贫血和出血：除治疗原发病外，可加用止血药物和适当输血。

(3)免疫并发症的治疗：在治疗原发病的基础上加用糖皮质激素。

三、预后

预后与分期有关，分期早的患者预后相对较好；如Ⅰ期中位生存期大于10年，Ⅱ期中位生存期大约7年，Ⅲ期中位生存期大约2年。

第四节  研 究 进 展

一、发病机制的研究

1.细胞的程序性死亡受到抑制

CLL细胞的典型免疫表型特征是CD_5
和低水平的单克隆表面免疫球蛋白(sＩg)，这些免疫球蛋白通常以IgM和IgD为主，而无IgA和IgG的表达。单克隆sＩg常产生多克隆的自身抗体。CLL中有半数患者的细胞起源是一种记忆B细胞，它经历了抗原的选择；而其他CLL起源于原始B细胞，未经历抗原的选择。因此CLL具有异质性，部分不需任何治疗，部分需要强烈治疗。大多数CLL细胞处于G_0
期，细胞增殖指数低，故CLL不是增生性疾病，而是由于细胞的程序性死亡受到抑制、引起的大量细胞积聚所致。

2.BCL-2基因产物常过度表达

在CLL中，BCL-2基因无异常，但BCL-2基因产物常过度表达。BCL-2家族包括BAX蛋白(对凋亡有抑制作用)、BCL-XL
(与BCL-2发挥协同作用)、BCL-Xs(抑制BCL-2)。B-CLL细胞高水平表达BCL-2、BCL-XL
和BAX，而BCL-Xs仅在少数病例中微量表达。CLL细胞在体外可发生凋亡，说明BCL-2与凋亡有关。

3.细胞因子网络平衡破坏

CLL细胞有自分泌功能(刺激白血病细胞增多或防止自发性凋亡)和旁分泌功能(抑制正常淋巴样和骨髓细胞，导致免疫抑制和骨髓抑制)。体外CLL细胞能产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，TNF-α能诱导CLL细胞增生，抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增殖。IL-2和IL-15均能刺激CLL细胞增生，但对正常B细胞没有作用。其他如IFN-α和IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-6均能防止CLL细胞自发凋亡。多种细胞因子共同作用，使这个网络的平衡遭到破坏，最后导致发病。

4.T细胞异常

在未治的CLL中，T细胞数量增加，而T辅助细胞和T抑制细胞比例倒置，T抑制细胞绝对数量也增加，T辅助细胞功能低下，在CLL中有低丙种球蛋白血症，抗体反应严重受损。低丙种球蛋白与B细胞功能异常、T细胞调节异常、T辅助细胞和T抑制细胞比例异常有关。

二、CLL细胞遗传学变化

常见的细胞遗传学变化是：13q14缺失、11q23缺失和12号染色体三体，其他还包括6q缺失和17p13缺失。预后较差的染色体核型包括12号染色体三体、11q23缺失和17p13缺失；预后较好的染色体核型包括13q14缺失或正常核型。11q23缺失是大剂量化疗或自体造血干细胞移植后持续存在残留白血病细胞的高危因素。13例11q23缺失阳性的患者有5例在移植后1～3个月出现持续克隆性CDR3阳性(疾病残留依据)，11q23缺失阴性的患者只有2例(6％)检测出克隆性CDR3。对准备接受移植的病例中11q23缺失阳性可能预示了移植的失败。

三、临床表现

根据血象和骨髓象诊断本病时，约40％的CLL患者无临床症状。最常见的体征是淋巴结肿大和脾肿大。淋巴结肿大的发生率约为60％～80％，依次为颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟、肺门、腹腔、腹膜后淋巴结肿大。脾肿大约为10％～75％。CLL患者可出现自身免疫性疾病的临床症状和实验室异常，10％～25%的患者出现自身免疫性溶血性贫血。部分有时可发生纯红再障。累及骨髓时可逐渐导致全血细胞减少。其诊断或者根据血液学检查(幼淋细胞数量增加并呈现类似幼淋细胞性白血病的血象)，或者根据组织学检查(出现大细胞或免疫母细胞淋巴瘤的病理学结构)。

四、诊断

1.国际CLL工作组诊断标准

(1)外周血淋巴细胞持续超过10×10^9
/L，大多数细胞为形态学成熟的淋巴细胞。

(2)骨髓淋巴细胞超过30％。

(3)外周血淋巴细胞证实为单克隆B细胞。

满足第1条加第2条或第3条中任何一条就能诊断CLL；如果外周血淋巴细胞低于10×10^9
/L，则必须同时满足第2和第3条。

2.国立癌症中心工作组(NCI)诊断标准

(1)外周血中淋巴细胞计数超过5×10^9
／L，不典型细胞少于55％。细胞应表达B细胞特异分化抗原(CD_19
、CD_20
和CD_24
)，CD_5
必须呈阳性。

(2)骨髓超过30％的有核细胞淋巴细胞。

3.我国的诊断标准

见前述标准。

五、治疗

CLL是一种异质性疾病，有较长的临床病程，临床研究表明，早期CLL患者Binet Ⅰ或Ⅱ期的平均生存期长，患者接受治疗与不接受治疗，生存期无显著性差异。因此多数学者主张在CLL早期可接受“观望”(wait and watch)治疗，而治疗干预则在疾病处于进展期进行。

1.初始治疗的时间选择

NCI提出的开始治疗的指导方案：

(1)有下列表现之一：体重减轻≥10％；极度疲倦；发热超过100.5，持续超过2周；夜汗；

(2)骨髓进行性衰竭：贫血和／或血小板减少出现／加重；

(3) 在激素治疗后，自身免疫性贫血和／或血小板减少反应较差；

(4) 进行性脾肿大(左侧肋弓下超过6cm)；

(5) 较大的淋巴结肿大(最大直径超过l0cm)或进行性淋巴结肿大；

(6) 进行性淋巴细胞增生，2个月内增加超过50％，或倍增时间短于6个月。

2.治疗进展

(1)初始治疗：法国协作组的研究证实：对于Binet Ⅱ期患者，CVP方案与苯丁酸氮芥相比无优越性；但是对于Binet Ⅲ期患者，CHOP方案(阿霉素减量)治疗效果更好。

嘌呤类药物：目前应用于临床的主要包括3种药物：氟达拉滨(fludarabine)、喷妥司汀(pentostatin，dCF)和克拉曲宾(cladribine，2-CdA)。氟达拉滨单药使用的完全反应率和总反应率较高，而且进入进展期的时间及生存期明显延长。目前趋向于在年轻患者中把氟达拉滨作为初始治疗的一线药物。

(2)缓解后治疗：获得CR后是否应该治疗以期消灭残留的白血病细胞，仍然是一个值得探讨的问题。曾有人用干扰素，但未发现良好的临床效果。有研究表明，诱导缓解后行自体骨髓移植，很多病人可获得IgH／PCR检测阴性结果，而异基因骨髓移植未发现较好的疗效。

(3)CLL复发治疗：氟达拉滨与环磷酰胺可用于复发的治疗。

(高清平)

第十三章  浆细胞病

浆细胞病是浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞异常增殖引起的一组疾病。

正常的免疫球蛋白由多克隆浆细胞产生，在血清蛋白电泳图上显示出不均匀的波形，经免疫电泳可见多克隆的免疫球蛋白。当浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞异常增殖时，可产生单克隆免疫球蛋白分子、重链片段或游离的轻链，因此分泌型的浆细胞病的血清和/或尿蛋白电泳图上显示基底较窄的单峰(此称M蛋白)，免疫电泳可见单克隆免疫球蛋白分子、重链片段或游离的轻链三种M蛋白。

浆细胞病可分为骨髓瘤(多发性、孤立性和髓外骨髓瘤、浆细胞白血病)、华氏巨球蛋白血症、重链病、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、POEMS综合征和淀粉样变性。

第一节  多发性骨髓瘤

一、概述

多发性骨髓瘤(multiple myeloma)是浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤。该病的骨髓和其他组织有异常浆细胞(或称骨髓瘤细胞)的增殖，引起骨质的破坏，并产生大量的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)，临床表现为骨痛、病理性骨折、贫血、高钙血症、肾功能损害、感染、出血等。

二、流行病学

我国发病率为1/10万人，发病年龄大多在50～60岁，男女比为2∶1。

三、病因和发病机制

1.病因

病因不明，可能与下列因素有关：

(1)EB病毒：EB病毒感染的人B淋巴细胞在植入点突变激活H-ras基因后，可转变为恶性浆细胞。

(2)放射线：接触大剂量放射线的人群，多发性骨髓瘤的发病率明显增高。

(3)化学因素：如苯及衍生物等可引起多发性骨髓瘤增多。

2.发病机理

(1)细胞因子的作用：现已知许多细胞因子与B淋巴细胞的生长和分化有关，白细胞介素-4(IL-4)能刺激休止期(G_0
期)的B淋巴细胞进入DNA合成期(S期)，IL-5能促进B淋巴细胞增殖，IL-6(B淋巴细胞生长因子)能使B淋巴细胞分化成熟为分泌免疫球蛋白的浆细胞。许多研究表明活动期的多发性骨髓瘤患者血清IL-6含量高于稳定期，并与多发性骨髓瘤的严重性相关，在多发性骨髓瘤细胞的培养体系中加入抗IL-6抗体，多发性骨髓瘤细胞的增生几乎完全被抑制。干扰素-α和肿瘤坏死因子可通过诱导多发性骨髓瘤细胞自身分泌IL-6，此外，骨髓的单核细胞、基质细胞、内皮细胞、T淋巴细胞等均可分泌IL-6，而刺激瘤细胞的生长。

(2)癌基因的激活：癌基因(c-myc 和H-ras)可被病毒感染、放射线、化学因素和染色体易位等多种机制激活。被激活的癌基因的蛋白质产物可使一株浆细胞无限制地增殖和产生分化成熟障碍而发病。

四、临床表现

1.骨髓瘤的浸润和破坏引起的临床表现

(1)骨骼浸润和破坏：

① 骨痛：骨骼疼痛常是早期症状和主要症状，其中以腰骶痛最常见，其次是胸痛及肢体和其他部位痛，早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性，从而被误为风湿痛；后期疼痛较剧烈，活动、负重或咳嗽时加重，休息或治疗后减轻。骨痛常为诊断的早期和重要线索。骨痛的机理为骨髓瘤细胞在骨髓腔内无限增生，侵犯骨骼和骨膜，影响骨皮质血液供应，引起弥漫性骨质疏松或局限性骨质破坏。

② 骨骼变形：骨髓瘤细胞浸润骨骼时可能局部隆起，形成肿块，见于肋骨、胸骨、锁骨、脊椎、肩胛骨、骨盆及颅骨等，常呈多发性，亦可单发。肿瘤大小差别较大，可自豌豆至核桃大小，扪之质硬有弹性或有声响，一般无或有轻压痛。患者可有骨骼畸形，主要在胸骨及脊椎，如胸骨柄及胸廓凹陷；胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节，对本病有诊断意义。

③ 病理性骨折：骨髓瘤细胞浸润骨骼可破坏骨质，易引起病理性骨折，多发生于肋骨、锁骨、胸骨及胸椎，往往多处骨折同时存在。肋骨骨折多在第5肋以下，可引起胸腔积液及胸部剧痛。

④ 神经系统异常：可首发或后期出现。多见胸、腰椎脊髓受压所发生的截瘫。骨髓瘤在硬膜外生长，硬膜较坚韧，所以肿瘤组织较难侵入，但当骨髓瘤生长至一定阶段即从硬膜外向内压迫脊髓，表现髓外肿瘤的特征。邻近的椎体滑脱，骨片塌陷也是造成骨髓压迫的另一原因。多数病例在截瘫前可出现相应的神经根性灼痛。骨髓瘤延伸至颅窝内或从硬膜侵入脑膜及脑时，引起精神症状、颅内压增高以及各种局灶性体征。颅神经损害较少见，是颅骨肿瘤直接压迫所致，受累部位常为颅底、颅盖、眼眶、副鼻窦或鼻腔等。颅神经以第Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅴ最易受累，症状有复视、失明、瞳孔不等大及吞咽困难等。周围神经受损的表现以进行性、对称性四肢远端感觉运动障碍为主，严重病例躯干及呼吸肌亦可受累。

(2)骨髓浸润：由于骨髓瘤细胞在骨髓中不断增生，引起正常的骨髓造血受抑制，发生贫血和血小板减少。临床以贫血最常见，多为中度，后期严重；血小板减少多见，可伴出血症状；白细胞常在正常范围内，偶见增多达60×10^9
／L，甚至100×10^9
／L以上或呈类白骨髓瘤细胞在骨髓腔血病反应。

(3)髓外浸润：除骨骼受侵犯外，其他器官组织中以脾、肝、淋巴结、肾脏为最常见，其次系肾上腺、甲状腺、胸腺、胸膜、胰腺、卵巢、子宫、睾丸、心脏、心包膜、胃肠道、皮肤、脑膜等。呼吸道和口腔中发现单个软组织骨髓瘤的机会较其他部位为多。

2.M蛋白引起的临床表现

(1)感染：本病患者容易感染，病原菌有：①细菌感染，以肺炎球菌肺炎、化脓性脑膜炎、大肠杆菌泌尿道感染及败血症为多见，近年以革兰阴性杆菌感染为主。②病毒感染也有所增多，如带状疱疹等，感染常是本病致死的主要原因。M蛋白的大量产生，正常免疫球蛋白形成减少和γ球蛋白分解代谢增加，是易感染的主要原因。此外，与中性粒细胞减少也有关系。

(2)高粘综合征：与血清中大量M蛋白和蛋白本身粘滞度变化有关。血液粘度增高可影响血液循环和组织毛细血管的灌注，引起组织缺血和缺氧，以脑、眼、肾、肢端最为明显。症状有头昏、头晕、眼花、耳鸣，并可突然发生意识障碍。手指麻木，下肢有不易愈合的溃疡。有的出现冠状动脉供血不足的表现。眼底检查可见动脉缺血、静脉瘀血和伴有出血。

(3)出血倾向：由于血小板生成减少或M蛋白导致血小板功能障碍而引起。血小板表面吸收M蛋白后可导致血小板聚集及血小板第3因子释放异常。此外，M蛋白与纤维蛋白单体结合，可能影响纤维蛋白多聚化和凝血酶时间，M蛋白可直接抑制Ⅷ因子活性。在淀粉样变性时可见Ⅹ因子缺乏。骨髓瘤弥漫性出血也可能为高粘综合征的一种表现。

(4)肾功能损害：40%～70%的多发性骨髓瘤患者有肾脏病变的表现，肾脏病变可作为首发症状或在病程中发生。蛋白尿为常见表现，其中单纯性蛋白尿者40%，镜检除管型及上皮细胞外，很少有红细胞。电泳分析尿蛋白主要为低分子蛋白、轻链二聚体及单体。大量蛋白尿很少见，常有本周蛋白存在的可能性。个别可伴有肾病综合征。肾功能衰竭可为慢性或急性，它是本病仅次于感染的死亡原因。尿中有本周蛋白者发生肾功能衰竭较无本周蛋白者多2倍。尿中的轻链可以单体、双聚体、四聚体、多聚体等形式存在。多聚体是不溶性的，随尿内轻链浓度的增高而增多，被近曲小管再吸收后，沉积在肾小管上皮细胞浆内使肾小管细胞发生肿胀。另外，游离轻链在肾小管内沉积，引起继发性肾小管变性。管型阻塞可使肾小管扩张。

(5)淀粉样变性：可发生舌、心、肝、脾、肾肿大和/或功能不全，做活体组织(齿龈、直肠、腹壁脂肪和其他受累器官组织)病理检查，组织切片用刚果红染色可证实。

五、实验室检查

1.血液

贫血为正细胞正色素性。晚期为全血细胞减少。血涂片上可见红细胞呈缗钱状排列和幼红-幼粒细胞。

2. 尿液分析

90%以上有蛋白尿，本周蛋白呈阳性。

3. 血沉

明显增快。

4.骨髓

异常浆细胞(骨髓瘤细胞)增生，占骨髓有核细胞的15%以上，细胞大小形态不一，成堆出现，细胞浆呈灰蓝色，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包含体(Russel小体)和大小不等的空泡(mott细胞)，可见双核或多核，核内有1～4个核仁，核旁的淡染区消失，核染色质稍疏松，有时凝集成块，但不呈车轮状排列。

5.血液生化

(1)单克隆免疫球蛋白(M蛋白)检测：电泳示球蛋白区域有一染色浓而密集、窄底高峰的单克隆免疫球蛋白，即M蛋白。免疫电泳可确定M蛋白的种类和含量，如IgG(52%)、IgA(21%)、IgD(10%)、IgM(3%)、IgE(2%)，单独出现轻链者占11%，不分泌者占1%。

(2)血钙：增高，晚期因肾功能减退，血磷也增高。

(3)肾功能：血清尿素氮和肌酐增高。

(4)血清β_2
微球蛋白：大于3mg/L。

(5)乳酸脱氢酶：300IU/L显示疾病进展。

6.X线检查

(1)骨质疏松：多发性骨髓瘤早期可出现，多发生在脊椎、肋骨和骨盆。

(2)溶骨性损害：典型为圆形穿凿样，多发生在颅骨、脊椎、骨盆、股骨等。

(3)病理性骨折：多发生在脊椎、肋骨和胸骨。

(4)骨质硬化。

(5)少数无骨骼的表现。

7.分子生物学

骨髓瘤细胞有特异性单克隆免疫球蛋白基因重排，用多聚酶链反应(PCR)技术可检测到单克隆免疫球蛋白基因重排。

六、诊断

1.国内诊断标准

(1)骨髓中的浆细胞大于15%，可见异常的浆细胞(骨髓瘤细胞)或组织活检为浆细胞瘤。

(2)血清中出现大量的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)：IgG大于35g/L；IgA大于20g/L；IgM大于15g/L；IgD大于2g/L；IgE大于2g/L；或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本周蛋白)大于1 g/24小时。

(3)无其他原因的多部位溶骨性损害或广泛性骨质疏松。

如具有(1)、(2)和(3)，或(1)和(3)项即可诊断；如仅具有(1)和(2)项需除外反应性的浆细胞增多症和意义未明的单克隆免疫球蛋白血症。

2. 临床分期和分型诊断

(1)临床分期诊断(见表6-13-1)。

表6-13-1　 临床分期诊断

(2)分型诊断：根据肾功能将每期分为A和B两个亚型。

A型：肾功能正常，即尿素氮小于10.7 mmol/L，肌酐小于176.8μmol/L。

B型：肾功能损害，即尿素氮不小于10.7 mmol/L，肌酐不小于176.8μmol/L。

七、鉴别诊断

1.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症

有M蛋白增多需与多发性骨髓瘤相鉴别。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症血清中M蛋白增高但保持3年不变，IgG<30g/L，IgA<15g/L，IgM<15g/L；尿中本周蛋白(轻链)小于1.0g/24h。没有与单克隆免疫球蛋白(M蛋白)相关的表现，如无骨髓瘤的浸润和破坏引起的临床表现(骨痛和病理性骨折、串珠样结节、髓外组织的浸润、全血细胞减少)和单克隆免疫球蛋白引起的临床表现(感染、出血、高粘综合征、高钙血症、肾功能损害)，实验室检查无贫血，骨髓浆细胞小于10%，而且形态正常，血清白蛋白正常、免疫球蛋白正常、肾功能正常、钙和磷正常、碱性磷酸酶正常。可与多发性骨髓瘤相区别。

2.骨转移癌

有溶骨性损害，但同时有成骨而产生混合性骨结构破坏，放射线同位素扫描显示散在性的放射性浓集区，骨组织和骨髓检查可资鉴别。

3.巨球蛋白血症

骨髓中浆增多和血清M蛋白增多，临床表现有贫血和出血，中枢和周围神经系统表现，视力障碍，雷诺现象和肝、脾淋巴结肿大；实验室检查可见全血细胞减少，骨髓、肝、脾和淋巴结中有浆细胞浸润需与多发性骨髓瘤相鉴别。巨球蛋白血症主要见于老年病人，血清中IgM>10g/L，骨髓中有淋巴细胞样的浆细胞浸润，无骨质破坏可与多发性骨髓瘤鉴别开来。

4.重链病

骨髓中浆增多和血清M蛋白增多需与多发性骨髓瘤相鉴别。重链病的临床表现各不相同：γ和δ重链病有发热，贫血，肝、脾和淋巴结肿大；α重链病有慢性腹泻和进行性消瘦等；μ重链病有溶骨性骨质破坏和肾功能不全。实验室检查：γ重链病可见全血细胞减少，外周血和骨髓嗜酸性粒细胞增多，血清和尿蛋白免疫电泳仅见γ重链；α重链病外周血和骨髓有异常的淋巴细胞和浆细胞，血、尿和空肠液的蛋白电泳仅见α重链；μ重链病血清蛋白免疫电泳仅见μ重链；δ重链病血清蛋白免疫电泳仅见δ重链可与多发性骨髓瘤鉴别开来。

5.恶性淋巴瘤

少数有M蛋白增多，但浓度低，而且淋巴结活检有不同类型的淋巴瘤细胞浸润，正常的淋巴结结构破坏可与多发性骨髓瘤鉴别开来。

八、治疗

多发性骨髓瘤的治疗方法有化学治疗、支持治疗以及干扰素、肾上腺皮质激素、红细胞生成素治疗和造血干细胞移植、放射治疗等。

1.化学治疗

多发性骨髓瘤的化疗也分为诱导缓解和维持巩固两个阶段。

(1)初治化学治疗方案：

① MP方案：对初治病例，采用苯丙氨酸氮芥(Melphalan)合并泼尼松方案(MP方案)或采用多种化疗药物联合方案治疗。MP方案的缓解率为50％～60%，由于MP方案的副作用较小，因此MP方案为治疗老年病人的首选标准治疗方案。MP方案的组成：苯丙氨酸氮芥(马法兰，Melphalan)10mg/m^2
，口服，连用4天(或4mg/m^2
，口服，连用7天)；泼尼松60mg/m^2
，口服，连用4天。间歇3周为一疗程。

② M_2
(MBCVP)方案：M_2
方案的缓解率高于MP方案，但对生存期无影响。M_2
方案的组成为苯丙氨酸氮芥(马法兰，Melphalan)10mg/m^2
，口服，连用4天(或4mg/m^2
，口服，连用7天)；卡莫司汀(Carmustine)20mg/m^2
，静脉注射，第一天；环磷酰胺(cyclophosphamide)400mg/m^2
，静脉注射，第一天；长春新碱(Vincrinstine)1～2mg，静脉注射，第21天；泼尼松(Prednisone)40mg,口服，第1～7天，20 mg,口服，第8～14天。21天为一疗程，间歇14天。

③ VMCP方案：VMCP方案的组成为长春新碱(V)2mg，静脉注射，第一天；苯丙氨酸氮芥(M)6mg/m^2
，口服，第1～4天；环磷酰胺(C)400mg/m^2
，静脉注射，第1天；泼尼松(P)60mg/m^2
，口服，第1～7天。每三周重复一次。

④ VBAP方案：VBAP方案的组成为长春新碱(V)2mg，静脉注射，第1天；卡莫司汀(B)30mg/m^2
，静脉注射，第1天；阿霉素(A)30mg/m^2
，静脉注射，第1天；泼尼松(P)60mg/m^2
，口服，第1～7天。每三周重复一次。

⑤　PCBA方案：PCBA方案的组成为环磷酰胺(C)600mg/m^2
，静脉注射，第1天；卡莫司汀(B)30mg/m^2
，静脉注射，第1天；阿霉素(A)30mg/m^2
，静脉注射，第1天；泼尼松(P)60mg/m^2
，口服，第1～7天。每四周重复一次。

⑥　ABCM方案：ABCM方案的组成为阿霉素(A)30mg/m^2
，静脉注射，第1天；卡莫司汀(B)30mg/m^2
，静脉注射，第1天；环磷酰胺(C)100mg/m^2
，口服，第21～24天；苯丙氨酸氮芥(M)6mg/m^2
，口服，第21～24天。每六周重复一次。

(2)难治性骨髓瘤的治疗：初治或复发的病例接受上述化疗两个疗程以上不能达到有效标准者(血清M蛋白或尿本周蛋白减少50%)，称为难治性骨髓瘤。

① CHOP方案：参见淋巴瘤的化疗。

② VDA方案：长春新碱0.4mg/天，静脉注射，第1～4天；阿霉素10mg/m^2
，静脉注射，第1～4天；地塞米松20～40mg第1～4天。每28天重复一次。

③ 中剂量环磷酰胺：环磷酰胺1.0/m^2
，静脉滴注，每三周重复一次。

④ 中剂量马法兰与甲基泼尼松龙：马法兰25mg/m^2
，口服，第1天，甲基泼尼松龙60mg/m^2
，静脉注射，第1～7天，每4～6周重复一次。

⑤ 大剂量马法兰：马法兰100mg/m^2
，静脉注射，或合并大剂量甲基泼尼松龙(1g/m^2
，静脉注射，第1～5天)，以降低治疗相关死亡率。

2.抗血管形成治疗

(1)沙利度胺：沙利度胺(Thalidomide)原称反应停，化学名为酞咪胍啶酮，能抑制TNF-α的产生，同时有抗血管生成作用。初始剂量100mg/d，口服，如无不良反应，每周增加100mg，最大剂量不超过800mg/d，用药时间平均3个月，最长用药时间为465天。治疗难治和复发的多发性骨髓瘤的反应率(即M蛋白减少50%以上者)为36%。

沙利度胺与地塞米松(40mg/d，在使用的奇数月第1～4天、第9～12天和第17～20天，在偶数月第1～4天使用)治疗初治的多发性骨髓瘤的反应率(即M蛋白减少50%以上者)为77%。

沙利度胺与地塞米松(20mg/m^2
，第1～5天和第15～19天，以后每月第1～5天)治疗难治和复发的多发性骨髓瘤的反应率(即M蛋白减少50%以上者)为52%。

(2)抗血管形成药(Neovastat)：该药是从鲨鱼软骨中提取的药物，有抗血管生成作用。用量为30～240ml/d，用药时间平均3个月，最长用药时间为3年。目前正在进行Ⅱ期临床。

3.造血干细胞移植

现代化疗虽然显著延长了本病患者的生存期，但并未治愈本病，故近来试图用造血干细胞移植根治本病。应用较多的是同种异基因造血干细胞移植。对无合适供造血干细胞者或年龄过大而不宜进行异基因造血干细胞移植者，可考虑进行自体造血干细胞移植。

4.干扰素

干扰素具有抗肿瘤作用。用法是3～5×10^6
IU，皮下或肌肉注射，每周3次，应用4周以上。一般选在化疗间歇期进行。干扰素可延长化疗有效反应期，促进患者免疫功能恢复，从而延长缓解期和生存期。因此，对取得完全缓解的病例，应选用干扰素维持治疗。

5.放射治疗

病变局部放射治疗作为对症治疗，可有效减轻病变部位骨痛。近年来对难治性病例采用半身或周身放疗，部分患者取得一定疗效。

6.支持治疗

包括鼓励患者进行适度活动，应用止痛剂。脊椎有病变者应睡加软垫的木板硬床，发生病理性骨折时，则应限制活动并配备矫正性支架加以保护。保护肾功能是重要的支持治疗之一，应适当补液保证尿量1500～2500ml/d。及时处理高钙血症、高尿酸血症、高粘滞血症。贫血、出血严重时，给予输血。及早防治感染。

骨骼疼痛是多发性骨髓最早期的症状之一，可用止痛药物治疗，如局部有肿块或疼痛明显者，局部可用放射线治疗(1200～1500Rad)或用争光霉素15μg/kg，静注4小时，连用4天，疗效较好，能抑制破骨细胞活性及特异性地抗骨质溶解。

高钙血症是常见的并发症，可以大量饮水降低血钙、凝溶蛋白和尿酸的浓度，减轻肾脏的损害。对有凝溶蛋白者，每天尿量应保持在2000ml以上，如果液体已足，可用速尿利尿。泼尼松能抑制破骨细胞被激活的作用，故泼尼松60～100mg/d，对高血钙有一定疗效。近年来应用双磷酸类药物例如帕米磷酸二钠治疗骨痛，30mg/次，大于4小时静脉滴注，连用三天，对高血钙及骨质疏松取得了较好的疗效。

血尿酸增高，可用别嘌呤醇，200～400mg/d，口服。

高粘滞血症是由于异常球蛋白浓度的增加而引起的血液粘度上升，达到一定程度则影响血液循环。对于此类并发症应采用血浆置换法治疗。

感染可选用抗菌素、丙种球蛋白，尤其是对轻链型多发性骨髓瘤及低球蛋白血症的病人有帮助。合并带状疱疹者，可试用阿糖胞苷50mg/d。

肾功能损害为本病的主要临床表现，常见蛋白尿、管型尿及肾功能障碍，严重者可有尿毒症。此类并发症药物治疗效果差，多用人工肾、腹膜透析或血液透析，应尽量避免使用影响肾脏的抗生素，如庆大霉素、卡那霉素、先锋霉素及多粘菌素等。

伴有贫血的病人，红细胞生成素能刺激骨髓红细胞系祖细胞，改善贫血。可用红细胞生成素3000～10000U，皮下注射，每周2～3次，用药中需注意检测血压。

九、预后

常规的MP或M_2
方案治疗的反应率为50%，完全缓解率为5%，完全缓解期为18个月，5年生存率为25%，10年生存率为8%，中位生存期为36个月。抗血管生成治疗可明显提高疗效，但需要大量的资料来证实。自体造血干细胞移植5年生存率可达34%，异基因造血干细胞移植5年生存率可达45%。

第二节  POEMS综合征

一、概述

POEMS综合征是一组累及多系统的综合征。包括多发性周围神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(organomegaly)、内分泌病(endocrinopathy)、M蛋白(M-protein)和皮肤病变(skin change)。Scheinker1938年首先描述了1例39岁胸骨孤立性骨髓瘤伴多发性神经病变、胸部皮肤增厚和色素沉着的男性尸体解剖病例。1956年Crow报道了2例类似的病例。1968年Fukase报道了1例。1984年Nakanishi等报道了102例并将其命名为Crow-Fukase综合征。1980年Bardwick等又将Crow- Fukase综合征的五个特征性的表现，即多发性周围神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(organomegaly)、内分泌病(endocrinopathy)、M蛋白(M-protein)和皮肤病变(skin change)的第一个英文字母拼写在一起，称POEMS综合征。POEMS综合征多见于浆细胞病，如多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、意义未明单克隆免疫球蛋白血症和多中心Castleman病及真性红细胞增多症等。有关POEMS综合征的发病机理不太清楚，可能与下列因素有关：M蛋白对靶细胞的毒性作用、放化疗的远期效应、高粘综合征、淀粉样变性、瘤细胞的浸润、IL-6增高、化学因素、EB病毒等。

二、临床表现

1. 多发性周围神经病

进行性和对称性的麻木、针刺样疼痛，呈手套或袜套样分布，伴四肢无力和严重者腱反射消失。可有视乳头水肿、麻痹性肠梗阻和便秘。脑脊液正常。

2. 脏器肿大

主要为肝脾和淋巴结肿大，淋巴结活检为反应性增生，肝活检和功能正常。

3. 内分泌病

主要为功能减退，如性腺功能减退(女性为月经减少或闭经、溢乳，男性为乳房发育和阳痿)、胰腺功能减退(糖尿病)、甲状腺功能减退和肾上腺功能减退等。

4. M蛋白

多为IgG，IgA次之，IgM少见，轻链多为λ型，少见κ型。

5. 皮肤病变

皮肤增厚、色素沉着、四肢多毛，活检可见局灶性血管周围炎和淋巴细胞浸润等。

6. 全身水肿

可见四肢水肿、面部浮肿、腹水和胸腔积液等。

三、实验室检查

1. 血象

贫血或红细胞增多，白细胞增多。

2. 骨髓象

不伴骨髓瘤的POEMS综合征的浆细胞少于10%。

3. 单克隆免疫球蛋白(M蛋白)

IgGλ型占54%，IgAλ型占41%，IgAκ型占4%，IgGκ型占1%，尿本周蛋白可阳性。

4. 血沉

增快。

5. 内分泌检查

T_3
和T_4
降低，17-羟类固醇和17-酮类固醇降低。

6. 脑脊液检查

压力增高、蛋白增高，细胞数正常，可见M蛋白。

7. X线检查

可见骨损害表现，如硬化性骨病变、溶骨性骨病变和硬化-溶骨性骨病变，常见于脊椎、肋骨、骨盆、颅骨和股骨等。

8. 组织活检

(1) 神经活检：神经纤维数量明显减少，轴索变性和节段性脱髓鞘病变。

(2) 肌肉活检：肌纤维变性和萎缩。

(3) 淋巴结活检：散在分布的增大的淋巴滤泡样结构，小血管穿入其中；血管内皮细胞明显肿胀，管壁增厚，晚期呈玻璃样变；淋巴滤泡周围有多层环形排列的淋巴细胞，形成“洋葱皮样”结构；淋巴滤泡间有小血管、淋巴细胞、浆细胞和免疫母细胞增生；淋巴窦消失或呈纤维化。少数无变化。

(4) 皮肤活检：皮肤轻度角化，基底细胞可见色素沉着，局部血管周围炎，以淋巴细胞浸润为主。

四、诊断标准

1. P

多发性周围神经病。

2. O

脏器肿大(肝脾肿大多见)。

3. E

内分泌病(男性阳痿、女性闭经和糖尿病等)。

4. M

M蛋白和/或浆细胞瘤。

5. S

皮肤病变(多毛和色素沉着等)。

有PM和其他三项中的任何一项，即可诊断为POEMS综合征。

五、鉴别诊断

1.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症

有M蛋白增多，但意义未明的单克隆免疫球蛋白血症血清中M蛋白增高且保持3年不变，IgG<30g/L，IgA<15g/L，IgM<15g/L；尿中本周蛋白(轻链)<1.0g/d。无多发性周围神经病，无脏器肿大(肝脾肿大多见)，无内分泌病(男性阳痿、女性闭经和糖尿病等)，无皮肤多毛和色素沉着等。

2.巨球蛋白血症

骨髓中浆增多和血清M蛋白增多，临床表现有贫血和出血，有中枢和周围神经系统表现、视力障碍、雷诺现象和肝、脾淋巴结肿大；实验室检查可见全血细胞减少，骨髓、肝、脾和淋巴结中有浆细胞浸润。但巨球蛋白血症主要见于老年病人，血清中IgM>10g/L，骨髓中有淋巴细胞样的浆细胞浸润，无内分泌病(男性阳痿、女性闭经和糖尿病等)，无皮肤多毛和色素沉着等。

3.重链病

骨髓中浆增多和血清M蛋白增多需与多发性骨髓瘤相鉴别。重链病的临床表现各不相同：γ和δ重链病有发热，贫血，肝、脾和淋巴结肿大；α重链病有慢性腹泻和进行性消瘦等；μ重链病有溶骨性骨质破坏和肾功能不全。实验室检查：γ重链病可见全血细胞减少，外周血和骨髓嗜酸性粒细胞增多，血清和尿蛋白免疫电泳仅见γ重链；α重链病外周血和骨髓有异常的淋巴细胞和浆细胞，血、尿和空肠液的蛋白电泳仅见α重链；μ重链病血清蛋白免疫电泳仅见μ重链；δ重链病血清蛋白免疫电泳仅见δ重链可与POEMS综合征鉴别开来。

4.恶性淋巴瘤

少数有M蛋白增多，但浓度低，而且淋巴结活检有不同类型的淋巴瘤细胞浸润，正常的淋巴结结构破坏可与POEMS综合征鉴别开来。

5.Addison病

可有乏力、皮肤色素加深、性功能减退、17-羟类固醇和17-酮类固醇降低，但不见单克隆免疫球蛋白(M蛋白)(如IgGλ型、IgAλ型、IgAκ型、IgGκ型)，尿本周蛋白可阴性，T3和T4不降低，ACTH兴奋试验表明肾上腺皮质储备功能低下。

6.血色病

全身性皮肤色素沉着，性功能减退或丧失，阴毛、腋毛稀少，男性睾丸萎缩，肝脾轻度肿大，但还可见心脏扩大，心功能不全，心率失常，心电图呈现低电压、ST-T降低，四肢大小关节疼痛和肿胀，X线显示关节周围软组织肿胀、关节腔狭窄、关节面不规则、骨密度降低和软骨、韧带和关节周围有钙沉积，糖耐量降低，血糖增高，尿糖阳性等，实验室检查可见血清铁明显升高，常大于32μmol/L。总铁结合力正常，运铁蛋白饱和度明显升高，常超过62%，血清铁蛋白明显升高，常大于500μg/L，去铁胺排铁试验显示24小时尿中铁的排除量大于2mg，脏器活组织检查显示含铁血黄素沉积和纤维组织增生。

六、治疗

1.全反式维甲酸

此药可下调IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，降低M蛋白的水平。30mg，口服，一日三次。

2.化疗

对多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症引起的POEMS综合征，可采用强的松、瘤可宁和环磷酰胺等治疗，以减少M蛋白的水平。

3.三苯氧胺

如果用化疗药物治疗无效者可改用该药物治疗，可使症状改善，10 mg，口服，一日三次。

4.血浆置换

可清除血浆中的M蛋白，达到治疗的目的。

5.放射治疗

对孤立性髓外浆细胞瘤可进行放射治疗。

6.手术切除

对局限性髓外浆细胞瘤可进行手术切除。

7.造血干细胞移植

效果有待于进一步研究。

第三节  研 究 进 展

沙利度胺治疗：沙利度胺抑制TNF-α的产生，同时有抗血管生成作用。初始剂量100～200mg/d，口服，逐渐加量到400mg/d。有学者治疗初发的29例MM，10例(34%)有部分反应(血清和尿中M蛋白减少50%以上)，如果把血清和尿中M蛋白减少25%～49%的患者加在一起，则反应率为66%。1年的无进展(progression-free)生存率为80%，2年的无进展生存率为63%。沙利度胺早期应用能延迟疾病的进展。其疗效有待于进一步研究。

自体造血干细胞移植治疗：50例MM患者，男35例，女15例，年龄26～65 岁(中位年龄52岁)，采用大剂量马法兰加自体造血干细胞(骨髓7例，外周血干细胞43例)移植治疗。所有患者接受1～36个(平均9.4)周期的化疗。移植后7例死亡，43例中CR25例(54%)，6例(13%)部分缓解。大剂量马法兰加自体造血干细胞移植能提高生存率。

(高清平)

第十四章  淋  巴  瘤

淋巴瘤(Lymphoma)是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤。根据病理检查可分为霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。临床特点为无痛性淋巴结肿大，伴发热、贫血、肝脾肿大和恶液质。

发病率男性为1.39/10万人，女性为0.84/10万人；城市发病率高于农村；死亡率为1.5/10万人。

第一节  病因和发病机制及病理

一、病因和发病机制

病因和发病机制不完全清楚。病因可能与EB病毒和成人T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ和病毒Ⅱ有关，此外与免疫功能异常亦有关。

二、病理

1.霍奇金病的淋巴结病理学

(1)淋巴细胞为主型：正常淋巴结结构破坏，淋巴细胞呈结节性浸润，主要为中小淋巴细胞。Reed-Sterberg细胞(R-S细胞)极少见。

(2)结节硬化型：交织的胶原纤维索将浸润细胞分隔成结节。R-S细胞多见，呈腔隙型。

(3)混合细胞型：纤维化伴局限坏死，浸润细胞呈多形性，R-S细胞大量可见。

(4)淋巴细胞耗竭型：组织细胞浸润，弥漫性纤维化和坏死，R-S细胞较多。

2.非霍奇金淋巴瘤的淋巴结病理学

淋巴结正常结构消失，为恶性增生的淋巴细胞取代，淋巴结包膜被侵犯。

第二节  临床表现和实验室检查

一、临床表现

由于病变部位和范围不同，临床表现也不一致。

原发部位在淋巴结者多表现为无痛性颈和锁骨上淋巴结肿大，此外腋下淋巴结和深部淋巴结可肿大，有相应的器官受压迫的表现。

病变在淋巴结外的淋巴组织者多见于非霍奇金淋巴瘤，发生部位在扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾、骨骼和皮肤等。

可伴有发热、消瘦、盗汗和皮肤瘙痒等。

二、实验室检查

1.血象

呈轻度至中度贫血，少数网织红细胞增多、抗人球蛋白试验阳性。白细胞数正常。血小板数不定。

2.血沉

增快。

3.骨髓象

如病变侵犯骨髓可发现淋巴瘤细胞。骨髓细胞学检查阳性率为3%,骨髓活检做病理学检查阳性率为9%～22%。

4.血清乳酸脱氢酶

血清乳酸脱氢酶增高表示预后不良。

5.影像学检查

B超、CT和MRI可发现深部肿块的位置，但是并不能确定是否为淋巴结。因此可在B超或CT引导下进行淋巴结穿刺做病理学检查。

6.淋巴结活检

(1)霍奇金病的淋巴结活检：

① 淋巴细胞为主型：正常淋巴结结构破坏，淋巴细胞呈结节性浸润，主要为中小淋巴细胞。R-S细胞极少见。

② 结节硬化型：交织的胶原纤维索将浸润细胞分隔成结节。R-S细胞多见，呈腔隙型。

③ 混合细胞型：纤维化伴局限坏死，浸润细胞呈多形性，R-S细胞大量可见。

④ 淋巴细胞耗竭型：组织细胞浸润，弥漫性纤维化和坏死，R-S细胞较多。

(2)非霍奇金淋巴瘤的淋巴结活检：淋巴结正常结构消失，为恶性增生的淋巴细胞取代，淋巴结包膜被侵犯。

① 低度恶性：小淋巴细胞型；滤泡性小裂细胞型；滤泡性小裂细胞和大细胞混合型。

② 中度恶性：滤泡性大裂细胞型；弥漫性小裂细胞型；弥漫性小裂细胞和大细胞混合型；弥漫性大细胞型。

③ 高度恶性：免疫母细胞型；淋巴母细胞型；小无裂细胞型。

④ 其他：边缘带(惰性)；皮肤T细胞型(惰性)；外套细胞型(侵袭性)；周围和血管免疫母细胞、小肠和成人T细胞型(侵袭性)、间变性大细胞型(侵袭性)。

第三节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

(一) 诊断标准

1.霍奇金病的诊断标准

(1)无痛性淋巴结肿大和相应的器官受压迫的表现，可伴有发热、消瘦、盗汗和皮肤瘙痒等，随着病情的进展而侵犯结外组织并引起相应的表现。

(2)中性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞增多，血沉增快，粒细胞碱性磷酸酶活性增高，骨髓受侵犯则可发现R-S细胞，少数可并发溶血性贫血。

(3)淋巴结活检：R-S细胞为巨大双核或多核细胞，直径25~30μm，核仁巨大且明显。

2.非霍奇金淋巴瘤的诊断标准

(1) 无痛性淋巴结肿大和相应的器官受压迫的表现，结外组织如韦氏咽环、胃肠道、骨、骨髓、皮肤、唾液腺、甲状腺、神经系统和睾丸等常受侵犯，可伴有发热、消瘦、盗汗和皮肤瘙痒等表现。

(2) 全血细胞减少(骨髓受累时)，脑脊液异常(中枢神经系统受累)。血乳酸脱氢酶增高显示预后不良。

(3) 淋巴结活检显示淋巴结正常结构消失，为恶性增生的淋巴细胞取代，恶性增生的淋巴细胞形态呈异形性，无R-S细胞，淋巴结包膜被侵犯。

(二)恶性淋巴瘤的临床分期诊断

Ⅰ期：病变累及单个淋巴结区域(Ⅰ期)，或单个结外器官(ⅠE期)。

Ⅱ期：病变累及横膈同侧两个或两个以上淋巴结区域(Ⅱ期)，或局限累及结外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区域(ⅡE期)。

Ⅲ期：病变累及横膈上下两侧淋巴结区域(Ⅲ期)，或同时伴有局限累及结外器官(ⅢE期)，或伴脾受累(ⅢS期)。

Ⅳ期：一个或多个结外器官广泛性或播散性受累，伴或不伴淋巴结肿大。

受累的器官可用下列符号表示：H+(肝受累)，L+(肺受累)，M+(骨髓受累)，D+(皮肤受累)，P+(胸膜受累)，O+(骨受累)。

各期按有无全身症状(诊断前6个月内无其他原因的体重减轻10%以上、经常发热38℃以上、盗汗)分为A组(无症状)和B组(有症状)。

二、鉴别诊断

1.传染性单核细胞增多症

有淋巴结和肝脾肿大，但外周血中可见10%以上的异形淋巴细胞，嗜异性凝集试验为阳性。

2.急性渗出性扁桃体炎

可有发热、咽痛和颌下淋巴结肿大，但颈部淋巴结不肿大，扁桃体肿大而且有渗出，白细胞增高，以中性粒细胞增高为主，胞浆中可见中毒颗粒，淋巴结活检为淋巴结炎。

3.疱疹性咽炎

疱疹性咽炎多见于学龄前儿童，起病急，高热，在悬雍垂、舌腭弓、扁桃体和咽后壁处出现小疱疹，破溃后形成溃疡(可自愈)，颌下淋巴结肿大，白细胞正常和减低，以淋巴细胞增高为主。

4.急性单纯性淋巴结炎

急性单纯性淋巴结炎时，肿大的淋巴结为疼痛性，有严格的局限性，可发现原发的感染灶。如枕部和耳后的淋巴结炎由头皮感染引起，腹股沟的淋巴结炎由腿、足和外生殖器的感染引起，颌下的淋巴结炎提示口和咽部的感染。

5.慢性非特异性淋巴结炎

慢性非特异性淋巴结炎时，肿大的淋巴结质硬而无压痛，淋巴结穿刺和活检为慢性非特异性淋巴结炎。

6.淋巴结结核

淋巴结结核以颈淋巴结结核最常见。常表现颌下、颈前三角和锁骨上淋巴结肿大，其特点为淋巴结互相粘连和与周围组织粘连，病理检查可见上皮样细胞。

7.传染性淋巴细胞增多症

常发生在14岁以下的儿童，先有上呼吸道病毒感染的症状和消化道病毒感染的症状，继而出现全身淋巴结肿大，质软，无压痛，白细胞数增加，淋巴细胞增多，均为成熟的小淋巴细胞。

8. 嗜酸性肉芽肿

有全身淋巴结肿大，质中等硬度，无压痛，常伴皮肤瘙痒，色素沉着，淋巴结中肉芽组织增生、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润。

9.系统性红斑狼疮

淋巴结轻度肿大，但还有颧部红斑、盘状红斑、光敏感、口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、肾脏病变、神经系统异常、血细胞减少、抗核抗体和抗双链DNA抗体阳性等。

10.巨球蛋白血症

巨球蛋白血症有肝、脾淋巴结肿大，但主要见于老年病人，临床表现有贫血和出血，有中枢和周围神经系统表现，视力障碍，雷诺现象；实验室检查可见全血细胞减少，骨髓、肝、脾和淋巴结中有浆细胞浸润，血清中IgM>10g/L，血液粘度增高可与淋巴瘤鉴别开来。

11.重链病

γ和δ重链病有发热，贫血，肝、脾和淋巴结肿大；α重链病有慢性腹泻和进行性消瘦等；μ重链病有溶骨性骨质破坏和肾功能不全。实验室检查：γ重链病可见全血细胞减少，外周血和骨髓嗜酸性粒细胞增多，血清和尿蛋白免疫电泳仅见γ重链；α重链病外周血和骨髓有异常的淋巴细胞和浆细胞，血、尿和空肠液的蛋白电泳仅见α重链；μ重链病血清蛋白免疫电泳仅见μ重链；δ重链病血清蛋白免疫电泳仅δ重链。

12. 骨髓转移癌

骨髓转移癌可见肝、脾和淋巴结肿大，全血细胞减少，网织红细胞减少，贫血呈进行性加重，外周血可见幼稚粒细胞和幼稚红细胞，骨髓穿刺时“干抽”，骨髓可见转移癌细胞。

13.恶性组织细胞病

恶性组织细胞病可见肝、脾和淋巴结肿大，全血细胞减少，网织红细胞减少，常见高热，进行性衰竭，骨髓可见异形和多核巨组织细胞。

第四节  治    疗

一、放射治疗(放疗)

照射方法常用^60
Co治疗机或直线加速器。

1.霍奇金病(HD)

临床分期为ⅠA及ⅡA者采用扩野照射，如病变在膈上采用斗篷野照射(范围包括颌下、颈部、锁骨上下、腋窝、纵隔和肺门淋巴结)；如病变在腋下采用倒“Y”野照射(范围包括腹主动脉旁、髂总淋巴结、下腹部淋巴结、髂外淋巴结、腹股沟淋巴结和脾)。照射剂量为36～40Gy，3～4周为一疗程。局部照射剂量为10～25Gy。斗篷野照射近期并发症有口干、咽炎、疲劳、体重减轻。少数在1年后发生脊髓炎。远期并发症包括放射性肺炎、继发性肺纤维化、心包积液。盆腔照射急性不良反应为暂时性腹泻、尿频。慢性不良反应包括长期骨髓抑制和不育。

2.非霍奇金淋巴瘤(NHL)

NHL适合于单纯根治性放疗者远少于HD。NHL放疗适应于低度恶性的Ⅰ期及Ⅱ期、中度或高度恶性的Ⅰ期源于胃肠道的NHL经手术切除后。Ⅰ期者照射野可采用累及野(仅包括临床上有肿瘤的部位)，Ⅱ期做全淋巴结照射。剂量根据组织学类型确定，低度恶性原发性根治量每4～5周45Gy，中、高度恶性每5～6周用50～55Gy。真正Ⅰ期的NHL长期无病生存率为60%～68%。辅助性放疗常用于Ⅲ期与Ⅳ期以化疗为主的NHL者(如局部病变较大需加放疗以巩固疗效)或肿大淋巴结引起压迫症状等。中度及高度恶性的Ⅱ期NHL经2～3个疗程化疗后，需进行根治性放疗。

二、化学治疗(化疗)

1.霍奇金病(HD)的化疗

适应于ⅠB、ⅡB、Ⅲ和Ⅳ期患者。常用化疗方案有。

(1)MOPP方案：M(Nitrogen mustard，氮芥)6mg/m^2
，静脉注射，第1、8天；O(Vicristine，VCR，长春新碱)1～2mg，静脉注射，第1、8天；P(Procarbazine，甲基苄肼)每天100mg/m^2
，口服，第1～14天；P(Prednisone，泼尼松)每天40mg，口服，第1～14天。

每4周重复一次。如果M改为环磷酰胺(CTX)即为COPP方案，则每3周重复一次。环磷酰胺600mg/m^2
，静脉注射，第1、8天。治疗6个疗程，然后巩固和维持治疗。

(2)ABVD方案：A(Adriamycin，阿霉素)25mg/m^2
，静脉注射，第1、15天；B(Bleomycin，博莱霉素)10mg/m^2
，静脉注射，第1、15天；V(Vinblastine，长春花碱)6mg/m^2
，静脉注射，第1、15天；D(Dacarbazine，达卡巴肼，氮烯咪胺)375mg/m^2
，静脉注射，第1、15天。

每4周重复1个疗程，至少6个疗程。

(3)MOPP/ABVD交替方案。

(4)其他方案有DAV、NOVP、EBVP、VBM、NIP、EVA、CEBEP、CAVB和BEACOPP等。

2.非霍奇金淋巴瘤(NHL)的化疗

(1)惰性淋巴瘤：包括小淋巴细胞性、滤泡性、边缘区淋巴瘤和蕈样肉芽肿/赛塞里综合征。化疗可采用COP方案和氟达拉滨等。

(2)侵袭性淋巴瘤：均以化疗为主。

① 第一代方案：

CHOP方案：环磷酰胺750mg/m^2
，静脉注射，第1天；阿霉素50mg/m^2
，静脉注射，第1天；长春新碱1.4mg/m^2
，静脉注射，第1天；泼尼松100mg/m^2
，口服，第1～5天。每21天重复一次。

BACOP方案：CHOP加博莱霉素10mg，静脉注射，第1天。

此外还有COP方案等。

② 第二代方案：

COP-BLAM方案：环磷酰胺400mg/m^2
，静脉注射，第1天；阿霉素40mg/m^2
，静脉注射，第1天；长春新碱1.4mg/m^2
，静脉注射，第1天；泼尼松40mg/m^2
，口服，第1～10天；甲基苄肼100mg/m^2
，口服，第1～10天；博莱霉素15mg/m^2
，静脉注射，第14天。

ProMACE-MOPP方案：氨甲喋呤0.5～1.0g/m^2
，静脉滴注，第15天(24小时后应用四氢叶酸15mg静脉注射，6小时一次，共6次)；阿霉素25mg/m^2
，第1、8天静注；环磷酰胺，650mg/m^2
，静脉注射，第1天；足叶乙甙120mg/m^2
，静脉滴注，第1天；泼尼松60mg，口服，第1～14天。28天为一疗程，直到肿瘤缩小后用MOPP方案，疗程与ProMACE相同。

其他还有M-BACOD和m-BACOD方案。

③ 第三代方案：

MACOP-B方案：氨甲喋呤0.4g/m^2
，静脉滴注，第8天(24小时后应用四氢叶酸15mg静脉注射，6小时一次，共6次)；环磷酰胺350mg/m^2
，静脉注射，第1、15天；阿霉素50mg/m^2
，静脉注射，第1、15天；长春新碱1.4mg/m^2
，静脉注射，第8、22天；泼尼松75mg，口服，第1～28天；博莱霉素10mg/m^2
，静脉注射，第22天。每4周一疗程。

其他还有ProMACE-CytaBOM等方案。

④ 复发和难治的治疗方案：

ESHAP方案：足叶乙甙40mg/m^2
，静脉滴注2小时，第1～4天；甲泼尼龙500mg/m^2
，静脉滴注，第1～4天；阿糖胞苷2g/m^2
，静脉滴注3小时，第5天；顺铂25mg/m^2
，静脉滴注，第1～4天。每3周一疗程。

三、手术治疗

仅用于活组织检查；合并脾功能亢进者为提高血象，为以后的放／化疗创造有利条件可考虑脾切除术。

四、造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植虽可降低复发率，但移植相关死亡率较高，因此总的无病生存率与自体造血干细胞移植无差别。近年来倾向对化疗敏感的淋巴瘤病人在缓解期首选自体造血干细胞移植，而异基因造血干细胞移植用于复发或难治的病人和某些具有高危倾向的淋巴瘤。

五、免疫调节治疗

1.干扰素

干扰素(interferon,IFN)在生物因子中第一个用于恶性肿瘤的治疗。按细胞来源和抗原性质，IFN可分为α、β及γ三类。现已有IFN重组产品IFN-α2a、IFN-α2b及天然IFN-α应用于临床。对于非侵袭性淋巴瘤，是有效的单个药物，对皮肤型T细胞淋巴瘤有效率可达90%。已有人用于HD获完全缓解的报告。剂量一般为1×10^6
～3×10^6
U/m^2
，皮下注射，或每周3次，连续数月。副作用有畏冷、发热、头痛、肌肉痛、血细胞减少，少数病人可出现心、肝、肾毒性。

2.单克隆抗体

淋巴瘤是人类用单抗治疗的第一个肿瘤。其作用机理可能是：①活化人体免疫性溶瘤作用；②加强或干扰某种重要的生理受体功能；③作为生物应答调节剂，导致体内产生抗体或免疫反应，以抗肿瘤；④引导抗肿瘤物质。

(1)抗-CD_20
单克隆抗体(Rituximab, Rituxan)：Rituxan是一种嵌合型抗体，由人免疫球蛋白IgG的k链和鼠的可变区组成，主要适应证：CD_20
阳性的低恶性B淋巴细胞淋巴瘤。用法：375/m^2
, 每周一次，4次为一疗程，对复发或难治性CD_20
阳性的B细胞淋巴瘤的有效率约50%。副作用有过敏反应和一过性的高血压。

(2)抗-CD_52
单克隆抗体(CAMPATH-1H)：CAMPATH-1H是基因工程技术合成的抗-CD_52
单克隆抗体。由于CD_52
抗原在正常淋巴细胞、单核巨噬细胞和这两种细胞起源的肿瘤细胞表面有表达，因此适应于自身免疫性疾病、各种器官移植(包括GVHD)、淋巴系统肿瘤。用法：初始剂量10mg/d，逐渐加至30mg/d，每周三次，6周为一疗程。如果30mg无效，可增加至80mg/d。副作用有过敏反应、骨髓抑制等。

六、支持治疗

如果有贫血或血小板减少，可酌情输注浓缩红细胞、血小板悬液，当粒细胞缺乏时可使用G-CSF或GM-CSF。化疗期间注意保护肝、肾、心功能。

第五节  预后和研究进展

一、预后

1.HD的预后

(1)与组织类型的关系：淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3％,淋巴细胞消减型最差，5年生存率仅为27.4％。

(2)与临床分期的关系：Ⅰ期和Ⅱ期5年生存率在90％以上，Ⅳ期为31.9％。

(3)与B组症状的关系：无全身症状比有全身症状较好。

(4)与年龄的关系：中青年比儿童及老年预后好。

(5)与性别的关系：女性治疗后较男性为好。

2.NHL的预后

(1)与组织类型的关系：弥漫型淋巴细胞分化好，6年生存率为61％。弥漫型淋巴细胞分化差，6年生存率为42％。淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为30％。

(2)与临床分期的关系：Ⅰ期和Ⅱ期比Ⅲ期和Ⅳ期预后好。

(3)与临床表现的关系：临床出现B组症状，肿块最大径大于10厘米，乳酸脱氢酶大于500U／L，结外病变部位在两处或两处以上时均提示预后不良。如早期出现结外侵犯或血源性播散预后很差。

(4)与年龄的关系：中青年比老年预后好。

二、研究进展

1.B细胞肿瘤(B-cell neoplasms)

① 前B细胞肿瘤(precursor B-cell neoplasm):前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(前B细胞急性淋巴细胞白血病)［precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia)］。

② 成熟(外周血)B细胞肿瘤［mature (peripheral) B-cell neoplasms］：B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma)；

变异型：伴单克隆丙种球蛋白血症/浆细胞样分化；

B细胞幼淋巴细胞白血病(B-cell prolymphocytic leukemia)；

淋巴浆细胞样淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)；

脾边缘区B细胞淋巴瘤(有或无绒毛样淋巴细胞)［splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous lymphocytes)］；

毛细胞白血病(hairy cell leukemia)；

浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤(plasma cell myeloma/plasmacytoma);

浆细胞骨髓瘤(无痛性、冒烟性、骨硬化性和不分泌性);

浆细胞瘤(骨孤立性和髓外);

结外黏膜相关淋巴组织(MALT)边缘区B细胞淋巴瘤(extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type);

结边缘区B细胞淋巴瘤(有或无单核样B细胞)［nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid B cells)］；

滤泡样淋巴瘤(follicular lymphoma);

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma);

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma);

纵隔大B细胞淋巴瘤(mediastinal large B-cell lymphoma);

原发渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma);

Burkitt 淋巴瘤/ Burkitt 细胞白血病(burkitt lymphoma/burkitt cell leukemia)。

2.T和NK细胞肿瘤(T and NK-cell neoplasms)

① 前T细胞肿瘤(precursor T-cell neoplasm)：前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(前T细胞急性淋巴细胞白血病)［precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia)］。

② 成熟(外周血)T细胞肿瘤［mature (peripheral) T-cell neoplasms］：

T细胞幼淋巴细胞白血病(T-cell prolymphocytic leukemia)；

小细胞型；

脑细胞型；

T细胞颗粒性淋巴细胞白血病(T-cell granular lymphocytic leukemia)；

侵袭性NK细胞白血病(aggressive NK-cell leukemia);

成人T细胞淋巴瘤/白血病(成人T细胞淋巴瘤/白血病病毒1阳性)［(adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV1+)］；

急性型；

淋巴瘤样；

慢性型；

冒烟型；

Hodgkin样；

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type);

肠病型T细胞淋巴瘤(enteropathy-type T-cell lymphoma);

肝脾γδT细胞淋巴瘤(hepatosplenic γδT-cell lymphoma);

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma);

蕈样真菌病/ Sezary 综合征(mycosis fungoides/sezary syndrome);

变形性骨炎样网状细胞增多症;

蕈样真菌病-相关性滤泡样粘蛋白沉积症;

肉芽肿性松弛性皮肤病;

间变性大细胞淋巴瘤，T/ null 细胞，原发皮肤型(anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary cutaneous type)；

外周T细胞淋巴瘤，无其他特征(peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized);

淋巴上皮样淋巴瘤;

T区淋巴瘤；

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma);

间变性大细胞淋巴瘤，T/ null 细胞，原发系统型(anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary systemic type);

淋巴组织细胞型;

小细胞型。

3.Hodgkin 淋巴瘤(Hodgkin 病)[Hodgkin lymphoma (Hodgkin disease)]

① 结性淋巴细胞为主型Hodgkin 淋巴瘤(nodular lymphocyte predominance Hodgkin lymphoma);

② 经典型Hodgkin 淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma);

③ 结节硬化型Hodgkin 淋巴瘤(1级和2级)［nodular sclerosis Hodgkin lymphoma (Grades 1 and 2)］；

④ 淋巴细胞富含型经典Hodgkin 淋巴瘤(lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma);

⑤ 混合细胞型Hodgkin 淋巴瘤(mixed cellularity Hodgkin lymphoma);

⑥ 淋巴细胞消减型Hodgkin 淋巴瘤(lymphocyte depletion Hodgkin lymphoma)。

二、免疫治疗

1.Rituximab

Rituximab是抗CD_20
抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，是第一次用于治疗NHL的单克隆抗体，现已广泛的用于临床。CD_20
抗原是很好的靶抗原，因为它在B细胞上广泛表达而不易脱落。Rituximab的作用机制是Rituximab在与CD_20
抗原结合后，其Fc部分与效应细胞(细胞毒T细胞和自然杀伤细胞)的Fc受体结合，触发细胞溶解，引起细胞死亡；同时激活补体，导致细胞溶解；导致细胞膜的钙通道的变化，使细胞内钙水平增高，这使靶细胞停止在G_1
期，细胞成熟受抑制而发生凋亡。用法：375mg/m^2
，静脉滴注，每周一次，连用四周。常见的副作用有发热、寒战、恶心、瘙痒、盗汗、皮疹、乏力、头痛和一过性高血压等。缓慢输注或暂时停止输注可以缓解上述症状。单独应用对约半数复发的惰性淋巴瘤及约1/3复发的侵袭性淋巴瘤有治疗反应。Rituximab与CHOP方案合用，5年时CR率为60％。Rituximab和化疗合用不增加毒性，提高了临床治疗反应率和分子生物学反应率。此外还可用Rituximab净化自体造血干细胞和移植后治疗。

2.Alemtuzumab

Alemtuzumab (CAMPATH-1H)是一种基因工程技术合成的抗CD_52
抗原的IgG1κ型单克隆抗体。它表达在正常和恶性的T、B、NK、单核和巨噬细胞上，CD_52
的表达率与治疗效果相关。临床上治疗多发性硬化症、类风湿关节炎、GVHD、实体器官移植和T、B细胞肿瘤。作用机制是介导补体溶解、抗体依赖细胞毒和诱导凋亡。用法：初始量10mg/d，逐渐加量至30mg/d，静脉滴注，每周三次，如30mg/d仍无明显效果，可加到80mg/d，一疗程为6周。副作用有发热、寒战，细菌和病毒感染、骨髓抑制。但CR率不高。

3.Epratuzumab

Epratuzumab (HLL2)是人工合成的抗CD_22
抗原的IgG_1
单克隆抗体。CD_22
广泛表达在正常和恶性的B细胞上，但表达CD_22
抗原的密度不恒定，而且细胞浆和细胞膜上均有表达。用法240mg/d，静脉滴注，每周一次，连用4周。此外还有Ａpolizumab等，目前仍然在研究中。

(高清平)

第十五章  恶性组织细胞病

恶性组织细胞病(Malignant Histiocytosis)是单核-巨噬细胞系统异常增生的恶性疾病。主要累及骨髓、肝、脾、淋巴结和其他组织。临床表现为高热、进行性衰竭、肝脾和淋巴结肿大和全血细胞减少。本病成年多见，病情进展迅速，预后极差。其病因和发病机理目前不清楚。

第一节  病理和临床表现

一、病理

异常组织细胞浸润是恶性组织细胞病的病理学特点。由于组织细胞分布于全身各个器官，所以恶性组织细胞病累及范围广泛，除累及骨髓外，还累及肝、脾、淋巴结、呼吸系统、消化系统、皮肤、神经系统等。不同的患者累及的器官数目不同，由于异常组织细胞浸润呈局灶性，因此在累及的器官中，异常组织细胞浸润分布也不均匀。

二、临床表现

由于病理改变的多样性，临床表现亦错综复杂。发热为最初常见的表现，多数表现为高热，少数为低度或中度发热，而且抗生素治疗无效。

1.恶性组织细胞在骨髓中增殖，正常造血受抑引起的表现

(1)发热：发热为最初常见的表现，多数表现为高热，少数为低度或中度发热，而且抗生素治疗无效。主要是由于在骨髓中恶性组织细胞增殖，吞噬粒细胞或抑制粒系造血引起。

(2)贫血：呈进行性加重。主要是由于恶性组织细胞在骨髓中增殖，吞噬红细胞或抑制红系造血引起。

(3)出血：晚期有明显的出血，可发生在全身各个部位，以皮肤瘀点和瘀斑、鼻衄、牙龈出血、月经增多多见。严重者可致颅内出血。由于恶性组织细胞在骨髓中增殖，吞噬血细胞或抑制巨核细胞系统造血引起血小板减少是出血的最主要的原因。

2.恶性组织细胞浸润器官和组织引起的表现

(1)肝、脾和淋巴结肿大：常为轻度至中度肿大。

(2)黄疸：主要与肝损害有关，少数由于肝门淋巴结压迫胆总管所致。

(3)肺部受累可出现咳嗽、咯血和胸腔积液。

(4)消化道受累可出现腹痛、便血和肠梗阻。

(5)皮肤受累可出现皮疹和皮肤肿块。

(6)神经系统受累可出现肢体麻木、截瘫等。

第二节  实验室检查

一、血象

贫血、白细胞减少和/或血小板减少，晚期都有全血细胞减少，血涂片中可见少量异常组织细胞和/或单核细胞，亦可见幼红-幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶染色和积分减低。血乳酸脱氢酶增高。

二、骨髓象

有数量不等的多种形态的异常组织细胞、多核巨组织细胞、吞噬型组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞和浆细胞样组织细胞。

1.异常组织细胞

胞体较大(直径20～50μm)，外形不规则，有伪足样突起，胞浆丰富，呈蓝色或深蓝色，可有空泡，核呈圆形、椭圆形或不规则形，偶有双核，核染色质致密呈网状，核仁大而清晰，1～3个不等，还可见早幼粒细胞样异常组织细胞。

2.多核巨组织细胞

胞体大(直径50μm以上)，外形不规则，胞浆呈蓝色或灰蓝色，含有3～10叶核，核仁或显或隐。

3.吞噬型组织细胞

胞体大，外形不规则，单核或双核，核呈椭圆形，偏位，核染色质疏松，核仁隐约可见，胞浆丰富，含有被吞噬的红细胞、血小板、中性粒细胞、幼红细胞和细胞碎片。

此外，还有一些单核样组织细胞、淋巴样组织细胞和浆细胞样组织细胞，其意义不清楚，不作为诊断依据。

三、组织病理检查

受累组织的病理切片上可见多种形态的异常组织细胞和吞噬型组织细胞，以异常组织细胞为主，成片状或灶性，松散分布，组织结构被破坏。

四、组织化学染色检查

异常组织细胞的组织化学染色显示乙酰α萘酚酯酶、α抗胰蛋白酶和α糜蛋白酶阳性。免疫组织化学显示异常组织细胞的标志CD_68
(Kpl)和BerMAC_3
阳性。

第三节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

1. 血象

有全血细胞减少，血涂片中可见少量异常组织细胞和/或单核细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶染色和积分减低。血乳酸脱氢酶增高。

2. 骨髓象

有数量不等的多种形态的异常组织细胞、多核巨组织细胞、吞噬型组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞和浆细胞样组织细胞。

3. 组织病理检查

受累组织的病理切片上可见多种形态的异常组织细胞和吞噬型组织细胞，以异常组织细胞为主，成片状或灶性，松散分布，组织结构被破坏。

4. 组织化学染色检查

异常组织细胞的组织化学染色显示乙酰α萘酚酯酶、α抗胰蛋白酶和α糜蛋白酶阳性。免疫组织化学显示异常组织细胞的标志CD_68
(Kpl)和BerMAC_3
阳性。

5. 排除反应性组织细胞增生症

二、鉴别诊断

1.反应性组织细胞增生症

骨髓象有数量不等的组织细胞，但形态正常，无多核巨组织细胞，淋巴结结构正常，而且有原发病(如感染等)的存在，针对病因的治疗有很好的效果。

2.巨球蛋白血症

巨球蛋白血症临床表现有贫血和出血，肝、脾淋巴结肿大，有中枢和周围神经系统表现，视力障碍，雷诺现象；实验室检查可见全血细胞减少。但主要见于老年病人，骨髓、肝、脾和淋巴结中有浆细胞浸润，血清中IgM>10g/L，血液粘度增高。

3.骨髓转移癌

骨髓转移癌可见肝、脾和淋巴结肿大，全血细胞减少，网织红细胞减少，贫血呈进行性加重，外周血可见幼稚粒细胞和幼稚红细胞，但骨髓穿刺时“干抽”，骨髓可见转移癌细胞。

4.骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS虽也可呈全血细胞减少，网织红细胞减少，但骨髓增生活跃，至少有两系列以上的细胞呈病态造血，如外周血出现幼红细胞、粒细胞核分叶过少和胞浆内颗粒减少、巨大血小板，骨髓中出现环形铁粒幼细胞、小原始细胞、小巨核细胞等。

5.低增生性白血病

低增生性白血病也可呈全血细胞减少、网织红细胞减少、骨髓增生减低而易误诊为再障，但低增生性白血病的骨髓中原始细胞明显增多可与恶性组织细胞病相鉴别。

6.骨髓纤维化

骨髓纤维化可呈全血细胞减少、网织红细胞减少，但外周血可见幼稚粒细胞和幼稚红细胞，骨髓穿刺时“干抽”，脾显著肿大(巨脾)可与恶性组织细胞病鉴别开来。

第四节  治疗和研究进展

一、治疗

尚无有效的治疗方法，主要采用支持疗法或对症治疗，化疗可使少数患者病情缓解。

1.化疗

一般采用治疗恶性淋巴瘤的化疗方案。

(1)COPP方案：COPP方案为环磷酰胺600mg/m^2
，静脉注射，第1、8天；长春新碱1～2mg，静脉注射，第1、8天；甲基苄肼每天100mg/m^2
，口服，第1～14天；泼尼松每天40mg，口服，第1～14天。每3周重复一次。治疗6个疗程，然后巩固和维持治疗。有效率为63％，大多数复发较快。对儿童疗效较差。

(2)CHOP方案：CHOP方案为环磷酰胺750mg/m^2
，静脉注射，第1天；阿霉素50mg/m^2
，静脉注射，第1天；长春新碱1.4mg/m^2
，静脉注射，第1天；泼尼松100mg，口服，第1～5天。每21天重复一次。此方案应用较多。

2.支持治疗

发病时及治疗后常伴有严重的全血细胞减少，病人可表现明显的贫血、出血、感染和脏器功能损害，因而有力的支持治疗是化疗的保证。严重出血者，采用止血治疗和输浓缩血小板悬液；贫血严重者，可采用红细胞生成素和输红细胞悬液；对粒细胞缺乏者宜保护性隔离，积极预防感染。注意霉菌、厌氧菌及其他条件致病菌感染。如合并感染者要积极使用广谱高效的抗生素。注意保护脏器功能。近年来由于G-CSF、GM-CSF等造血因子的使用，使化疗后骨髓抑制时间缩短，抗生素使用减少，为大剂量化疗创造了条件。

3.造血干细胞移植

有学者采用HLA相合的异基因骨髓移植治疗一例，无病生存达19个月以上。临床上正在进一步探索。

二、研究进展

1.恶性组织细胞病是“零疾病(vanishing disease)”

到目前为止，恶性组织细胞病的诊断仍然以临床表现来确定，如发热、进行性衰竭、淋巴结病变、肝脾肿大和全血细胞减少。许多年来对于该病的形态学表现一直在争论。现在已经弄清楚，许多恶性组织细胞病是表达Ki 1的间变性大细胞淋巴瘤，与单核/巨噬细胞系统无关。此结论是根据组织病理学和免疫化学、最近还根据基因型研究得来的。因此恶性组织细胞病是“零疾病”。

2.真正的恶性组织细胞病

为了把真正的恶性组织细胞病与临床上的“恶性组织细胞病综合征”区别开来。有学者用形态学、细胞化学和免疫组织化学方法来识别组织细胞，而“恶性组织细胞”用形态学、细胞遗传学和分子遗传学来识别。所研究的病例中，7例中仅有1例是真正的组织细胞起源，3例是T细胞，1例是CD_30
细胞，1例是上皮细胞，只有1例不能鉴别来源(仅抗胰蛋白酶阳性)。因此要确定恶性组织细胞病，需进行新的分子遗传学研究。

(陈友华)

第十六章  过敏性紫癜

过敏性紫癜(allergic purpura，Henoch-Schonlein purpura)是一种常见的血管变态反应性出血性疾病，是由于机体对某些致敏的物质发生变态反应，引起广泛的毛细血管和小动脉无菌性炎症反应，使毛细血管和小动脉通透性增加，出现皮肤、胃肠道、关节和肾脏等的渗出性出血和水肿。

第一节  病因、发病机制及临床表现

一、病因和发病机制

1.病因

(1)食物：如鱼、虾、蟹、蛋和牛奶等。

(2)药物：抗生素类(如青霉素、链霉素等)、磺胺类、解热镇痛类药物等。

(3)感染：细菌(如溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和结核杆菌)、病毒(如风疹、水痘、麻疹和流感病毒等)和肠道寄生虫等。

(4)其他：如寒冷、花粉、昆虫咬伤和预防接种等。

2.发病机理

上述各种病因引起的抗原-抗体复合物沉积在毛细血管和小动脉的管壁上，并激活补体，吸引大量的中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等，释放出多种致炎物质，如组织胺、白三烯、前列腺素、血栓素、血小板第三因子和乙酰胆碱等，使毛细血管和小动脉通透性增加，出现皮肤、胃肠道、关节和肾脏等的渗出性出血和水肿。

二、临床表现

发病前1～3周常有低热、咽痛等上呼吸道感染的表现，大多数以皮肤紫癜为初发症状，少数以腹痛、关节疼痛、血尿等为首发表现。

1.皮肤型紫癜

以下肢和臀部分批出现呈对称分布、大小不等的斑丘疹样紫癜为主，可伴荨麻疹、水肿或多型性红斑，严重者可融合成大血泡，中心呈出血性坏死。少数可伴眼睑、口唇、手和足部等的局限性血管性水肿。

2.腹型(Henoch)紫癜

表现为腹痛、恶心、呕吐、便血等。腹痛部位以脐周和下腹部为主，有压痛，但无反跳痛。

3.关节型(Schonlein)紫癜

表现为踝、膝、髋、腕和肘关节的疼痛和肿胀，数日内消退。

4.紫癜性肾炎

表现为血尿和蛋白尿，有时可有管型尿和浮肿，大多数在皮肤紫癜发生后一周内出现，数周内恢复，但容易复发，部分可迁延不愈。

5.混合性紫癜

除皮肤紫癜外，腹型、关节型和紫癜性肾炎中有两种以上合并存在即为混合性紫癜。

6.其他少见型紫癜

如中枢神经系统(剧烈头痛、抽搐、瘫痪和昏迷)和呼吸系统的表现(咯血和哮喘)。

第二节  实验室检查、诊断和鉴别诊断

一、实验室检查

1. 血象

细菌感染引起者中性粒细胞可增高，寄生虫感染者嗜酸性粒细胞可增高，血小板数、血小板功能正常。

2.尿常规

紫癜性肾炎等尿中可见红细胞、蛋白和管型。

3.大便常规

腹型(Henoch)紫癜者大便隐血阳性。

4.束臂试验

阳性，其他的凝血功能正常。

5.组织病理学检查

受累部位皮肤真皮层的小血管周围有中性粒细胞聚集，血管壁有灶性纤维样坏死，上皮细胞增生和红细胞渗出到血管外。

6.免疫病理学检查

受累部位血管真皮层有IgG和C_3
沉着。

二、诊断

1.发病前1～3周常有低热、咽痛等上呼吸道感染的表现。

2.以下肢和臀部分批出现呈对称分布、大小不等的斑丘疹样紫癜为主，可伴荨麻疹、水肿或多型性红斑。

3.病程中可出现出血性肠炎、关节痛和紫癜性肾炎的表现。

4.束臂试验阳性，血小板数、血小板功能正常和其他的凝血功能正常。

5.病理学检查可见受累部位皮肤真皮层的小血管周围有中性粒细胞聚集，血管壁有灶性纤维样坏死，上皮细胞增生和红细胞渗出到血管外。受累部位血管真皮层有IgG和C_3
沉着。

6.能除外其他类型的紫癜。

三、鉴别诊断

1.急性特发性血小板减少性紫癜

发病见于冬春季，发病前常有上呼吸道感染，皮肤黏膜出血较严重。皮肤紫癜常见于四肢，以下肢为主，但不高出皮肤，实验室检查可见血小板明显减少，骨髓巨核细胞增多，幼稚巨核细胞比例增多，产血小板的巨核细胞减少，血小板相关抗体(PAIgG和PAC_3
)增多，血小板寿命缩短。

2.血管性紫癜

可出现皮肤黏膜出血，束臂试验阳性，但皮肤紫癜不高出皮肤，常无诱因，可自行消退。

3.血管性血友病

可有皮肤黏膜出血，如皮肤紫癜，月经增多，少数有关节腔、肌肉和内脏出血，但可有家族史，出血时间延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板粘附率降低，活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长，因子Ⅷ凝血活性(FⅧ：C)降低，vW因子抗原(vWF：Ag)减低可与过敏性紫癜区别开来。

4.腹型紫癜与急腹症

腹型紫癜的腹痛虽然剧烈，但腹痛的部位常不固定，无压痛和反跳痛，白细胞数不高，可与急性阑尾炎和胃肠穿孔等急腹症相鉴别。

5.关节型紫癜与风湿热

关节型紫癜以固定的关节疼痛为主，无发热，心脏炎，皮下结节，环形红斑，ASO和白细胞数多不增高。

第三节  治疗和研究进展

一、治疗

1.病因治疗

首要的是消除致病因素，如控制感染，避免服用可疑致敏的药物和食物，避免接触过敏原，如果怀疑肠道寄生虫，给予驱虫治疗。

2.抗过敏治疗

(1)肾上腺糖皮质激素：激素具有抗过敏及减低毛细血管通透性的作用，有很好的控制症状作用，能控制关节疼痛、减轻胃肠道症状、促进皮肤紫癜和血管神经性水肿的消退。采用泼尼松10mg，口服，一日3次。重症可加大泼尼松的剂量或用地塞米松10mg静脉滴注。用量根据症状改善情况调整，逐渐减量至停药。

(2)抗组胺药物：扑尔敏每次4mg，口服，一日3次；非那根每次25mg，口服，一日3次；息斯敏每次10 mg，口服，一日3次；特非拉定26 mg，口服，一日2次。

(3)稳定细胞膜的药物：10％葡萄糖酸钙10ml加入葡萄糖液中静脉缓慢注射，每日1次。

3.免疫抑制药物

对肾型患者或症状较重，病情迁延及对激素不敏感者，可选用免疫抑制剂。常用药物：环磷酰胺50mg，口服，一日2次；或环磷酰胺200mg，静脉注射，每周2次，连用4周；硫唑嘌呤50m，一日3次。免疫抑制剂疗程为1月。一般主张免疫抑制剂与肾上腺皮质激素合用。

4.手术治疗

小儿出现肠套叠时在综合治疗基础上可考虑手术治疗。

5.输血

有大量出血者，可适当输血。

二、研究进展

1.幽门螺杆菌与Henoch-Schonlein紫癜

Henoch-Schonlein紫癜是一种非血小板减少性的出血性疾病，其特征是免疫复合物沉积在小动脉、毛细血管和小静脉壁上，累及皮肤、关节、胃肠黏膜和肾小球。有学者发现该病患者胃有幽门螺杆菌，血清学检查也发现有幽门螺杆菌的感染。学者认为血清幽门螺杆菌阳性表现是Henoch-Schonlein紫癜的危险因素。

2.儿童和成人Henoch-Schonlein紫癜的特征

有学者观察了47例Henoch-Schonlein紫癜的儿童，3～5岁多发，在60个月的观测中，患者发病高峰在十二月至次年二月，累及的器官依次为皮肤(100%)、胃肠道(74.5%)、肾 (46.8%)和关节(42.6%)。有6例发生持续性肾脏疾病。有学者对73例儿童(＜14岁)和31例成人(＞20岁)进行了1年以上的追踪观察，发现儿童常在秋冬发病，成人常在夏冬发病。儿童和成人在胃肠道的表现频率是一致的，但儿童肾损害的表现频率比成人明显减少，儿童完全恢复的占绝大多数，而成人有40%出现血尿、10%发生肾功能不全。因此Henoch-Schonlein紫癜在儿童中是良性和自限的，而在成人则较严重。

(王琼玉)

第十七章  特发性血小板减少性紫癜

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)又称原发性或免疫性血小板减少性紫癜，是一种自身免疫性疾病。

该病发病率为1/万人，急性ITP以儿童多见，男女发病率相似，慢性ITP以成人多见，女性发病率高，男女发病率为3∶1。

第一节  病因和发病机制、临床表现及实验室检查

一、病因和发病机制

1.急性ITP

急性ITP儿童多见，多发生在病毒感染恢复期，因此认为由病毒抗原引起，可能是：

(1)病毒感染后，与相应的抗体形成免疫复合物，免疫复合物与血小板膜上的Fc受体结合，使血小板破坏增加。

(2)病毒抗原与血小板结合后改变了血小板的结构，使血小板的抗原性发生改变，导致自身抗体的形成，使血小板破坏增加。

(3)病毒抗原与血小板膜抗原有相同的部分，抗病毒抗体与病毒发生免疫反应的同时与血小板发生免疫反应，使血小板破坏增加。

2.慢性ITP

慢性ITP成人多见，发病机理与自身免疫有关。

(1)体液免疫异常：ITP病人的血小板自身抗体(血小板相关免疫球蛋白)增高，近年来发现ITP病人的血小板相关免疫球蛋白(PAIg)如PAIgG、PAIgA、PAIgM、PAC_3
均有增高，但以PAIgG增高的发生率最高。同时由于巨核细胞与血小板有相同的抗原性，因此PAIgG、PAIgA、PAIgM、PAC_3
可结合到血小板上，在破坏血小板的同时，也可结合到巨核细胞上，抑制成熟，使血小板生成减少。

(2)细胞免疫异常：近年来发现ITP病人的抑制性T淋巴细胞的数量和功能减低，而CD_4
+
和CD_8
+
双标记T淋巴细胞增多。

二、临床表现

1.急性型

(1)起病：常见于冬春季，发病前1~3周有上呼吸道感染史，如寒战和发热。病程多数有自限性，一般为4～6周，痊愈后很少复发。有10%～15%的急性型病人变为慢性。

(2)出血：常较严重，有皮肤黏膜和内脏出血。皮肤出血常见于四肢，以下肢为主；黏膜出血多见于鼻腔和口腔；严重者可见内脏出血，如消化道、泌尿道、生殖道、视网膜和颅内出血。

2.慢性型

(1)起病：多见于成年女性，起病缓慢隐袭。病程多达半年以上，常反复发作，每次发作持续数周或数月甚至数年，很少自然缓解，仅10%～15%的病人达到长期缓解。

(2)出血：相对较轻，有长期反复的皮肤黏膜出血和女性月经增多。皮肤出血常见以下肢为主；黏膜出血多见于鼻腔和齿龈；内脏出血少见。

(3)其他：可有贫血，少数病人脾脏轻度肿大。

三、实验室检查

1.血象

血小板数减少，急性型常低于20×10^9
/L，慢性型常在30×10^9
～80×10^9
/L，形态上可见体积增大、颗粒减少和染色过深等，少数病人可见血红蛋白降低。

2.毛细血管脆性试验常为阳性

3.出血时间延长

血块回缩不良和凝血酶原消耗不良。但凝血时间正常。

4.血小板相关免疫球蛋白(PAIg)的检测

PAIgG、PAIgA、PAIgM、PAC_3
均有增高，但以PAIgG增高的发生率最高。

5.血小板功能检测

血小板第3因子活动度降低，血小板粘附和聚集功能降低。

6.血小板寿命检测

寿命缩短。

7.骨髓

多数病人巨核细胞增多，并伴有成熟障碍，急性型者幼稚巨核细胞比例增多，慢性型者颗粒型巨核细胞比例增多，游离血小板少见。

第二节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

我国的诊断标准如下：

1.多次检查血小板数减少。

2.脾脏不肿大或轻度肿大。

3.骨髓检查巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍。

4.以下五条中应具备一条。

(1)强的松治疗有效。

(2)切脾治疗有效。

(3)PAIgG增多。

(4)PAC_3
增多。

(5)血小板寿命缩短。

5.排除继发性血小板减少症。

二、鉴别诊断

1.弥散性血管内凝血(DIC)

有多发性出血倾向，血小板数低于100×10^9
/L或进行性下降，但DIC有引起该病的原发病，有不易用原发病解释的微循环障碍和多发性微血管栓塞的症状和体征。实验室检查除血小板减少外，血浆纤维蛋白原小于1.5g/L或进行性下降或大于4g/L(肝病小于1.0g/L，白血病和其他肿瘤小于1.8g/L)；3P试验阳性；血浆FDP大于20mg/L(肝病大于60 mg/L)或D-二聚体大于1mg/L；凝血酶原时间缩短或延长3秒以上，或呈动态性变化(肝病延长5秒以上)；纤维蛋白溶解酶活性降低；抗凝血酶Ⅲ含量和活性降低；血浆因子Ⅷ：C活性低于50%。

2.再生障碍性贫血

有出血倾向，血小板数低于100×10^9
/L或进行性下降，但再生障碍性贫血还有全血细胞减少，网织红细胞绝对值减低，骨髓至少有一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)，骨髓小粒中非造血细胞增多，一般的抗贫血药物治疗无效。

3.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PHN)

PNH可有出血和血小板减少，但主要以贫血为主，网织红细胞计数正常甚至高于正常，骨髓红系增生，以中晚幼红细胞为主。尿含铁血黄素试验阳性、酸溶血试验及糖水溶血试验阳性、中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性率降低有助于鉴别。

4.骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS可有出血和血小板减少，但以贫血为主，网织红细胞减少，骨髓增生活跃，至少有两系列以上的细胞呈病态造血，如外周血出现幼红细胞、粒细胞核分叶过少和胞浆内颗粒减少、巨大血小板，骨髓中出现环形铁粒幼细胞、小原始细胞、小巨核细胞等不同于再障。

5.Evans综合征

Evans综合征是特发性血小板减少性紫癜与自身免疫性溶血性贫血共存，血小板减少和血管外溶血的表现，但无神经系统和肾脏功能异常的表现，尿含铁血黄素检查阴性，血中无破碎红细胞，Coomb's阳性系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮可呈全血细胞减少，但系统性红斑狼疮表现为颧部红斑，盘状红斑，光敏感，口腔溃疡，关节炎，浆膜炎，肾、神经系统、血液学和免疫学的异常，抗核抗体阳性可与再障鉴别。

6.血栓性血小板减少性紫癜(TTP)

有血小板减少所致的出血倾向，骨髓中巨核细胞数正常和增多，但多有成熟障碍。TTP还有微血管性溶血性贫血(皮肤苍白和黄疸)，神经和精神异常，可出现头痛，性格改变，神志异常，语言、感觉和运动障碍，抽搐，木僵，阳性的病理反射。这些异常具有一过性、反复性、多样性和多变性的特征。肾脏损害(蛋白尿、管型尿和肾功能损害等)和发热。实验室检查可见血红蛋白浓度降低，网织红细胞增高，可见较多的破碎红细胞(大于2%)和畸形红细胞，白细胞数可增高。尿蛋白阳性，可见管型。尿含铁血黄素检查阳性。血清间接胆红素增高；血中游离血红蛋白增高；结合珠蛋白减少。血尿素氮和肌酐增高。皮肤、齿龈、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾和肺等处的组织病理学检查可见小动脉和毛细血管中有均一性透明样血小板血栓，PAS染色阳性。血管内皮细胞增生，内皮下有透明样物质沉积，小动脉周围纤维化。栓塞局部可有坏死，但无炎性细胞浸润。

7.系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮可有血小板减少和骨髓中巨核细胞数正常和增多，但多有成熟障碍。但系统性红斑狼疮还表现为颧部红斑，盘状红斑，光敏感，口腔溃疡，关节炎，浆膜炎，肾、神经系统、血液学和免疫学的异常，抗核抗体阳性可与之鉴别。

第三节  治疗和研究进展

一、治疗

治疗方法可根据病情的急缓采用紧急治疗和长期治疗，急救处理是针对有严重的出血和血小板数在10×10^9
／L以下者，方法包括输血小板、大剂量静脉注射肾上腺糖皮质激素、大剂量静脉注射丙种球蛋白、血浆置换和脾切除。经过急救处理后，出血控制，血小板数增加，病情稳定，可转入长期治疗，方法有肾上腺糖皮质激素、脾切除、免疫抑制剂等。

1.紧急治疗

患者有严重的黏膜出血或颅内出血，或疑有颅内出血，血小板计数明显减低(＜l0×10^9
／L)时应该住院并紧急治疗，力争迅速控制出血，减少血小板破坏，提高血小板数，降低死亡率。常用方法如下。

(1)输血小板：如患者有严重的黏膜出血(鼻腔出血、月经过多、消化道或泌尿道出血)或有颅内出血(头痛、恶心、呕吐等颅内压增高症状，视物模糊、意识障碍、昏迷等现象)或疑有颅内出血者应紧急输注血小板。根据临床观察，输血小板1×10^11
/m^2
使患者血小板数增高约8×10^9
～10×l0^9
／L，用血细胞分离机一次从单一献血者可采集约4×10^11
的血小板，因此可使患者血小板数增高约15×10^9
/L～20×l0^9
／L，血小板应在6小时内输完，以达到最佳止血效果。所输入的血小板有效作用时间持续1～3天。

(2)静脉输注大剂量丙种球蛋白：剂量为每天0.4g／kg，连续用5天。

(3)血浆置换：血浆置换对除去患者血循环中的血小板抗体有暂时效果，但由于血浆置换需要特殊设备，价格昂贵，换血浆可能感染病毒性肝炎，抗凝剂引起继发性出血，仅在无法控制出血或采用各种治疗无效时才考虑使用。

(4)甲基泼尼松龙:甲基泼尼松龙1g／d×3d在30分钟内静脉注射，静脉注射甲基泼尼松龙的惟一指征是在出血威胁生命时作为紧急处理的方法，随后应改为泼尼松口服。

(5)脾切除：如上述治疗方法无效，出血持续存在并威胁生命时，应当紧急切脾。

2.常规治疗

(1)泼尼松：治疗过程分为四个阶段。

① 诱导阶段：确诊后即给予泼尼松1～2mg/kg·d口服，患者经过治疗后一般在2周内血小板开始上升，4～6周内完全缓解(血小板＞100×10^9
／L)。

② 减量阶段：如血小板数正常，每周减10mg直到30mg/d，再每两周减5mg直到15mg/d，再每两周减2.5mg直到10mg/d。

③ 维持阶段：10mg/d维持3～6个月。

④ 再减量阶段：如血小板数正常，每二周减2.5mg直到减完。

(2)脾切除。

(3)免疫抑制剂：免疫抑制剂是在肾上腺糖皮质激素和脾切除无效时采用的一种方法。常用的药物有长春生物碱(包括长春新碱和长春花碱)、环磷酰胺、硫唑嘌呤和秋水仙碱。

① 长春生物碱：长春生物碱包括长春新碱或长春花碱，长春生物碱治疗后完全持久的缓解率约5%～10％。剂量：VCR 0.02mg／kg(或1～2mg/d)或VLB 0.1mg／kg(或5～10mg/d),每周静脉给药1次，共4～6次。

② 环磷酰胺：经环磷酰胺治疗后约15%～25％患者能获完全缓解，切脾后和近期发病者效果要好些。每天l～2mg／kg(或100～200mg)分3次口服，2～10周出现疗效，如能够获得完全缓解则可继续治疗2～3个月。静脉给药按300～600mg／m^2
，每3周给1次。

③ 硫唑嘌呤：12％的ITP患者可获得完全缓解，约50％患者的血小板数可达安全水平，其疗效缓慢需长期治疗，剂量每天l～4mg／kg，分3次口服。

3.其他治疗

(1)环胞素A：Kelsey在1985年首次用环胞素A治疗1例重症难治性ITP患者取得缓解，但很快复发。由于观察例数太少，治疗效果难以肯定。剂量：每天4～12mg／kg口服。

(2)抗人免疫球蛋白：

① 抗Rh球蛋白：从小剂量(0.1mg)的抗Rh球蛋白(IgG Anti-Rho)开始至大剂量(4.5mg)，连用5天。疗效：24%缓解、36%部分缓解、40%无效。由于疗效短暂，故需用该药和其他药物维持治疗。抗Rh球蛋白治疗无免疫抑制作用，价格低廉。副作用有溶血和暂时性Coomb’s试验阳性。

② 抗淋巴细胞球蛋白：抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyte globin)10～15mg/kg，静脉注射，连用4～8天。部分可获得完全缓解,不需维持治疗。

(3)干扰素：用重组α-干扰素治疗难治性ITP，剂量：3×10^6
U／次，每周3次，连用4周，血小板恢复正常后给予维持(每周1次)。

(4)达那唑:达那唑治疗成人ITP,有效率为25％～65%，但疗效出现较慢。剂量：达那唑0.2g，2～4次／d，持续2个月以上。

(5)氨肽素：氨肽素(Ampeptide elemente)成人用量1g，每日3次，连用2个月，无效可停药，有效者继续服用。无明显副作用。

(6)维生素C:维生素C2g／d,口服2～12周，27%完全缓解，54%部分缓解，18%无效。少数患者停药后复发。本药无副作用，疗法安全方便价廉。

二、研究进展

1.ITP患者多药耐药-1的表达增加

多药耐药-1的特征是药物通过P-gp而排出，减少细胞内药物的水平，降低其药物效果。ITP的治疗包括作用于P-gp的酶作用物。有学者研究了30 例ITP(9例难治性，5例药物依赖, 14例对治疗有反应，2例病情稳定)，通过密度梯度离心分离外周血单个核细胞，用柔红霉素孵育(P-gp排出的带荧光的药物)，用流式细胞仪分析P-gp的功能活性，结果用能排出柔红霉素的淋巴细胞百分比表示。结果显示ITP患者伴P-gp活性的淋巴细胞数目增加(12.3%±16%)(对照为0.87%±0.72%)，难治性ITP组的P-gp功能高于药物依赖、对治疗有反应和病情稳定者。因此ITP的P-gp活性增高与临床结果和治疗反应差有关。P-gp的功能影响治疗效果。

2.将来治疗ITP的方法

(1)清除幽门螺杆菌；

(2)血小板生成素；

(3)抗CD_40
L单克隆抗体；

(4)抗CD_20
单克隆抗体；

(5)脾放射治疗。

3.难治性慢性ITP治疗的新方法

(1)Rituximab：Rituximab是抗CD_20
抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，是第一次用于治疗NHL的单克隆抗体，现已广泛的用于临床。CD_20
抗原是很好的靶抗原，因为它在B细胞上广泛表达而不易脱落。Rituximab的作用机制是其在与CD_20
抗原结合后，其Fc部分与效应细胞(细胞毒T细胞和自然杀伤细胞)的Fc受体结合，触发细胞溶解，引起细胞死亡；同时激活补体，导致细胞溶解；导致细胞膜的钙通道的变化，使细胞内钙水平增高，这使靶细胞停止在G_1
期，细胞成熟受抑制而发生凋亡。用法：375mg/m^2
，静脉滴注，每周一次，连用四周。常见的副作用有发热、寒战、恶心、瘙痒、盗汗、皮疹、乏力、头痛和一过性高血压等。缓慢输注或暂时停止输注可以缓解上述症状。有学者用Rituximab治疗20例复发和难治性的ITP (其中1例伴中性粒细胞减少,2例伴发结缔组织疾病，2例伴B细胞增殖性疾病)。20例中13例有效，9例完全恢复，4例部分恢复。Rituximab是治疗ITP有希望的免疫治疗药物。

(2)自身造血干细胞移植：14例难治性的ITP用类固醇激素、脾切除、静脉用免疫球蛋白和细胞毒药物以及免疫调节药物都已失败。后来采用大剂量的环磷酰胺(50 mg/kg·d)加G-CSF动员，免疫磁珠分选CD_34
+
细胞。再行自身造血干细胞移植。治疗相关反应有暂时出血和中性粒细胞减少，中性粒细胞数在9±0.6天达0.5×10^9
/L。6例患者在随访的42个月中获得了持续完全缓解，而不需任何治疗。2例获得了持续部分缓解(血小板明显增加、用药减少和出血停止)。

(高清平)

第十八章  血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种消耗性的血小板减少性疾病，女多于男，大多数年龄为10~40岁。

第一节  病因、发病机制、临床表现和分型

一、病因和发病机制

多数病因未明，称原发性TTP；继发性TTP者的原因为感染(病毒、细菌和分支杆菌)、药物(丝裂霉素、顺铂、环孢素A、喹啉、噻氯匹定、氯吡格雷等)、实体瘤、造血干细胞移植、妊娠、外科手术、系统性红斑狼疮、艾滋病等。

最近对TTP发病机制的研究表明，患者vWF-裂解蛋白酶(ADAMTS-13)缺乏(基因突变和抑制性抗体所致)，不能将微血管内皮细胞损伤时释放的超大分子vWF多聚体裂解，超大分子vWF多聚体使血小板粘附和聚集，导致损伤的微血管内血小板血栓形成和TTP的发生。

二、临床表现

1.血小板减少所致的出血倾向

皮肤和内脏的出血，但血小板减少的程度与出血严重程度不成比例。

2.微血管性溶血性贫血

皮肤苍白和黄疸。

3.神经和精神异常

可出现头痛，性格改变，神志异常，语言、感觉和运动障碍，抽搐，木僵，阳性的病理反射。这些异常具有一过性、反复性、多样性和多变性的特征。

4.肾脏损害

蛋白尿、管型尿和肾功能损害等。

5.发热

多为低、中度发热。

仅有前三项同时存在称三联征，如五项同时存在称五联征。

三、分型

1.根据病程分型

(1)急性：起病快，治愈后至少6个月内不复发。

(2)慢性：病情反复迁延。

(3)复发性：治愈后6个月内复发。在1个月内复发称近期复发，在1个月后复发称远期复发。

2.根据病因分型

(1)特发性：无特殊病因可寻，多数属此型。

(2)继发性：有特殊病因可寻。

第二节  实验室检查、诊断和鉴别诊断

一、实验室检查

1.血象

血小板数明显减少，血红蛋白浓度降低，网织红细胞增高，可见较多的破碎红细胞(大于2%)和畸形红细胞，白细胞数可增高。

2.骨髓象

骨髓中巨核细胞数正常和增多，但多有成熟障碍。

3.尿液分析

尿蛋白阳性，可见管型。尿含铁血黄素检查阳性。

4.溶血性贫血的检查

血清间接胆红素增高；血中游离血红蛋白增高；结合珠蛋白减少。

5.肾功能检查

血尿素氮和肌酐增高。

6.组织病理学检查

皮肤、齿龈、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾和肺等处的组织病理学检查可见小动脉和毛细血管中有均一性透明样血小板血栓，PAS染色阳性。血管内皮细胞增生，内皮下有透明样物质沉积，小动脉周围纤维化。栓塞局部可有坏死，但无炎性细胞浸润。

二、诊断

1. 有三联征和五联征。

2. 血象中血小板数明显减少，血红蛋白浓度降低，网织红细胞增高，可见较多的破碎红细胞(大于2%)和畸形红细胞，白细胞数可增高。

3. 骨髓中巨核细胞数正常或增多，但多有成熟障碍。

4. 尿液分析可见尿蛋白阳性，可见管型。

5. 血清间接胆红素增高；血中游离血红蛋白增高；结合珠蛋白减少。尿含铁血黄素检查阳性。

6. 血尿素氮和肌酐增高。

7. 组织病理学检查：皮肤、齿龈、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾和肺等处的组织病理学检查可见小动脉和毛细血管中有均一性透明样血小板血栓，PAS染色阳性。血管内皮细胞增生，内皮下有透明样物质沉积，小动脉周围纤维化。栓塞局部可有坏死，但无炎性细胞浸润。

8. 除外其他原因引起的血小板减少。

三、鉴别诊断

1. 弥散性血管内凝血(DIC)

DIC有血小板减少和溶血的表现，但DIC有原发病的表现，临床表现有多发性出血倾向，有不易用原发病解释的微循环障碍以及多发性微血管栓塞症状和体征，实验室检查有血小板数低于100×10^9
/L或进行性下降(肝病和白血病患者可低于50×10^9
/L)，血浆纤维蛋白原小于1.5g/L或进行性下降或大于4g/L(肝病小于1.0g/L，白血病和其他肿瘤小于1.8g/L)，3P试验阳性，血浆FDP大于20mg/L(肝病大于60 mg/L)或D-二聚体大于1mg/L，凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化(肝病延长5秒以上)，纤维蛋白溶解酶活性降低，抗凝血酶Ⅲ含量和活性降低，血浆因子Ⅷ：C活性低于50%。

2.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PHN)

PNH有血小板减少和血管内溶血(网织红细胞增高，血清间接胆红素增高；血中游离血红蛋白增高；结合珠蛋白减少，尿含铁血黄素检查阳性)的表现，但PNH患者出血、感染较轻；骨髓红系增生，且以中晚幼红细胞为主；酸溶血试验及糖水溶血试验阳性；中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性率降低有助于鉴别。

3.Evans综合征

Evans综合征是特发性血小板减少性紫癜与自身免疫性溶血性贫血共存，血小板减少和血管外溶血的表现，但无神经系统和肾脏功能异常的表现，尿含铁血黄素检查阴性，血中无破碎红细胞，Coomb's阳性。

4.系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮可有血小板减少和血管外溶血的表现，但系统性红斑狼疮表现为颧部红斑，盘状红斑，光敏感，口腔溃疡，关节炎，浆膜炎，肾、神经系统、血液学和免疫学的异常，抗核抗体阳性可与之鉴别。

第三节  治疗和研究进展

一、治疗

1. 去除病因

对于继发性TTP要积极治疗原发病。继发性TTP可见于妊娠、各种肿瘤、器官和组织移植、感染(大肠杆菌和痢疾杆菌感染)、结缔组织病(如系统性红斑狼疮)、免疫性疾病以及药物、毒物(如丝裂霉素、顺铂、环孢霉素A和喹啉等)作用等，因此对原发病进行积极的治疗可有助于TTP治疗和防止复发。

2.血浆置换

血浆置换为治疗TTP的首选方法。每次置换40～80ml/kg·d，每日一次，直到缓解(神经系统症状消失、血乳酸脱氢酶和血小板恢复正常)。危重病人可增加每次置换量(100～140ml/kg·d)，其机理是通过血浆置换把巨大的vWF多聚体、血小板聚集蛋白P37和Calpain等去除，而补充多聚体清除酶、前列环素I_2
和组织纤溶酶原激活物。

3.新鲜冰冻血浆输注

如果无血浆置换的条件，可采用新鲜冰冻血浆输注。一般为30ml/kg·d，每日一次，直到症状缓解(神经系统症状消失、血乳酸脱氢酶和血小板恢复正常)。其机理是通过补充多聚体清除酶而达到治疗效果，但因其可引起血容量增高而增加心脏负担，有一定的危险。

4.血小板聚集抑制剂

常用低分子右旋糖酐500ml/d加潘生丁400mg/d静脉滴注。

5.肾上腺糖皮质激素

静脉滴注地塞米松20mg/d或泼尼松1～2mg/kg·d口服。

6.血液透析

伴肾功能不全时可加用血液透析。

二、研究进展

最近对TTP发病机制的研究表明患者vWF-裂解蛋白酶(ADAMTS-13)缺乏(基因突变和抑制性抗体所致)，不能将微血管内皮细胞损伤时释放的超大分子vWF多聚体裂解，超大分子vWF多聚体使血小板粘附和聚集，导致损伤的微血管内血小板血栓形成和TTP的发生。

自从1997年Furlan等报告慢性复发性TTP患者血浆中vWF-裂解蛋白酶(ADAMTS-13)活性缺乏以来，随后Furlan和Tsai等发现无家族史的急性TTP患者都有vWF-裂解蛋白酶缺乏，其中6/4～6/5的患者可检测出vWF-裂解蛋白酶的抑制物，主要为IgG；有家族史的急性TTP患者均末检测到vWF-裂解蛋白酶活性，但无vWF-裂解蛋白酶的抑制物存在。通过ADAMTS-13基因检测发现有家族史的患者有该基因的突变，而获得性(无家族史)患者血清中存在ADAMTS-13的抑制性抗体。

与TTP极为相似的溶血性尿毒综合征患者血浆的vWF-裂解蛋白酶活性正常，也无抗vWF-裂解蛋白酶的自身抗体。TTPvWF-裂解蛋白酶活性缺乏已被多数的研究证实，但对其特异性尚有不同看法。现已发现少数特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、弥散性血管内凝血、急性白血病及正常人的血浆vWF-裂解蛋白酶活性亦降低。

最近有学者调查了309例血栓性微血管病(TMA)患者中508份血浆标本的ADAMTS-13活性，结果ADAMTS-13活性<5% 的患者另外检测出了抑制性抗体。在特发性TTP患者中有60%明显缺乏ADAMTS-13活性，而111例HUS不缺乏ADAMTS-13活性。在ADAMTS-13活性<5%的患者中，并非全部是TTP，ADAMTS-13的抑制性抗体的检测有助于区别原发性TTP和获得性TTP。

有关vWF-裂解蛋白酶分子结构的研究也取得了进展。Gerritsen等从正常人血浆中分离纯化了vWF-裂解蛋白酶，它的分子量有四种，分别为150、140、130与110 kU，其氨基端的氨基酸次序完全相同，是vWF-裂解蛋白酶纯化过程中的不同降解产物。

通过人类基因组资料证实vWF-裂解蛋白酶属于金属蛋白酶ADAMTS亚家族的新成员，vWF-裂解蛋白酶的基因定位于染色体9q34区，cDNA分子量为4.6 kU，在肝脏合成1 427个氨基酸残基的蛋白前体，去除信号肽与前导肽后即为成熟的酶原。后者含有ADAMTS结构，故命名为ADAMTS13。

(高清平)

第十九章  血小板功能缺陷性疾病

血小板功能缺陷性疾病是指血小板计数正常，而出血时间延长的一组疾病。近年来由于血小板亚微结构及血小板功能等方面的研究发展相当迅速，其中在血小板膜结构和功能的研究方面，已逐渐趋向血小板的膜外衣(或称糖鞘，是血小板的粘附部位)、单位膜(是血小板外周区中层，供给血液凝固的脂质激活剂)、膜下区和膜下区的微管、微丝等方面的生理功能和生化反应，因而发现血小板功能缺陷的情况日益增多。目前，临床上对于血小板功能缺陷性疾病的归类诊断，主要根据血小板功能的实验室检查，如血小板粘附功能、血小板聚集功能(第1聚集波)、血小板释放功能(第2聚集波)以及血小板的生物化学成分等异常情况，可将血小板功能缺陷性疾病分为遗传性和获得性两大类。①遗传性血小板功能缺陷:血小板粘附功能缺陷(血管性血友病、巨型血小板病、胶原无效性血小板病)；血小板聚集功能缺陷(血小板无力症)；血小板释放功能缺陷(原发性血小板病、贮藏池疾病、轻型血小板病、血小板第3因子释放功能障碍)；血小板功能缺陷伴其他遗传性疾病。②获得性血小板功能缺陷。

第一节  血管性血友病

血管性血友病又称von Willebrand病。

一、发病年龄

发病年龄从出生到50岁，多数在儿童时期发病，但出血症状随年龄的增长而逐渐减轻。

二、出血部位和特点

新生儿表现为脐带出血不止，成人表现最常见的为皮肤和黏膜出血，如皮肤紫癜和瘀斑、鼻衄、龈血和外伤后出血不止，女性常表现为月经过多和分娩大出血，少数表现为消化道和泌尿道出血。

三、临床分型(见表6-19-1)

表6-19-1　 血管性血友病临床分型

四、实验室检查

1.血小板数量和形态正常。

2.出血时间延长。

3.阿司匹林耐量试验阳性。

4.血小板粘附率降低。

5.活化的部分凝血活酶时间延长或正常。

6.因子Ⅷ凝血活性(FⅧ:C)减低或正常。

7.因子Ⅷ相关抗原(ⅧR:Ag)活性减低或正常。

8.排除其他血小板功能缺陷性疾病。

9. 实验室分型检查

(1)vWF:Ag的交叉免疫电泳：除1和2N型外，其他可出现异常的免疫沉淀图形。

(2)瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应(RIPA)：除2B和血小板增加外，其他均减低。

(3)WF:Ag多聚体结构分析：1、2M和2N型正常，2A型高分子和中分子多聚体缺如，2B型高分子多聚体缺如，但存在部分中分子多聚体。

五、诊断

我国诊断标准如下：

1.大多有家族史。

其中大多数属常染色体显性遗传(AD)，少数为常染色体隐性遗传(AR)。

2.出血。

新生儿表现为脐带出血不止，成人表现最常见的为皮肤和黏膜出血，如皮肤紫癜和瘀斑、鼻衄、龈血和外伤后出血不止，女性常表现为月经过多和分娩大出血，少数表现为消化道和泌尿道出血。

3.血小板数量和形态正常。

4.出血时间延长。

5.阿司匹林耐量试验阳性。

6.血小板粘附率降低。

7.活化的部分凝血活酶时间延长或正常。

8.因子Ⅷ凝血活性(FⅧ:C)减低或正常。

9.因子Ⅷ相关抗原(ⅧR:Ag)活性减低或正常。

10.排除血小板功能缺陷性疾病。

第二节  血小板无力症

血小板无力症(thrombasthemia)又称Glanzmann病，是一种常染色体隐性遗传性血小板功能缺陷性疾病。男女均可得病，双亲都可以遗传，与近亲婚配也有关系。

一、临床表现

患者往往在幼年期即有出血表现，如皮肤瘀斑、黏膜出血和鼻出血，特别是外伤后不易止血，常为就医的主要原因。女性患者可有月经过多、子宫出血、产程中或产后出血等。偶有血尿和肠道出血，而关节出血少见。出血严重的需要输血后才能止血，也有报道出血致死的病例。

二、实验室检查

本病的实验室检查特点：出血时间明显延长，血块回缩大多数不良，甚至延至24小时仍不回缩；血小板计数和血小板形态正常；血浆凝血因子(部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶凝固时间)正常，部分病例可有凝血酶原消耗不良；血小板对胶原的粘附性正常，而对玻珠柱的粘附率明显降低；血小板的聚集性和释放反应的改变较为显著，血小板对各种浓度的ADP及其他诱导剂，如肾上腺素、凝血酶和胶原等的诱发均不产生聚集反应，而对瑞斯托霉素和牛因子Ⅷ可出现聚集反应；凝血酶和胶原可以使本病患者的血小板发生正常的ATP消耗，有伪足形成和脱颗粒作用，同时也可以使ADP和血小板第4因子的释放反应正常以及前列腺素的合成正常等。但血小板第3因子有效性试验降低；外周血涂片的血小板往往分散，孤立分布。

三、诊断标准：

1. 常染色体隐性遗传。

2. 自幼有出血症状，表现为中度或重度皮肤、黏膜出血，可有月经过多，外伤手术后出血不止。

3. 血小板计数正常。血涂片上血小板散在分布，不聚集成堆。

4. 出血时间延长。

5. 血块收缩不良，也可正常。

6. 血小板聚集试验：加ADP、肾上腺素、胶原、凝血酶、花生四烯酸均不引起聚集；少数加胶原、花生四烯酸、凝血酶有聚集反应。加瑞斯托霉素，聚集正常或减低。

7. 血小板玻珠滞留试验减低。

8. 血小板膜糖蛋白(GP)：Ⅱb／Ⅲa(CD_41
／CD_61
)减少或有质的异常。

第三节  鉴别诊断

一、血友病

男性患者，有或无家族史。有家族史者符合X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性传递。临床表现为关节腔、肌肉、皮肤黏膜和内脏出血，关节腔的反复出血可导致关节僵硬，肌肉萎缩，最后丧失功能而变成残废。深部组织的出血可引起血肿。轻微的创伤和手术后出血不止。还可表现为消化道、泌尿道、呼吸道和颅内的出血。实验室检查可见毛细血管脆性试验(CFT)阴性；出血时间(BT)正常；血小板计数(PLT)正常；凝血时间(CT)延长；凝血酶原时间(PT)正常；活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长；APTT纠正试验因子Ⅷ凝血活性减少。

二、尿毒症

临床上经常表现有出血倾向。血小板第3因子活性降低和释放障碍，血小板粘附率减弱；血小板对胶原和肾上腺素诱导的聚集反应也有障碍。对ADP诱发的聚集反应减低，血小板往往在第1聚集波之后很快即发生散聚，而第2聚集波也有障碍。

三、肝脏疾病

肝脏病患者既有凝血因子(如维生素K依赖性凝血因子)的缺陷，又有血小板数减少和血小板功能缺陷，同时还有纤溶亢进等因素的异常。血小板第3因子有效性减低，血小板膜缺乏GPIb，血小板粘附性降低和血小板聚集性异常。肝病时的血小板对凝血酶和ADP诱导的聚集反应也有障碍。纤溶亢进所产生的大量纤维蛋白降解产物碎片X和Y增多。

四、真性红细胞增多症

血小板增加，外周血涂片的血小板直径往往增大而呈异形，也可见到巨核细胞的碎片。血小板功能缺陷，血小板第3因子有效性减低，血小板粘附率下降；血小板对肾上腺素诱导的聚集性明显降低，对ADP和胶原的聚集性也有所降低。

五、原发性血小板增多症

本病的特点是不明原因的血小板增多，出血时间明显延长，并有出血倾向。患者常伴有血小板功能的缺陷，其中以血小板聚集功能的缺陷较为明显。血小板对肾上腺素诱导的聚集反应明显降低或完全无反应，对ADP诱导的聚集反应可有中度降低，对胶原诱导的聚集反应多数正常。血小板对玻珠柱的粘附率降低。血小板第3因子有效性降低或正常。

第四节  治    疗

一、止血治疗

1.输血小板

输注血小板是止血的最有效的方法。适应于血小板数少于20×10^9
/L或血小板数虽不减少，但出血症状严重者；围手术期控制出血；伴有分娩后出血者。

输血小板一人份，可将血小板提高20×10^9
/L。急性出血或出血较重者每3天输一次，直至出血停止或伤口愈合。对输注血小板效果不佳者，应区别是否由反复血小板输注后产生特异性同种抗体所致。如果确有同种免疫性抗体存在，可给予激素治疗，以达到治疗效果。如果加类固醇激素治疗效果仍然不好者，应选用HLA相合的供血小板者，若无条件可先进行血浆置换术，每次换出血浆量1升，输入等量血型相同的新鲜冰冻血浆，每日或隔日一次，经3次后，再行血小板输注。

2.激素治疗

类固醇皮质激素可降低毛细血管通透性，减轻出血症状。泼尼松40～60mg，口服，一日一次；或地塞米松10mg，静脉滴注，一日一次。

3.纤溶抑制剂

6氨基己酸4～6g，加入生理盐水中静脉滴注。

4.局部止血

二、脾切除

脾切除可用于伴有血小板减少，反复中度以上出血，应用大量血小板浓缩物输注效果不佳者；或证实有同种免疫抗体；或经检测血小板寿命缩短者。经过充分术前准备(如补充血小板浓缩物、新鲜冰冻血浆、冷沉淀等)可考虑脾切除术，使出血症状改善。

三、异基因造血干细胞移植

本组疾病属遗传性疾病，根治的办法不多。有报道行异基因骨髓移植治愈血小板无力症病例有效。

(陈友华)

第二十章  血  友  病

血友病是一组遗传性凝血因子缺乏和功能障碍所致的出血性疾病，可分为血友病甲(因子Ⅷ凝血活性或FⅧ:C缺乏)和血友病乙(因子Ⅸ缺乏)两型。临床上以血友病甲最常见，占80%，血友病乙占20%。血友病甲和血友病乙为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性传递。血友病的遗传规律如图6-20-1所示。

(注：h为突变的基因，Xh
Y为男性患者，Xh
Xh
为女性患者，XX、XY为健康者，Xh
X为携带者)

图6-20-1遗传规律

由于血友病甲缺乏因子Ⅷ凝血活性，血友病乙缺乏因子Ⅸ，使凝血过程第一阶段的凝血活酶生成障碍，导致出血。

第一节  临床表现和实验室检查

一、临床表现

出血是血友病的主要特点，表现为关节腔、肌肉、皮肤黏膜和内脏出血，其中血友病甲症状重，血友病乙症状较轻。

1.关节腔出血

关节出血是血友病的主要特征之一，多见膝关节腔出血(或婴儿期为踝关节腔)，其他依次为髋、肘、腕和肩关节腔出血，反复出血可导致关节僵硬，导致永久性的关节破坏、骨质疏松、关节活动受限、畸形，肌肉萎缩，最后丧失功能而变成残废。

2.肌肉和深部组织出血

肌肉和深部组织出血可引起血肿，巨大的血肿可压迫周围的神经和组织，出现相应的压迫症状。如压迫神经可引起疼痛和麻痹症状，压迫血管可引起坏疽。

3.皮肤黏膜出血

大多数由于轻微的创伤和手术后而导致皮肤黏膜出血不止。

4.内脏出血

可表现为消化道、泌尿道、呼吸道和颅内的出血。

二、实验室检查

1.初筛试验

(1)毛细血管脆性试验(CFT)：阴性。

(2)出血时间(BT)：正常。

(3)血小板计数(PLT)：正常。

(4)凝血时间(CT)：延长。

(5)凝血酶原时间(PT)：正常。

2.确诊试验

(1)因子Ⅷ凝血活性减少。

(2) 活化的部分凝血活酶时间(APTT)：延长。

(3)APTT纠正试验(见表6-20-1)：

表6-20-1　活化的部分凝血活酶时间(APTT)纠正试验

第二节  诊断标准、分型标准及鉴别诊断

一、诊断标准

1.男性患者，有或无家族史。有家族史者符合X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性传递。

2.关节腔、肌肉、皮肤黏膜和内脏出血，关节腔的反复出血可导致关节僵硬，肌肉萎缩，最后丧失功能而变成残废。深部组织的出血可引起血肿。轻微的创伤和手术后出血不止。还可表现为消化道、泌尿道、呼吸道和颅内的出血。

3.毛细血管脆性试验(CFT)：阴性。

4.出血时间(BT)：正常。

5.血小板计数(PLT)：正常。

6.凝血时间(CT)：延长。

7.凝血酶原时间(PT)：正常。

8.活化的部分凝血活酶时间(APTT)：延长。

9.因子Ⅷ凝血活性减少。

二、分型标准

1.重型

因子Ⅷ凝血活性小于1%，表现为关节腔、肌肉、皮肤黏膜和内脏出血。

2.中型

因子Ⅷ凝血活性为2%～5%，可有关节腔、肌肉出血，但较轻。

3.轻型

因子Ⅷ凝血活性为6%～25%，少见关节腔、肌肉出血。

4.亚临床型

因子Ⅷ凝血活性为26%～45%，仅在严重创伤或手术后出血。

三、鉴别诊断

1.因子Ⅺ缺乏症

为常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，父母均可传递，临床出血轻。实验室检查有凝血活酶生成不良，正常吸附血浆和正常血清均能纠正，血浆因子Ⅺ活性减低。

2.血管性假血友病

大多有家族史，其中大多数属常染色体显性遗传(AD)，少数为常染色体隐性遗传(AR)。新生儿表现为脐带出血不止，成人表现最常见的为皮肤和黏膜出血，如皮肤紫癜和瘀斑、鼻衄、龈血和外伤后出血不止，女性常表现为月经过多和分娩大出血，少数表现为消化道和泌尿道出血。实验室检查可见血小板数量和形态正常；出血时间延长；阿司匹林耐量试验阳性；血小板粘附率降低；活化的部分凝血活酶时间延长或正常；因子Ⅷ凝血活性(FⅧ:C)减低或正常；因子Ⅷ相关抗原(ⅧR:Ag)活性减低或正常；vWF:Ag的交叉免疫电泳可出现异常的免疫沉淀图形；瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应(RIPA)。

第三节  治    疗

一、对症处理

血友病的常见症状为出血，包括关节血肿、肌肉出血、血尿、外科手术后的出血不止等。因此首先应避免外伤、剧烈活动等出血诱发因素。一旦有活动性出血，应积极开展止血治疗，如明胶海绵、凝血酶等局部止血，并应止动。

二、替代疗法

替代疗法目前仍为血友病的主要治疗方法，并尽可能早期治疗。替代疗法的基本原理即从外界补充患者体内缺乏的凝血因子，以纠正其凝血障碍。关于替代疗法的剂量，要根据出血部位、出血程度、出血持续时间、体内因子活性以及有无并发症等而确定(见表6-20-2)。1个单位的因子Ⅷ或Ⅸ相当于1ml正常人的新鲜血浆所含的浓度。一般每输注1单位的血浆因子可提高2%的因子活性，因子Ⅷ的输注为每天两次或连续输注。

表6-20-2 替代疗法与因子活性出血程度的关系

血友病乙与血友病甲的治疗相似，虽然因子Ⅸ在体外较为稳定，但在体内可迅速向组织弥散，故血浆半衰期较短，因此临床上需大量输注新鲜或新鲜冰冻血浆(40～60单位/kg)，使因子Ⅸ活性到25%以上，达到止血和替代的效果，对于有外伤手术和深部出血时，应使用因子Ⅸ浓缩制剂，使血浆因子Ⅸ浓度或活性提高到40%以上，以达到有效的止血和替代治疗。

三、关节积血、肌肉血肿、血尿的处理

关节积血为血友病最常见的临床表现。常反复发作，应及时治疗，防止关节畸形。急性者可采取替代治疗。出血量大，疼痛剧烈者可给予皮质激素治疗。慢性关节病除积极治疗原发病外，还应防止关节变形。

新发生的肌肉血肿，以替代疗法为主。因子制剂30U/kg，1天1次或2次，连续3天。

血尿者也应及时采取替代疗法，同时要尽量将肾脏血液排出体外，可鼓励患者多饮水，并用利尿剂。不宜用抗纤溶药物。

四、基因疗法

血友病属单基因遗传病，因子Ⅷ和因子IX的表达相对而言不需要十分精确的调控及高度特异的组织。只要患者的凝血因子恢复正常水平的5%～10%，就会有明显的治疗效果。因此血友病被认为是基因治疗极好的研究对象。血友病基因治疗的方法分为体外途径和体内途径。前者是用携带有凝血因子基因的载体在体外转导靶细胞，然后将这种修饰过的细胞回输患者体内，使带有因子基因的细胞在体内表达，从而达到治疗目的。后者是将携带有目的基因的载体直接注射到血流或组织中去，基因修饰发生在体内。近来血友病的基因治疗研究取得了很大进展，主要是采用逆转录病毒和腺病毒作为载体，在体细胞水平进行操作，已经成功地在许多细胞中表达了较高水平的凝血因子VⅢ或IX，并使动物模型的表型得以长期纠正(小鼠试验，治疗水平的人因子VⅢ可保持9个月之久)。但同其他疾病的基因疗法一样，血友病的基因治疗也存在许多缺陷，有待进一步改进。

五、其他治疗

1.肾上腺皮质激素

可降低血管脆性和通透性，减轻出血所致的炎症反应，加速血肿吸收、抑制纤溶等。输血浆时同时给予。

2.抗纤溶剂

保护已形成的少量凝血块不被溶解，加速止血。

3.1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素

仅对部分轻、中型血友病有效。

4.心理治疗

做好患者及其周围亲友的工作，消除患者的紧张、恐惧等心理负担。

(王琼玉)

第二十一章  弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coaguulation，DIC)是由许多疾病引起的一组严重的出血综合征。其特征是凝血功能亢进，在微血管内形成广泛的微血栓，导致消耗性的低凝和继发性的纤溶亢进等病理变化。临床以出血、栓塞、微循环障碍和溶血等为特点。

第一节  病因、发病机制、临床表现和实验室检查

一、病因和发病机制

1.病因

引起DIC的疾病很多，常见的有：

(1)感染性疾病：

① 细菌感染：如脑膜炎双球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌等感染。

② 病毒感染：如流行性出血热、重症肝炎、水痘和风疹等。

③ 原虫感染：如恶性疟疾。

(2)病理产科：胎盘早剥、羊水栓塞、死胎滞留、感染性流产、妊毒症等。

(3)肿瘤：如各种转移癌。

(4)内科疾病：如急性早幼粒细胞白血病、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、骨髓增殖性疾病、恶性高血压、巨大血管瘤、急性出血性坏死性胰腺炎、肺梗塞、溶血性尿毒综合征等。

(5)手术和创伤：挤压综合征、体外循环、血管外伤、大面积烧伤等。

2.发病机理

病理产科、肿瘤、手术和创伤等可释放组织因子激活外源性凝血系统，感染性疾病可使血管内皮损伤激活内源性凝血系统，并使血小板粘附和聚集，使凝血功能亢进，在微血管内形成广泛的微血栓(高凝期)，导致消耗性的低凝(低凝期)和继发性的纤溶亢进(纤溶亢进期)。

二、临床表现

1.出血

广泛自发的出血是DIC最突出的表现，如皮肤黏膜的瘀点和瘀斑、注射部位和手术伤口的渗血、分娩后或产后大出血(流出的血液不凝固)。但其出血的程度可有差异，如高凝期的出血表现不明显，而在低凝期和纤溶亢进期，常表现为广泛自发的多部位持续出血。

2.微循环障碍

表现为休克和低血压。

3.栓塞

广泛的内脏器官栓塞导致多器官功能衰竭，如肺栓塞出现胸痛、呼吸困难、紫绀和咯血，肾栓塞出现腰痛和血尿，胃肠道栓塞出现腹痛、呕血和黑便，脑栓塞出现头痛、抽搐和昏迷等。

4.微血管病性溶血

DIC时微血管内有纤维网形成，红细胞通过时可发生机械性损伤和破裂而溶血，表现为尿色深和贫血。

三、实验室检查

1.血象

血红蛋白降低，血小板减少，白细胞多正常，外周血涂片中的破碎红细胞增多。

2.尿液检查

尿红细胞增多，尿隐血试验阳性，尿含铁血黄素阳性。

3.血小板活化产物检查

β血小板球蛋白(正常小于60 000IU/L)、血小板第4因子(正常小于11 000IU/L)、血栓素B_2
(正常小于200ng/L)、颗粒膜蛋白140等增加。

4.消耗性凝血障碍的检查

凝血酶原时间(正常11～13秒)和激活的部分凝血活酶时间(正常30～45秒)延长，纤维蛋白原(正常2～4g/L)降低。

5.纤维蛋白溶解亢进的检查

纤维蛋白(原)降解产物(正常0～8mg/L)和D-二聚体(正常0～1mg/L)增多，3P试验和乙醇胶试验阳性，纤维蛋白溶解酶活性(正常6.8～12.8U)降低，纤维蛋白溶解酶-纤维蛋白溶解酶抑制物复合体(正常0～0.8mg/L)增加。

6.抗凝血功能检查

凝血酶时间(正常16～18秒)延长、抗凝血酶Ⅲ含量(正常270～330mg/L)和活性(正常70%～130%)降低。

7.凝血酶生成标志物检查

纤维蛋白肽A(正常小于2μg/L)增加，凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(正常1.2～5.4μg/L)增加。

8.凝血因子的检查

血浆因子Ⅷ：C活性低于50%。

第二节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

1.有引起DIC的原发病。

2.具有下列两项或两项以上表现者。

(1)多发性出血倾向。

(2)不易用原发病解释的微循环障碍。

(3)多发性微血管栓塞的症状和体征。

3.具有下列三项或三项以上的异常实验室检查者。

(1)血小板数低于100×10^9
/L或进行性下降(肝病和白血病患者可低于50×10^9
/L)。

(2)血浆纤维蛋白原小于1.5g/L或进行性下降或大于4 g/L(肝病小于1.0g/L，白血病和其他肿瘤小于1.8g/L)。

(3)3P试验阳性、血浆FDP大于20 mg/L(肝病大于60 mg/L)或D-二聚体大于1mg/L。

(4)凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化(肝病延长5秒以上)。

(5)纤维蛋白溶解酶活性降低。

(6)抗凝血酶Ⅲ含量和活性降低。

(7)血浆因子Ⅷ：C活性低于50%。

二、鉴别诊断

1.原发性纤维蛋白原溶解症

可有多发性出血倾向和不易用原发病解释的微循环障碍，血浆纤维蛋白原下降，凝血酶原时间延长，血浆因子Ⅷ：C活性降低，FDP增加，但血小板数正常，D-二聚体不增加，3P试验阴性，肝素治疗无效。

2.肝病引起的出血

有严重的肝病，血浆纤维蛋白原下降，凝血酶原时间延长，血浆因子Ⅷ：C活性降低，但纤维蛋白溶解亢进的检查均为正常，如3P试验阴性、血浆FDP正常、D-二聚体不增加，肝素治疗无效，而维生素K治疗有效。

第三节  治疗和研究进展

一、治疗原发病和诱因

对弥散性血管内凝血患者应积极治疗原发病并消除诱因。

二、阻断病理环节

1.抗凝治疗

抗凝血药物的作用是使凝血途径中某一阶段发生障碍，从而防止纤维蛋白形成以预防血栓形成。

(1)肝素：肝素是一种酸性粘多糖类物质，其抗凝血作用是在血中与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，形成肝素-AT-Ⅲ复合物。此复合物中的AT-Ⅲ是一种强有力的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其分子中的精氨酸残基，可以与凝血酶等具有丝氨酸活性的蛋白酶活性中心相结合，使后者灭活。因此对具有丝氨酸活性的凝血酶和因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，有很强的抑制作用；对激肽释放酶有不同程度的抑制作用。肝素与AT-Ⅲ的δ氨基赖氨酸残基以1∶1结合成复合物，对凝血酶和因子Ⅹa 的丝氨酸活性中心有很强的抑制作用；当AT-Ⅲ的活性降低至正常的75%时，肝素的抗凝血作用减低50%，若AT-Ⅲ的活性降低至正常的50%以下时，肝素的作用完全消失。小剂量的肝素能抑制因子Ⅹa，从而抑制凝血酶的生成。

常规剂量：每天15 000U(150mg)，持续静脉滴注，用于DIC及血栓形成的治疗。连用3～5天，一般不超过10天，使用常规剂量者应逐渐停药，切不可骤停。

使用期间要进行实验室监测，根据监测结果调节肝素用量。一般用活化的部分凝血活酶时间(APTT)、活化的凝血时间(ACT)，每6小时1次，以延长至正常对照的1.5～2倍为宜。也可用发色基质法测定抗凝血酶及抗因子Ⅹa，通过肝素中和凝血酶及对因子Ⅹa 的作用测定肝素的活性。

肝素主要的不良反应是出血，轻度出血时减少肝素剂量或停用肝素即可，严重出血可用鱼精蛋白中和，一般以最后一次肝素量，按1mg鱼精蛋白对抗1mg肝素的比例，静脉注射。肝素的另一不良反应是血小板减少，轻型可能是肝素直接作用所致，停药后很快可恢复。重型与免疫有关，常伴有血栓栓塞、出血，预后不佳。如肝素治疗无效，应该寻找其原因。常见的是使用肝素太晚、肝素剂量不当、用药时间太短或病因未祛除。

(2)低分子量肝素：低分子量肝素能直接作用于因子Ⅹa，抗因子Ⅹa 的活性强，半衰期较普通肝素长2倍，抗凝血酶活性较低，副作用少，有增强血管内皮细胞抗血栓的作用。用法为0.75mg～1.5mg/kg，连用5天。

2.抗血小板治疗

(1)复方丹参注射液：每天20～40ml，静脉滴注，一日一次，连用5天。

(2)双嘧达莫(Persantin)：双嘧达莫使动脉壁的PGI_2
合成增加，抑制血小板生成TXA_2
，与血小板膜上的ADP受体结合，抑制血小板摄取腺苷。每天0.1g，口服，一日三次；或0.2～0.4g，静脉滴注，一日一次。不良反应有血管性头痛、恶心、呕吐、低血压。

(3)低分子右旋糖酐：抑制血小板粘附、干扰纤维蛋白聚集。用量为500～1 000ml，静脉滴注，一日一次。连用10天。

3.补充血小板及凝血因子

适用于明显的血小板或凝血因子减少、病因治疗及抗凝治疗无效者。补充血小板及凝血因子前应该在使用抗凝治疗的前提下应用。主要制剂如下：

(1)新鲜冰冻血浆：用法为10～15ml/kg，按每毫升血浆加5～101U的肝素。

(2)血小板悬液：血小板小于20×10^9
/L，疑有颅内出血或伴有其他进行性出血者，每天输注4×10^11
(一人份)血小板，输注后30～60分钟应测纤维蛋白原和血小板水平，以后每6小时测一次。

(3)冷沉淀：比血浆多含10倍的纤维蛋白原，用于严重的低纤维蛋白原水平(<1g/L)。

(4)因子Ⅷ及凝血酶原复合物：偶尔在严重肝病合并DIC患者考虑应用。

4.纤溶抑制剂

适用于DIC的基础疾病和诱因已经控制和消除，并有明显的纤溶亢进的证据；或DIC晚期以继发性纤溶亢进为主。一般纤溶抑制剂与抗凝剂同时应用。主要制剂包括：

(1)6-氨基己酸：6-氨基己酸4.0g/d，静脉滴注。休克者慎用。

(2)对氨基甲基苯甲酸：对氨基甲基苯甲酸0.6g/d。分次静脉滴注。

(3)止血环酸：止血环酸0.5g/d。分次静脉滴注。

5.溶栓治疗

适用于脏器功能不全表现突出，经前述疗法无效者；DIC末期，凝血与纤溶过程已终止，而脏器功能恢复欠佳者；有明显血栓栓塞和实验检查证据者。主要药物有：

(1)尿激酶：首剂4000IU/kg，静注，之后以4000IU/h持续滴注。近年来开发的单链尿激酶疗效较优。

(2)组织型纤溶酶原活化剂：常用90×10^4
～150×10^4
单位，30～60分钟内静注或5000IU/kg持续静注。

(3)乙酰化纤溶酶原链激酶复合物：半寿期长，特异性强，溶栓效果好。5分钟内静注30mg。

6.其他疗法

(1)肾上腺皮质激素：对基础疾病需用其治疗者；感染-中毒休克并DIC已经抗感染治疗者；并发肾上腺皮质功能不全者可用，其他情况慎用。

(2)654-2：有助于改善微循环及纠正休克，DIC早、中期可应用，每次10～20mg，静注，每日2～3次。

7.选择和调整治疗方法的原则

(1)治疗原则：

①积极、合理地消除或治疗DIC的诱发因素或基础疾病。

②积极的全身支持疗法，以纠正预防低血压、低氧血疗和酸中毒。

③抗凝疗法/补充疗法和抗纤溶疗法为主要的选择性治疗措施。

开始治疗原发病和给予最大支持疗法后可选择前述三种治疗模式。

(2)药物选择原则：

①抗凝疗法：适用于急性、慢性DIC的早、中期或微血栓形成为主型。病人在开始支持治疗和基础疾病的治疗，仍持续出血或有血栓形成。

②补充疗法：适用于急性DIC中后期。患者有活动性出血，纤维蛋白原、血小板数或凝血因子水平都过低。此时可行补充疗法，其中冰冻血浆(FFP)为首选。

③抗纤溶治疗：适应于DIC的基础病因及诱发因素已去除或控制，患者仍发生严重致命的出血，前述治疗无效或效果差者；有明显纤溶亢进的临床及实验室依据时。

三、研究进展

DIC是一种凝血因子被激活的综合征，症状可以很明显(凝血功能失代偿)，也可以不明显，呈亚临床型(凝血功能代偿)。凝血系统的激活由大量的毛细血管网和微静脉通过内皮细胞分泌的抗凝血和抗炎调节因子(如蛋白C、血栓调节蛋白和组织因子旁路抑制剂)调控。这些凝血调节因子在促凝血性疾病(如羊水栓塞)时可以被越过或被炎性疾病(如脓毒血症)分解。

由于微血管内皮细胞和循环中的凝血因子密切相关，即使由炎性过程触发的微血管系统轻微的紊乱，也可以受到凝血活性的分子生物标志的变化的影响。

因此亚临床型的DIC的诊断标准的应用，在发展成明显的DIC和器官衰竭前的患者中，检测微血管系统的炎性应激反应具有很高的价值。

(王琼玉)

第二十二章  造血干细胞移植

造血干细胞移植是指在患者骨髓受到侵犯和增殖受到抑制时，将正常的或相对正常的造血干细胞输入到患者的体内，使患者的造血功能和免疫功能恢复正常的或相对正常的一种治疗方法。

人类造血组织中存在着一类兼有淋巴系细胞和髓系细胞分化能力的多能造血干细胞，称为多能造血干细胞。造血干细胞是未分化的造血前体细胞，不表达髓系和淋巴细胞系特异性表面抗原。在人类，造血干细胞主要存在于CD_34
+
的细胞群中。目前，随着对造血干细胞基本特性日益深入的研究，造血干细胞移植术愈来愈广泛地应用于血液系统恶性肿瘤、非恶性血液病及实体瘤等的冶疗，并使正常造血功能得以重建和恢复。

第一节  造血干细胞的基本特征

一、高度自我复制和更新能力

造血干细胞经过不对称有丝分裂后，两个子细胞中的一个基本上保持了原细胞的所有特征(自我复制和更新)，这种自我复制和更新能力维持于正常机体的全部生命时间，以保持体内干细胞数量不变，而另一个子细胞则分化为各系造血细胞，不再有自我更新能力。这就是干细胞的高度自我更新能力。虽然，在多次不断有丝分裂后，干细胞的自我更新能力会有所减弱，但正常情况下，这种减弱有一定限度，且仅在应激情况下才表现出来，并不影响继续维持干细胞池的大小。所以，干细胞的高度自我更新能力使得体内干细胞池的数量和质量基本保持不变，机体能具有稳定持续的造血功能。

二、多向分化功能

正常情况下，大部分干细胞处于静止期(G_0
/G_1
)，仅少数进入增殖周期。在多种造血生长因子的调控下，造血干细胞可向各系列细胞分化，进而增殖分化为淋巴系和髓系祖细胞，淋巴系祖细胞分化为T淋巴细胞和B淋巴细胞，髓系祖细胞则分化为红细胞系、粒-巨噬细胞系、嗜酸性粒细胞系、嗜碱性粒细胞系及巨核细胞系，并进一步成熟为红细胞、粒细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和巨核细胞和血小板。

三、不均一性

造血干细胞不是单一的细胞群体，而是由不同等级的干细胞组成，从而保证了其造血功能的连续性、敏捷性。

四、基因治疗的靶细胞

干细胞可分化为各系血细胞，并分布于几乎所有器官和组织，从而成为许多遗传性疾病基因治疗的良好靶细胞。

第二节  造血干细胞移植的分类和适应证

一、造血干细胞移植的分类

造血干细胞移植根据干细胞的来源不同，可分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐带血干细胞移植。

骨髓移植分为同基因骨髓移植(syn-BMT)和异基因骨髓移植(allo-BMT)，前者是指供者和受者基因完全相同，一般是同卵孪生子女之间的移植。allo-BMT是指供者的骨髓移植到受者体内。自身骨髓移植(ABMT)是指自己的骨髓在特定的时间内取出，在体外保存或经适当“净化”再输回本人。外周血干细胞移植(BSCT)是通过药物、细胞因子动员后采集外周血干细胞输给患者，外周血干细胞可来源于自体，也可来源于同种异体。分别称为自体外周血干细胞移植(ABSCT)和异体外周血干细胞移植(allo-PBSCT)。脐带血干细胞移植 (CBSCT)指将脐带血中含有丰富的各系造血干/祖细胞、基质细胞、造血因子，输入到患者体内。

二、造血干细胞移植的适应征

(一)异体骨髓移植

1.恶性血液病

(1)急性白血病：由于在疾病的不同阶段进行allo-BMT，其疗效差异很大。因此把握移植时机非常重要。急性非淋巴细胞白血病(acute nonlymphoblastic leukemia，ANLL)、成人急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)及儿童ALL高危型患者在第1次完全缓解(first complete remission，CRl)后BMT，疗效最佳。ANLL M3型和儿童ALL标危型，由于维甲酸等诱导分化治疗和(或)化疗疗效较好，一般主张在第2次完全缓解(CR2)后BMT。

(2)慢性粒细胞白血病：allo-BMT是目前治愈慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)的惟一方法。对45岁以下的CML患者应尽早做BMT，确诊后1年以内的慢性期病人做BMT效果较佳，第2次慢性期的患者BMT的疗效虽不及第1次慢性期者，但骨髓移植是其惟一希望。加速期或急变期的疗效差，成功率低。

(3)骨髓增生异常综合征：目前尚无有效治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的方法，allo-BMT 可以使部分患者治愈。继发、年龄大、病程长、骨髓增生程度高、伴严重骨髓纤维化、有多种染色体异常者疗效差，成功率低。

(4)多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤患者一般年龄大、HLA匹配的供者少，移植相关死亡率高，因此移植例数少。

(5)恶性组织细胞病：恶性组织细胞病药物治疗效果差，BMT可提高疗效甚至长期缓解或治愈。

(6)淋巴瘤：淋巴瘤患者多进行自体骨髓移植(autologous BMT，ABMT)，对不适合做ABMT者，如瘤细胞已累及骨髓而又有HLA相匹配供者的病人。主张行异基因骨髓移植或外周血干细胞移植。

2.非恶性疾病

(1)再生障碍性贫血：allo-BMT是重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia，SAA)的主要治疗手段之一，其疗效与下列因素有关：①年龄：年龄小于20岁的患者疗效最佳；②输血：移植前的输血使排斥及GVHD的反应增高。因此重型再生障碍性贫血一经确诊应尽快做allo-BMT。

(2)急性放射病。

(3)阵发性睡眠性血红蛋白尿：阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)有治疗成功的报道。

(4)重型海洋性贫血：重型海洋性贫血移植效果较好。

(5)重症联合免疫缺陷症：allo-BMT是治疗重症联合免疫缺陷症的最好方法。

(二)自体骨髓移植

1.恶性血液病

(1)多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的患者年龄偏高，故ABMT优于allo-BMT。

(2)淋巴瘤：高危和复发的淋巴瘤适用于ABMT。

(3)急性白血病：无HLA配型相匹配供者的患者，移植的最佳时机同allo-BMT。

(4)慢性粒细胞白血病：因ABMT很难消除Ph染色体(+)克隆，复发率高，一般慢性期不主张做ABMT。近年采用体外净化后移植和在移植后采用干扰素治疗取得了较好的效果。如在加速期或急变期移植冻存的慢性期骨髓可恢复到慢性期。

2.实体瘤

实体瘤对化疗、放疗敏感，但常规剂量达不到治愈目的，需要提高放化疗剂量的某些肿瘤，ABMT提供可能治愈的方法。与恶性血液病比较，实体瘤早期骨髓未受侵犯，肿瘤污染机会少，其疗效优于恶性血液病。

(1)乳腺癌：大多数有效的抗乳腺癌的化疗药物表现为剂量依赖性抗肿瘤效应，这些化疗药物或方案包括烷化剂和其他药物联合，随剂量提高其毒性反应亦随之增加，其最高剂量的限制主要在于骨髓抑制，如果接受自体骨髓移植，这些药物的剂量可以比标准剂量增加3倍或3倍以上，从而明显提高乳腺癌的疗效。乳腺癌成为目前实施自体骨髓移植最多的疾病之一。所有患者均应在移植后行常规的内分泌治疗。

(2)卵巢癌：应用自体造血干细胞移植治疗卵巢癌是一种可望延长其生存期的有效治疗方法。

(3)小细胞肺癌：在局限性小细胞肺癌中，造血干细胞移植作为巩固治疗手段效果较好，病人的缓解时间延长，少数病人获得长期存活。

(4)儿童实体瘤：如神经母细胞瘤、Ewing肉瘤等特别适用，这些肿瘤对数种化疗药物和放疗高度敏感，但晚期预后不良。

(5)其他：对恶性黑色素瘤、脑肿瘤、头颈部肿瘤、硬化型胃癌和肉瘤等也有应用造血干细胞移植进行治疗的报道。

(三)外周血造血干细胞移植

1.血液病

(1)恶性血液病：

① 淋巴瘤：淋巴瘤是最早采用外周血造血干细胞移植治疗的疾病之一。大多数淋巴瘤经过联合化疗可以治愈，但是仍然有一些淋巴瘤复发或治疗无效。对复发或治疗无效的淋巴瘤应采用清髓性预处理加外周血造血干细胞移植。

②多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤经过诱导治疗后行清髓性预处理加自体外周血造血干细胞移植能取得最大的治疗效果。

③白血病：主要采用异基因外周血造血干细胞移植治疗急性白血病和慢性粒细胞白血病。

(2)良性血液病：再生障碍性贫血，采用异基因外周血造血干细胞移植治疗。

2. 实体瘤

(1)乳腺癌：一般用于晚期和高危的乳腺癌；

(2)卵巢癌：卵巢癌恶性程度高、早期易转移、手术效果差。对初治者用清髓性预处理加外周血造血干细胞移植，其效果比常规治疗效果好；

(3)其他：神经母细胞瘤、小细胞肺癌、脑癌、睾丸癌、恶性黑色素瘤等用外周血造血干细胞移植治疗，取得了一定的效果。

(四)脐血造血干细胞移植

1.急性白血病。

2.慢性粒细胞白血病。

3.再生障碍性贫血。

4.Fanconi贫血。

5.海洋性贫血。

第三节  造血干细胞移植的临床准备

一、病人选择

上述疾病，不管是恶性疾病，还是非恶性疾病，造血干细胞移植时病人应具备下列条件：

1.年龄小于45岁。

2.全身一般状态好。

3.无心、肺、肝、肾等重要脏器损害者。

4.无严重或未控制的感染。

5.无严重药物过敏。

6.无严重精神障碍史。

二、供者选择

异基因造血干细胞移植者采用：

1.HLA相合。

2.无心、肺、肝、肾等重要脏器损害者。

3.无精神障碍史。

4.无影响遗址的传染病。

三、术前准备

l.核实诊断，拟定造血干细胞移植的计划。

2.了解药物过敏史、输血史。

3.全面的体格检查。

4.详细的实验室检查。

(1)常规检查：包括血液分析、尿液分析、大便常规、血糖、电解质、骨髓细胞形态学、脑脊液检查等。

(2)重要脏器功能检查：包括心、肺、肝、肾、免疫、甲状腺等的检查。

(3)移植相关检查：包括ABO血型、HLA配型、混合淋巴细胞培养试验、交叉淋巴细胞毒试验。

(4)特异标记检查(植活指标)：ABO血型、红细胞同功酶、细胞遗传学标记和分子生物学检查等。

(5)细菌学检查：包括口腔、咽腔、鼻腔、外耳道、皮肤、大便和尿的细菌学的检查。

(6)病毒的检查：包括各种肝炎病毒、巨细胞病毒和EB病毒等的检查。

5.防治感染

(1)去除局部感染灶：包括治疗皮肤、牙齿和肛门的感染。

(2)体表的预防：皮肤的准备包括备皮和1/2000的洗必泰溶液洗浴40分钟、头发和指甲的准备等。

(3)肠道的预防。

(4)无菌饮食。

6.供者准备

供者骨髓采集术术前准备，包括从术前1周开始至术前1天采集自体血600～800ml备用。

四、预处理

目前预处理方案有两类：

1.全身放疗(total body irradiation，TBI)加化疗。

2.非TBI(单纯化疗)方案

(1)方案一：环磷酰胺每天1.8g/m^2
或每天60mg／kg，连用两天(-3天，-4天)；TBI 600～1400cGy，-1天。

(2)方案二：

Bu4Cy4方案:白消安 1mg/kg，q6h，连用4天，-9天，-8天，-7天，-6天；环磷酰胺每天50mg/kg，连用4天，-5天，-4天，-3天，-2天。

Bu4Cy2方案: 白消安 lmg/kg，q6h，连用4天，-9天，-8天，-7天，-6天；环磷酰胺每天60mg/kg，连用2天，-5天，-4天。

Bu4Cy2Vp1方案:白消安 1mg/kg，q6h和q8h交替，连用4天，-9天，-8天，-7天，-6天；环磷酰胺每天60mg/kg，连用2天，-5天，-4天；Vp16 50mg/kg，-3天。

上述预处理方案被称为经典方案，为许多骨髓移植中心沿用，以后发展的预处理方案也是以此为基础的。一般根据病种或病情选择包括TBI或非TBI两种预处理方案之一。

第四节  造血干细胞移植的全环境保护

造血干细胞移植前的预处理方案中的大剂量化疗和超致死量的全身放疗，常常使骨髓造血功能和免疫功能受到严重的抑制，白细胞降至“零”，此时极易引起致死性的严重感染。全环境保护措施的实施，能有效地防止感染，它将直接导致造血干细胞移植能否成功。造血干细胞移植患者的感染大多数来自医院环境中的致病菌，少数由体内的致病菌引起，让病人住在100级 (passing particles more than 0.5μm less than 100 in one minute in one square feet)层流病房很有必要。层流病房是全环境保护治疗的基本设备，在造血干细胞移植中具有重要作用。

一、层流病房内的消毒

患者进入层流病房前，对层流病房和周围环境要进行彻底的清洁消毒，分别用肥皂水、清水、洗必泰液、酒精按顺序擦洗天花板、房间四壁、桌椅、窗台和地板等。然后用福尔马林熏蒸封闭2天。消毒前后进行空气细菌培养以监测消毒效果，然后通风排气2天。患者入室后，要坚持做室内清洁卫生，每天2次，用1/2000洗必泰依次擦洗天花板、房间四壁、桌椅、窗台和地板，每部位用一块毛巾。用0.8％过氧乙酸按30ml/m^3
计算或5％洗必泰10ml加75％酒精90ml喷雾，每天2次。紫外线消毒，每天3次，每次1小时。每周进行空气细菌监测培养1次。

二、物品的消毒

患者入室后所用的物品，包括被褥、枕头、毛巾、卫生纸须经高压灭菌，书刊和收音机用甲醛气体消毒。脸盆、热水瓶、大小便容器需经消毒后使用。每天更换床单、衣裤、枕套1次，拖鞋用1％过氧乙酸浸泡30分钟，每天1次。

三、物品的传递

物品需用双层布包好高压消毒后送入层流病房。在进入层流病房后和进层流室前分别揭去一层包布。污物包好后递出。大便的处理是用消毒过的塑料薄膜袋垫在塑料便盆上，便后打结传出外面。

四、患者的准备

患者进入层流病房前需剪指(趾)甲，剃光头发，清洁灌肠，淋浴后经1/2000洗必泰液浴30分钟，药浴后更换无菌衣、裤、鞋、帽，戴无菌口罩，进入层流病房。

五、医护人员的准备

医护人员入室要剪指甲，淋浴，消毒水洗手泡手，漱口，更换无菌衣裤、鞋、帽，戴无菌口罩，穿无菌隔离衣。入层流室接触病人前，须再经洗必泰擦手，穿隔离衣，戴口罩、帽，穿袜套并使用无菌手套后才能接触患者。如无必要，不要进入层流室，每次进入层流室的人数最多不超过2人，患上呼吸道感染者不得进入层流室。

六、患者感染的预防

1.清除局部病灶

如龋齿、疖肿等的清除，可减少内源性感染的机会。

2.肠道消毒

进行肠道消毒，预防内源性感染很有必要，移植前一周就口服不吸收的抗生素。

3.无菌饮食

患者的饭菜、糕点、汤类等须经微波炉消毒后食用，口服药片须经紫外线照射后服用，水果用0.5％洗必泰液浸泡15分钟后削皮后进食。

4.皮肤和与外界相通腔道的消毒

1/2000洗必泰擦浴、坐浴1次；0.02％洗必泰擦外耳道；1％洗必泰乳剂滴鼻；0.5％卡那霉素和1％利福平眼药水滴眼，每天3次。口腔护理每天3次。口腔溃疡用1％碘甘油；口腔溃疡疼痛影响进食，在食前0.25％地卡因含嗽。便后用1％洗必泰擦洗肛周或坐浴。女病人每天会阴冲洗。肌肉注射或静脉注射要消毒3遍。

七、患者出血的预防

1.止血药物的应用

对患者使用止血药物可预防出血。

2.血小板的输注

血小板输注前要对血小板进行照射，总量2000rad(20Gy)。

八、锁骨下静脉导管的护理

锁骨下静脉插入的导管是保证造血干细胞移植期间顺利进行治疗的一个重要通道，必须严格无菌操作，防止滑脱，导管局部换药每周2次，避免局部感染。封管用肝素250U／2ml。

九、放疗室、运送的工具的准备

同层流病房的消毒处理。放疗前一天要搞好卫生。

第五节  造血干细胞的采集、分离、冻存和输注

一、骨髓造血干细胞的采集、分离、冻存和输注

1.抗凝剂的配制

1640液或生理盐水1000ml加入肝素12500U／支×5支，并用抗凝剂冲洗骨穿针或采髓针。在手术室于硬膜外麻醉下，选择左右前后髂棘，采用多点多部位穿刺，每次穿刺抽吸5～10ml抗凝骨髓血用16号针头和9号针头各过滤1次，然后收集骨髓细胞液于输血袋中。

2.采集骨髓血量的估计

使造血重建的骨髓有核细胞最低值为2×10^8
～4×10^8
／kg，一般为3×10^8
／kg，如供受者间ABO血型不合，则骨髓有核细胞数还应增加。

3.血型不合的骨髓液处理

血型不合的骨髓液处理有两种情况：

(1)如将受者与供者血进行交叉配血时，主试验(即受者血清加供者红细胞悬液)有凝集反应，如受者为A型，供者为B型。通常称为主血型不合。其处理方法如下：

① 沉降法：在采集的骨髓血中加入6％羟乙基淀粉沉淀红细胞，二者的体积比为骨髓血与羟乙基淀粉之比为4∶l，混匀后静置约半小时，取其上层富含干细胞的血浆回输给受者；

② 血细胞分离机法：用血细胞分离机去除供者骨髓血中的红细胞；

③ 去除受者体内ABO系统的凝集素：通过血浆交换法降低受者体内的抗A或抗B凝集素。

(2)如将供者与受者血进行交叉配血时，副试验(即供者血清加受者红细胞悬液)有凝集反应，如受者为A型，供者为O型，通常称为次血型不合。其处理方法：一般供者骨髓血不必特殊处理，可直接输给受者。若供者凝集素滴度大于l∶200，或凝集素滴度小于1∶200，但输入骨髓血的量很大，可能引起受者溶血反应，最好是通过离心分离的方法去除供者骨髓血中的血浆，然后再将骨髓输给患者。

4.骨髓血的回输

采集完后，骨髓血应在6小时内输完，每袋最后约10ml应丢弃，以防脂肪颗粒输入体内。

二、外周血造血干细胞的采集、分离、冻存和输注

1.外周血造血干细胞的动员

外周血造血干细胞的动员的主要方法有3种。

(1)细胞毒性药物：如环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、米托蒽醌、足叶乙甙等这些药物可单独使用，也可联合使用。细胞毒性药物的选择，尽可能遵循原发病的治疗方案。总之，大剂量的动员效果好，如环磷酰胺 4～7g/m^2
，阿糖胞苷 2～3g/m^2
，足叶乙甙2g/m^2
。目前一般不采用单纯化疗作动员剂。

(2)细胞因子：主要有粒细胞集落刺激因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-3等，目前多为单独或联合使用。近年来，细胞因子主要动员健康供者的外周血干(祖)细胞。应用细胞因子的不良反应仅表现低中度发热，轻微骨痛，短期内消失。用法：粒细胞集落刺激因子每天5μg/kg，皮下注射或静脉滴注，连用6天；粒-巨噬细胞集落刺激因子每天 5μg／kg，皮下注射或静脉滴注，连用6天。

(3)细胞毒性药物与细胞因子联合使用：这是目前对肿瘤患者最常用的动员方法，其优点在于能动员足够量的干细胞，又可杀灭体内的肿瘤细胞，且动员效率明显高于上述两种方法。细胞毒性药物与细胞因子联合使用的动员方法具有明显优势。

2.采集

外周血造血干细胞动员后，持续时间很短，要抓住采集的最佳时机。由于动员前患者情况有很大的可变性及外周血单个核细胞恢复的不一致性，而且白细胞和单个核细胞不能完全代表CD_34
+
细胞，所以采集前必须监测外周血干／祖细胞的质和量，掌握采集的最佳时机，采集到一定的干细胞，保证移植成功。

(1)检测：外周血造血干细胞移植时要对移植物中造血干／祖细胞的数量进行检测。单个核细胞、CD_34
+
细胞、粒-巨噬细胞集落形成单位产率均为简易方法，且间接反映造血干／祖细胞含量，可作为采集的有效指标。

① 单个核细胞：单个核细胞是简单易行的检测方法，一般认为单个核细胞的峰值与造血干/祖细胞的峰值一致。但个体差异较大，多数学者认为单个核细胞计数不是可靠指标。

② CD_34
+
细胞数：CD_34
+
细胞与造血干／祖细胞有很好的相关性，由于CD_34
+
细胞的检测快速、准确，已被各移植中心采用。

③ 粒-巨噬细胞集落形成单位产率：粒-巨噬细胞集落形成单位产率亦是造血干／祖细胞的有效指标，但需培养一周才能有结果，对指导采集没有意义，只能作为回顾性分析指标。

(2)采集时机：一般认为由检测的外周血CD_34
+
细胞峰值决定。下列一些指标可作为外周血造血干细胞采集时机的参考。

① 外周血造血干细胞动员结束后2～3周；

② 外周血白细胞升至l×10^9
～2×10^9
/L时；

③ 单用粒细胞集落刺激因子动员，宜在白细胞升至5×10^9
～10×10^9
/L；

④ 血小板升到50×10^9
/L以上时；

⑤ 外周血CD_34
+
细胞大于1％时。

(3)采集外周血造血干细胞的估计：外周血造血干细胞的关键技术是如何将骨髓中的造血干细胞动员到外周血中，采集到足够数量的外周血造血干细胞，以便移植后造血迅速恢复。一般回输的外周血造血干细胞中粒-巨噬细胞集落形成单位数大于2×10_34
5
/kg，CD+
细胞数大于2×10^6
／kg和单个核细胞数大于7×10^8
／kg。

3.冻存

从外周血造血干细胞的采集到回输要经过移植前的预处理阶段，所以每次所采集的细胞必须先经低温保存，其保存方法有4℃(短期，3天内)保存，-80℃(中期，一年内)保存和-196℃(长期，10年内)保存3种。

4℃(短期，3天内)保存：用培养液和保养液稀释后保存。

-80℃(中期，一年内)保存：用终浓度为4%的白蛋白，5%的二甲亚砜和6%的羟乙基淀粉冷冻保存。

-196℃(长期，10年内)保存：加入10%的二甲亚砜，经程控降温仪逐渐降温后，冷冻保存在-196℃的液氮中。

4.预处理

同骨髓的预处理。

5.回输

当采集外周血造血干细胞混入较多的血小板和血浆时，会增加凝集的机会，可应用少量抗凝剂(如肝素)预防。由于在冷冻与解冻过程中常导致一些细胞被破坏以及防冻剂(DMSO)可引起一些不良反应。经对症处理可控制，很少发生严重并发症。

三、脐血的造血干细胞的采集、分离、冻存和输注

1.供者的条件

选择新生儿与其母均健康的脐血。产妇分娩时无发热；产妇无贫血；妊娠足月，非早产儿；产妇和胎儿无遗传性疾病；无新生儿窒息、水肿、黄疸；羊水内无胎粪；胎盘剥离距分娩时间小于12小时。

2.采血时间

新生儿娩出后立即开始采血，采血完毕时间不超过分娩后5分钟。

3.采血方法

在距新生儿肚脐5～7cm处用两个血管钳夹住脐带，再在两钳间将脐带切断。待新生儿离开后采集。抗凝剂有肝素、ACD(枸橼酸、枸橼酸盐和葡萄糖)和CPD A(枸橼酸盐、磷酸盐葡萄糖和腺苷)。用带16号针头内有CPD A约23ml的采血袋采集，适合采集170ml以内的脐血。采集前用2％碘酒和75％乙醇溶液依次消毒脐带欲穿刺处，通过脐静脉穿刺收集脐血。一般每个胎盘可采集42～240ml。

4.分离

6％羟乙基淀粉按1∶5体积比加入抗凝脐血并混匀，然后在原收集袋离心，收集富含单个核细胞的上清液到1个血浆袋中，离心，移出上清液，最后把沉淀的单个核细胞加入20ml血浆混悬。取少许标本检测和计数。

5.冻存

-80℃可保存1年，-196℃可保存10年。需要时可随时解冻。

6.血样检测

取一份脐血样品做细菌与霉菌培养和HLA型分析。另外取母血做必要的血清学检查，包括抗HIV、CMV、HTLV-l、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等。

7.HLA型分析

用血清学和分子生物学等方法分析有核细胞的HLA抗原及其基因片段。

8.档案的建立

供者资料(产妇姓名、年龄、床号、住院号、血型、化验检查、新生儿性别、体重、血型等，以备查访)；采血情况(采血日期及时间、采血方式、采血量等)；血样监测情况；分离保存及活性；单个核细胞计数及HLA型分析；保存日期与编号等。

第六节   造血干细胞移植常见的并发症

一、移植物抗宿主病

移植物抗宿主病(GVHD)是骨髓移植的主要并发症和重要死因。它的发病机制十分复杂，主要是T淋巴细胞攻击受者各器官所引起的。GVHD按发生时间分为急性GVHD(acute GVHD,aGVHD)和慢性GVHD(chronic GVHD,cGVHD)。前者一般在移植后100天内发生，后者在100天以后发生。

1.aGVHD

供受者HLA一致性程度是影响GVHD发生、演变、转归和严重程度最关键的因素。一般说来，随着供受者双方HLA不一致的位点增多，aGVHD发生比例增高、时间提前、程度加重。另外，它与一些HLA次要位点、供受者性别、受者年龄、免疫抑制剂的效果、是否多次输血以及宿主感染等因素有关。aGVHD主要累及皮肤、肠道、肝脏及关节等。

(1)aGVHD的预防：T细胞去除的骨髓移植是目前最有效的预防aGVHD的手段。但它存在如下几个缺陷：①延缓免疫重建，降低植入成活率；②异体反应性T细胞的去除，可能降低移植物抗白血病(graft-vs-leukemia ,GVL)效应，从而增加复发的风险。

(2)aGVHD治疗：①大剂量甲基泼尼松龙是最佳治疗方法，剂量为1000mg/m^2
·d,连用3天，每天分2次，如有效则按2mg/kg·d减量，直至维持量。如临床出现反跳现象，需立即恢复冲击量，直至有效或改用其他治疗用药；抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)(15mg/kg,隔日一次×6天)联合环孢霉素(3～5mg/kg·d)可改善长期生存率。②如对甲基泼尼松龙耐药者或改善患者对甲基泼尼松龙方案的敏感性，抗CD_3
单抗可有80%的反应性；对于皮肤GVHD可用补骨脂素，加紫外线照射治疗。③支持治疗：肠道休息、静脉高营养、控制疼痛、预防性抗生素应用等有必要。

2.cGVHD

cGVHD是一种全身性、多器官的免疫疾病。其根源在于受者的脏器和植入的供者免疫细胞发生免疫反应。其表现酷似正常人的系统性自身免疫性疾病。HLA不合、aGVHD的发生和患者年龄大多被公认与cGVHD发生率增高有关。

预防和治疗措施包括两大类：

(1)免疫抑制剂：如环孢素加短程氨甲喋呤可降低GVHD的发生率。其他免疫抑制剂如甲基泼尼松龙等也可起预防作用；

(2)免疫治疗：主要是T细胞去除术，可使cGVHD发生率下降约50%，但并不能改善长期生存。治疗：早期应用泼尼松1mg/kg·d，隔日一次，可获较高疗效。应用环孢素可提高疗效，但感染机会增加。在血小板<100×10^9
/L的高危组，泼尼松/环孢素(6mg/天隔日一次，与泼尼松交替)不仅肾毒性小，且疗效满意。

二、感染

感染的主要原因是移植后患者免疫重建延迟和免疫抑制剂的应用。骨髓移植后患者所处的状态不同，感染也有其阶段性特性。

1.细菌感染及防治

移植早期，任何发热应立即考虑感染之可能，90%均由细菌引起。最常见为大肠杆菌、克雷伯杆菌及绿脓杆菌等革兰氏阴性菌。近年来革兰氏阳性菌如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等发生率明显上升。中期感染以病毒为主，细菌感染多为继发性。移植晚期感染机会明显减少。

预防：所有接触患者的医护人员必须严格遵守消毒隔离制度，医院应为患者提供严格的保护环境。预防性用药以TMT-SMZCO
为首选。

治疗：采用联合用药。

(1)氨基糖甙类+抗假单胞菌的β内酰胺类抗生素；

(2)两种交叉性较小的β内酰胺类抗生素；

(3)万古霉素+氨基糖甙类+抗假单胞菌的内酰胺类抗生素。

2.真菌感染及防治

骨髓移植后早期、中期皆可出现。最常见者为念珠菌和曲菌感染。

预防除环境保护外，主要是药物，两性霉素B或氟康唑预防念珠菌感染，而伊曲康唑对曲真菌有较强作用，治疗同预防用药。

3.病毒感染及防治

和骨髓移植密切相关的病毒有单疱病毒、巨细胞病毒和带状疱疹病毒。它们分别在移植后早、中、晚期多见。国外Epstein-Barr病毒(EB virus,EBV)和国内乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染也很多见。

(1)巨细胞病毒感染：是骨髓移植后尤其是造血功能开始全面恢复时最常见的病毒感染。由于其易导致间质性肺炎，病情凶险，是移植后死亡的另一个重要原因。间质性肺炎一般发生在移植后头3个月内，主要因CMV感染引起，死亡率很高；间质性肺炎的主要临床表现有进行性呼吸困难，低氧血症。目前缺乏特效的治疗方法，主要在于预防。预防用药：Ganciclovir 5mg／kg每天2次，用2周，然后改为每周5次，用100～120天。还有用免疫球蛋白、大蒜素等预防，大蒜素每天1～2mg/kg。

治疗：目前多用更昔洛韦(7.5～15mg/kg·d)和静脉用免疫球蛋白。两者合用疗效最佳。

预防：巨细胞病毒感染相关间质性肺炎死亡率极高，所以预防间质性肺炎也很重要。主要有两种方法:对巨细胞病毒抗体移植前阴性者，避免采用阳性者作为供者和各种血制品；对巨细胞病毒抗体阳性者进行必要的药物预防，如无环鸟苷(500mg/m^2
,98h,ivdrip)或更昔洛韦(5mg/kg Bid×7天)。

(2)单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒感染：无环鸟苷对单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)和水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)感染均有很好疗效，也可用于感染的预防。

三、消化道并发症

肝脏并发症占半数以上，且后果较严重。包括三大方面的并发症：肝静脉闭塞病、病毒性肝炎、药源性肝损害。

1.肝静脉闭塞病

这是一种以肝内小静脉纤维性闭塞为主要病理改变的疾病，为移植后早期死亡的主因之一。其发生与预处理方案密切相关，内皮细胞损害是始动因素。肝静脉闭塞病目前尚无有效预防和治疗手段，故以支持和对症处理为主。改进预处理方案，如将用药由一次改为数日间断给予，在保持全身照射总量不变的情况下，改成每次2～3GY的分次照射，可降低肝静脉闭塞病的发生。另外一些药物，如肝素、前列腺素E_1
等也可降低肝静脉闭塞病的发生。治疗包括：限制钠盐摄入，改善微循环，使用抗凝剂和溶栓剂，使用利尿剂，甚至输红细胞、白蛋白和透析等。

2.病毒性肝炎

病毒性肝炎主要有移植前感染和输血后感染。前者以乙型肝炎病毒感染为主，治疗以对症为主；后者以丙型肝炎病毒感染为主，可采用α-干扰素(300万U,每周3次，肌注，以6个月为一疗程)治疗。

3.药源性肝损害

可由多种不同药物引起，如环孢素、米托恩醌等。

4.其他

恶心呕吐，可加用止吐药。黏膜溃疡以对症为主，如止痛。肠炎、腮腺炎可使用皮质激素以减轻症状。

四、泌尿系并发症

1.出血性膀胱炎

出血性膀胱炎主要和环磷酰胺及其衍生物的使用有关。主要以预防为主。目前大多数中心已采用美斯钠(mesna)预防出血性膀胱炎的发生。Mesna可与环磷酰胺CTX体内代谢产物在泌尿道内结合，形成对黏膜无毒的结合物。对已发生的出血性膀胱炎的治疗十分困难，多予以利尿、止血解痉药物对症处理。

2.溶血尿毒症综合征(HUS)

溶血尿毒症综合征是由于环孢素抑制肾血管内皮合成前列环素而致局部微血栓形成所致，与全身照射、aGVHD和HLA不合的移植等也有关。治疗上在处理肾衰的同时，改善微循环，补充血小板、凝血因子，必要时可行血浆置换术。

3.急性肿瘤溶解综合征(ATLS)

急性肿瘤溶解综合征由大剂量非周期特异性抗肿瘤药物造成肿瘤细胞大量破坏所致。治疗上应针对病因以大量水化、利尿，碱化尿液，必要时可透析。

4.抗利尿激素分泌不当综合征

抗利尿激素分泌不当综合征多见于大剂量环磷酰胺与马法兰预处理者。治疗应限制补液量，予以利尿剂，并定期复查尿电解质和渗透压。

5.药源性肾损害

如药物所致肾功能损害，常出现蛋白质、管型尿、血肌酐升高等。应监制肾功能，随时调整肾毒性药物用量。

五、中枢神经系统并发症

骨髓移植后中枢神经系统并发症并不少见。据尸检证实，70%的骨髓移植后死亡病例有中枢神经系统病变。

1.白质脑病

白质脑病是放化疗所致神经脱髓鞘的退行性病变。鞘内注射氨甲喋呤、阿糖胞苷,尤其是氨甲喋呤可并发此症。目前无特效治疗方法，可试用肾上腺糖皮质激素。

2.中枢神经系统感染

细菌感染已少见。隐球菌感染是一类机会致病菌感染。氟康唑治疗有效。病毒感染多由疱疹病毒所致，以单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)最常见，更昔洛韦有效。

3.药物所致中枢神经系统异常

环孢素可直接引起中枢神经系统异常，阿糖胞苷、白消安等可诱发癫痫等。药物所致中枢神经系统表现多为可逆性，停药后一般可恢复。

4.骨髓移植后中枢神经系统复发

所有急性淋巴细胞白血病患者、T细胞淋巴瘤患者及M4、M5型急性非淋巴细胞白血病患者和所有发病时白细胞WBC计数超过50×10^9
/L者易发生。

六、移植失败

移植失败主要有两方面原因：

1.供者的干细胞未在受者体内生长

(1)病人没有输入足够的干细胞；

(2)干细胞体外损害。如清除供髓的T细胞时，可对造血干细胞有不同程度的损伤，损伤严重者可导致移植失败；

(3)受者骨髓造血环境不良：如骨髓纤维化等。

2.宿主的免疫系统排斥

(1)再障患者移植前免疫系统致敏：如移植前输血，特别是供者血，经产妇等。

(2)去T细胞的骨髓增加了排斥反应的风险。

预防：针对以上原因预防。

(高清平  陈友华)

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第七编  传 染 病 学

第一章  总    论

传染病学是研究传染病和寄生虫病在人体内、外环境中发生、发展、传播和防治规律的科学。传染病(communicable diseases)是由病原微生物和寄生虫感染人体后产生的有传染性的疾病。传染病属于感染性疾病(infectious diseases)，但感染性疾病不一定有传染性，其中有传染性的疾病才称为传染病。

由于人工免疫的大量推广，使某些传染病的发病率已大幅度下降，甚至被消灭，如天花。但近年来，传染病作为一个严重威胁人类健康的公共卫生问题，重新摆在我们的面前。21世纪，人类仍将面临传染病的严峻挑战。新发现的传染病(emerging infectious diseases)是指那些造成公共卫生问题(地域性或国际性)的新识别的和以往未知的传染病，常由新种或新型病原微生物所引起，如传染性非典型肺炎(severe acute respiratory syndrome, SARS)、艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)、埃博拉出血热、O139霍乱等；而死灰复燃、重新流行的某些“老”传染病通常称为“re-emerging infectious diseases”。传染病学重点是研究传染病的发病机制、临床表现、诊断和治疗方法，同时兼顾流行病学和预防措施的研究，以达到防治结合的目的。

第一节  传染病的特征

由于传染病的致病因子是有生命的病原体，它在人体内发生、发展的过程与非传染病有本质的区别。传染病所具有的基本特征和临床特点是非传染病所不具备的。

一、基本特征

传染病的基本特征是指传染病特有的征象，是诊断传染病的首要条件。

1.病原体

各种传染病都有其特异的病原体，病原体的鉴定对明确传染病的发生和流行具有十分重要的意义，同时也是确定传染病与非传染病的最根本的依据。

2.传染性

所有的传染病都有一定的传染性。但人体在传染过程中的表现却不一致，这与病原体的致病力和机体的抵抗力等因素有重要关系。在未接种人工免疫的情况下，麻疹的发病率可高达95％，百日咳为70％，而脊髓灰质炎则只有1％以下。因此，各种传染病的显性感染与隐性感染的比例有很大差别。

3.流行性、季节性、地方性、周期性

(1)流行性：按传染病流行过程的强度和广度可分为散发、暴发、流行及大流行。

①散发：病例以散在的形式发生，各个病例之间在发病时间与发病地点上没有确定的联系。散发多见于人群对某种疾病的免疫水平提高或某病的隐性感染比例高或传播难实现的疾病或潜伏期长的疾病。②暴发：是指在某一局部地域或集体单位中，短期内突然出现大批同类疾病的病人，如食物中毒、流行性感冒、伤寒等。这些病人大多是同一传染来源或同一传播途径，多数病人发生于该病的最长潜伏期内。③流行：当一个地区某病的发病率显著超过该病常年的发病率水平或为散发发病率的若干倍(3～10倍)时称为流行。但是，确定流行时还应根据各种疾病在不同地区、不同历史条件下的具体情况来区别“散发”或“流行”。④大流行：某种疾病在一定的时间内迅速传播，波及全国各地，甚至超出国界或洲界，就被称为大流行或称为世界流行。如果该病的发病率大大地超过了该地区一般的流行强度，波及范围又相当广泛时，也可认为是大流行。

(2)季节性：一些传染病的发病率，每年有一定的季节性升高称为季节性。季节性升高的原因主要与气温的高低和昆虫媒介密度有关。如呼吸道传染病好发于春季。

(3)地方性：有些传染病，由于中间宿主的存在、地理环境、气温条件、生活习惯等原因，常局限于一定地区范围内发生，称为地方性传染病。如恙虫病、丝虫病、血吸虫病、森林脑炎、黑热病等。以野生动物为主要传染源的自然疫源性疾病也属于地方性传染病。

(4)周期性：呼吸道传染病，如流感、麻疹等，由于人群免疫水平的下降，易感人口的积累，或病原体变异，往往若干年出现一次较大的流行，即为流行的周期性。

4.免疫性

传染病痊愈后，机体可产生特异性抗体，因而对同一种传染病产生不易感性，称做免疫性。部分传染病，如麻疹、天花等，一次得病后几乎不再感染，其他许多传染病其病后免疫状态均不能持续终生。所以，当某种传染病的免疫力下降以致消失时，可患第二次、第三次同类传染病。此外，临床上还可出现下列现象：①再感染：指同一种传染病在痊愈后，经过长短不等的间歇后再度感染。②重复感染：指疾病尚在进行中，同一种病原体再度侵袭而又感染。多为发展成重症的主要原因。如晚期血吸虫病就是重复感染的结果。③复发：是指初发疾病已转入恢复期或在病愈初期，而初发病的症状再度出现，病原体在体内又复活跃。④再燃：是指初发疾病已进入缓解后期，热度尚未降到正常时，又复上升，但一般为期较短，可见于伤寒。

二、临床特征

它们虽为很多传染病所共有，但在不同传染病中，其临床表现特征则有所不同。

1.病程发展的规律性

每一种传染病从发生、发展至恢复，大致可分成以下几个时期。

(1)潜伏期：自病原体侵入机体起，直到最初症状出现以前，这一段时期称为潜伏期。潜伏期长短不一，随病原体的种类、数量、毒力、人体免疫状态而定。可短至数小时、数日，也可长至数月、数年。多数传染病的潜伏期是比较恒定的。

(2)前驱期：病原体及其生长繁殖后产生的毒性物质，常可使患者出现头疼、发热、乏力等轻度全身反应，这个时期叫做前驱期。此期所出现的症状常为很多起病缓慢的传染病所共有，无特异性，为时仅1～2d。如起病急骤，可不出现此期。这一时期已具有较强传染性。

(3)症状明显期：原有的症状由轻变重，新的症状相继出现，逐渐表现出某些传染病特有的症状，此时称为症状明显期。此期一般又可分为增剧期、极期及消退期。此期病情达高峰，如麻疹的出疹期，痢疾的脓血便、肾综合征出血热的低血压休克期等。此后，由于人体逐渐产生免疫力，感染逐渐被控制，症状缓解，病人开始好转。首先表现为体温下降，其次是特有症状的逐渐消失。症状明显期的时间长短，随疾病种类不一。症状明显期毒力和传染性最强。

(4)恢复期：此期主要症状大部分消失，体力、食欲等逐渐恢复正常，直至完全康复。某些传染病，如麻疹、水痘、流感等，在恢复期即停止排出病原体，不再成为传染源；有些传染病仍继续携带病原体，如白喉、伤寒、病毒性乙型肝炎等，仍然可以成为传染源。但在此期若过早停药、营养不佳、饮食不当、休息不好、过早活动、受凉、疲劳等因素，可使恢复期病情恶化，且可发生并发症。

2.传染病病情发展中的常见表现

(1)发热：发热是传染病的较突出症状，也是多数传染病的共同症状。传染病的病因不同，发热的类型、长短也不一样。如伤寒的极期发热表现为稽留热，缓解期为弛张热；疟疾则是交替出现的间歇热；回归热是反复多次的回归热型；登革热为双峰热；结核病为消耗热；流感为不规则热。传染病的发热及特有的热型，对诊断有较大价值。

(2)发疹：是指皮疹及黏膜疹，为很多传染病的特征之一，对诊断发疹性传染病有很大帮助。有些传染病即以“疹”为病名，如麻疹、斑疹伤寒、风疹等。皮疹亦称外疹，黏膜疹亦称内疹。皮疹种类很多，形态、大小不一，其分布部位、出现顺序与出现日期，在各种传染病中都有其特殊性，在鉴别诊断上有重要意义。

(3)毒血症：指病原体在体内生长、繁殖或死亡时，所产生的代谢产物或分解产物等所形成的内毒素或外毒素，不断进入血流，引起全身功能失调及中毒性病理变化。

(4)菌血症：指细菌或其他病原体侵入血流，在血液中短暂停留，不出现显著症状，称为原发性菌血症；在内脏中繁殖后再次进入血液，称为第二次菌血症，临床上出现病征。由真菌引起的叫真菌血症。在此期间，血培养、皮疹涂片或培养可找到病原体。由病毒引起的称为病毒血症，亦有原发及第二次病毒血症。

(5)败血症：指病原体在全身防御功能大为减弱的情况下，不断侵入血流并在血液中繁殖和产生毒素，表现出严重中毒症状。可在原发病灶不明显时出现全身严重败血症。血培养可阳性。致病性细菌可引起细菌性败血症，真菌可引起真菌败血症。

(6)脓毒血症：在败血症中，因人体抵抗力严重下降，并在具有化脓性的革兰氏阴性病原菌数量多、毒力强等情况下，病原菌在各组织和脏器中如肝、肾、皮下等，可引起转移性化脓性病灶，成为多发性脓肿。

(7)感染性休克及播散性血管内凝血(DIC)：感染性休克是由各种不同病原体及其毒素或抗原抗体复合物所引起的休克状态。休克是体内微循环发生障碍，有效循环血量急骤减少，导致组织细胞缺血缺氧、代谢紊乱和脏器功能障碍等一系列变化的危重综合病征。DIC是由于微循环瘀滞导致瘀血性缺氧，微血栓形成，表现为顽固性低血压和皮肤黏膜或内脏广泛出血，并有多脏器功能减退以致衰竭的表现。

3.临床类型

临床类型的划分，主要依据发病性质、临床表现、病程经过及病情严重程度而定。通常分为急性、亚急性、慢性；典型、非典型；轻型、中型、重型、暴发型等。典型即常见的普通型；非典型缺乏该病常见的临床经过。在非典型类型中，还有顿挫型、消遥型，不仅在诊断上有困难，而且在传染病的管理上也造成困难。轻型、重型、暴发型，实际上亦属非典型类型，中型则为典型。所谓暴发型在主要症状尚未出现时，病情即十分严重，必须积极抢救，可见于流脑、中毒性菌痢、暴发性病毒性肝炎(即急性重型)等。临床类型的识别与划分，对判断预后、治疗措施以及流行病学调查都有重大意义。

第二节  感染与免疫

一、感染的概念

感染(infection)是病原体和人体之间相互作用的过程。在漫长的进化过程中，有些微生物或寄生虫与人体宿主之间达到了互相适应、互不损害对方的共生状态(commensalism)，例如肠道中的大肠杆菌和某些真菌。但这种平衡是相对的，当某些因素导致宿主的免疫功能受损(如艾滋病)或机械损伤使寄生物离开其固有寄生部位而到达其不习惯寄生的部位，如大肠杆菌进入腹腔或泌尿道时，平衡不复存在而引起宿主的损伤，则可产生机会性感染(opportunistic infection)。

大多数病原体与人体宿主之间是不适应的，因而引起双方之间的斗争。由于适应程度不同，双方斗争的后果也各异。因而产生各种互不相同的感染谱(infection spectrum)，亦即传染过程的各种不同表现。临床表现明显的传染病不过是各种不同的表现之一，而不是全部。

二、感染过程的各种表现

病原体通过各种途径进入人体，就开始了感染过程。病原体是否被清除，或定植(colonize)下来，进而引起组织损伤、炎症过程和各种病理改变，主要取决于病原体的致病力和机体的免疫机能，也和来自外界的干预如药物与放射治疗等有关。

1.病原体被清除

病原体进入人体后，可被处于机体防御第一线的非特异性免疫屏障如胃酸所清除(霍乱弧菌)，也可以由事先存在于体内的特异性被动免疫(来自母体或人工注射的抗体)所中和，或被特异性主动免疫(通过预防接种或感染后获得的免疫)所清除。

2.隐性感染(covert infection)

隐性感染又称亚临床感染(subclinical infection)，是指病原体侵入人体后，仅引起机体发生特异性的免疫应答，而不引起或只引起轻微的组织损伤，因而在临床上不显出任何症状、体征，甚至没有生化改变，只能通过免疫学检查才能发现。在大多数传染病(如脊髓灰质炎和流行性乙型脑炎)中，隐性感染是最常见的表现，其数量远远超过显性感染(10倍以上)。隐性感染过程结束以后，大多数人获得不同程度的特异性主动免疫，病原体被清除。少数人转变为病原携带状态，病原体持续存在于体内，称为健康携带者，如伤寒、菌痢、乙型肝炎等。

3.显性感染(overt infection)

显性感染又称临床感染(clinical infection)，是指病原体侵入人体后，不但引起机体发生免疫应答，而且通过病原体本身的作用或机体的变态反应，而导致组织损伤，引起病理改变和临床表现。在大多数传染病中，显性感染只占全部受感染者的一小部分。在少数传染病中(如麻疹、天花)，大多数感染者表现为显性感染。显性感染过程结束后，病原体可被清除，而感染者获得巩固免疫(如伤寒)，不易再受感染。有些传染病(如菌痢)的感染者其病后免疫并不巩固，容易再受感染发病。小部分显性感染者则转变为病原携带者，称为恢复期携带者。

4.病原携带状态(carrier state)

按病原体种类不同分为带病毒者、带菌者与带虫者等。按其发生于显性或隐性感染之后而分为恢复期携带者与健康携带者。发生于显性感染临床症状出现之前者称为潜伏期携带者。按其携带病原体持续时间在三个月以下或三个月以上而分为急性携带者与慢性携带者。所有病原携带者都有一个共同特点，即不显出临床症状而能排出病原体，因而许多传染病如伤寒、痢疾、霍乱、白喉、流行性脑脊髓膜炎和乙型肝炎等，成为重要的传染来源。但并非所有传染病都有病原携带者，如麻疹和流感，病原携带者极为罕见。

5.潜伏性感染(latent infection)

病原体感染人体后，寄生在机体中某些部位，由于机体免疫功能足以将病原体局限化而不引起显性感染，但又不足以将病原体清除时，病原体便可长期潜伏起来，等待机体免疫功能下降时，才引起显性感染。常见的潜伏性感染有单纯疱疹、带状疱疹、疟疾、结核等。潜伏性感染期间，病原体一般不排出体外，这是与病原携带状态不同之点。潜伏性感染并不是在每个传染病中都存在。

上述感染的五种表现形式在不同传染病中各有侧重，一般来说隐性感染最常见，病原携带状态次之，显性感染所占比重最低，一旦出现，则容易识别。而且，上述感染的五种表现形式不是一成不变的，在一定条件下可相互转变。

三、感染过程中病原体的作用

病原体侵入人体后能否引起疾病，取决于病原体的致病能力和机体的免疫功能这两个因素。致病能力(pathogenecity)包括以下几方面：

1.侵袭力(invasiveness)

侵袭力是指病原体侵入机体并在机体内扩散的能力。有些病原体可直接侵入人体，如钩端螺旋体和钩虫丝状蚴。有些细菌如霍乱弧菌需要先粘附于肠黏膜表面才能定植下来生产肠毒素或引起感染。有些细菌的表面成分(如伤寒杆菌的Vi抗原)有抑制吞噬作用的能力而促进病原体的扩散。引起腹泻的大肠杆菌能表达受体并和小肠细胞结合，称为定植因子(colonization factor)。

2.毒力(virulence)

毒力由毒素和其他毒力因子所组成。毒素包括外毒素(exotoxin)与内毒素(endotoxin)。前者以白喉、破伤风和肠毒素为代表。后者以革兰氏阴性杆菌的脂多糖为代表。外毒素通过与靶器官的受体结合，进入细胞内而起作用。内毒素通过激活单核-吞噬细胞释放细胞因子而起作用。其他毒力因子有：穿透能力(钩虫丝状蚴)、侵袭能力(痢疾杆菌)、溶组织能力(溶组织内阿米巴)等。许多细菌能分泌一种针对其他细菌的细菌素(bacteriocin)来保卫自己在正常菌群中的地位。

3.数量

在同一种传染病中，入侵病原体的数量一般与致病能力成正比。但在不同传染病中，引起疾病发生的最低病原体数量差别很大，如伤寒为10万个菌体，志贺菌仅为10个。

4.变异性

病原体可因环境或遗传等因素而产生变异。一般来说，在人工培养多次传代的环境下，可使病原体的致病力减弱，如卡介苗(BCG)；在宿主之间反复传播可使致病力增强，如肺鼠疫。病原体的抗原变异可逃避机体的特异性免疫作用而继续引起疾病(如流感病毒、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒等)。

四、感染过程中免疫应答的作用

机体的免疫应答对感染过程的表现和转归起着重要的作用。免疫应答可分为有利于机体抵抗病原体入侵与破坏的保护性免疫应答和促进病理生理过程及组织损伤的变态反应两大类。保护性免疫应答又分为非特异性免疫应答与特异性免疫应答两类。变态反应都是特异性免疫应答。

1.非特异性免疫(nonspecific immunity)

非特异性免疫是机体对进入体内的异物的一种清除机制。它不牵涉对抗原的识别和二次免疫应答的增强。对机体来说病原体也是一种异物，因而也属于非特异性免疫清除的范围。

(1)天然屏障：包括外部屏障，即皮肤、黏膜及其分泌物(如溶菌酶、气管黏膜上的纤毛)，以及内部屏障，如血-脑脊液屏障和胎盘屏障等。

(2)吞噬作用：单核-吞噬细胞系统，包括血液中的游走大单核细胞和肝、脾、淋巴结及骨髓中固定的吞噬细胞和各种粒细胞(尤其是中性粒细胞)都具有非特异的吞噬功能，可清除体液中的颗粒状病原体。

(3)体液因子：包括存在于体液中的补体、溶菌酶(lysozyme)、纤连蛋白(fibronectin)和各种细胞因子(cytokine)。细胞因子是主要由单核吞噬细胞和淋巴细胞被激活以后释放的激素样肽类物质。这些体液因子能直接或通过免疫调节作用而清除病原体。与非特异性免疫应答有关的细胞因子有：白细胞介素(interleukin)l～6、肿瘤坏死因子(TNF)、γ-干扰素、粒细胞-吞噬细胞集落刺激因子(G-M CSF)等。

2.特异性免疫(specific immunity)

特异性免疫是指由于对抗原特异性识别而产生的免疫。由于不同病原体所具有的抗原绝大多数是不相同的，故特异性免疫通常只针对一种传染病。感染后的免疫都是特异性免疫，而且是主动免疫，通过细胞免疫(cell-mediated immunity)和体液免疫(humoral immunity)的相互作用而产生免疫应答，分别由T淋巴细胞与B淋巴细胞来介导。

(1)细胞免疫：致敏T细胞与相应抗原再次相遇时，通过细胞毒性因子和淋巴因子来杀伤病原体及其所寄生的细胞。在细胞内寄生的细菌(如结核杆菌、伤寒杆菌)、病毒(如麻疹病毒、疱疹病毒)、真菌(如念珠菌、隐球菌)和立克次体等感染中，细胞免疫起重要作用。T细胞还具有调节体液免疫的功能。

(2)体液免疫：致敏B细胞受抗原刺激后，即转化为浆细胞并产生能与相应抗原结合的抗体，即免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)。由于不同抗原产生不同免疫应答，抗体又可分为抗毒素、抗菌性抗体、中和(病毒的)抗体、调理素(opsonin)，即促进吞噬作用的抗体、促进天然杀伤细胞(natural killer cell)的抗体、抑制粘附作用的抗体等。抗体主要作用于细胞外的微生物。在化学结构上Ig可分为5类：IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，各具不同功能。在感染过程中IgM首先出现，但持续时间不长，是近期感染的标志。IgG临近恢复期出现，并持续较长时期。IgA主要是呼吸道和消化道黏膜上的局部抗体。IgE则主要作用于原虫和蠕虫。

第三节  传染病的发病机制

一、传染病的发生与发展

传染病的发生与发展都有一个共同的特征，就是疾病发展的阶段性。发病机制中的阶段性与临床表现的阶段性大多数是互相吻合的，但有时并不相符，例如在伤寒第一次菌血症时还未出现症状，第四周体温下降时肠壁溃疡尚未完全愈合。

1.入侵门户

病原体的入侵门户与发病机制有密切关系，入侵门户适当，病原体才能定居、繁殖及引起病变。如痢疾杆菌和霍乱弧菌都必须经口腔感染，破伤风杆菌必须经伤口感染，才能引起病变。

2.机体内定位

病原体入侵成功并取得立足点后，或者在入侵部位直接引起病变(如菌痢及阿米巴痢疾)，或者在入侵部位繁殖，分泌毒素，在远离入侵部位引起病变(如白喉和破伤风)，或者进入血循环，再定位于某一脏器(靶器官)引起该脏器的病变(如流行性脑脊髓膜炎和病毒性肝炎)，或者经过一系列的生活史阶段，最后在某脏器中定居(如蠕虫病)。每一种传染病都各自有其规律性。

3.排出途径

排出病原体的途径称为排出途径，是病人、病原携带者和隐性感染者有传染性的重要因素。有些病原体的排出途径是单一的，如痢疾杆菌只通过粪便排出；有些是多个的，如脊髓灰质炎病毒既通过粪便又能通过飞沫排出；有些病原体则存在于血液中，等待虫媒叮咬或输血注射才离开人体(如疟疾)。病原体排出体外持续时间有长有短，因而不同传染病有不同的传染期。

二、组织损伤的发生机制

组织损伤及功能受损是疾病发生的基础。在传染病中导致组织损伤发生的方式有下列三种。

1.直接侵犯

病原体藉其机械运动及所分泌的酶(如溶组织阿米巴原虫)可直接破坏组织，或通过细胞病变而使细胞溶解(如脊髓灰质炎病毒)，或通过诱发炎症过程而引起组织坏死(如鼠疫)。

2.毒素作用

许多病原体能分泌毒力很强的外毒素选择性地损害靶器官(如肉毒杆菌的神经毒素)或引起功能紊乱(如霍乱肠毒素)。革兰氏阴性杆菌裂解后产生的内毒素则可激活单核-吞噬细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)和其他细胞因子而导致发热、休克及弥散性血管内凝血(DIC)等现象。

3.免疫机制

许多传染病的发病机制与免疫应答有关。有些传染病能抑制细胞免疫(如麻疹)或直接破坏T细胞(如艾滋病)。更多的病原体通过变态反应而导致组织损伤，其中以Ⅲ型(免疫复合物)反应(见于流行性出血热等)及Ⅳ型(细胞介导)反应(见于结核病及血吸虫病)为最常见。免疫介导的发病机制又称免疫发病机制(immunopathogenesis)。

三、重要的病理生理变化

1.发热

发热常见于传染病，但并非传染病所特有。外源性致热原(病原体及其产物、免疫复合物、异性蛋白、大分子化合物、药物等)进入体内，激活单核-吞噬细胞、内皮细胞、B淋巴细胞等，使后者释放内源性致热原如白细胞介素-l(IL-l)、TNF、IL-6、干扰素等。内源性致热原通过血循环刺激下丘脑体温调节中枢，使之释放前列腺素E_2
(PGE_2
)。后者把恒温点调高，使产热超过散热而引起体温上升。

2.急性期改变

感染、创伤、炎症等过程所引起的一系列急性期机体应答称为急性期改变(acute phase changes)。它出现于感染发生后几小时至几天，也可见于某些慢性疾病。主要的改变如下：

(1)蛋白代谢:肝脏合成一系列急性期蛋白，其中C反应蛋白是急性感染的重要标志。血沉加快也是血浆内急性期蛋白质浓度增高的结果。由于糖原异生作用加速，能量消耗，肌肉蛋白质分解增多，进食减少等均可导致负氮平衡与消瘦。

(2)糖代谢：葡萄糖生成加速，导致血糖升高，糖耐量短暂下降，这与糖原异生作用加速及内分泌影响有关。在新生儿及营养不良患者，或肝衰竭患者，糖原异生作用也可下降而导致血糖下降。

(3)水电解质代谢:急性感染时，氯和钠因出汗、呕吐或腹泻而丢失，加上抗利尿素分泌增加、尿量减少、水分储留而导致低钠血症。由于钾的摄入减少和排出增加而导致钾的负平衡。吞噬细胞被激活后释放出的介质则导致铁和锌由血浆进入单核-吞噬细胞系统，故持续感染可导致贫血。由于铜蓝蛋白分泌增多可导致高铜血症。

(4)内分泌改变：在急性感染早期，随着发热开始，由ACTH所介导的糖皮质激素和醛固醇在血中浓度升高，其中糖皮质激素水平可高达正常的5倍。但在败血症并发肾上腺出血时则可导致糖皮质激素分泌不足或停止。

在发热开始以后，醛固酮分泌增加，导致氯和钠储留。中枢神经系统感染时由于抗利尿素分泌增加而导致水分储留。

在急性感染早期，胰高血糖素和胰岛素的分泌有所增加，血中甲状腺素水平在感染早期因消耗增多而下降，后期随着垂体反应刺激甲状腺素分泌而升高。

第四节  传染病的流行过程及影响因素

一、流行过程的基本条件

传染病在人群中发生、传播、蔓延及终止的过程形成了传染病的流行过程。传染病的流行过程必须具有三个条件，它们相互联系、同时存在，这三个条件被称之为流行过程的三个基本环节。只有当三个环节同时存在时，才会出现传染病的传播蔓延。传染病的流行过程具有一定的特征，而且它还受外界自然因素和社会因素的影响。它们对流行过程中的各个环节起促进或抑制作用，从而增强或阻断传染病在人群中的流行。

(一)流行过程的三个基本环节

1.传染源

传染源指受感染的人或动物。体内有病原体生长、繁殖并能使病原体排出体外，再侵入另一个新的机体重新进行居留、繁殖、排出，以此循环。某些媒介物，如水、食物等可将病原体传给其他易感机体。但是，这些媒介物不能使病原体长期存活、大量繁殖，只是传播中的载体或中转站，因而不能称为传染源。人类传染病的传染源有人和动物两大类。

(1)病人：病人是重要的传染源，不同疾病的病人，其传染性的大小不同，传染期的长短各不一致。

(2)病原携带者：由于病原携带者无症状但能排出病原体，难以被发现和管理，它在传染病的传播中扮演着重要角色。因此，病原携带者也是重要的传染源。病原携带者作为传染源意义的大小，与排出病原体的性质、数量、携带时间、携带者的职业、卫生习惯以及携带者所处环境的卫生条件、卫生防疫工作的质量、周围人群的易感水平等有关系。

(3)受感染的动物：人类可以患许多动物的疾病，如布氏杆菌病、狂犬病、鼠疫、炭疽、乙型脑炎等。但人与动物对动物病原体的感受性、传染过程、传播方式、流行过程、病理变化等都不完全相同。受感染的动物作为传染源的意义，取决于受感染动物的数量、与人接触的机会及方式。以动物为传染源的疾病，大部分属于人畜共患疾病或自然疫源性疾病。

2.传播途径

病原体自受感染的机体排出后，借助某些传播因素再侵入另一个易感机体所经历的全部过程即传播途径。每一种传染病由一定传播因素所传播。有的疾病传播途径可以是单一的，有的疾病传播方式是多因素的综合。

(1)经空气、飞沫传播：病原体借助于病人呼吸、谈话、咳嗽、喷嚏时排出体外，分布于病人周围的空气中。耐干燥的病原体(结核杆菌、炭疽杆菌)可通过各种尘埃方式传播。小的飞沫在空气中停留一定时间后，表层的水分被蒸发，剩下的为蛋白质和病原体所组成的微粒，成为飞沫核，呈胶体浮游于空气中，由于人不停地呼吸，易感者吸入含有病原体飞沫核的空气即可受感染，如白喉、结核病可经飞沫核传播。经空气传播的疾病，具有以下流行特征：①病例集中而且连续发生；②潜伏期短的疾病可形成暴发或流行；③可出现周期性和季节性升高现象，一般以冬春季多见；④病例常以儿童为多；⑤流行的强度常与人群的免疫状况、生活水平、居住条件紧密相关。

(2)经水传播：水源受到病原体污染，未经消毒饮用后，可造成传染病的流行，如霍乱、伤寒等肠道传染病。有些传染病通过与疫水接触而传播，如钩端螺旋体病、血吸虫病等。不同的病原体在水中存活的时间不同，水源被污染的程度、水源的性质、影响的范围、对水源卫生管理的完善程度以及居民的卫生习惯，对水传播疾病都有一定影响。经水传播的疾病，有如下流行特征：①经饮用水传播的传染病，病人有同饮一污染水源的历史，可出现暴发流行；②经疫水传播的传染病，病人有接触同一疫水的历史，发病具有地区性和季节性特点；③具有职业上的差异，与疫水接触的易感人群多发；④大量易感人群进入疫水区，可形成暴发；⑤采取措施加强防护后即可控制疫情。

(3)经食物传播：肠道传染病都可经食物进行传播，能够携带病原体的食物可以分为两类，一类是机械地携带病原体，如水果、蔬菜等。另一类是自身能够繁殖病原体，如各种肉、乳、蛋等。当人们食用上述食品时没有进行消毒处理，即可造成肠道传染病的发生与流行。

(4)接触传播：分为直接接触和间接接触两类。①直接接触传播：是指在没有外界因素的参与下传染源直接与易感者接触。常有以下几种方式，如性接触；输注带病原体的血液、血制品及药物；使用污染的医疗器械；器官移植等。直接接触传播的疾病的流行特征：病例一般呈集中性出现，可在家庭中传播，个人卫生习惯不良者易发生。②间接接触传播：是指通过被污染的生产工具和日常生活用品所造成的传播，因此称为日常生活接触传播。如肠道传染病中的痢疾、甲型病毒性肝炎、伤寒等。间接接触传播的传染病的流行特征：散在发病，很少流行，可在家庭或同住者之间传播；个人卫生习惯不良、卫生条件较差的地区发病率较高；流行过程缓慢，四季均可发生病例，无明显季节性高峰；加强传染源管理和严格消毒制度可减少病例发生。

(5)土壤传播：经土壤传播的疾病较多，这是由于传染源的排泄物或分泌物直接或间接污染土壤的机会多。因传染病而死亡的人、畜尸体，埋葬不当而污染土壤，土壤中的病原体可经多种途径再次侵入易感者的机体。尤其是寄生虫病通过土壤在儿童中传播较常见。此外，能够形成芽胞的病原体如破伤风、炭疽杆菌等在土壤中能够长期存活，其传播意义更大。

(6)虫媒传播：媒介昆虫作为传播因素的作用可分为生物性传播和机械性传播。病原体经生物性媒介传播，如蚊传播疟疾、流行性乙型脑炎等。病原体经机械性传播如苍蝇传播痢疾等。昆虫媒介生物性传播疾病的流行特征：①有严格的季节性和地区性；②明显的职业特点，如森林脑炎多见于伐木工人，流行性乙型脑炎多见于养猪的饲养员；③发病存在年龄上的差异，成年人因多具有免疫力，故病例多集中于儿童或新迁入疫区的易感者；④一般无人直接传染人的事例。

3.易感人群

人群作为一个整体对某种病原体容易感染的程度为人群易感性。人群对于某种传染病的病原体具有较高的易感性，当他们受到某种病原体的侵袭时便易感染或发病。人群中具有免疫力的人数多，则人群易感性低，人群中具有免疫力的人数少，则人群易感性高。人群的易感性的高低受多种因素的影响。

(1)人群易感性升高的主要因素：主要是由于易感人口的增加或免疫人口的减少，相对增加了易感人口的比例，如易感人口的输入等。

(2)人群易感性降低的主要因素：有计划地对易感人群实行广泛的人工免疫措施，可以有效地降低人群易感性；传染病流行后或隐性感染后免疫人口的增加；人群生活条件的改善，健康水平的不断提高，人群非特异性免疫力的增强，有利于传染病的预防。

(二)传染病的流行病学特征

1.传染病的地区分布

①普遍性：在世界范围广泛分布，但分布不一定均匀；②地区性：局限于一定地区范围内，如黑热病、血吸虫病等；③自然疫源性：由该地区生存的动物为传染源、传播媒介，并在它们中间流行，在一定条件下能传给人或家畜；④外来性与带入性：凡是本国没有而从别国输入的称外来性，或称输入性。

2.传染病的时间分布

①季节性：为常年发生或有严格的季节性；②周期性：如每隔一定时期发生一次较大的流行，当易感者积累到一定比例时就会出现周期性流行。当某种传染病的发病率大幅度下降时，周期性规律就会发生改变。

3.传染病的人群分布

①年龄分布：如百日咳、猩红热多发生于1～5岁儿童；②性别分布：性别发病率之差异，主要是由于接触病原体的机会多少不同，如血吸虫病男多于女；③职业分布：职业与暴露于感染的机会有密切关系，如林业工人易被蝉叮咬而感染蝉媒传染病，如森林脑炎、莱姆病等。

(三)影响流行过程的因素

影响流行过程的因素有社会因素和自然因素。这些因素通过对流行的三个环节发生作用，从而起到促进和抑制流行过程的作用。

1.社会因素对流行过程的影响

社会因素包括社会制度、人口、经济、文化、教育、宗教信仰、居住条件、劳动条件、社会地位、就医条件、职业、个人卫生水平、社会的安定与动荡等。解放前，我国鼠疫、霍乱、天花等传染病严重流行，无法控制。解放后，由于卫生防疫工作的深入开展，人们劳动条件的改善，生活水平的提高，使其在不太长的时间内就得到控制。目前我国大量农村人口涌入城市，他们的生活条件、卫生习惯等方面均较差，而且又缺乏有效管理，因而造成城市肠道传染病的发病率上升。另外，风俗习惯、人口密度以及交往的频率也对传染病的发生与流行有一定影响。

2.自然因素对流行过程的影响

自然因素包括气候、地理、土壤、动植物，其中地理因素和气候因素对地方传染病和自然疫源性疾病的流行具有明显影响。作为传染源的野生动物和媒介节肢动物的生长、繁殖和活动都受到地理条件和气候条件的限制，即有严格的地区性。天灾往往造成传染病的流行，如发洪水、地面粪便等污染开放性水源(河、塘、井等)。水源被污染，形成传播条件。加之夏季人体的血流多流向体表，造成肠黏膜贫血，降低肠壁的抵抗力，也有利于肠道传染病的流行。

传染病的流行过程就是传染病在人群中发生、发展和转归的过程。流行过程的发生需要有三个基本条件，就是传染源、传播途径和人群易感性。流行过程本身又受社会因素和自然因素的影响。

第五节  新发现的传染病

一、新发现的传染病

近二十年来，在全球范围内，曾经卓有成效地得到预防和控制的传染病再度肆虐人类，传染病的流行、暴发事件在全世界此伏彼起，经常不断。据世界卫生组织(WHO)报告，1995年全球死于传染病的人数为 1700万，其中900万为儿童。这意味着当年死亡的 5 200万总人数中，有1／3的人死于传染病。传染病不仅在发展中国家屡屡兴风作浪，亦在发达国家死灰复燃。传染病作为一个严重威胁人类健康的公共卫生问题，重新摆在我们的面前。21世纪，人类将面临传染病的严峻挑战。新发现的传染病(emerging infectious diseases)是指那些造成公共卫生问题(地域性或国际性)的新识别的和以往未知的传染病，常由新种或新型病原微生物所引起，如艾滋病(AIDS)、埃博拉出血热、O139霍乱等；而死灰复燃、重新流行的某些“老”传染病通常称为“re-emerging infectious diseases”，如结核病和性传播疾病等。

全球新发现的病原体和相关的传染病有三十余种(表7-1-1)。这些传染病有的我们已较为熟知，在中国也有病例报道，而有的我们则还较为陌生，目前尚未在国内出现。新疾病的产生，可能是由以前未知的病原体，或先前与此病无关的病原体，或发生了变异的病原体所致。因而归纳起来，这些新传染病可分为三种情况：

(1)这些疾病早已在人间存在，并被人们所认识，但未被认识为传染病。由于近年新病原体的发现，这些疾病才被认识为传染病，如消化性溃疡病、T细胞白血病等。

(2)某些疾病可能早已存在，但未被人们所认知。由于实验技术的进步，或人畜接触机会增加等，近年才被发现和鉴定，如丙型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎、莱姆病等。

(3)过去可能确实不存在，由于微生物发生适应性变异和进化而出现的新传染病，如AIDS、O139霍乱等。

因此，严格地说，仅第三种情况属“新出现”的传染病。

表7-1-1 1973年以来新发现的部分传染病

二、新传染病出现社会、生物因素分析

导致“新”传染病出现和“老”传染病再度肆虐的因素是很复杂的，一种新传染病的出现，往往涉及多因素的共同或顺序作用，其中社会因素(如旅游业的迅速发展、都市化的形成)、生态环境变化(全球变暖)、人类行为改变(性乱和静脉注射毒品)是导致AIDS、丙型和乙型病毒性肝炎、性病发生和流行的主要原因。医学科学技术进步带来的一个副产品是医源性感染性疾病增加，医源性感染率在发达国家平均为5％左右，在发展中国家平均约为10％。输血和血制品的广泛应用，使经血传播疾病增多，如AIDS、丙型病毒性肝炎等；由于器官移植而造成的某些病毒性疾病的传播亦屡有报道；介入性诊疗技术的应用、免疫抑制人群的增多等，均可增加医源性感染率。抗生素和杀虫剂的滥用，使耐药病原体显著增加。在控制传染病上抗生素已显得越来越力不从心，致病微生物对抗生素的耐药性已成为了一个世界性的大难题。

第六节  传染病的诊断

传染病的早期诊断对治疗、预防和杜绝疾病的继续传播与流行具有重要意义。传染病中的不典型类型，在流行病学上同样具有重要意义，必须提高识别能力以免漏诊、误诊。正确的早期诊断是有效治疗的先决条件，又是早期隔离患者所必需的。传染病的诊断要综合分析下列三个方面的资料。

一、流行病学资料

传染病有其基本特征和临床特点，有些传染病有严格的地区分布、季节分布和年龄分布等。例如流行性乙型脑炎、登革热一般不会在冬春季发生，血吸虫病不会在北方流行，麻疹极少在新生儿中发生。在流行病学史中应注意患者的年龄、籍贯、职业，既往及近期的劳动、居住、旅行地点，发病季节，类似疾病的接触史，家庭内或集体中类似疾病病人的发现，曾患过的传染病史及预防接种史等。有些传染病症状相似，单靠临床表现难以确定，如钩端螺旋体病与回归热。有无疫水接触史或体虱寄生等流行病学资料的收集，对诊断有重要的参考价值。流行病学资料在传染病的诊断中占有重要的地位。由于某些传染病在发病年龄、职业、季节及地区方面有高度选择性，考虑诊断时必须取得有关流行病学资料作为参考。预防接种史和过去病史有助于了解患者免疫状况，当地或同一集体中传染病发生情况也有助于诊断。

二、临床资料

全面而准确的临床资料来源于详尽的病史和全面的体格检查。起病方式有鉴别意义，必须加以注意。热型及伴随症状、腹泻、头痛、黄疸等症状都要从鉴别诊断的角度来加以描述。进行体格检查时不要忽略有诊断意义的体征如玫瑰疹、焦痂、腓肠肌压痛、科普利克斑等。

病史和体检是正确诊断的基础，周密的临床资料在很大程度上可达到初步诊断的目的。特别要注意潜伏期的长短、起病缓急、前驱期症状特点、热型、热程、皮疹出现的病日及形态和分布，以及个别传染病所特有的症状和体征，如破伤风的牙关紧闭与角弓反张，流脑的瘀点或瘀斑、颈项强直，恙虫病的皮疹、焦痂、溃疡和淋巴结肿大等。结合流行病学及一般常规实验室资料加以综合分析，有相当一部分传染病可诊断出来。

三、实验室检查及其他检查

实验室检查对传染病的诊断具有特殊的意义，因为病原体的检出和分离培养可直接确定诊断，而免疫学检查亦可提供重要根据。对许多传染病来说，一般实验室检查对早期诊断也有很大帮助。首先应充分利用简便易行的方法所能得到的临床资料和流行病学资料，根据具体情况，有选择地进行必要的实验室检查。然后将所得各项资料综合分析，而不能单凭一项检查结果来确定或否定诊断。如大便培养出白色念珠菌不一定意味着病人的腹泻就是肠念珠菌病，梅毒血清试验阳性也可能是其他的螺旋体病，甚至是与前者无关的疾病，如系统性红斑狼疮等。

(一)一般实验室检查

包括血液、大、小便常规检查和生化检查。血液常规检查中以白细胞计数和分类的用途最广。白细胞总数显著增多常见于化脓性细菌感染，如流行性脑脊髓膜炎、败血症和猩红热等。革兰氏阴性杆菌感染时白细胞总数往往升高不明显甚至减少，例如布氏菌病、伤寒及副伤寒等。病毒性感染时白细胞总数通常减少或正常，如流行性感冒、登革热和病毒性肝炎等。原虫感染时白细胞总数也常减少，如疟疾、黑热病等。蠕虫感染时嗜酸性粒细胞通常增多，如钩虫、血吸虫、肺吸虫感染等。嗜酸性粒细胞减少则常见于伤寒、流行性脑脊髓膜炎等。

尿常规检查有助于钩端螺旋体和肾综合征出血热的诊断，大便常规检查有助于蠕虫病和感染性腹泻的诊断。生化检查有助于病毒性肝炎的诊断。

(二)病原学检查

1.病原体的直接检出

许多传染病可通过显微镜或肉眼检出病原体而确诊，例如从血液或骨髓涂片中检出疟原虫及利什曼原虫，从血液涂片中检出微丝蚴及回归热螺旋体，从大便涂片中检出各种寄生虫卵及阿米巴原虫等。血吸虫毛蚴经孵化法可用肉眼检出，绦虫节片也可在大便中用肉眼检出。

2.病原体分离培养

细菌、螺旋体和真菌通常可用人工培养基分离培养，如伤寒杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、钩端螺旋体、隐球菌等。立克次体则需要动物接种或组织培养才能分离出来，如斑疹伤寒、恙虫病等。病毒分离一般需用组织培养如登革热、脊髓灰质炎等。用以分离病原体的检材可采自血液、尿、粪、脑脊液、痰、骨髓、皮疹吸出液等。采集标本时应注意病程阶段，有无应用过抗微生物药物，及标本的保存与运送。

(三)分子生物学检测

1.分子杂交

利用同位素^32
P或生物素标记的分子探针可以检出特异性的病毒核酸如乙型肝炎病毒DNA，或检出特异性的毒素如大肠杆菌肠毒素。

2.聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)

用于病原体核酸检查，能把标本中的DNA分子扩增一百万倍以上。用于乙型肝炎病毒和其他DNA病毒核酸检测，可显著提高灵敏度。逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)则用于检测RNA病毒核酸(如丙型肝炎病毒)。

3.原位聚合酶链反应(in-situ PCR)

原位聚合酶链反应可以在组织细胞中原位检出低拷贝，甚至单拷贝的HIV-1 DNA和RNA序列，因此能用于鉴别潜伏感染和活动感染，对疾病作出早期诊断，并可判断受染细胞类型。原位逆转录多聚酶链反应应用于检测肝细胞内的HCV RNA的阳性率可达80%。原位多聚酶链反应对诊断结核病和麻风病也有重要的价值。

(四)免疫学检查

应用已知抗原或抗体检测血清或体液中的相应抗体或抗原，是最常用的免疫学检查方法，若能进一步鉴定其抗体是属于IgG或IgM，则对近期感染或过去发生过的感染有鉴别诊断意义。免疫学检测还可用于判断受检者的免疫功能是否有所缺损。

1.特异性抗体检测

在传染病早期，特异性抗体在血清中往往尚未出现或滴度很低，而在恢复期或后期则抗体滴度有显著升高，故在急性期及恢复期双份血清检测其抗体由阴性转为阳性或滴度升高4倍以上时往往有重要的意义。过去感染过某病原体或曾接受预防接种者，再感染另一病原体时，原有抗体滴度亦可升高(回忆反应)，但双份血清抗体滴度升高常在4倍以下，可资鉴别。特异性IgM型抗体的检出有助于现存或近期感染的诊断。

特异性抗体检测方法很多。凝集反应使用颗粒性抗原，常用于检测伤寒、副伤寒抗体(肥达反应)或与变形杆菌抗原起交叉反应的斑疹伤寒抗体(外斐反应)或布氏菌病抗体。沉淀反应使用可溶性抗原，能进行琼脂扩散、对流免疫电泳等。补体结合反应利用抗原抗体复合物可结合补体而抑制溶血反应的原理，常用于病毒感染的诊断。中和反应应用中和抗体在动物或组织培养中可中和病毒的原理，常用于流行病学调查，以判断人群免疫力的组成。免疫荧光检查可在较短时间内检出抗体，具有快速诊断的作用。放射免疫测定(RIA)有灵敏度和特异性较高的优点但设备条件要求较高。酶联免疫吸附试验(ELISA)具有灵敏度高和操作简便、设备条件要求较低的优点，易于推广应用。

2.特异性抗原检测

病原体特异性抗原的检测有助于在病原体直接分离培养不成功的情况下提供病原体存在的直接证据。其诊断意义往往较抗体检测更为可靠。例如在乙型肝炎病毒分离培养还未成功时，乙型肝炎表面抗原的检出即可给诊断提供明确根据。在化脓性脑膜炎及阿米巴肝脓肿时特异性抗原检测对诊断也有很大帮助。

大多数用以检测抗体的方法都可用于检测抗原，其原理相同，仅方法有所改进。如ELISA和放射免疫测定(RIA)也可用于检测血清中的病毒性肝炎抗原，用免疫电镜法以已知抗体检测粪便中未知抗原可诊断轮状病毒感染等。

3.免疫标记技术

(1)酶标记技术：

① 酶免疫检测(EIA)：此法是以酶标记抗原或抗体，将抗原抗体的免疫反应与酶的高效催化作用有效地结合，可特异性测定体液中的微量抗原和抗体。

② 改良的EIA检测：如将常用的EIA载体聚苯乙烯微孔反应板改为硝酸纤维素膜，建立了斑点免疫结合测定法(RIBA)，它的优点为所需抗原量小，仅需纳克(ng)水平的抗原。

(2)免疫荧光技术：该技术采用荧光素标记的抗体球蛋白分子与相应抗原结合形成免疫复合物的原理，借助标记的荧光，在荧光显微镜下观察抗原的有无及其定位。

(3)放射免疫测定(RIA)：以定量的放射性同位素标记的抗原和待测的未标记抗原与抗体相互作用，使这两种抗原与抗体竞争性结合，通过测定抗原抗体复合物和游离抗原的放射性强度，即可得出样品中待测抗原含量。

(4)非放射标记技术：如酶标生物素或亲和素制成的ABC-EIA检测乙肝病毒标志物等敏感性与放免法相当。生物素标记的乙肝探针检测HBV-DNA灵敏度达皮克(pg，10-12
g)水平，用地高辛标记的HBV-DNA探针灵敏度可达0.1 pg。

(5)印迹术：常用的印迹术有DNA印迹法(Southern blotting)、蛋白印迹法(Western blotting)、点印迹法(dot blotting)以及重组免疫印迹法(recombinant immunoblot assay，RIBA)。点印迹法可用于检测血清HBV DNA，方法为直接加样于硝酸纤维膜，再以标记探针直接杂交检测。Northern blotting是一种检测RNA，尤其是mRNA的印迹术。

4.皮肤试验

用特异性抗原进行皮内注射，可通过皮肤反应了解受试者对该抗原的变态反应，常用于结核病和血吸虫病的流行病学调查。

5.免疫球蛋白检测

血清免疫球蛋白浓度检测有助于判断体液免疫功能。降低者见于先天性免疫缺损疾患，升高者见于慢性肝炎和黑热病、艾滋病等。

6.T细胞亚群检测

用单克隆抗体检测T细胞亚群可了解各亚群的T细胞数和比例，常用于艾滋病的诊断。

(五)其他检查

1.内镜检查

对传染病的诊断有帮助的各种内镜检查如下：

(1)纤维结肠镜常用于诊断细菌性痢疾、阿米巴痢疾、真菌性肠炎、弯曲菌肠炎、耶尔森菌小肠结肠炎和血吸虫病等。

(2)纤维支气管镜常用于诊断艾滋病并发肺孢子虫病和支气管淋巴结核病等。

2.影像学检查和X线检查

影像学检查和X线检查常用于诊断肺结核和肺吸虫病。超声检查常用于诊断肝炎、肝硬化和肝脓肿等。计算机断层扫描(computerized tomagraphy，CT scanning)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MR)常用于诊断脑脓肿和脑囊虫病等。

3.活体组织检查

活体组织检查(biopsy examination)常用于下列传染病的诊断。

(1)各型慢性肝炎和肝硬化：肝活体组织标本用于病理组织学和分子生物学检查(如原位杂交和原位多聚酶链反应)，对诊断病毒性肝炎的类型和发展阶段具有很重要的价值。

(2)各型结核病，如淋巴结结核、副睾结核、骨结核及软组织结核等。

(3)艾滋病并发卡波济肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和其他淋巴瘤。

(4)各种寄生虫病，如裂头蚴病、并殖吸虫病和利什曼病等。

第七节  传染病的治疗

一、治疗原则

治疗传染病的目的，不仅在于促进患者的康复，还在于控制传染源，防止进一步传播。要坚持综合治疗的原则，即治疗、护理与隔离、消毒并重，一般治疗、对症治疗与特效治疗并重的原则，

二、治疗方法

1.一般及支持疗法

一般疗法包括隔离、护理和心理治疗。患者的隔离按其传播途径和病原体排出方式及时间而异，并包括随时消毒在内。良好的护理对于保证患者处于一个舒适而卫生的环境，对各项诊断及治疗措施的正确执行和密切观察病情变化具有非常重要的意义。医护人员的良好服务态度、工作作风和对病人的同情心都是心理治疗的重要组成部分，有助于提高患者战胜疾病的信心。

支持疗法包括适当的营养，如在不同疾病过程中的各种合理饮食、足量维生素供给、增强患者体质和免疫功能如各种血液和免疫制品的应用，以及维持患者水和电解质平衡等各项必要的措施。这些措施对调动患者机体防御和免疫功能起重要的作用。

2.病原或特效疗法

针对病原体的疗法具有清除病原体的作用，达到根治和控制传染源的目的。常用药物有抗生素、化学治疗制剂和血清免疫制剂等。针对细菌和真菌的药物主要为抗生素与化学制剂，针对病毒的药物除少数外，目前还在试验阶段，疗效还不理想。各种抗微生物药物的应用指征和方法可参阅附录。血清免疫学制剂包括白喉抗毒素和破伤风抗毒素、干扰素和干扰素诱导剂等。抗生素特别是青霉素和抗血清都容易引起过敏反应，在应用前都应详细询问药物过敏史和做好皮肤敏感试验，对血清过敏者必要时可用小剂量逐渐递增的脱敏方法，在治疗原虫病及蠕虫病时，化学制剂占重要地位，具体应用可参阅有关章节。

3.对症疗法

对症疗法不但有减轻患者痛苦的作用，而且通过调整患者各系统的功能，可达到减少机体消耗，保护重要器官，使损伤减低至最低限度的目的。例如在高热时采取的各种降温措施，脑水肿时采取的各种脱水疗法，抽搐时采取的镇静措施，昏迷时采取的苏醒措施，心力衰竭时采取的强心措施，休克时采取的改善微循环措施，严重毒血症时采用肾上腺糖皮质素疗法等，都是基于上述原则，使患者能渡过危险期，以便机体免疫功能及病原疗法得以发挥其清除病原的作用，促进和保证康复。

4.康复疗法某些传染病如脊髓灰质炎和脑膜炎等可引起一定程度后遗症，需要采取针灸、理疗等疗法促进康复。

5.中医中药及针灸疗法对调整患者各系统机能起相当重要的作用，某些中药如黄连、鱼腥草、板蓝根等还有抗微生物作用。

第八节  传染病的预防

传染病的预防也是传染病学工作者的一项重要任务。作为传染源的传染病患者总是由临床工作者首先发现，因而及时报告和隔离患者就成为临床工作者无可推卸的责任。同时，应当掌握针对构成传染病流行过程三个基本环节采取综合性措施的原则和根据各个传染病的特点针对主导环节重点采取适当措施的原则。

一、管理传染源

传染病报告制度是早期发现传染病的重要措施，必须严格遵守。根据中华人民共和国传染病防治法及其实施细则，将法定传染病分为3类：甲类(1.鼠疫、2.霍乱)为强制管理传染病，城镇要求发现后6小时内上报，农村不超过12小时。乙类为严格管理传染病(3.病毒性肝炎、4.细菌性和阿米巴痢疾、5.伤寒和副伤寒、6.艾滋病、7.淋病、8.梅毒、9.脊髓灰质炎、10.麻疹、11.百日咳、12.白喉、13.流行性脑脊髓膜炎、14.猩红热、15.肾综合征出血热、16.狂犬病、17.钩端螺旋体病、18.布氏菌病、19.炭疽、20.流行性和地方性斑疹伤寒、21.流行性乙型脑炎、22.黑热病、23.疟疾、24.登革热、25.肺结核、26.新生儿破伤风)，要求于发现后12小时内上报。丙类为监测管理传染病(27.血吸虫病、28.丝虫病、29.包虫病、30.麻风病、31.流行性感冒、32.流行性腮腺炎、33.风疹、34.除霍乱、痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病、35.急性出血性结膜炎)，其中27～29应向有关卫生防疫专业机构报告疫情，30～35为仅在监测点上进行监测的传染病，在监测点内按乙类传染病方法报告。自2003年起，乙类加上传染性非典型肺炎(SARS)。

对传染病的接触者，应分别按具体情况采取检疫措施，如密切临床观察措施、药物预防或预防接种。要在人群中检出病原携带者，进行治疗、教育、调整工作岗位和随访观察。

对动物传染源，如属有经济价值的家禽、家畜，应尽可能加以治疗，必要时宰杀后加以消毒；如无经济价值者则设法消灭。

二、切断传播途径

对于消化道传染病、虫媒传染病以及许多寄生虫病来说，切断传播途径通常是起主导作用的预防措施，而其中又以爱国卫生运动和除四害(老鼠、臭虫、苍蝇、蚊子)为中心的一般卫生措施为重点。

消毒是切断传播途径的重要措施。广义的消毒包括消灭传播媒介(即杀虫措施)在内，狭义的消毒是指消灭污染环境的病原体而言。消毒有疫源地消毒(包括随时消毒与终末消毒)及预防性消毒两大类。消毒方法有物理消毒法和化学消毒法两种，可参阅附录。

三、保护易感人群

提高人群免疫力可以从两个方面进行。改善营养、锻炼身体等措施可以提高机体非特异性免疫力。但起关键作用的还是通过预防接种提高人群的主动或被动特异性免疫力。接种疫苗、菌苗、类毒素等之后可使机体对抗病毒、细菌、毒素产生特异性主动免疫，接种抗毒素、丙种球蛋白或高滴度免疫球蛋白，可使机体具有特异性被动免疫。人类由于普遍接种牛痘苗，现已在全球消灭天花，就是预防接种效果的明证。儿童计划免疫对传染病预防起关键性的作用。

(龚作炯  黄砚青)

第二章  朊毒体感染

传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies，TSE)是一种慢性、具有传染性的致死性的中枢神经系统疾病。该病临床和组织学特征是病畜或病人精神失常、共济失调、感觉过敏和中枢神经系统灰质空泡化。TSE包括羊瘙痒症(scrapie)、人克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)和库鲁病(kuru)，其病因一直不明。1982年Prusiner提出朊毒体(prion)是克雅病的病原因子。朊毒体是一种蛋白质传染因子(proteinaceous infectious particle)，学术界目前已公认，朊毒体是所有传染性海绵状脑病的病原因子，由朊毒体感染所引起的疾病称为朊毒体病(prion diseases)。因朊毒体的研究成就使Prusiner获得1997年的诺贝尔医学奖。

第一节  病原学和流行病学

一、病原学

朊毒体是一种不同于细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原微生物的缺乏核酸的蛋白质感染因子。能使核酸失活的物理方法，如煮沸、紫外线照射、电离辐射等，和化学方法，如核酸酶、羟胺(核酸修饰剂)、锌离子作用，均对其无影响。朊毒体感染后组织的提纯制备物亦测不到核酸，但用蛋白酶K处理，可降低其感染性；胰蛋白酶能使其失活；氨基酸化学修饰剂对其传染性有抑制作用；许多蛋白质变性剂，如尿酸、胍胺、苯酚等可使其感染性不可逆地失活。提纯的朊毒体具有典型的蛋白质紫外吸收光谱，A_280
／A_260
比值为1.41，根据这一比值计算，最多只能含有0.75％的核酸。

朊毒体蛋白(prion protein, Prp)的分子量为 33～35kU，由 253个氨基酸组成，含量最多的为甘氨酸、天门冬氨酸／天门冬酰胺和谷氨酸／谷胺酰胺。Prp有两种异构体，称为PrpC
和PrpSC
。PrpC
存在于正常组织，功能尚不清楚，对蛋白酶敏感，不致病；PrpSC
分子量为27～30kU，对蛋白酶有抗性，是可致病蛋白质。现认为，PrpSC
是PrpC
被蛋白酶切去了67个氨基酸的产物。在正常脑组织中只有PrpC
，没有PrpSC
，而患病脑组织中则既有PrpSC
，又有PrpC
。尽管这两种Prp的氨基酸序列相同，但其立体构象却不一致。PrpC
α螺旋高达42％，β片层(β-sheet)仅3％，而PrpSC
却相反，α螺旋仅占3％，β片层则高达43％。这种构象的差异导致了化学性质和生物学作用的明显不同。朊毒体有不同的株型，形成不同的疾病，如羊瘙痒症、牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy, BSE，俗称疯牛病)、库鲁病、克雅病等。

无论动物还是人类，朊毒体都是由宿主染色体上一个单拷贝基因编码，人朊毒体基因(human prion protein gene，PRNP)位于20号染色体的短臂上，小鼠朊毒体基因则位于2号染色体上。序列分析显示，人和大鼠、小鼠、金黄地鼠的朊毒体基因同源性高达90％。由于朊毒体不含核酸，它是如何复制的，现尚不清楚。人朊毒体基因的突变常发生在第32、48、56、72位密码子处，多为重复片段的插入或点突变，突变的结果是使PrpC
转变成PrpSC
，这与遗传性朊毒体疾病有关。

二、流行病学

早在1934年就证实接种患羊瘙痒症羊的脑提取物给健康羊，可使其患羊瘙痒症；1961年证实接种患病羊脑提取物可使小鼠感染羊瘙痒症；1966年证实克雅病可以实验传染给黑猩猩。

1.传染源

感染朊毒体的动物和人可成为传染源。

2.传播途径

(1)消化道感染：进食感染宿主的组织或其加工物，尤其是脑组织，可以导致朊毒体感染的传播，因为一般的加工过程不能灭活具有高抵抗力的朊毒体。疯牛病的发生，就是因为健康牛吃了含朊毒体的病畜内脏加工物而感染发病的。人类新变异型克雅病(new variant CJD，nvCJD)就可能是患者食用了疯牛病的牛肉所致。

(2)医源性感染：部分克雅病患者是通过医源性途径而感染朊毒体，如器官移植(供体为感染者)、神经外科手术污染的器械等。目前全世界报道的医源性传播的克雅病病例已达160余例。输血和血制品是否也传播克雅病，近年引起了人们的关注。

朊毒体病是否还存在其他感染方式，现尚不清楚。此外，朊毒体病可以遗传方式获得而呈家族性，主要是由于Prp基因发生突变所致。因而朊毒体不仅有传染性，而且有遗传性。

3.人群易感性

人群普遍易感。感染朊毒体后，尚未发现保护性免疫的产生。

4.流行特征

(1)克雅病：克雅病是一种世界范围的疾病，中国也有报道。1920年Creutzfeldt，次年Jakob描述了这类病人，为了纪念他们二人最早发现此病，后人称之为“克雅病”。最早认识到克雅病的医源性传播，是1例接受角膜移植的病人和2例接受植入性电极脑电图检查的病人发生了克雅病。1984年，发现使用过人生长激素的人发生了克雅病。到1994年，累积报道了50例使用过垂体激素者出现了克雅病。在澳大利亚，几位接受过人促性腺激素治疗的妇女也发生了克雅病。器官移植(角膜、脊髓、硬脑膜)也已肯定是传播克雅病的一个危险因素。

(2)库鲁病：20世纪50年代，库鲁病被发现在巴布亚-新几内亚高原偏僻部落的土著人中流行(kuru在当地语言中是“因害怕而震颤”之义)，其感染方式与当地的土著民族有食用已故亲人的内脏和脑组织以示对死者尊敬的宗教习惯有关。后有人用库鲁病病人的脑组织悬液接种到大猩猩的颅内，18～39个月后，大猩猩出现了与人一样的库鲁病症候群，从而证实此病由感染因子引起。该国后来通过法律手段禁止食用人脑，随着这一习俗的废除，库鲁病已基本消失。

(3)牛海绵状脑病：1986年在英国东南部的一个小镇上，首先发现牛患有一种新的神经系统疾病，即后来引起全球震惊的疯牛病(mad cow disease)。疯牛病目前主要流行于欧洲，特别是英国，近年西班牙、法国、德国和瑞士等国也有报道。疯牛病主要是健康牛吃了含有致病因子的人工蛋白质饲料所致，这种人工饲料中有病畜，尤其是患病羊的脑和脊髓等内脏加工物，而加工过程不能灭活具有高抵抗力的朊毒体。那为什么以前未出现疯牛病呢？现认为在1981年以前，是使用有机溶剂加工动物内脏，而这些有机溶剂能灭活引起羊瘙痒症的感染因子。自1986年发现该病以来，英国已有17.5万头牛被确诊患病，3 000万头牛被宰杀。近年英国政府已禁止使用这种人工饲料。统计资料表明，疯牛病已基本得到控制。疯牛病的病原能否传染给人，科学界尚有争议，但较为一致的观点认为，疯牛病与人类新变异型克雅病的发生密切相关。

第二节  发病机制与病理解剖

朊毒体病的发病机制目前尚不明确。大量的朊毒体病实验模型资料显示，在发生神经病理改变之前，PrpSC
已蓄积于神经细胞内，而且只有PrpSC
蓄积的区域发生神经变性改变，PrpSC
蓄积量较高的区域，其相应的空泡形成数量亦较多。目前认为，PrpC
转化为PrpSC
是朊毒体病发生的基本条件，PrpSC
的蓄积是朊毒体病产生的始动环节。

关于朊毒体病发病机制的认识主要源于实验性羊瘙痒症的研究。通过接种取自患病动物的脑、脾匀浆，羊瘙痒症能够实验性地在动物中传染。传染的途径有脑内、腹腔内、静脉内、皮下和口服接种，脑内接种感染的潜伏期最短，而且最有效和最敏感。外周途径接种，感染因子将首先在单核-吞噬细胞系统复制，如脾脏和淋巴结，再侵入中枢神经系统。腹腔接种后最早在第4天脾脏就具有传染性。脾脏在羊瘙痒症的发病上非常重要，例如脾切除或遗传性无脾动物，腹腔内接种感染物质后，其潜伏期明显延长，但脾切除对颅内接种的潜伏期无影响。

实验证据提示，PrpC
或PrpSC
的一些片段能够导致神经细胞损伤，如引起神经细胞的凋亡。已在羊瘙痒症和人海绵状脑病证实了细胞凋亡(apoptosis)的存在，后者被认为是导致神经细胞死亡，出现退行性变的一个主要原因。

所有朊毒体疾病都具有类似的或有共同特点的神经病理变化，包括弥漫性神经细胞丢失，反应性胶质细胞增生，淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成，这些变化使得病理切片上观察到的脑组织呈海绵状改变，故此类疾病亦称为“传染性海绵状脑病”。大体形态改变呈非特异性，主要为脑皮质和小脑的萎缩，尸解发现死于克雅病的患者脑重量只有850克，明显轻于正常重量的1200～1500克。克雅病的海绵状变性区域十分广泛，可以发生在中枢皮层、豆状核、尾状核、丘脑、海马、脑干和脊髓，海绵状变性的表现是在神经纤维上出现小的空泡，其直径从20μm到200μm不等，病变时间长者其空泡可互相融合，空泡也可发生在神经细胞的胞浆内。在某些病程较长的病例，神经细胞丢失和海绵状变性将导致皮质细胞骨架的完全丧失。奇怪的是没有炎症反应和免疫学应答的形态学变化，病变区域既无淋巴细胞浸润亦无炎症细胞浸润，表明朊毒体感染不激发宿主的体液和细胞免疫应答。胶质细胞表现为高度的萎缩与高度的增生。克雅病病人可有淀粉样斑块形成，该斑块为Prp阳性的圆形嗜酸性结构，常出现于小脑部位。患者一般在出现临床症状时就有海绵样变性，而当星形胶质细胞增生发生和一些主要神经细胞坏死时，病情迅速发展、加重，并导致死亡。

第三节  临 床 表 现

一大类人和动物的慢性、亚急性中枢神经系统的退行性疾病与朊毒体感染有关，朊毒体病可为散发性(病因不明)、遗传性或传染性，其临床特点为：①潜伏期长，可达数年至数十年；②临床上主要表现为中枢神经系统的异常；③病情进展迅速，可很快导致死亡。

一、克雅病

克雅病年发病率约为百万分之一，男、女性之比为1∶1.2，常累及50～75岁年龄段人群，平均发病年龄为65岁左右，潜伏期15个月～10年，最长可达40年。典型临床表现为进展迅速的痴呆、肌阵挛、皮质盲、小脑共济失调及锥体系和锥体外系征。克雅病的病程可以分为三个阶段。

1.前驱期

约为数周，主要为细微的性格改变和非特异性的主诉，如头昏、失眠、偏执行为、糊涂、食欲和体重下降、抑郁，少数患者可有视觉或听觉的异常。

2.进展期

主要为进行性的神经系统病情恶化，以小脑、锥体系和锥体外系的症状和体征为主。可表现为肢体僵直和震颤、感觉异常、共济失调、眼球震颤、语言障碍和失语等，并迅速进展为明显的精神衰退、进行性肌萎缩、半瘫、运动性失语，随之发生惊厥与昏迷。

3.终末期

病人最终往往死于肺炎或植物神经功能衰竭。

克雅病患者的平均存活时间为6个月，约90％的患者于发病后1年内死亡。

1996年英国建立了克雅病监测机构，该机构宣布发现新变异型克雅病。该病与以往报道的克雅病病例的主要差异是：①新变异型病例患者均较年轻，中位年龄29岁，范围16～41岁；②临床表现以行为改变、运动失调和周围感觉障碍常见，进展性痴呆仅在后期出现；③平均存活时间长，为7.5～22.5个月，中位时间为12个月；④无克雅病特征性脑电图波。此外，其神经病理改变亦与克雅病不一样，表现为广泛斑块形成，周边由海绵状病变区围绕。到1999年底，全世界已有55例新变异型克雅病病人死亡。目前认为，这些新型克雅病的发生与食用疯牛病牛肉有密切关系。

二、库鲁病

库鲁病是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性病，潜伏期为4～30年或更长，通常较少累及大脑皮质，其最早期临床表现为小脑运动失调，一般为进行性，伴随有细微的躯干、肢端和头部震颤。在病程的第2～3个月，震颤粗大且程度加剧，并出现进行性共济失调和运动障碍。早期智力常正常，后期则出现痴呆，常在6～9个月内死亡。此病多发于妇女和儿童。库鲁病的临床过程亦可分为三个阶段。

1.能走动期

表现为躯体颤抖，蹒跚或共济失调步态，开始出现构语障碍，继续进展可出现言语减退，眼球运动失调，内斜视，但无眼球震颤。为维持站立时身体平衡，脚趾紧贴地面。患者不能以单脚站立数秒钟常是早期诊断的线索。这一阶段的早期，大部分患者能继续从事日常的活动和工作，后期患者行走时需要拐杖。

2.静坐期

患者如无支撑不再能行走，震颤及共济失调更加严重，肢体僵硬伴广泛的阵挛，手足舞蹈样运动。情感不稳定，常发出病理样狂笑，大部分患者有欣快感，亦有表现为抑郁，思维迟缓突出。此期无严重的痴呆，感觉正常。

3.终末期

患者不能坐起，有严重的痴呆、颤抖和构语障碍，有些患者出现特征性的锥体外系姿态和运动缺失。最后出现大小便失禁、吞咽困难、聋哑、对刺激无反应、褥疮和坠积性肺炎。患者死亡时常有严重的营养不良。

库鲁病与克雅病的最大区别是克雅病先出现痴呆等智力减退，后出现共济失调，而本病患者先出现共济失调后出现痴呆。

三、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS)

这是皮质-基底节-脊髓变性综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传朊毒体病，其流行率仅千万分之一，病人存活时间相差较大，从2个月到12年不等。与克雅病临床上的区别在于本病主要表现为明显的运动失调，而克雅病主要表现为痴呆，伴肌阵挛。本病常在50岁以前发病，临床表现以小脑病变症状为主，可伴有帕金森氏征、锥体系征和锥体外系征、耳聋、失明及凝视麻痹，仅在晚期出现痴呆。由于吞咽障碍，病人常死于吸入性肺炎所致的继发感染。

四、致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)

这是1986年新发现的一种遗传性朊毒体疾病，非常罕见，呈亚急性经过，通常见于成人，发病年龄在25～61岁之间(平均48岁)。临床表现为难治性失眠，失眠可长达数周至数月，随之出现进行性脑神经功能紊乱和运动障碍。从发病到死亡通常为l～2年。

五、羊瘙痒症

第一个被认识的传染性海绵状脑病是发生在绵羊和山羊的羊瘙痒症，该病已存在两个多世纪，早在18世纪时就已被人们所认识，发生于许多国家。患病羊习惯于在围栏上摩擦身体以减轻瘙痒，同时出现体重下降，步态不稳。脑组织出现典型的朊毒体病的病理改变，如细胞空泡、神经细胞丧失、胶质细胞增生。目前尚无证据表明，羊瘙痒症可传染给人。

六、牛海绵状脑病

牛海绵状脑病的潜伏期为4～5年，由于患病牛表现为步态不稳，体重下降，以及神经质，甚至狂乱，因此俗称“疯牛病”。病牛的脑组织呈典型的朊毒体疾病的病理改变，并且总是在脑髓质部形成神经纤维空泡。PrpSC
S已在患病牛的脑组织内被发现。患疯牛病的牛脑组织提取物通过颅内接种，可传染给小鼠、牛、绵羊和猪，更有价值的是，新近研究发现脑内接种可使疯牛病传染给灵长类动物，如狨和猕猴，这表明疯牛病的病原因子完全有可能传染给人。

第四节  实验室检查

一、脑脊液

尽管脑脊液蛋白质浓度可能有轻微升高，但脑脊液的常规和生化检查无特殊意义。一种叫14-3-3蛋白质的检出，可能有较高的诊断价值。有研究报道，这一检查的敏感性和特异性均在92％以上。14-3-3蛋白是一种正常位于细胞间的蛋白质，表达于许多组织，它在脑脊液中的出现反映了广泛的脑组织损伤。

二、影像学

对晚期病例进行计算机断层扫描(CT)和磁共振(MRI)，可发现脑皮质的萎缩。尽管诊断意义不大，但常规CT和MRI是必要的，因为可以排除中风、颅内血肿和出血、原发性和转移性脑肿瘤等，以及某些炎症性和代谢性疾病。

三、脑电图

可出现特征性的周期性尖锐复合波，具有辅助诊断价值。

四、组织病理学

尸检或活检脑组织切片观察，可发现脑组织呈海绵状改变，如空泡形成、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经细胞丢失等，有较大的临床诊断价值。

五、免疫组化技术

通过免疫组织化学染色检查PrpSC
的存在，目前被认为是确诊朊毒体疾病的标准。其步骤包括对组织切片的脱水性或水解性高压消毒、甲酸和硫氰酸胍处理，这些措施可灭活感染因子和破坏PrpC
，由于PrpSC
具有抗性而不被破坏，进而经多克隆或单克隆抗体进行检测。PrpSC
早在临床症状出现前就在淋巴器官内复制。新近的研究表明，应用免疫组化技术，可以在阑尾和扁桃体活检标本中检测到PrpSC
，能够早期诊断新变异型克雅病。

六、分子生物学技术

蛋白印迹(Western blot)技术已被用于检测 PrpSC
。最近，有报道用荧光标记的特异探针，可检测出脑脊液中微量的PrpSC
，这一方法比蛋白印迹更敏感，可用于克雅病和其他朊毒体病的诊断。此外，从病人外周血白细胞提取DNA来对Prp进行分子遗传学分析，可以诊断家族性的朊毒体疾病。

第五节  诊断和鉴别诊断

一、诊断

朊毒体病的生前诊断较为困难，绝大部分病例死后经病理检查才获确诊。

1.流行病学资料

接受过植入性电极脑电图或神经外科手术史；使用过垂体来源激素；供者被发现有朊毒体疾病的器官移植受者；或有朊毒体病家族史者等。这些资料对诊断朊毒体疾病有较大帮助。

2.临床表现

朊毒体病本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似的独特临床表现，如共济失调、肌阵挛、痴呆、阳性锥体系征和锥体外系征等。

3.实验室检查

特征性的脑电图改变和病理学检查均有重要的辅助诊断价值。结合临床表现，如有脑组织的海绵状改变，可作出朊毒体病的临床诊断。而通过免疫组化技术或分子生物学技术证实患者脑组织中朊毒体蛋白的存在，则能确诊朊毒体疾病。

二、鉴别诊断

朊毒体疾病应注意与其他神经系统疾病相鉴别，如阿耳茨海默病(alzheimer disease)、多发性硬化等，其鉴别的关键在于脑组织是否存在海绵状改变和朊毒体蛋白。

第六节  治疗、预后及预防

一、治疗

目前，对朊毒体病尚缺乏特效治疗，主要措施为对症、支持治疗。抗病毒剂阿糖胞苷、阿糖腺苷和干扰素等已被试用，但显效甚微。实验发现，个别药物早期使用，最好在症状出现前使用，可推迟发病。

二、预后

预后差，此类疾病均毫无例外地为致死性的。

三、预防

鉴于朊毒体病目前尚无有效治疗，预防就显得尤为重要。

1.管理传染源

由于医源性克雅病大多是通过器官移植或使用生物制品所致，因此必须严格执行器官捐献的标准。朊毒体病患者或任何神经系统退行性疾病患者，曾接受垂体来源激素治疗者，有朊毒体病家族史者不能作为器官、组织或体液的供体，不能作为献血员。

对遗传性朊毒体病家族进行监测，给予遗传咨询和产前筛查。

2.切断传播途径

常规用于处理病人血液和体液的预防措施均应该遵循。物理方法有蒸汽高压消毒，132℃，1h。可使用的有效化学剂如氢氧化钠、次氯酸盐、浓甲酸均可显著降低污染物的传染性。用1mol/L氢氧化钠(NaOH)浸泡污染物1 h，可完全灭活感染因子，含有效氯16 500ppm的次氯酸钠溶液处理2 h，疯牛病牛的脑组织丧失传染性。

医务工作者，尤其是那些护理、治疗朊毒体病或怀疑有朊毒体病患者的医务人员，以及外科医生和病理科医生应该保持皮肤不破损，并严格遵守安全程序，手术和病理器械应该进行严格消毒，以减少该病的传播。欧美国家的有关机构已提出，神经外科的手术器械应为1次性使用器械，以免导致克雅病的传播。

严格掌握输血指征，采用成分输血或去白细胞血。对可能感染朊毒体人的血液、组织或器官不得用于生物制品的生产。

对从有疯牛病流行的国家进口活牛或牛肉或其制品，必须进行严格和特殊的检疫。禁止用牛羊等反刍动物内脏，包括脑、脊髓、骨、肉等作为饲料喂养牛等动物。生产生物制品需用牛原料时，应考虑和了解这些牛材料来自国的疯牛病流行情况。

(陈晓蓓)

第三章  病毒性感染

第一节  病毒性肝炎

病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的一组以肝脏损害为主的传染病。按病原学分类，目前有甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)和戊型肝炎(hepatitis E)。庚型肝炎病毒(GB virus-C／hepatitis G virus，GBV-C／HGV)、输血传播病毒(transfusion transmitted virus，TTV)等是否引起病毒性肝炎未有定论，亦不排除仍有未发现的肝炎病毒存在。一些病毒如巨细胞病毒、EB病毒等感染亦可引起肝脏炎症，但这类病毒所致的肝炎是全身感染的一部分，不包括在“病毒性肝炎”的范畴内。

各型病毒性肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝大为主，部分病例可出现黄疸。甲型和戊型肝炎经粪-口途径传播，表现为急性肝炎；乙型、丙型、丁型肝炎主要经胃肠外途径传播，大部分患者呈慢性感染，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。

一、甲型病毒性肝炎

甲型肝炎病毒(HAV)可引起急性病毒性肝炎，全世界约40亿人口受到该疾病的威胁。现已成功地研制出甲型肝炎病毒减毒活疫苗和灭活疫苗，有效地控制了甲型肝炎的流行。近年来对其病原学等方面的研究进展较大。

(一)病毒特征

甲型肝炎病毒(hepatitis A virus，HAV)于1973年发现，1979年首次在绒猴原代肝细胞培养成功。HAV属于微小RNA病毒科(picornaviridae)的一员，原归属肠道病毒的72型，因其具有嗜肝性，1993年被确定为一个微小RNA病毒科中的嗜肝RNA病毒属，只能感染人和几种高等灵长类动物，如绒猴和黑猩猩。HAV是一种无囊膜正20面体颗粒，直径27nm，内含一条线状单正股RNA基因组，由衣壳包封而成核壳体，即HAV病毒体。

该病毒对福尔马林、氯、紫外线敏感，加热98℃ 1分钟可以灭活。在60℃ 1小时环境中保持稳定，耐酸碱，80℃ 5min或100℃ lmin才能完全灭活，在－20℃～－70℃下数年后仍有感染力，在甘油内-80℃下可长期保存。对有机溶剂较为耐受，在4℃ 20％乙醚中放置24h仍稳定，对福尔马林、氯等消毒剂及紫外线敏感。能抑制其他微小RNA病毒生长的许多抗病毒药物，对HAV却无影响。

(二)HAV基因型和血清型

1.HAV基因结构

1981年，HAV部分基因组互补 DNA(complemenary DNA，cDNA)已被克隆，目前野生型株HAV全基因组核苷酸序列已研究清楚。代表株HAV-HM-175，是从澳大利亚一次甲型肝炎暴发流行的患者分离的野生型毒株，尔后在绒猴体内传3代，再从这些患急性肝炎的绒猴肝脏提纯HM-175核苷株病毒，用其进行cDNA克隆。野生型毒株HAV-HM-175核苷基因组5′端共价结合有基因组连接性病毒蛋白(genome-linked viral protein，VPg)，3′端由一段多聚腺嘌呤核苷酸(poly A)结尾。全基因组长度为7 478个核苷酸。

2.HAV基因型

HAV基因分型确立于1992年和1993年，美国Robertson和Lenion等提出了HAV基因分型的概念。他们对152株HAV野生型毒株或细胞培养株的VP1／2A区进行核苷酸序列分析，并进行同源性比较。把核苷酸序列差异在15%～25％之间的归为不同基因型；差异在7.5%～15％之间的为同一基因型不同亚型；差异小于7.5%为同一亚型不同分离株，并据此把HAV分为7个基因型(Ⅰ～Ⅶ型)。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型来自人类，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型来自猿猴。目前我国已分离的HAV均为Ⅰ型。

由于人源HAV株绝大多数为基因Ⅰ型(约80％)，少数为基因Ⅲ型，其他型极少，因此用人源 HAV病毒株(如HM175、CR326或 H2株等)培育的 HAV灭活或减毒活疫苗将可保护易感人群免受几乎所有相关的人源HAV株的感染，是理想的疫苗制备毒株。事实上，目前世界上所有HAV疫苗的制备均选自基因Ⅰ型，并获得理想的免疫效果。

3.HAV血清型

在血清型方面，能感染人的血清型只有1个，HAV只有单一的抗原特异性，即一个血清型，不同株间从未发现过明显的抗原性变异，免疫球蛋白能预防全世界各地HAV感染的事实也支持这一点。

(三)发病机制

HAV经消化道侵入人体后，引起短暂的病毒血症，随之进入肝细胞并在里面复制，约2周后由胆汁排出体外。HAV引起肝细胞损伤的机制尚未完全明了，曾认为是由于HAV对肝细胞的直接杀伤作用，但动物实验和体外细胞培养均不支持此观点。目前认为在感染早期，由于HAV大量增殖，使肝细胞轻微破坏，随后细胞免疫起了重要作用，在后期体液免疫亦参与其中。由于 HAV抗原性较强，容易激活特异性CD_8
+
T淋巴细胞，通过直接作用和分泌细胞因子(如 γ干扰素)使肝细胞变性、坏死。感染后期，抗 HAV产生后可能通过免疫复合物机制参与肝细胞破坏。

(四)诊断

1.流行病学资料

病前是否在甲肝流行区，有无进食未煮熟海产品如毛蚶、蛤蜊及饮用污染水。

2. 血清学诊断

抗 HAV IgM在早期即为阳性，3～6个月后转阴，这是早期诊断 HAV感染的血清学标志。

3. 临床诊断

急性肝炎，起病较急，常有畏寒、发热、乏力、纳差、恶心等症状。肝大质偏软，ALT显著升高。黄疸型肝炎血清胆红素＞ 17.lμmol／L，尿胆红素阳性。

(五)治疗

甲型肝炎一般为自限性，多可完全康复。以一般治疗及对症支持治疗为主，急性期应进行隔离，症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量，但要避免过劳，给予清淡易消化食物，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物。辅以药物对症及恢复肝功能，药物不宜太多，以免加重肝脏负担。

二、乙型病毒性肝炎

(一)病毒特征

乙型病毒性肝炎的病原体是乙型肝炎病毒(HBV)。1965年Blumberg等报道澳大利亚抗原，1967年Krugman等发现澳大利亚抗原与肝炎有关，故称其为肝炎相关抗原(hepatitis associated antigen，HAA)，1972年世界卫生组织(WHO)将其定名为乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)。1970年Dane等在电镜下发现HBV完整颗粒，称为Dane氏颗粒。1979年Galibert测定了HBV全基因组序列。HBV归为嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)的正类嗜肝DNA病毒属(orthohepadnavirus)。

1.形态

HBV感染者血清中存在三种形式的颗粒：①大球形颗粒，又名Dane氏颗粒，为完整的HBV颗粒，直径42nm，由包膜与核壳组成，包膜为脂蛋白，厚7nm，即是HBsAg；核心直径27nm，内含环状双股DNA、DNA聚合酶、核心蛋白。②小球形颗粒，直径22nm。③丝状或核状颗粒，直径22nm，长100～1 000nm。后两种颗粒由HBsAg组成，为空心包膜，不含核酸。血清中一般情况下小球形颗粒最多，Dane氏颗粒最少。

2.基因组结构及编码蛋白

HBV基因组结构独特而精密，由不完全的环状双链DNA组成，两条链长度不等，长链(负链)约含3 200个碱基(bp)，短链(正链)的长度可变，相当于长链的 50％～80％。HBV基因组中4个开放读框(open reading frame，ORF)均位于长链，分别是S区、C区、P区和X区，其中S区完全嵌合于P区内，C区、X区和P区部分相互重叠，ORF重叠的结果是使HBV基因组利用率高达150％。C区由前C基因和C基因组成，前C基因编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外即为 HBeAg(hepatitis B e antgin)，C基因编码的蛋白质为HBcAg(hepatitis B core antigen)，前C基因1896位核苷酸变异时，不能合成HBeAg，形成HBeAg阴性的前C区变异株。P区是最长的ORF，编码多种功能蛋白，包括逆转录酶／DNA聚合酶、RNA酶H等，参与HBV的复制。X区编码X蛋白，即HBxAg(hepatitis B X antigen)，X蛋白的主要功能是激活多种调控基因，与原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生有密切关系。

HBsAg的抗原性较复杂，有一个属特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“d／y”和“w／r”，据此将HBsAg分为10个亚型，主要亚型是adw、adr、ayw和ayr。各地区的亚型分布有所不同，我国长江以北adr占优势，长江以南adr和adw混存。根据HBsAg抗原性进行的分型与基因分型并不完全一致，分型在流行病学上有一定意义。

3. HBV复制过程

HBV基因组虽为环状双股DNA，但其复制过程很特殊，正股(短链)在自身DNA指导的DNA多聚酶的作用下先延伸而成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)，以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体-前基因组RNA(pregenomic RNA)，再以此为模板在病毒RNA指导的DNA多聚酶(逆转录酶)作用下逆转录成子代DNA。前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解。然后在病毒DNA指导的DNA多聚酶作用下以子代DNA为模板合成第二代DNA。该双股DNA部分环化，即完成HBV基因组复制。

HBV复制时，HBV DNA可出现于肝细胞和血清中。存在于肝细胞和血清中游离型HBV DNA是HBV复制和传染性强的标志。慢性HBV感染者常见HBV DNA整合入肝细胞DNA序列，整合的X基因可顺式激活其附近的原癌基因，也是诱导肝细胞癌变的重要因素。

4. HBV多嗜性及肝外表现

原来认为HBV为专一的嗜肝病毒。近年由于核酸分子杂交技术的发展，在肝外器官细胞内不断检出HBV DNA。这些肝外器官或细胞包括外周血单个核细胞(特别是B淋巴细胞和单核巨噬细胞)、脾、肾、胰、骨髓、脑、淋巴结、睾丸、卵巢、肾上腺及皮肤等。说明HBV可在肝外器官或细胞内复制，具有多嗜性。

5. HBV基因组的突变

HBV复制方式的一个最显著的特点是mRNA中间体进行逆转录，这一过程由于缺乏校对酶(proofreading enzymes)而容易发生错误，从而在HBV DNA序列内发生一些突变。HBV基因组的突变：S基因突变可引起HBsAg亚型改变及免疫逃逸株乙型肝炎，前C区/C区变异可引起HBeAg阴性、抗HBe阳性乙型肝炎，P区突变可导致复制缺陷或复制水平的降低。此外，HBV基因组变异除了影响血清学指标的检测外，可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、重型肝炎和HCC的发生等有关。

6.HBV的易感动物及外界抵抗力

对HBV易感的动物很局限, 黑猩猩对HBV易感，恒河猴也可受染，但体外培养尚未成功。HBV在外界抵抗力很强，能耐60℃4小时及一般浓度的消毒剂。煮沸10分钟、高压蒸汽消毒及2％过氧乙酸浸泡2分钟可灭活。HBV的抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。在37℃可存活7d，56℃ 6h，－20℃可保存20年。100℃ 10min或65℃ 10h可使HBV传染性消失，对0.2％新洁尔灭及0.5％过氧乙酸敏感。

(二)流行病学

1.传染源

主要是急、慢性患者和无症状慢性HBV携带者。

2.传播途径

主要通过血清及日常密切接触而传播。血液传播途径除输血及血制品外，还有诸如注射、刺伤、共用牙刷、剃刀、外科器械等方式，经微量血液也可传播。由于患者唾液、精液、初乳、汗液、血性分泌物均可检出HBsAg，故密切的生活接触可能是重要传播途径。另一种重要传播方式是母-婴传播(垂直传播)。生于HBsAg／HBeAg阳性母亲的婴儿，HBV感染率高达95％，大部分在分娩过程中感染，约10％可能系宫内感染。

3.易感人群

感染后对同一HBsAg亚型HBV可获得持久免疫力，但对其他亚型免疫力不完全，偶可再感染其他亚型，故极少数患者血清抗-HBs(某一亚型感染后)和HBsAg(另一亚型再感染)可同时阳性。

本病广泛分布于世界各地，一般呈散发，无明显季节性。发展中国家发病率较高。

(三)发病机制

1.肝细胞病理损害的机制

一般认为HBV对肝细胞无直接致病性，肝细胞病变主要是细胞免疫反应所引起。细胞免疫反应分为两大类：一类是迟发型超敏反应，效应细胞是CD_4
+
辅助性T细胞(Th细胞)，受Ⅱ类MHC抗原限定。一类是T细胞毒反应，效应细胞是CD_8
+
细胞毒性T细胞(Tc细胞)，受Ⅰ类MHC抗原限定。乙型病毒性肝炎肝细胞病理损害主要是T细胞毒反应所介导。

Tc细胞攻击的主要靶抗原是肝细胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg，前S_1
蛋白、前S_2
蛋白及HBxAg也可能是靶抗原。只有表达靶抗原和Ⅰ类MHC抗原的肝细胞，才可能被Tc细胞识别、攻击和破坏。

2.各型乙型肝炎免疫发病机制

(1)急性自限性肝炎：发生于抗病毒免疫功能健全的个体。功能健全的Tc细胞攻击受HBV感染的肝细胞，HBV从肝细胞释放入血，被充分的特异抗体(抗-HBs、抗-前S等)结合，加之干扰素(IFN)生成较多，使肝细胞建立抗病毒状态，病毒清除，感染终止，故病情呈自限性。新近研究证明，在急性乙型肝炎，HBV清除和T细胞免疫病理损伤是两个独立的过程，HBV清除在前，T细胞免疫病理损伤在后。非细胞致病性抗病毒机制通过消灭肝细胞浆HBV复制中间体和肝细胞核cccDNA而在肝炎急性期清除病毒。

(2)重型肝炎：国外研究较多的是暴发性肝炎，发生于特异免疫反应亢进的个体。强烈的T细胞毒反应迅速损伤大量HBV感染的肝细胞；或由于早期产生大量特异性抗体充斥门静脉血，在肝血窦与肝细胞释放的HBV特异抗原结合成免疫复合物，沉积于肝细胞血窦面，激活补体，导致肝脏局限型第三型超敏反应(Arthus反应)，损伤大量肝细胞(原发损伤)。在此基础上，由于肝内屏障受损，肠源性内毒素侵入体循环而形成内毒素血症。内毒素可刺激单核巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α(TNF)、IL-1、IL-6和白三烯等细胞因子，直接或间接扩大和加剧肝细胞损害(继发损伤)。这种肝细胞损害包括大量凋亡和坏死。TNF-α等有害细胞因子损伤肝窦内皮细胞，促使肝窦内纤维蛋白沉积，微血栓形成和微循环障碍，导致大量肝细胞缺血缺氧。在这些病理环节中，TNF-α起关键核心作用，其他细胞因子起协同和强化作用。上述原发和继发损伤因素共同导致急性大块肝坏死和暴发性肝衰竭。有人认为上述“原发损害”只引起肝细胞灶性坏死，“继发损害”才导致肝细胞大块或亚大块坏死。TNF-α等有害细胞因子也与本病晚期发生多器官衰竭有关。国内将重型肝炎分为急性、亚急性和慢性三型。急性重型肝炎即暴发性肝炎；亚急性重型肝炎发病机制大体与暴发性肝炎相似，只是发展略缓；慢性重型肝炎实际为陷入肝衰竭的严重慢性活动性肝炎，其发病机制更复杂，有待进一步研究。

(3)慢性肝炎：发生于抗病毒免疫功能部分缺损和免疫调节紊乱的个体。由于Tc细胞功能不健全，结果只有部分肝细胞破坏。加之IFN产生较少，抗病毒状态不全，HBV则持续复制。释放入血的HBV，因特异性抗体形成不足而不能被有效清除，重新侵犯肝细胞，造成感染慢性化。最近有人提出，慢性HBV感染时Tc细胞往往先活化后凋亡，称为“活化诱导性细胞死亡(activation-induced cell death，AICD)”，从而下调T细胞毒反应，这也可能是慢性乙型肝炎迁延不愈的机制之一。

HBeAg阴性的慢性乙型肝炎大多是由前C基因突变株 HBV感染引起。由于前C基因末端点突变(point mutation)而出现新的终止密码(stop codon)，使前 C基因／C基因不能连续编码HBeAg前体蛋白，故血清HBeAg阴性。因C基因起始密码子仍能启动 C基因编码，故可以产生 HBcAg。因其他基因区功能尚健全，故 HBV可以持续复制。因突变株HBV毒力增强或免疫机制改变，故临床病情较严重。本型一大特点是血清抗-HBe恒定阳性。何以在无HBeAg的情况下却能产生抗-HBe，虽有多种假说，但解释尚不圆满。

(4)无症状慢性HBsAg携带者：抗病毒免疫功能低下的个体由于肝细胞膜靶抗原或Ⅰ类MHC抗原表达很弱，Tc细胞本身功能缺损，以致肝脏病理损害很轻或缺如。加之缺乏IFN，不能建立抗病毒状态，故长期携带HBV；或HBV DNA发生整合，长期携带不是病毒复制而来的HBsAg。

生于HBsAg／HBeAg阳性母亲的婴儿，95％经垂直传播而感染HBV，其中95％以上发展成慢性携带状态，其机制尚不明确，可能因母亲可溶性小分子HBeAg通过胎盘进入新生儿血循环，干扰Tc细胞对受感染肝细胞表面HBcAg的免疫反应，因Tc细胞不能辨认区分HBeAg和HBcAg。

3.乙型肝炎主要并发症发生机制

(1)肝性脑病：

①氨中毒假说：肝衰竭时清除氨的能力减弱或丧失，血氨升高。氨能干扰脑特别是脑干的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度下降，以致脑干网状结构上行激动系统发生障碍而陷入昏迷。氨中毒只是一部分肝性脑病的发生原因。

②假性神经递质假说：多巴胺和去甲肾上腺素是正常递质，它们的形成步骤是：苯丙氨酸→酪氨酸→多巴→多巴胺→去甲肾上腺素。苯丙氨酸和酪氨酸被肠道细菌氨基酸脱羧酶脱羧后分别形成苯乙胺和酪胺。肝衰竭时肝脏单胺氧化酶活性降低，不能分解肠源性苯乙胺和酪胺，这些胺类入脑后被β羟化酶作用分别形成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(章胺)，它们具有神经递质的结构，没有神经递质功能，当其取代脑干网状结构上行激活系统正常递质时，冲动不能上传，从而引起昏迷。

③氨基酸失衡假说：芳香氨基酸(苯丙、酪、色氨酸)在肝脏降解，肝衰竭时血浆含量升高。支链氨基酸(缬、亮、异亮氨酸)在肌肉和脂肪组织降解，肝衰竭时因继发性高胰岛素血症的影响而降解加速，以致血浆支链氨基酸水平降低，失去和芳香氨基酸透过血脑屏障的竞争能力。苯丙氨酸和酪氨酸大量入脑抑制神经递质的合成，色氨酸大量入脑变成抑制性递质5-羟色胺，从而引起昏迷。

④γ-氨基丁酸(GABA)增多假说：GABA是一种很强的抑制神经传导的递质，由肠菌作用于蛋白质后产生，经血入脑后与后突触神经膜上GABA受体结合而发挥神经抑制效应。GABA由肝脏降解，肝衰竭时因肝脏降解减少，血清GABA水平显著升高，入脑后神经抑制效应大增，从而引起昏迷。

近来在该假说的基础上又提出了苯并二氮唑(benzodiazepine，BZ)受体超分子复合体假说，认为脑神经突触膜上存在GABA受体-BZ受体-巴比妥受体超分子受体群，内源性BZ与超分子受体群中的BZ受体结合，可加剧GABA的神经抑制效应，促进或加剧肝昏迷。同样，巴比妥类物质也有这种作用。

(2)腹水：肝性腹水的形成因素包括门静脉高压、低白蛋白血症、继发性醛固酮增多症等。但重型肝炎的腹水出现很快，与肝坏死的发展一致，故其形成机制可能主要是肝坏死所致的“急性窦阻性”门静脉高压。重型肝炎出现腹水意味着肝坏死严重。

(3)上消化道出血：主要因肝细胞凝血因子(如凝血酶原、因子Ⅴ、Ⅶ等)合成障碍，内毒素、细胞因子、DIC及多种继发有害因素对小血管壁的损害所致。胃黏膜屏障受损加上胃酸腐蚀是上消化道大出血的重要原因。

(4)肝肺综合征：肝衰竭时，肝脏对内源性血管扩张因子如前列环素、心钠素、血管活性肠肽等降解减少，致使血循环中含量显著升高，引起肺血管高度扩张。血管内皮细胞释放的松弛因子——一氧化氮也是肺血管扩张的重要因素。肺血管高度扩张则形成肺内动静脉短路和氧合功能障碍，由此导致严重低氧血症和肝源性紫绀。肝肺综合征实质上是肝衰竭-肺血管扩张-动脉血氧合功能障碍构成的三联体。

(5)肝肾综合征：继发于肝衰竭的急性肾衰竭称为肝肾综合征。这种急性肾衰竭大部分是功能性改变，根据是：①肾衰竭发生迅速；②肾脏病理检查无明显器质性损害；③肝移植后肾功能立即恢复；④肝肾综合征患者肾脏移植给非肝病肾衰竭患者，可迅速恢复肾功能。这种功能性肾衰竭的发生机制尚不清楚。目前认为肝衰竭时因肝脏屏障崩溃，大量肠源性内毒素入血，对肾血管有强烈收缩作用；同时花生四烯酸代谢失调，其代谢产物血栓素和白三烯浓度升高，前列腺素水平降低，扩张血管的前列腺素不能拮抗收缩血管的血栓素及白三烯，也是造成肾血管痉挛的重要原因。由于肾血管痉挛，导致肾血流量锐减、肾皮质缺血和肾小球滤过功能丧失，从而发生功能性肾衰竭。肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、肾血管舒缓素-激肽系统、内皮素、腹内压致肾静脉压升高及全身血液动力学改变，也参与肝肾综合征的发生机制。

(6)继发感染：肝衰竭时因机体各种防御机制受损，容易继发条件致病菌和霉菌感染。例如常见的自发性菌血症和自发性细菌性腹膜炎，发生机制主要是肝脏屏障崩溃，肠道细菌通过肝脏侵入全身血流，进而感染腹膜所致。

(四)病理改变

基本病理变化包括肝细胞变性、坏死、凋亡，炎性细胞浸润，肝细胞再生，Kopffer细胞、小胆管及纤维组织增生。坏死区浸润的淋巴细胞以CD_8
+
细胞居多。

1.急性轻型肝炎

急性黄疸型和急性无黄疸型肝炎肝脏病变只是程度的差别，惟前者可出现肝内瘀胆现象。①急性肝细胞病变：包括肝细胞浆疏松和气球样变，肝细胞嗜酸性变和凋亡小体(apoptotic body)，点状溶解性肝细胞坏死和灶性坏死，由于肝细胞肿胀，使肝索显著拥挤迂曲；②肝小叶急性炎症反应：肝窦、Diss间隙和肝索间炎性细胞浸润呈弥漫性分布，肝实质坏死灶炎性细胞浸润呈集中分布，浸润细胞主要是淋巴细胞，其次是单核细胞和浆细胞；③可见双核细胞等肝细胞再生现象及Kupffer细胞增多；④上述病变呈弥漫性，涉及整个肝小叶，但肝小叶结构完整；⑤门管区炎症反应较轻。

2.瘀胆型肝炎

特点是：①肝细胞变性坏死较轻；②肝细胞浆及毛细胆管内明显瘀胆；③肝细胞排列呈腺状结构；④门管区小胆管增生明显；⑤急性型早期炎性细胞浸润可见较多的嗜中性白细胞；慢性型仍以淋巴细胞浸润为主，且伴慢性肝炎的组织学特点。

3.慢性肝炎

慢性肝炎分慢性迁延性肝炎(CPH)和慢性活动性肝炎(CAH)。近年认为CPH、CAH这种分型不能全面反映慢性肝炎的实质，1994年世界胃肠病大会对慢性肝炎的诊断提出新建议，1995年国内作了相应的修订。慢性肝炎病理诊断应包括病因，并按照病变程度分为轻、中、重三度，见表7-3-1。

(1)轻度慢性肝炎(包括CPH、慢性小叶性肝炎及轻型CAH)G1－2
、S0－2
：①肝细胞变性，点、灶状坏死，嗜酸小体；②门管区有(无)炎细胞浸润、扩大，可见轻度碎屑坏死；③小叶结构完整。

(2)中度慢性肝炎(相当于中型CAH)G_3
、S2—3
：①门管区炎症明显，伴中度碎屑坏死；②小叶内炎症重，伴桥样坏死；③纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。

(3)重度慢性肝炎(相当于重型CAH)G_4
、S3-4
：①门管区炎症重或伴重度碎屑坏死；②桥样坏死范围广泛，累及多数小叶；③多数纤维间隔，致小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化。

表7-3-1　慢性炎症分级、分期标准

PN：碎屑样坏死。轻度：部分门管区受累，界板破坏范围小；中度：大部分门管区受累，界板破坏范围可达50％，小叶周边明显；重度：扩大的门管区周围PN广泛，可深达小叶中带，小叶边界严重参差不齐，可见残留单倍肝细胞或肝细胞呈腺泡状纤维包绕。

BN：桥样坏死，为较广泛的融合性坏死，根据连接部位不同分三类：①门管区-门管区(P-P)BN，由门管区炎症发展形成。②门管区-小叶中央(P-C)BN，沿肝腺泡3区小叶中央与门管区炎症、坏死互相融合，伴PN，常致小叶致结构破坏。③中央-中央(C-C)BN，二个小叶中心带的坏死灶相融合，这类BN较易愈合。

4.重型肝炎

(1)急性重型：以急性大块肝坏死为特点，坏死的新旧程度一致，肝细胞溶解消失，仅肝小叶周边残存少量肝细胞，肝窦充血扩张，炎性细胞稀疏，可见较多嗜中性白细胞浸润，早期肝小叶网状支架及门管区结构尚保存，残存肝细胞及小胆管有胆汁瘀积。

新近国外发现肝组织有“暴发性肝细胞凋亡”现象，其与大块肝细胞坏死的相对重要性有待今后评价。

(2)亚急性重型：可见新旧不等的亚大块、大块肝坏死和桥样坏死，坏死区淋巴细胞等浸润密集，网状支架塌陷，有明显门管区集中现象，小胆管大量增生，残存的肝细胞增生成团，肝细胞及小胆管显著瘀胆，肝组织结构高度变形。

(3)慢性重型：在慢性肝炎或肝炎肝硬化的基础上继发亚大块或大块肝坏死者，即新鲜亚大块或大块坏死有慢性陈旧病变的背景。炎性细胞浸润密集，瘀胆显著，肝组织结构高度变形。

(五)临床表现

潜伏期 28～160日，平均 70～80日。

1.急性乙型肝炎

分急性黄疸型、急性无黄疸型和急性瘀胆型，临床表现与甲型肝炎相似，多数呈自限性。

2.慢性乙型肝炎

随着HBV DNA前C基因突变的研究深入，有人主张按HBeAg及抗-HBe状况将慢性乙型肝炎分为两大类：

(1)HBeAg阳性慢性肝炎：也称经典型慢性乙型肝炎，由野生株HBV感染引起，其自然史分HBeAg阳性期和抗-HBe阳性期。HBeAg阳性期体内HBV复制活跃，血清含有高水平的HBV DNA，肝脏有不同程度的活动性炎症。当HBeAg向抗-HBe转换时，肝功能损害往往一过性加重，然后进入抗-HBe阳性期。此期体内HBV复制减弱或停止，血清HBV DNA转阴，HBV DNA序列常整合入肝细胞基因组，肝脏活动性炎症消散，肝功能恢复正常。仅有少数病例由于HIV、丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒重叠感染等因素而促使HBV复制再活化及肝脏炎症再活动。

(2)抗-HBe阳性慢性肝炎：1993年发现于地中海地区，主要由前C基因突变株HBV感染所致。特点是血清HBeAg阴性，抗-HBe阳性，体内HBV DNA进行性复制，肝脏有严重而迅速进展的慢性活动性炎症，血清ALT水平波动性很大，易发展成重型肝炎、肝硬化及肝癌，干扰素疗效不佳。本型主要分布在地中海沿岸和远东地区，其发病率超过这些地区的经典型慢性乙型肝炎。

慢性肝炎的临床诊断标准是：既往有乙型肝炎或HBsAg携带史或急性肝炎病程超过半年，而目前仍有肝炎症状、体征及肝功能异常者可以诊断为慢性肝炎。发病日期不明或虽无肝炎病史，但影像学、腹腔镜或肝活体组织病理检查符合慢性肝炎改变，或根据症状、体征、化验综合分析亦可作出相应诊断。为反映肝功能损害程度临床可分为：

①轻度(相当于原CPH或轻型CAH)：病情较轻，症状不明显或虽有症状、体征，但生化指标仅1项或2项轻度异常者。

②中度(相当于原中型CAH)：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间者。

③重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、便溏等。可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压者。实验室检查血清ALT反复或持续升高，白蛋白减低或A／G比例异常、丙种球蛋白明显升高。凡白蛋白≤32g／L，胆红素＞85.5μmol／L、凝血酶原活动度40％～60％，三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为慢性肝炎重度。

目前尚缺乏能反映肝纤维化程度的指标，血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘蛋白(LN)及脯氨酸肽酶(PLD)等项检测可以反映胶原合成状态，有条件者可积极开展并根据其异常程度，结合病理来判断慢性肝炎纤维化轻、中、重度。

3.重型乙型肝炎

病毒性肝炎发生急性肝衰竭(acute hepatic failure)称为重型肝炎。急性肝衰竭定义是迅速发生的严重肝功能不全，凝血酶原活动度降至40%以下、血清胆红素迅速上升而ALT迅速下降(胆-酶分离)、胆碱脂酶活性显著降低。

(1)急性重型肝炎：又称暴发性肝炎。以急性黄疸型肝炎起病，乏力及消化道症状显著，凝血酶原活动度小于40％，于发病14日内发生Ⅱ度以上(按Ⅳ度划分)肝性脑病，伴以黄疸急剧加深、肝界缩小及明显出血倾向(如注射部位大片瘀斑)。一般无腹水。常在3周内死于脑水肿或脑疝等并发症。

(2)亚急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，症状较重。于发病15日～24周陷入肝衰竭。临床可分为两型：

①腹水型：以重度黄疸(血清胆红素≥171μmol／L)、腹水和明显出血倾向(凝血酶原活动度≤40%)为特点。可无肝性脑病或晚期方出现。主要死因是肝肾综合征、上消化道出血、严重继发感染及颅内出血等。此型占大多数。

②脑病型：以肝性脑病为肝衰竭的首发突出特点，除病史超过14日外，其他表现类似于急性重型肝炎。主要死因是脑水肿或脑疝。此型并不少见。

(3)慢性重型肝炎: 临床表现似亚急性重型肝炎，也可分为腹水型和脑病型，但系在慢性肝炎或活动性肝硬化的基础上恶化而成，相当多的病例“病史”较短，很像“急性肝炎”起病，如忽略慢性肝病体征，极易误诊为亚急性重型肝炎。

为便于判定疗效及预后估计，根据临床表现，重型肝炎又可分为早、中、晚三期。

早期：符合急性肝衰竭的基本条件，如严重的全身及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素≥171μmol／L，凝血酶原活动度≤40%，但未发生明显脑病，亦未出现腹水，或经病理证实。

中期：有Ⅱ度肝性脑病或明确腹水，出血倾向明显。

晚期：有难治性并发症，如脑水肿、肝肾综合征、消化道出血等。

国外将发病10日内出现明显肝性脑病的急性肝衰竭称为暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure，FHF)；在发病10日～8周出现明显肝性脑病的急性肝衰竭称为亚暴发性肝衰竭(subfulminant hepatic failure)；在发病8～24周出现明显肝性脑病的急性肝衰竭称为缓发性肝衰竭(late onset hepatic failure)。国内分型与国外尚未接轨。

4.妊娠期乙型肝炎

妊娠期乙型肝炎常发生于妊娠的中、晚期，大多数为急性黄疸型肝炎，易致流产、早产及死胎。妊娠末3个月发病者重型肝炎较常见，病死率高。经病原学和病理学确诊的妊娠期乙型肝炎，伴有暂时性皮肤瘙痒者远较非妊娠期乙型肝炎常见，易与妊娠期肝内胆汁瘀积症(妊娠良性复发性黄疸)相混淆。

5.老年期乙型肝炎

绝大多数为慢性肝炎、瘀胆型多见，易发展成重型肝炎，常有老年性夹杂症。

6.无症状慢性HBsAg携带者

HBsAg持续阳性半年以上，无明显的肝炎相关症状、体征及肝功能改变。

(六)实验室检查

乙型肝炎的血象变化与甲型肝炎相似。特异性血清病原学标志见表7-3-2。

表7-3-2　乙型肝炎血清病毒标志及其临床意义

有条件时可进行血清HBV DNA检测。血清斑点杂交HBV DNA阳性，是病毒复制的直接证据。本方法特异性强，但阳性率有限。

多聚酶链反应(PCR)体外DNA扩增技术，可在2～3小时内将血清标本中极微量的待测DNA核苷酸片段扩增许多万倍，故又称“无细胞分子克隆(cell free molecular cloning)”，灵敏度极高。

(七)诊断

乙型肝炎的急性黄疸型、急性无黄疸型及急性瘀胆型，临床诊断与甲型肝炎相应临床型相同。慢性肝炎临床表现不典型者，应进行肝穿刺病理检查加以确诊。急性、亚急性及慢性重型肝炎各有特殊的临床表现，但亚急性及慢性重型肝炎的脑病型易与急性重型肝炎混淆，起病类似“急性肝炎”的慢性重型肝炎，易与亚急性重型肝炎混淆，故应特别重视详细询问病史及体检，参考病史长短及有无慢性肝病体征等资料，以期获得准确诊断。实践证明，通过肝穿刺病理检查，可将不少临床诊断为亚急性重型肝炎的病例纠正诊断为慢性重型肝炎。对无症状慢性HBsAg携带者的临床诊断应慎重，因为许多病例肝穿刺病理检查可发现“轻微肝炎(minimal hepatitis)”，部分病例呈各种慢性肝炎的改变。

(八)鉴别诊断

结合病情与如下疾病鉴别。

1.药物性肝炎

甲基多巴、异烟肼和氟剂等易致急性肝炎，氯丙嗪和氟烷等易致胆汁瘀积性肝炎，甲基多巴和呋喃旦啶等可致慢性活动性肝炎，鉴别时应重视询问用药史。

2.传染性单核细胞增多症

常有发热、颈淋巴结肿大、咽峡炎、皮疹及肝脾肿大，外周血白细胞总数及淋巴细胞增多，异型淋巴细胞达10％以上，血清异嗜性抗体阳性。

3.钩端螺旋律病

有疫水接触史，畏寒发热，周身酸痛无力，结合膜充血，腹股沟淋巴结肿大及腓肠肌压痛，血清凝集试验阳性，青霉素治疗显效迅速。

4.急性结石性胆管炎

出现黄疸前常有胆绞痛及寒战高热，外周血白细胞总数及中性粒细胞显著增高。

5.原发性胆汁性肝硬化

青年女性多见，有长期梗阻性黄疸、肝脾肿大，一般情况良好，血清ALP及GGT明显升高，90％血清线粒体抗体阳性。

6.妊娠期肝内胆汁瘀积症

皮肤瘙痒明显，先痒后黄，黄轻痒重，肝功能变化轻微，分娩后黄疸迅速消退，再次妊娠症状复发。

7.其他

血吸虫病、肝吸虫病、肝结核、脂肪肝、肝瘀血及原发性肝癌等均可有肝肿大或ALT升高，鉴别诊断时应加以考虑。

(九)治疗

乙型肝炎病人的处置应包括对HBV复制和肝病的全面的评价；恰当地忠告预防措施以防止传染；HBV感染病史及预后方面细心地探讨；细心地权衡治疗选择。

慢性HBV感染病人的最初评价应包括全面病史询问和体检，特别注意联合感染的危险因素、饮酒史、HBV感染和HCC的家族史。实验室检查应包括肝病的评价、HBV复制标志物、检查是否合并HCV和HDV感染，有AIDS危险的病人还须检测HIV。由于HBV感染过程的波动性，为确定HBV复制水平和肝病活性，通常6～12个月需要连续检测血清ALT、HBV DNA和HBeAg／抗-HBe。对于间歇的或持续性ALT水平升高的病人，建议首诊时进行肝活检，作为最初病情评价的一部分。高危携带者、年龄超过45岁者、肝硬化者、有HCC家族史者，需考虑进行HCC监测。

应劝告慢性HBV感染的病人，改进生活方式，预防传播。所有病人应停止酗酒，肝硬化病人应禁酒。劝告还包括采取防止HBV传播的预防措施，性及生活密切接触者应进行疫苗接种。

乙型肝炎活动期基本治疗与急性肝炎相同。因其病情易反复和HBV复制标志持续阳性，可酌情选用下列药物治疗。

1.抗肝细胞损害药物用药

目的在于保护肝细胞。

(1)甘利欣：成分为甘草酸二铵，有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能之效。用法为本品30ml溶于10％葡萄糖250ml中静滴，每日1次。

(2)益肝灵：由水飞蓟草种子提取的黄体甙，国产商品名称“益肝灵”，其抗肝细胞损伤机制是增强肝细胞膜稳定性，并可促进肝细胞再生。用法为每次口服2片，每日3次，疗程3个月。

(3)肝得健(必需磷脂)：其基本成分是磷脂酸胆碱，可重新修复受损的肝细胞膜，适宜治疗病毒性、药物性、化学毒物性及酒精性肝损伤。用法为胶囊每次2粒，每日3次。

(4)联苯双酯：五味子仁内含有降低转氨酶的有效成分，其降酶机制可能是通过对肝细胞内转氨酶活力的可逆性抑制。联苯双酯是五味子有效成分研究中发现并合成的制剂，降酶效果较五味子强，降酶机制与五味子类似，动物实验显示对四氯化碳性肝损害有保护作用，并能增强肝细胞解毒功能。用法为每次口服15～25mg，每日3次，转氨酶正常后改为口服1.5～15mg，疗程1年以上为宜。

(5)其他：垂盆草冲剂、齐墩果酸片及葫芦素片似也有一定降酶作用。

2.免疫调节药物

用药目的在于提高抗病毒免疫。此类品种很多，但疗效有待进一步确定。其中胸腺肽α_1
即日达仙，是28个氨基酸组成的多肽，由人工化学合成，纯度极高，属于细胞免疫调节剂，可通过调节机体免疫功能间接抑制HBV复制。

3.抗病毒药物

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要目的是在肝硬化和HCC发展之前，抑制HBV复制和减轻肝病进展。到目前为止，经核准治疗慢性乙型肝炎的药物只有IFN-α和拉米夫定。近来，在美欧，已批准阿地福韦用于治疗慢性乙型肝炎病人。目前正在评价许多新的抗病毒药物及免疫调节剂，它们可能在慢性HBV感染治疗中起关键作用。

通常认为治疗起反应的标志是：血清中测不到HBV DNA(使用非基因扩增法)；HBeAg持续转阴；伴或不伴检测到抗-HBe(HBeAg血清转化)；肝病的改善(ALT值正常化；肝活检时坏死性炎症下降或肝纤维化进程停止)。在近期NIH乙肝治疗专家报告中，对慢性乙型肝炎抗病毒治疗反应的定义和范围进行了标准化。治疗反应限定为生化上的(BR)、病毒学上的(VR)、组织学上的(HR)、治疗期间或治疗后6～12个月的持续反应。

(1)IFN-α：可激活2′-5′A寡腺苷酸合成酶，催化寡腺苷酸合成。寡腺苷酸又激活内源性核糖核酸酶，导致病毒mRNA裂解，阻止HBV复制(即建立抗病毒状态)。IFN还诱导受感染肝细胞膜Ⅰ类MHC抗原表达，促进Tc细胞的识别和杀伤效应。例如基因重组IFN-α2b(干扰能，Intron A)300～1 000万U，皮下注射，连用一周后改为隔日1次，疗程3～6个月，HBeAg及 HBV DNA转阴率可达30％～40％，抑制HBV复制效果肯定。但90％以上HBsAg仍持续阳性，可能与HBsAg合成过多有关。IFN-α治疗乙型肝炎的选择对象是：①HBV高复制状态(血清HBeAg、HBV DNA阳性)。②ALT升高。③无黄疸。INF-α疗法的显效类型分：①经典型：血清HBV DNA、HBeAg相继转阴、抗-HBe转阳，ALT正常化。此型占多数，疗效稳定持久，复发率低。②非经典型：血清HBV DNA和HBeAg转阴、ALT正常化，但抗-HBe未转阳。此型占少数，疗效不稳定，复发率高。预测IFN疗效的因素很多，例如：病程短者优于病程长者，肝炎活动(ALT异常)优于肝炎静息者，血清HBV DNA低水平者优于高水平者，女性优于男性，成年期感染优于幼儿期感染，无肝硬化者优于已有肝硬化者。HBV C基因变异和前C基因变异影响IFN疗效。抗-HBe阳性慢性肝炎(HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA阳性)用IFN-α疗效差，宜加大剂量。IFN治疗的副作用包括：类似感冒样症状、疲劳、厌食、体重减轻、脱发、骨髓抑制、甲减或甲亢。其他的副作用是情绪不稳定，包括焦虑、易激惹、沮丧、偶有自杀倾向。

(2)拉米夫定(lamivudine，3TC)：是2′,3′-双去氧-3′-胞苷的(－)异构体，通过三磷酸化，以三磷酸盐(3TC-TP)的形式掺入病毒DNA链，引起链终止与dCTP竞争。拉米夫定还可抑制DNA聚合酶和逆转录酶，从而抑制HBV复制。

包括美国、欧洲和亚洲的731例病人的3个大型随机临床试验显示，治疗组中拉米夫定治疗一年发生HBeAg血清转化的病人比例为16%～18%，而未治疗对照组为4%～6%。组织学改善的定义是坏死性炎症积分的减少>2分，治疗组病人49%～56％发生，对照组为23%～25％。亚洲一项延长治疗的研究显示，拉米夫定治疗第一年的转化率为17％，第2、3、4、5年则分别为27％、40％、47%、50%。这种血清转化率的绝对增加归因于持续的拉米夫定治疗。然而，未治疗对照组数据不可信。多中心的亚洲试验和美国的亚群分析及国际试验显示，东方病人对拉米夫定反应率同白种人相同。

同IFN,拉米夫定在HBeAg阳性、ALT正常及高HBV DNA水平的病人中有效率很低。治疗前ALT<2倍正常值的病人治疗一年内HBeAg血清转化率低于10％，3年后也仅为19%。服用剂量：对于肾功能正常(肌酐清除率>50ml/min)及无HIV感染的成年人，拉米夫定推荐剂量是每天100mg口服。肾功能不全病人剂量减少是必要的。对联合HIV感染的病人，为增加其抗逆转录酶治疗，应150mg口服，bid。儿童推荐剂量是3mg/kg，直到100 mg/kg。

对于HBeAg阳性肝炎病人，应服用拉米夫定至少1年，以达到合理的HBeAg血清转换率。根据目前的资料，为降低治疗后复发的可能性，达到HBeAg血清转换后应谨慎维持拉米夫定治疗4～6个月。在持续性HBeAg阴转但检测不出抗-HBe的病人中，是否可停止使用拉米夫定，尚不清楚。对于应用1年，没有HBeAg血清转换的病人，如没有HBV DNA反跳的迹象，治疗应继续，因为HBeAg血清转换率随疗程延长而上升。在决定是否继续用拉米夫定治疗时，需衡量治疗的潜在益处及发生耐药的风险。应密切检测停止治疗的病人，因为即使是HBeAg血清转换的病人，也会发生肝炎急性恶化和肝脏代偿失调。对于没有感染反跳的病人，继续使用拉米夫定治疗在控制肝病恶化上通常是有效的。

对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人，即使在PCR测定法测不出血清HBV DNA值后治疗停止时，反跳仍可发生。由于治疗1年后，反跳发生率高(约90％)，推荐长疗程治疗，但理想的疗程不清楚。

对于拉米夫定耐药的病人，治疗选择包括在低水平HBV DNA和ALT轻度波动的病人中继续治疗；停止治疗，严密监测肝炎是否发作；增加抗病毒药物如阿地福韦，后者对拉米夫定耐药的HBV有效。亚洲两个近期的研究显示，有耐药突变株的病人中，停止拉米夫定治疗者比起继续治疗者，停止治疗与肝炎发作和代偿失调频率的增加不相关。总的说来，拉米夫定耐受性很好。副作用有：已报道的接受拉米夫定治疗的病人中ALT水平中度的增长(2～3倍)，但在对照组中观察到同样的增长频率。

(3)阿地福韦酯(bis-POM PMEA)：阿地福韦酯是一种可口服的阿地福韦前体药物，是单磷酸腺苷的核苷酸类似物。它能抑制逆转录酶和DNA聚合酶活性，可掺合入病毒DNA，引起DNA链合成终止。近期在欧洲和美国核准的慢性乙型肝炎病人阿地福韦用量为每天10mg。肾功能不全病人应调整服用剂量间隔期。理想疗程尚不知，应超过1年。目前，尚无治疗中断后反应持续性的资料。持续性治疗会进一步抑制病毒，治疗延长会导致发生持续应答的病人比例上升。阿地福韦的长期安全性仍有待证实。目前，观察到阿地福韦耐药突变的发生率较低。阿地福韦的主要副作用是中毒性肾损害，这在30mg或使用更高剂量中常见。

(4)其他治疗：泛昔洛韦是潘昔洛韦的口服前体药物，为非环状的脱氧鸟苷酸类似物。潘昔洛韦三磷酸(PCV-TP)有对抗dGTP结合到初级HBV DNA链及抑制逆转录的作用。417个HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人的Ⅲ期临床试验显示，比起安慰剂组，泛昔洛韦治疗组(500mg tid)HBeAg血清转换率高(9％对3％)。然而，安慰剂组和服用泛昔洛韦1500mg qd组间没有显著差异。泛昔洛韦治疗病人中也未观察到显著的组织学改善。

鉴于低的病毒学应答率、药物耐药的潜在危险、每日口服3次的需要，泛昔洛韦在治疗慢性乙型肝炎病人中的作用是有限的。

Emtricitabine/coviracil(ETC)是一种胞嘧啶核苷酸类似物，有潜在的抗HBV和抗HIV活性。由于和拉米夫定(3TC)结构上的相似性，ETC长期的治疗会选择出同样的耐药突变株。在一项Ⅱ期试验中，98个病人(77个HBeAg阳性，21个HBeAg阴性)随机服用25 mg/d、100 mg/d、200mg/d的Emtricitabine。在48周，77个HBeAg阳性病人中40％的病人发生HBeAg阴转(32%～50％)。100mg剂量组病毒学耐药(M204I/V±L180M)发生率为12％，200mg剂量组为6％。HBeAg阴性肝炎病人中，95％病人血清ALT正常化，76%病人HBV DNA测不到。Ⅲ期临床试验正在进行。

Entecavir是一种口服的鸟嘌呤核苷类似物，在北美土拨鼠试验及人类试验中证实有潜在的抗HBV活性。在患慢性北美土拨鼠肝炎(WHV)的北美土拨鼠中，使用Entecavir治疗导致HCC发生率下降、存活率上升。人类Ⅱ期剂量试验显示，比起每日服用100mg拉米夫定，每日口服0.1到0.5mg Entecavir导致HBV DNA更多的减少。

Entecavir 能抑制人类拉米夫定耐药突变株的复制，但比起野生型HBV，Entecavir在突变株(特别是双突变点)上的效果较差。在一个181个拉米夫定耐药HBV突变株(120个HBeAg阳性病人、60个HBeAg阴性病人)的大规模双盲试验中，病人随机服用Entecavir 0.1mg/d、0.5m/dg、1.0mg/d和持续服用拉米夫定100mg/d共48周。24周的初次分析表明，HBV DNA检测不到的比率(bDNA测定法)在ETC服用1.0mg/d、0.5mg／d组中分别为75％、50％，0.1mg/d和100mg拉米夫定组均为15％。Entecavir耐受性好，安全性同拉米夫定。Ⅲ期临床试验正在进行。

L-核苷酸是一类简单的“非自然的”核苷酸(β-L-构型的自然核苷酸)，对HBV有潜在的抑制效果。它们包括L-2′-脱氧胞苷酸(L-dC)、L-胸腺嘧啶核苷酸(L-dT)、L-2′-脱氧腺苷酸(L-dA)。L-dC和L-dT在抑制人类HBV复制中均有效。在ⅡA期试验中，给予30个HBeAg阳性乙型肝炎病人渐增的剂量，25mg/d、50mg/d、100mg/d、200mg/d、400mg/d L-dT共4周。可观察到明显的HBV DNA抑制(平均下降2.4～3.6 log),所有剂量耐受性均较好。尚不清楚这些药物在抑制拉米夫定耐药突变株方面的效果。

Clevudine 是嘧啶核苷酸类似物，是人类HBV复制潜在的抑制剂。在感染WHV的北美土拨鼠中，使用Clevudine导致HBV DNA多达9 log的下降。在一项Ⅰ/Ⅱ期剂量渐增试验中，给予25个慢性乙型肝炎病人(HBeAg阳性和阴性)10mg/d、50mg/d、100mg/d的clevudine剂量，共4周。在4周末所有剂量显示出HBV DNA平均下降>2 log，耐受性均好。在随后24周观察中，HBV DNA持续抑制，平均血清HBV DNA水平保持低于治疗前的水平。

(5)联合治疗：目前已证明在大多数病人中，单独使用一种抗病毒药物或IFN在清除HBV感染方面是不够的。在HIV和丙型肝炎病人中，已证明联合治疗在抑制和清除病毒感染方面更有效。联合治疗潜在的益处包括增加或协同的抗病毒效果及降低或延缓药物耐药的发生率。然而，费用会增加，药物毒性及药物之间相互反应的危险会增加。

(6)新的抗病毒方法：已在人类及动物慢性肝炎模型中评价新的抗病毒治疗效果，但在慢性乙型肝炎病人治疗中尚未证明这些治疗的有效性。这些包括抗病毒药物对肝脏的选择性靶作用、反义分子或核酶以及抑制病毒结构蛋白正确折叠的α-糖苷酶抑制剂衍生物。

(7)HBV-特异性免疫调节：近来发展了一些HBV-特异性免疫调节治疗，其中一些显示较有希望，包括S及前S抗原接种、DNA接种及T细胞接种。是否所有这些治疗在慢性乙型肝炎病人中病毒清除及病情缓解方面有效，有待探讨。已报道通过骨髓移植形式，从抗-HBc阳性和抗-HBs阳性捐赠者获得免疫能力，导致患有慢性乙型肝炎的接受者HBV被清除。然而，操作过程的危险性排除了其作为慢性乙型肝炎病人的常规治疗。

在过去10年里，乙型肝炎的分子学诊断及治疗选择上已取得显著的进步。慢性乙型肝炎病人的处理上应考虑病人的年龄、合并感染情况、HBV复制及肝病情况。可预测治疗上一些详细的特征：HBV基因型、分子变异株及血清HBV DNA水平的计量将成为病人常规处理的一部分，联合治疗导致高的持续性病毒学应答率及临床疗效的改进。

目前，现存的乙型肝炎治疗药物如IFN、拉米夫定及最新的阿地福韦酯，其远期疗效有限(见表7-3-3和表7-3-4)。因此，在确定治疗方案之前，仔细权衡病人的年龄、肝病的严重性、应答的可能性及潜在的副作用及并发症是必要的(表7-3-5)。

表7-3-3　对慢性乙型肝炎抗病毒治疗反应的定义

表7-3-4　HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人对抗病毒治疗的应答

［1］：IFN和拉米夫定-杂交测定法，阿地福韦-PCR测定法,结果以％来表示；［2］：应答上有差异性；NA，无资料。

表7-3-5　乙型肝炎3种核准治疗药物的比较

［1］：治疗12个月后；［2］：建立在疗程为1年的基础上。

考虑治疗的HBV携带者，应是那些血清ALT水平升高和／或活检发现中到重度肝炎的慢性乙型肝炎病人(HBeAg阴性或HBeAg阳性)。除了失代偿性肝硬化的病人，IFN、拉米夫定或阿地福韦酯都应作为一线药物使用。IFN的益处有：疗程不长；缺乏耐药突变株；反应持久。IFN不利的方面有：费用；需要肠胃外用药及副作用。拉米夫定更加经济、实惠(若只用1年)，耐受性好，然而其反应持续性不清楚，耐药突变株的远期临床意义也不清楚。比起拉米夫定，阿地福韦酯有相似的治疗反应。目前阿地福韦的益处在于药物耐药发生率低，但其长期安全性尤其是对易导致肾损害的病人的安全性不确定。因此，对于选择一种口服抗病毒药物作为一线治疗的病人，选择应从拉米夫定开始，当病人出现拉米夫定耐药时加或转换为阿地福韦或从阿地福韦开始。

未来的关键问题是联合治疗的评价：两种或更多种抗病毒药物或一种抗病毒药物加上IFN(标准的)或聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)，检测治疗方案应建立在单个病人的病毒学、免疫学和临床特征上。

表7-3-6　慢性乙型肝炎治疗的建议

［1］：HBV DNA>10^5
copies/ml,这个值人为选择，对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人和失代偿性肝硬化病人，判断的值应低一些。

4.重型肝炎的治疗

重型肝炎的形成是肝细胞以不同速度发生大量坏死和凋亡而陷入肝衰竭的过程。肝衰竭能否逆转，决定因素是尚存活肝细胞数量。如果肝细胞死亡殆尽，丧失再生基础，欲用药物使肝衰竭逆转的机会甚少，所以必须在尚有相当数量存活肝细胞早期或较早期抓紧监护和治疗，这是提高存活率的关键。

(1)一般支持疗法：每日静滴10％葡萄糖液1500～2 000ml，内加能量合剂和大剂量维生素C。酌情每日或2～3日输注新鲜冰冻血浆(FFP)、全血或白蛋白、FFP和全血可补充凝血因子，提高调理素水平，有利于预防出血和继发感染。

(2)维持内环境平衡：特别注意纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及碱中毒等。

(3)常用药物：

①门冬氨酸钾镁有促进肝细胞代谢、改善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡之效。用法为每日20mg溶于10％葡萄糖液中静滴。

②还原型谷胱甘肽(商品名泰特，TAD)是一种三肽，由谷氨酸、胱氨酸及甘氨酸组成。内源性还原性谷胱甘肽广泛存在于细胞内，其结构中的活性基团，可参与体内多种重要生化反应，如与化学毒物或活性氧代谢产物等有害物质结合，通过解毒和抗氧化反应而保护肝细胞膜，改善肝功能。用法为600～1 200mg，静滴，每日1次，疗程l～2个月。

③胰高血糖素-胰岛素疗法有促进肝细胞再生、降低血氨、纠正氨基酸失衡之效。用法是胰高糖素1mg、胰岛素10U，加入10％葡萄糖液中静滴。

④前列腺素E1(PGEl)可提高肝细胞内cAMP水平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏，可抑制内毒素诱导单核／巨噬细胞释放TNF-α，从而保护肝细胞；可通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻遏，促进肝细胞再生；并可拮抗血栓素，扩张小血管，改善肝、肾循环，降低肝肾综合征发生率。用法为每日100～200μg，溶于10％葡萄糖内，缓慢静滴。

⑤肝细胞生长因子(HGF)通过刺激DNA合成而促进肝细胞再生，并可抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF。用法为20～100mg(粗制品)肌注或稀释于10％葡萄糖内静滴。

(4)免疫调节剂：胸腺肽α_1
(日达仙)经国内研究显示治疗重型肝炎有效。

(5)抗病毒药物：拉米夫定、可耐(磷甲酸钠)主要作用是抑制HBV复制，国内有人试用于重型肝炎HBV复制活跃者，并获得初步疗效。

(6)防治肝性脑病：

①降低血氨：每日蛋白质摄入量应低于0.5g／kg。口服氟哌酸抑制肠道细菌繁殖，减少氨的产生，用法为0.2g，每日3～4次。口服乳果糖浆，通过降低肠腔pH值而抑制肠道细菌产氨及氨的吸收，用法为25g，每日2～3次，或用适量生大黄泡开水口服，使患者保持轻泻状态，以减少氨的吸收。

谷氨酸盐包括谷氨酸钾、谷氨酸钠、谷氨酸钙，在体内与氨结合形成无毒的谷氨酸胺而排出。但该药不易透过血脑屏障，且易碱化血液，反而加重肝性脑病，故目前趋于不用。氢氯精氨酸通过鸟氨酸循环降低血氨，但急性肝衰竭时鸟氨酸循环中的酶类活性减弱，解氨的能力有限，疗效不佳，但可用其纠正碱中毒。用法为5～10g，溶于液体内静滴。乙酰谷氨酰胺易透过血脑屏障，在脑内分解出谷氨酸，再与氨结合成谷氨酰胺而排出，用法为400～800mg，于液体中静滴。阿波莫斯(L-鸟氨酸、L-天门冬氨酸)通过鸟氨酸循环等降解氨，临床可试用。

②对抗假性神经递质：左旋多巴可通过血脑屏障，经多巴脱羧酶作用变成多巴胺，再变成去甲肾上腺素和肾上腺素(真性神经递质)，取代假性神经递质。用法为首剂100mg静滴，以后每12小时递增100mg，可达300～600mg，但疗效不佳，现已少用。维生素B_6
可使左旋多巴在血中脱羧过快，故二者不宜合用。

③纠正氨基酸代谢：补充富含支链氨基酸溶液不仅可使血浆支链氨基酸的比例恢复正常，抑制芳香氨基酸入脑，而且可以补充营养。用法为每日250～500ml，静滴。

(7)防治脑水肿：脑水肿、脑疝是肝性脑病的直接死因。预防措施主要是限制水的输入量。治疗常用20％甘露醇或25％山梨醇，每次l～2g／kg，加压后半小时内输入，每4～6小时一次，可以单用或与50％葡萄糖液100ml交替使用。并发肝肾综合征时，为防止血容量过高宜改用速尿静注，速尿还可抑制脑脊液分泌。

(8)防治消化道大出血：给予氢离子受体拮抗剂甲氰咪胍、雷尼替丁，或氢泵抑制剂洛赛克。可静脉注射维生素K、止血敏、凝血酶原复合物和多次输新鲜血液。用冰盐水洗胃，去甲肾上腺素8mg溶于10％葡萄糖500ml中持续胃管滴入，有一定止血作用。生长抑素(somatostatin)250μg静脉注射，接着l00μg 稀释后持续静脉滴入疗效较好。食道静脉曲张破裂出血者需三腔管气囊压迫止血。

(9)防治肝肾综合征：禁用肾毒性药物。肝肾综合征应当与肾前性少尿鉴别。一旦发生，应严格限制入水量，用大剂量速尿，但成功者甚少，患者常因血钾迅速增高而死亡。

(10)腹水的治疗：宜排钾利尿药和保钾利尿药合用，常用安体舒通加双氢克尿塞、氨苯喋啶加速尿口服。与血浆、白蛋白配合可提高利尿效果。

(11)自发性细菌性腹膜炎的治疗：腹水氧分压不低，大多为需氧菌感染，宜选用抗菌强的新型喹诺酮类(如环丙氟哌酸等)及第三代头孢菌素治疗，以控制感染。但预后取决于肝衰竭状态。

此外，抗内毒素血清有抗内毒素血症和有害细胞因子的作用，冷沉淀(含纤维连接蛋白)可促进吞噬细胞功能，增强机体抗感染能力，中长链脂肪乳剂静滴能有效补充热量，有条件者可选用。

新型生物人工肝支持疗法及肝移植是当前发展的方向，广泛开展尚有困难。对重型肝炎的治疗，目前病死率仍高。

5.瘀胆型肝炎的治疗

急性病例用一般护肝疗法多能恢复。腺苷蛋氨酸(思美泰)通过转甲基改善肝细胞膜流动性而促进胆汁分泌，临床治疗瘀胆型肝炎效果较好。苯巴比妥可诱导葡萄糖醛酸转移酶活性，促进胆红素代谢，也可选用，用法是30～60mg，每日3次。肝内胆汁瘀积的发生与疏水性胆汁酸的有害作用有关，用亲水性胆汁酸制剂-熊脱氧胆酸(orsodeoxycholic acid)口服，对瘀胆型肝炎有一定疗效。

6.妊娠期肝炎的治疗

妊娠易加重肝炎，故应重视。流产或分娩大出血易诱发重型肝炎，应加强预防措施。如已发展成重型肝炎，则按重型肝炎处理。因人工中终妊娠易加重肝损害，故目前主张自然分娩。

7.无症状慢性HBsAg携带者的治疗

凡伴有HBeAg等HBV复制标志阳性者，宜选用抗病毒疗法，曾有报道使用皮质激素撤除后再加 IFN-α疗法，可通过激发免疫应答而提高抗HBV疗效。方法是先用强的松每日40mg(2周)及20mg(2周)，停药1周后再用IFN-α每日500万U(2周)及隔日500万U(14周)，HBV复制标志物转阴率可见提高。目前使用本疗法者少见。也可用拉米夫定长疗程试治。

(十)预后

急性乙型肝炎大多预后良好，仅5％～10％发展成慢性肝炎。在慢性HBV感染时，由于免疫病理机制错综复杂，病情迁延难愈或反复发作，致使部分病例发展成肝硬化和肝功能衰竭，少数病例最终转化为原发性肝癌。重型肝炎病死率颇高，国外为80％～90%，国内为50％～78%。

(十一)预防

1.管理传染源

由于HBV携带者广泛存在，传染源管理非常困难。血清HBV感染标志物阳性者不能献血，避免从事饮食行业、食品加工及托幼工作。

2.切断传播途径

重点在于防止通过血液和体液传播。具体措施包括：①注射器、针头、针灸针、采血针等应高压蒸汽消毒或煮沸20分钟；②预防接种或注射药物时，注射器和针头须每人单用；③非必要时不输血和血制品；④食具、洗漱刮面用具专用；⑤接触患者后用肥皂和流水洗手。

3.保护易感人群

(1)乙型肝炎疫苗：血源HBsAg灭活疫苗安全、免疫原性强、保护率高，但产量有限，成本昂贵。易感儿童每次 15～20μg，成人20～40μg，按0、1、6个月接种3次，所产生的抗-HBs可持续3年以上，以后每5年加强一次为妥。慢性HBsAg携带者接种疫苗无效。合成多肽疫苗、基因工程疫苗均能大量提高疫苗产量和质量，降低成本，目前已广泛应用基因工程疫苗。鉴于前S蛋白含有结合细胞膜HBV受体的位点，如在HBsAg疫苗加入前S蛋白，将能阻止HBV感染宿主细胞，提高疫苗保护能力。

(2)乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)：疫苗接种属自动免疫，诱导抗-HBs产生需一段时间。而HBIG注射属被动免疫，系直接注入抗-HBs，保护作用迅速，更适用于即将暴露者或意外暴露的高危人群。意外暴露者应在7日内肌注0.05～0.07mg／kg，一个月后追加一次。HBIG对疫苗效果并无明显干扰。HBeAg／HBsAg阳性母亲的新生儿，生后应立即(不迟于24小时)肌注HBIG 1ml，并于1、2、3个月各接种乙型肝炎疫苗15～20μg。

(3)基因免疫(gene immune)：基因免疫又称 DNA介导免疫(DNA-mediated immunization)，是一种将某种抗原的外源基因直接导入机体细胞并使其在细胞内表达，从而达到免疫目的的细胞内免疫方法。由于改变了抗原呈递方式(抗原由细胞合成而非外来抗原)，这种新的免疫手段可刺激机体产生广泛的特异性体液和细胞免疫应答，包括机体产生T细胞增殖CTL反应等。因而从理论上讲，不仅可预防感染，更可作为一种治疗手段。现已证明应用HBV S区基因免疫可以使HBsAg转基因鼠刺激抗-HBs的产生，且可抑制肝组织中 HBsAg的表达。与传统疫苗相比，基因疫苗具有制备简单且易于保存，可在体外大量扩增，因而具有巨大的开发应用价值。

三、丙型病毒性肝炎

1989年发现的丙型肝炎病毒(HCV)为一正链 RNA病毒，是散发的非甲非乙型肝炎的主要致病原因。据估计全世界约有1亿7千万人感染HCV，至少有70％发展成慢性丙型肝炎，在10～20年中又有20％～50％进展成肝硬化，l％～2％发展成肝细胞肝癌。

(一)病毒特征

HCV为黄病毒属病毒，HCV的基因组是一单股正链RNA，大约由9 500个核苷酸组成，含有3′非编码区，5′非编码区和一个大的开放读码框架(ORF)，ORF编码病毒蛋白的基因分为结构基因和非结构基因，结构基因编码病毒的3种结构蛋白(核心蛋白和包膜蛋白)，非结构基因编码6种非结构蛋白(NS2、NS、NS4、NS4b、NS5和NS5b蛋白)。

根据不同的基因核苷酸顺序，将HCV分为6型，50多个亚型，在我国存在多种HCV血清型，包括la、1b、2a、2b、3a等，其中以1b和2a为主，占70％～80％以上。HCV不同毒株的感染有一定的地域和人群分布，有些HCV感染者可以存在2种或2种以上基因型或亚型感染，这种情况多见于反复血液透析或多次接受血液制品的患者。

HCV RNA在复制过程中有很高的变异率，HCV在感染的个体中发生基因序列变异，以形成相互关联而各不相同的准种(quasispecies)为主，而HCV病毒在长期进化过程中日积月累的变异，可使病毒基因序列形成明显的差别，即基因型。准种在病毒的感染过程中可以增加。HCV的准种还可以使病毒逃避宿主机体的免疫监视，引起感染持续存在，在对一个准种的反应中产生的抗体对另一个准种不能提供有效的保护，这也是HCV疫苗研制无突破性进展的主要原因。

(二)流行病学

经血或血液制品传播是丙型肝炎的主要传播途径。输血后丙型肝炎的发病率与血液来源、输血量、供血员血清转氨酶水平、抗-HBc是否阳性有关。血源来自于职业供血员，多次接受输血或一次接受多个供血员供血均增加 HCV感染的机会，接受ALT异常或／和抗-HBc阳性的血液，HCV发病率明显增高。几乎所有血液制品均可传播HCV，尤其凝血因子浓缩剂危险性最大。在1990年以前，未能进行HCV抗体检测，大多数HCV患者是经输血或血制品感染的。现在，一般供血源经过HCV抗体检测阴性后方能供血，由输血引起的HCV感染已明显减少，而静脉药瘾者由于共用注射器而交叉感染引起丙型肝炎的比例呈上升趋势。此外，暴露于污染血液的职业、在皮肤上刺花纹、穿耳孔、共用剃刀和指甲剪以及针刺治疗、血液透析、牙科治疗、内窥镜检查插管及器官移植等医疗措施均可造成HCV感染。

HCV感染可以经性传播。与性活动有关的特殊人群中(如妓女)和丙型肝炎患者配偶中HCV感染率较高，而长期独居人群则HCV感染率低。有性传播疾病(如梅毒、男性尿道炎、女性宫颈炎)、同性恋及性乱交均为HCV感染高危因素，这类人群较普通人HCV感染率明显增高，而与HCV感染者接触时间长、性伙伴有HCV合并HIV感染、肝病加重或ALT升高均可增加 HCV感染机会。

(三)发病机理

1.肝细胞损伤的因素

①HCV直接杀伤作用：HCV在肝细胞内复制干扰细胞内大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性而引起细胞病变。②宿主免疫因素：肝组织内存在 HCV特异性细胞毒性 T淋巴细胞(CD_8
+
T细胞)，可攻击 HCV感染的肝细胞。另外，CD_4
+
Th细胞被致敏后分泌的细胞因子，在协助清除 HCV的同时，也导致了免疫损伤。③自身免疫：HCV感染者常伴有自身免疫改变，如胆管病理损伤与自身免疫性肝炎相似，提示自身免疫机制的参与。④细胞凋亡：正常人肝组织无Fas分子的表达，HCV感染肝细胞有较大量Fas表达，同时，HCV可激活CTL表达FasL，Fas和FasL是一对诱导细胞凋亡的膜蛋白分子，二者结合可导致肝细胞凋亡。

HCV感染慢性化的可能机制：主要有：①HCV的高度变异性。HCV在复制过程中由于依赖RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能，复制过程容易出错；同时由于机体免疫压力，使HCV不断发生变异，甚至在同一个体出现准种毒株，逃避机体的免疫监视，导致慢性化。②HCV对肝外细胞的泛嗜性。特别是存在于外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中的 HCV，可能成为反复感染肝细胞的来源。③HCV在血液中滴度低，免疫原性弱，机体对其免疫应答水平低下，甚至产生免疫耐受，造成病毒持续感染。

2.丙型肝炎的肝组织的改变

急性丙型肝炎一般呈亚临床表现，在急性丙型肝炎患者的肝实质和门管区，可见肝细胞变性、点状坏死、炎性浸润及淋巴细胞聚集，还可见胆管损伤、囊性脂肪变性及肝细胞再生。

慢性丙型肝炎引起患者肝脏呈隐匿性、进行性损伤，组织学表现为弥漫性坏死性炎性反应，门管区淋巴细胞聚集，小胆管上皮损伤，肝细胞脂肪变性及纤维增生，后者引起慢性丙型肝炎后期的肝纤维化和肝硬化。

(四)临床表现

1.急性丙型肝炎

急性丙型肝炎约占 HCV感染的 20％，急性丙型肝炎常因无症状而未能诊断。大约25％的急性丙型肝炎患者出现黄疸及与其他型病毒性肝炎难以区分的非特异性症状。潜伏期平均为7周，检测血清中 HCV RNA可作为早期感染指标。大多数患者在随后的几周中血清转氨酶水平增高，一些患者伴有乏力、纳差、恶心等症状，甚至出现进展性黄疸，暴发性肝衰竭罕见。HCV感染仅有15％的患者呈自限性，当这些患者从急性病变中恢复时 ALT下降至正常，HCV RNA阴转。

2.慢性丙型肝炎

75％～85％的 HCV感染患者在6个月内不能清除病毒，进展成慢性丙型肝炎。大多数慢性丙型肝炎患者有ALT增高，波动明显而间歇性正常，约三分之一的患者尽管有肝脏损伤和纤维化，但ALT持续正常，多数患者无症状，如果出现症状，常常为非特异性：轻度的、周期性的症状，以乏力最常见。许多患者在感染HCV多年后才发现，另有些患者在出现肝病有关并发症时才诊断明确。

在慢性丙型肝炎患者中，约60％以上的慢性丙型肝炎患者20年以内进展缓慢。无慢性肝病特异症状及体征，约20％～30％的慢性丙型肝炎患者在20～30年中进展成肝硬化，10％～15％的HCV感染患者仅为轻中度慢性肝炎，不发展至肝硬化，另有少数患者病情快速进展或不进展。

在慢性HCV感染后20年，肝细胞癌发生率约1％～5％，而形成肝硬化后，则每年发生率为1％～4％。有研究指出，HCV感染中代偿性肝硬化患者5年存活率为91％，10年存活率为79％，而失代偿性肝硬化则仅有50％的存活率。

成人HCV感染过程可受一些因素影响。老年人感染HCV可能与肝脏疾病的快速进展有关，合并HBV或HIV感染可使肝病发病率增加，长期饮酒可使肝硬化、失代偿性肝硬化和肝细胞癌可能性加大，而HCV1型，特别是1b型，可能较其他型肝病进展快且治疗困难。

3.儿童HCV感染

儿童感染HCV一般认为主要由输血、血制品或母婴传播所致。由输血或血制品引起的HCV感染的患儿一般有不同的原发性疾病，如白血病患儿进行的化疗可诱发免疫反应引起轻微肝脏炎症。有人研究了早年进行过心脏外科手术，接受过未经HCV筛选献血员输血的458个儿童，约20年后，67个儿童(14.6％)外周血中抗-HCV阳性，而抗-HCV阳性患者中仅有37人HCV RNA阳性。这个比例较成人感染 HCV为低，可能与高比例的自发性清除有关，而若在胎儿期感染HBV则有80％～90％成为慢性感染者。在儿童期感染HCV较成人感染临床过程轻。上述HCV阳性患者中有17人进行了肝穿刺，仅3人有肝损伤的组织学改变，而这3人中2人有充血性心衰，另1人证实合并HBV感染。

在献血员进行了HCV筛选后，通过母婴传播成为儿童HCV感染的主要途径，HCV RNA阳性母亲所生婴儿约有5％～10％感染HCV。

在儿童期感染HCV且发展成持续感染的患者，因症状不明显进行治疗的较成年人为少，肝脏损伤进展缓慢，组织学证实有部分纤维化，纤维化随年龄增加较为明显，但在20年内极少出现症状，在感染 HCV 30年或 40年后可否出现严重肝病表现仍未可知。

4.HCV感染的肝外表现

已证实HCV感染有许多肝外表现与免疫功能紊乱有关。包括类风湿性关节炎、角结合膜干燥症、扁平苔癣等，许多慢性丙型肝炎患者体内有自身抗体(如类风湿因子、抗核抗体、抗甲状腺球蛋白抗体)。

HCV感染最常见的肝外病变为冷球蛋白血症，以血清中存在包括含HCV颗粒的免疫复合物、HCV抗体、免疫球蛋白、类风湿因子、补体的冷球蛋白为特点，免疫复合物可沉积于肾小球及小血管，引起脉管炎和肾病，临床表现为乏力、肌肉关节痛、关节炎、皮疹、膜增生性肾小球肾炎。HCV感染另一较常见的肝外病变是卟啉性皮肤结节，该病与铁过多有关，可用放血术治疗，以减少铁的存量。HCV可直接刺激B细胞，使其从静止到增生或引起B细胞非何杰金氏淋巴瘤，患者可出现黄疸、发热、乏力、肝脾肿大，另有人提出HCV感染与心肌病有关。在心肌病患者心脏中可检测到 HCV RNA，提示 HCV可在心肌组织中复制，心肌病患者中HCV抗体阳性率较普通献血员高，提示HCV可能是一些原因不明心脏病的重要原因，最常见症状为心律失常。

(五)诊断

在HCV感染的实验室检查中，可常规检测HCV抗体、HCV RNA和ALT、黄疸等肝功能指标，此外，还可进行血清免疫球蛋白检测、外周血淋巴细胞分群以及HCV基因型、腹部影象学检查等，在进行治疗前、治疗期间，肝组织学检查也是必要的。

1.抗-HCV和抗-HCV IgM

HCV抗体检测是判断HCV感染最初的筛选方法，现有酶联免疫吸附(ELISA)、酶免疫分析(EIA)和重组免疫斑点分析(RIBA)三种方法，可检测核心区、NS3、NS4、NS5区的4种抗原。EIA阳性、转氨酶升高，则 HCV感染的几率约 95％，而在转氨酶正常的部分健康人仍可出现ELISA、EIA假阳性，这部分人可用RIBA再次证实其抗原-抗体反应，RIBA较ELISA、EIA有更强的特异性。

在急性或慢性活动性丙型肝炎，抗-HCV IgM抗体升高。这个针对HCV核心区的IgM反应是高度易变的，但已证实在慢性丙型肝炎患者抗HCV核心区IgM水平与肝脏疾病活动与严重程度有关，HCV核心区IgM值似乎与 PCR检测的血清 HCV RNA平行。用 EIA法测定抗-HCV IgM不仅可用于诊断HCV感染，还可监测用干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者，据报道，治疗前抗-HCV IgM水平高则预示对干扰素反应差，在感染过程中，HCV RNA阴性但抗-HCV IgM阳性提示有感染活动，当抗-HCV IgM阳性时，85％患者的病毒血症已被清除。

2.HCV RNA检查

检测血清中 HCV RNA是诊断HCV感染的“黄金标准”。HCV抗体阳性但无HCV感染高危情况的患者可检查 HCV RNA，免疫抑制患者也应直接选择检测 HCV RNA。此外，HCV RNA还可用于诊断抗体出现前的急性HCV感染，区别HCV活动性感染或既往感染，评价治疗反应等。HCV RNA的检查有两种：一为逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)，可定性及定量；二为分支链DNA(bDNA)信号扩增分析，是定量实验。RT-PCR定性实验检测血清中HCV灵敏性高，检测低限为100～1 000 RNA拷贝／ml，结果报告阴性或阳性。而RT-PCR定量试验无标准，各实验室结果不一。HCV RNA定量实验虽不如定性实验灵敏，但有其独特的作用，如高水平的 HCV RNA与对干扰素治疗反应差有关，此外，HCV RNA水平高低与病情轻重及进展无关。从bDNA分析所得结果为高复制的，这个分析的缺点是低限为200 000基因当量／ml，如此分析结果阴性，还需RT-PCR定性证实。

3.HCV基因型检查

HCV基因型检测即基因顺序分析，用于分析HCV基因型的两种技术是明确的：分子生物学技术(基因分型技术)和血清技术(血清分型技术)。HCV有6种主要基因型和11种亚型，利用型特异性引物和多聚酶链反应(PCR)扩增病毒顺序可检测基因型，而检测血清型则直接用ELISA法测定针对NS4、核心区的型特异性抗体。HCV基因型的辨别对判断疾病预后及抗病毒IFN治疗均十分重要。

(六)治疗

目前，IFN-α仍是慢性丙型肝炎惟一的治疗方法。在与病毒唑联合用药后，以及新近的PEG长效IFN投入使用后，IFN α的疗效有了相当大的提高。对抗病毒治疗应答的定义，是以血清丙氨酸氨基转移酶(ALT；生化应答)，或血清HCV RNA的定性PCR检测(病毒学应答)，或联合两种特征一起作为标准。

在对抗病毒治疗有应答的患者中，病毒血症减少。由于IFN-α的药代动力学和药效学，在治疗大约8～9小时后，应用IFN-α治疗的患者的病毒血症的减少以“凸形”为特征。几乎所有用IFN-α治疗的患者，在24～48小时内显示病毒减少的第一阶段。这时，观察到病毒载量的IFN-α剂量依耐性迅速减少。24小时后剩余病毒的斜率和分数，在IFN-α剂量5MU治疗方案与10MU及15MU方案间有显著的差异，但在10MU和15MU方案之间没有观察显著的差异。第一阶段病毒的减少反映了病毒复制的抑制。大约48小时后，病毒减少的第二阶段开始，此阶段的病毒减少显示非常缓慢。第二阶段病毒的减少反映了感染细胞产生的下降，并且有HCV基因型依赖性。典型的无反应患者在第二阶段不再显示进一步的病毒减少，或者甚至在此第二阶段出现病毒血症的反弹。应用PEG长效IFN治疗明显加强了感染细胞的清除率(尤其对HCV-1型感染患者而言)，和/或稳定了对病毒产生的治疗效果，并且与应用标准IFN治疗的患者比较，提高了病毒学应答率。HCV RNA第二阶段的减少对持续性病毒学反应有显著的预测性。

IFN-α在慢性丙肝中的抗病毒作用的确切机制尚不清楚。这涉及可导致抗病毒活性蛋白(如：2′-5′-OAS)或干扰素可诱导的蛋白激酶(PKR)产生的基因转录的增强，并通过其他细胞因子和趋化因子(如：IL-1，IL-6，INF-α)的产生和活性进行调节。主要的信号传导通路是快速而直接的。这涉及到酪氨酸磷酸化作用，以及通过细胞膜上的Janus酪氨酸激酶(JAK)激活信号转导子和转录因子(STAT)的活化因子，接着释放出STAT，并转移至细胞核内，诱导多种决定反应的基因产物的表达。PKR是调节IFN抗病毒作用的关键成分。这种蛋白激酶能够通过蛋白合成起始因子IF2α-亚基的磷酸化抑制病毒的复制。

关于PEG长效IFN的研究表明，治疗12周内的病毒学应答对预后有高度的预测性，并且不依赖于HCV的基因型、患者的性别、年龄或体重。

病毒唑是一种合成的嘌呤核苷，有着广谱的抗病毒活性。虽然单用病毒唑治疗可导致转氨酶水平的下降，但没有观察到HCV RNA水平的抑制, 初步证据显示病毒唑可能有免疫调节作用。然而，IFN-α加病毒唑联合治疗显示：改善了慢性丙肝患者治疗结果，提高了病毒学反应发生率。动力学分析显示：应用6MU IFN-α每周三次治疗的HCV感染患者，加用病毒唑联合治疗并没有产生直接、早期、协同的抗病毒效果。转氨酶的减少可作为肝细胞损伤的替代性指标，病毒唑对慢性丙肝患者可能会产生免疫调节和/或抗炎作用。

现在，一些新的药物正在研究试用中，如蛋白酶、核酶、寡核苷酸、免疫调节剂等，联合治疗将成为慢性丙型肝炎治疗的主流。

四、丁型病毒性肝炎

丁型肝炎病毒(HDV)是一种缺陷病毒，对感染乙肝病毒(HBV)的患者可导致肝炎，其自身不能致病，其致病能力需要HBV协助。HDV感染分为两种形式：HDV和HBV同时感染(或称混合感染)；重叠感染，即已感染HBV的人群感染HDV。混合感染导致急性肝炎，其发展为慢性肝炎的危险性与单独感染HBV机会相似，但是急性乙型+丁型肝炎可导致重型肝炎，HBV／HDV联合感染发生暴发性肝炎的危险程度是嗜肝病毒诱导暴发性肝炎中最高的。HDV重叠感染中90％发展为慢性肝炎，慢性病毒性肝炎中，慢性丁型肝炎表现最重，病情进展最快，治疗最困难，目前长程应用大剂量干扰素是丁型肝炎惟一的治疗选择。

(一)病毒特征

HDV病毒大约36nm，含有HDV RNA和丁型肝炎病毒抗原(HDAg)。HDV RNA为单股环状高度碱基配对RNA，含近1700个核苷酸，是所有动物病毒中最小的基因组。其外膜是HBV的前-S和S抗原编码的包膜蛋白。HDV RNA有6个开放读码框(ORFs)，三个位于基因组股，3个位于抗基因组股，1个ORF编码HDAg，其他ORF无转录活性。存在两种HDAg：由155个氨基酸组成的小HDAg(S-HDAg)，分子量24kU；由214个氨基酸组成的大HDAg(L-HDAg)，分子量27kU。L-HDAg与S-HDAg的区别是前者C末端含有一个延伸的19个氨基酸残基，该残基为HDV基因复制时由特异的RNA编码，S-HDAg是HDV RNA复制所需的，L-HDAg抑制HDV RNA合成，也是病毒颗粒结构形成所必需的。HDV RNA复制按照“双滚环模式”进行，通过宿主RNA多聚酶复制基因链，产生一种多聚体线状结构，随后自动催化裂解为线状单体并装配为子代环状HDV RNA病毒。

(二)丁型肝炎病毒基因型

基因分析已经明确了三种HDV RNA基因型表达形式，基因型1是最常见的类型，分布于世界各地，尤其多见于欧洲、中东、北美和北非。基因型2流行于远东地区，基因型3仅分布于南美北部。基因型1 HDV引起重型或轻型肝炎，基因型2 HDV致轻型肝炎，基因型3 HDV 导致暴发性HDV肝炎。

(三)流行病学

丁型肝炎在世界范围的流行依地理位置而异，估计全世界超过5%～10％的HBsAg阳性人群抗HDV阳性。典型的丁型肝炎流行病学有以下三种模式：①地方性流行；②孤立社区中流行；③仅仅在获得性感染的高危人群中发生。丁型肝炎呈地方性流行的国家是中东和一些地中海国家，这些国家也是乙型肝炎的流行区域。丁型肝炎流行并不与乙型肝炎平行，例如，当乙型肝炎在远东和爱斯基摩人中广泛流行时，丁型肝炎在这些人群中却极为少见，两者流行相分离的原因尚不清楚。HDV在世界一些地区造成流行性疾病，南美北部的热带地区是丁型肝炎的高流行区域。在西欧和北美，丁型肝炎极为少见，主要流行于静脉吸毒等高危人群中。HDV感染在我国是北方低南方高，而西南地区是HDV感染的高发区。

(四)传染源和传播途径

HDV来源不甚明了，该病毒与植物类病毒相似，但不尽相同，二者相比有以下区别：①HDV RNA明显小于所有已知动物病毒，但仍大于植物类病毒。②HDV RNA编码一种蛋白，即丁型肝炎抗原，而类病毒不能编码任何蛋白。最近资料显示丁型肝炎病毒可能源自于一种人类类病毒样病毒。

丁型肝炎病毒传播遵循HBV的传播途径，但也有所不同。胃肠外传播是最多见的传播途径，值得一提的是静脉吸毒和过去临床操作中非一次性注射器的使用导致本病传播。在流行地区，传播形式还有水平传播、性传播和垂直传播。输血或血制品是传播HDV的最主要途径之一。其他包括经日常生活密切接触传播，以及围产期传播。我国HDV的传播主要方式是以生活密切接触为主。

(五)发病机制

对HDV感染发病机理的认识并不很清楚，研究也不很充分。丁型肝炎的肝脏病变很可能是由免疫介导损伤引起，丁型肝炎患者和无肝病表现的大HDAg或小HDAg转基因小鼠肝组织标本中单核细胞浸润情况也支持这一观点。对CD_4
+
T细胞对HDV抗原增生反应的分析研究发现，27%的患者对HDV抗原有对抗不同HDV基因的免疫反应，无活动的HDV肝病的患者表现出HDV特异性CD_4
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T细胞增生反应，提示细胞免疫反应具有控制HDV的作用。CD+
T细胞反应可能主要是TH2样T辅助细胞反应，初步研究资料显示慢性丁型肝炎中仅有微弱的CD_8
+
T细胞反应。

(六)临床表现

1.HDV和HBV同时感染(或联合感染)(急性肝炎)

潜伏期一般为6～12周，临床表现与急性乙型肝炎相似，为一自限性过程，多表现为急性黄疸性肝炎。病程中可出现两次肝功能损害，即血清胆红素和转氨酶出现两个高峰。整个病程较短，HDV感染常伴随HBV感染终止而终止，预后良好，很少向重型肝炎、慢性肝炎或无症状慢性HDV和HBV携带者发展。

2.HDV和HBV重叠感染

潜伏期约3周，临床表现轻重悬殊、复杂多样。

(1)急性肝炎样丁型肝炎：在无症状慢性HBsAg携带者基础上重叠HDV感染后，最常见的临床表现形式是急性肝炎样发作，有时病情较重，血清转氨酶持续升高达数月之久，或血清胆红素或转氨酶升高呈双峰曲线。在 HDV感染期间，血清 HBsAg或血清 HBV DNA常下降或呈低水平表达，甚至转阴，有时可使HBsAg携带状态结束。

(2)慢性丁型肝炎：在无症状慢性HBsAg携带者基础上重叠HDV感染后，更容易发展成慢性肝炎，主要是中、重度慢性肝炎(或慢性肝活动性肝炎，CAH)，而轻度慢性肝炎(或慢性迁延性肝炎，CPH)较少。慢性化后很容易发展为肝硬化，且进程快。如在委内瑞拉，对无症状慢性HBsAg携带者重叠感染HDV后肝脏病理组织学随访2年，发现进展成慢性肝病者高达60％以上。早期认为丁型肝炎不易转化为肝癌，近年来病理诊断为肝细胞癌的患者中，HDV标志阳性者可达11％～12％，因此丁型肝炎与原发性肝癌的关系不容忽视。

(3)重型丁型肝炎：在无症状慢性HBsAg携带者基础上重叠HDV感染时，很易发展成急性或亚急性重型肝炎。欧洲数国的研究表明，在“暴发性肝炎”中，HDV感染标志的阳性率高达21％～60％，认为HDV感染是促成大块肝坏死的一个重要因素。国内也有相似的报告，同时认为在重叠感染HDV后，原来慢性乙型肝炎患者病情加重、并发症多和病死率高的过程中，HDV起了主要促进作用。例如临床上常见有些慢性乙型肝炎患者，病情本来相对稳定或进展缓慢，临床状况突然恶化，血清HDV感染标志转阳，随即发生肝功能衰竭，甚至死亡，颇似慢性重型肝炎，这种情况在国内也是相当多见的。

3.丁型肝炎临床相关性和自然过程

HDV是高致病性的，总使HBV感染患者的病情恶化。在高HDV流行地区大部分人群可幸免，有一些感染HDV的HBsAg携带者肝酶学正常、肝组织正常或基本正常，而肝组织中却隐藏着高滴度HDV抗体和HDAg。提示除了临床有可检出的肝脏疾病的HDV感染患者外，没有临床和／或生物化学改变的HDV感染的人群比以前想象的多。在一些地区，如美国萨摩亚，发现在HDV感染的人群中HDV携带者超过90％，HDV感染后肝脏疾病的表现和严重程度有一个广的范围，临床症状明显的病例仅仅是一小部分，它代表了HDV感染的临床患者，而亚临床和亚生物化学改变的感染者代表大部分，也是主要部分。即使如此，丁型肝炎患者比其他病毒性肝炎患者似乎遭受更严重的和进行性的肝损害疾病。目前，对急性和慢性HDV感染的临床方面及自然过程的解释仍然基于联合感染和重叠感染的概念，及来自肝脏移植研究中认识到的1／3的潜在性HDV感染状态。“联合感染”是指同一时间获得HDV和HBV的感染，而“重叠感染”则指已经有慢性HBV感染的个体发生了HDV的感染，“潜在性”HDV感染指缺乏HBV的情况下肝脏有HDV表达，但极少或无肝细胞损害，当HBV再感染移植标本时，通过HBV的活化，潜在性的或独立存在的HDV感染能够致丁型肝炎。近来，更多的研究资料显示肝移植中潜在性HDV感染并非真正独立存在，仅仅代表用非常灵敏的PCR实验才能检出的非常低水平的HBV表达伴随的低水平的HDV合成，而且这种感染尚无临床和流行病学方面的依据。可是，也存在这种可能性，在高HDV流行区域流行病学调查发现，一些患者过去HBV感染标志物阳性，而现在抗 HDV阳性／HBsAg阴性，肝酶学正常的个体及肯定是急性或慢性HDV感染的患者中，可能隐藏着在无HBV情况下最小数量的HDV残余产物。急性丁型肝炎的临床特征在联合感染和重叠感染之间无明显的区别，但重型和暴发型肝炎却又常常发生在伴有一般的急性乙型肝炎病例，与慢性HBsAg携带者HDV重叠感染相反，HDV和HBV的联合感染往往是自限性的，这种不同归咎于辅助者HBV感染的持续时间，联合感染中短暂存在的HBV不容许HDV在渡过急性肝炎时期而存在。为什么联合感染中HBV感染是短暂的，其原因在于：已经确定联合感染的成人中，急性乙型肝炎是自限性的例数超过 95％，这与 HBV的种属有关，但这种种属的 HBV感染可能导致重型和暴发性肝炎，而不是慢性肝病，且与患者年龄无关。用非常灵敏的PCR实验检测病毒性肝炎细胞核酸已经肯定HDV复制占联合感染的93％～100％，而HBV仍然是最初的低水平表达，随时间的推移而变得不可检测，提示急性肝炎中HDV的作用占绝对优势。近来，在HDV感染尤其是HDV重叠感染的自然过程中，对病毒核酸的研究获得了更多有意义的资料，支持在慢性转化过程中 HBV起主要作用。有学者证实RT-PCR检测HDV RNA的可检率进行性下降，即从急性肝炎的98％到慢性肝炎的 75％、肝硬化的74％、肝细胞癌的63％、缓解组的33％，而HBV DNA却相反，在急性阶段最低 40％、慢性肝炎增加到 66％、肝硬化的70％、肝细胞癌的 80％，但是，HDV RNA和 HBV DNA总阳性率明显下降，而缓解组阳性率明显增高。

丁型肝炎可演变成进行性肝损害过程，在一些肝衰竭患者此过程很快就终止了，然而其他一些病例可持续很多年，最终结果或是肝硬化或肝细胞癌或演变成非活动性肝炎或最终完全缓解。有学者建议丁型肝炎分为三个阶段：①具有HDV活动性复制和HBV受抑制的早期活动阶段；②HDV减少，HBV复活的中等活动度阶段；③由于病毒的复制或可标记的两种病毒的减少导致的缓解所引起的肝硬化和肝细胞癌的最后阶段。

(七)治疗

慢性丁型肝炎惟一可供选择的治疗是应用大剂量干扰素至少一年以上。用干扰素治疗是经验性的，并且副作用很常见，治疗结束后可能有70％的患者出现生化反应，但病毒学反应(血清HDV RNA阴性)不足50％。干扰素治疗中断与30％患者生化指标恢复异常和100%患者病毒恢复阳性有关。尽管如此，长程应用大剂量干扰素对慢性丁型肝炎的自然病程仍有良好作用，已有关于经干扰素治疗一年根除HBsAg的报道，但看来是一种意外情况。很明显需要研究更多有效的治疗方法以供选择，胸腺素、利巴韦林阿昔洛韦对治疗该病无效。

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的良好成效令人鼓舞，也有提倡慢性丁型肝炎患者应用核苷类似物治疗，但是，拉米夫定对慢性丁型肝炎治疗无效，拉米夫定联合干扰素的疗效并不优于单用干扰素，有报道应用泛昔洛韦成功清除移植后肝内HBV和HDV，但是在进一步的研究中并未得到证实。

新的核苷类似物Clevudine可能具有治疗潜能，该药呈剂量依赖性抑制鸭乙型肝炎动物模型中HBsAg合成，HDV必须与HBsAg壳蛋白结合才能进入肝细胞，HBsAg是HBV中HDV惟一依靠的成分。初步研究显示，Clevudine能显著减少感染HDV的鸭乙型肝炎模型HDV RNA含量，Clevudine 治疗慢性丁型肝炎的Ⅱ期临床研究可能将于今年开始。L-HDAg C末端半胱胺酸含有的四个氨基酸序列作为异戊二烯基转移酶作用底物，异戊二烯基转移酶给L-HDAg增加一异戊二烯基组，研究显示L-HDAg的异戊二烯基对病毒形态构成是必需的，异戊二烯基抑制剂特异性地清除病毒内HDV样颗粒产物。最近，关于HDV感染的小鼠基因模型体内异戊二烯基抑制剂的抗病毒效果已有报道，由于患者应用该药没有明显的副作用，故可用于人类HDV感染的治疗。

(八)预防

通过HBV疫苗的预防接种可能预防HDV联合感染HBV易感人群，但是，预防HBV携带者重叠感染HDV仍然很困难。目前，虽然没有能力阻止HBV携带者重叠感染HDV，但全球性的预防HBV感染的免疫是预防HDV感染的实用性手段，这将有希望导致世界范围内丁型肝炎的根除。

五、戊型病毒性肝炎

戊型肝炎是一种经粪-口途径传播的自限性急性病毒性肝炎，过去称肠道传播的非甲非乙型肝炎，其病原体为戊型肝炎病毒(HEV)。印度次大陆、亚洲和非洲等发展中国家都曾发生过戊型肝炎的暴发流行。戊型肝炎具有流行频繁，流行时发生的病例多，青壮年发病率高和孕妇感染者预后差等特点。

(一)病毒特征

1.HEV的理化特性

1983年采用免疫电镜在病人粪便中观察到HEV颗粒，1989年Reyes等通过分子克隆技术获得HEV cDNA。现认为HEV是α病毒亚组(alpha virus subgroup)的成员。HEV为二十面对称体圆球形颗粒，无包膜，直径 27～34nm。HEV基因组为单股正链RNA，全长7.2～7.6kb，含3个ORF。HEV至少有两个基因型，分别以HEV缅甸株和HEV墨西哥株作为代表，从中国分离的HEV株与缅甸株同源性较大，属同一亚型。HEV在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感。目前已发现黑猩猩、多种猴类、家养乳猪等对HEV易感，HEV可在多种猴类中传代，连续传代后毒力无改变。有报告HEV接种至食蟹猴初代肝细胞、2BS和LLC－MK_2
细胞系中能生长。

2.HEV的复制过程

HEV的复制过程尚不清楚，其结构基因可能以亚基因转录体形式表达。对从HEV缅甸株中分离的RNA进行Northern转印分析，证实存在两种多核苷化的亚基因病毒mRNA(2.0kb和3.7kb)。ORF_2
和ORF_3
的表达可能包括移码(frame-shifting)或内部翻译(internal translation)及抗原表达。

(二)流行病学

1.流行环节

本病传染源为戊型肝炎患者及隐性感染者。用免疫电镜观察6名患者发病前后60份系列粪便，发现于发病前1～4日HEV检出率为100％，发病后1～3日为70％，4～6日为40％，7～9日为25％，10～20日为14.5％，于发病3个月后未能检出HEV，说明潜伏期末和急性期初传染性最强。戊型肝炎的传播途径主要为粪-口途径，口-口途径也存在，但较少见；HEV也可通过输血途径传播。血友病患者、静脉药瘾者、血液透析患者HEV感染率较高，输血后戊型肝炎的存在提示HEV也可经肠道外传播。同性恋者HEV感染率高提示HEV可能经性传播。新生儿出生时的血和脐带血存在抗-HEV和 HEV RNA，提示母婴传播的可能。人群对本病普遍易感，以青壮年及孕妇易感性较高，小儿少见。有研究认为HEV感染后免疫力不够持久，故有再感染发病的可能。对本病的易感性无种族差异。

2.流行地区

本病呈全球性分布。我国已有6个省市自治区报告有本病流行，包括吉林、辽宁、河北、山东、内蒙古和新疆；尤以1986～1988年新疆戊型肝炎流行最为严重，共计发病119 280例，女性患者病死率明显高于男性，其中孕妇患者病死率最高，最近报告索马里难民营中发生戊型肝炎流行，主要是由于卫生条件不良，缺乏清洁饮用水和粪便污染环境所致。

3.流行模式

戊型肝炎主要有以下4种流行模式：①水源型：本型是引起流行的主要模式，系因水源污染所致。国内9次本病流行中有5次系水源污染所致，水源型可分为两种：一种是长期流行，可持续数月甚至长达20个月，多系水源持续污染所致；另一种为短期流行，约数周即停止，多因水源一次性污染而引起。②食物型：我国报告4组食物型戊型肝炎暴发，均除外甲、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒和EB病毒感染，其中2次与聚餐有关，推测是由于食物被处于潜伏期的炊事员粪便污染所致。③接触型：戊型肝炎也可经日常生活接触传播，即使在水源型流行时，也有部分病例系日常生活接触传播。④输入型：已有报道戊型肝炎病例由巴基斯坦、印度、尼泊尔输入美国。1986～1988年新疆南部地区发生戊型肝炎流行，乌鲁木齐市曾发生100余例输入性急性戊型肝炎，患者均于发病前2个月内去过新疆南部地区出差或休假探亲。

4.人群及季节分布

与甲型肝炎相比，本病发病年龄偏大，主要见于青壮年(15～40岁)。多数学者报告男性患者多于女性患者，其比例为3∶1～1.3∶1。本病有明显的季节性，水源流行多发生于雨季或洪水后。

(三)发病机理与病理改变

HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清，从灵长动物实验模型以及志愿者口服接种含病毒粪便悬液的研究结果推测，病毒可能主要经口感染，由肠道循血运侵入肝脏，在肝细胞内增殖后排到血液和胆汁，最后经粪便排出体外。有无肝外复制，尚未很好研究。该病毒在患者和实验动物体内引起的免疫应答和HAV或其他非囊膜病毒有所不同，虽然急性期也常检测到特异性抗体，但抗体滴度低，而且在恢复期较快下降，提示该抗体可能缺少中和活性。HEV感染人体后，临床上可表现为急性黄疸型肝炎、急性无黄疸型肝炎、瘀胆型肝炎甚至重型肝炎，没有充分证据说明能发展成慢性肝炎，但有报道说其可以呈现迁延或反复发作的倾向，并存在长期带毒的可能性。

戊型肝炎有瘀胆型和普通型。瘀胆型的形态特点主要是小胆管胆汁瘀积和肝细胞腺体样变；肝细胞变性和坏死较少见，淋巴细胞是主要浸润细胞，但小叶和门脉区仍可见到较多的多核细胞浸润。肝功能正常前，患者肝细胞都存在胆汁瘀积；肝功能正常后，其规则的小叶结构也恢复。在普通型肝炎，肝组织改变主要表现为门脉区炎症，有大量的淋巴细胞和枯否细胞浸润，肝细胞灶性坏死、气球样变、嗜酸性变及凋亡小体形成较多见。炎症细胞浸润可以CD_8
+
淋巴细胞为主，CD_4
+
细胞较少，而NK细胞(Leu+
T细胞)相对较多，大多数戊型肝炎患者组织病理改变为中度损伤，然而大块和亚大块坏死也可见到，实验动物(猴类)肝组织病理学改变突出的是淋巴细胞浸润，以及坏死性炎症反应，出现较多的凋亡小体，而胆汁瘀积现象并不常见，气球样变也不如人类明显，黑猩猩感染后的肝组织病理学改变最为轻微。

(四)临床表现

一般报告本病潜伏期为2～9周，平均6周，也有更长和更短潜伏期的报道。据认为可能与病毒感染及病毒株的差异有关。我国3次水源流行的潜伏期为15～75日，平均36日。人感染HEV后表现为亚临床型感染，两者比例为4∶1～5∶1。儿童亚临床型感染较多，成人则以临床型感染多见。绝大部分患者呈现急性起病，包括急性黄疸型和急性无黄疸型肝炎，二者之比约为1∶13。戊型肝炎临床表现与甲型肝炎相似，但其黄疸前期更长，症状更重。此期，持续1～10日，主要表现为发热、乏力、厌油、纳差、恶心、呕吐、上腹部疼痛，尿黄、肝肿大及血清转氨酶升高。与甲型肝炎一样，戊型肝炎也存在“热退黄疸出现”的特点。黄疸期，持续15～40日，乏力、厌油、纳差等肝炎相关症状仍然存在，尿黄更明显，并出现眼黄，皮肤发黄；血清总胆红素、直接胆红素、转氨酶升高，肝功能多数于6周恢复正常，全病程为4～6周。戊型肝炎胆汁瘀积症状(如灰白色大便、全身瘙痒等)较甲型肝炎为重。大约20％的急性戊型肝炎患者会发展成瘀胆型肝炎。部分患者有关节疼痛。少数患者呈急性重型肝炎和亚急性重型肝炎的临床经过。临床上戊型肝炎是一种典型自限性疾病，不会发展成慢性肝炎，孕妇、特别是妊娠晚期感染者病情较重，暴发性戊型肝炎发生率较高，病死率高达10％～20％。妊娠期发生暴发性肝衰竭的机理目前仍未阐明。HBsAg携带者重叠感染HEV后病情较重。印度报告，80.7％的暴发性肝炎，75.5％的亚急性肝坏死为HBsAg携带者重叠感染HEV。在甲型肝炎和戊型肝炎的地方性流行区，HAV和HEV可同时或先后发生感染。15岁以下儿童感染HEV后发展成黄疸型肝炎的机会不到1％。有人认为，40%左右的儿童暴发性肝衰竭是由HEV与HAV混合感染所致。HEV可单独或与其他嗜肝病毒共同导致亚急性肝衰竭。然而，HEV所致亚急性肝衰竭的预后较好，而且不会慢性化。

与甲型肝炎病死率(0.1％～0.2％)相比，戊型肝炎病死率较高，各家报告为 1％～4%，最高达12％。主要死因依次为脑水肿(35.5％)、肝肾综合征(24.5％)、产后出血(18.1％)、脑疝(12.3％)及上消化道出血(11.6％)。

(五)HEV感染的实验诊断

诊断HEV感染的金标准是用免疫电镜(IEM)在粪便标本中检测到HEV。IEM特异性很高，但其敏感性较差，不适用于常规分析，且操作困难，加之多数临床标本含HEV不多，常难以检测到。目前不能用EIA检测天然的HEV抗原，因此HEV的确定主要是用 RT-PCR检测 HEV RNA，患者和实验感染动物的粪便、胆汁、血清和肝匀浆中均检出过HEV RNA。HEV感染者病毒血症存在时间短，常在临床症状明显之前就达到峰值并很快消失。正因如此，RT-PCR检测血清HEV RNA对证实HEV感染是有用的，但不适用于大规模筛选。

ELISA检测IgG和IgM型抗-HEV可用于诊断急性和既往HEV感染。HEV IgG ELISA特异性为99％，IgM ELISA特异性为97％。用急性HEV感染患者血清证实 HEV IgM ELISA敏感性为93.5％。抗-HEV IgG型抗体水平在急性感染后(10～12周内)很快下降。

(六)治疗

戊型肝炎一般为自限性，多可完全康复。以一般治疗及对症支持治疗为主，急性期应进行隔离，症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量。但要避免过劳。给予清淡易消化食物，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物。辅以药物对症及恢复肝功能，药物不宜太多，以免加重肝脏负担。老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见，以黄疸型为主。其特点是重型肝炎发生率高，易发生瘀胆，预后较差。

(七)预防

戊型肝炎主要经粪-口途径传播，患者于潜伏期末即有传染性，难以及时发现和隔离，且目前缺乏特异性被动和自动免疫方法。因此，本病的主要预防策略是：以切断传播途径为主的综合性预防措施，包括保护水源，防止被粪便污染，保证安全用水；加强食品卫生和个人卫生，改善卫生设施，提高环境卫生水平。

(龚作炯 黄砚青)

第二节  病毒感染性腹泻

病毒感染性腹泻是由病毒感染所致的肠道传染病，以厌食、恶心、呕吐和腹痛、腹泻等消化道症状为主要临床表现，可伴有发热等中毒症状，又称病毒性胃肠炎(viral gastroenteritis)。病毒感染性腹泻是感染性腹泻的重要原因，常见的病原体包括轮状病毒(rotavirus)、诺沃克病毒(Norwalk-virus)和肠腺病毒(enteral adenovirus，EAV)。

据估计美国每年3 860万胃肠炎病人中，80%(3 080万人)的病人为病毒感染。1995～2000年欧洲的统计表明，85%的非细菌性胃肠炎暴发流行由诺沃克病毒引起。我国1978年在北京首次发现婴幼儿轮状病毒感染性腹泻，1982～1983年间，先后在多次成人腹泻流行中发现一种新的轮状病毒，称为成人腹泻轮状病毒(adult diarrhea rotavirus，ADRV)。肠道病毒中，柯萨奇病毒和埃可病毒可引起急性胃肠炎，婴幼儿易感，但占病毒性腹泻患者比例很少。由于星状病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒和埃可病毒引起的腹泻相对少见，且流行病学、临床表现及肠道的病理变化并无明显的特异性，本节仅介绍轮状病毒、诺沃克病毒和肠腺病毒引起的腹泻。

一、病原学

1.轮状病毒(Notavirus)

人类轮状病毒属于呼肠病毒科，含有双股RNA，直径约70nm，呈球形，为二十面体立体对称，外周无包膜，有双层衣壳，内衣壳从内向外壳呈放射状排列，犹如车轮状辐条，外衣壳薄而光滑并包绕着内衣壳，是轮状病毒传染性的必需结构。电镜下完整病毒颗粒如车轮状，是轮状病毒典型形态。

轮状病毒基因组中含有11个双链 RNA片段。每个基因片段编码一个多肽，共11个，分别是6个病毒结构蛋白VP1～4、VP6、VP7(3个核心蛋白、1个内衣壳蛋白、2个外衣壳蛋白)和5个非结构蛋白NSP1～5。A组轮状病毒的第1、2、3及第6基因片段分别编码核心蛋白VP1、VP2、VP3和内衣壳蛋白VP6，第4和第9基因片段编码主要外壳蛋白的VP4和VP7，第5、7、8、10和11基因片段分别编码非结构蛋白NSP1、NSP3、NSP2、NSP4、NSP5。B组轮状病毒，不同分离株中VP6可由第5或第6基因编码，VP7可由第9或第10基因编码。C组轮状病毒中第5基因编码VP6，第3和第8基因分别编码VP4和VP7。

NSP1、NSP2、NSP3、NSP4和NSP5在病毒复制周期的各个阶段发挥重要作用，其中NSP4是一种肠毒素，与腹泻有关。VP1形成病毒RNA多聚酶复合体的一部分；VP2参与了与亮氨酸拉链基序有关的RNA结合活动；VP3有转鸟氨酸酶的活性。VP1、VP2、VP3的功能涉及病毒的复制和包装。VP4是病毒的重要功能蛋白，在病毒表面形成刺突，使病毒附着于肠黏膜细胞。VP4经胰蛋白酶作用，可于肽链第241、第247或第231位置的精氨酸残基的任意一点断裂为VP5和VP8，其中VP8具有凝血活性，根据VP4抗原性的不同至少可分为18个血清型(即P型)的抗原决定簇。当VP4蛋白在第247精氨酸位置被切断后，病毒的感染性增强，说明VP4与病毒的致病作用有关。VP7主要是病毒糖蛋白，也参与病毒吸附，VP7表达为14个不同的血清型(G型)。VP4和VP7可诱导中和抗体的产生，VP4中和抗体的作用很弱，且有一定的交叉，而VP7中和抗体对机体有保护作用。VP6至少有5个互不重叠的抗原决定簇，具有高度抗原性，能刺激机体产生相应抗体，这种抗体可用于诊断但无中和病毒的作用。根据内衣壳(VP6)多肽构成的组特异性抗原的不同，将轮状病毒分为A～G七个组，A、B和C组与人类疾病有关，D～G组仅与动物疾病有关。

轮状病毒对理化因素抵抗力较强，在室温中可存活7个月，在粪便中可存活数日或数周，-20℃下可长期保存。能耐乙醚、弱酸，一般55℃、30min可使其灭活。用胰酶处理可增强其感染性。因此，在分离病毒时常预先用胰酶处理。可引起人类腹泻的三组轮状病毒仅A组和C组的某些病毒株可在特定细胞内复制。

2.诺沃克病毒(Norovirus)

1968年10月，美国俄亥俄州诺沃克(Norwalk)市的一所学校内发生了急性胃肠炎暴发流行，半数以上的师生发病。随后在志愿者的实验中，也出现与自然感染相同的临床表现。1972年Kapikian等用免疫电镜从这些患者粪便标本中找到了病毒颗粒，命名为诺沃克病毒(Norwalk-virus)。以后世界各地陆续发现了相似病毒颗粒，它们统称为诺沃克样病毒(Norwalk-like viruses)，现多称为诺沃克病毒。这组病毒均以其暴发流行的地点命名，如诺沃克(Norwalk)病毒、夏威夷(Hawaii)病毒和雪山(Snow mountain)病毒等。开始，因为诺沃克病毒在电子显微镜下的形态学、大小和密度、体外不能培养以及产生急性胃肠炎等方面与小圆结构病毒相似，将它归类于小圆结构病毒，以后对诺沃克病毒基因组的克隆证实它属于杯状病毒科(Caliciviridae)。

诺沃克病毒组属单股RNA病毒，这些病毒有其共同特点：在形态学上相似的小圆形的结构，直径25～30nm；细胞培养不能生长；在氯化铯溶液中浮力密度为1.33～1.41g／cm^3
；有一条主要多肽结构，分子量约59 000～63 000U；在电镜下没有独特的形态学表现。诺沃克病毒组对各种理化因子有较强的抵抗力，其耐酸、耐热，冷冻数年仍具有活性。60℃，30 min不能灭活。在pH 2.7的环境中可存活3h。4℃时能耐受20％乙醚24 h。含氯10mg／L，30 min才能灭活。

根据对诺沃克病毒RNA开放读码框架(ORF_2
)RNA核苷酸的克隆、测序分析，将诺沃克病毒分为三个基因型(G)，每型包括5～10个病毒簇。GⅠ型包括：GⅠ/1诺沃克病毒(Norwalk virus)、GⅠ/2南埃普顿病毒(Southampton virus)、GⅠ/3沙漠盾病毒(Desert shield virus)，GⅠ/4巡洋舰病毒(Cruise ship virus)，GⅠ/5(318)。GⅡ型包括：GⅡ/1夏威夷病毒(Hawaii virus)、GⅡ/2雪山病毒(Snow mountain virus)、GⅡ/3多伦多病毒(Toronto virus)、GⅡ/4布里斯托尔病毒(Bristol virus)、GⅡ/5(290)、GII/6 (269)、GII/7 (273)、GII/8 (539) 和GII/9 (378)。GⅢ型包括：GⅢ/1(Jena virus)，为动物病毒。

对诺沃克病毒的基因克隆、测序证实其基因长度为7 642nt，G+C占48％。有三个开放读码框架(ORF)，ORFl
编码具有 RNA多聚酶性质的非结构蛋白前体，ORF_2
编码与病毒衣壳蛋白相关的多肽，分子量约为57kU，有抗原性，能产生抗体，ORF_3
可编码22.5kU的多肽。

3.肠腺病毒

肠腺病毒是腺病毒中能引起腹泻的一种血清型，属F组40型和41型，可侵袭小肠而引起腹泻，其形态及分子生物学特性与普通腺病毒相同，无包膜，直径为70～80nm双链DNA病毒。

二、流行病学

1.轮状病毒

(1)传染源：为患者和无症状病毒携带者。腹泻发病第2～4天粪便中排出大量病毒。患病婴儿的母亲带病毒率高达70％。尽管轮状病毒可引起幼小农家动物腹泻，但尚未证明从人到动物或从动物到人发生过自然病毒的传播。

(2)传播途径：主要为粪-口途径传播。家庭密切接触可引起散发感染。水源污染可引起暴发流行，食物污染也可引起暴发流行和散发感染。轮状病毒是造成医院内感染的重要致病原。此外，在肺炎儿童呼吸道中检测到轮状病毒抗原，因此呼吸道也有可能传播本病。

(3)人群易感性：轮状病毒感染后可产生部分免疫保护作用，这种保护作用与血清特异性中和抗体以及肠黏膜表面病毒特异性SIgA的水平有关，但并非绝对，可反复感染。人群的易感性也与不同年龄人群的肠道生理结构有关。A组轮状病毒主要感染2岁以下婴幼儿，多发生于6～12个月龄。新生儿中轮状病毒无症状感染非常多见，主要原因为来自母体和母乳的抗体对新生儿轮状病毒具有一定的保护作用。B组轮状病毒主要感染青壮年，其他人群也可感染。C组轮状病毒主要感染儿童，成人偶有发病。

(4)流行病学特征：A组轮状病毒感染呈世界性分布，在温带和亚热带地区以秋冬季为多见，流行高峰在10～12个月，在热带地区无明显季节性。B组轮状病毒感染主要发生在我国，以暴发性流行为主，以5～6个月为最高。C组轮状病毒感染多为散发，偶有小规模流行。

2.诺沃克病毒

(1)传染源：为病毒感染携带者和患者，病后3～4天内从粪便排出病毒，病程较长者及病情较重者排毒时间较长。一般传染性持续到症状消失后两天。

(2)传播途径：人-人之间主要通过粪-口途径传播。暴发流行常与一个共同的传染源有关：食物和水的污染。日常生活接触可在家庭引起散发流行。

(3)人群易感性：病毒感染多见于成人和大龄儿童。感染诺沃克病毒后，患者血清中IgG、IgA、IgM抗体水平很快上升，前者可维持数月，后两者消失快。诺沃克病毒抗体无明显保护性作用，本病可反复感染。

(4)流行病学特征:诺沃克病毒感染呈世界性分布，全年发病，冬季较多。常出现暴发流行。诺沃克病毒引起的腹泻占急性非细菌性腹泻的1／3以上。年龄分布特点：主要侵袭成人、学龄前儿童、年长儿童及家庭密切接触者，新近资料表明，诺沃克病毒感染在2岁以下儿童中与轮状病毒同样常见。

3.肠腺病毒

(1)传染源：主要为患者，病后10～14天内排出病毒。其次为无症状病毒携带者。

(2)传播途径：以粪-口传播和人-人的接触传播为主，也可能由呼吸道传播。

(3)人群易感性：最小发病年龄为1个月，绝大多数患儿在3岁以下，患病高峰年龄为6～12个月。40型主要感染1岁左右婴儿，41型感染较大的婴儿。成人发病较少。感染后可获得一定的免疫力。持续时间尚不清楚。

(4)流行病学特征：呈世界性分布，全年均可发病，秋冬季发病率较高。以散发和地方性流行为主，暴发流行少见。我国肠腺病毒腹泻患病率仅次于轮状病毒感染，居第二位，是院内病毒性腹泻的第二大致病原。

三、病理改变与发病机制

1.轮状病毒

轮状病毒感染引起腹泻的发病机制至少包括两个方面：①轮状病毒感染对小肠绒毛上皮细胞的直接损害。病毒通过外壳蛋白(吸附蛋白)与肠黏膜绒毛上皮细胞上的受体结合而进入上皮细胞，在上皮细胞胞浆内增殖，使具有吸收功能的小肠绒毛上皮细胞受到破坏并脱落，隐窝底部的立方上皮细胞上移，替代已脱落的绒毛上皮细胞。由于来自隐窝底部的细胞功能不成熟，仍处于高分泌、低吸收状态，结果导致水和电解质分泌增加，吸收减少，发生腹泻。此外，由于轮状病毒感染对乳糖酶及其他双糖酶的破坏，使乳糖及其他双糖转化受阻，乳糖及其他不吸收双糖在肠腔内积聚，造成肠腔内渗透压增高，导致渗透性腹泻。②病毒蛋白对小肠上皮细胞生理功能的破坏。NSP4是一种病毒肠毒素，可活化磷脂酶C介导的途径，引起细胞内Ca2+
水平升高，促使小肠黏膜cAMP水平上升，促进Cl-
分泌增加而导致腹泻。此外，轮状病毒可能通过激活肠道神经系统，诱发肠上皮细胞分泌液体和电解质而引起腹泻。严重者呕吐、腹泻，使水和电解质大量丢失，导致脱水、酸中毒和电解质紊乱。

本病病理改变为受损部位的绒毛变短、脱落，上皮细胞线粒体肿胀和变稀疏，内质网池膨胀，固有层有单核细胞浸润。病变的上皮细胞含有病毒颗粒，微绒毛不规整。

2.诺沃克病毒组

该病毒主要侵袭空肠上段，肠黏膜上皮细胞绒毛变宽、变短，尖端变纯，细胞浆内线粒体肿胀，形成空胞，肠黏膜固有层有单核细胞浸润。同时，小肠刷状缘碱性磷酸酶和木密酶(trehalase)的水平明显下降，这些病理变化引起小肠对右旋木糖、乳糖和脂肪吸收不良、分解下降，引起肠腔内渗透压上升即导致腹泻。相反胃和直肠黏膜没有改变，但胃的排空时间延长，可导致恶心和呕吐等临床症状。诺沃克病毒并不产生肠毒素，空肠的腺苷酸环化酶活性也未见异常，因此诺沃克病毒引起腹泻的确切机制尚不清楚。

3.肠腺病毒

主要感染空肠和回肠。病毒感染肠黏膜上皮细胞后，肠黏膜绒毛变短变小，病毒在感染的细胞核内形成包涵体，使细胞变性、溶解，导致小肠吸收功能障碍而引起渗透性腹泻。小肠固有层内可见单核细胞浸润，隐窝肥大。

四、临床表现

病毒性腹泻患者病情轻，且多数呈自限性。不同病毒引起腹泻的临床表现十分相似，难以区分。

1.轮状病毒腹泻

主要引起婴幼儿和年龄较小儿童急性胃肠炎。潜伏期为1～3天。典型的临床特征为：轻度上呼吸道感染的症状后，迅速出现恶心、呕吐、腹泻、厌食或腹部不适等症状，可伴肌痛、头痛、低烧和发冷。腹泻多为水样便，无粘液及脓血，每日可达10余次左右，重者数十次。一般这些症状持续2天左右消失，少数患者持续1～2周。在免疫缺陷患者可产生慢性腹泻，体弱及老年人以及接受免疫抑制剂治疗患者一旦感染，往往症状较重。严重病例可发生脱水、酸中毒和电解质紊乱，未能及时治疗导致循环衰竭和多器官功能衰竭是本病主要死因。

2.诺沃克病毒及诺沃克样病毒性胃肠炎

潜伏期24～48小时，平均病程为12～60小时。常见的症状为腹泻、腹痛、恶心、呕吐，腹泻每天10多次，稀水样便。可伴有痉挛性腹痛、发冷、发热、头痛、食欲减退、乏力、嗜睡、全身肌痛等。儿童患者先出现呕吐，然后出现腹泻，呕吐的频率比腹泻的高，而成人中腹泻比呕吐的多。体弱及老年人病情较重，偶见死亡。症状多持续l～3天自愈。

3.肠腺病毒性腹泻

肠腺病毒是引起的婴幼儿腹泻仅次于轮状病毒。其引起的腹泻与其他病毒性腹泻在临床表现上并无明显不同。潜伏期为3～10天，平均7天。大便为水样，不含血液，常有发热和呕吐。部分患者同时伴有上呼吸道感染症状。平均病程3～11天，较轮状病毒引起的腹泻长。部分患者因腹泻、呕吐导致脱水，严重者因严重的失水和电解质紊乱而死亡。

五、实验室检查

1.血象

外周血白细胞多正常，少数可稍升高，分类淋巴细胞可增高。

2.大便常规

常呈水样便、无粘液脓血，镜检无脓球及红细胞，但可有少量白细胞。

3.病原学检查

(1)电镜或免疫电镜：可检测到大部分肠道病毒，但需要昂贵的设备、有经验的操作者以及耗费大量时间，且敏感性较低，常因病毒量少而难以发现，临床上难以广泛推广应用。

(2)补体结合(CF)、免疫荧光(IF)、放射免疫试验(RIA)、酶联接免疫吸附试验(ELISA)、乳胶凝聚试验等检测粪便中特异性病毒抗原：采用型特异性单克隆抗体可进行轮状病毒的血清型鉴定，用于大规模临床检测和流行病学调查。

(3)分子生物学检测技术：斑点杂交法可以特异性地检测出粪便病毒DNA或RNA。聚合酶链反应(PCR)或逆转录PCR(RT-PCR)也可以特异性地检测出粪便病毒DNA或RNA，具有很高的敏感性。基于PCR的扩增产物可用于克隆、测序等分子生物学研究，广泛应用于病毒基因分型、分子流行病学调查。

(4)凝胶电泳分析：从粪便中提取的病毒RNA进行聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)和银染色，然后根据A、B、C三组轮状病毒11个基因片段特殊分布图进行分析和判断，来进行轮状病毒感染诊断，对检测轮状病毒同样敏感。将从粪便提取液中提取的病毒 DNA进行限制性内切酶(Sma Ⅰ)消化、凝胶电泳，以独特的酶切图谱进行肠腺病毒型鉴定。

4.血清抗体的检测

应用ELISA等免疫学方法检测患者发病初期和恢复期双份血清的特异性IgM抗体，若抗体效价呈4倍以上增高，具有诊断意义。

六、诊断与鉴别诊断

流行季节，特别是在我国秋冬季节，患者突然出现呕吐、腹泻、腹痛等临床症状或住院患者中突然发生原因不明的腹泻，而末梢血白细胞无明显变化，大便常规检查仅发现少量白细胞时应怀疑本病。但确诊需经电镜找到病毒颗粒，或检出粪便中特异性抗原，或血清检出特异性抗体。实验室的特异性病原学检测对鉴别不同病因及确定诊断有重要意义。

本病须与大肠杆菌、沙门菌引起的感染性腹泻相鉴别。

七、治疗

本病尚无特效抗病毒治疗，以对症支持治疗为主。由于疾病呈自限过程，病情轻，病程短，绝大多数患者可在门诊接受治疗，仅3％～10％的婴幼儿腹泻患者因脱水严重而需住院治疗。

脱水是本病的主要治疗问题。轻、中度脱水无循环衰竭患者可以口服世界卫生组织推荐的口服补液盐(oral rehydration salts，ORS)。配方：3.5g氯化钠，2.5g碳酸氢钠，1.5g氯化钾，20g葡萄糖，加水至1L。中、重度脱水及电解质平衡紊乱合并循环衰竭，或恶心、呕吐频繁，或意识抑制不宜口服补液时，需要静脉补液，特别要注意当缺钾时应正规补给钾离子，酸中毒时加碳酸氢钠予以纠正。情况改善后改为口服。

患者有明显的痉挛性腹痛时，口服654-2，每次5～10mg，每日三次，或肌肉注射654-2，每次10mg。恶心、呕吐明显时，可口服或肌注胃复安，以减轻症状。

八、预防

1.管理传染源

由于本病传染源主要是病人和带毒者，因此对病毒性腹泻患者应积极治疗，严格消毒隔离。对密切接触者及疑诊患者实行严密的观察。

2.重视食品、饮水及个人卫生

加强粪便管理，预防工作的重点是防止饮用水源和食物受病毒污染。防止因上下水管道渗漏污染饮用水，暴雨和洪水泛滥时要加强对水源的保护，加强游泳池的管理，可以有效地阻断病毒性胃肠炎的大流行或暴发。加强食品加工人员的管理，保证海鲜食品的加工、食用符合卫生要求。必须养成良好的个人卫生习惯，不吃生冷变质食物，饭前便后洗手，防止粪-口传播，在幼儿园、学校、军队及其他集体生活的机关、工厂和团体非常重要。

3.接种免疫

第一个注册批准的轮状病毒疫苗(恒河猴轮状病毒四价疫苗，Rhesus-based rotavirus tetravalent vaccine，RRV-TV)于1998年用于临床，随后发现可增加肠套叠的危险而于1999年停止使用。虽然目前有多种口服减毒轮状病毒疫苗在临床上试用，并且获得了一定的保护作用，但其安全性、有效性还有待长期观察。轮状病毒感染后，可使机体产生免疫保护作用，但目前尚无疫苗。诺沃克病毒、肠腺病毒、嵌杯病毒等尚无主动免疫的疫苗可供推广应用。

人乳在一定程度上可以保护严重的轮状病毒性腹泻患儿。经牛轮状病毒免疫后的牛的牛奶中含有IgA及IgG抗体，用此种牛奶喂养婴儿也有保护作用。

(严少南)

第三节  脊髓灰质炎

脊髓灰质炎(poliomyelitis)是由脊髓灰质炎病毒(poliomyelitis virus)引起的急性传染病。主要临床表现为发热、咽痛、肢体疼痛，部分病例发生肢体迟缓性瘫痪。因多见于儿童，故又称“小儿麻痹症”。此病毒以隐性感染多见，占流行期的90％以上。

本病在我国过去发病率较高，自20世纪60年代大面积应用脊髓灰质炎疫苗以来，发病已完全被控制。到2000年底，中国已保持6年无本土感染病例，并对外来感染进行了有效监控。近10年来，全世界脊髓灰质炎发病率几乎下降了95%以上，目前脊髓灰质炎病例主要分布在东南亚地区(主要是阿富汗、巴基斯坦、印度)、非洲地区(主要是尼日利亚、刚果共和国)和地中海东部。

一、病原学

脊髓灰质炎病毒属微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)的一种。呈球形，直径27～30nm。有一个约16nm的致密核心，内含单股RNA。本病毒按其抗原不同可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个血清型，型间少有交叉免疫。国内病例发病与流行多以Ⅰ型为主。本病毒对人、猴及猩猩均致病，可以用人胚肾、猴肾细胞及HeLa细胞等培养、分离病毒及制备疫苗。病毒在外界生存力强，在污水、粪便和牛奶中可生存数月，低温环境能长期存活。在酸性环境中较稳定，不易被胃酸和胆汁灭活。对氧化剂(如高锰酸钾、双氧水、漂白粉等)、紫外线、干燥、热均敏感，56℃、30min可使病毒灭活。

二、流行病学

1.传染源

人是脊髓灰质炎惟一的传染源，包括病人、隐性感染者、无症状病毒携带者。其中隐性感染者、无症状病毒携带者及轻型无麻痹病人由于数量多且不易被发现而成为本病的主要传染源。

2.传播途径

主要传播方式为粪-口途径传播。粪便排病毒时间长且排病毒数量多，在整个病程中或病后数周仍可排出病毒，通过污染水、食物、用具、玩具、手等而成为主要传播方式。鼻咽分泌物在病初数天可以带病毒，故也可通过飞沫传播，但为时短暂。苍蝇和蟑螂亦有可能成为传播媒介。

3.易感人群

人群普遍易感，感染后可获得同型病毒持久的免疫力。新生儿得自母体的免疫力至出生后3～4个月降至最低水平，5岁以上儿童及成人均多通过感染而获免疫。

4.流行特征

本病遍及全球，可散发或流行。在温带地区，以夏秋季发病率为高，在热带及亚热带地区则无明显季节性。发病年龄以6个月至5岁发病率最高，占90％以上。6个月以下的儿童因从母体获得抗体而很少发病，成人少见。随着在小儿中普遍应用疫苗，发病年龄有逐渐增高趋势。

三、发病机制与病理改变

1.发病机制

脊髓灰质炎病毒自咽部及肠道黏膜侵入人体后，在咽部扁桃体及肠道淋巴组织内繁殖，约有90％以上患者病毒只局限于肠道而不出现症状，但病毒随粪便排出的时间较长，同时引起免疫应答，刺激机体产生特异性抗体，如果此期产生足够抗体，病毒被清除，则形成隐性感染，而不发生神经系统病变。如果免疫应答未能将局部病毒清除，病毒可经淋巴进入血液循环，形成第一次病毒血症，病毒通过血流到达全身单核吞噬细胞系统，进一步增殖后再度进入血液循环，形成第二次病毒血症，侵犯呼吸道、消化道、心、肾等非神经组织，此时可出现前驱症状。如果此时机体产生的特异性抗体足以将病毒中和，则疾病到此停止，形成顿挫型。如果机体免疫力不强，或病毒数量大、毒力强，则病毒可通过血脑屏障，侵入中枢神经系统，引起脊髓灰质炎，轻者不引起瘫痪(无瘫痪型)，病变重者则可引起瘫痪(瘫痪型)。在此期间，一些因素如劳累、感染、受寒、外伤、手术、预防接种和怀孕等都可使机体抵抗力下降，促进瘫痪的发生。

2.病理改变

脊髓灰质炎病毒为嗜神经病毒，病毒在神经细胞内生长，可引起中枢神经系统广泛病变。病变可累及大脑、中脑、延髓、小脑与脊髓，而以脊髓损害为主，其中前角运动神经元的损害尤为明显。脊髓病变又以颈段及腰段最重，尤其是腰段，故临床上可见四肢瘫痪，尤其是下肢瘫痪更为多见。除脊髓前角外，病变还可波及整个灰质、后角及背根神经节。严重者病变累及脑干的呼吸中枢和血管运动中枢，以及脑神经运动核，并出现相应症状。周围神经及植物神经亦可受累，大脑皮质病变轻微，软脑膜可有病变，故脑脊液检查可有轻微炎症改变。

在疾病早期病理检查可见神经细胞内胞浆染色体溶解，尼氏小体消失，伴有周围组织充血、水肿和血管周围细胞浸润。病变轻者，在恢复期水肿和炎症消退，神经细胞功能逐渐恢复。病变严重者，进一步发展为细胞核染色不清，渐溶解消失，最后为吞噬细胞所清除。当坏死区形成空洞和神经胶质细胞增生，则可造成持久瘫痪。长期瘫痪者受损神经所支配的肌肉发生萎缩。除神经系统外，其他病变为局灶性心肌炎、间质性肺炎以及肝、肾等脏器充血和水肿及淋巴结、肠道淋巴组织增生、肿胀等。

四、临床表现

潜伏期为3～35天，一般为5～14天。临床表现因轻重程度不等而分为无症状型(隐性感染)、顿挫型、无瘫痪型、瘫痪型。其中无症状型占90％以上，瘫痪型仅占1％～2％。瘫痪型为本病之典型表现，可分为以下各期。

1.前驱期

主要表现为上呼吸道感染及胃肠炎的症状，如发热(多为低热或中度发热)、乏力、全身不适、多汗、头痛、咽痛、流涕、轻咳、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、便秘或腹痛等。症状多轻微，持续l～4天，多数患者体温下降、症状消失。此为顿挫型。

2.瘫痪前期

可从前驱期直接发展至本期，也可无前驱期而以本期开始。另有10％～30％的病例在前驱期退热后1～6天再次发热至本期(呈双峰热)。本期主要临床表现是：出现中枢神经系统感染的症状及体征而无瘫痪，如高热、头痛、烦躁不安或嗜睡、颈强直、克尼格征和布鲁辛斯基征阳性，同时伴有感觉过敏及全身肌肉疼痛，尤以活动或变换体位时为重，故患者常被迫采取固定体位，当从床上坐起时需两臂向后伸直以支撑身体而呈特殊的“三角架征”。当坐起后不能自如地弯颈而使下颌抵膝(吻膝征阳性)，此外还可有植物神经系统症状如多汗、尿潴留等。此期脑脊液多有改变。一般患者经3～6天后热退康复成“无瘫痪型”。少数病人进入瘫痪期。

3.瘫痪期

多从起病后3～4天或第二次发热后1～2天发生瘫痪，并于5～6天内出现不同部位的瘫痪，并逐渐加重，一般体温正常后瘫痪停止发展。根据病变部位可分以下类型：

(1)脊髓型：此型最多见，呈分布不规则、不对称的弛缓性瘫痪。最常见于四肢，尤以下肢多见，多数为单肢瘫痪，其次为双肢，三肢及四肢同时瘫痪者少见。瘫痪可累及任何肌肉或肌群，近端大肌群常较远端小肌群出现早且重。影响颈背肌时则不能抬头、坐起、翻身等。影响呼吸肌(膈肌及肋间肌)时则出现呼吸浅速、呼吸音低微、咳嗽无力，吸气时上腹内凹(膈肌瘫痪)，胸廓扩张受限(肋间肌瘫痪)。X线透视可见吸气时横膈上抬。腹肌或肠肌瘫痪则可发生顽固性便秘，膀胱肌瘫痪时出现尿潴留或尿失禁。

(2)脑干型(球麻痹或延髓麻痹型)：病变主要在延髓及脑桥。在瘫痪型中占5％～35％，部分患者在起病前一个月内有扁桃体摘除史。

①脑神经瘫痪：常见者为第10和第7脑神经损害，但其他脑神经如第9、11、12、3、4、6等也可累及。出现口角歪斜、睑下垂、声音嘶哑、饮水呛咳、吞咽困难、痰液积贮于咽部等相应症状。

②呼吸中枢瘫痪：延髓网状结构外侧受损时，出现呼吸浅弱而不规则、双吸气、叹息样呼吸、潮式呼吸、呼吸变慢，甚至呼吸暂停等中枢性呼吸障碍。

③血管运动中枢瘫痪：病变在延髓网状结构内侧。出现心律失常、脉细数不规则、血压下降、循环衰竭等症状。

(3)脑型：较少见。表现为高热、头痛、烦躁不安、惊厥、嗜睡或昏迷，可有上运动神经元瘫痪。

(4)混合型：兼有以上几型的表现，尤以脊髓型与脑干型同时存在者较多见。

4.恢复期

瘫痪后1～2周肢体功能逐渐恢复，一般先从肢体远端小肌群开始，继之为近端大肌群。腱反射随自主运动的恢复而渐趋正常。病肢在头3～6个月内恢复较快，此后仍有进步，但速度缓慢，重者常需6～18个月或更久才能恢复。

5.后遗症期

因神经组织严重受损，1～2年仍不恢复，则形成永久性瘫痪和肌肉萎缩，并导致肢体或躯干畸形如脊柱弯曲、足内翻、足外翻、足下垂等，使之不能站立行走或跛行。

五、实验室检查

1.一般检查

(1)血常规：常无明显变化，部分患者血沉增快。

(2)脑脊液：至瘫痪前期细胞数增多，通常在(50～500)×10^6
/L之间，早期中性粒细胞增高，但以后即以淋巴细胞为主。蛋白质在早期可以正常，以后逐渐增多。氯化物正常。糖正常或偏高。至瘫痪第3周，细胞数多已恢复正常，而蛋白质量仍继续增高，持续时间可长达4～10周，这种细胞-蛋白质分离现象对诊断有一定参考价值。

2.血清学检查

尽可能采集双份血清，第一份在发病后尽早采集，第2份相隔2～3周之后。脑脊液或血清抗脊髓灰质炎病毒IgM抗体阳性或IgG抗体有4倍升高者有诊断意义。近年来采用已知抗原的免疫荧光法检测抗体，有快速诊断的作用。

3.病毒分离

起病后第一周自咽拭及粪便均可分离到病毒，粪便阳性可达3周或更久。血、脑脊液偶可阳性。尸解时易从中枢神经系统组织中分离到病毒。

六、并发症

多见于脑干型患者。可发生吸入性肺炎、肺不张、急性肺水肿、氮质血症或高血压等。尿潴留者易导致尿路感染。长期卧床易致骨质脱钙，发生高钙血症及泌尿系结石。

七、诊断

流行病学资料提供当地有本病发生，对未曾服用过脊髓灰质炎疫苗的小儿，出现发热、多汗、烦躁不安、嗜睡、重度头痛、颈背肢体疼痛、感觉过敏、咽痛而无明显炎症时，应认真考虑脊髓灰质炎的诊断。在夏秋季节尤应提高警惕。在瘫痪出现前或无瘫痪型患者不能单纯依靠临床症状，需依靠实验室检查加以确诊。当分布不规则的迟缓性瘫痪或脑干型瘫痪出现时，诊断即可基本确立。

八、鉴别诊断

本病常需与以下疾病鉴别：

1.家族性麻痹

以成年男性为多，常有家族史及周期发作史。麻痹突然发生，进展迅速、对称，呈全身性。发作时血钾低，补钾后迅速恢复。

2.假性瘫痪

婴儿如有先天性髋关节脱位、骨折、骨髓炎、骨膜下血肿时因肢体活动减少可出现假性瘫痪。详细询问病史、体格检查、X线检查容易确诊。

3.感染性多发性神经根炎

年龄常较大，多无发热。迟缓性瘫痪呈对称性及上行性，躯干近端轻，远端重，常伴感觉障碍。脑脊液中蛋白质明显升高而细胞数相对减少，蛋白质细胞分离现象明显。瘫痪恢复迅速而完全，少有后遗症。

4.其他病毒引起的麻痹

肠道病毒如柯萨奇病毒和埃可病毒也偶可引起肌肉迟缓性麻痹，但为轻瘫，一般不呈流行性，瘫痪范围小，多无后遗症。个别病例瘫痪重，确诊需靠病毒分离和血清学检查。其他还应与乙型脑炎病毒、腮腺炎病毒等引起的病毒性脑炎鉴别。如发生颅神经麻痹，则需与白喉后麻痹鉴别。

九、预后

病死率一般为5％～15％，多死于呼吸肌麻痹引起的呼吸衰竭。严重病例可留有难以恢复的后遗症。早期诊断、及时治疗、避免不必要的刺激，可减轻麻痹的发生与发展。肢体瘫痪1年以上者常留下后遗症。

十、治疗

本病目前尚无特效抗病毒治疗药物，以对症处理为主。合理和细致的护理及病情监护尤为重要。

1.前驱期和瘫痪前期

严格卧床休息，至少到热退后一周。有烦躁不安、肢体疼痛、发热者可适当用镇静、解热、止痛剂，或局部温湿敷。注意保证足够的液体量、电解质量及热量。静脉注射50％葡萄糖及维生素C1～2g，每日一次，连续数日，对神经细胞水肿有一定疗效。病情进展迅速者可用丙种球蛋白肌内注射，初次量为9～12ml，以后每2～3天一次，每次3～6ml。亦可试用干扰素(IFN)。症状严重者可短期用肾上腺皮质激素。

2.瘫痪期

瘫痪肢体应保持在功能位置上，必要时使用支架，以免产生垂腕、垂足等现象。有便秘和尿潴留时，要适当给予灌肠和导尿。可选用促进神经传导作用的药物，如地巴唑0.1～0.2mg／kg·d；加兰他敏0.05～0.1mg／kg·d；新斯的明0.02～0.04mg／kg·d。可适当使用vitB_1
、vitB_12
等促进神经细胞代谢的药物。

咽肌瘫痪至咽部分泌物积留引起气道阻塞时，应保持呼吸道通畅，及时吸除分泌物，抬高床脚及侧卧进行体位引流，必要时行气管切开术，置气管导管，采用人工呼吸器，直到呼吸功能完全恢复。当呼吸中枢麻痹时，应及时应用人工呼吸器，并给予呼吸中枢兴奋剂。同时选用适宜的抗菌药物，防止肺部继发感染，监测血气及电解质，维持水、电解质及酸碱平衡，并应注意心、肺等重要脏器功能。

3.恢复期和后遗症期

体温降至正常、肌痛消失、瘫痪停止发展即可开始针刺、按摩、理疗等，结合主动运动和被动运动以促进瘫痪肌肉的恢复。对瘫痪时间长、伴畸形者可进行矫形治疗。

此外，值得一提的穴位刺激结扎疗法，该疗法在我国20世纪70年代开展。用肠线按瘫痪部位及畸形情况，选择有效穴位进行刺激，并用肠线局部结扎，以产生数天的穴位持续刺激，直到肠线被完全吸收，对提高瘫痪肢体的肌力和纠正畸形有一定疗效。

十一、预防

WHO将脊髓灰质炎列为继天花之后全球要消灭的第二种传染病。维持高水平的免疫覆盖率及在本病持续存在的地区进行强化免疫是消灭野生型病毒株的有效措施。

1.管理传染源

患者至发病起至少隔离40天，第一周为呼吸道和肠道隔离，一周后仅进行消化道隔离，密切接触者应医学观察20天。对于带毒者，应按患者的要求加以隔离。

2.切断传播途径

病人呼吸道的分泌物、粪便及污染物品应彻底消毒，搞好环境卫生及个人卫生，加强水、粪管理及食品卫生管理。

3.保护易感人群

主动免疫是预防本病的主要而有效的措施。

(1)灭活疫苗：安全有效，特别是某些活疫苗效果不好的热带地区，也有很好的预防效果，缺点是价格昂贵，抗体产生缓慢，免疫时间短，需反复加强注射，亦不能产生肠道局部免疫。

(2)减毒活疫苗：价廉、方便(口服)，免疫可维持终生，同时诱生血清内和肠道中的保护性抗体。缺点是，将活疫苗应用于免疫缺陷者、免疫抑制剂治疗者，则有可能引起瘫痪。此类病例称为疫苗相关性脊髓灰质炎瘫痪(VAPP)。服疫苗者发生VAPP的危险率约为1／150万剂，故对于免疫缺陷者，包括其家族及接受免疫抑制剂治疗者应选用灭活疫苗。国内制成的减毒活疫苗糖丸(OPV)，系由液体疫苗加工而成。分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型单价，Ⅱ、Ⅲ型双价，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三价共5种糖丸。单价糖丸的标记分别为粉红色(Ⅰ型)、黄色(Ⅱ型)及绿色(Ⅲ型)。双价及三价糖丸分别以蓝色和白色表示。此种疫苗在-20℃可保存2年，2～10℃保存5个月，20～22℃仅保存12天。口服疫苗对象以出生后2个月婴儿为宜，并在冬春季进行，此时因肠道中其他病毒较少，可避免发生干扰。注意避免用开水服用，以免灭活病毒而降低疫苗作用。口服疫苗接种程序为2、3、4个月龄各服一次三价疫苗，4岁时加服一次三价疫苗。服疫苗后2周，体内即产生特异性抗体，1～2个月可达有效水平，服完两剂后抗体产生率为90％，服完三剂后所产生免疫力可维持5年，加强免疫一次免疫力可维持终生。

(3)除疫苗外，在流行期间，对年幼的密切接触者，可以肌内注射丙种球蛋白(10％)0.3～0.5ml/kg，每月一次，连续两个月。

十二、研究进展

脊髓灰质炎已列为全球要消灭的传染病,无脊髓灰质炎国家继续保持高水平的疫苗免疫覆盖率以及建立敏感的检测系统成为关注的热点。

(杨清)

第四节  流行性感冒

流行性感冒(influenza，简称流感)，是由流感病毒(influenza virus)引起的急性呼吸道传染病。其临床特点为急起高热、显著的头痛、乏力、全身肌肉酸痛等中毒症状，而呼吸道症状轻微。本病具有高度传染性，经飞沫传播。病原体为甲、乙、丙三型流感病毒，甲型极易变异，可引起反复流行或大流行，乙型常引起流感局部暴发，丙型主要以散发形式出现。

一、病原学

流感病毒属正粘液病毒科，系有包膜的单股RNA病毒，呈球形或细长形，直径80～120nm。包膜由基质蛋白、双层类脂膜和糖蛋白突起组成，糖蛋白突起由血凝素(hemagglutin，HA)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)构成，二者均具有抗原性和亚型特异性。HA是主要抗原，能使人体产生抗体而对机体具有保护作用，但其变异较快。HA只有在水解成HA1重链和HA2轻链后，流感病毒才具有传染性。NA为另一种重要的抗原，能促进病毒的释放，有助于病毒扩散，其抗体无保护作用。核心内有核蛋白(NP)、RNA和聚合酶蛋白，形成具有特定空间构象的结构。核蛋白抗原性比较稳定，根据核蛋白抗原性不同，可将流感病毒分为甲、乙、丙三型，再根据血凝素和神经氨酸酶抗原性的差异甲型流感病毒又可分为不同亚型。抗原变异是流感病毒独特的和最显著的特征，正是由于这种不断发生的抗原变异而导致流感的反复流行。甲型流感病毒极易发生变异，主要是血凝素和神经氨酸酶的变异。甲型流感病毒血凝素有H_1
～H_15
共15种，神经氨酸酶有N_1
～N_9
共9种。甲型流感病毒抗原变异分抗原漂移和抗原转变两类，抗原漂移是指小变异，形成新变种，引起流感的中、小规模流行。抗原转变是指大的抗原变异，变异结果产生新的不同亚型，常引起世界性大流行。乙型流感病毒也易发生变异，丙型流感病毒一般不发生变异。

流感病毒在pH值6.5～7.9之间最稳定，100°C，1min即可灭活，不耐热，不耐酸，对紫外线、甲醛、乙醚、乙酸及常用消毒剂都很敏感。但对干燥和寒冷有相当耐受力，在4℃可存活月余，真空干燥或-20℃以下可长期保存。在鸡胚及体外组织培养中生长良好，并可见明显细胞病变。

二、流行病学

1.传染源

传染源主要是流感患者和隐性感染者。病后l～7天均有传染性，以病初2～3天传染性最强。根据1997年和1999年接连发生在我国香港的H_5
N_1
和H_9
N_2
亚型禽流感流行情况，可认为染疫的禽类也是传染源。

2.传播途径

主要经飞沫传播，病毒存在于病人的呼吸道分泌物中，随咳嗽、喷嚏排出体外。接触污染的食具或玩具也可起传播作用。

3.人群易感性

人群对流感病毒普遍易感，感染后可产生特异免疫力。但3型流感病毒之间和甲型流感病毒的不同亚型之间无交叉免疫，同一亚型的变种之间有一定交叉免疫力。由于流感病毒不断发生变异，故可引起反复发病。

4.流行特征

流感流行常突然发生，迅速蔓延，流行情况与人群密集程度有关，往往沿交通线传播，大城市向中小城市及农村扩散。甲型流感除散发外，可以呈暴发、流行、大流行甚至世界大流行。20世纪已发生过4次流感世界性大流行，其中3次源于中国。目前的主要流行株是新甲_1
型(H_1
N_1
)、甲_3
型(H_3
N_2
)及乙型流感病毒。丙型一般仅为散发。1997年和1999年接连发生在香港的禽流感病毒(H_5
N_1
和H_9
N_2
)在人群中的流行，预示着下一次大流感正一步步向我们逼近。

流感大流行时无明显季节性。我国北方流行以冬春季较多，南方则有冬季和夏季两个流行峰。患者以小儿与青年较多见。

三、发病机制与病理改变

流感发病的主要机制是病毒复制致细胞病变。带有流感病毒的飞沫被吸入呼吸道后，借助病毒血凝素的作用，吸附和侵入呼吸道纤毛柱状上皮细胞，并在其中复制，然后通过神经氨酸酶的作用从细胞内释出，再感染邻近的柱状上皮细胞，短期内使大量呼吸道上皮细胞受感染。感染上皮细胞出现变性、坏死、脱落和发生局部炎症反应，引起上呼吸道症状。病毒在呼吸道上皮繁殖时，同时产生干扰素等多种细胞因子，临床上出现发热、肌肉酸痛、乏力与白细胞减少等全身毒血症表现，但一般不发生病毒血症。老、幼或患有免疫功能缺损等基础疾病者，可发生流感病毒性肺炎和继发细菌感染。

单纯型流感病变主要在上、中呼吸道，病理变化主要是呼吸道纤毛上皮细胞变性、坏死和脱落，黏膜充血、水肿及单核细胞浸润，基底细胞正常，4～5日后，基底层细胞开始增生，形成未分化的上皮细胞，两周后恢复成新的纤毛柱状上皮细胞。流感病毒性肺炎的病理特征为肺充血、水肿，切面呈暗红色，气管、支气管内有血性分泌物，黏膜充血。纤毛上皮细胞脱落，黏膜下层灶性出血、水肿和轻度炎性细胞浸润。肺泡内有纤维蛋白渗出液，肺下叶肺泡常有出血，可有透明膜形成。肺组织易分离出流感病毒。继发细菌性肺炎时，可检出病原菌和大量脓细胞。

四、临床表现

潜伏期为数小时至4天，一般为l～3天。根据临床表现可分为中毒型、单纯型、胃肠型、肺炎型。中毒型患者急起畏寒、发热，体温达39～40℃，伴显著乏力、头痛、头晕、全身肌肉酸痛等全身中毒症状，呼吸道症状则轻微。少数病人可有咳嗽、鼻塞、流涕、咽干痛、声嘶等上呼吸道症状，及畏光、流泪、胸骨下烧灼感。发热l～2天达高峰，3～4天热退，退热后全身症状好转，但疲乏虚弱可持续2～3周，上呼吸道症状持续数日后消失。单纯型流感多轻或中度发热，全身症状和呼吸道症状都较轻。胃肠型患者除有畏寒、发热外，出现食欲不振、腹痛、腹账、腹泻、呕吐等胃肠道症状。肺炎型流感(流感病毒性肺炎)少见，主要发生于婴幼儿、老年人、孕妇、慢性心肺疾病患者和免疫功能低下者。病初似典型流感，1～2天后病情加重，迅速出现高热、剧咳、血性痰、呼吸困难及发绀等表现。X线胸片示双肺呈散在性絮状阴影。痰液中可分离到流感病毒，痰及血细菌培养阴性。对抗菌药物治疗无效。本型病死率高，约在50%，多因呼吸与循环衰竭于5～10天内死亡。

体检呈急性热病容，面颊潮红，眼结膜、咽部轻度充血，肺听诊可有呼吸音粗及散在干罗音。肺炎型患者双肺呼吸音低，布满湿罗音，但无实变体征。

五、实验室检查

1.血常规

白细胞总数正常或降低，淋巴细胞相对增高。合并细菌感染时，白细胞总数与中性粒细胞比例增高。

2.血清学检查

应用血凝抑制试验或补体结合实验等测定急性期和恢复期血清中抗体，如有4倍以上升高，则有回顾性诊断意义。

3.病原学检查

(1)病毒分离：将起病3天内患者鼻咽部分泌物或口腔含漱液接种于鸡胚中进行病毒分离。

(2)蛋白质水平检查：取患者呼吸道上皮细胞印片，用免疫荧光染色或酶法检查病毒抗原，可行早期快速诊断。如应用单克隆抗体，可鉴定甲、乙、丙型流感。

(3)核酸检测：用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)直接检查患者上呼吸道分泌物中病毒RNA，快速、敏感、特异。有报道采用多重RT-PCR和巢式PCR可同时检测不同型别的流感病毒，为更加快速的新方法。

六、并发症

1.细菌性上呼吸道感染、气管或支气管炎。

2.细菌性肺炎

流感起病后，可有l～4天好转期，随后病情加重，发热增高，剧咳，咳脓性痰，气促，发绀，肺部有湿罗音或实变体征。白细胞总数及中性粒细胞升高明显，痰培养有病原菌生长。

3.脑病-肝脂肪变综合征

脑病-肝脂肪变综合征又名Reye’s综合征，系甲型和乙型流感的肝脏、神经系统并发症，机制不清，认为可能与服用阿司匹林有关。

七、诊断

流感流行期间诊断较易，可根据接触史及典型的临床表现，如全身中毒症状重而呼吸道症状轻作出临床诊断。流行初期，散发病例或轻型病例诊断较困难。确诊依靠从病人分泌物中检出流感病毒抗原、血清抗体反应、RT-PCR阳性或分离到病毒。

八、鉴别诊断

1.其他病毒引起的呼吸道感染

流感全身症状如发热、头痛、全身酸痛、乏力等比其他病毒引起的呼吸道感染重，而呼吸道局部症状如鼻塞、咽痛较轻。鉴别主要靠病原学与血清学检查。

2.急性化脓性扁桃体炎

可有扁桃体红肿及脓性分泌物，培养可分离出相应致病菌。

3.钩端螺旋体病

此病早期的感染中毒症状酷似流感，流行病学资料、病原学和血清学检测对两者鉴别诊断具有重要价值。

九、预后

单纯型流感预后好，老年人或有慢性疾病患者可因流感病毒肺炎和(或)继发细菌性肺炎，并发呼吸衰竭和循环衰竭而死亡。

十、治疗

1.一般治疗

患者须卧床休息，多饮水。高热与中毒症状重者应给氧和补充液体。

2.对症治疗

根据患者的临床表现，给予解热、镇痛、止咳、祛痰等处理。但儿童患者应避免应用阿司匹林，以免诱发致命的Reye’s综合征。

3.抗病毒治疗

及早应用抗流感病毒药物，只有早期(起病1～2天内)使用才能取得最佳效果。

现有抗流感病毒药物有两种：即离子通道M_2
阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂。其中M_2
阻滞剂只对甲型流感病毒有效，而神经氨酸酶抑制剂对甲、乙型流感病毒均有很好作用。M_2
阻滞剂有金刚烷胺和金刚乙胺，成人剂量为100mg,2次/天。神经氨酸酶抑制剂有奥司他韦和扎那米韦，我国目前只有奥司他韦被批准使用，成人剂量为75mg，2次/天,连服5天。

4.抗菌药物治疗

有继发细菌感染者，应使用抗菌药物。

十一、预防

1.疫情监测

自1957年以来3次流感大流行均首发于中国，我国的流感流行情况一直受世界瞩目，因此世界卫生组织(WHO)将我国列为国际流感检测的前哨。我国自2000年与WHO合作建立了23个流感监测点，每年定期在疫情通报上报告流感的流行情况及流感病毒的变异，为流感的预测及流感疫苗生产提供有利的科学依据。

2.隔离与治疗

疑似病人进行适当的隔离与治疗，减少大型集会与集体活动。

3.消毒

流行期对公共场所加强通风，可用漂白粉或其他消毒液喷洒消毒。

4.疫苗预防

(1)流感灭活疫苗：该疫苗包含H_1
N_1
、H_3
N_2
、乙型病毒等成分，反应较轻，效果较好。在美国目前只有流感灭活疫苗获准使用。接种对象主要是老年人、婴幼儿、孕妇、慢性心肺疾患者、肿瘤和免疫缺陷者、使用免疫抑制药物者。基础免疫为皮下注射2次，成人每次1ml，间隔6～8周。在秋季进行，以后每年加强免疫1次，1ml皮下注射。如换用新亚型疫苗，应重新做基础免疫。

(2)流感减毒活疫苗：为单价疫苗。接种对象主要为健康成人与少年儿童。鼻腔喷雾接种引起上呼吸道轻度感染而产生免疫力，双侧鼻腔各喷雾0.25ml。禁用于流感灭活疫苗接种对象。我国目前主要采用这种疫苗。

(3)疫苗研制前景：冷适应流感疫苗、基因工程流感活疫苗、DNA疫苗、新型佐剂流感疫苗等新型疫苗正在研制或相继问世中，将成为有效控制流感的希望所在。

5.药物预防

金刚烷胺0.1g口服，每日2次，连服7～14天，对甲型流感有效，其用于成人或儿童预防甲型流感时保护率为70%～90%。神经氨酸酶抑制剂尚未被批准用于预防流感。

十二、研究进展

流感病毒极易变异，其新的亚型不断发现，故流感的分子流行病学研究成为热点，相应的疫苗及抗病毒药物研究也不断有新的成果。

(杨清)

第五节  麻    疹

麻疹(measles，rubeola)是由麻疹病毒(measles virus)引起的急性呼吸道传染病，临床表现有发热、咳嗽、流涕、眼结合膜炎以及特殊的口腔麻疹黏膜斑，又称科普利克斑(Koplik’s spots)及皮肤斑丘疹。

一、病原学

麻疹病毒属于副粘液病毒科麻疹病毒属，电镜下病毒呈球状或丝杆状，直径100～250nm。病毒有脂蛋白包膜，中心为单股复链RNA，不分节段。其基因组有16000个核苷酸。有6个结构基因，共编码6个结构蛋白：核蛋白(N)、磷酸蛋白(P)、基质蛋白(M)、血溶素(F)、血凝素蛋白(H)及依赖于RNA的RNA聚合酶(L)。N蛋白在基因的包装、复制、表达方面起主要作用。P蛋白为聚合酶结合蛋白，参与RNA的包膜和调控N蛋白的细胞定位。M蛋白与H蛋白和F蛋白共同形成病毒的外膜，而M蛋白本身形成病毒外膜的内层，以维持病毒颗粒的完整性。H蛋白含细胞受体结合位点，可与存在于细胞表面的麻疹病毒的受体结合，起始病毒的感染过程。F蛋白和H蛋白是麻疹病毒接触免疫系统，引起机体产生抗体应答的主要抗原。人体感染麻疹病毒后，可产生补体结合抗体、血凝抑制抗体及中和抗体，前者为IgM，示新近感染，后二者为IgG，示对麻疹的免疫力。研究认为，缺乏对F蛋白的抗体可引起异型麻疹，而缺乏对M蛋白的抗体则与麻疹亚急性硬化性全脑炎的发生有关。

长期以来，麻疹病毒一直被认为是遗传稳定的病毒，仅一个血清型。但从20世纪70年代末至90年代世界各地陆续分离到麻疹野生型毒株，与20世纪50～60年代的病毒相比，出现了抗原性和生物学特性上的差异，WHO近年将它们划分为8个基因组共20个基因型。

麻疹病毒在外界生活力不强，对热、紫外线及一般消毒剂敏感，56℃、30min即可灭活，在紫外线下能很快灭活。但耐寒、耐干燥，室温下可存活数日，－70℃可保存活力5年以上。麻疹病毒能在组织细胞培养中生长繁殖，引起受感染细胞融合，形成多核巨细胞(multinucleated giant cells)病变，且可在胞浆与胞核内形成嗜酸性包涵体(eosinophilicin-clusion)。

二、流行病学

1.传染源

急性患者为最重要的传染源，无症状带病毒者和隐性感染者较少，传染性也较低。恢复期不带病毒。患者于发病前2天(潜伏期末)至出疹后5天内，口、鼻、咽、气管的分泌物及眼结合膜分泌物均含有病毒，具有传染性，疹退时已无传染性。

2.传播途径

经呼吸道传播。患者咳嗽、打喷嚏时，病毒随排出的飞沫经口、咽、鼻部或眼结合膜侵入易感者。密切接触者亦可经污染病毒的手传播，通过玩具或衣物间接传播者少见。

3.人群易感性

普遍易感，易感者接触患者后90％以上发病，病后可获持久免疫力。成人因在幼时患过麻疹或接种过麻疹疫苗而有免疫力，6个月内婴儿因从母体获得抗体很少患病，故易感人群主要在6个月至5岁小儿。近年来成人因幼时接种过麻疹疫苗，以后未再复种，也未遇到麻疹病人，致免疫力逐渐下降而成为易感者，而6个月内的婴儿也因母体自然感染率下降，抗体水平降低，对婴儿的保护能力下降而易感。

4.流行特征

麻疹病毒具有高度传染性，发病季节以冬春季为多，但全年均可有病例发生。20世纪前50年，世界各地均有麻疹流行，并导致每年约100万儿童死亡。20世纪60年代麻疹疫苗问世以来，普种疫苗的国家发病率大大下降，我国也不例外，麻疹流行得到了有效控制。然而，由于麻疹病毒的基因变异，又导致近年麻疹发病率回升，而且患者的年龄分布也有所改变，发病年龄向两头推移。

三、发病机制与病理改变

麻疹病毒经飞沫到达人的呼吸道、口咽部或眼结合膜，在上皮细胞内增殖，侵入局部淋巴组织并繁殖后入血，于感染后第2～3天引起第一次病毒血症。病毒随后进入全身单核-吞噬细胞系统中增殖，如扁桃体、胸腺、淋巴结、呼吸道和消化道黏膜下淋巴组织、肝、脾等。感染后第5～7天，大量复制后的病毒再次侵入血流，形成第二次病毒血症，并播散至全身各组织器官，主要部位有呼吸道、眼结合膜、口咽部、皮肤、胃肠道等，出现一系列临床表现。约病程第15天以后，由于机体特异性免疫应答，致病毒被清除，各处病毒量迅速下降而消失，临床进入恢复期。麻疹的发病机制涉及两方面因素，一方面病毒直接侵入细胞，在细胞内增殖，引起细胞病变；另一方面宿主产生的超敏性细胞免疫反应起了非常重要的作用。

麻疹病毒感染过程中，机体免疫反应明显降低，可使湿疹、哮喘、肾病综合征得到暂时缓解，但患者易继发细菌感染，结核病灶可复发或恶化。

麻疹的病理特征是感染部位形成两种类型多核巨细胞，一种是网状内皮巨细胞，也称“华-佛细胞”(Warthin-Finkeldey cells)，一种是上皮巨细胞(epithelial giant cells)，二者均含数个甚至百余个核，系多个细胞融合而成，核内外含有嗜酸性包涵体(病毒集落)。前者广泛存在于全身淋巴组织和肝、脾等脏器中；后者主要位于皮肤、眼结合膜、鼻、咽、呼吸道和胃肠道黏膜等处。

因病毒或免疫损伤，致皮肤浅表血管内皮细胞肿胀、增生、渗出，真皮淋巴细胞浸润、充血肿胀而形成麻疹皮疹和口腔黏膜斑；由于崩解的红细胞和血浆渗出，使皮疹消退后遗留色素沉着；表皮细胞坏死及退行性变形成脱屑。从皮疹中可检测到病毒抗原。麻疹过程中，呼吸道病变最显著，有鼻炎、咽炎、支气管炎及肺炎。肠道黏膜也可有呼吸道黏膜同样的病变。并发脑炎时脑组织可出现充血、水肿、点状出血或脱髓鞘病变。

四、临床表现

潜伏期6～21天，平均10天。曾接受过被动或主动免疫者可延长至3～4周。

1.典型麻疹

典型麻疹的临床经过可分为三期：

(1)前驱期：从发热到出疹为前驱期，一般3～4天。此期主要为上呼吸道及眼结合膜发炎的卡他表现：①发热，一般逐渐升高，小儿也可骤发高热伴惊厥。②上呼吸道炎表现。发热同时出现咳嗽、流涕、喷嚏、咽部充血症状。③眼结合膜充血、流泪、畏光。④科普利克斑，在病程2～3天，约90％以上病人出现口腔麻疹黏膜斑，为麻疹前驱期的特征性体征，具有诊断价值。此斑位于双侧第二磨牙对面的颊黏膜上，为0.5～1mm针尖大小白色小点，周围有红晕，初起时仅数个，1～2天内迅速增多，有时融合、扩散至整个颊黏膜，甚至见于唇内侧及牙龈黏膜，2～3天内很快消失。

前驱期有时可见颈、胸、腹部一过性风疹样皮疹，数小时即退去，称麻疹前驱疹。

(2)出疹期：于发热第3～4天开始出现皮疹，此时发热、呼吸道症状达高峰。皮疹首先见于耳后、发际，渐及额、面、颈，自上而下至胸、腹、背及四肢，最后达手掌与足底，2～5天出齐。皮疹初为淡红色斑丘疹，压之退色，大小不等，高出皮肤，稀疏分明，疹间皮肤正常。出疹高峰时皮疹可融合，颜色转暗，部分病例可出现出血性皮疹，压之不退色。随出疹达到高峰，全身毒血症状加重，体温可达40℃，伴嗜睡或烦躁不安，甚至谵妄、抽搐。咳嗽加重，结膜红肿、畏光，舌乳头红肿。表浅淋巴结及肝、脾大。肺部常闻干、湿罗音，可出现心功能衰竭。成人麻疹中毒症状常比小儿为重，但并发症较少。

(3)恢复期：皮疹达高峰后，常于1～2天内迅速好转，体温下降，全身症状明显减轻，皮疹按出疹顺序依次消退，残留浅褐色色素沉着斑，伴糠麸样细小脱屑，l～2周退尽。无并发症者整个病程为10～14天。

2.非典型麻疹

一些因素如病毒的毒性强弱、侵入人体的数量、感染者的年龄差异、免疫力的高低等均可使麻疹呈现非典型表现。

(1)轻型麻疹：多见于对麻疹具有部分免疫力者，如6个月前婴儿，近期接受过被动免疫，或曾接种过麻疹疫苗者。表现为发热低，多在39℃以下，热程短，皮疹稀疏色淡或无，无麻疹黏膜斑或不典型，上呼吸道症状轻，无并发症，全病程在1周左右。病后所获免疫力与患典型麻疹者相同。

(2)重型麻疹：此型多见于继发严重感染或免疫力低下者，病死率高。

①中毒性麻疹：中毒症状重，起病即高热，达40℃以上，早期出现大片紫蓝色融合性皮疹，伴有气促、发绀、心率快，甚至谵妄、昏迷、抽搐。

②休克性麻疹：除具有中毒症状外，出现循环衰竭或心力衰竭，表现为高热、面色苍白、发绀、四肢厥冷、心音弱、心率快、血压下降等。皮疹暗淡稀少或皮疹刚出又突然隐退。

③出血性麻疹：此型少见。皮疹为出血性，形成紫斑，压之不退色，伴高热等全身严重中毒症状，同时可有黏膜及内脏出血。

④疱疹性麻疹：皮疹呈疱疹样，融合成大疱。

(3)异型麻疹：主要发生在接种麻疹灭活疫苗后6个月至6年，再接触麻疹病人或再接种麻疹灭活疫苗时出现，其机制尚不十分清楚，一般认为是一种迟发型变态反应。表现为突起高热，头痛、肌痛、腹痛，无麻疹黏膜斑。病后2～3天出现皮疹，从四肢远端开始，逐渐扩散到躯干和面部，皮疹为多形性。常伴四肢水肿。上呼吸道卡他表现不明显，但肺部可闻罗音。肝、脾均可大。异型麻疹病情较重，但为自限性。其最重要的诊断依据是恢复期出现很高的麻疹血凝抑制抗体，但病毒分离阴性。一般认为本型无传染性。我国用减毒活疫苗，此型少见。

五、实验室检查

1.一般检查

血白细胞总数减少，为(4.0～6.0)×10^9
/L，淋巴细胞相对增多。如果白细胞数增加，尤其是中性粒细胞增加，提示继发细菌感染；淋巴细胞严重减少，提示预后不好。

2.病原学检查

(1)病毒分离：取早期病人眼、鼻、咽分泌物，血、尿标本接种于原代人胚肾或羊膜细胞，分离麻疹病毒，但此不作为常规检查。

(2)蛋白质水平检查：取早期病人眼、鼻、咽分泌物、血细胞及尿沉渣细胞，用间接免疫荧光法或免疫酶法查细胞内麻疹病毒抗原，如为阳性，可作出早期诊断。

(3)核酸检测：采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)从临床标本中扩增麻疹病毒RNA，是一种非常敏感和特异的诊断方法，对免疫力低下而不能产生特异抗体的麻疹患者，尤为有价值。

3.血清学检查

抗体捕获酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清特异性IgM和IgG抗体，敏感性和特异性好，具有早期诊断价值。IgM抗体出疹后3天多呈阳性，2周时达高峰。IgG抗体恢复期较早期增高4倍以上即为阳性。但成人麻疹约7.9%IgM抗体始终阴性。亦可取早期和恢复期血清各1份做血凝抑制实验、中和实验或补体结合实验，抗体效价呈4倍以上升高为阳性。

4.查多核巨细胞

取初期病人鼻咽部分泌物、痰和尿沉渣涂片，用瑞特(Wright)染色查多核巨细胞，也可通过电镜找多核巨细胞核内外包涵体中的麻疹病毒颗粒。多核巨细胞以出疹前2日至出疹后1日阳性率最高。

六、并发症

1.支气管肺炎

支气管肺炎为麻疹最常见的并发症，多见于5岁以下患儿，占麻疹患儿死因的90％以上。以出疹期一周内常见。麻疹病毒引起的肺炎多不严重，主要为继发肺部感染，病原体可为细菌或病毒，也可为多种细菌混合感染。

2.喉炎

并发喉炎以2～3岁以下小儿多见，因小儿喉腔狭小，继发细菌感染时致喉部组织水肿，分泌物增多，极易引起喉梗阻。表现为声嘶、犬吠样咳嗽、呼吸困难、缺氧等，严重时须及早做气管切开术。如不及时抢救可因窒息致死。

3.心肌炎

并发心肌炎多见于2岁以下患重型麻疹或并发肺炎和营养不良的幼儿，表现为气促、烦躁、面色苍白、发绀、心音低钝、心率快，皮疹不能透发或突然隐退。

4.脑炎

麻疹并发脑炎的发病率为0.01%～0.5%，其发生与麻疹病情轻重无关。脑炎可发生于出疹后2～6天，亦可发生于出疹后3周左右。大多认为系麻疹病毒直接侵犯脑组织所致，但也不排除免疫机制的作用。临床表现与其他病毒性脑炎类似，病死率约15%，多数可恢复，部分患者留有智力低下、癫痫、强直性瘫痪等后遗症。

5.亚急性硬化性全脑炎(subacute sclerosing panencephalitis，SSPE)

这是麻疹的远期并发症，属亚急性进行性脑炎,罕见，发病率为(l～4)／100万。病理变化为脑组织退行性变。其机制主要与病毒基因变异，使机体不能产生对基质蛋白的抗体，导致病毒在脑细胞中长期潜伏有关。本病潜伏期为2～17年(平均7年)，表现为进行性智力减退，性格改变，肌痉挛，视听障碍，癫痫发作，最后因昏迷、强直性瘫痪而死亡。脑脊液检查麻疹抗体持续强阳性。

七、诊断

典型麻疹诊断不难。根据当地有麻疹流行，有麻疹患者接触史，典型麻疹的临床表现，如急起发热，上呼吸道卡他症状，结膜充血、畏光，口腔内有科普利克斑等即可诊断。在出现典型皮疹和退疹等表现后可确诊。非典型病人难以确诊者，依赖于实验室检查。

八、鉴别诊断

1.风疹

前驱期短，全身症状和呼吸道症状轻，无科普利克斑，发热1～2天即出疹，皮疹分布以面、颈、躯干为主，1～2天退疹，无色素沉着和脱屑，常伴耳后、枕后和颈部淋巴结肿大。

2.幼儿急疹

突起高热，持续3～5天，上呼吸道症状轻，热骤降而出现玫瑰色散在皮疹，多位于躯干，面部及四肢远端少，1～3天皮疹退尽。热降后出疹为其特点。

3.猩红热

前驱期发热，咽痛明显，1～2天后在弥漫性充血的皮肤上出现针尖大小的红疹，压之退色，面部无皮疹，口周呈苍白圈，皮疹持续4～5天随热降而退，出现大片脱皮。血白细胞总数及中性粒细胞增高显著。

4.药物疹

近期有服药或接触药物史，皮疹痒，呈多样性，低热或无热，无黏膜斑及卡他表现，停药后皮疹渐消退。血嗜酸性粒细胞可增多。

九、预后

单纯麻疹预后良好，若患儿免疫力低下且有并发症可影响预后，重型麻疹病死率较高。

十、治疗

本病迄今尚无特异抗病毒药物，重点为对症治疗，加强护理和防治并发症。

1.一般治疗

患者应进行呼吸道隔离，卧床休息直至体温正常或至少出疹后5天；保持室内安静、空气新鲜、温度适宜；眼、鼻、口腔保持清洁，多饮水，给富营养易消化的饮食。对住院麻疹患者可补充维生素A，有研究表明维生素A的补充可显著降低并发症和病死率。

2.对症治疗

高热时可酌用小剂量退热药物，避免急骤退热致虚脱；咳嗽可用祛痰止咳剂；烦躁不安可用少量镇静剂；有抽搐者采取止痉措施；体弱病重患者可早期注射丙种球蛋白。此外，注意保证水、电解质及酸碱平衡等。

3.并发症治疗

(1)支气管肺炎：主要为抗菌治疗，可选1～2种抗菌药物，或参考痰菌药敏实验选用抗生素。高热中毒症状严重者可短期内用氢化可的松5～10mg/kg·d静滴。

(2)喉炎：尽量使患儿安静，蒸汽吸入稀释痰液，选用抗菌药物，对喉部水肿者可试用肾上腺皮质激素，喉梗阻严重时及早行气管切开术或气管插管。

(3)心肌炎：出现心力衰竭者及早静注强心药物如毛花甙丙或毒毛旋花子甙K，同时应用利尿剂，重症者可用肾上腺皮质激素保护心肌。有循环衰竭则按休克处理。

(4)脑炎：处理基本同流行性乙型脑炎。SSPE目前无特殊治疗方法。

十一、预防

预防的关键是对易感者接种麻疹疫苗，提高其免疫力。

1.管理传染源

流行期间，儿童集体机构应加强检查，及时发现患者。对麻疹患者应做到早诊断、早报告、早隔离、早治疗，患者隔离至出疹后5天，伴呼吸道并发症者应延长到出疹后10天。对接触麻疹的易感者应隔离检疫3周，若曾做被动免疫者应延长至4周。

2.切断传播途径

流行期间避免易感者去公共场所或人多拥挤处，避免探亲访友；无并发症的患者在家中隔离，以减少传播和继发医院感染。

3.保护易感人群

(1)主动免疫：未患过麻疹的儿童和成人均可接种麻疹减毒活疫苗。目前发达国家初种麻疹疫苗的年龄大多定在15个月，而发展中国家由于仍常有麻疹流行，初种年龄为8个月，一次皮下注射0.2ml，7岁时复种。应急接种最好于麻疹流行季节前1个月。易感者在接触病人2天内若接种疫苗，仍有可能预防发病或减轻病情。接种后12天出现IgM抗体，1个月时达高峰，阳性率可达95％～98％，2～6个月后渐降；IgG抗体仍维持一定水平，4～6年后部分儿童已完全测不出抗体，故需复种。

接种后反应均较轻微，少数接种者可出现短时低热。接种禁忌为妊娠、活动性结核、过敏体质、免疫功能低下者(如恶性肿瘤、白血病、免疫缺陷病或使用免疫抑制剂及放射治疗者等)；发热及一般急、慢性疾病者应暂缓接种；凡6周内接受过被动免疫制剂者，应推迟3个月接种。

(2)被动免疫：体弱、患病、年幼的易感者接触麻疹病人后，应立即采用被动免疫。在接触病人5天内注射人血丙种球蛋白3ml可预防发病。若5天后注射，则只能减轻症状。免疫有效期3～8周。

十二、研究进展

麻疹病毒长期以来被认为是遗传稳定的病毒,但近来不断发现的新的野生型毒株及基因变异使人类对这一疾病有了更深入的认识。现有麻疹疫苗诱导的免疫能否预防野生型毒株的攻击，将是一个重要的研究课题。

(杨清)

第六节  风    疹

风疹(rubella，German measles)是风疹病毒(rubella virus，RV)引起的一种急性呼吸道传染病。临床特点为低热，全身皮疹，耳后、枕部淋巴结肿大。全身症状轻，病程短。孕妇在妊娠早期感染风疹病毒可引起出生婴儿的各种先天性畸形即先天性风疹综合征(congenita rubella syndrome，CRS)。

一、病原学

风疹病毒属披膜病毒科(Togavirus family)风疹病毒属的惟一成员，外形为球形，直径58±7nm，主要由外层囊膜和内层的核衣壳两部分构成，包含三种结构蛋白即E_1
、E_2
和C糖蛋白，E_1
和E_2
为包膜蛋白，以异二聚物的形式分布在外层囊膜上，核衣壳直径为33±1nm，由病毒的RNA和C蛋白组成，风疹病毒RNA为一40S的单股正链RNA，其核苷酸顺序已全部确定，长度为9757个核苷酸。风疹病毒只有一个血清型。

风疹病毒对外界环境抵抗力较弱，不耐热，能被紫外线、乙醚、氯仿和甲醛等多种消毒剂灭活。但能耐寒和干燥。

二、流行病学

1.传染源

人为风疹自然感染的惟一宿主，故病人是惟一的传染源。从出疹前5天到出疹后2天均有传染性。患者鼻咽部分泌物、血、尿及粪中均带有病毒。

2.传播途径

主要通过空气飞沫经呼吸道传播。

3.人群易感性

多感染l～5岁儿童，成人也可发病。在学校、军营等易感人群较集中、环境拥挤的场所可出现暴发流行。病后可获持久免疫力。

4.流行特征

风疹呈世界性流行，一年四季均可发生，以冬春季发病最高。自广泛使用风疹疫苗后，流行已很少见。风疹的主要危害是感染孕妇后累及胎儿并产生严重后果，因而必须加强对风疹流行的控制。

三、发病机制

病毒首先侵入上呼吸道黏膜，引起上呼吸道炎症，继而侵入耳后、枕部、颈部等浅表淋巴结并复制，释放入血并发展为病毒血症，出现发热、皮疹、浅表淋巴结肿大等典型临床表现。妊娠初3个月内感染风疹病毒，可经胎盘发生宫内感染，病毒在胎儿全身各器官不断繁殖，通过抑制细胞有丝分裂，引起细胞溶解、胎盘绒毛炎等，影响胎儿生长发育，造成宫内发育迟缓和先天畸形。出生后婴儿体内仍有较多的病毒继续繁殖并排出体外。

四、临床表现

1.获得性风疹

潜伏期为14～21天，平均18天。

(1)前驱期：为1～2天，症状多较轻。低热或中度发热，全身不适，伴轻咳、咽痛和流涕等，耳后、后颈部及枕部淋巴结肿大，单个分散伴轻度压痛。口腔无黏膜斑。

(2)出疹期：大多数患者发热1～2天后出疹，皮疹首先出现于面部，1天内波及全身，面部和四肢较少，手掌、足底无疹，躯干、背部皮疹较多，呈充血性斑丘疹，直径2～3mm，也可呈大片皮肤发红或针尖状猩红热样皮疹。患者常全身症状轻微，仅少数病例可出现全身淋巴结肿大和脾肿大。皮疹经2～3天消退，退疹后不留色素沉着。全身症状消失，淋巴结和脾亦逐渐缩小。

偶可并发中耳炎、肺炎、心肌炎、脑炎、关节炎及内脏出血等。少数患者不出现皮疹，仅有全身及上呼吸道症状，称无皮疹风疹。

2.先天性风疹综合征

妊娠头4个月内，胎儿经胎盘感染风疹病毒，可发生宫内死亡、流产、早产，但较多见为出生时有各种畸形或多种脏器损害表现。先天性畸形以先天性心脏和大血管畸形、失明(白内障、视网膜病、青光眼)、小头畸形、智力障碍、骨发育障碍为多见，也可有活动性肝炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、听力损害、脑炎及脑膜炎等病变。其长期影响还包括精神发育障碍、糖尿病等严重后果。出生后1岁内死亡率可达10%～20%。

五、实验室检查

1.血象

疾病初期白细胞总数降低，淋巴细胞相对增多，白细胞总数以第2日最低，出疹5日后逐渐恢复正常。有时可见浆细胞。

2.血清学检查

血凝抑制试验、补体结合试验、特异性IgM、IgG抗体测定等方法广泛应用于临床，但均存在假阴性、假阳性的情况。

3.病原学检查

(1)病毒分离：于出疹5日内从鼻咽部分泌物中分离病毒，或从孕妇羊水、胎盘中分离到病毒是诊断风疹的最具特异性的证据之一。但不能作为常规方法应用。

(2)病毒抗原检查：取早期病人鼻咽部分泌物或血液用免疫荧光法或免疫酶法查风疹病毒抗原，阳性可诊断。

(3)基因诊断：应用PCR技术检测风疹病毒RNA是快速、敏感、特异的诊断方法，但目前尚缺乏PCR检测风疹病毒的诊断标准，有待进一步研究阐明。

六、诊断与鉴别诊断

典型患者可根据流行病学和临床表现进行诊断，可疑病人可做血清学或病原学检查，但单独用一种实验方法诊断风疹感染是不可靠的，两种或两种以上方法联用才更有说服力。

本病需与麻疹、猩红热、药物疹、幼儿急疹、肠道病毒感染、传染性单核细胞增多症等疾病鉴别。

七、治疗

目前尚无特效的抗风疹病毒药物。发病早期可试用利巴韦林、干扰素。症状严重者给予对症和支持治疗，如发热、头痛者给解热镇痛剂，咳嗽可用祛痰止咳剂，出现并发症如脑炎者按流行性乙型脑炎原则治疗。

八、预防

患者隔离期为出疹后5天。孕妇在妊娠3个月内应避免与风疹患者接触，若有接触史可于接触5天内注射丙种球蛋白，可减轻症状或阻止发病。对已确诊为风疹的早期孕妇，应考虑终止妊娠。对儿童及易感育龄妇女，可接种风疹减毒活疫苗。风疹减毒活疫苗能通过胎盘感染胎儿，故孕妇不宜接种。风疹的基因工程疫苗目前正在研究开发，包括仅含风疹病毒某些结构蛋白成分的亚单位疫苗和基因疫苗，它们较传统的包含完整病毒成分的减毒株疫苗有同样的免疫效果和更高的安全性。

九、研究进展

因风疹的主要危害是感染孕妇后累及胎儿，因而加强对风疹流行的控制成为研究热点,疫苗特别是基因工程疫苗正在研究开发。

(杨清)

第七节  水痘和带状疱疹

水痘(varicella，chickenpox)和带状疱疹(herpes zoster)是由同一病毒，即水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)感染所引起的不同表现的两种疾病。水痘为原发感染，是小儿常见的急性传染病，其临床特征是分批出现的全身皮肤黏膜的水疱疹，全身症状轻微。带状疱疹多见于成人，是潜伏于感觉神经节的水痘-带状疱疹病毒再激活后发生的皮肤感染，以沿身体单侧感觉神经相应皮肤节段出现呈带状分布的疱疹伴局部神经痛为特征。

水痘-带状疱疹病毒属疱疹病毒科α疱疹病毒亚科，只有一个血清型。病毒呈椭圆形，直径150～200nm。病毒衣壳为由162个壳粒排成的对称20面体，外层系针状脂蛋白包膜，核心为线形双链DNA。病毒含有2个主要蛋白酶，即DNA聚合酶(DNA polymerase)和胸腺嘧啶激酶(thymidine kinase)，前者为合成DNA所必需，为疱疹病毒属共有，后者仅存在于单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒。研究认为，不能产生胸腺嘧啶激酶的病毒不能造成潜伏感染。病毒可在人胚成纤维细胞和上皮细胞内繁殖，产生局灶性细胞病变。受感染的细胞核内出现嗜酸性包涵体，能与邻近细胞融合形成多核巨细胞。本病毒对外界抵抗力弱，能被乙醚灭活，不耐热，不耐酸，不能在痂皮中存活，但在疱液中-65℃可长期存活。人是已知的自然界惟一宿主。

一、水痘

(一)流行病学

1.传染源

病人是惟一的传染源。病毒存在于病变皮肤黏膜组织、疱疹液及血液中，可由鼻咽分泌物排出体外。自出疹前l日至皮疹完全结痂均有传染性。

2.传播途径

本病的传染性极强，主要通过飞沫和直接接触水痘疱疹液传播，亦可通过接触被污染的用具传播，水痘痂皮无传染性。处于潜伏期的供血者可通过输血传播，孕妇分娩前6天患水痘可感染胎儿，出生后10～13天内发病。

3.人群易感性

人群普遍易感，尤以儿童发病较多，易感儿童接触后90％发病。20岁以后发病者<2%，6个月以下婴儿较少见，但新生儿亦可患病。病后可获持久免疫，一般不再发生水痘，但以后可发生带状疱疹。本病一年四季均可发生，但以冬春季为高。

(二)发病机制与病理改变

病毒经上呼吸道或直接接触侵入人体后，先在局部皮肤、黏膜细胞及引流淋巴结内增殖，然后进入血流和淋巴液，形成病毒血症，在单核-吞噬细胞系统内再次增殖后释放入血，引起第二次病毒血症，并向全身各组织器官扩散，引起病变。主要损害部位在皮肤，偶尔累及内脏。皮疹分批出现与病毒间歇性播散有关。皮疹出现l～4天后，特异性抗体产生，病毒血症消失，症状随之好转。

小儿初次感染水痘-带状疱疹病毒时，临床表现为水痘，愈后可获免疫力。但部分病毒经感觉神经纤维传入，潜伏于脊髓背侧神经根和三叉神经节的神经细胞内，形成慢性潜在性感染。

水痘的皮肤病变主要在表皮棘细胞层，细胞水肿变性，组织液渗入形成水痘疱疹，内含大量病毒。水痘疱疹以单房为主。病灶周边和基底部血管扩张，可见胞核分裂的多核巨细胞浸润，内含嗜酸性包涵体。水疱液开始时透明，后上皮细胞脱落及炎性细胞浸润，疱内液体变浊并减少，病毒数量减少，最后结痂，下层上皮细胞再生。因病变表浅，一般愈合后不遗留瘢痕。如有继发感染，可变为脓疱。

免疫功能正常的水痘患者，可有部分内脏器官的轻微受累，如血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高等。免疫功能缺陷者则可出现播散型水痘，病变波及呼吸道、食管、胃、肝、脾、胰、心、肺、肾、肾上腺和肠道等，受累器官可有局灶性坏死、炎性细胞浸润，可见含嗜酸性包涵体的多核巨细胞。并发脑炎者，可有脑水肿、充血和点状出血，脑血管有淋巴细胞套状浸润，神经细胞有变性坏死。并发肺炎者，肺部呈广泛间质性炎症，散在灶性坏死实变区，肺泡可出血，肺泡与支气管内含纤维蛋白性渗出物、红细胞及有包涵体的多核巨细胞。

(三)临床表现

潜伏期为10～24天，平均14天。典型水痘可分为两期。

1.前驱期

年长儿童和成人可有畏寒、低热或中等度发热、乏力、头痛、咽痛、咳嗽、恶心、食欲减退等表现，持续1～2天后进入出疹期。婴幼儿常无症状或仅有轻微症状，皮疹和全身表现多同时出现。

2.出疹期

皮疹首先见于躯干和头部，以后延及面部及四肢。初为红斑疹，数小时后变为深红色丘疹，再数小时左右发展为疱疹。疱疹位置表浅，形似露珠水滴，壁薄易破，多为椭圆形，直径3～5mm，周围有红晕，疱疹为单房性，疹液初透明，数小时后变混浊，疱疹处常伴瘙痒。1～2天后疱疹从中心开始干枯、结痂，周围皮肤红晕消失。1周左右痂皮脱落愈合，一般不留瘢痕。如有继发感染，则成脓疱，结痂、脱痂时间将延长，甚至可能留有疤痕。

水痘皮疹先后分批陆续出现，每批历时1～6天，故发疹2～3天后可见斑疹、丘疹、疱疹、结痂各期皮疹同时呈现，皮疹数目为数个至数百个不等，数目越多则全身症状越重。皮疹为向心性分布，主要位于躯干，次为头面部，四肢相对较少，手掌、足底更少。部分患者可在口腔、鼻、咽、眼结膜和外阴等黏膜处发生疱疹，易破裂形成溃疡，常有疼痛。水痘多为自限性疾病，10天左右自愈。

儿童患者全身症状和皮疹均较轻。成人及婴儿症状较重，易并发水痘肺炎。有免疫功能缺损者，易出现播散型水痘，病情重，高热及全身中毒症状重，皮疹多而密集，易融合成大疱型或出血性。还可有因继发细菌感染所致的坏疸型水痘，皮肤可见大片坏死，可因败血症死亡。妊娠早期感染水痘，可引起胎儿畸形、早产或死胎；母亲产前数日内患水痘，可发生新生儿水痘，病情常较危重。此外，重型水痘可并发水痘肺炎、水痘脑炎、水痘肝炎、间质性心肌炎、肾炎等。

(四)实验室检查

1.一般检查

白细胞总数正常或稍增高。

2.疱疹刮片

刮取新鲜疱疹基底组织涂片，用瑞特或姬姆萨染色可见多核巨细胞，用苏木素-伊红染色可查见细胞核内包涵体。

3.血清学检查

常用酶联免疫吸附法、补体结合试验等检测特异性抗体。补体结合抗体于病人出疹后1～4天出现，2～6周达高峰，6～12个月后逐渐下降。血清学抗体检查有可能发生与单纯疱疹病毒抗体的交叉反应。

4.病原学检查

(1)病毒分离：取病程3～4天疱疹液接种于人胚成纤维细胞，分离出病毒后可做进一步鉴定。

(2)抗原检查：对病变皮肤刮取物，用免疫荧光法检查特异性病毒抗原，敏感、快速，并容易与单纯疱疹病毒感染相鉴别。

(3)核酸检测：用聚合酶链反应(PCR)检测患者呼吸道上皮细胞和外周血白细胞中的特异性病毒DNA，是敏感、快速的早期诊断方法。目前许多PCR新技术如套式PCR、PCR-ELISA、PCR-微孔板杂交、PCR-RFLP和荧光定量PCR等也被用于疱疹病毒的检测。

(五)并发症

1.皮疹继发细菌感染

如皮疹继发化脓性感染、丹毒、蜂窝组织炎、败血症等。

2.水痘肺炎

原发性水痘肺炎多见于成人患者或免疫缺损者。轻者可无临床症状，仅X线检查有肺部浸润，重者有咳嗽、咯血、胸痛、发绀、呼吸困难等，严重者可于24～48小时内死于急性呼吸衰竭。继发性肺炎系继发细菌感染所致，多见于小儿。

3.水痘肝炎

可有血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高，少数可出现脑病-肝脂肪变综合征(Reye’s综合征)。

4.水痘脑炎

发生率低于1‰。多发生于出疹后1周左右，临床表现和脑脊液改变与一般病毒性脑炎相仿，病死率为5％～25％。可遗留神经系统后遗症。

(六)诊断

典型水痘根据流行病学资料及临床表现诊断多无困难，非典型患者须依赖于实验室检查确定。

(七)鉴别诊断

1.带状疱疹

老年人较多见，疱疹常沿一定的神经干路呈带状分布，不对称，局部灼痛明显。

2.脓疱疹

常发于鼻唇周围或四肢暴露部位，初为疱疹，继成脓疱，最后结痂，无分批出现，无全身症状。

3.丘疹样荨麻疹

婴幼儿多见，系皮肤过敏性疾病，皮疹多见于四肢，分批出现，为红色丘疹，顶端有小疱，壁较坚实，周围无红晕，不结痂。痒感显著。

(八)预后

预后一般良好。重症或并发脑炎者，预后差，甚至可导致死亡。

(九)治疗

1.一般治疗和对症治疗

患者应隔离。发热期应卧床休息，给予易消化食物和注意补充水分。加强护理，保持皮肤清洁，避免搔抓疱疹处以免导致继发感染。皮肤瘙痒者可用含0.25%冰片的炉甘石洗剂涂擦，疱疹破裂者可涂龙胆紫或抗生素软膏以防继发感染。

2.抗病毒治疗

早期应用阿昔洛韦(acyclovir)已证明有一定疗效，是治疗水痘-带状疱疹病毒感染的首选抗病毒药物。每日10～20mg/kg静脉滴注，每8小时一次，疗程7～10天。如皮疹出现24小时内进行治疗，则能控制皮疹发展，加速病情恢复。另外早期应用α干扰素亦能加速病情恢复。

3.防治并发症

继发细菌感染时应及早选用抗生素。因脑炎出现脑水肿者应给予脱水治疗。肾上腺皮质激素可导致病毒扩散，一般不宜使用，但病程后期水痘已结痂，若并发重症肺炎或脑炎，中毒症状重，病情危重者可酌情使用。

(十)预防

1.管理传染源

患者应在家隔离治疗至全部疱疹结痂或出疹后7天。

2.切断传播途径

应保持室内通风和换气，避免与急性期病人接触，患者污染物、用具可用煮沸或日晒等消毒。托儿机构应用紫外线消毒。

3.保护易感者

对于免疫功能低下者、使用免疫抑制剂治疗者、孕妇等，如有接触史，可使用丙种球蛋白0.4～0.6ml/kg，或带状疱疹免疫球蛋白0.1ml／kg，肌肉注射，可减轻病情。20世纪70年代国外研制的水痘病毒减毒活疫苗，对自然感染的预防效果为68%～100%，并可持续10年以上，有较好的预防效果。

二、带状疱疹

带状疱疹是潜伏于人体感觉神经节的水痘-带状疱疹病毒，经再激活后所引起的皮肤感染，临床特征为沿身体单侧感觉神经相应皮肤节段出现呈带状的成簇水疱，常伴有局部神经疼痛。

(一)流行病学

1.传染源

水痘和带状疱疹患者是本病的传染源。带状疱疹病人的传染源作用不如水痘病人重要，易感者接触带状疱疹病人可引起水痘而不会发生带状疱疹。

2.传播途径

病毒很可能通过呼吸道或直接接触传播，但一般认为带状疱疹主要不是通过外源性感染，而是潜伏性感染的病毒再激活所致。

3.易感人群

普遍易感，带状疱疹愈后极少复发。

4.流行特征

常年散发，发病率随年龄增长而增加，免疫功能低下者易发带状疱疹。

(二)发病机制与病理改变

初染水痘-带状疱疹病毒后，先引起原发感染水痘，然后病毒可潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节内，当机体受到某些刺激，致免疫功能下降时，如恶性肿瘤、使用免疫抑制剂、创伤、艾滋病、受寒、发热等时，导致潜伏的病毒激活而复制，病毒沿感觉神经离心传播至该神经支配的皮肤细胞内增殖，引起相应节段的皮肤出现疱疹，同时可引起神经节炎，使受累神经分布区域产生疼痛。

病变主要部位在神经和皮肤，病理变化主要是受累神经节炎症。局部可见单个核细胞浸润，神经细胞变性，核内可发现包涵体。病变严重者还可影响受染背根神经节的邻近神经组织。病变处皮肤可见表皮基底层和深部棘细胞层变性、肿胀，形成疱疹，疱疹基底部常可见到多核巨细胞和细胞核内嗜酸性包涵体。

(三)临床表现

潜伏期难以确定，出疹前数日可出现低热和全身不适，沿着神经节段的局部皮肤常有灼痒、疼痛、感觉异常，局部淋巴结可肿痛。1～3天后沿着周围神经分布区域皮肤出现红色斑丘疹，很快发展为水疱，疱疹从米粒大至绿豆大不等，分批出现，沿神经支配的皮肤呈带状排列，疱疹呈集簇状，数簇连接成片，簇间皮肤正常。带状疱疹多局限于身体一侧，皮损很少超过躯干中线。伴有显著的神经痛系该病突出特征。带状疱疹3天左右转为脓疱，1周内干涸，10～12天结痂，2～3周脱痂，疼痛消失，遗留暂时性淡红色斑或色素沉着，一般不留瘢痕。免疫功能严重受损者，病程可延长。

带状疱疹可发生于任何感觉神经分布区，但以脊神经胸段最常见，因此皮疹部位常见于胸部，约占50％，其次为腰部、面部等。病毒还可侵犯三叉神经眼支，致发生眼带状疱疹，病后常发展成角膜炎与虹膜睫状体炎，若发生角膜瘢痕可致失明。病毒偶可侵犯脑神经，出现面瘫、听力丧失、眩晕、咽喉麻痹等。黏膜带状疱疹可侵犯眼、口腔、阴道和膀胱黏膜。50岁以上带状疱疹患者易发生疱疹后神经痛，可持续数月乃至一年以上。

本病轻者可以不出现皮疹，仅有节段性神经疼痛，需靠实验室检测诊断。重型常见于免疫功能缺损者或恶性肿瘤病人，可发生播散性带状疱疹，于局部皮疹后1～2周全身出现水痘样皮疹，伴有高热和毒血症，甚至发生带状疱疹肺炎和脑膜脑炎，病死率高。

(四)实验室检查

1.脑脊液

出现带状疱疹脑炎、脑膜炎、脊髓炎者，其脑脊液细胞及蛋白质有轻度增加，糖和氯化物正常。

2.细胞学检查

将疱疹部刮取标本进行染色检查，可查见多核巨细胞和核内包涵体，但这些结果难以与单纯疱疹者鉴别。

3.血清学检查

可采用酶免疫法、补体结合试验检测水痘-带状疱疹病毒的特异性抗体。测得IgM抗体阳性或双份血清IgG抗体效价升高4倍以上，有诊断意义。

4.病原学检查

见水痘的病原学检查。

(五)诊断

典型病例根据单侧性、呈带状排列成簇的疱疹和伴有神经痛，诊断多不困难。非典型病例有赖于实验室检查。

(六)鉴别诊断

该病有时须与单纯疱疹鉴别，后者反复发生，分布无规律，疼痛不明显。出疹前应注意与胸膜炎、胆囊炎、肋软骨炎、肋间神经痛、流行性肌痛等鉴别。

(七)治疗

该病是自限性，治疗原则为止痛、抗病毒和预防继发感染等。

1.抗病毒治疗

免疫功能正常者，多不需要抗病毒治疗。免疫功能缺损者、累及三叉神经第一支有可能播散至眼球者、播散性带状疱疹者应早期接受抗病毒治疗。可选用阿昔洛韦，每日10～20mg/kg静脉滴注，每8小时一次，疗程7～10天。或阿糖腺苷、α干扰素等。

2.对症治疗

疱疹局部用阿昔洛韦溶液局部涂抹，可缩短病程。神经疼痛剧烈者，给镇痛药止痛，如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等。保持皮损处清洁，防止继发细菌感染。高频电疗法对消炎止痛、缓解症状、缩短病程疗效较佳。氦氖激光照射皮疹相关脊髓后根、神经节或疼痛区，有显著镇痛作用。

(八)预防

主要是预防水痘，现尚无有效办法直接预防带状疱疹。

(九)研究进展

近来,不断有学者发现新的水痘-带状疱疹病毒株，其病原学研究正在深入发展。新的检测方法如基因诊断也正在完善和应用于临床。

(杨清)

第八节  流行性腮腺炎

流行性腮腺炎(mumps)简称流腮，是由腮腺炎病毒(paramyxovirus parotitis)引起的常见急性呼吸道传染病,主要临床表现为唾液腺非化脓性肿胀疼痛。另外病毒还可侵犯各种腺组织、神经系统、心、肝、肾、关节等器官，引起睾丸炎、胰腺炎、脑膜脑炎、卵巢炎等并发症。本病多发生于儿童和青少年，近年来成人患者有所增加。

一、病原学

腮腺炎病毒属于副粘液病毒科、副粘液病毒属(Paramyxovirus)的单股RNA病毒。1934年从患者唾液中分离成功。病毒直径为100～200nm，球形。有脂蛋白包膜，表面有小突起的糖蛋白。腮腺炎病毒有两种抗原，核衣壳蛋白(nucleocapsid protein，NP)具有可溶性抗原，又称S抗原；含血凝素的神经氨酸酶糖蛋白(hemagglutinin glycoproteip)又称为V抗原。它们感染机体后产生相应的抗体。S抗体于感染后第7天即出现，并于2周内达到高峰，持续6～12个月以后逐渐降低，无保护性，可用于诊断。V抗体出现较晚，感染2～3周后才能测得，但存在时间较长，有保护作用。感染腮腺炎病毒后无论发病与否都能产生免疫反应，再次感染发病者少见。腮腺炎病毒只有一种血清型，较少变异，各毒株间的抗原性比较接近。人是腮腺炎病毒惟一的宿主。

腮腺炎病毒对物理和化学因素均敏感，l％甲酚皂溶液(来苏)、乙醇、0.2％甲醛溶液(福尔马林)等均能在2～5min内将其灭活，紫外线照射也可将其杀灭，加热至55～60℃10～20min即失去活力，37℃下可保持活性24小时。对低温有相当的抵抗力，4℃时可存活2个月以上。体外腮腺炎病毒能在许多哺乳类动物细胞系中和鸡胚中培养生长。

二、流行病学

1.传染源

早期患者和隐性感染者均是传染源。患者自腮腺肿大前7天至肿大后9天均可从唾液中检出病毒，因此在这2周内具有高度传染性。隐性感染者由于本身无症状，易被忽略而不予隔离，因此传播更广。

2.传播途径

主要通过飞沫传播，经呼吸道感染。

3.易感人群

人群对本病普遍易感。患者主要为儿童和青少年。1岁以内婴儿由于体内尚有来自母体的特异性抗体，因此发病者较少。成人中约80％曾患过显性或隐性感染而产生一定的特异性抗体，发病率较低，但近年有增多趋势。

得病后(包括隐性感染者)可获得持久免疫力，再发病者极少见。

4.流行特征

世界各地均有流行，全年均可发病，温带地区以春、冬季最多，夏季较少，热带无明显的季节性差异。本病在普遍使用疫苗前，由于易感人群每隔7～8年发生一次大流行，随着生活条件的不断改善及对易感人群进行预防免疫，其发病率已大大下降。但近10多年来在我国又有逐步上升趋势。

三、发病机制和病理改变

1.发病机制

腮腺炎病毒从呼吸道侵入人体后，首先在局部黏膜上皮组织和脸部淋巴结中大量增殖，然后进入血循环(第一次病毒血症)，经血流累及腮腺和中枢神经系统等组织，并在其中增殖，再次进入血循环(第二次病毒血症)，进一步波及未受累的其他脏器如睾丸、卵巢、胰腺、肠浆液造酶腺、胸腺、甲状腺、脑、脑膜、肝及心肌等，因此临床上出现不同器官相继发生病变。病程早期从口腔、呼吸道分泌物、血、尿、乳汁、脑脊液、胎盘和胎儿体内均可分离出病毒。实际上腮腺炎是一种系统的、多器官受累的疾病。

2.病理改变

本病主要病理特征为腮腺非化脓性炎症，腺体肿胀发红，有渗出物、出血性病灶和白细胞浸润。腮腺四周显著水肿，附近淋巴结充血肿胀。显微镜下可见腺上皮水肿、坏死，腺泡间血管有充血现象。导管的壁细胞肿胀，周围及腺体间质中有浆液纤维蛋白性渗出及淋巴细胞浸润，管内充塞破碎细胞残余及少量中性粒细胞，导致导管阻塞、扩张和淀粉酶潴留，淀粉酶排出受阻，经淋巴管进入血流，使血和尿中淀粉酶增高。腮腺导管的阻塞亦使唾液排出受阻，故摄食酸性食物时可因唾液分泌增加，唾液潴留而感胀痛。

腮腺炎病毒容易侵犯成熟的睾丸，引起睾丸曲精管上皮显著充血，有出血斑点及淋巴细胞浸润，在间质中可出现水肿及浆液纤维蛋白性渗出物。幼年患者则较少发生睾丸炎。胰腺感染腮腺炎病毒可发生充血、水肿、轻度退化及脂肪坏死。腮腺炎病毒侵犯到中枢神经系统则引致脑神经细胞变性、坏死、炎性浸润，也可见急性血管周围脱髓鞘。

四、临床表现

潜伏期14～25天，平均18天。患者多无前驱症状，而以耳下部肿大为首发病症。少数病例出现发热、头痛、肌肉酸痛、食欲不振、倦怠等前驱症状。数小时至1～2天后，出现颧骨弓或耳部疼痛，继而腮腺肿大、发热(自38～40℃不等)。临床症状轻重不一，成人患者一般较严重。本病特征性病变为腮腺肿胀，通常一侧先肿胀，1～4天(偶尔1周)后累及对侧，双侧肿胀者约占75％。但也有两侧同时肿胀者。典型者以耳垂为中心，向前、后、下发展，如梨形而具坚韧感，边缘不清。当腺体肿大明显时出现胀痛及感觉过敏，张口咀嚼及进酸性饮食时加剧。覆盖于腮腺上的皮肤紧张发亮，表面灼热，有触痛，但多不红。腮腺四周的蜂窝组织也可水肿，可上达颞部及颧骨弓，下至颌部及颈部，可累及胸锁乳突肌(偶尔水肿出现于胸骨前)而使面貌变形。腮腺肿大2～3天达高峰，持续4～5天后逐渐消退。整个病程约10～14天。

腮腺管口(位于上颌第二磨牙旁的颊黏膜上)在早期常有红肿，但挤压时无脓液流出。唾液分泌初期增加，继因潴留而减少，但口干症状一般不显著。颌下腺和舌下腺也可同时或单独被波及，颌下腺肿大时颈部明显肿胀，颌下可扪及柔韧而具轻触痛的椭圆形腺体；舌下腺肿大时可见舌下颈部肿胀，并出现吞咽困难。不典型病例可无腮腺肿胀而出现单纯睾丸炎或脑膜脑炎的症状，也有仅见颌下腺或舌下腺肿胀者。

五、实验室检查

1.一般检查

(1)常规检查：血常规示白细胞计数大多正常或稍增加，淋巴细胞相对增多。有并发症时白细胞计数可增高，偶有类白血病反应。尿常规一般正常，肾脏受累时尿中可出现蛋白尿、红白细胞等。

(2)血清和尿淀粉酶测定：90％的患者发病早期血清和尿淀粉酶增高，淀粉酶增高程度往往与腮腺肿胀程度成正比。无腮腺肿大的脑膜炎患者，血和尿中淀粉酶也可增高。故测定淀粉酶可与其他原因的腮腺肿大或其他病毒性脑膜炎鉴别。

(3)脑脊液检查：约半数腮腺炎患者在无脑膜炎症状和体征的情况下出现脑脊液中白细胞计数轻度升高，部分能从脑脊液中分离出腮腺炎病毒。

2.血清学检查

(1)抗体检查：ELISA法检测血清中NP的IgM抗体，阳性提示现症感染。有报告认为用于患者唾液检查阳性率也很高。

(2)抗原检测：近年来有应用特异性抗体或单克隆抗体来检测腮腺炎病毒抗原，可作早期诊断。

(3)血凝抑制试验(HAI)：腮腺炎患者的恢复期血清有强大抑制凝集作用，而早期血清的抑制作用则较弱，如两次测定效价相差4倍以上，则属阳性，但与其他副粘病毒感染有交叉反应。

3.病原学检查

(1)病毒分离：采用早期患者的唾液、尿、血、脑脊液以及腮腺、脑、甲状腺等组织接种于猴肾、Vero细胞和Hela细胞等可分离出腮腺炎病毒。3～6天内可观察到细胞病变。

(2)特异性核酸检测：近年有报道采用聚合酶链反应技术直接检测腮腺炎病毒核酸，可大大提高可疑患者的诊断率。

六、诊断和鉴别诊断

1.诊断

根据发热及以耳垂为中心的腮腺肿大，结合流行病学资料及接触史，诊断并不困难。如遇不典型的可疑病例，可按上述血清学检查及病原学检查进一步明确诊断。

2.鉴别诊断

(1)化脓性腮腺炎：常为一侧性腮腺肿大，局部红肿压痛明显，晚期有波动感，挤压时有脓液自腮腺管流出，不伴睾丸炎或卵巢炎，血象检查白细胞总数和中性粒细胞明显增高。

(2)其他病毒引起的腮腺炎：如甲型流感病毒和1、3型副流感病毒、A型柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒、淋巴脉络膜丛脑膜炎病毒、巨细胞病毒等均可引起腮腺肿大和中枢神经系统症状，需做血清学检查和病原学检查加以鉴别。

(3)其他原因所致的腮腺肿大：糖尿病、营养不良、慢性肝病或应用某些药物如碘化物、羟保泰松、异丙肾上腺素等均可致腮腺肿大，为对称性，无肿痛感，触之较软，不伴急性感染症状。过敏性腮腺炎、腮腺导管阻塞，均有反复发作史，且肿大突然，消肿迅速。单纯性腮腺肿大多见于青春期男性，系因功能性分泌增多，代偿性腮腺肿大，无其他症状。

(4)颈部及耳前淋巴结炎：肿大不以耳垂为中心，局限于颈部或耳前区，为核状体，较坚硬，边缘清楚，压痛明显，表浅者活动。血象检查示白细胞总数及中性粒细胞增高。

七、并发症

流行性腮腺炎病毒经常累及中枢神经系统或其他腺体或器官而产生症状。甚至某些并发症不仅常见而且可不伴有腮腺肿大而单独出现。

1.脑膜炎、脑膜脑炎、脑炎

多见于儿童患者，男孩多于女孩。一般在腮腺炎发生后4～5天发生，也有先于腮腺炎者。15%的病例可发生有症状的脑膜炎，出现头痛、嗜睡和脑膜刺激征。脑膜脑炎或脑炎患者，症状与其他病毒性脑炎相仿，头痛、呕吐等急性脑水肿表现较明显。预后多良好，个别脑炎病例也可导致死亡。可遗留耳聋、视力障碍等后遗症。

2.睾丸炎

腮腺炎病毒好侵犯成熟的生殖腺体，故此并发症多见于青春期以后的患者，小儿少见，其发病率占男性成人患者的14％～35％。常发生在腮腺肿大1周左右开始消退时，又出现高热，睾丸明显肿胀、疼痛，阴囊皮肤水肿也显著，鞘膜腔内可有黄色积液。一般约10天左右消退。病变多为单侧，约1／3的病例双侧受累。部分患者发生不同程度的睾丸萎缩，但很少引致不育症。附睾炎常合并发生。

3.卵巢炎

约占成年女性患者的5％～7％。症状较轻，有下腰部疼痛，下腹部轻按痛，月经周期失调，有时可扪及肿大的卵巢。一般不影响生育能力，迄今尚未见因此导致不育的报告。

4.胰腺炎

发病率低于10%，主要见于成年患者，儿童少见。常发生于腮腺肿胀后3天至1周，有恶心、呕吐、腹胀、中上腹剧痛和触痛。有时可扪及肿大的胰腺。胰腺炎症状多在一周内消失。由于单纯腮腺炎即引起血、尿淀粉酶升高，故血中淀粉酶不宜作诊断依据，血清脂肪酶升高有助于胰腺炎的诊断。

5.心肌炎

有4％～5％患者并发心肌炎。多见于病程第5～10天，可与腮腺肿大同时发生或在恢复期发生。表现为心率增快或减慢，心音低钝，心律不齐，暂时性心脏扩大，收缩期杂音。心电图可见窦性停搏，房室传导阻滞，ST段压低，T波低平或倒置，早搏等。严重者可致死。大多数仅有心电图改变(3％～15％)而无明显临床症状，偶有心包炎。

6.多发性神经炎、脊髓灰质炎

偶有腮腺炎后1～3周出现多发性神经炎、脊髓灰质炎，预后多良好。

7.其他

肾炎、乳腺炎、骨髓炎、肝炎、肺炎、前列腺炎、前庭大腺炎、甲状腺炎、胸腺炎、血小板减少、荨麻疹、急性滤泡性结膜炎、关节炎等均少见。可在腮腺炎发生前后发生。

八、预后

大多良好，病死率为0.5％～2.3％，主要死于严重并发症，如重型腮腺炎病毒性脑膜脑炎及心肌炎、肾炎等。

九、治疗

1.一般对症治疗

患者应卧床休息，呼吸道隔离直至腮腺肿胀完全消退。饮食以流质、半流质为宜，避免进酸性食物。保证液体摄入量。加强口腔护理，餐后用生理盐水漱口。高热患者可采用物理降温或使用解热剂。头痛或腮腺胀痛可用镇痛药。

可采用紫金锭或青黛散醋调局部外敷，也可用如意金黄散、芙蓉叶各30g研末，菊花9g浸汁加蜜糖适量拌和外敷，或用蒲公英、鸭跖草、水仙花根、马齿苋等捣烂外敷，可减轻局部胀痛。氦氖激光局部照射对止痛、消肿也有一定的效果。

2.抗病毒治疗

发病早期可试用利巴韦林每日1g，儿童15mg/kg静脉滴注，疗程5～7天。亦有报告用干扰素治疗成人腮腺炎合并睾丸炎患者，能使腮腺炎和睾丸炎症状较快消失。

3.并发症的治疗

(1)脑膜炎或脑膜脑炎：按病毒性脑膜炎处理。头痛剧烈者可用20％甘露醇脱水治疗及止痛药物治疗。脑炎症状明显者可按乙型脑炎治疗。必要时可应用皮质激素如强的松龙每日30～60mg或地塞米松每日5～10mg进行5～7日的短期治疗。

(2)睾丸炎：用棉花垫或丁字带托住肿大的睾丸可减轻疼痛，局部间歇进行冷敷。可早期使用皮质激素，以减轻局部损害，疼痛剧烈时可采用镇痛剂。

男性成年患者为预防睾丸炎的发生，在本病早期可应用己烯雌酚，每日3次，每次1mg口服。

十、预防

1.管理传染源

患者按呼吸道传染病隔离至腮腺肿大完全消退。

2.切断传播途径

对流行性腮腺炎易感者，应避免与流行性腮腺炎病人接触。

3.提高人群免疫力

目前国内外应用流行性腮腺炎减毒活疫苗。通常将腮腺炎活疫苗与麻疹、风疹疫苗同时联合使用。流行性腮腺炎活疫苗除皮内注射、皮下注射外，采用喷鼻或气雾吸入(在气雾室内进行)也可取得较好的效果。潜伏期患者接种可减轻发病症状。孕妇、先天或获得性免疫低下者以及对鸡蛋蛋白过敏者不能使用腮腺炎活疫苗。但应用腮腺炎疫苗免疫无症状的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的儿童，是被认可的。

十一、研究进展

更加快速、准确的病原学检测以及基因疫苗的研究正在不断深入。

(杨清)

第九节  肾综合征出血热

一、概述

肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS)是由病毒引起，由鼠类等传播的自然疫源性传染病。以往此病在中国和日本被称为流行性出血热，在朝鲜和韩国被称为朝鲜出血热，在前苏联被称为远东出血热和出血性肾炎，在玻利维亚被称为流行性肾病。1982年世界卫生组织将其统一命名为肾综合征出血热。

本病以发热、休克、充血、出血及急性肾功能衰竭为主要临床特征。主要分布于欧亚大陆，在我国已有半个世纪的流行史，全国除青海、新疆、台湾省外均有疫情发生。20世纪80年代中期以来，我国本病年发病数已逾10万，对我国农村人口的健康危害极大。

二、病原学

HFRS病毒首先由韩国李镐汪等人在1978年从该国汉滩河疫区捕获的黑线姬鼠肺组织中分离出，并根据分离地点称为汉滩病毒(Hantaan virus)。根据此病毒的形态学和分子生物学特征，目前已将其归入布尼亚病毒科 (Bunyaviridae)，另立为一个新属，命名为汉坦病毒属(Hantavirus)。汉坦病毒属至少有11种血清型，其中Hantavirus病毒型(Ⅰ型)、Seoul病毒型(Ⅱ型)、Puumala病毒型(Ⅲ型)、Prospect Hill病毒型(Ⅳ型)已被世界卫生组织汉坦病毒参考中心认定。其余血清型包括泰国病毒(thai virus，TV)、多布拉伐-贝尔格莱德病毒(dobrava-beigrade virus，DEOV)、索托帕拉病毒(hottapalaym virus，TPMV)、辛诺柏病毒(sinnombre virus，SNV)、elmoro canron病毒、khabarovsk病毒、leaky病毒、no segundo病毒、tula病毒等。我国目前明确发现的有血清Ⅰ型和血清Ⅱ型，两型病毒的抗原性有交叉。前者的主要动物宿主为黑线姬鼠，后者为褐家鼠。

病毒为圆形中等大小的颗粒，平均直径约120nm(90～160nm)，有双层包膜，表面有微突，包膜内为颗粒线状结构。病毒的核酸为单链、负性RNA型，分大(L)、中(M)、小(S)三种不同片段。病毒蛋白由四个结构蛋白组成，其中S基因编码核衣壳蛋白。M基因编码包膜糖蛋白，可分为G1和G2，L基因编码聚合酶。G1、G2蛋白上存在中和抗原和血凝素抗原，并能诱导中和抗体。

病毒对脂溶剂很敏感，不耐热，不耐酸，56～60℃时30分钟可灭活病毒。紫外线照射(50cm、30分钟)也可灭活病毒。一般消毒剂(碘酒、酒精、福尔马林等)均可将病毒杀灭。自然情况下，本病毒仅对人引起疾病。在宿主动物中表现为隐性持续感染，无症状及明显病变。

三、流行病学

1.宿主动物和传染源

鼠类是本病的主要传染源，包括黑线姬鼠、褐家鼠、大白鼠、棕背鼠、红背鼠、东方田鼠、黑线仓鼠、小家鼠、小白鼠。我国已查出53种以上动物可自然携带本病毒，除啮齿动物外，一些家畜也携带EHFV，包括家猫、家兔、狗、猪等，证明有多宿主性。在我国黑线姬鼠为野鼠型出血热的主要宿主和传染源，褐家鼠为城市型出血热的主要传染源，大林姬鼠是我国林区出血热的主要传染源。人不是本病的主要传染源。

2.传播途径

病毒能通过宿主动物的血及唾液、尿、粪便排出，鼠向人的直接传播是人类感染的重要途径。目前认为其感染方式是多途径的，可有以下几种：

(1)接触传播：由带病毒动物咬伤或有感染性的鼠排泄物直接接触皮肤伤口而致感染。

(2)呼吸道传播：通过鼠排泄物尘埃形成的气溶胶吸入而受感染。

(3)消化道传播：进食被鼠类携带病毒的排泄物所污染的食物可经口腔或胃肠道黏膜感染。汉坦病毒在食物中能存活48小时以上，且具有较强的感染性。

(4)虫媒传播：我国已发现革螨人工感染后一定时间内可在体内查到病毒，并可经卵传代，从恙螨也可分离到EHFV，因此螨类在本病毒对宿主动物传播中可能起一定作用。

(5)垂直传播：我国已从患病孕妇流产的死胎肺、肝、肾中查见EHFV抗原，并分离到病毒，并在胎儿上述器官组织查见符合EHFV感染引起的病理改变，均表明EHFV可经人胎盘垂直传播。

3.人群易感性

一般认为人群普遍易感，隐性感染率较低，为2.5％～4.3％。一般青壮年发病率高，二次感染发病罕见。

4.流行特征

(1)地区分布：本病主要分布在亚洲的东部、北部和中部地区，包括日本、朝鲜、前苏联及我国，其次为欧洲和非洲，美洲较少。我国疫情最重，目前我国流行趋势是老疫区病例逐渐减少，而新疫区则在不断增加。

(2)季节性和周期性：全年散发，但有明显的高峰季节，野鼠型发病高峰多在秋季，从11月到次年1月，少数地区春夏间有一发病小高峰。家鼠型主要发生在春季和夏初，从3月到5月。其季节性表现为与鼠类繁殖、活动及与人的活动接触有关。监测研究结果表明，我国流行性出血热具有周期性流行规律，大约10年出现一次流行高峰，流行强度持续时间较长。20世纪70年代以前为姬鼠型出血热流行，80年代初发现家鼠型出血热，进而又发现了混合型疫区存在，目前这种混合型疫区在我国出血热疫区中已占多数。高危人群主要为疫区青壮年农民。

四、病因及发病机制

根据对病理生理、病毒定位及免疫病理损伤的研究，有“病毒直接作用”和“免疫病理损伤”两个基本发病机理学说，目前倾向前者是直接致病因素，而免疫应答及一些炎性介质参与了该病的发病过程。

1.病毒直接作用

肾综合征出血热患者临床上均有病毒血症期，且有相应的中毒症状。而且不同血清型的病毒所引起的临床症状轻重不同。在肾综合征出血热患者大多数脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原，尤其是肾综合征出血热基本病变部位血管内皮细胞中。体外培养的正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，感染汉坦病毒后，出现细胞膜和细胞器的损害，说明细胞损害是汉坦病毒直接作用的结果。人体肝、肺、肾、骨髓及淋巴结等可能为本病毒感染的重要靶器官；单核巨噬细胞系统可能为重要的感染靶细胞。说明本病患者早期脏器内有病毒增殖，且对免疫器官、免疫细胞有直接损害，导致免疫功能失调，因而病毒的直接作用起着先导作用，是造成组织细胞损伤的始动原因。

2.免疫作用

(1)免疫复合物引起的损伤(3型变态反应)：本病患者早期血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物，近年来用免疫组化方法证明患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管均有特异性免疫复合物沉积，同时有补体裂解片段，故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的原因。

(2)其他免疫反应：汉坦病毒侵入人体后可引起机体一系列免疫应答。①血清早期特异性 IgE抗体升高，其上升水平与肥大细胞膜脱颗粒阳性率呈正相关，提示存在Ⅰ型变态反应；②肾综合征出血热患者血小板存在免疫复合物，电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，肾小管基底膜存在线状IgG沉积，提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型变态反应有关；③电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞，提示存在Ⅳ型变态反应。至于以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应在本病发病机制中的地位尚有待进一步研究。

3.各种细胞因子和介质的作用

汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质，引起临床症状和组织损害。如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，TNF是血管渗透性升高的重要因素，能引起休克和器官功能衰竭。此外，血浆内皮素、血栓素B_2
、血管紧张素Ⅱ等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功能衰竭的发生。

五、休克、出血和急性肾功能不全的发生机制

1.休克

在病程的3～7日，体温下降前后，常发生原发性休克。原发性休克发生原因是由于小血管通透性增加，大量血浆外渗，血液浓缩，血容量骤减所致，故称“感染中毒性失血浆性休克”。小动脉扩张、间质性心肌炎、DIC的发生亦可加重休克。以后在肾功能衰竭期间，因水盐平衡失调，继发感染和内脏大出血等可引起继发性休克。

2.出血

出血的因素较为复杂，有多种因素参与。可能在不同时期有不同因素，发热期出血是由于血管壁受损和血小板减少所致，后者可能与修补血管的消耗及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。休克期以后的出血加重，主要由于DIC所导致的消耗性凝血障碍，继发性纤溶亢进和内脏微血栓形成等。发病早期血中游离肝素增加，急性肾衰时尿毒症影响血小板功能也是出血的重要原因。

3.急性肾功能衰竭

其机理包括肾血流量不足，以致肾小球滤过率急剧下降，沉积在肾小球和肾小管基底膜的免疫复合物激活补体，导致肾小球基底膜和肾小管上皮细胞受损，细胞毒性T细胞亦能引起肾小管受损。肾间质水肿和出血，压迫肾小管，可使尿量减少，肾小球微血栓形成和缺血性坏死。肾素、血管紧张素的激活，使肾动脉收缩，因而肾皮质血流减少，肾小球滤过率下降。肾小管管腔可被蛋白、管型等阻塞，使尿液排出受阻。

六、病理

肾综合征出血热基本病变是小血管(包括小动脉、小静脉和毛细血管)内皮细胞肿胀，变性和坏死。皮肤、黏膜和各系统和组织器官有广泛充血、出血和水肿。

1.血管病变

全身小血管和毛细血管广泛性损害，表现为内脏毛细血管高度扩张、充血，腔内可见血栓形成。血管内皮细胞肿胀、变性，重者血管壁变成网状或纤维蛋白样坏死，内皮细胞可与基底膜分离或坏死脱落。

2.肾脏病变

肾脏肉眼可见肾脂肪囊水肿，出血，肾皮质缺血而苍白，肾髓质极度充血并有出血和水肿。镜检可见肾小球充血，基底膜增厚，肾近曲小管变性和肾小管受压而变窄或闭塞，肾间质炎性反应较轻，主要为淋巴细胞和单核细胞浸润。

3.心脏病变

心脏病变主要是右心房内膜下广泛出血，心肌纤维有不同程度的变性，坏死，部分可断裂。

4.其他脏器病变

脑垂体肿大，脑垂体前叶显著充血、出血和凝固性坏死，后叶无明显变化。肝肿大，可出现肝细胞变性、灶性坏死和融合坏死灶。脾肿大，脾髓质充血、细胞增生、脾小体受压萎缩。脑实质水肿和出血，神经细胞变性，胶质细胞增生。肺有充血、出血与水肿。肠道黏膜细胞水肿、变性和出血，出现后腹膜水肿，成胶冻样变性。

七、临床表现

潜伏期4～46日，一般为1～2周，典型病例有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期等5期经过，非典型或轻型病例可出现越期现象。而重症患者则出现发热期、休克期和少尿期之间的2期或3期重叠。

1.发热期

发热期主要表现为发热、全身中毒症状、毛细血管损伤和肾损害征。

(1)发热：多数患者突然起病，有畏寒、发热、头痛、乏力，体温在39～40℃之间，以稽留热和弛张热多见，热程多数为3～7天，少数达10天以上。一般体温越高，热程越长，则病情越重。热退后病情反而加重为重要的特点。

(2)全身中毒症状：表现为头痛、腰痛、眼眶痛，患者出现眼眶疼痛，以眼球转动时为甚。头痛、腰痛、眼眶痛一般称为“三痛”。头痛为脑血管扩张充血所致，腰痛与肾周围组织充血、水肿以及腹膜后水肿有关，眼眶痛是眼球周围组织水肿所致，重者可伴有眼压升高和视力模糊。病人可以出现胃肠中毒症状，如食欲减退、恶心、呕吐、呃逆，亦可有腹痛、腹泻，腹痛剧烈者，腹部有压痛、反跳痛，此类患者多为肠系膜局部极度充血和水肿所致。腹泻可带粘液和血，易误诊为肠炎或痢疾。

(3)毛细血管损害征：主要表现为充血、出血和渗出水肿。皮肤充血主要见于颜面、颈、胸等部潮红，重者呈“酒醉貌”。眼结膜充血、渗出和水肿主要表现在球结膜水肿，轻者眼球转动时球结膜有涟漪波，重者球结膜呈水泡样,球结膜呈片状出血，皮肤出血多见于腋下及胸背部，常呈搔抓样、条索状、点状瘀点。软腭呈针尖样出血点。有的患者有鼻出血、咯血、黑便或血尿。腰、臀部或注射部位可以出现大片瘀斑。部分患者亦可出现腹水，一般渗出水肿越重，以后的病情就越重。

(4)肾损害：主要表现在尿蛋白阳性，其特点为在病程早期突然出现大量的蛋白尿，镜检可发现管型等。

2.低血压休克期

主要为失血浆性低血容量休克的表现。

一般在发热4～6日，体温开始下降时或退热后不久，患者出现低血压，但轻型患者可以不发生低血压，重者发生休克，持续时间短者仅数小时，重症可达6日以上，可合并DIC、心力衰竭、水及电解质平衡失调。血压开始下降时四肢尚温暖，若血压继续下降则表现出心率加快，肢端发凉，尿量减少，烦躁不安，意识不清，口唇及四肢末端发绀，呼吸短促。此期出血及渗出表现均加重。且常因心肾功能衰竭造成死亡。此期也可不明显而迅速进入少尿期或多尿期。

3.少尿期

少尿期常与低血压休克期重叠或由发热期直接进入此期。低血压和少尿期重叠常为重型病例。也有病例跳过少尿期，直接进入多尿期。

少尿期的出现及持续时间：一般在病程的第5～8病日，早者第3病日，晚者第10病日，一般持续2～5天，重者可延长。

少尿强度：24小时<500ml者为少尿，<50ml者为无尿，有些病例少尿不明显，但存在氮质血症，称之为“无少尿型肾功能衰竭”。

临床表现：少尿期的主要表现是尿毒症、酸中毒和水、电解质紊乱。由于肾功能衰竭，肾脏排泄功能障碍，体内大量代谢物及液体潴留，电解质平衡紊乱，出现氮质血症或尿毒症、酸中毒、高血容量综合征，表现为厌食恶心、呕吐、腹胀、头晕头痛、烦躁、嗜睡甚至昏迷、抽搐，出血现象加重，皮肤大片瘀斑，少数患者尚可出现颅内出血或其他内脏出血。高血容量综合征时出现头胀痛，体表静脉充盈，收缩压增高，脉压差增大而使脉搏宏大，脸部胀满和心率增快。红细胞、血红蛋白、红细胞压积下降。酸中毒表现为呼吸增快或库氏(Kussmaul)深大呼吸。水和电解质紊乱由于水钠潴留，使组织水肿加重，甚至可出现腹水。电解质紊乱主要是高血钾、低血钠和低血钙，少数亦可发生低血钾和高血镁，高血钾和低血钾均能引起心律紊乱，低血钠表现为头昏、倦怠，严重者可有视力模糊和脑水肿。低血钙可引起手足抽搐。

本期病情轻重与少尿持续时间和氮质血症的高低相平行。若BUN每日上升21mmol／L以上为高分解型肾功能衰竭，预后较差。此期病死率最高。

4.多尿期

肾脏组织损害逐渐修复，但由于肾小管回吸收功能尚未完全恢复，以致尿量显著增多，24小时尿量达2000ml以上为多尿。也有患者可以从发热期或低血压期直接进入此期。多尿期一般出现在病程第9～14天，持续时间短者1天，长者可达数月。

根据尿量和氦质血症情况可分为三期：

(1)移行期：移行期每日尿量由 500ml增至2 000ml，此期虽尿量增加，但BUN和肌酐(creatinine，Cr)等因肾功能尚未恢复反而升高，氮质血症、高血压临床症状仍可继续存在，可出现多种并发症。

(2)多尿早期：每日尿量超过2 000ml，氮质血症尚未改善，症状仍重。

(3)多尿后期：尿量每日超过3 000ml，氮质血症逐步下降，精神食欲逐日好转，此期每日尿量可达 4 000～8 000ml，少数可达 15 000ml以上。由于集合管对垂体后叶分泌的加压素反应能力下降，尿液浓缩功能缺陷，此时若水和电解质补充不足，可发生低血钠、低血钾等症状，如果继发感染，可发生继发性休克。若尿量多而未及时补充水和电解质，亦可发生电解质平衡失调(低钾、低钠等)及第二次休克。本期易发生各种继发感染。

5.恢复期

随着肾功能的逐渐恢复，尿量减至2000ml以下时，即进入恢复期。尿液稀释与浓缩功能逐渐恢复，精神及食欲逐渐好转，体力逐渐恢复。一般需经1～3个月。

少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等病症。

临床分型按病情轻重可分为5型：

轻型：①体温39℃以下，中毒症状轻；②血压基本正常；③出血现象少，仅有出血点；④肾损害较轻，尿蛋白在“+～++”，无明显少尿期。

中型：①体温在39～40℃，中毒症状较重，外渗现象明显；②收缩压低于12.0kPa(90mmHg)，或脉压小于3.5kPa(26mmHg)；③皮肤、黏膜出血现象明显；④肾损害明显，尿蛋白可达“+++”，有明显少尿期。

重型：①体温≥40℃，全身中毒症状及外渗现象严重，可出现中毒性精神症状；②收缩压低于9.3kPa(70mmHg)或脉压小于3.5kPa(26mmHg)；③皮肤、黏膜出血现象较重。如皮肤瘀斑、腔道出血；④肾损害严重，少尿期持续在5日以内或尿闭2日以内者。

危重型：在重型基础上，出现以下情况之一者。①难治性休克；②有重要脏器出血；③少尿超过5天以上，或尿闭2天以上，或尿素氮超过42.84/mmol/L；④心力衰竭、肺水肿；⑤中枢神经系统合并症；⑥严重继发感染。

非典型型：发热38℃以下，皮肤黏膜可有散在出血点，尿蛋白可疑阳性，血、尿特异性抗原或抗体阳性者。

家鼠型出血热的临床特点：与野鼠型相比，家鼠型轻型较多，5期经过多不全。发热期较短，热退则多数病情减轻，腰痛及眼眶痛不显著，消化道症状较轻；低血压期与少尿期轻或无；多尿期与恢复期亦较短；出血、肾损害与渗出水肿均较轻；合并症少，但肝脏受损较野鼠型明显，病死率低。

儿童出血热临床特点：发病急，热型不规则，热度较高，易出脑膜刺激征，但全身中毒症状轻，消化道症状明显，可出现肝大，肝功能变化明显，缺乏典型的“三红”表现，仅表现为面部充血潮红，三痛以头痛最明显。出血倾向不显著，仅表现为皮肤出血点，腔道出血少见。低血压休克发生率低且持续时间短，但多尿期明显。病情较轻，以轻中型病例多，死亡率低。

老年人出血热的临床特点：①临床表现不典型，热度低，高热者少，出血点也不典型。②病情重，低血压休克发生率高，出现时间早，肾损害多严重，少尿及尿闭发生率高。③合并症多，常出现各种并发症，如消化道大出血、肺水肿、感染及中枢神经系统并发症。④重型和危重病例多，病死率高。

八、并发症

1.腔道大出血及颅内出血

大量胃肠道出血、咯血、颅内出血。

2.心功能不全、肺水肿

多见于休克及少尿期。

3.成人呼吸窘迫综合征(ARDS)

多见于低血压休克期及少尿期，患者胸闷、呼吸极度窘迫，两肺有干湿性罗音，血气分析可有动脉血氧分压显著降低，预后严重，病死率高。

4.继发感染

少尿期至多尿期易并发肺炎、尿路感染、败血症及真菌感染等。

九、实验室检查

(一)常规检查

1.血液分析

(1)白细胞：早期白细胞总数正常或偏低，3～4日后即明显增高，多在15×10^9
～30×10^9
/L，中性粒细胞明显左移，并可出现幼稚细胞，呈现类白血病反应。异型淋巴细胞在1～2病日即可出现，且逐日增多，达7%以上时，对诊断有参考价值。

(2)红细胞和血红蛋白：发热期后期，低血压休克期患者明显上升，少尿期下降，其动态变化可作为判断血液浓缩与血液稀释的重要指标。

(3)血小板：全病程均有不同程度降低，第2病日即降低，低血压期及少尿期最低，并有异型、巨核血小板出现，多尿后期始恢复。血小板显著减少是本病的特征性表现。

2.尿常规

显著的蛋白尿是本病的重要特点，也是肾损害的最早表现。其主要特征为：在发热早期尿中即开始出现蛋白，并发展迅速，可在1天内由“+”突然增至“+++”或“++++”。少尿期达高峰，以后逐渐下降，尿中还可有红细胞、管型或膜状物(是凝血块、蛋白质与坏死脱落上皮细胞的混合凝聚物)，此外尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，这是汉坦病毒的包膜糖蛋白在酸性条件下引起泌尿系统脱落细胞的融合，这些融合细胞中能检出汉坦病毒抗原。故早期应多次查尿常规，有助于诊断。

(二)血液生化检查

1.尿素氮及肌酐

低血压休克期尿素氮及肌酐轻、中度增高。少尿期至多尿期早期达高峰，以后逐渐下降，升高程度及幅度与病情成正比。

2.二氧化碳结合力

发热后期二氧化碳结合力即下降，低血压休克期明显，少尿期亦有下降，多尿期逐渐恢复至正常。

3.电解质

血钾在发热期可有降低，休克期仍低，少尿期上升为高血钾，多尿期又降低。但少尿期亦有呈低血钾者。血钠及氯在全病程均降低，以休克及少尿期最显著。血钙在全病程中亦多降低。

(三)凝血功能检查

一般血小板均减少而且功能降低，有DIC者，在高凝阶段，凝血时间缩短，但为时较短，不易观察。其后转为低凝血阶段和继发性纤溶亢进。低凝阶段，表现为凝血因子大量消耗，血小板下降，凝血酶原和部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原降低。继发性纤溶亢进表现为凝血酶凝固时间延长，纤维蛋白降解物增加及优球蛋白溶解时间缩短。

(四)免疫学检查

在急性期细胞免疫功能普遍低下，尤以休克期为甚，其下降幅度与病情严重程度相平行，至多尿期渐回升。在EHF患者病程中存在着调节性T细胞数量和功能失常，表现为病初自发性抑制性T细胞(STs)活性明显低下，CD_8
细胞百分数增加，CD_4
/CD_8
比值倒置，增加的CD_8
细胞属于细胞毒性T细胞。

血清免疫球蛋白测定可见IgM和IgA增高，早期尤其以IgM增高显著。急性期补体水平下降，血清总补体及补体C_3
、C_4
含量，在发热期即开始下降，低血压期及少尿期尤为显著，病情危重者明显降低。免疫复合物检出率增高，早期即出现循环免疫复合物。肾组织做电镜或免疫荧光检查，在肾小球基底膜见有免疫复合物沉积。

(五)特异性血清学检查

因病毒的分离成功，现已经建立了特异性诊断技术，并由检测抗体发展到细胞内抗原和尿中可溶性抗原均可检测。近来已将分子生物学技术如斑点杂交、原位杂交及聚合酶链反应(PCR)试用于出血热的诊断及发病机理研究。主要的几种方法如下：

1.免疫荧光技术(IFAT)

免疫荧光技术为常规方法之一。用间接免疫荧光法检测患者血清特异性IgM和IgG抗体，前者在第1病日即可检出，第2病日阳性率为88.2%，第3病日达100%；IgG在第2病日即可检出，第4～5病日阳性率达75%。直接免疫荧光法，可检出白细胞及尿沉渣细胞内病毒抗原，用于早期诊断。

2.酶联免疫吸附试验(ELISA)

用双抗体夹心法检测可溶性抗原，用竞争法检测阻断抗体，特异、敏感，又可避免需要荧光显微镜。EHF-IgM捕获法ELISA(Mac-ELISA)以不同病日血清IgM检出率为97.7%。特异性IgM抗体1∶20为阳性，IgG1∶40为阳性，一周后滴度上升4倍则有诊断价值。

3.免疫粘附血凝法(IAHA)

用于检测抗体，其抗体滴度与免疫荧光抗体滴度相仿，又可区别不同类型病毒抗体。

4.反向被动血凝法(RPHA)

用于检测体液病毒抗原，与ELISA法滴度基本一致。

5.放射免疫法(RIA)

国外用固相放射免疫法与ELISA进行诊断及血清流行病学调查，其敏感性较免疫荧光法高10倍以上。

6.空斑减少中和试验(PRNT)

中和抗体是EHFV感染后产生的一种重要抗体，是目前用于病毒血清学分型的主要依据。本法要求严格，操作复杂费时，难以在一般试验室开展。中和效价的高低与病型轻重有关，即重症患者低，中型患者较高。

7.放射免疫沉淀试验(RIP)

有报告用RIP对83份不同病日患者血清进行测定，抗EHFV-NP(核蛋白)抗体最早出现，大多在第4病日便可测出，其后为抗G2(糖蛋白)，抗G1仅在少数标本中能测出。三种病毒结构蛋白抗体滴度也是抗NP最高，抗G1最低。

8.应用cDNA探针检测EHFV-RNA的研究

最近国内外先后获得了病毒的M、S片段的多个cDNA克隆，可用于制备检测EHFV核酸的探针。检测EHF患者血液、尿液和外周血淋巴细胞中的EHFV核酸，具有较好的特异性和较高的敏感性，为发病机理和诊断研究提供了先进手段。

(六)其他检查

有50％左右的患者出现血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高。有的患者心电图可出现窦性心动过缓，传导阻滞和心肌受损的表现。部分患者眼压增高，若明显增高者常预示为重症。脑水肿患者可见视乳头水肿和静脉充血、扩张。约30％患者有肺水肿或瘀血的胸部X光表现，约20％患者出现胸腔积液和胸膜反应。

十、诊断

主要依靠特征性的临床症状和体征，结合实验室检查和流行病学资料而作出诊断。对不典型病例确诊较困难的，必须经特异性血清学诊断方法确诊。

1.流行病学资料

在发病季节，于病前2个月曾在疫区居住或逗留过，并与鼠类或其他宿主动物有直接或间接的接触史。

2.临床特点

本病典型病例具备发热、出血、肾损害三大主征，起病急，有发热和头痛、腰痛、眼眶痛(三痛)，毛细血管中毒征如面、颈、上胸部潮红(三红)，重者呈酒醉貌；眼球结合膜渗出水肿、咽部及软腭充血；咽部、腋下、前胸等部位可见出血点(针尖大小的点状、条索状抓痕样、簇状)；注射部位有大小不等的瘀斑，肾区有叩击痛。

典型病例其病程中有发热、低血压、少尿、多尿及恢复期5期经过。重者可有两期或三期重叠现象，轻者可出现越期。

3.实验室检查

早期即可出现白细胞计数增高、血小板减少、异型淋巴细胞。尿蛋白大量出现，尿中带膜状物尤其具有临床意义。血清、血细胞和尿中检出肾综合征出血热病毒抗原和血清中检出特异性IgM抗体可以确诊。特异性IgG抗体需双份血清效价升高4倍以上者有诊断意义。聚合酶链反应(PCR)检测汉坦病毒的RNA有助于早期和非典型患者的诊断。

十一、鉴别诊断

1.发热期

应与上感、流感、流脑、败血症、斑疹伤寒、钩端螺旋体病等鉴别。

2.低血压休克期

应与休克型肺炎、暴发型流脑、败血症休克等鉴别。

3.出血症状

应与血小板减少性紫癜、伤寒肠出血、溃疡病出血等鉴别。

4.肾损害症状

应与肾小球性肾炎、急性肾盂肾炎及其他原因的肾功能不全相鉴别。

5.腹痛者

应与外科急腹症，如急性阑尾炎、腹膜炎、肠梗阻及急性胆囊炎相鉴别。

6.类白血病样血象

应与急性粒细胞性白血病鉴别。

十二、治疗

以综合治疗为基础，早期应用抗病毒药物，中期以对症治疗为主。治疗原则“三早一就”，即早发现，早休息，早治疗，就近治疗。把好四关(休克、出血、肾衰和感染)对减轻病情、缩短病程和降低病死率具有重要意义。

1.发热期治疗

治疗原则：抗病毒、减轻外渗，改善中毒症状和预防DIC。

(1)一般治疗：早期应严格卧床休息，避免搬动，以防加重休克，给予高营养、高维生素及易消化的饮食。对呕吐不能进食者应静脉补充葡萄糖液和电解质溶液，以维持体内环境的相对稳定。高热者给予物理降温，慎用发汗退热药物，以免出汗太多，使低血压休克期病情加重。

(2)补充液体：发热期补液量可参照体温、血液浓缩及血压情况掌握，有少尿倾向，应区别是肾前性还是肾性，做到合理补液。

补液以平衡盐液为主，同时注意热量摄取。部分患者发热后期中毒症状重，有恶心、呕吐，应依照病情调整酸碱平衡。在发热后期，尿量减至1 000ml/日以下时，更应注意合理补液治疗。

(3)抗病毒治疗：发热期患者，特别是在第5病日前，可应用利巴韦林(病毒唑 ribavirin) 进行抗病毒治疗，能抑制病毒，减轻病情和缩短病程。病毒唑 也叫三氮唑核苷，系一人工合成的广谱抗病毒药，对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用。该药大剂量可引起贫血、白血球减少等造血系统改变，停药后可恢复，孕妇忌用，严重贫血者慎用。目前尚无统一的用法，华中科技大学同济医院及西安医大用量为700～750mg/d或1000mg/d，加入葡萄糖液200ml内静脉滴注，或分2次各加入250ml葡萄糖液中静滴，连用3天。武汉大学医学院与美国协作治疗用量为；首次33mg/kg，以后1～4日为每6小时16mg/kg，5～7日为8mg/kg，每8小时1次，每次量加入50ml生量盐水中静滴。

(4)改善中毒症状：中毒症状重者可选用地塞米松5～10mg加入液体稀释后缓慢分次静滴。

(5)预防DIC：根据出血情况，酌情选用止血敏，可给予低分子右旋糖酐250～500ml/日，降低血液的粘滞性，以防止DIC发生。中毒症状重，瘀点迅速增多，尿蛋白明显上升，有DIC指征者，在检验的监测下，可予肝素治疗。

(6)免疫血清治疗：西安医大以EHF患者病后6个月内免疫血清(IgG滴度1∶20480)，采用双盲法治疗100例EHF患者，表明治疗组退热加快，中毒症状消失早，球结合膜水肿及出血停止快，尿蛋白转阴时间缩短，92%患者越过低血压期及少尿期，血小板回升正常快，CIC及EHFV抗体滴度降低。

2.低血压休克期治疗

治疗原则：快速、适当补充血容量，积极纠正酸中毒和改善微循环。

(1)扩充血容量：扩容治疗是抗休克的最基本手段。应早期、快速、适量补充平衡盐液及胶体液。病程的早期即应扩容补液。静脉快速滴注，争取4小时内血压稳定。但要适量，避免补液过多引起肺水肿、心衰。快速补液应注意液体温度及心肺情况，对老年人心功能不良者，应适当减慢。

补液量是否合适，要观察是否达到下列五项指标。①收缩压达12.0～13.3kPa(90～100mmHg)；②脉压差大于3.5kPa(26mmHg)；③心率100次/分左右；④微循环障碍缓解；⑤红细胞、血色素及红细胞压积接近正常。

晶胶比例：平衡盐液与低分子右旋糖酐比例一般为3∶1。外渗明显，休克较重者，低分子右旋糖酐量可适当加大，但24小时内最多一般不超过1000ml。在治疗休克过程中，应测定患者血浆胶体渗透压，低者，应先输注胶体液，包括低分子右旋糖酐、全血(新鲜血)、血浆等，补充血容量和纠正胶体渗透压，可使血压稳定恢复，及早逆转休克。

(2)纠正酸中毒：低血压和休克往往伴有代谢性酸中毒。纠正酸中毒药物首选为5%碳酸氢钠，轻症酸中毒输注150～250ml，重者可输注300～500ml。由于 5％碳酸氢钠溶液渗透压为血浆的 4倍，不但能纠酸尚有扩容作用。

(3)血管活性药：如血容量基本补足，血红蛋白量恢复正常，而血压仍不稳定时，可酌情选用血管活性药。多巴胺：一般用10～20mg／100ml静滴。阿拉明：10～20mg静滴，一般浓度不超过30%，缓慢静滴(20滴/分左右),可同时用地塞米松5～10mg静脉滴注。

(4)其他：在休克时如伴有DIC或继发纤溶发生应结合实验室检查给以肝素或抗纤溶药物治疗。出现心衰时可先用西地兰0.4mg或毒毛旋花子甙K1.25～0.25mg，加入葡萄糖液中静脉推注，6～8小时后可重复1次。

3.少尿期治疗

治疗原则为“稳、促、导、透”即稳定机体内环境，促进利尿，导泻和透析治疗。

(1)稳定内环境：

①热量平衡：为减少氮质血症发展，每日糖量供给200～300g，主要输入高渗葡萄糖液，以减少体内蛋白质的分解，必要时加用适量胰岛素。亦可用能量合剂：辅酶A、ATP及细胞色素C等，同时可给予蛋白合成激素如苯丙酸诺龙等。

②维持水、电解质平衡：应限制进液量，每日入量以前一日尿量及吐泻量加500～700ml为宜，应以高渗糖为主，少尿时多有高血钾，一般应限制含钾药剂的应用。本期血钠降低多是稀释性低钠，不需补钠。

③维持酸碱平衡：对重度酸血症，可酌情选用碳酸氢钠。

④稳定血压：血压高于21.3/13.3kPa(160/100mmHg)，可用利血平等。

(2)促进利尿：一般宜早期应用，由于部分患者少尿期与休克期重叠，因此少尿早期需与休克所致肾前性少尿相鉴别，若尿比重＞1.20，尿钠＜40mmol／L，尿尿素氮与血尿素氮之比＞10∶1，应考虑肾前性少尿。可输注电解质溶液500～1000ml，并观察尿量是否增加。亦可用20 ％甘露醇100～125ml静脉注射，观察3小时，若尿量不超过100ml，则为肾实质损害所致少尿。

①渗透性利尿剂(20%甘露醇液)：酌用20%甘露醇125ml／次静滴或静推，以减轻肾间质水肿。用药后无利尿效果或血压上升者，即应停用，以免发生心功不全。

②利尿剂：常选用速尿，速尿：40～100mg/次，每日2～4次。在肾实质严重损害时，往往无效，不宜盲目加大剂量。

③血管扩张剂：可试用酚安拉明10mg或山莨菪碱10～20mg静脉滴注，每日2～3次，

(3)导泻疗法：可缓解尿毒症，减少高血容量综合征，防止肺、脑水肿，降低血钾。常用甘露醇粉或中药大黄等。①甘露醇粉：每次25～40g，每日 2～3次；或用20％甘露醇液体200ml口服；②大黄30g用开水泡后冲服，重度恶心、呕吐、消化道大出血者禁用。

(4)放血疗法：宜严格掌握指征，由高血容量引起的急性心衰肺水肿，其他疗法效果不佳时可用之，每次放血300～400ml。

(5)透析疗法：有腹膜透析法和血液透析法(人工肾)，效果良好，但应掌握透析指征：①少尿超过5天或尿闭2天以上，经利尿等治疗无效；②尿毒症日趋严重，血尿素氮和血肌酐高于正常4～5倍以上；③高血容量综合征经保守治疗无效，伴肺水肿、脑水肿；④合并高血钾，心电图出现高钾图像，用一般方法不能缓解者；⑤凡进入少尿期后，病情发展迅速，早期出现意识障碍，持续性呕吐、大出血、尿素氮上升速度快，应尽早透析。

4.多尿期治疗

多尿期治疗原则是及时补足液体及电解质，防止失水、低钾与低钠，防止继发感染。移行期及多尿早期，治疗方法同少尿期，但水及电解质应随尿量增加而予以补充。补充原则为量出为入，以口服为主，必要时采取静脉输液，注意钠、钾的补充。逐步恢复正常饮食，补充维生素和电解质，但蛋白质饮食要注意逐渐增加。由于免疫功能下降，易发生呼吸道和泌尿系感染，若发生感染应及时诊断和治疗，忌用对肾脏有毒性作用的抗生素。

5.恢复期治疗

治疗原则为补充营养，逐步恢复工作。出院后应休息1～2个月，逐渐增加活动量。定期复查肾功能，血压和垂体功能，如有异常应及时治疗。

6.并发症治疗

(1)心衰、肺水肿：①减慢输液速度，取半卧位，保持呼吸道通畅；②吸氧；③苄胺唑啉，一般应用5～10mg加入10%葡萄糖液250ml缓慢静滴；④强心利尿，可选用毒毛旋花子苷K、西地兰、氨茶碱等；⑤根据具体情况给以降压、导泻、放血、或透析等措施。

(2)高血钾处理：①25%葡萄糖液200ml，加入适量胰岛素，缓慢静滴；②10%葡萄糖酸钙20ml，加入50%葡萄糖液20ml，缓慢静推；③5%碳酸氢钠80～100ml缓慢静滴，有高血容量者不用；④经上述处理无效者可进行透析。

(3)中枢神经系统合并症治疗：出现抽搐时应用安定10～20mg／次静脉注射或异戊巴比妥钠0.2～0.4g，生理盐水稀释为20ml后静脉注射，脑水肿或颅内出血所致颅内高压者应用甘露醇静脉注射，必要时进行透析治疗。

(4)防治继发性感染：早期发现感染病灶，合并细菌感染时，可根据情况选用青霉素、氯霉素、红霉素等，对肾脏损害的卡那霉素、庆大霉素应慎用或不用。二重感染，可根据菌株种别进行治疗。

(5)消化道出血：如为DIC消耗性低凝血期，宜补充凝血因子和血小板。如为 DIC纤溶亢进期，可应用六氨基己酸1g或对羧基苄氨400～600mg静脉滴注，每天2～3次。若是肝素类物质增高所致出血，则用鱼精蛋白静脉注射。

(6)呼吸窘迫综合征：可应用大剂量肾上腺皮质激素地塞米松20～30mg q8h静脉注射，此外应限制入水量和进行高频通气或用呼吸机进行人工终末正压呼吸。

十三、预后

本病病死率差别较大，野鼠型高，家鼠型低；以前病死率高达20％～40％，近年已降至5%左右。病死率高低不同的原因除与病型不同、轻重有关外，与治疗早晚，措施得当与否有很大关系。死亡原因主要有：休克、肺水肿、心功能不全、尿毒症、腔道大出血以及继发感染等。病后恢复一般不留后遗症，少数重型病人可在病后遗有腰痛、多尿症状达1年以上。

十四、预防

1.疫情监测

由于新疫区不断扩大，因此应做好鼠密度、鼠带病毒率、易感人群监测工作。

2.防鼠灭鼠

应用药物、机械等方法灭鼠，一般认为灭鼠后D型病毒的发病率能较好地控制和下降。

3.做好食品卫生和个人卫生防护

防止鼠类排泄物污染食品，不用手接触鼠类及其排泄物，动物实验时要防止被实验鼠咬伤。

4.疫苗注射

目前我国研制的沙鼠肾细胞灭活疫苗(Ⅰ型)、地鼠肾细胞灭活疫苗(Ⅱ型)和乳鼠脑纯化汉滩病毒灭活疫苗(Ⅰ型)，已在临床试用，有 88％～94％能产生中和抗体，但持续3～6个月后抗体明显下降，一年后需加强注射。我国的重组疫苗亦在研究中。

十五、研究进展

现在可供选用的出血热疫苗有3种，即沙鼠肾细胞Ⅰ型疫苗、地鼠肾细胞Ⅱ型疫苗和乳鼠脑细胞Ⅰ型疫苗。接种时要选择与当地流行型一致的疫苗，在流行前14～30天完成注射。全程免疫3针，抗体阳转率可达85%～100%，保护率在90%以上。如注射两针则抗体阳转率仅50%，抗体水平也低。流热疫苗安全可靠，无严重不良反应，局部和全身轻度反应发生率在1%以下。3针免疫1年后中和抗体明显下降，加强1针抗体水平迅速上升，可达初免抗体水平的2～3倍，因此免疫1年后要加强注射1针。

“九五”期间，我国再度将流行性出血热疫苗免疫效果及免疫策略研究列为国家重大科技攻关课题。由中国预防医科院流行病学微生物学研究所牵头，36个单位180多位科研人员协作，采取现场与实验室结合的方法，并于8个疫情高发省的24个科研现场整群随机抽样将人群分为疫苗接种组和对照组，进而联合展开安全性、血清学效果、预防效果观察。近6年的观察结果表明，在14万多名疫苗接种者中，中、强反应率较低(沙鼠苗为0.56％，地鼠苗为1.57％，鼠脑苗为3.26％)，未发现不安全病例。接种组17例病人与对照组495例病人比较，临床分型无显著性差异；流行高峰期发现接种者有119人自然感染了汉坦病毒，但均为不显著感染而未出现临床症状。血清学检测显示，基础免疫后14天，沙鼠苗中和抗体阳性率57.81％，鼠脑苗50.09％，地鼠苗82.46％；免疫后第5年分别降为8.97％、11.76％和18.75％。而流行病学观察显示，3种疫苗对人群保护效果均较好，沙鼠苗、地鼠苗基础免疫后5年及鼠脑苗基础免疫后4年，免疫人群保护率均为100％。

同时进行的免疫策略研究表明，同型疫苗用于同型疫区，Ⅱ型疫苗用于混合型疫区和Ⅰ型疫区，Ⅰ型疫苗用于姬鼠型为主混合疫区，在观察的4年间均取得了满意的预防效果。

目前我国已经研制出灭活疫苗和鼠脑提纯疫苗，并正式投放市场，减毒活疫苗和基因工程疫苗处于探索阶段。通过在我国许多省区大面积应用灭活疫苗和鼠脑提纯疫苗，认为疫苗的安全性及近期和中期流行病学防病效果均较好。据陈化新统计，我国1993～1994年试生产的EHF沙鼠肾细胞Ⅰ型灭活疫苗、乳鼠脑纯化Ⅰ型灭活疫苗、地鼠肾细胞Ⅱ型灭活疫苗的近期(基础免疫后1年)和中期(基础免疫后2年)平均保护率：地鼠疫苗分别为97.81%、88.73%,上海沙鼠疫苗94.08%、92.17%,天元沙鼠疫苗100%、100%,鼠脑疫苗88.45%、100%。

(杨丽华)

第十节  流行性乙型脑炎

流行性乙型脑炎(epidemic encephalitis B)简称乙脑，是由嗜神经的乙脑病毒所致的中枢神经系统传染病。经蚊虫等吸血昆虫传播，流行于夏秋季，多发生于儿童，临床上以高热、意识障碍、惊厥、呼吸衰竭及脑膜刺激征为特征。部分患者留有严重后遗症，重症患者病死率较高。乙脑于1935年在日本发现，故又称为日本乙型脑炎。

一、病因

乙脑病毒是一种披膜病毒科(Togavirus)，虫媒病毒属(Flaviviruses)病毒。此病毒为嗜神经病毒，主要引起中枢神经系统感染。病毒的直径为15～22nm，在电子显微镜下观察此病毒颗粒，内含核糖核酸的核心，包含脂蛋白的封套，外为含糖蛋白的表面突出物，此表面突出物具有血凝活性。乙脑病毒在56℃的温度下经30分钟即可被灭活，对低温和干燥的抵抗力很强，用冰冻干燥法在4℃冰箱中可保存数年。此病毒与酒精、丙酮、乙醚、甲醛接触即可灭活。5％来苏尔或5％石炭酸也有很强的灭活作用。乙脑病毒不易从乙脑病人的血或脑脊液中分离出来，可在鸡胚细胞、离体猴肾及Hela细胞中生长，亦可在小白鼠脑中传代，一般接种在6～7日鸡胚的卵黄囊内，可使鸡胚死亡，用此法可确定乙脑病毒的效价。人和动物感染此病毒后，不论是显性或是不显性感染，血液中都出现补体结合抗体、中和抗体及血凝抑制抗体。目前了解到自然界存在着不同毒力的乙脑病毒株，但还不清楚此病毒在何种环境下繁殖后，其毒力就会提高。

二、流行病学

1.传染源

人感染乙脑病毒后(显性或不显性感染)，在5日以内发生短暂的病毒血症，而且血中病毒的数量不多，故在本病的流行中不是重要的传染源。人感染乙脑病毒后，显性感染与不显性感染的比例约为1∶1000～1∶2000，故在一个家庭中发生2例以上，或在同一地区中于短期内出现多例乙脑病例都是罕见的。

猪的感染率可达100％，多为不显性感染，血内乙脑病毒的滴度可达10^3
，病毒血症为3～7日。猪的更新率较快，每年都有很多易感的小猪，故猪是乙脑主要的传染源。马的感染率虽可达90％，发病率比人高10倍以上，但因马的病毒血症水平很低，易感的幼马有限，故马不是乙脑主要的扩散宿主。其他动物包括牛、羊、驴、骡、狗、猫、鸡、鸭、鹅等也可感染乙脑病毒。

2.传播媒介

蚊虫是乙脑的主要传播媒介，乙脑病毒通过蚊虫在动物间传播。我国和日本的研究证明，乙脑病毒感染每年6月初在猪群中第一次流行，病毒血症为4日左右，蚊虫吸猪血后病毒在蚊虫体内繁殖14日，共为18日左右，又发生在猪群中的第二次流行。人间的流行主要发生于7月底至8月中旬。已证实乙脑病毒曾从五属(库蚊、按蚊、伊蚊、曼蚊、阿蚊)的26种蚊虫中分离出来。其中三带喙库蚊是温带地区(中国、日本、朝鲜)的乙脑主要传播媒介。在夏秋季的两季，三带喙库蚊繁殖到一定的密度时，才开始有散在的乙脑病人出现。

3.流行特征

乙脑的流行有三种模式：

(1)在热带地区：不分季节全年可有散发的病例。

(2)在温带地区：呈季节性流行，主要发生在夏末秋初，一般南方略早，北方稍晚。患者主要为10岁以下的儿童，尤以2～6岁儿童的发病率最高。但是近年来成人及老年患者相对增加。

(3)在新流行区：近10年来疫区有扩大并北移之势，并向海拔较高的平原地区发展。在北部热带地区也偶尔出现流行。在这些新疫区内，任何年龄的人都可被感染。

4.流行预测

在乙脑流行前，观察媒介蚊的带病毒情况、猪的病毒血症、气候条件及人群的易感性等进行流行预测。早期预测于当年1月份，近期预测于7月份做出报告。乙脑每隔若干年出现一次重的或较重的流行，可能与下列因素有关：①人群免疫力的高低；②带病毒蚊出现的早晚及数量；③猪的病毒血症出现的早晚与数量；④主要媒介蚊虫的季节消长；⑤病毒毒力的高低。根据以上因素进行分析，可以及早采取必要的措施，以控制可能出现的大流行。

三、发病机制与病理改变

人被带乙脑病毒的蚊虫叮咬后，病毒进入体内，先在单核-吞噬细胞系统内繁殖，随后进入血循环，形成病毒血症。发病与否主要取决于人体的免疫力，但病毒的数量及毒力对发病也起一定作用，并与易感者临床表现的轻重有密切关系。机体免疫力强时，只形成短暂病毒血症，病毒不侵入中枢神经系统，表现为隐性感染或轻型病例，可获终生免疫力。如受感染者免疫力弱，感染的病毒量大及毒力强，则病毒可侵入中枢神经系统，在神经细胞内繁殖，引起脑实质病变。脑寄生虫病、癫痫病、高血压、脑血管病和脑外伤等可使血-脑脊液屏障功能降低，使病毒易于侵入中枢神经系统。

乙脑的神经组织病变既有病毒的直接损伤，致神经细胞变性、坏死，更与免疫损伤有关，免疫病理被认为是本病的主要发病机制。病毒抗原与相应抗体的结合及在神经组织和血管壁的沉积，激活免疫反应和补体系统，导致脑组织免疫性损伤和坏死，血管壁破坏，附壁血栓形成，致脑组织供血障碍和坏死。大量炎性细胞的血管周围浸润，形成“血管套”(perivascular cuffing)。尸体解剖可在脑组织内检出IgM和补体 C_3
、C_4
，在“血管套”及脑实质病灶中发现CD_3
、CD_4
、CD_5
淋巴细胞。

乙脑的病变范围较广，从大脑到脊髓均可受累，其中以大脑、中脑、丘脑的病变最重，脊髓的病变最轻。肉眼可见软脑膜充血、水肿、出血。镜检发现神经细胞呈现不同程度的变性、肿胀及坏死，严重者脑实质有大小不等的坏死软化灶；有大量炎性细胞和淋巴细胞浸润，这些细胞聚集在血管周围，形成“血管套”；胶质细胞增生，在炎症的脑实质中起吞噬和修复作用；脑实质和脑膜血管扩张、充血、渗出，形成脑水肿；血管内皮细胞坏死、脱落，造成栓塞，致血循环障碍，神经细胞坏死。

本病的主要病理改变在中枢神经系统，严重者其他组织器官亦可有程度不一的病变，并出现相应的临床表现。

四、临床表现

潜伏期4～21天，一般为10～14天。感染乙脑病毒后，大多无症状或症状较轻，仅少数病人出现中枢神经系统表现。

1.典型乙脑的临床表现

临床病程可分为4期。

(1)初期：病初1～3天，为病毒血症期。起病急，体温很快升高达39～40℃，持续不退，伴有头痛、倦怠、纳差、恶心和呕吐，轻度嗜睡，此期因神经系统症状和体征不明显易误认为上呼吸道感染。少数患者可出现神志淡漠、颈项强直。

(2)极期：病程3～10天，除初期症状加重外，突出表现为脑实质受损表现。

①高热：体温高达40℃，并持续不退直至极期结束，一般持续7～10天，轻者3～5天，重者可达3周以上。发热越高，热程越长，病情越重。

②意识障碍：意识障碍加重，表现为嗜睡、谵妄、昏迷。神志不清最早可见于病程第1～2天，但多发生于第3～8天，通常持续1周左右，重症者可在1个月以上。昏迷越早、越深、越长，病情越重。

③抽搐：发生率40%～60%，是病情严重的表现，系高热、脑实质炎症及脑水肿所致。先有面部、眼肌、口唇的小抽搐，随后肢体抽搐、强直性痉挛，可发生于单肢、双肢或四肢，重者全身强直性抽搐，历时数分钟至数十分钟，并反复发生。长时间、频繁抽搐，可导致发绀、脑缺氧和脑水肿，昏迷程度加深，甚至呼吸暂停。

④呼吸衰竭：主要为中枢性呼吸衰竭，多见于极重患者，由于脑实质炎症、缺氧、脑水肿、颅内高压、脑疝和低血钠脑病等所致，其中以脑实质病变，尤其是延脑呼吸中枢病变为主要原因。表现为呼吸节律不规则，如双吸气、叹息样呼吸、潮式呼吸、呼吸暂停等，最后呼吸停止。此外，因脊髓病变致呼吸肌瘫痪可发生周围性呼吸衰竭。如出现脑疝，除前述呼吸异常外，尚有相应的临床表现。小脑扁桃体疝(颞叶沟回迹)表现为昏迷，病侧瞳孔散大，上眼睑下垂，对侧肢体瘫痪和椎体束征阳性；枕骨大孔疝则表现为极度躁动，眼球固定，瞳孔散大和对光反射消失，脉搏缓慢，呼吸微弱或不规则，随之呼吸与心跳停止。

高热、抽搐和呼吸衰竭是乙脑极期的严重表现，三者互为因果，互相影响，尤其是呼吸衰竭常为致死的主要原因。

⑤其他神经系统症状和体征：神经系统症状和体征多在病程10天内出现，第二周后就很少出现新的神经系统表现。常有浅反射消失或减弱，深反射先亢进后消失，病理征如巴氏征等可阳性。常出现脑膜刺激征，婴幼儿多无脑膜刺激征，但常有前囟隆起。由于植物神经受累，深昏迷者可有膀胱和直肠麻痹，表现为大小便失禁或尿潴留。昏迷患者尚可有肢体强直性瘫痪，偏瘫较单瘫多见，或者全瘫，伴有肌张力增高。因病变部位的不同，其呈现的神经系统症状和体征亦有不同。

⑥循环衰竭：尽管少见，乙脑可发生循环衰竭，且常与呼吸衰竭同时出现，表现为血压下降，脉搏细速，休克和胃肠道出血。产生原因多为心功能不全，有效循环血量减少，消化道失血，脑水肿和脑疝等。

大多数患者经过3～10天极期病程后，病情逐渐好转，进入恢复期。

(3)恢复期：此时患者体温逐渐下降至恢复正常，神经系统症状和体征逐日改善而消失，一般于2周左右可完全恢复，但重症患者因脑组织病变重，恢复较慢，需l～6个月逐渐恢复。此阶段的表现可有持续性低热、多汗、失眠、痴呆、失语、流涎、吞咽困难、颜面瘫痪、肢体强直性瘫痪或不自主运动，以及癫痫样发作等。经积极治疗大多能恢复，半年后上述症状仍不能恢复者，称为后遗症。

(4)后遗症期：约5％～20％的重症乙脑病人留有后遗症，主要有失语、肢体瘫痪、意识障碍及痴呆等，经积极治疗，可有不同程度恢复。昏迷后遗症患者因长期卧床，易并发肺炎、褥疮、尿路感染。癫痫后遗症有时可持续终生。

根据病情轻重，乙脑可分为4型：

(1)轻型：患者神志始终清晰，有不同程度嗜睡，一般无抽搐，脑膜刺激不明显。体温通常在38～39℃之间，多在一周内恢复，无恢复期症状。

(2)中型：有意识障碍如昏睡或浅昏迷。腹壁反射和提睾反射消失。偶有抽搐。体温常在40℃左右，病程约为10天，多无恢复期症状。

(3)重型：神志昏迷，体温在40℃以上，有反复或持续性抽搐。深反射先消失后亢进，浅反射消失，病理反射强阳性，常有定位病变。可出现呼吸衰竭。病程多在2周以上，恢复期常有不同程度的精神异常及瘫痪表现，部分病人可有后遗症。

(4)暴发型：少见。起病急骤，有高热或超高热，1～2天后迅速出现深昏迷并有反复强烈抽搐。如不积极抢救，可在短期内因中枢性呼吸衰竭而死亡。幸存者也常有严重后遗症。

五、实验室检查

1.一般检查

血白细胞总数增高，一般在10×10^9
～20×10^9
／L，个别甚至更高，中性粒细胞在80％以上，这与大多数病毒感染不同。

2.脑脊液检查

外观无色透明，偶微混浊，压力增高，白细胞多有轻度增加，在50×10^6
～500×10^6
／L之间，少数可高达 1000 ×10^6
／L以上，也有个别为正常者。病初以中性粒细胞为主，随后则淋巴细胞增多。白细胞计数的高低与病情轻重及预后无关。蛋白轻度增高，糖正常或偏高，氯化物正常。脑脊液有变化者10～14天恢复正常，个别病例需1个月时间。

3.免疫血清学检查

可测定患者双份血清中的特异抗体，恢复期的抗体滴度比急性期升高≥4倍才能确定诊断。血凝抑制抗体于病后第5日即可出现，2周时即达高峰，抗体维持1年以上。乙脑病毒的血凝素抗原与同属病毒(如登革热、黄热病病毒等)有弱的交叉反应。补体结合抗体及中和抗体于病后第2周出现，3～5周时明显升高，前者维持1年左右后渐消失，常用于判断新近感染及不显性感染。中和抗体可维持2年以上至10多年，有型的特异性，用以调查人群的免疫状态，鉴定新分离的病毒。以上3种抗体的测定只能协助临床作出回顾性诊断。

用下列方法检测早期乙脑病人血清中的特异IgM抗体，有助于早期诊断：①用二巯基乙醇处理病人的血清后，以血凝抑制的方法，与未经处理的血清比较，前者的血凝抑制抗体的效价较后者下降4倍以上。②微量免疫荧光法。③葡萄球菌Ａ蛋白吸收法。④酶联免疫吸附法(ELISA)可测定特异的IgM和IgG抗体。⑤ELISA法测定乙脑病人血清中及脑脊液中的特异IgM抗体，其敏感性及特异性均较高。还可用白细胞粘附抑制试验，这是一种体外的检测特异细胞免疫的方法，大多于第3～6病日获得阳性结果。

近年有报告用单克隆抗体的反向被动血凝抑制试验，检测乙脑病人双份血清的特异性抗体，与血凝抑制试验相比，两法结果基本一致，而前法简便快速，适用于基层，且明显优于巯基乙醇法，故也可用于早期诊断。

4.病原学检查

(1)病毒分离：乙脑病毒主要存在于脑组织中，血及脑脊液中不易分离出病毒，在病程第1周内死亡病例的脑组织中可分离到病毒。

(2)核酸水平检测：采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)扩增乙脑病毒RNA，已在研究中用于诊断乙脑。

六、并发症

并发症发生率约 10％，以支气管肺炎最为常见，尤以深度昏迷者更易发生。其次有肺不张、败血症、尿路感染、褥疮，以及应激性胃黏膜病变所致上消化道大出血。

七、诊断

1.流行病学资料

严格的季节性，大多数病例集中在7、8、9三个月，10岁以下儿童多见，但近年有成年病例相对增加趋势。

2.临床特点

突然起病，高热、头痛、呕吐，意识障碍，抽搐，病理反射征阳性，以脑实质病变表现为主，脑膜刺激征较轻。

3.实验室检查

血白细胞及中性粒细胞增高；脑脊液细胞数轻度增加，压力和蛋白增高；血清学检查，尤其是特异性IgM抗体测定可助确诊。

八、鉴别诊断

1.中毒型菌痢

本病亦多见于夏秋季，儿童多发，病初胃肠症状出现前即可有高热及神经系统症状(昏迷、惊厥)，故易与乙脑混淆。但本病早期即有休克，一般无脑膜刺激征，脑脊液无改变，大便或灌肠液可查见红细胞、脓细胞及吞噬细胞，培养有痢疾杆菌生长，可与乙脑相区别。

2.化脓性脑膜炎

症状类似乙脑，但冬春季节多见，病情发展较迅速，重者病后1～2天内即可进入昏迷。流脑早期即可见瘀点。肺炎双球菌脑膜炎、链球菌脑膜炎以及其他化脓性脑膜炎多见于幼儿，常先有或同时伴有肺炎、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎或皮肤化脓病灶，而乙脑则无原发病灶。必要时可查脑脊液鉴别。

3.结核性脑膜炎

少数结核性脑膜炎患者发病急，早期脑脊液含量可不低，在乙脑流行季节易误诊，但结核性脑膜炎患者病程长，有结核病灶或结核病接触史，结核菌素试验大多阳性。结核性脑膜炎患者脑脊液外观呈毛玻璃样，白细胞分类以淋巴细胞为主，糖及氯化物含量降低，蛋白质可增加。放置后脑脊液出现薄膜，涂片可找到结核杆菌。

4.流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、柯萨奇及埃可病毒等所致中枢神经系统感染。

这类病人脑脊液白细胞可在0.05×10^9
～0.5×10^9
/L之间，但分类以淋巴细胞为主。部分流行性腮腺炎患者可先出现脑膜脑炎的症状，以后发生腮腺肿胀，鉴别时应注意询问流腮接触史。少数乙脑病人可有弛缓性瘫痪，易误诊为脊髓灰质炎，但后者并无意识障碍。柯萨奇病毒、埃可病毒、单纯疱疹病毒、水痘病毒等也可引起类似症状。应根据流行病学资料，临床特征及血清学检查加以区别。

5.钩端螺旋体病

本病的脑膜炎型易与乙脑混淆，但多有疫水接触史、乏力、腓肠肌痛、结膜充血、腋下或腹股沟淋巴结肿大，脑脊液变化轻微。可用血清学试验加以证实。

6.脑型疟疾

发病季节、地区及临床表现均与乙脑相似。但脑型疟疾热型较不规则。病初先有发冷、发热及出汗，然后出现脑症状。还可有脾肿大及贫血。血片查找疟原虫可确诊。

7.其他

新型隐球菌性脑膜炎、中暑、脑血管意外、蛛网膜下腔出血、急性脑型血吸虫病、斑疹伤寒及败血症等所致脑病，亦应根据发病地区、临床表现以及实验室检查，加以鉴别。

九、预后

解放前乙脑患者的病死率为30%～50%，近年来已降至10%左右，重型以上患者的病死率仍超过20%。本病患者的死亡约有70%发生于病后1周内，20%在2周内。影响预后的主要因素包括：①流行的早期重型以上的患者较多，病死率较高。②年龄的大小：15岁以上者发病率较低，但病死率较高。③病情发展的速度，如在病后1～2日内出现意识障碍，并迅速加深者，预后较差。④中枢性呼吸衰竭是乙脑患者主要的死因，其中以脑干型及小脑扁桃体疝所致者预后极差，脑干上型所致者存活的机会较多。

十、治疗

现尚无特效抗病毒药物，早期可试用利巴韦林(ribavirin)、干扰素(interferon)。应积极采取对症治疗和支持治疗，病人应住院治疗，密切观察病情变化，及时处理危重症状，以降低病死率和防止后遗症的发生。

1.一般治疗

病人应隔离于有防蚊和降温设施的病室，室温控制在30℃以下。给患者足够的营养和水分，重症者应静脉输液，但注意不宜过多，以免加重脑水肿。成人每日1 500～2 000ml，小儿50～80ml/kg·d，但需根据呕吐、进食等情况调整。酌情补充电解质，纠正酸中毒。昏迷者宜用鼻饲，注意口腔和皮肤清洁，定时翻身、侧卧、吸痰，防止呕吐物进入呼吸道，以防肺炎和褥疮发生。昏迷、抽搐病人应设床栏以防坠床。

2.对症治疗

高热、抽搐及呼吸衰竭是危及病人生命的三个主要临床表现，互为因果，形成恶性循环。高热增加耗氧量，加重脑水肿和神经细胞病变，使抽搐加重。抽搐又加重缺氧，导致呼吸衰竭和进一步加重脑组织病变，使体温升高。因而及时处理和控制高热、抽搐及呼吸衰竭是抢救乙脑患者的关键。

(1)高热的处理：采用综合降温措施，以物理降温为主，药物降温为辅，同时降低室温，使体温保持在38℃左右，以减轻抽搐、脑水肿和脑缺氧。措施有：

①物理降温：冰敷额部、枕部和体表大血管处，如腋下、颈部及腹股沟，用30%～50%乙醇或温水擦浴，冷盐水灌肠。注意降温不宜过快、过猛，禁用冰水擦浴，以免引起寒战和虚脱。

②药物降温：配合物理降温可用小剂量安乃近，幼儿、年老体弱者可用安乃近滴鼻，药物降温应注意防止用药过量致大量出汗而引起循环衰竭。

③亚冬眠疗法：适用于持续高热伴反复抽搐者，具有降温、镇静、止痉作用。以氯丙嗪和异丙嗪每次各 0.5～1mg／kg肌内注射，每 4～6小时一次,一般可连续用3～5天。因为冬眠药物可抑制呼吸中枢及咳嗽反射，故用药过程中应密切观察脉搏、血压、呼吸，保持呼吸道通畅。

(2)抽搐的处理：去除病因及镇静止痉。因高热所致者，迅速降温。脑水肿所致者，加强脱水治疗，可用20％甘露醇静脉滴注或推注，每次l～2g／kg，视病情可每4～6小时重复使用，亦可同时用50％葡萄糖、呋塞米、肾上腺皮质激素。因呼吸道分泌物堵塞致脑组织缺氧者，应吸痰、给氧，保持呼吸道通畅，必要时行气管插管或气管切开术。上述处理的同时，可选用适当的镇静剂止痉，常用镇静药有地西泮，成人每次10～20mg，小儿每次0.1～0.3mg／kg(每次不超过 10mg)，肌肉注射或缓慢静脉注射；苯巴比妥钠，成人每次0.1～0.2g，小儿每次 5～8mg／kg肌肉注射；水合氯醛鼻饲或灌肠，成人每次1.0～2.0g，小儿每次60～80mg／kg(不超过1g)；亦可采用亚冬眠治疗。

(3)呼吸衰竭的处理：呼吸衰竭是本病的主要死亡原因，应分析并给予及时处理。

①保持呼吸道通畅：吸痰、定时翻身、拍背引流、可超声雾化，痰液粘稠者雾化物中加入α糜蛋白酶、地塞米松或氢化可的松；伴支气管痉挛者，可用 0.25％～0.5％异丙肾上腺素雾化吸入，并可适当加入抗菌药物防治感染；

②减轻脑水肿：加强脱水治疗，吸氧；

③使用人工呼吸器：呼吸道阻塞、突发呼吸停止等，可行气管插管或气管切开术，使用人工呼吸器。人工呼吸器是维持有效呼吸功能、保证呼吸衰竭抢救成功、减少后遗症的重要措施之一，因而必要时应适当放宽气管切开术的指征；

④使用呼吸兴奋剂：中枢性呼吸衰竭时，可出现呼吸表浅、节律不整，可应用呼吸兴奋剂，如山梗菜碱，成人每次 3～9mg，小儿每次 0.15～0.2mg／kg，肌内注射或静脉滴注；尼可刹米成人每次0.375～0.75g，小儿每次 5～10mg／kg，肌内注射或静脉滴注；其他如盐酸呢醋甲酯(利他林)、二甲弗林(回苏林)等可交替使用或联合使用；

⑤改善微循环：用血管扩张剂活跃微循环、减轻脑水肿、解痉和兴奋呼吸中枢。东莨菪碱成人每次0.3～0.5mg，小儿每次0.02～0.03mg／kg，或山莨菪碱(654-2)成人每次 20mg，小儿每次0.5～1mg／kg，加入葡萄糖液中静脉注射，10～30分钟重复1次。此外，阿托品、酚妥拉明也可使用。

(4)循环衰竭的处理：可用强心剂，如毛花甙丙或毒毛旋花子甙K，补充血容量，使用升压药，注意酸碱及电解质平衡。

3.肾上腺皮质激素治疗

是否使用肾上腺皮质激素，目前意见不一。有人认为该药可抗炎、退热、降低毛细血管通透性和渗出，有减轻脑水肿等作用。但也有人认为它可抑制免疫功能，增加继发感染机会，且疗效不显著，不主张使用。如使用，宜早期、短程用于重症病人。

4.抗菌治疗

有继发细菌感染时，可根据病情选用抗生素。

5.恢复期及后遗症治疗

加强营养、护理，防止褥疮，避免继发感染；进行智力、语言、吞咽和肢体的功能锻炼，可结合理疗、针灸、高压氧治疗等，佐以中药口服；对震颤、肢体强直等可用镇静剂，发生癫痫病者按癫痫处理。

十一、预防

1.灭蚊

灭蚊是预防乙脑及控制流行的关键。三带喙库蚊是我国乙脑的主要传播媒介，要结合其生活习性采取相应的灭蚊措施。此种蚊虫在野外栖息，在地面积水坑中孳生，在户外吸血，故灭蚊要结合稻田水的管理和农作物病虫害的防治采取相应的措施。

2.预防接种

预防接种是保护易感人群的有效措施之一。目前我国广泛应用地鼠肾细胞组织培养的乙脑灭活疫苗。初次免疫：1～15岁0.5ml/次，16岁以上1.0ml/次，间隔7～10日，全程注射2次。加强注射：2、3、7(小学一年级)及13岁(初中一年级)各加强注射1.0ml。注射后机体产生中和抗体(主要是IgM)。我国乙脑的流行已从解放初期的发病率15～20/10人万左右，降到5/10万人以下，这主要与大规模注射疫苗有关。注射疫苗后，血清中和抗体的阳转率在流行地区为50%～80%(在非流行地区为33%～62%)，保护率为60%～90%，如次年再加强免疫一次，则抗体阳转率可达93%。此疫苗的过敏反应率为1.38／万人。

日本研制的提纯鼠肺疫苗于初次免疫时注射两针，一个月后抗体阳转率为80%，如一个月后再加强免疫一次，抗体阳转率几乎达到100%，保护率达80%以上。

3.控制动物宿主

猪是乙脑的主要扩散宿主，要改善猪圈的环境卫生及圈内卫生，做好灭蚊工作。在流行季节中，可用青蒿、苦艾、辣蓼等进行牲口圈(猪、牛、羊)及家禽窝的烟熏灭蚊。用乙脑减毒活疫苗给猪群及马群免疫，降低其带病毒率，从而控制乙脑在人群中流行。

我国进行的乙脑减毒活疫苗免疫观察表明，免疫有效率在95％以上，并且是安全的。现正进行乙脑基因疫苗的研究。

十二、研究进展

流行性乙型脑炎主要在东亚、东南亚地区流行。目前临床上尚无有效的治疗药物。CDC报告的病死率约为25%，存活者约半数留下永久性的神经系统后遗症。目前对乙脑的研究取得了一定的进展。

1.病原学

(1)病原体结构：JEV为单股正链RNA病毒，RNA长约11kb，含有一个开放的读码框架，编码一个多聚蛋白。在感染细胞中，这种多聚蛋白至少被分割成11种蛋白。病毒的结构蛋白由5′端读码区的前1/3编码，包括核衣壳蛋白(C)、膜蛋白(M)和包膜蛋白(E)。非结构蛋白(NS)由余下的读码区编码。

JEV具有神经毒性和神经侵袭性的致病的位点在E蛋白，可作为膜融合蛋白，使病毒进入神经细胞。

(2)病毒变异：JEV的抗原变异株早在1954年就有报道，在普遍疫苗接种的国家每年都有乙脑发生，也有研究发现，野生型毒株与疫苗株在血清中和反应上存在差异。因此，目前的疫苗对某些流行株不能起到完全的预防作用，可能与病毒的变异有关。

在组织培养中，用2株JEV攻击体外培养的原代人脐带静脉内皮细胞，发现有病毒的复制并呈现动态的过程，与公认的易感C6/36细胞增殖滴度相近。且光镜和电镜还发现病毒的复制增殖并未造成明显的细胞病变。此外，还发现JEV的感染和增殖程度明显受到接种剂量的影响，用10LD_50
量接种细胞48h后未测出病毒，提高到10^2
LD_50
时病毒即可测出，用10^4
LD_50
时，病毒滴度接近峰值。提示JEV在体内通过毛细血管内皮细胞侵入中枢神经系统前，可能需要达到某一较高浓度的病毒血症。中枢神经系统的毛细血管内皮细胞是血脑屏障的重要组成部分，JEV在体内能否侵入血管内皮细胞并在其中大量增殖且最后突破血管内皮细胞屏障可能是乙脑发病的重要因素之一。

2.治疗

乙脑的治疗仍不理想，但还有一些有益的探索。

病原治疗：单克隆抗体(MCAb)JEV-MCAb于1982年首次由日本报道制成，并用以分析JEV颗粒抗原，阐明了分离株的异同和病毒的增殖过程，开辟了JEV研究的新领域。

日本的研究发现，针对E蛋白核的特异性MCAb具有很高的中和抗体活性，对JEV感染有很强的保护作用，其中MCAb503作用最强，并发现它的这种作用不是抑制病毒在细胞膜上的粘附，而是影响病毒与细胞膜的相互融合，阻止病毒进入细胞内。MCAb503可促使感染细胞释放JEV-RNA或与膜结合的RNA，而不是释放完整的具有感染性的病毒颗粒，降低了其感染新细胞的能力。

(张全荣  阮鹏)

第十一节  登  革  热

一、定义或概述

登革热(dengue fever)是由登革病毒引起、伊蚊传播的一种急性传染病。临床特征为起病急骤，高热，剧烈头痛、全身肌肉、骨骼及关节痛，极度疲乏，部分患者可有皮疹、出血倾向并有淋巴结肿大和白细胞减少,该病病死率低，登革出血热是登革热的一种严重类型。病死率高。

本病于1779年在埃及开罗、印度尼西亚雅加达及美国费城发现，并根据症状命名为关节热和骨折热。1869年由英国伦敦皇家内科学会命名为登革热。“登革热”病名来源于西班牙语，是形容患者由于发烧、关节痛和走路的步态有些像装腔作势的样子，从而得名。登革热存在于热带、亚热带地区，在60多个国家和地区流行，有近20亿人口受到感染的威胁。

二、病原学

登革热病毒属B组虫媒病毒，现在归入披盖病毒科(Togaviridae)黄热病毒属(Flavivirus)。病毒颗粒呈哑铃状(700×20～700×40nm)、棒状或球形(直径为20～50nm)。髓核为单股线状核糖核酸(RNA)。病毒颗粒与乙型脑炎病毒相似，最外层为两种糖蛋白组成的包膜，包膜含有型和群特异性抗原，用中和试验可鉴定其型别。登革病毒原有4个血清型，今年又分离出5型和6型，与其他B组虫媒病毒如乙型脑炎病毒可交叉免疫反应。登革病毒在1～3日龄新生小白鼠脑、猴肾细胞株、伊蚊胸肌及C6/36细胞株内生长良好，并产生恒定的细胞病变。但接种于猴子、猩猩和其他实验动物，不产生症状。

登革病毒对寒冷的低抗力强，在人血清中贮存于普通冰箱可保持传染性数周，-70℃可存活8年之久；但不耐热，50℃、30min或100℃、2min皆能使之灭活；不耐酸、不耐醚。用乙醚、紫外线或0.65%福尔马林可以灭活。

三、流行病学

20世纪，登革热在世界各地发生过多次大流行，病例数百万计。在东南亚一直呈地方性流行。我国于1978年在广东流行，并分离出第Ⅳ型登革热病毒。此后，于1979、1980、1985年小流行中分离出Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病毒。在20世纪的50～70年代，登革热的分布只局限于少数国家。80年代，登革热迅速扩散，主要流行区分布在热带和亚热带100多个国家和地区，其中90%的病人是15岁以下的儿童，它是仅次于疟疾的重要热带病。

1.传染源

患者和隐性感染者为主要传染源，未发现健康带病毒者。患者在发病前6～8小时至病程第6天，具有明显的病毒血症，可使叮咬伊蚊受染，因此在整个发热期内，患者均有传染性。流行期间，轻型患者数量为典型患者的10倍，隐性感染者为人群的1/3，因为不易被诊断和隔离，所以是重要的传染源。丛林山区的猴子和城市中某些家畜虽然有感染登革病毒的血清学证据，但作为传染源的重要性，尚未能确定。

2.传播媒介

已知12种伊蚊可传播本病，但最主要的是埃及伊蚊和白纹伊蚊。广东、广西多为白纹伊蚊传播，而雷州半岛、广西沿海、海南省和东南亚地区以埃及伊蚊为主。伊蚊只要与有传染性的液体接触一次，即可获得感染，病毒在蚊体内复制8～14天后即具有传染性，传染期长者可达174日。具有传染性的伊蚊叮咬人体时，即将病毒传播给人。因在捕获伊蚊的卵巢中检出登革病毒颗粒，推测伊蚊可能是病毒的储存宿主。

3.易感人群

在新疫区普遍易感。1980年在广东流行中，最小年龄3个月，最大86岁，但以青壮年发病率最高。在地方性流行区，20岁以上的居民，100%在血清中能检出抗登革病毒的中和抗体，因而发病者多为儿童。

感染后对同型病毒有免疫力，并可维持多年，对异型病毒也有1年以上免疫力。同时感染登革病毒后，对其他B组虫媒病毒，也产生一定程度的交叉免疫，如登革热流行后，乙型脑炎发病率随之降低。

4.流行特征

(1)地方性：凡有伊蚊孳生的自然条件及人口密度高的地区，均可发生地方性流行，在城市中流行一段时间之后，可逐渐向周围的城镇及农村传播，在同一地区，城镇的发病率高于农村。

(2)季节性：发病季节与伊蚊密度、雨量相关。在气温高而潮湿的热带地区，蚊媒常年繁殖，全年均可发病。我国广东、广西两省为5～10个月，海南省为3～10个月。

(3)突然性：流行多突然发生，不少国家在本病消失十余年之后突然发生流行，我国20世纪40年代在东南沿海曾有散发流行，至1978年在广东佛山突然流行。

(4)传播迅速，发病率高，病死率低：疫情常由一地向四周蔓延。如1978年5月广东省佛山市石湾镇首先发生登革热，迅速波及几个市、县。1980年3月海南省开始流行，很快席卷全岛，波及广东和内陆几十个省、市。病死率0.016%～0.13%。本病可通过现代化交通工具远距离传播，故多发生在交通沿线及对外开放的城镇。

四、病因及发病机制

登革病毒通过伊蚊叮咬进入人体，在网状内皮系统增殖至一定数量后，即进入血循环(第1次病毒血症)，然后再定位于网状内皮系统和淋巴组织之中，在外周血液中的大单核细胞、组织中的巨噬细胞、组织细胞和肝脏的Kupffer氏细胞内再复制至一定程度，释出于血流中，引起第2次病毒血症。体液中的抗登革病毒抗体，可促进病毒在上述细胞内复制，并可与登革病毒形成免疫复合物，激活补体系统，导致血管通透性增加，同时抑制骨髓中的白细胞和血小板系统，导致白细胞、血小板减少和出血倾向。

登革出血热的发病原理有三种假说：

1.病毒株的毒力不同

Ⅱ型病毒引起登革出血热，其他型病毒引起登革热。

2.病毒变异

病毒基因变异后导致毒力增强，但目前病毒变异的证据尚不充分。

3.二次感染学说

第一次感染任何型登革病毒，只发生轻型或典型登革热，而当第二次感染后，不论哪一型病毒，即表现为登革出血热。有人报告55例登革出血热患者，其中51例均为二次感染。其机理是，当第二次感染时，机体出现回忆反应，产生高滴度的IgG，与抗原形成免疫复合物，和大单核细胞或巨噬细胞表面Fc受体结合，激活这些细胞并释放可裂解补体C_3
的蛋白酶、凝血活酶和血管通透因子。这些酶和因子再激活补体系统和凝血系统，导致血管通透性增加、血浆蛋白及血液有形成分渗出，引起血液浓缩、出血和休克等病理生理改变。

五、病理

病理变化有肝、肾、心和脑的退行性变；心内膜、心包、胸膜、胃肠黏膜、肌肉、皮肤及中枢神经系统不同程度的出血；皮疹内小血管内皮肿胀，血管周围水肿及单核细胞浸润。重症患者可有肝小叶中央坏死及瘀胆、小叶性肺炎、肺小脓肿形成等。登革出血热病理变化为全身毛细血管内皮损伤，导致血浆蛋白渗出及出血。消化道、心内膜下、皮下、肝包膜下、肺及软组织均有渗出和出血，内脏小血管及微血管周围水肿、出血和淋巴细胞浸润。脑型患者尸检可见蛛网膜下腔及脑实质灶性出血、脑水肿及脑软化。

六、临床表现

按世界卫生组织标准，登革热可分为典型登革热(dengue fever，DF)、登革出血热(dengue hemorrhagic fever，DHF)和登革休克综合征(dengue shock syndrome, DSS)三种类型。后两型实际上是登革出血热的两种临床表现。我国近年来所见的登革热可分为典型登革热、轻型登革热和重型登革热。潜伏期多为5～8天。

1.登革热

(1)典型登革热：

①发热：所有典型登革热患者均发热。起病急，先寒战，随之体温迅速升高，24小时内可达40℃。一般持续5～7日，然后骤降至正常，热型多不规则，

部分病例于第3～5日体温降至正常，1日后又再升高，称为双峰热或鞍型热。儿童病例起病较缓、热度也较低。发热时伴全身症状，如头痛、腰痛，尤其骨、关节疼痛剧烈，严重者影响活动，但外观无红肿。消化道症状可有食欲下降，恶心、呕吐、腹痛、腹泻。脉搏早期加快，后期变缓。严重者疲乏无力呈衰竭状态。

②皮疹：患者于病程3～6日出现斑丘疹或麻疹样皮疹，也有猩红热样皮疹、红色斑疹，重者变为出血性皮疹。皮疹分布于全身、四肢、躯干和头面部，多有痒感，皮疹持续5～7日。同一患者可以出现不同形态的两种皮疹，疹退后无脱屑及色素沉着。

③出血：25%～50%病例有不同程度的出血，如牙龈出血、鼻衄、消化道出血、咯血、血尿等。

④其他：多有浅表淋巴结肿大。约1/4病例有肝脏肿大及ALT升高，个别病例可出现黄疸，束臂试验阳性。

(2)轻型登革热：表现类似流行性感冒，短期发热，全身疼痛较轻，皮疹稀少或无疹，常有表浅淋巴结肿大。因症状不典型，容易误诊或漏疹。1～4天痊愈。

(3)重型登革热：早期具有典型登革热的所有表现，但于3～5病日突然加重，有剧烈头痛、呕吐、谵妄、昏迷、抽搐、大汗、血压骤降、颈强直、瞳孔散大等脑膜脑炎表现。有病例表现为消化道大出血和出血性休克。此型病情凶险，常在24小时内死亡。

2.登革出血热

登革出血热开始表现为典型登革热。发热、肌痛、腰痛，但骨、关节痛不显著，而出血倾向严重，如鼻衄、呕血、咯血、尿血、便血等。常有两个以上器官大量出血，出血量大于100ml。有的病例出血量虽小，但出血部位位于脑、心脏、肾上腺等重要脏器而危及生命。

3.登革休克综合征

登革休克综合征具有典型登革热的表现。在病程中或退热后，病情突然加重，有明显出血倾向伴周围循环衰竭。表现皮肤湿冷，脉快而弱，脉压差进行性缩小，血压下降甚至测不到，烦躁、昏睡、昏迷等。病情凶险，如不及时抢险，可于4～10小时内死亡。病程中还可出现脑水肿，预后严重。但如能及时正确处理，渡过危险期后可迅速恢复。

七、诊断

1.流行病学资料

在登革热流行季节中，凡是疫区或有外地传入可能的港口和旅游地区，发生大量高热病例时，应想到本病。

2.临床表现

凡遇发热、皮疹、骨及关节剧痛和淋巴结肿大者应考虑本病；有明显出血倾向，如出血点、紫斑、鼻衄、便血等，束臂试验阳性，血液浓缩，血小板减少者应考虑登革出血热；在本病过程中或退热后，病情加重，有明显出血倾向，同时伴周围循环衰竭者应考虑登革休克综合征。但首例或首批患者确诊和新疫区的确定，必须结合实验室检查。

3.实验室检查

(1)血象：病后白细胞即减少，第4～5天降至低点(2×10^9
/L)，退热后1周恢复正常，中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增高。可见中毒颗粒及核左移。合并感染时白细胞可增高。1/4～3/4病例血小板减少，最低可达13×10^9
/L。部分病例尿有蛋白、脑脊液可轻度异常。

(2)血清学检查：常用的有补体结合试验、红细胞凝集抑制试验和中和试验。单份血清补体结合试验效价超过1∶32以上，红细胞凝集抑制试验效价早期超过1∶600，或两周后超过1∶1280者有诊断意义。双份血清恢复期抗体效价比急性期高4倍以上者可以确诊。中和试验特异性高，但操作困难，中和指数超过50者为阳性。由于登革病毒不稳定，抗原性不强，同属及型间有交叉反应，使血清学检查的意义受到限制。

(3)病毒分离：将急性期患者血清接种于新生(1～3日龄)小白鼠脑内、猴肾细胞株或白纹伊蚊胸肌内分离病毒，第1病日阳性率可达40%，以后逐渐减低，在病程第12天仍可分离出病毒。最近采用白纹伊蚊细胞株C6/36进行病毒分离，阳性率高达70%。用C6/36细胞培养第2代分离材料作为病毒红细胞凝集素进行病毒分型的红细胞凝集抑制试验，或作为补体结合抗原做补体结合试验分型，可达到快速诊断的目的。

八、鉴别诊断

登革热的临床表现轻重不一，在非新疫区和流行区尤易误诊，应注意与流感、伤寒、麻疹、猩红热、暴发型流脑、恙虫病、斑疹伤寒、钩体病、流行性出血热等相鉴别，有脑损害的病人应与病毒性脑炎鉴别。登革出血热的登革休克综合征应与黄疸出血型的钩端螺旋体病、流行性出血、败血症、流行性脑脊髓膜炎、黄热病等相鉴别。

九、治疗

本病尚无特效治疗方法，治疗中应注意以下几点：

1.一般治疗

急性期应卧床休息，给予流质或半流质饮食，在有防蚊设备的病室中隔离到完全退热为止，不易过早下地活动，防止病情加重。保持皮肤和口腔清洁。

2.对症治疗

(1)高热应以物理降温为主。解热镇痛剂对本病退热不理想，且可诱发G-6PD缺乏的患者发生溶血，应谨慎使用。对中毒症状严重的患者，可短期使用小剂量肾上腺皮质激素。

(2)维持水电平衡：对于大汗或腹泻者应鼓励患者口服补液，对频繁呕吐、不能进食或有脱水、血容量不足的患者，应及时静脉输液，但应高度警惕输液反应致使病情加重，及导致脑膜脑炎型病例发生。

(3)有出血倾向者可选用安络血、止血敏、维生素C及K等止血药物。对大出血病例，应输入新鲜全血或血小板，大剂量维生素K_1
静脉滴注，口服云南白药等，严重上消化道出血者可静脉给予奥美拉唑。

(4)休克病例应快速输液以扩充血容量，并加用血浆和代血浆，合并DIC的患者，不宜输全血，避免血液浓缩。

(5)脑型病例应及时选用20%甘露醇125～250ml，快速静脉注入，同时静脉滴注地塞米松，以降低颅内压，防止脑疝发生。

十、预后

登革热通常预后良好，病死率为 3／10 000，死亡病例绝大多数属于重型，主要死因为中枢性呼吸衰竭。

登革出血热病死率为1％～5％，登革休克综合征预后不良。

十一、预防

1.灭蚊

预防登革热，最主要的措施是杀灭蚊虫，清除蚊虫孳生地，同时做好个人防护，防止蚊虫叮刺，关键是消灭花斑蚊。花斑蚊喜欢在小面积的积水上产卵，如室内盆罐、花瓶、厨房及浴室的积水里，室外的坑洼、水凼、树穴、树洞、竹筒和叶腋等积水处，都是它繁衍孳生的优良环境。使用高效低毒的化学杀虫剂滞留喷洒、空间喷洒、熏蒸和烟熏等消灭成蚊也是灭蚊的有效办法。

2.疫情报告

登革热是国家乙类管理传染病，其疫情必须按照国家传染病报告要求及时上报，疫情经证实发生后应立即向有关的省、市及县、区通报，必要时组织联防。

3.监测

(1)重点监测区：自1978年以来，曾发生或反复发生登革热流行，并主要在有传播媒介埃及伊蚊和白纹伊蚊分布的沿海地区。此类地区要设置长期监测点，开展经常性的监测工作。

(2)易感监测区：凡有白纹伊蚊分布，虽无病例报告，但与上述地区人员交往较频繁的地区，也要对流动人口和媒介进行定期监测工作。

(3)媒介监测：对主要传播媒介伊蚊的分布、种群、密度、季节消长、抗药性、带毒情况进行监测。

(4)病原学监测：采集病人或可疑病人(包括不明热患者)血清和伊蚊标本进行病毒分离，鉴定毒株型别，观察其变迁，分析登革热发生流行的可能性及发展趋势。

(5)血清学监测：了解人群抗体水平，用多型登革抗原监测人群血清抗体水平。

十二、研究进展

1993～1997年间，世界卫生组织西太平洋区域37个国家和地区中的29个有登革热病例报道。15个国家每年都或多或少有病例报道，其中包括柬埔寨、中国、老挝、马来西亚、菲律宾、新加坡、越南及一些太平洋岛国和地区。这一区域共报道登革热552 088例，其中70%来自越南。目前登革热已经成为东南亚、太平洋岛屿、加勒比海、中南美洲地区重要的公共卫生问题。

近年来，大部分登革热流行国家病死率下降，原因在于医学界对病原的更深入了解和治疗手段的进步。然而，有些国家的病死率仍高居4%。在一些新的工业国家，如马来西亚和新加坡登革热发病率一度下降，源于成功实施的传播媒介控制项目，但是从1994年又开始有大量病例的报道。古巴1981年登革热的流行是美洲出现登革热流行的一个重要的转折点，共报道344 203例，其中10 312 例符合世界卫生组织制定的二级至四级标准；死亡158例，其中101例是15岁以下的儿童。登革热的流行，表现出两种不同的类型：一是地方性流行地区，在那里常年有病人发生，且雨季流行多、年幼病人多。泰国、越南、缅甸、印度尼西亚、新加坡、马来西亚、老挝、柬埔寨、菲律宾及南太平洋岛国等都属于地方性流行地区。如泰国，2005年1月以来报告发病近4万人，在首都曼谷就有近千名病人，死亡79人。菲律宾至2005年7月22日报告发病近6 000人，死亡50人。

另一类型是输入性流行地区，在这里有传播登革热的蚊种，平时无病例发生，仅在有传入时，可引起登革热发生或流行，我国就属于这类地区。

当前，登革热有扩大流行的趋势，其原因一是全球气候变暖。这造成该病流行范围从热带、亚热带向温带地区扩展，受害人群增多，并使蚊子活动季节延长，活动区域扩大，病毒在蚊体内增殖活跃，病毒的毒力增强。

人口大量流动是登革热流行扩大的另一重要因素，如国际商贸、劳务、渔业及旅游、探亲等活动，都可能使处于病毒血症期的人输入其他地区，在一定条件下就会造成流行。现代化交通更促成登革热的远距离扩散。我国广东省、海南省、广西省从1976～1991年曾约有14次规模不等的登革热流行，有些地区如云南省西南部虽未发现登革热病例，但正常人群血清中检出登革病毒抗体，表明这些地区也有登革热的隐性感染。

(杨丽华)

第十二节  狂  犬  病

狂犬病(rabies)是由狂犬病毒(rabies virus)侵犯中枢神经系统引起的急性传染病，是一种人兽共患疾病。其主要临床表现为狂躁、恐惧不安、恐水、怕风、流涎、咽肌痉挛和进行性瘫痪。因常有典型的恐水症状，故又称恐水症(hydrophobia)。病死率几乎达100%。该病在我国医学文献中又称之为“瘛咬病”或“疯狗病”。

一、病原学

狂犬病病毒的形态酷似子弹，属棒状病毒科(Rhabdoviridae)拉沙病毒属(Lyssa virus)，一端圆，另一端扁平，大小约为75nm×180nm，病毒中心为单股负链RNA，外绕以蛋白质衣壳，表面有脂蛋白和糖蛋白的包膜。目前已明确狂犬病毒的蛋白质是由5种主要蛋白和2种微小蛋白构成。转录酶大蛋白(large protein，LP)含有感染初期合成病毒RNA所必需的RNA转录酶；糖蛋白(glycoprotein，GP)是病毒表面刺突的成分，有凝集细胞的能力，与诱生中和抗体有关；核蛋白(nuclear protein，NP)构成核酸的衣壳，是病毒颗粒的最主要成分之一；衣壳基质蛋白(matrix protein 1，M_1
P)与核酸衣壳一起，是狂犬病毒属群特异性抗原；包膜基质蛋白(matrix protein 2，M_2
P)构成表面抗原。另外还有两个非结构性P_43
、P_40
微小蛋白。病毒对热、紫外线、日光抵抗力弱。易被强酸、强碱、甲醛、升汞、碘、乙醇、乙醚等灭活。肥皂水、离子型或非离子型去垢剂对狂犬病毒亦有灭活作用。在组织细胞内的狂犬病毒，于室温或4℃其传染性可保持1～2周，若置于中性甘油，在室温下可保持数周，在4℃可保存数月。

狂犬病毒的野生型毒株(或称街毒株)致病力强，接种动物发病潜伏期长，自脑外途径接种后容易侵入脑组织和唾液腺内，在感染的神经细胞中易发现内基小体(negri bodies)。固定毒株是将野生型毒株连续在家兔脑内传代，经50代后获得的毒株。其特点是致病力减弱，潜伏期缩短，不能侵入脑和唾液腺中增殖，但仍保持免疫原性，可供制备疫苗。

二、流行病学

1.传染源

带狂犬病毒的动物是本病的传染源。在我国，病犬是狂犬病的主要传染源，其次是猫、猪及牛、马等家畜和野狼等温血动物。在一些国家，因按法规养犬，必须以疫苗免疫，故其作为传染源的重要性明显下降。许多食肉野生动物如狐、獾、浣熊、臭鼬等作为传染源的流行病学意义引起重视。在南美洲还有带病毒的吸血蝙蝠，是当地的重要传染源。

一般来说，狂犬病病人不是传染源，因为人唾液中病毒数量相当少。近年来有多起报告“健康”带毒动物，如猫或犬抓咬伤人后，引起人发病致死，应予高度重视。

2.传播途径

主要通过咬伤传播，也可由带病毒唾液经各种伤口入侵。此外，还可通过宰杀病犬、剥皮、切割等过程被感染。偶可因吸入蝙蝠群居洞穴中含病毒气溶胶而感染。国外亦有报告因角膜移植而引起传播的狂犬病。

3.人群易感性

人群普遍易感。兽医、野生动物捕捉与饲养者尤易遭受感染。该病全年均可发生。患者男性多于女性，以农村青少年居多，与其接触动物的机会较多有关。

人被带狂犬病毒的动物咬伤后发病与否和下列因素有关：①咬伤部位：头、面、颈、手等部位被咬伤后，发病机会较多。②咬伤程度：创口大而深者，感染发病机会多。③伤口处理情况：咬伤后，伤口局部未做彻底清洗处理者，发病机会多。④咬伤后未及时、全程、定量注射狂犬疫苗者，发病机会多。⑤衣着厚者感染的机会少。⑥被咬伤者有免疫功能低下或免疫缺陷者发病机会多。

三、发病机制与病理改变

狂犬病毒对神经组织有强大的亲和力，自皮肤或黏膜破损处侵入人体后，主要通过神经逆行性向中枢传播，一般不入血。其发病过程可分为三个阶段：①神经外小量繁殖期：病毒先在局部伤口的肌细胞内小量繁殖，通过和神经肌肉接头的乙酰胆碱受体结合，侵入附近的末梢神经。从局部伤口至侵入周围神经一般需1～2周，也可短至3天或更久。②从周围神经侵入中枢神经期：病毒沿周围神经的轴索向中枢神经向心性扩散，到达脊髓的背根神经节后，病毒在其内大量繁殖，然后侵入脊髓和整个中枢神经系统，主要侵犯脑干和小脑等处的神经元。③从中枢神经向各器官扩散期：病毒自中枢神经系统向周围神经离心性扩散，侵入各组织和器官，其中以唾液腺、舌部味蕾、嗅神经上皮等处含病毒量最多。由于迷走神经核、舌咽神经核和舌下神经核受损，致吞咽肌和呼吸肌痉挛，临床上出现恐水、吞咽困难、呼吸困难等症状。唾液分泌和出汗增多是由于交感神经受累所致。迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时，可引起病人心血管功能紊乱或猝死。

病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎，以大脑基底面海马回和脑干部位(中脑、桥脑和延髓)及小脑损害最为明显。外观有充血、水肿及微小出血等。显微镜下可见脑实质非特异的神经细胞变性与炎性细胞浸润。本病特征性改变是神经细胞浆内的嗜酸性包涵体，称内基小体(negri body),大小为3～10μm，圆形或卵圆形。在内基小体中，病毒体数量多，排列密集，为病毒的集落。内基小体染色后呈樱桃红色，具有诊断意义。

四、临床表现

潜伏期长短不一，大多为1～3个月，可短至5天，超过1年以上者约占1％，最长可达19年或更长。影响潜伏期的因素为年龄(儿童较短)、伤口部位(头面部发病较早)、伤口深浅、病毒入侵数量及毒株的毒力等。其他如外伤、受寒、过累等可促使提前发病。典型临床表现分3期。

1.前驱期

常有低热、乏力、头痛、食欲不振，少数有恶心、呕吐、全身不适，继而对痛、声、光、风等刺激敏感，并有恐惧不安、烦躁失眠、咽喉紧缩感。具有重大诊断意义的表现是已愈合的伤口部位及其神经支配区有麻木、发痒、刺痛或虫爬、蚁走等异常感觉，少数患者无此症状。本期持续2～4天。

2.兴奋期

表现为高度兴奋，极度恐怖(有大难临头的预兆感)，并对水、声、风、光等刺激非常敏感，引起发作性咽肌痉挛，并因声带痉挛而声嘶、讲话吐字不清。恐水是本病的特殊症状，但并非每例都会出现。典型者饮水、见水、闻流水声或仅提及饮水时，均可引起严重咽喉肌痉挛。患者渴极而不敢饮，即使饮也不敢下咽。严重发作时可出现全身肌肉阵发性抽搐，因呼吸肌痉挛致呼吸困难和发绀。

由于交感神经兴奋，患者大汗、流涎、体温升高(38～40℃)、心率快、瞳孔扩大、血压升高，但神志多清晰，少数病人可出现精神失常、幻视、幻听等。本期约l～3天。

3.麻痹期

肌肉痉挛停止，进入全身弛缓性瘫痪，患者由安静进入昏迷状态。最后因呼吸、循环衰竭而死亡。本期持续时间仅6～18小时。

除上述狂躁型外，还有麻痹型(静型)，此型以脊髓或延髓受损为主，患者无兴奋期和典型的恐水表现，常有高热、肢体软弱无力、头痛、呕吐、腱反射消失、共济失调、大小便失禁，呈横断性脊髓炎或上行性麻痹等症状，最终因瘫痪死亡。

本病全病程一般不超过6天。

五、实验室检查

1.一般检查

(1)血常规：白细胞总数轻至中度增多，中性粒细胞占80％以上。

(2)脑脊液：脑脊液细胞数及蛋白质可稍增多，葡萄糖及氯化物正常。

2.血清学检查

血清或脑脊液中和抗体测定多采用快速荧光焦点抑制试验(RFFIT)，方法快捷，特异性和敏感性均较高，对未注射过疫苗、抗狂犬病血清或免疫球蛋白者有诊断价值。近年来亦有采用ELISA进行抗体检测，主要用于流行病学调查，也可用于证实狂犬病诊断。

3.病原学检查

(1)病毒分离：取病人的唾液、脑脊液、脑组织或泪液接种鼠脑分离病毒，一周后可获结果。

(2)内基小体检查：取动物或死者脑组织做切片、染色，镜检找内基小体，阳性可明确诊断。

(3)抗原检查：应用荧光抗体在脑组织涂片、角膜印片、冷冻皮肤切片中找病毒抗原，发病前即可获得阳性结果，方法简便，数小时内可完成。

(4)病毒核酸检查：用RT-PCR法检测狂犬病毒核酸。此法特异、敏感。

六、诊断

有被狂犬或病畜咬伤或抓伤史，出现典型症状，如恐水、怕风、怕光、多汗、流涎及伤口出现麻木、感觉异常、咽喉痉挛，即可作出临床诊断。确诊有赖于病原学检查结果。

七、鉴别诊断

本病尚需与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎等鉴别。

八、预后

狂犬病是所有传染病中最凶险的病毒性疾病，一旦发病，病死率几乎达100%。

九、治疗

目前尚无特异性抗狂犬病毒的药物，发病后以综合对症治疗为主。

1.隔离病人

单室严格隔离病人，防止唾液污染，尽量保持病人安静，减少风、光、声等刺激。

2.对症治疗

包括给氧、镇静、纠正酸中毒、维持水、电解质平衡。有脑水肿时用脱水剂。有心动过速、心律失常或高血压者，用β受体阻滞剂或强心剂。

对呼吸衰竭者可用人工呼吸机，必要时应做气管切开术。

十、预防

由于我国在狂犬病预防和控制方面所做的种种努力，20世纪90年代以后狂犬病发病率已由建国初期的每年1.2/10万人降至数百例，但从1996年以后狂犬病流行又呈上升趋势。这与我国养犬数增加、没有及时全程使用狂犬病疫苗和抗血清、人间狂犬病控制和犬的管理脱节有关。

1.管理传染源

大面积给家犬注射兽用狂犬病毒疫苗，对发现的野犬、狂犬要立即捕杀。对疑似狂犬者，应设法捕获，并隔离观察10天，如不死亡，则非狂犬；如出现症状或死亡，应取脑组织检查，并做好消毒、深埋或焚烧处理。

2.及时处理局部伤口

尽快用20％肥皂水或0.l％新洁尔灭反复冲洗，力求去除狗涎，挤出污血。如果是穿通伤口，应用插管插入伤口内，用注射器灌清水冲洗。冲洗后用5％碘酊及70%酒精反复烧灼伤口。除非伤口大血管需紧急止血外，即使伤口深大，也不应缝合、包扎。切忌用嘴吮吸伤口，以防口腔黏膜感染。如有抗狂犬病免疫球蛋白或免疫血清，则在伤口及周围做浸润注射。

3.预防接种

当前WHO推荐使用的疫苗主要有：人二倍体细胞疫苗(HDCV)；原代细胞培养疫苗，包括地鼠肾细胞疫苗(PHKCV)、狗肾细胞疫苗、鸡胚细胞疫苗(PCECV)；传代细胞系疫苗，包括Vero细胞疫苗、BHK细胞疫苗。我国自行研究的人用地鼠肾细胞疫苗和人用Vero细胞疫苗基本上达到了国际先进疫苗的水平。

疫苗接种用于暴露后预防和暴露前预防。我国为狂犬病流行地区，凡被犬咬伤者，或被其他可疑动物咬伤、抓伤者，或医务人员的皮肤破损处被狂犬病病人唾液沾污时均需做暴露后预防接种。暴露前预防主要用于高危人群，即兽医、山洞探险者、从事狂犬病毒研究的实验人员和动物管理人员。对暴露前疫苗接种，WHO建议在0、7和28天于三角肌注射三剂疫苗，并每两年加强一剂。对暴露后患者的WHO接种方案为在0、3、7、14、30和90天(最后一剂非强制)于三角肌注射5～6剂1.0ml/剂疫苗，咬伤严重的患者在0天注射人或马的狂犬病免疫球蛋白。一项简化的接种计划即2-1-1程序：0天(当天)于两臂的三角肌各注射一剂1.0ml疫苗，7和21天各注射一剂。

目前新型人用基因工程疫苗正在研究中，不久的将来有望发展成为安全有效的狂犬病疫苗。

十一、研究进展

狂犬病的治疗效果极差,因此人们正在不懈地进行疫苗的研究以期更有效地预防狂犬病，同时努力做好犬及其他动物的管理。

(杨清)

第十三节  艾  滋  病

艾滋病是获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)的简称，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的、主要经性接触和体液传播的慢性传染病。HIV主要侵犯、破坏CD_4
+
T细胞，导致机体细胞免疫功能损害，最终并发严重机会性感染(opportunistic infection)和肿瘤。本病传播迅速、发病缓慢、病死率极高。

一、病原学

引起AIDS的病原体为人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和2型(HIV-2)，分别发现于1983年和1985年。世界各地AIDS主要由HIV-1所致。HIV-2在西非洲呈地方性流行。HIV属于慢病毒(Lentivirus)属，呈圆形或椭圆形，直径约90～140nm，为单股RNA病毒，外有类脂包膜，核为中央位，圆柱状，含Mg2+
依赖性逆转录酶。HIV呈球形20面体立体结构，直径约为100nm，表面有72个锯齿样突起。包膜由宿主细胞膜与HIV的糖蛋白(glycoprotein，gp)120和gp41共同组成，内含有多种宿主蛋白，尤其是 MICⅡ类蛋白，gp41又称跨膜蛋白(transmembrane protein)。包膜与核心之间的基质主要由p17蛋白形成。由核心蛋白p24与p6所包裹的致密核心内，含有与核心蛋白p7结合的双股正链RNA、逆转录酶、整合酶、由逆转录酶形成的互补DNA、p1蛋白、p2蛋白以及病毒蛋白R(virion protein R，vpr)。

HIV基因组由9个基因组成，共长约9.7kb。其中3个结构基因编码结构蛋白：即gag基因，编码核心蛋白p24和基质蛋白；pol基因，编码多聚酶、逆转录酶和蛋白酶；env基因，编码包膜蛋白gp120和跨膜蛋白gp41。有3个调节基因：即反式激活(transactivator，tat)基因，能反式激活HIV末端重复序列启动的基因表达，因而可增加其他基因的表达能力，对病毒高水平复制有重要作用；病毒蛋白调节子(regulator of virion proteins，rev)基因，能增加gag和env基因表达；vif(virion infectivity factor)基因。3个功能未明基因：即负调节子(negative regulatory factor，nef)基因，可能抑制HIV基因的表达；病毒蛋白 u(virion protein u,vpu)基因；vpr基因。HIV-2的基因组和HIV-1〗仅有40％～50％的同源性，HIV-2无vpu基因，但有病毒蛋白 x (virion proteins，vpx)基因。

HIV基因变异主要发生在env基因，尤其是gp120编码区。HIV变异株在细胞亲和性、复制效率、免疫逃逸、临床表现等方面均有改变。HIV变异的重要性在于对疫苗和药物研制均有明显影响。

HIV既嗜淋巴细胞，又嗜神经细胞，主要感染CD_4
+
T细胞，也可感染单核-吞噬细胞、B淋巴细胞(B细胞)、小神经胶质细胞和骨髓干细胞等。

HIV对外界抵抗力较弱。对热敏感，56℃，30min能灭活，能被25％以上浓度的乙醇、0.2％次氯酸钠及漂白粉灭活。对0.1％福尔马林、紫外线和γ射线均不敏感。

HIV侵入人体可刺激机体产生抗体，但中和抗体很少，作用极弱。血清中同时存在抗体和病毒的情况下，仍具有传染性。

二、流行病学

自1981年美国报告首例AIDS以来，已有150多个国家发生本病。据联合国公布的报告，截至2000年12月，全球HIV／AIDS总计3 610万人，其中 80％在发展中国家；2000年HIV感染53O万人，死于AIDS达300万人；自发现AIDS以来累计死亡2 180万人。非洲HIV感染者占全球63％以上，撒哈拉以南的16个非洲国家HIV感染者达2 450万人，其中15岁以下的儿童约130万人。联合国艾滋病规划署预计，到2010年全球仅孤儿罹患AIDS可达4 400万人。HIV-1感染仍以非洲、美洲和欧洲为主，亚洲的日本、东南亚(尤其是泰国)以及我国的香港特区、台湾省和大陆均有报告。至2000年9月底我国31个省、自治区、直辖市共报告HIV感染者20 711例，其中AIDS患者741例，死亡397例，感染报告人数比上年同期增加了37.3％。目前HIV感染报告最多的依次为云南、新疆、河南、四川省。

1.传染源

传染源主要是AIDS病人及HIV携带者，特别是后者。HIV主要存在于血液、精液、子宫和阴道分泌物中。唾液、眼泪和乳汁等体液也含HIV。

2.传播途径

(1)性接触传播：是主要的传播途径。以同性恋为主，异性恋也可传播。性接触摩擦所致细微破损即可使HIV侵入机体而致病。

(2)注射传播：药瘾者共用针头、血友病患者用第Ⅷ因子或输入被HIV污染的血或血制品等均可被感染。

(3)母婴传播：感染HIV的孕妇可经胎盘传给胎儿，亦可经产道及产后血性分泌物、喂奶等传给婴儿。

(4)其他：使用HIV携带者的器官移植、人工受精或污染的器械等，医务人员被HIV污染的针头刺伤或破损皮肤受污染也可能受传染。一般不经食物、水、昆虫或无意接触而传播。

3.高危人群

高危人群为男性同性恋、静脉药瘾者、性乱者、血友病、多次输血及女性感染者的新生儿等。50岁以下的青壮年发病率较高。

三、发病机制与病理改变

1.发病机制

在HIV直接和间接作用下，CD_4
+
T细胞功能受损及大量破坏，致使细胞免疫缺陷。其他免疫细胞也有不同程度损害，因此容易并发严重机会性感染和肿瘤。

(1)杀伤 CD_4
+
T细胞的过程：HIV表面的gp120与CD_4
+
T细胞受体CD_4
分子结合，在gp41协助下，HIV的膜与 CD_4
+
T细胞膜相融合，核心蛋白及RNA即进入细胞浆。在逆转录酶作用下HIV的两条RNA链逆转录成单链DNA。在DNA多聚酶作用下以单链DNA为模板复制成双股DNA。后者部分存留于胞浆内，部分作为前病毒(provirus)整合于宿主染色体。潜伏2～10年后，前病毒可被某种因素激活，经转录和翻译成新的病毒RNA和蛋白质，在细胞膜上装配成新的HIV，并以芽生形式释出，再感染其他细胞。HIV在细胞核内大量复制、繁殖直接导致CD_4
+
T细胞溶解或破坏。

(2)CD_4
+
T细胞间接受损方式与表现：

①非感染细胞受累：感染HIV的CD_4
+
T细胞表面有gp120表达，它可与未感染HIV的CD_4
+
T细胞的CD_4
分子结合，形成融合细胞使膜通透性改变，导致细胞溶解破坏。

②病毒感染干细胞：HIV可感染骨髓干细胞，使CD_4
+
T细胞产生减少。

③免疫损伤：可溶性gp120与未感染HIV的CD_4
+
T细胞结合作为介导抗体依赖性细胞毒(ADCC)作用的抗原，使CD_4
+
T细胞成为靶细胞，导致机体的免疫攻击而损伤。

CD_4
+
T细胞先出现功能破坏，继之数量减少。CD_4
+
T细胞功能损害主要表现为对可溶性抗原(如破伤风毒素)识别缺陷，细胞因子产生减少，白细胞介素-2(IL-2)受体表达障碍，对B细胞辅助能力降低，并可丧失迟发型免疫反应等。

(3)CD_8
+
T细胞(Ts)异常：HIV感染急性期CD_8
+
T细胞减少，3～4周后恢复到正常或至更高水平，表示抗HIV的细胞毒性淋巴细胞增加；AIDS后期CD_8
+
T细胞减少，表示机体对T细胞的自身稳定功能失调。在HIV感染各阶段，CD_8
+
T细胞的抗病毒细胞毒性功能均降低。

(4)单核-吞噬细胞功能异常：单核-吞噬细胞表面也有CD_4
分子，因此HIV可感染单核-吞噬细胞。HIV在骨髓单核-吞噬细胞的祖细胞中能高水平复制。虽然巨噬细胞有对抗HIV感染所致细胞病变的作用，但部分单核-吞噬细胞功能异常，表现为趋化能力、Fc受体介导能力、C_3
受体介导清除能力和分泌干扰素α(IFN-α)能力降低。因此，机体抗HIV和其他病原体感染的能力下降。感染HIV的单核-吞噬细胞也是病毒贮存的场所，在HIV扩散中具有重要作用，可携带HIV透过血-脑脊液屏障，引起中枢神经系统感染。

(5)B细胞异常: 由于HIV或继发CMV、EBV等感染的激活，B细胞持续活化而产生大量针对HIV包膜抗原的抗体。但对抗原进一步刺激不再增生和产生抗体。由于体液免疫应答、CD_4
+
T细胞功能丧失，使化脓感染增加，对流感及乙型肝炎疫苗的抗体反应降低。HIV感染早期B细胞为多克隆活化，IgG和IgA增高，有循环免疫复合物及周围血B细胞增加。也有发现B细胞降低，随着病程进展B细胞进一步减少。HIV感染者B细胞分泌IFN-α和白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子增多，又促进HIV复制及感染HIV细胞产生更多HIV。

(6)自然杀伤细胞(NK细胞)异常: NK细胞的功能是免疫监督、对抗感染和肿瘤细胞。HIV感染者NK细胞减少，可因细胞因子产生障碍而致NK细胞功能不全，表现为对靶细胞传递的触发机制缺陷。体外培养发现NK细胞在IL-2的作用下能部分恢复功能。

(7) HIV感染后免疫应答:感染HIV数年后可进展为AIDS。在进展期机体各种免疫应答能抑制HIV复制，其中包括产生中和抗体、抗体依赖性补体介导的细胞毒作用、T细胞介导的细胞毒作用及NK细胞介导的细胞毒作用等。后来HIV复制不受控制可能与出现变异株，而中和抗体不能抑制变异株复制有关。TNF-α、TNF-β及IL-6对HIV可起激活作用，特别是 TNF-α。

2.病理改变

AIDS存在多种机会性病原体感染，但由于免疫缺陷，组织中炎症反应少，病原体繁殖多。主要病变在淋巴结和胸腺等免疫器官。淋巴结病变有两类：一类为反应性，包括滤泡增生性淋巴结肿；另一类是肿瘤性病变，如卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma，KS)及其他淋巴瘤。胸腺可有萎缩、退行性或炎性病变。中枢神经系统病变有神经胶质细胞灶性坏死、血管周围炎性浸润及脱髓鞘改变等。

四、临床表现

1.临床分期

潜伏期一般为2～10年。从HIV侵入人体开始，根据临床表现可分为四期：

(1)急性感染：原发HIV感染后少数经数周潜伏期后即可有发热、全身不适、头痛、厌食、恶心、咽痛、肌痛、关节痛、皮疹及颈、腋、枕部淋巴结长大等类血清病样表现。血清中可检出HIV及p24抗原。由于CD_8
+
细胞升高导致CD_4
／CD_8
比例倒置，同时可有血小板减少。一般持续3～14天后症状自然消失。

(2)无症状感染：无论是否经过急性感染阶段，所有HIV感染者均要经过数月至数年的无症状期。本期可由原发HIV感染或急性感染症状消失后延伸而来。无临床症状，但血中可检出HIV、HIV核心及包膜蛋白抗体，具有传染性。此阶段可持续2～10年或更长。

(3)持续性全身淋巴结肿大综合征(persistent generalized lympho-adenopathy，PGL)：主要表现是除腹股沟淋巴结外，全身其他部位(如颈、枕和腋下)两处或两处以上淋巴结长大。淋巴结直径1cm以上，质地柔韧、无压痛、无粘连，活检为反应性增生。一般持续3个月以上，部分患者淋巴结肿大1年后可逐步消散，也可反复肿大。

(4)艾滋病末期可有5种表现：

①全身性症状：如发热、盗汗、乏力、厌食、体重下降、慢性腹泻及易感冒等。除全身淋巴结长大外，可有肝脾大，也称为艾滋病相关综合征(AIDS related syndrome，ARS)。

②神经系统症状：除上述症状外可有头痛、癫痫、进行性痴呆(也称艾滋病痴呆综合征或HIV脑病)及下肢瘫痪等。

③严重机会性感染：如卡氏肺孢子虫(pneumocystis carinnii)、弓形虫、隐孢子虫以及新型隐球菌(cryptococcus)、念珠菌、结核杆菌、鸟复合分支杆菌、CMV、单纯疱疹病毒(HSV)和EBV感染等。

④继发性肿瘤：因免疫缺陷继发卡波西肉瘤、非霍杰金(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)淋巴瘤等。

⑤并发其他疾病：如慢性淋巴性间质肺炎等。

以上是美国疾病控制中心(CDC)关于HIV感染的分类。目前CDC与世界卫生组织(WHO)把 HIV感染分为三大类，每类根据CD_4
+
T细胞计数和淋巴细胞总数又分为三级。

A类：包括HIV急性感染、无症状感染和持续性全身淋巴结肿大综合征。

B类：为相关细胞免疫缺陷所致的表现，包括继发性肺炎或脑膜炎、咽部或阴道念珠菌病、颈部肿瘤、口腔毛状白斑(hairy leukoplakia)、复发性带状疱疹、肺结核、特发性血小板减少性紫癜及不能解释的体质性疾病等。

C类：包括出现神经系统症状、机会性感染、肿瘤及并发其他疾病。

根据CD_4
+
T细胞和淋巴细胞数分级为：①CD_4
+
T细胞≥0.5×10_4
9
／L，淋巴细胞≥2.0×10^9
／L，CD+
T细胞占淋巴细胞总数(CD_4
+
％)≥29％。②CD_4
+
T细胞为0.2×10_4
9
～0.49×10^9
／L，淋巴细胞1.0～1.9×10^9
／L，CD+
T细胞占淋巴细胞总数的14％～28％。③CD_4
+
T细胞≤0.2×10_4
9
／L，淋巴细胞≤l.0×10^9
／L，CD+
T细胞少于淋巴细胞总数的14％。

2.各系统常见临床表现

(1)肺部：70％～80％的AIDS患者可经历一次或多次肺孢子虫肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)。其主要表现是慢性咳嗽、短期发热，呼吸急促、发绀，动脉血氧分压降低。少数病人可闻及肺部罗音。胸部X线显示间质性肺炎。用六甲烯四胺银染色印片或改良美蓝对痰或气管灌洗液染色可快速诊断。机会性感染死亡者中，约半数死于PCP。CMV、结核杆菌、鸟复合分支杆菌(mycobacteria avium complex)、念珠菌及隐球菌等均常引起肺部感染。卡氏肉瘤也常侵犯肺部。

(2)神经系统：30％～70％的AIDS患者有神经系统症状，是导致死亡的主要原因。其中包括：①机会性感染，如新型隐球菌脑膜炎、脑弓形虫病、进行性多灶性脑白质炎、CMV脑炎、梅毒及格林-巴利综合征等；②肿瘤，如中枢系统淋巴瘤；③原发性HIV感染，艾滋病痴呆综合征、无菌性脑膜炎、脊髓病及周围神经病等；④其他，如低氧及败血症相关性脑病等，表现为头晕、头痛、癫痫、进行性痴呆、脑神经炎、肢体瘫痪、痉挛性共济失调、膀胱和直肠功能障碍等。90％的患者有脑脊液异常，如淋巴细胞及蛋白增高等；可分离出HIV。

(3)消化系统：较常见为口腔、食管念珠菌病及疱疹病毒、CMV感染。表现为鹅口疮、食管炎或溃疡，常有吞咽疼痛、胸骨后烧灼感。胃肠黏膜常受疱疹病毒、隐孢子虫、鸟复合分支杆菌和卡氏肉瘤侵犯，表现为腹泻、体重减轻。同性恋者常有肛周疱疹病毒感染和疱疹性直肠炎，粪检和内镜检查有助于诊断。肝脏也常因鸟复合分支杆菌、隐孢子虫、肝炎病毒及CMV感染而出现肝大和血清转氨酶升高。

(4)皮肤黏膜：口腔黏膜和下肢皮肤常受卡氏肉瘤侵犯，出现紫红色或深蓝色浸润斑或结节，可融合成片，表面有溃疡并向四周扩散。这种恶性组织细胞病变可转移到淋巴结和内脏。其他常见的有念珠菌口腔感染、乳头瘤病毒及疱疹病毒感染所致口腔毛状白斑，表现为舌两侧边缘粗厚的白色突起。外阴疱疹病毒感染、尖锐疣等均较常见。

(5)眼部：50％HIV感染者有眼部疾病。CMV视网膜炎及弓形虫视网膜脉络膜炎常见，眼底絮状白斑常为CMV所致。眼睑、眼板腺、泪腺、结膜及虹膜等常受卡氏肉瘤侵犯。

五、实验室检查

1.常规检查

白细胞、血色素、红细胞及血小板均可有不同程度减少。尿蛋白常为阳性。

2.免疫学检查

可有T细胞总数降低，CD_4
+
T细胞减少，正常为0.8×10^9
～1.2×10^9
／L。

CD_4
／CD_8
≤1.0。链激酶、植物血凝素等皮试常呈阴性。

3.血清学检查

常有血清β_2
微球蛋白升高，也可有血清转氨酶升高及肾功能异常等。

4.病原体检测

(1)分离病毒：可从患者血浆、单核细胞和脑脊液分离出HIV，但操作复杂，目前主要用于科学研究。

(2)特异性抗体检测：ELISA法测血清、尿液、唾液或脑脊液中抗-HIV抗体可获阳性结果，主要查血清gp24抗体及gp120抗体，其敏感性可达99％。

(3)特异性抗原检测：用抗HIV p24抗原的单克隆抗体制备的试剂，可用ELISA法测待检血清中的p24抗原。

(4)特异性核酸检测: 可用PCR法检测前病毒DNA以诊断HIV感染；用逆转录PCR(RT-PCR)法可检出血浆中HIV RNA的含量及其变化，但试剂价格昂贵，并容易出现假阳性。

5.其他检查

通过X线检查有助于了解肺并发卡氏肺孢子虫、真菌、结核杆菌感染及卡氏肉瘤等情况。痰、支气管分泌物或肺活检可找到肺孢子虫包囊或滋养体。粪涂片可查见隐孢子虫。痰及咽拭子涂片可见真菌菌丝与孢子。脑脊液涂片查隐球菌是诊断隐球菌性脑膜炎的重要依据。弓形虫、肝炎病毒及CMV感染可用ELISA法检测出相应抗原与抗体。血或分泌物培养可确诊继发性细菌感染。组织活检可确诊卡氏肉瘤或淋巴瘤等。

六、并发症

卡氏肺孢子虫肺炎、白念珠菌口腔炎及食管炎、隐孢子虫病、弓形虫病、CMV感染、带状疱疹和HSV感染、EBV感染、新型隐球性菌脑膜炎、分支杆菌病及卡氏肉瘤等。

七、诊断

1.临床诊断

急性感染可根据高危因素和类似血清病表现，慢性感染结合流行病学史、严重机会性感染或肿瘤、CD_4
／CD_8
倒置等考虑本病可能。高危人群有下列两项或以上应疑诊为AIDS，进一步做确诊检查：①近期体重下降10％以上；②咳嗽或腹泻超过1个月；③持续或间歇性发热超过1个月；④全身淋巴结肿大；⑤反复带状疱疹或慢性播散性HSV感染；⑥口咽念珠菌病。

2.实验室检查

ELISA法抗-HIV抗体连续2次阳性再做蛋白印迹法(Western blotting，WB)或固相放射免疫沉淀(SRIP)等确证试验；ELISA法测血清p24抗原阳性；从血浆、单核细胞或脑脊液分离出HIV；PCR法检测HIV RNA、HIV-前病毒DNA阳性等。

八、鉴别诊断

1.原发性CD_4
+
淋巴细胞减少症(ICL)

少数ICL可并发严重机会性感染并与AIDS相似，但HIV-l和HIV-2病原学检查阴性可与AIDS区别。

2.继发性CD_4
+
细胞减少

多见于肿瘤及自身免疫性疾病(autoimmune disease)，经化学或免疫抑制剂治疗后，根据病史常可区别。

九、预后

HIV感染者无症状期可达10年以上。进展为AIDS者病死率很高。平均存活期为12～18个月。同时合并KS及PCP者病死率最高。1年病死率为50％，3年为80％，病程5年几乎全部死亡。

十、治疗

药物治疗仍在研究和探索中，可酌情用抗HIV、抗继发感染及抗肿瘤治疗。

1.抗病毒治疗

(1)核苷类似物逆转录酶抑制剂：其作用是可以抑制HIV逆转录酶，减少HIV复制，推迟HIV感染者进展为艾滋病，延长患者存活期。

1)叠氮脱氧胸苷(Azidothymidin zydovudine，AZT)：又名齐多夫定(Zidovudine，ZDV)，为首选药物，口服吸收好，血清半衰期为1小时。推荐方案：①HIV感染者(不管有无症状)外周血CD_4
+
T细胞≤0.5×10_4
9
／L，口服AZT 0.1g，每日6次；或夜晚停服1次，每日0.5g。每12～24周复查CD+
T细胞一次，每4～8周复查全血和生化指标一次；②CD_4
+
T细胞≤0.2×10_4
9
／L，除服AZT外，预防性治疗肺孢子虫肺炎；③CD+
T细胞≥0.5×10_4
9
／L可不治疗，因 AZT有严重不良反应，可产生耐药 HIV株，但应每 12～24周复查 CD+
T细胞一次。

AZT的不良反应主要是抑制骨髓，早期为巨细胞贫血，晚期可出现中性粒细胞和血小板减少，也可有恶心、头痛及肌炎等。Hb≤80g／L或骨髓抑制时可输血，并减AZT量为0.1g，每日3次。中性粒细胞＜ 0.5×10^9
／L时应停药。

AZT可通过血-脑脊液屏障，能逆转HIV所致痴呆，尤其是儿童。AZT不能治愈艾滋病。已发现抗AZT的HIV毒株，主要是pol基因变异所致。

2)双脱氧胞苷(Dideoxycytidine，DDC)和双脱氧肌苷(Dideoxynosine，DDI)：能使CD_4
+
T细胞升高，对骨髓抑制较 AZT轻。用于对 AZT不能耐受或治疗无效病例。DDC剂量为0.75mg／kg，每日 3次；DDI为每日400mg，分2次服。可有周围神经炎或胰腺炎等不良反应。

3)拉米夫定(Lamivudine)：又名3TC(2′，3′- dideoxy- 3′ thiacytidine)，每日300mg，分2次口服，与AZT合用有协同作用。单用很快产生耐药性。不良反应少，可有头昏、乏力等。

(2)蛋白酶抑制剂：有Ritonavir、Indnavir(IDV)、Sanguinavir(沙奎那韦)等，能抑制90％的HIV复制，降低血浆HIV浓度强于AZT。与核苷类酶抑制剂合用有良好协同作用。缺点是口服生物利用度不高，不易进入细胞内，剂量为Ritonavir 600mg，每日2次；每日Indnavir 2.4g；沙奎那韦 400mg，每日 2次。

ABT-378是一种新的蛋白酶抑制剂，是包括Ritonavir的复方制剂。其药理作用可以被Ritonavir增强，具有更强大的抗病毒活性。

(3)非核苷类似物逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(Nevirapine)可降低HIV-1 RNA水平，但用药6～20周后病毒可发生变异而产生耐药性。剂量不详。

(4)联合治疗：常用两种或两种以上药物联合。可在逆转录酶抑制剂(AZT、DDI、DDC和3TC等)中选择两种，再加一种蛋白酶抑制剂。联合治疗的优点包括：起协同作用，加强抗HIV的能力；增加持续抑制病毒复制的作用；延缓或阻断HIV变异而产生耐药性等。

2.免疫治疗

曾考虑用免疫增强(immunopotentiation)药物提高HIV感染者的免疫功能。但T细胞激活有可能触发细胞内HIV复制。因此包括基因重组IL-2在内的免疫调节治疗尚在研究中。

3.治疗并发症

(1)卡氏肺孢子虫肺炎：可用戊烷脒4mg／kg·d，肌注或静脉滴注，疗程2周；或口服SMZCO
2片，每日 2次，疗程 3周。隐孢子虫感染者每日用螺旋霉素2g。

(2)CMV、HSV、EBV感染及带状疱疹：可用更昔洛韦(Ganciclovir)5mg，每日静脉滴注2次，疗程2～4周。

(3)口腔及食管真菌感染：口服克霉唑1.5g或氟康唑0.1g，每日2次；制霉菌素2.5万U涂抹黏膜病变处，每日4次；新型隐球性菌脑膜炎用氟康唑或两性霉素B治疗。

(4)弓形虫病：螺旋霉素或克林霉素每日0.6～1.2g，前者常与乙胺嘧啶合用或交替应用。

(5)鸟复合分支杆菌感染：可服环丙沙星0.5g，每日3次；氯苯吩嗪0.1g，每日1次；乙胺丁醇0.45～0.6g和利福平0.45～0.6g，分2次服，疗程与抗结核相同。

(6)卡氏肉瘤：用AZT与IFN-α联合治疗，也可用博来霉素(Bleomycin)10mg／m^2
，长春新碱2mg／m^2
和阿霉素20mg／m^2
联合化疗。

4.对症支持

加强营养，补充维生素B_12
和叶酸。酌情输血或淋巴细胞。也可做骨髓或胸腺移植。还可用乙酸甲地孕酮增加消瘦者的食欲。对忧郁或绝望者应进行心理和精神治疗。

5.预防性治疗

结核菌素试验阳性者服异烟肼1个月。CD_4
+
T细胞少于0.2×10^9
／L者用药物预防肺孢子虫肺炎，如戊脘脒气雾剂300mg，每月雾化吸入一次，或口服SMZCO
。医务人员被污染针头刺伤或实验室意外者，应在2小时内开始AZT治疗，疗程4～6周。

十一、预防

1.控制传染源

隔离病人及HIV携带者，患者的血液等应进行消毒。加强国境检疫。

2.切断传播途径

加强宣传教育，禁止毒品注射，取缔娼妓，严禁性乱行为。严格筛查血液及其制品，推广使用一次性注射器。严格消毒患者用过的医疗器械，可用10％次氯酸浸泡，0.2％次氯酸消毒地板、桌、椅等。

3.保护易感人群

限制HIV感染者结婚，女性感染者避免生育。重组HIV-1 gp120亚单疫苗或重组由痘苗病毒表达的HIV包膜作为疫苗等均尚在研制中。

(陈晓蓓)

第十四节  严重急性呼吸道综合征(SARS)

一、定义与概述

2002年11月上旬开始，在我国广东省局部地区出现了一种急性传染病，临床表现为发热、干咳，以肺部为主要病变部位，部分病例很快发展为急性呼吸衰竭，广东省疾病预防与控制中心命名其为传染性非典型肺炎。随后的2个月，中国其他地区和世界上其他国家和地区相继出现了这种传染性非典型肺炎。世界卫生组织(WHO)、美国疾病预防与控制中心(CDC)将该病命名为“严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)”。

二、流行病学

1.传染源

SARS病毒的物种来源不清楚，可能来源于动物，这需要进一步证实。SARS的传染源主要是急性期患者。SARS的潜伏期为2～11天，也可能更长。目前患者的传染期还无法确定。潜伏期患者是否可能不具有传染性尚需进一步证实。恢复期患者大便中可检测出较低水平的SARS病毒，因此对恢复期患者仍然要注意传染性的问题。恢复期患者上呼吸道是否仍存在病毒，目前缺乏客观证据，考虑到该病存在中和抗体的现象，所以恢复期患者作为传染源的意义应该不大，但也需要进行相关研究。目前存在无明显症状而仅有肺部病变的SARS患者，相信这类人群作为传染源在管理和控制上更加困难。另外，在临床病学调查中发现并不是所有同等程度的病原暴露者均会发生SARS，因此有存在隐性感染者的可能，进一步的分子流行病学调查会证明这一点。

2.传播途径

SARS的传播途径主要是近距离飞沫传播，密切接触传播。在急性期患者咽拭子、痰标本中可检测到高水平的SARS病毒，因此患者咳嗽所排放的病毒将在一定半径的空间存在(WHO认为是2m)，形成近距离呼吸道传播。虽然在个别SARS患者恢复期的大便中仍可以检测出病毒的RNA，但目前的流行病学资料并不支持SARS经肠道传播。

3.人群易感性

有效暴露于SARS病原的人群对SARS病毒普遍易感，但也有部分接触者无发病的报道。目前临床资料显示：此病是一种急性自限性疾病，病后3周时可以检测到SARS病毒的中和抗体，说明恢复期患者有一定的免疫力，但该中和抗体在体内的滴度变化以及持续时间目前仍未知。而且目前尚不清楚SARS病毒是否会发生基因变异或“抗原漂浮”影响到保护性抗体的特异性，因此恢复期患者是否会再次感染和发病，需要进一步观察。

三、病因与发病机制

在Lancet(2003，361：9365)上，Peiris等提供强有力的证据表明，SARS与一种新的从未在人类或动物中发现过的冠状病毒相关。这个发现开始减少了人们对这种新综合征的无知。研究人员采用经典的病毒培养法、血清学技术和现代分子基因技术，描述和确定了香港50例SARS病人的发病原因。他们报告的一个优点是分析了来自对照病人的标本，这一点也是确定因果关系的一个重要手段。在40例患有其他呼吸系统疾病的病人中，无一例病人的呼吸道标本含有冠状病毒的RNA，在来自献血者的200份血清标本中也没有发现抗这种新冠状病毒的抗体。这个结果强有力地支持了亚特兰大疾病预防和控制中心(CDCP)和多伦多的研究人员所报告的病因关系推断，他们也从SARS病人中分离出了一种新的冠状病毒。对于其他在SARS病人中发现的病原体，如人类偏肺病毒、衣原体等，采用对照组来确定它们在因果关系中的作用或是否为加重疾病的辅助因素也将是很重要的。

经过全世界的协作研究，2003年4月16日，WHO宣布SARS的病原体已经确定，其基因组序列分析表明这是一种新的冠状病毒，并命名为SARS病毒。它与已知的冠状病毒核酸水平的同源性不超过50%，而氨基酸水平的同源性在75%左右；在进化树的分析中，与已知的冠状病毒距离很远。

［附］国际间SARS病因学研究的进展过程

2003年3月15日WHO组织国际研究网络建成，相继有11个国家的科学家参加，我国于4月初参加，现将该网络的研究进展汇总如下。

3月18日德国通过电镜从咽拭子标本观察到副粘病毒，同时香港中文大学获得Metapneumo病毒(偏肺病毒)的基因扩增产物，电镜图片和基因序列均在网络公布。

3月19日新加坡从病人呼吸道标本发现副粘病毒颗粒并获得较微弱的病毒基因扩增产物(香港中文大学引物)。国际上首先发现Metapneumo 病毒的荷兰鹿特丹实验室获得有关病人的标本。

3月20日国际上有4个实验室开始进行Metapneumo 病毒检测，香港中文大学在电镜下发现副粘病毒颗粒；荷兰鹿特丹实验室检测到副粘病毒，但是Metapneumo 病毒基因扩增为阴性；该实验室将检测试剂送到新加坡和香港，加拿大实验室将双份血清送到鹿特丹。

3月21日香港中文大学科学家用猴肾细胞培养方法获得病毒分离物，随即研制了相应的血清学诊断试剂。

同时许多实验室的研究结果显示此次病原体与下列病原体无关，甲、乙型流感病毒，呼吸道合胞病毒，副流感病毒1、2、3型，腺病毒，鼻病毒，肠道病毒，人Meta病毒，肺炎支原体，肺炎衣原体。同时证明加入病人血清可以抑制细胞病变而对照血清无效。电镜观察到病毒颗粒为50～60nm。

同一天鹿特丹实验室发现在德国的3个新加坡病人呼吸道标本的HMPV(人类偏肺病毒)PCR检测为阴性。并且在两个可疑病例的呼吸道标本接种Vero细胞和猴肾细胞发现病变。

同时英国科学家检测了该两病人标本中的H3N2流感病毒。

3月22日香港病毒实验室电镜发现冠状病毒样颗粒(70nm)，美国从泰国病人标本得到的细胞病变产物中发现冠状病毒样颗粒(70～100nm)，在同一份标本获得HMPV病毒PCR阳性结果。与此同时，加拿大、法国、新加坡等地开始使用PCR和电镜方法检测副粘病毒和HMPV病毒。加拿大发现20nm的病毒颗粒并且发布HMPV病毒的基因进化树。

3月23日中国香港病毒实验室在8份标本中发现2份冠状病毒RNA阳性；美国报道在中国香港标本中发现冠状病毒，同时建立免疫荧光检测病人血清的方法并将冠状病毒的基因扩增引物在网络公布。在新加坡和中国香港开始用鼻咽拭子支气管感染的方式进行非人类灵长类动物实验。加拿大和法国分别用电镜和PCR方法发现冠状病毒。德国、日本、新加坡在Vero细胞分离到病毒。英国实验室在可疑病例呼吸道和尿标本检测到鸡肺炎病毒(Avian pneumovirus)序列。

3月24～26日更多的实验室(德国、中国香港)通过电镜和PCR方法检测到冠状病毒，德国实验室获得病毒序列，在蛋白质水平与已知冠状病毒的多聚酶基因相符，更多的基因扩增产物及其序列在不同国家和地区获得(德国、荷兰、中国香港)，并在网络公布基因进化树。

3月27～31日继续进行猴子实验，中国香港和美国实验室分别证实正常人血清与新分离病毒为阴性反应。但是有更多的实验室检测到冠状病毒。日本从新加坡标本中获得阳性结果。中国香港检测了50份病人血清，其中27份冠状病毒抗体升高，同时他们还从10个病人粪便中发现5份为病毒检测阳性，并且发现6～16天病人粪便中可以检测到病毒基因。加拿大在病人标本中发现人类Meta病毒。

4月1～8日用副粘病毒和Meta病毒共同感染猴子，出现临床症状。美国用ELISA方法从发病20天的病人血中检测到抗体。中国香港用免疫荧光方法从发病10天的病人血清中检测到IgM抗体。小白鼠实验开始启动。更多实验室在Vero细胞分离到冠状病毒。又有一些血清学实验证实此次病因为副粘病毒和冠状病毒的复合感染。冠状病毒的新序列继续在荷兰、德国、中国香港和美国发现。德国科学家在标本中发现衣原体。

从以上病原体研究结果可得出以下结论：

1.许多实验室已经分离到冠状病毒，该病毒与已知的冠状病毒属病毒有所差别；

2.已经在不同国家从许多SARS病人分离到该病毒；

3.病毒可在Vero 细胞和FRhk-4细胞引起病变并被病人双份血清所抑制；

4.电镜可以在病人呼吸道标本和组织培养中看到病毒；

5.病人血可以和组织培养物产生免疫荧光；

6.新冠状病毒与数百份正常人血清不反应；许多病毒(TGEV, FIPV, MHV和229E)抗血清可以抑制细胞培养。

7.许多实验室的序列测定结果显示该病毒可能为冠状病毒的新属。

中国香港、日本以及德国进行的最新研究结果表明，正如所预料的那样，SARS病毒在物品表面干燥后可以存活48小时。根据最初预料的结果，目前病毒在其他表面存活稳定性的研究仍在继续。

科学家们还验证了病毒在排泄物中的存活时间。在香港一家实验室进行的研究证明病毒在粪便中至少可以存活2天，在尿液中至少存活24小时。香港另一家实验室研究表明腹泻病人的粪便酸度低于正常粪便，病毒在其中可以存活4天。但是引发感染的病毒剂量目前仍然未知。针对粪-口传播途径的证实还有待进一步研究。

最新研究结果再一次强调了常洗手、适宜的清洁、医院SARS病例良好的消毒措施的重要性。目前最具传染性的传播途径仍然是通过感染者飞沫传播。良好的个人卫生习惯包括常洗手是SARS疫区每个人都应该做到的，这对于与SARS可能病例密切接触者来说尤为重要。

现在已经可以做到对粪便、呼吸道分泌物、尿液中病毒进行分离。香港3月末陶大花园暴发了一起人数众多、发病突然的SARS暴发疫情，病例数达到320例。这次暴发引发了对环境因素在感染中的作用的研究。随后的调查显示下水道的污染可能导致了疾病的暴发。陶大花园66%的SARS病例有腹泻症状，而其他地方SARS病例腹泻发生的比例仅为2%～7%。除了陶大花园的疾病暴发以及之前的一次一座酒店中单一楼层的疾病暴发之外，大多数SARS的传播是通过咳嗽或打喷嚏时人与人暴露于具有传染性的飞沫。

之前所有关于SARS病毒环境因素的猜测都是基于所掌握的其他人类已知的冠状病毒家族的知识，这些冠状病毒导致普通感染之类的疾病。WHO一直关注SARS病毒可能和冠状病毒家族中的其他人类或动物病毒有很大的不同。网络实验工作组的研究将帮助病毒种感染控制措施的进一步研究和实施。WHO另一关注的重点是即使在设备良好、具备感染控制措施的医院，医护人员的感染仍在发生。

目前可以肯定SARS病毒主要是在呼吸道细胞中复制，也可能在血液和(或)骨髓中复制，是否在肾脏和消化道细胞中复制目前仅是推测。

感染SARS病毒后可引起多器官损伤，主要侵犯肺部，以及上呼吸道、肝脏、肾脏和肌肉，其发病机制目前不明确。但直接的致细胞病变是存在的，这可以从体外病毒分离的过程中得到证据，也可能存在免疫致病作用。

四、病理

SARS是一种新的冠状病毒所致，但对其发病机制仍然不清。香港中文大学的研究人员对6例2003年2～3月份死于SARS的病人标本进行了研究。他们对其中1例病人进行了开放肺活检，并对组织学标本进行了组织学和病毒学分析。仅1例做了全尸检。通过RT-PCR和血清学分析以寻找SARS相关冠状病毒和人偏肺病毒的感染证据。

病理标本是以光镜和电镜及免疫组化检查的。结果显示，所有6例病人的血清学证据均显示近期感染了SARS冠状病毒。SARS病人肺内可见透明膜形成和肺泡细胞脱落及巨细胞形成。肺泡弥漫性损害常见，但并非绝对。形态学改变确认有支气管上皮脱落、纤毛丧失、鳞状上皮化生。1例病人表现为继发细菌性肺炎。4例病人可见一种巨细胞浸润，在肺泡和肺间质巨噬细胞数量显著增加，2例病人表现为噬血细胞现象，肺泡细胞质内出现了双嗜性的颗粒并且呈巨细胞化，研究人员认为细胞质核粒双染现象是由于病毒在高尔基体内装配所致。全尸检病人见脾脏白髓萎缩。电镜显示，在上皮细胞胞质中病毒颗粒符合冠状病毒。即使在用利巴韦林的病人中，肺部仍显示有SARS病毒感染的证据。该研究结果支持寻找更有希望的抗病毒药是治疗该病应优先考虑的问题。

该研究提示，SARS发病与上皮细胞增殖和肺巨噬细胞增多相关。噬血细胞现象支持细胞因子失调可能部分说明导致该病的严重性。该病的病例定义应该考虑到相关的肺病理学改变范围。

五、临床表现

WHO认为SARS最长潜伏期仍然是10天。潜伏期是指感染致病因子到发病的时间，潜伏期对于推荐的控制措施包括接触史追踪和SARS确诊病例密切接触者的家居隔离时间等尤为重要。对于潜伏期的认知还可以帮助临床医生诊断病人现有症状和临床史是否为SARS或者还是其他疾病。

由于感染途径、病毒量、免疫力等各种因素的不同，潜伏期也不尽相同。有些病人存在多重感染病毒的情况，因此潜伏期的估算就更为不确定。疾病精确的潜伏期的估算是不太可能的。因此，较为可信的潜伏期的估算是基于对具有惟一暴露史的病例的研究。

SARS的早期临床表现可能不容易与其他常见冬季呼吸道病毒感染相区别。但是，一些SARS特征值得注意。没有上呼吸道症状，有干咳，听诊表现轻微，胸部Ｘ线显示实变，在遇到这种临床表现组合时，医师要高度警觉是否有SARS可能。出现淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少、肝脏酶和肌酸激酶升高时，可能也要引起怀疑。

六、诊断

可靠的诊断是指所有确诊为SARS的病人都确实患有SARS，但是在这次疾病暴发中要做到这一点格外困难，因为这次疾病的确诊是基于一系列非特异性的症状和临床指征，而这些症状和指征在其他疾病也有发现。

如果不能确定旅行史或病例接触史，则临床诊断将特别困难。所以，能做出快速准确诊断的工具对该流行病的处理至关重要。根据其他呼吸道病毒感染的经验，考虑到这种新病原体的致死性和传染性，单纯呼吸道分泌物培养和直接抗原检测可能尚不充分。快速诊断SARS，这一点对感染控制措施和可能的治疗很重要，需要非常敏感的和特异的方法。当前主要在研究机构中用来检测其他呼吸道病毒的实时(real-time)RT-PCR，可能有必要作为微生物临床诊断实验室的常规检查项目。

SARS诊断标准如下：

1.临床标准

(1)无症状或轻度呼吸道疾病。

(2)中度呼吸道疾病；体温＞38℃，并且有呼吸道疾病的一个或多个临床表现(例如咳嗽、气短、呼吸困难或缺氧)。

(3)严重呼吸道疾病：体温＞38℃，并且有呼吸道疾病的一个或多个临床表现(例如咳嗽、气短、呼吸困难或缺氧)；有肺炎的X片表现；或呼吸窘迫综合征；或在没有其他可确认的病因下，尸体解剖结果与肺炎或呼吸窘迫综合征表现一致。

2.流行病学标准

出现症状10天内曾到过目前或以前报道过SARS流行的地区旅游过，或到过怀疑有社区传播SARS的地区旅游过，或出现症状10天内曾与确认或疑似SARS病人有过密切接触。

3.实验室标准

(1)确认标准：在急性期或出现症状后＞21天的病人标本中检测到SARS冠状病毒的抗体；或用RT-PCR方法检测到SARS冠状病毒的RNA，并用另一份该病人标本和不同的PCR引物，经第二种PCR测定法得到证实；或分离到SARS冠状病毒。

(2)阴性标准：出现症状后＞21天的恢复期病人的血清中未检测到SARS冠状病毒的抗体。

(3)不确定：没有做实验室检测或检测不完全。

目前实验室诊断有以下缺陷：

(1)ELISA方法可以检测抗体，但是只能从发病20天的病人中检测到，不适于早期诊断。

(2)免疫荧光同样需要发病10天才可检测到，并且需要细胞培养。

(3)实时PCR方法目前尚不成熟。

目前，对导致SARS的冠状病毒及抗体尚没有有效的诊断试验。但利用现有的实验及其特性可以发现SARS，用于诊断试验的样品应适合病毒培养、PCR、抗体检测、免疫荧光实验和/或血清学试验。

［附］
为加强对SARS病原的研究和了解，同时为条件成熟时进行诊断试验做准备，WHO推荐临床医生连续采集SARS病人的各种实验样本，并加以储藏。首例病人样本采集对于以前从未报告SARS的国家十分重要。临床资料、接触史与实验室结果可以使我们更好地了解病毒的致病机制和变异机制。

各种情况下采样概要：

根据WHO实验网络提供的实践经验，上呼吸道样本适用于病毒检测(病毒分离与RNA检测)，多部位采样将提高检测率。

表7-3-7　各种情况下采样概要

呼吸道样本采样程序：

(1)鼻咽清洗物或吸入物：这是进行呼吸道病毒检验采样方法之一。让病人坐下，头稍向后仰。先向一侧鼻腔内注入1～1.5ml的无菌盐水(pH7.0)。将装有2～3ml盐水的导管与上腭平行插入鼻腔，让病人呼出鼻咽分泌物；另一侧鼻腔重复上述步骤。将所收集的样本装入消毒瓶中。

(2)鼻咽拭子采集：与上腭平行，将拭子插入鼻腔，放置一会吸收分泌物。两侧鼻腔均应采样。

(3)口咽拭子的采集：拭抹双侧后咽部和扁桃体区域，避免触及舌部。

(4)下呼吸道的采样(见表7-3-7)：操作、储藏和运输过程应按照WHO的SARS样本采集实验室安全操作规范进行。医务人员对SARS病人或疑似病人采样时，应做好个人防护：戴口罩(高滤过性，符合N，R，P95/99/100，FFP 2/3标准)、护目镜、手套和穿隔离衣。

为避免外溢，试管等采样容器应封口，并贴上生物危险标签。按照WHO的SARS样本采集实验室安全操作规范每个样本应编号和注明采样日期。

需运输的，按照WHO的SARS样本采集实验室安全操作规范采用合适的包装，并进行标注。

4.病例分类

可能病例：符合不明原因的严重呼吸道疾病的临床标准和流行病暴露史标准，实验室标准为确认、阴性或不确定。

疑似病例：符合不明原因的中度呼吸道疾病的临床标准和流行病暴露史标准，实验室标准为确认、阴性或不确定。

5.排除标准

如果符合下列情况，疑似或可能SARS病例可以被排除：

(1)另有诊断能够完全解释该疾病；

(2)根据与指示病例有过接触史报告的病例，但该指示病例后来被排除(例如另一个原因可以完全解释该疾病)，如果不存在其他可能的流行病学暴露标准。

七、治疗及预后

及时隔离。WHO仍然建议对所有SARS可疑病例和确诊病例都进行及时隔离。发病到隔离期间越短，疾病传播给他人的机会就越小。及时隔离还可以减少需要进行接触史追踪的人数，从而降低了医疗服务的负担。此外及时就医使病人获得挽救生命的最佳时机，避免疾病恶化。

研究表明，早期采用静脉输注利巴韦林和大剂量糖皮质类固醇治疗可能有益。但是，因缺乏无治疗对照组病人，不能得出有关这种治疗益处的可靠结论。临床医师经常感到，在生命垂危的病人中，很难保留而不采用可能有益但未得到证实的疗法。对于SARS治疗，可能难以进行有对照的研究，显而易见，也没有历史性资料可资对照。因此，治疗医师认真记录所采用治疗的剂量、用药时间和类型，以及病人的临床情况和病毒状况是一件很重要的工作，这样做可以积累经验，有助于对资料进行建设性分析。

根据更详尽的数据和更可靠的方法，目前WHO估计SARS病死率由于年龄的不同在0到50%之间波动。总体看来SARS病死率为14%～15%。SARS在某地的病死率由于各人病情的不同而不同，年龄和同时患有其他疾病是影响病死率的最重要因素。基于WHO所收到的数据，估计小于24岁病死率低于1%，25岁到44岁病死率为6%，45岁到64岁病死率为15%，65岁以上病死率为50%。

SARS病人的病死率与SARS病毒、感染途径、病毒剂量、个人因素如年龄、是否同时患有其他疾病以及医疗救治是否及时有关。通常SARS病人的死亡发生在患病几周后。完全恢复则需要更长的时间。疾病流行过程中，只有少部分的人感染疾病后死亡或恢复。只有在流行结束后才能根据死亡总数、恢复人数总数以及随后死亡人数计算出绝对的数值。不考虑疾病流行时间计算出来的病死率将低估真正的病死率。

SARS作为一种新的急性传染病，已经引起了世界性的重视。目前对SARS病毒的基因序列、基因结构、部分蛋白框架已基本明确，但SARS的病原学仍需进一步深入研究。有关SARS的临床流行病学和分子流行病学的研究也需进一步深入。目前对SARS的特异性检测技术有：间接免疫荧光法、ELISA法、RT-PCR法，但都未在临床广泛推广使用，更灵敏、快速的检测方法正在研制之中。其他方面的研究包括：对SARS发病机制更深入、系统的了解；有效抗病毒药物的筛选；预防性疫苗的研制等，但这可能需要一些时间。

2003年6月4日至5日，我国卫生部主办的“东盟与中日韩非典型肺炎高级研讨会”在北京召开。110多名与会代表就SARS的流行病学、病原学研究、临床诊断和治疗以及传统医学的作用等方面展开了广泛深入的交流。为使读者了解此次会议的主要内容，我们将钟南山院士在会上所做的专题总结整理如下。

(一)流行病学

目前，我们已经确定SARS由一种新发现的冠状病毒引起，这种病毒对热和紫外线敏感。SARS病毒具有高度的传染性，是一种致死性病毒，传播特点呈医院和家庭集聚性，传播途径为飞沫传播。

但是，关于SARS冠状病毒的来源及这种病毒的传染链尚不十分清楚。病毒是否来源于动物以及是何时、何地、如何传播给人类的也不清楚，尽管已发现从果子狸、山猪、蛇、蝙蝠等动物分离出的冠状病毒的基因序列和SARS冠状病毒有99%以上的同源性，但这并不能完全证明SARS冠状病毒一定是来源于果子狸等动物。

SARS患者在潜伏期和康复期是否具有传染性尚无最后定论。但是，从目前的资料来看，没有证据认为潜伏期的患者无传染性，而流行病学资料显示康复期的患者是不具有传染性的。

(二)发病机制

患者的临床表现首先为流感样症状，如发热等，随后出现呼吸困难，病理改变为肺间质性炎症和肺纤维化。由于免疫缺陷，患者还可能发生继发性感染。目前，对于SARS的发病机制尚缺乏了解。病毒在侵入机体后，进行复制，可引起机体的异常免疫反应，由于机体的免疫系统受到破坏，导致患者的免疫缺陷，引起继发性感染。我个人建议，可将SARS的病程分为3期，第1期为病毒复制期；第2期为免疫偏离期(immune deviation)或异常免疫病理变化期；第3期为免疫缺陷，最后患者可发生继发性感染。

(三)诊断

从疫情开始到现在，对SARS患者的诊断主要依据临床表现，因此有一些并不是由SARS冠状病毒引起的典型性肺炎和非典型性肺炎可能被误诊为SARS。

通过广东省CDC对广州3家医院的资料推算，在广州11所主要接诊SARS患者的医院，2002年1月、2月和3月分别有112例、115例和140例非典型性肺炎患者，2003年同期报告的SARS患者分别为720例、320例和180例，没有1例与SARS无关的非典型肺炎患者。

诊断标准：专家们认为目前仍以接触史和临床表现为主要依据进行诊断。患者有密切接触史；流感样症状(持续发热)；胸部X线片在3～5天内恶化；此外，抗生素治疗无效。

实验室检查：目前已经建立的实验室检测手段主要包括PCR技术、免疫荧光和ELISA技术。采用PCR技术，可检测出发病后7天内患者体液SARS冠状病毒的RNA；采用免疫荧光或ELISA技术，可检测出血清抗SARS冠状病毒IgM、IgG，特别是在发病2周后，患者的IgG检出率较高。资料显示，85例确诊的SARS患者的IgG阳性率为95%，1000余例健康人包括在SARS病区工作的医务人员的IgG阳性率小于3%，因而对诊断具有较强的特异性。从目前实验室检查的资料来看，存在亚临床和无症状感染的可能性较小。

(四)治疗

临床实践证实了皮质类固醇和无创通气治疗SARS患者的有效性。此外，许多医院还开展了中西医结合治疗，并取得了许多有益的经验，但由于未设立严格的对照组，中医药治疗的疗效还有待证实。临床还观察到由于皮质类固醇的用药指征、疗程和剂量不恰当，可导致患者发生继发性感染。

治疗中尚有许多问题有待解决，如如何避免与解决使用皮质类固醇所引起的严重不良反应；我们还需要寻找预防和治疗肺纤维化的方法，目前已经开展了这方面的研究，如发现蛋白酶抑制剂有一定的作用等；为评估中药治疗SARS的有效性，我们还需要积累更多的临床资料；虽然在给危重SARS患者输康复期SARS患者血浆方面做了一些尝试性的工作，但我们现在尚无法评价其疗效。

(五)预防

我们已经证明个人防护、室内通风、个人卫生和有关SARS知识的普及教育对于预防SARS的传播十分有效。对临床诊断患者进行隔离，对疑似患者进行观察的措施也被证实是减少传播的有效措施。同样，在预防方面我们仍需要较长时间来了解SARS病毒的潜在感染性、病毒来源和进行疫苗的研制与开发。

(六)监测系统

在这次SARS流行中，许多国家与地区已经建立并加强了疾病的监测系统，还建立了国际合作网络，特别是WHO在控制SARS的行动中发挥了重要作用。由于SARS是一种跨地区、跨国界的传染性疾病，我们还需要进一步加强国际合作。

(王鲁文)

第十五节  西尼罗河病毒脑膜脑炎

一、定义与概述

西尼罗河病毒(West Nile virus，WNV)最早于1933年在非洲乌干达的西尼罗河地区被发现并因此而得名。此后曾传播到中东、西欧和中亚等地区，近几年也在阿尔及利亚、罗马尼亚、捷克、刚果、俄罗斯和以色列等地流行过。病毒流行的地区都具有气候干燥和气温高等特点。我国至今尚未出现此病的流行。美国于1999年首次在纽约发现WNV，2000年，逐渐蔓延到邻近几个州；2001年，病毒开始从东海岸向西、南蔓延。2003年6月，病毒再次在路易斯安那州开始暴发，威力大大超过了前几年。美国发现感染者最多的是路易斯安那州，其他还有密西西比、得克萨斯等州。目前，美国已经有36个州发现了鸟和蚊子携带西尼罗河病毒，这些州主要位于美国的东海岸。

西尼罗河病毒通常是由鸟类携带，经蚊子传播给人类。大多数人在感染病毒后会出现头疼、发烧、肌肉疼痛等类似感冒的症状，其中有部分人特别是老人、慢性病患者和免疫力低下的人会出现脑炎和脊髓炎甚至导致死亡。

二、流行病学

西尼罗河病毒1933年在乌干达发现，过去一直在非洲、中东和南欧等地区流行。该病毒通过蚊虫叮咬传播，其迅速发展的事态超出了我们的想象。WNV于1999年被引入纽约市，在3年内传遍美国东北部整个温带地区。2001年，这种疾病传播到了佛罗里达州南部以及墨西哥湾沿岸诸州。这些地区蚊虫活动的季节很长，进一步助长了WNV的发展。这种病毒的扩散原因可能是候鸟迁徙。每年10月开始，上百种鸟类从美洲北部飞往南部过冬，因此有可能携带病毒进入美国以南的墨西哥、中美洲以及包括古巴在内的加勒比国家。以古巴为例，60多种候鸟飞经这个岛国，其中很大一部分在古巴停留近半年时间。最容易受到这种病毒侵袭的是美国乌鸦和蓝松鸦，患病鸟的死亡率非常高。

美国有150多种野生鸟类物种、15个哺乳动物物种和1个爬行动物物种已感染上了这种病毒。目前在美国44个州和加拿大5个省份都发现了这种病毒。感染上西尼罗河脑炎病毒的野生动物物种的分布范围和数量每年都在快速增长。野马和野驴种群都面临着极高的危险。这种病毒可能会摧毁大量受威胁和濒危的物种。

WNV在欧洲、中东和美国东北部的生态学及动物流行病学有许多相似之处。虽然该病毒在自然界可感染脊椎动物，但地方性WNV主要在库蚊属的嗜鸟蚊虫和野生鸟类中传播。1952～1984年，非洲和欧亚大陆的病毒分离株主要源于库蚊。Pipiens库蚊是2000年纽约市和美国东北部其他州传播WNV的主要媒介。

三、病因与发病机制

来自人及动物的血清学调查结果和从人、马、鸟类和节肢动物均能分离到WNV，表明WNV是全球分布最广的虫媒病毒之一。WNV属黄病毒科、黄病毒属的日本脑炎抗原复合体成员。WNV和与其密切相关的Kunjin病毒(KUN)的序列分析提示它们分别属于两种进化体系(Ⅰ和Ⅱ系)，KUN属于Ⅰ系。最初研究很局限，仅测定了单一KUN分离的序列。随后对7株KUN和33株WNV的序列分析证实，它们属于明显不同的两种体系。KUN属Ⅰ系。种系I病毒最常引起流行，但种系Ⅱ病毒在南非引起人散发病例。美国1999年分离到的WNV分离株的基因序列和种系Ⅱ病毒高度同源(超过99.8%)和以色列1998年鹅的分离病毒株也高度同源(同源性>99.8%)，故美国1999年WNV属种系Ⅰ型。这些资料提示WNV最可能是由地中海地区输入西半球。

WNV是通过蚊虫叮咬传播的脑炎病毒的一种，它能够攻击人的神经系统和脑组织。人体一旦被感染，会患上致命的脑炎或脑膜炎。但仅有20％的人在受到西尼罗河病毒感染后会有病变反应，而在150人中也仅有1人会出现严重病症。

四、传播途径

西尼罗河病毒通常由蚊子叮咬携带病毒的死鸟后传播给动物和人类，人和人之间、人和动物之间都不会传染。

对传播WNV纽约株的美国东北部蚊虫作为WNV虫媒宿主的研究表明，自然界感染的两种输入性蚊种Ochlerotatus albopictus和O. Japonicus的体内病毒均可以繁殖，这两种蚊虫是WNV的主要媒介。C. Pipiens L.中度易感，而Aedes vexans则不易感染WNV。在纽约州，尤其是在人患病的流行中心区域很少收集到O. Japonicus蚊种，宾夕法尼亚州在O. Albopictus中分离出1株病毒。蚊虫的食物嗜好、数量多少、生活周期及其昼夜节律均为影响传播能力的重要因素。也已证实，在自然界和实验室内，WNV可在C. Pipiens L.中垂直传播。接种纽约病毒分离株的雌蚁的子代幼蚊的感染率为1.4/4000。与其他黄病毒一样，当蚊虫在实验室温度较高的条件下，其传播WNV的能力最强。

目前发现的WNV传播最快的途径是跟人类“接触”最频繁，也是危害最大的蚊虫叮咬。但消灭了蚊子并不就等于解决了所有问题。因为这种病毒还可以通过候鸟传播给人和牲畜。人和人之间不会传播。由于这种病毒的宿主主要是各种鸟类，因而又被称为“鸟病毒”。

尽管西尼罗河病毒可以通过血液传播，但它滞留在血液中的时间很短，这表明它给供血带来的危险性较低。

五、临床表现

虽然WNV分布遍及全球，但人类西尼罗河病毒性脑炎报道仅见于以色列、印度、巴基斯坦、罗马尼亚、俄罗斯和美国。人感染WNV后一般无症状，临床特点为非特异性发热或发热／皮疹／关节痛综合征，偶有肝炎、胰腺炎、心肌炎或脑炎等并发症。1999年西尼罗河病例的外周血淋巴细胞明显降低和持续时间长尤为突出，死亡病例中，脑干的病理改变最明显。

只有1％的蚊子会携带西尼罗河病毒；人在被这些蚊虫叮咬而感染病毒后，80％的人不会有任何症状；在出现症状的人当中，绝大部分的人只会出现发烧、头疼和肌肉疼痛等类似感冒的轻微症状，约有1.5％的感染者会严重致病。人在感染WNV后，终身具有免疫力。老年人和抵抗力低下的人一旦感染了这种病毒基本上都会是致命的。

WNV可导致严重神经损伤，甚至全身瘫痪。有关专家在日前呈交于檀香山召开的美国神经病学研究院年会上的两份研究报告中警告说，WNV会导致脊髓灰质炎样症状甚至死亡。美国疾病控制及预防中心(CDC)的最新资料表明，去年有大约6%的西尼罗河脑炎患者死亡。密西西比大学医学中心的Jonathan Fratkin等报道了4例因感染这类病毒而死亡的尸检结果，表明这些患者均具有脊髓灰质炎样症状，包括肌肉无力、急性麻痹以及呼吸失衡等。专家们发现西尼罗河病毒感染了这4例患者的相同神经，并由此而排除了其他致死因素，例如大脑缺血或缺氧等。芝加哥Rush医学中心的Nidhi K等则报道了836例WNV感染者的检查报告，尤其是其中28例的详细资料。结果表明有54%的患者表现出类似于其他神经性疾病的症状，例如脑卒中、Parkinson氏症、贝尔氏麻痹、Guillain-Barre综合征和脊髓灰质炎等。

六、诊断

WNV的诊断需依据临床症状、病理发现和实验室证据。在近期WNV暴发期间收集到的大量标本使其能实施必要的高质量的病毒监测试验方案。标准实时荧光RT-PCR检测法用于蚊虫孳生的池塘、鸟类组织、人体标本，敏感、快速。运用自动工作系统(RNA自动提取和处理)进行PCR检测可进一步提高检测效率。但细胞培养分离病毒仍然是诊断本病的金标准。

如何证实人体内有WNV尚存在许多困难，原因是WNV与黄病毒存在高度交叉反应，而且55％患者免疫球蛋白IgM抗体在发病后6个月或更长时间内仍持续存在。疑诊患者可用ELISA法检测血IgM和IgG抗体做筛选试验，RT-PCR法可用于检测住院患者的脑脊液标本中的病毒RNA，由重组质粒转化COS-1细胞产生的WNV重组抗原在间接酶联免疫吸附试验中可用于检测血清中的IgM抗体。须用存活患者急性期及恢复期血清做减斑中和试验以确证WNV是其致病原。

1.潜伏期

发病潜伏期一般为3～12天。

2.临床表现

人感染这种病毒后，最初的症状为低烧，此后会突然出现剧烈头痛、高烧、脖子僵硬、肌肉无力和不辨方向等症状。成年人比儿童更容易感染这种病毒，其症状也比儿童严重得多，老年人感染病毒的死亡率比其他人要高。

3.实验室检查

酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测患者血清中特异性IgM抗体，其抗体检测准确率可以达到90%～99%。

七、治疗与预后

迄今为止，还无法有效地对被感染者进行治疗，而只能将症状适当减轻。因此，避免感染的最好途径只能是：不要被蚊虫咬，出门应该穿长袖衣服、喷洒杀虫剂。

目前缺乏有效的治疗药物，美国食品与药物管理局(FDA)已经批准α干扰素用于治疗西尼罗河病毒感染的药物临床试验。试验对象主要是年龄在四五十岁以上、感染西尼罗河病毒的住院患者，特别是那些病毒尚未侵入脑组织的患者。试验主要研究α干扰素是否能增加患者对病毒的抵抗力，是否能够有效减少最终进入脑组织和神经系统的病毒数量。试验时间长短取决于最终的效果。α干扰素已经在15名患者身上进行了试验，目前的结果初步证实有一定的疗效，尚需要更大规模的临床试验。

使用α干扰素会带来一些副作用，包括白细胞减少，但停药后症状就会消失，因此服用期建议为两周。长期服用可能会导致抑郁、意识不清和疲劳症状。

八、预防

2000年纽约斯塔腾岛见到死鸟增加的景观，被证实是西尼罗河病的早期警示，但并非所有地区鸟类死亡率都可作为病毒活动传播的可靠检测指标。这种病毒的传播是一种季节性的现象，属于自然传播。避免蚊虫叮咬可防范。除大量喷洒灭蚊药外，还应发起大规模宣传活动，动员民众参与灭蚊。建议人们清理居家周围适合蚊虫孳生的水沟，傍晚和清晨出门时在身上抹点驱蚊水或者穿长袖衫和长裤。

到目前为止，人们还没有研制出针对这种病毒的疫苗，但人用和兽用WNV疫苗正在研制中。一种可能的人用嵌合体病毒活疫苗是采用WNV的包膜基因(prM和E)替代黄热病同源基因制成的。黄热病的骨架源于黄热病疫苗(YF 17D)。这种疫苗正在Acambis公司研制(剑桥，英国)，其与正在临床试验的日本脑炎疫苗相似。另一种可能的疫苗是表达WNV包膜蛋白(prM和E)的重组DNA质粒疫苗。这种质粒疫苗只需给小鼠和马肌注一次，就能保护小鼠经得起致死量WNV攻击而免于死亡。接种疫苗的8匹马感染WNV后为亚临床感染，无一出现病毒血症，而未接种的对照组中的8匹马在感染后7只发生病毒血症。一种WNV减毒活疫苗可保护鹅免受致死量WNV攻击。一种Jennerian疫苗(市售火鸡脑膜脑炎病毒疫苗)在以色列用于免疫鹅。

(王鲁文)

第十六节  埃博拉出血热

一、概述

埃博拉出血热(Ebola hemorrhagic fever, EBHF)，是埃博拉病毒(Ebola virus, EBV)引起的人类严重出血性疾病，对人类的危害极大。EBV有极强的传染性，试验操作要求在P4级的高度安全实验室中进行。世界卫生组织将其列为潜在的生物战剂之一。该病毒首次分离于扎伊尔北部的埃博拉河流域，故命名为埃博拉病毒和埃博拉出血热。1976年6～11月，EBHF在非洲苏丹南部和扎伊尔东北部第一次发生暴发流行，苏丹发病284例，死亡151例(53 %)；在扎伊尔发病318例，死亡280例(88 %)。1979年在苏丹再次发生流行。1980年在肯尼亚曾有散发病例。此后15年未见EBHF发生。1995年又在扎伊尔的基奎特市流行。1996年2～4月，在加蓬北部乡村流行。2000年8月～2001年1月在乌干达的古卢、麻辛第等地又发生大流行。由于EBHF频繁在非洲国家流行而受到更大关注。

二、流行病学

1.宿主和传染源

病人(病毒血症可持续13天，精液内可持续2～3个月)和带病毒的亚临床感染者(啮齿类动物、蝙蝠可能为贮存宿主，但未分离出病毒)通过密切、持久的接触(特别是血液、排泄物、经皮肤、注射或性接触)传播，但不能除外飞沫从呼吸道和结膜传播。

2.传播途径

EBV的传染性很强，在医院接受注射以及与病人密切接触，都是本病传播的主要危险因素；另外，接触猴类或病人的血液、唾液、汗水和分泌物或其他体液也会导致感染，还可能经皮肤、呼吸道或结膜而感染，也曾发现有经空气传播的。而其他因素如暴露的食物和水、医院建筑、家养和野生动物以及旅游，一般都不会传播。1976年流行中，通过未经消毒的污染注射器传播是另一个突出问题。近两年的暴发流行中污染针头的传播已很少见。护理人员患病者占病人总数的25％。

3.易感人群

人群普遍易感。发病以15～29岁最多。最初从扎伊尔北部埃博拉地区的病人分离到病毒，主要发生在苏丹和扎伊尔交界地区，现已波及乌干达等国家。一般于9月初开始发生流行，至11月下旬则流行停止。主要为暴发，一旦采取措施，发病立即停止。

三、病因及发病机制

1.病原学

EBV病毒属丝状病毒科，为无节段的单股负链RNA病毒，其分子量为4.2×10^6
U。EBV形态多样，有长丝状、杆状、“U”字形、“6”字形或圆形，感染性病毒的长度为970nm。毒粒有类脂包膜，包膜上有大的突起，包绕着螺旋状的核衣壳，内含有负链RNA。病毒在胞浆内繁殖，由浆膜芽生。该病毒可感染猴、豚鼠、地鼠及小鼠等哺乳类动物，并在细胞中繁殖，其中Vero-98、Vero-E6、Hela-229细胞最敏感，病毒接种后6～7天出现细胞病变，表现为细胞圆化、皱缩，细胞之内可见纤维状结构的包涵体。EBV在60℃ 1小时可大部分被灭活，在-70℃下稳定，4℃下可存活数日。紫外线、γ射线、甲醛、次氯酸、酚类消毒剂和脂溶剂均可灭活病毒。迄今已经证明EBV有4个亚型，即埃博拉-扎伊尔(Eboia-Zaire, EBV-Z)、埃博拉-苏丹(Ebola-Sudan, EBV-S)、埃博拉-莱斯顿(Ebola-Reston, EBV-R)及埃博拉-科特迪瓦(Ebola-Cotedivoire, EBV-C)。不同亚型EBV的毒力不同。扎伊尔亚型毒力最强，引起人类疾病及病死率最高，苏丹亚型次之，莱斯顿亚型仅在非人灵长类中引起发病和死亡，未见对人致病的报告。科特迪瓦亚型对黑猩猩感染为致死性的，但对人不致病。

2.发病机制

人类脐静脉内皮细胞感染EBV-Z后，可以抑制MHC-I蛋白的基因表达，抑制IFN-α和IFN-γ靶基因的诱导，其中包括编码MHC-I蛋白基因、2′～5′多聚腺苷酸合成酶基因以及IFN调节因子基因，由此引导的免疫抑制是EBV感染具有高度致死性的原因之一。通过猕猴实验证实单核巨噬细胞系统是EBV-Z的主要侵袭目标；肺中病毒滴度较高，肺部充满蛋白性渗出液，存在纤维蛋白及大量抗原阳性巨噬细胞；病猴胃与十二指肠连接处出现损害性出血点，可能是血液循环紊乱导致的损害。豚鼠通过皮下、气溶胶和腹腔接种感染不同剂量EBV，发现不论经何种途径感染，首先感染的是动物的巨噬细胞、肝细胞、肾上腺皮质细胞、成纤维细胞和内皮细胞，发生在感染后期病毒复制过程中。对感染小剂量EBV的猴，因其种类不同，导致不同程度或类型的凝血障碍；绿猴和猕猴在病毒感染末期血管腔内普遍出现纤维蛋白沉淀，导致DIC发生，感染狒狒可有持续性出血及DIC综合征中的纤维蛋白溶解现象；食蟹猴(Cynomolgus)和豚鼠则不出现DIC综合征。研究发现，猴接种EBV-Z 3～5天后发病；EBV-S感染有轻度病毒血症，体内免疫反应紊乱；EBV-R感染引起的疾病较轻，病死率较低。目前认为灵长类丝状病毒感染是一种微血管系统遭受损害，导致组织液、血液大分子成分及细胞滞留为特征的疾病，而不是由于实质器官的损伤所引起。患病动物血小板减少，有活性的血小板不足导致血液凝固。

四、病理

本病的病理学特征是皮肤丘疹、胃肠道、呼吸道和器官瘀血、出血。组织病理学特征是肝、脾、肺、淋巴结和睾丸的急性坏死以及弥漫性血管内瘀血；电解质及酸碱平衡紊乱；大动脉内皮细胞产生前列腺环素能力受损，内皮细胞生化完整性破坏。大量淋巴母细胞出现导致白细胞数增多。尸检时从血清及组织中查出高滴度病毒。在肝、淋巴组织、肾、卵巢、睾丸中可见局灶性坏死，并有弥漫性显微出血，肝细胞中有嗜酸性包涵体，肝脏无明显炎症反应。在肝、脾、肺、肾、皮肤和睾丸等不同组织中见到微循环系统的损坏及病毒颗粒和包涵体的广泛存在。

五、临床表现

潜伏期2～21天，平均7天。骤然起病，畏寒高热、头痛、肌痛、恶心、结膜充血及相对缓脉。2～3天后病情加重可有呕吐、腹痛、腹泻等表现。于第5～7病日后可见特征性麻疹样斑丘疹，数天后消退并脱屑。

严重病例在起病数日后可出现咯血和鼻、口腔、结膜下、胃肠道、阴道出血及皮下瘀血、静脉穿刺处血肿、血尿，第10病日为出血高峰。病人可因严重出血，肝肾功能衰竭及致死性并发症死亡。重症患者可出现神经症状，如嗜睡、脑膜刺激症状等。

急性期并发症有心肌炎、细菌性肺炎。迟发症有睾丸炎、睾丸萎缩等。预后较差，病死率50%以上。

六、实验室检查

早期有蛋白尿，转氨酶升高，表现为天冬酸转氨酶(AST)显著升高及丙氨酸转氨酶(ALT)有限升高，形成特征性的AST > ALT。淋巴细胞减少，随后中性粒细胞增多，血小板显著减少，伴有反常的血小板凝聚。重症病例6～8天时可见弥漫性血管内凝血(DIC)。

七、诊断

1.临床诊断

(1)流行病学资料：有在流行区(苏丹、乌干达、扎伊尔)或疑有本病的地区生活、旅行的历史，有与病人或其血液接触史。

(2)临床表现：发热、头痛、肌痛、腹痛、腹泻、咽痛及出血性皮疹等表现。血象见白细胞减少，第7病日后上升，并出现非典型浆细胞样的淋巴细胞和中性粒细胞，核呈异常形态(杆形、球形或哑铃形)。血小板可减少。血清AST、ALT和淀粉酶可升高。

2.实验室诊断

依赖于病毒分离和血清学检测确诊。取急性期患者(7病日内)的全血或死者的肝组织接种于Vero细胞培养或接种于豚鼠腹腔，以分离病毒。取患者早期血标本，经超速离心，电镜下可找到病毒，但阳性率较低。采取双份血清，做荧光抗体检测，由阴性转为阳性，有诊断价值。

八、鉴别诊断

本病在未出现大出血之前,早期症状与疟疾、霍乱、流感相似，故早期确诊比较困难。早期可有蛋白尿、转氨酶升高，表现为AST升高，先出现淋巴细胞减少，随后中性粒细胞增多，血小板显著减少。故应结合流行病学、接触史及特异性IgM、IgG抗体检查结果与上述疾病进行鉴别。

九、治疗及预后

本病无特效治疗措施，主要为对症和支持治疗。可输入恢复期血浆或含有埃博拉病毒抗体的抗血清。使用免疫血清中止治疗后对动物无长期保护作用。有研究表明干扰素及病毒唑等抗病毒药物治疗无效。

十、预防

控制“埃博拉”的扩散，首先要密切注意世界埃博拉病毒疫情动态，加强国境检疫；对有出血症状的可疑病人，应隔离观察，一旦确诊应及时报告卫生部门。对病人进行最严格的隔离，即使用带有空气过滤装置的隔离设备。对其排泄物及其污染的用品均应用高效或中效化学消毒剂进行严格消毒。一般隔离至体温正常后7天或病后21天。

接触病人时，应做好个人防护，如穿隔离衣，戴手套、口罩、护目镜、帽子及套鞋等。需穿太空服进行检验操作，以防意外。对与病人密切接触者，也应进行密切观察。

开展健康教育(包括对医护人员的培训)，快速确定诊断，即时妥善掩埋死者。对高危人群(包括医护人员、检查人员、现场及监测人员)进行特异性预防接种是迫切需要的，但目前还没有疫苗。用含埃博拉和马尔堡病毒糖蛋白的DNA和RNA复制子(replicons)的杆状病毒重组体免疫豚鼠可产生对埃博拉和马尔堡病毒攻击的保护,表明在基因工程疫苗研制上已经取得了有意义的进展。

(陈晓蓓)

第四章  细 菌 感 染

第一节  伤寒与副伤寒

一、伤寒

伤寒(typhoid fever)是由伤寒杆菌引起的急性肠道传染病。临床特征为持续发热、神经系统中毒症状、相对缓脉、玫瑰疹、肝脾肿大和白细胞减少等。有时可出现肠出血、肠穿孔等严重并发症。

(一)病原学

伤寒杆菌属于沙门氏菌属中的D族。革兰氏染色阴性，呈短杆状，长1～3.5μm，宽0.5～0.8μm，有鞭毛，能活动，不产生芽胞，无荚膜。在普通培养基上能生长，在含有胆汁的培养基中生长较好。

伤寒杆菌的菌体(O)抗原、鞭毛(H)抗原和表面(Vi)抗原在人体内均能诱生相应的抗体。O及H抗原性较强，常用于血清凝集试验(肥达反应)以辅助临床诊断；Vi抗原见于新分离的菌株，在人体内具有抗吞噬和抗溶菌的作用，故该类菌株可在巨噬细胞内生存、繁殖。但因其抗原性不强，所产生的Vi抗体效价低，对本病的诊断作用不大，但90%带菌者Vi抗体阳性，故可用于发现带菌者。利用ViⅡ型噬菌体可将伤寒杆菌分为约100个噬菌体型，对追踪传染源有帮助。伤寒杆菌在自然界中生活力强，在水中可存活2～3周，在粪便中可维持1～2个月，在牛奶中能生存繁殖；耐低温，在冰冻环境中可持续数月，但对光、热、干燥及消毒剂的抵抗力较弱。加热至60℃、15分钟或煮沸后立即死亡。消毒饮用水余氯达0.2～0.4mg/L时迅速杀灭。

伤寒杆菌只感染人类，在自然条件下不感染动物。此菌在菌体裂解时释放强烈的内毒素，对本病的发生发展起着较重要的作用。近年来，我国部分省区出现M1型质粒介导多重耐药伤寒菌株流行，疗效差，并发症多，病死率升高，值得重视。

(二)流行病学

1.传染源

伤寒病人和带菌者是传染源。病人除在病程中由大小便排菌外，恢复期仍可继续排菌2～6星期左右；约2%～3%的病人排菌时间可达1年以上，个别病人甚至终身带菌。健康带菌者可无伤寒病史。这些带菌者对伤寒的传播和流行有重要意义。

2.传播途径

主要是由病菌污染的水和饮食传播，前者常发生在农村尚无自来水的地区；被污染的手和苍蝇也是本病的传播媒介。病菌随饮食进入消化道。由污水传染的潜伏期大多在10日以上，而由食物或牛奶传染的潜伏期可短至3～4日，后者进入的菌量往往较大，病势常较沉重。

3.人群易感性

未患过伤寒和未接种过伤寒菌苗的个体均对伤寒易感。伤寒发病后可获得持久的免疫力，很少第二次发病。伤寒和副伤寒之间没有交叉免疫。

4.流行特征

伤寒可发生于任何季节，但以夏秋季多见。由于暴露机会的不同，发病以学龄期儿童和青年人多见。伤寒杆菌没有动物储存宿主，随着慢性带菌率不断下降，在发达国家最终将被根除。但是，在发展中国家伤寒仍然是一种常见的传染病。

(三)发病机制与病理改变

伤寒杆菌随污染的水或食物进入小肠后，侵入肠黏膜，部分病菌被巨噬细胞吞噬并在其胞浆内繁殖；部分经淋巴管进入回肠集合淋巴结、孤立淋巴滤泡及肠系膜淋巴结中繁殖，然后由胸导管进入血流引起短暂的菌血症。此阶段相当于临床上的潜伏期。伤寒杆菌随血流进入肝、脾和其他网状内皮系统继续大量繁殖，再次进入血流，引起第二次严重菌血症，并释放强烈的内毒素，引起临床发病。造成发热等症状的机理仍不完全清楚，多认为系菌体裂解后的内毒素作用于局部单核-巨噬细胞释放内致热原所致。还可能与巨噬细胞产生单核细胞活素、花生四烯酸等物质有关。病程的第1～2周，血培养常为阳性，骨髓属网状内皮系统细菌繁殖多，持续时间长，培养阳性率最高。病程第2～3周，经胆管进入肠道的伤寒杆菌，部分再度侵入肠壁淋巴组织，在原已致敏的肠壁淋巴组织中产生严重的炎症反应，引起肿胀、坏死、溃疡。若病变波及血管则可引起出血，若溃疡深达浆膜则致肠穿孔。病程第4～5周，人体免疫力增强，伤寒杆菌从体内逐渐清除，组织修复而痊愈，但约3%的患者可成为慢性带菌者。少数病人由于免疫功能不足等原因引起复发。

伤寒的主要病理特点是全身网状内皮系统中大单核细胞(巨噬细胞)的增生性反应，以回肠末端集合淋巴结和孤立淋巴结最为显著。此病变镜检的最显著特征是以巨噬细胞为主的细胞浸润，巨噬细胞有强大吞噬能力，可见胞质内含有吞噬的淋巴细胞、红细胞、伤寒杆菌及坏死组织碎屑，称为“伤寒细胞”，是本病的特征性病变。若伤寒细胞聚积成团，则称为“伤寒小结”。除肠道病变外，肝、脾病变也非常显著，脾脏显著增大，镜下见肝细胞肿胀、变性和灶性坏死。胆囊呈轻度炎症病变。少数患者痊愈后伤寒杆菌仍可在胆囊中继续繁殖而成为慢性带菌者。心脏、肾等脏器也有轻重不一的中毒性病变。

(四)临床表现

潜伏期长短与伤寒杆菌的感染量有关，范围为7～23天，一般为7～14天。

1.典型伤寒的临床表现可分为4期，自然病程为4～5周。

(1)初期：为病程的第1周。起病缓慢，最早出现的症状是发热，热度呈阶梯形上升，在3～7天后逐步到达高峰，可高达39～40℃。发热前可伴有畏寒，寒战少见。还可伴有全身疲倦、乏力、头痛、咽痛、咳嗽、食欲减退、恶心、呕吐、轻度腹泻或便秘等表现，右下腹可有轻压痛。

(2)极期：为病程的第2～3周。出现伤寒特征性的临床表现。

①持续发热：体温上升到达高热以后，多呈稽留热型。如果没有进行有效的抗菌治疗，热程可持续2周以上。

②神经系统中毒症状：由于内毒素的致热和毒性作用，患者表现为表情淡漠、呆滞、反应迟钝，耳鸣、重听或听力下降，严重时可出现谵妄，颈项强直(虚性脑膜炎的表现)，甚至昏迷。

③相对缓脉：成年人常见。并发心肌炎时，相对缓脉不明显。

④玫瑰疹：在病程7～14天可出现淡红色的小斑丘疹，称为玫瑰疹。直径2～5mm，压之褪色，多在10个以下，主要分布在胸、腹及背部，四肢罕见，一般在2～4天消失，可分批出现。有时可变成压之不褪色的小出血点，这是伤寒杆菌栓塞毛细血管所致，有重要的临床诊断价值。出汗较多的患者，也可出现水晶形汗疹。

⑤消化系统症状：腹胀，便秘多见，仅有10％左右的患者腹泻，右下腹有深压痛。

⑥肝脾肿大：大多数患者有轻度的肝脾肿大。肠出血与肠穿孔常在本期出现。

(3)缓解期：为病程的第4周。发热逐步下降，神经、消化系统症状减轻。但是，由于本期小肠病理改变仍处于溃疡期，还有可能出现肠出血、肠穿孔等并发症。

(4)恢复期：为病程的第5周。体温正常，神经、消化系统症状消失，肝脾恢复正常。

以上为典型伤寒的自然发展病程。由于推行预防接种以及多数患者能得到及时诊断和有效的抗菌药物治疗，所以，目前这种典型病情经过的患者已不常见。

2.临床类型

根据不同的发病年龄、个体免疫状态、是否存在基础疾病、所感染伤寒杆菌的数量和毒力以及使用有效抗菌药物的早晚等因素，临床上有不同的疾病谱，除典型伤寒之外，还有以下各种临床类型：

(1)轻型：多见于儿童或者发病初期使用有效抗菌药物以及曾经接受过伤寒菌苗预防的患者。全身毒血症状轻，病程短，l～2周可恢复健康。由于临床特征不典型，容易出现漏诊或误诊。

(2)暴发型：急性起病，毒血症状严重，高热或体温不升，常并发中毒性脑病、心肌炎、肠麻痹、中毒性肝炎或休克等。如果能及时诊断，进行有效的病原及对症治疗，仍有治愈的可能。

(3)迁延型：常见于原来有慢性乙型肝炎、胆道结石或慢性血吸虫病等消化系统基础疾病的患者。起病初期的表现与典型伤寒相似，但发热可持续5周以上至数月之久，呈弛张热或间歇热，肝脾肿大明显。

(4)逍遥型：起病初期症状不明显，患者能照常生活，甚至工作，部分患者直至发生肠出血或肠穿孔才被诊断。

3.特殊临床情况

(1)小儿伤寒：年龄越小临床表现越不典型。一般起病比较急，呕吐和腹泻等胃肠症状明显，热型不规则，便秘少见。多数患儿无相对缓脉，玫瑰疹较少见，肝脾肿大明显。外周白细胞计数可不减少。容易并发支气管炎或肺炎，肠出血和肠穿孔少见。

(2)老年伤寒：发热通常不高，多汗时容易出现虚脱。病程迁延，恢复期长。并发支气管肺炎和心力衰竭多见，病死率较高。

(3)再燃：部分患者于缓解期，体温还没有下降到正常时，又重新升高，持续5～7天后退热，称为再燃。可能与伤寒杆菌菌血症尚未得到完全控制有关。有效和足量的抗菌药物治疗可减少或杜绝再燃。

(4)复发：10％～15%的患者在退热后l～3周临床症状再度出现，称为复发。这与病灶内的细菌未被完全清除，当机体免疫力降低时，伤寒杆菌再度繁殖，重新侵入血流有关。复发症状一般较轻，如果治疗不恰当，病情也可转为严重。少数患者可有2次以上的复发。

(五)实验室检查

1.常规检查

(1)外周血象：白细胞计数一般在3×10^9
～5×10^9
／L之间，中性粒细胞减少，可能与骨髓的粒细胞系统受到细菌毒素的抑制、粒细胞的破坏增加和分布异常有关。嗜酸性粒细胞减少或消失，病情恢复后逐渐回升至正常，复发时再度减少或消失。嗜酸性粒细胞计数对诊断和评估病情均有重要的参考意义。血小板计数突然下降，应警惕出现溶血性尿毒综合征或播散性血管内凝血(DIC)等并发症。

(2)尿常规：从病程第2周开始可有轻度蛋白尿或少量管型。

(3)粪便常规：出现肠出血时可有血便或潜血试验阳性。

2.细菌学检查

(1)血培养：病程第l～2周阳性率最高，可达80％～90％，第2周后逐步下降，第3周末50％左右，以后迅速降低。再燃和复发时可出现阳性。在使用抗菌药物之前以及体温上升阶段采集标本，采血量不少于5ml，可提高血培养的阳性率。

(2)骨髓培养：在病程中出现阳性的时间和血培养相仿。由于骨髓中的网状内皮细胞吞噬伤寒杆菌较多，伤寒杆菌存在的时间也较长，所以，骨髓培养的阳性率比血培养稍高。对血培养阴性或使用过抗菌药物的疑似患者，进行骨髓培养更有助于诊断的确立。

(3)粪便培养：病程第 2周起阳性率逐渐增加，第 3～4周阳性率最高，可达75％。

(4)尿培养：初期多为阴性，病程第3～4周的阳性率仅为25％左右。

(5)其他：十二指肠引流液培养有助于带菌者的诊断，但操作不便，非特殊需要，一般很少使用。玫瑰疹刮取液培养在必要时可进行，不作为常规检查。

3.血清学检查

(1)肥达反应(肥达试验，伤寒杆菌血清凝集反应)：对伤寒有辅助诊断意义。实验原理是使用伤寒杆菌菌体(O)抗原、鞭毛(H)抗原和副伤寒甲、乙、丙杆菌鞭毛抗原共五种，采用凝集法测定患者血清中各种抗体的凝集效价。多数患者在病程第2周起出现阳性，第3周阳性率大约50％，第4～5周可上升至80％，痊愈后阳性可持续几个月。具体评价肥达反应的结果时，应注意以下特点：

①伤寒流行区的正常人群中，部分个体有低效价的凝集抗体存在，故此，当O抗体效价在1∶80以上，H抗体效价在1∶160以上，才有辅助诊断意义。

②伤寒和副伤寒甲、乙杆菌之间具有部分O抗原相同，能刺激机体产生相同的O抗体，所以，O抗体升高只能提示伤寒类细菌感染，未能区分伤寒或副伤寒。

③伤寒和副伤寒甲、乙、丙4种杆菌的H抗原不同，产生不同的抗体。在没有接种过伤寒、副伤寒菌苗或未患过伤寒、副伤寒的情况下，当某一种H抗体增高超过阳性效价时，提示伤寒或副伤寒中某一种感染的可能。

④伤寒、副伤寒菌苗预防接种之后，O抗体仅有轻度升高，持续3～6个月后消失。而H抗体明显升高，可持续数年之久；并且可因患其他疾病出现回忆反应而升高，而O抗体不受影响。因此，单独出现H抗体升高，对伤寒的诊断帮助不大。

⑤肥达反应必须动态观察，一般5～7天复查一次，效价逐渐升高，辅助诊断意义也随着提高。

⑥伤寒和副伤寒甲、乙、丙之外的其他沙门菌属细菌也具有O和H两种抗原，与伤寒或副伤寒甲、乙、丙患者的血清可产生交叉反应。

⑦少数伤寒、副伤寒患者肥达反应效价始终不高或阴性，尤其以免疫应答能力低下的老弱或婴幼儿患者为多见。有些患者早期应用抗菌药物治疗，病原菌清除早，抗体应答低下，也可出现阴性，故肥达反应阴性不能排除本病。相反，如结核病、结缔组织病等疾病在发热病程中可出现肥达反应阳性，也不能因此而误诊为伤寒。

⑧伤寒、副伤寒患者的Vi抗体效价一般不高。但是，带菌者常有高效价的Vi抗体，并且持久存在，对慢性带菌者的调查有一定意义，效价大于1∶32时有诊断参考价值。

根据近几年国内外资料，伤寒患者的肥达反应阳性率比20世纪80年代末期至90年代初期明显下降，是否与近几年多重耐药性伤寒杆菌的增加有关值得进一步探讨。

(2)抗伤寒杆菌IgM、IgG抗体检测：近年来建立的被动血凝试验检测抗伤寒杆菌IgM抗体，酶联免疫吸附试验或放射免疫测定检测伤寒杆菌IgM或IgG抗体，仍没有被临床广泛使用。特异性、敏感性和重复性有待进一步评价。

(3)其他早期诊断方法：由于绝大部分的伤寒抗原从尿中排出，用尿协同凝集试验(coagglutination COAG)法早期检查尿中抗原是适合基层操作的诊断方法。此法利用葡萄球菌蛋白A(SPA)可以和抗体Fc段相结合的特点，先用特异的抗体致敏带有SPA的金黄色葡萄球菌，然后和抗原发生反应，观察协同凝集现象而得出检测结果。此外，尚有其他血清学试验如血凝试验、重氮反向乳胶凝集试验和尿中抗原或血清中抗体用酶联免疫吸附试验(ELASA)法测定也有助于早期快速诊断，临床尚未推广。

(六)并发症

由于多数伤寒患者能得到早期诊断和及时有效的抗菌治疗，并发症的发生率比以前明显降低。

1.肠出血

肠出血为常见的严重并发症。由肠壁淋巴组织溃疡病灶中血管破裂所引起。多出现在病程第2～3周，发生率2％～15％。成人比小儿多见，常有饮食不当、活动过多、腹泻以及排便用力过度等诱发因素。少量出血时，患者可无症状或仅有头晕、心率加快等表现，大便潜血阳性或出现柏油样大便。大量出血时，常表现为体温突然下降，有头晕、口渴、恶心和烦躁不安等症状，体检可发现患者有面色苍白、手足冰冷、呼吸急促、脉搏浅速、血压下降等休克体征，大便呈暗红色。

2.肠穿孔

肠穿孔为最严重的并发症。发生率 1％～4％。常发生于病程第2～3周，穿孔部位多发生在回肠末段，成人比小儿多见。穿孔前常有腹胀、腹泻或肠出血等前兆，临床表现为右下腹突然腹痛，伴恶心、呕吐，以及四肢冰冷、呼吸急促、脉搏浅速、体温和血压下降等休克表现(休克期)。经过l～2小时后，腹痛和休克症状可暂时缓解(平静期)。但是，不久体温迅速上升，腹痛持续性存在并加剧；出现腹胀，腹壁紧张，全腹压痛和反跳痛，肠鸣音减弱或消失，移动性浊音阳性等腹膜炎体征；白细胞较原先升高，腹部X线检查可发现膈下有游离气体(腹膜炎期)。

3.中毒性肝炎

中毒性肝炎常发生在病程第1～3周。发生率在10％～50％。体检可发现肝脏肿大和压痛，血清丙氨酸转氨酶(ALT)(又称谷丙转氨酶，GPT)轻至中度升高。女性患者容易出现黄疸，发生肝功能衰竭少见。

4.中毒性心肌炎

中毒性心肌炎常出现在病程第2～3周。患者有严重的毒血症状，主要表现为脉搏增快、血压下降，第一心音低顿、心律失常。心肌酶谱异常。心电图检查可出现P-R间期延长、ST段下降或平坦、T波改变等异常。

5.支气管炎及肺炎

支气管炎常见于初期，肺炎多发生在极期。多数患者为继发细菌感染所致，少数为伤寒杆菌所引起。

6.溶血性尿毒综合征

该综合征与伤寒杆菌的内毒素诱发肾小球微血管发生凝血、促使红细胞破裂，导致肾血流受阻有关。常发生在病程第l～3周。临床表现为进行性贫血、黄疸加深，接着出现少尿、无尿，严重时可发展为急性肾功能衰竭。

7.其他并发症

包括急性胆囊炎、骨髓炎、肾盂肾炎、血栓性静脉炎等，孕妇可发生流产或早产。

(七)诊断

1.流行病学资料

当地的伤寒疫情，既往是否进行过伤寒菌苗预防接种，是否有过伤寒病史，最近是否与伤寒病人有接触史，以及夏秋季发病等流行病学资料均有重要的诊断参考价值。

2.临床表现

持续发热1周以上，伴全身中毒症状，例如表情淡漠、食欲不振、腹胀、便秘或腹泻；出现相对缓脉、玫瑰疹和肝脾肿大等。如并发肠穿孔或肠出血对诊断更有帮助。

3.实验室检查

血和骨髓培养阳性有确诊意义。外周血白细胞数减少、淋巴细胞比例相对增大，嗜酸性粒细胞减少或消失。肥达反应阳性有辅助诊断意义。

(八)鉴别诊断

伤寒病程第1周临床症状缺乏特征性，需要与病毒性上呼吸道炎、细菌性痢疾、疟疾等急性发热性疾病相鉴别。

1.病毒性上呼吸道炎

患者有高热、头痛、白细胞减少等表现与伤寒相似。可借助患者起病急，咽癌、鼻塞、咳嗽等呼吸道症状明显，没有表情淡漠、玫瑰疹、肝脾肿大，病程不超过l～2周等临床特点与伤寒鉴别。

2.细菌性痢疾

患者有发热、腹痛、腹泻等表现与伤寒相似。可借助患者腹痛以左下腹为主，有里急后重、排脓血便，白细胞升高，大便可培养到痢疾杆菌等临床特点与伤寒鉴别。

3.疟疾

患者有发热、肝脾肿大、白细胞减少与伤寒相似。可借助患者寒战明显、体温每日波动范围较大，退热时出汗较多，红细胞和血红蛋白降低，外周血或骨髓涂片可找到疟原虫等临床特点与伤寒鉴别。

4.革兰氏阴性杆菌败血症

患者高热、肝脾肿大、白细胞减少等表现与伤寒相似。可借助患者常有胆道、泌尿道或呼吸道等原发感染灶存在，寒战明显、弛张热多见，常有皮下出血点，血培养可找到致病菌等临床特点与伤寒鉴别。

5.血行播散性结核病

患者有长期发热、白细胞降低与伤寒相似。可借助患者常有结核病史或与结核病人接触史，发热不规则、伴有盗汗，结核菌素试验阳性，X线胸部照片可见粟粒性结核病灶等临床特点与伤寒鉴别。

6.恶性组织细胞病

患者有长期发热、肝脾肿大、白细胞减少与伤寒相似。可借助患者多为不规则高热，进行性贫血、出血，淋巴结肿大，骨髓检查可发现恶性组织细胞等临床特点与伤寒鉴别。

此外，当伤寒表现不典型并且暂时没有病原学检查结果时，还需要与非伤寒和沙门氏菌感染、细菌性心内膜炎、脑膜炎球菌败血症、布氏杆菌病、传染性单核细胞增多症、斑疹伤寒、钩端螺旋体病和阿米巴性肝脓肿等疾病相鉴别。

(九)预后

伤寒的病死率在抗菌药物问世之前大约26％，使用氯霉素治疗之后下降至4％左右。尽管在发展中国家已有抗菌药物供应，仍然有病死率超过10%的报道；在发达国家病死率已下降至1％以下。

与伤寒预后有关的因素包括：患者年龄、毒血症状的程度、有无并发症和加杂症，感染菌株的毒力，治疗早晚、治疗方法，是否进行过预防接种。婴幼儿、老年人预后较差。并发肠穿孔、肠出血、心肌炎者病死率较高。儿童接受过预防接种者预后较好。临床症状缓解之后，有2％～3％的患者变成慢性粪便带菌状态，以女性多见；尿路带菌状态为0.2％～3.3％，在血吸虫病流行区可达5％。

(十)治疗

目前对氯霉素敏感的伤寒菌株或耐氯霉素的伤寒菌株都有特效的抗菌药物，在伤寒和副伤寒病原治疗中起了决定性的作用。但是，一般治疗和对症治疗，其中以饮食尤为重要，应给予足够的重视。

1.一般治疗

(1)消毒和隔离：患者入院以后应按照肠道传染病常规进行消毒隔离。临床症状消失后，每隔5～7天送粪便进行伤寒杆菌培养，连续2次阴性才可解除隔离。

(2)休息：发热期患者应卧床休息，退热后2～3天可在床上稍坐，退热后1周才由轻度活动逐渐过渡至正常活动量。

(3)护理：观察体温、脉搏、血压和大便性状等变化。注意口腔和皮肤清洁，定期更换体位，预防褥疮和肺部感染。

(4)饮食：发热期应给予流质或无渣半流质饮食，少食多餐。退热后饮食仍应从稀饭、软饭逐渐过渡，退热后2周才能恢复正常饮食。饮食的质量应包括足量的碳水化合物、蛋白质和各种维生素，以补充发热期的消耗，促进恢复。过早进食多渣、坚硬或容易产气的食物有诱发肠出血和肠穿孔的危险。

2.对症治疗

(1)降温：高热时可进行物理降温，使用冰袋冷敷，或／和25％～30％乙醇四肢擦浴。不宜使用发汗的退热药，以免引起虚脱。

(2)便秘：可使用生理盐水300～500ml低压灌肠。无效时可改用50％甘油60ml或液体石蜡100ml灌肠。禁用高压灌肠和泻剂。

(3)腹胀：饮食应减少豆奶、牛奶等容易产气的食物。腹部使用松节油涂擦，或者胆管排气。禁用新斯的明等促进肠蠕动的药物。

(4)腹泻：应选择低糖低脂肪的食物。酌情给予黄连素(Berberine)，0.3g，口服，每日3次。一般不使用鸦片，以免引起肠蠕动减弱，产生鼓肠。

(5)肾上腺皮质激素：仅使用于出现澹妄、昏迷等严重毒血症状的患者，应在有效足量的抗菌药物配合下才能使用。可选择地塞米松(Dexamethasone)，2～4mg，静脉滴注，每日1次。或者氢化可的松(Hydrocortisone)，50～100mg，静脉滴注，每日1次。疗程一般为3天。使用肾上腺皮质激素有可能掩盖肠穿孔的症状和体征，在观察病情变化时应给予重视。

3.病原治疗

氯霉素、复方新诺明和氨苄青霉素是传统的治疗伤寒药物。20世纪80年代以后，国内有些地区曾暴发耐上述药物伤寒杆菌引起的伤寒流行。对于耐药伤寒的治疗，目前应用较多的是第三代头孢菌素和新一代喹诺酮类，后者以其疗效好，副作用小，价格较廉而为耐药性伤寒的常用药物。而氯霉素等传统药物仍为治疗对这些药物敏感的伤寒散发病例的有效药物。

(1)第三代喹诺酮类药物：

①诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)：0.2～0.4g／次，口服，每日3～4次；疗程14天。

②左旋氧氟沙星(Levofloxacin)：0.2g／次，口服，每日2～3次，疗程14天。

③氧氟沙星(Ofloxacin，氟嗪酸)：0.2g／次，口服，每日3次；疗程14天。对于重型或有并发症的患者，0.2g／次，静脉滴注，每日2次，症状控制后改为口服，疗程14天。

④环丙沙星(Ciprofloxacin)：0.5g／次，口服，每日2次；疗程14天。对于重型或有并发症的患者，0.2g／次，静脉滴注，每日2次，症状控制后改为口服，疗程14天。

(2)第三代头孢菌素：对G-
杆菌有强大的杀菌效力,其中头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢哌酮(Cefoperazone)和头孢三嗪(Ceftriaxone)国外已较多用于治疗耐药性伤寒。头孢哌酮和头孢三嗪在胆汁中浓度高，故用药后复发率低，可用于慢性带菌者。也有报道用第二代头孢菌素头孢孟多(Cefamandole)和第三代头孢菌素羟羧氧酰胺菌素(Moxalactam)等治疗伤寒成功。这类药品必须肌肉或静脉注射，目前价格还比较昂贵，但国内已部分投产，可供不能口服药物的耐药性伤寒患者使用。儿童、孕妇可选用第三代头孢菌素。

(3)氯霉素(chloramphenicol)：用于氯霉素敏感菌株，0.5g／次，口服，每日 4次；重型患者，0.75～1g／次，静脉滴注，每日2次；体温正常后，剂量减半，疗程10～14天。新生儿、孕妇和肝功能明显异常的患者忌用；注意骨髓抑制的不良反应，外周血白细胞少于2.5×10^9
／L时停药，更换其他抗菌药物。

(4)氨苄西林(Ampicillin)：用于敏感菌株的治疗。4～6g／次，静脉滴注，每日1次，疗程14天。使用之前需要做皮肤过敏试验。如果出现皮疹应及时停药，更换其他抗菌药物。

(5)复方新诺明(Sulfamethoxazole-trimethoprim，SMZ-TMP)：用于敏感菌株的治疗。2片／次，口服，每日2次，治疗14天。

4.带菌者的治疗

氯霉素在胆汁的浓度较低，一般仅是血浓度的25％～50 ％，大部分经肝脏与葡萄糖醛酸结合为无抗菌活性的代谢产物，不适宜用于伤寒杆菌慢性带菌者的治疗。可选择下列治疗措施：

(1)氧氟沙星或环丙沙星：氧氟沙星0.2g／次，口服，每日2次；或者环丙沙星，0.5g／次，口服，每日2次，疗程4～6周。

(2)氨苄西林或阿莫西林(Amoxycillin)：氨苄西林4～6g／次，静脉滴注，每日1次，使用前必须做皮肤过敏试验；或者阿莫西林，0.5g／次，口服，每日4次；可联合丙磺舒(Probenecid)，0.5g／次，口服，每日4次，疗程4～6周。

5.并发症的治疗

(1)肠出血：①绝对卧床休息，密切监测血压、脉搏和血便量的变化；②暂时禁食，或仅进食少量流质；③如果患者烦躁不安，应给地西泮(Diazepam，安定)，10mg／次，肌内注射，必要时 6～8小时可重复1次；或者苯巴比妥( Phenobarbitalum)，0.1g／次，肌内注射，必要时4～6小时可重复一次；④补充血容量，维持水、电解质和酸碱平衡；⑤止血药：维生素K_1
(vit K_1
)，10mg／次，静脉滴注，每日 2次。安络血(Adrenosem)，10mg／次，肌内注射，每日2次。止血敏(Dicynone)，0.5g／次，静脉滴注，每日2次；按照出血情况，必要时给予输血。经过积极的内科止血治疗无效，应考虑手术治疗。

(2)肠穿孔：①局限性穿孔的患者应给予禁食，使用胃管进行胃肠减压；除了对原发病给予有效的抗菌药物治疗之外，应加强控制腹膜炎的抗菌药物，如联合氨基糖甙类、第三代头孢菌素或碳青霉烯类等抗菌药物。警惕感染性休克的发生。②肠穿孔并发腹膜炎的患者，应及时进行手术治疗，同时加用足量有效的抗菌药物控制腹膜炎。

(3)中毒性心肌炎：①严格卧床休息；②使用保护心肌的药物：高渗葡萄糖、维生素B_1
、三磷酸腺苷(ATP)和1，6-二磷酸果糖等；③必要时加用肾上腺皮质激素；④如果出现心力衰竭，应给予洋地黄和利尿剂维持至症状消失。

(4)溶血性尿毒综合征：①用足量有效的抗菌药物控制伤寒杆菌的原发感染；②肾上腺皮质激素，如地塞米松或强的松；③输血，碱化尿液；④小剂量肝素，或／和低分子右旋糖酐进行抗凝；⑤必要时进行血液透析，促进肾功能的恢复。

(5)肺炎、中毒性肝炎、胆囊炎和DIC采取相应的内科治疗措施进行治疗。

(十一)预防

1.控制传染源

患者应按肠道传染病隔离。体温正常后的第15天才解除隔离。如果有条件，症状消失后5天和10天各做尿、粪便培养，两次阴性，才能解除隔离。慢性粪便携带者应调离饮食业，并给予治疗。接触者医学观察15天。

2.切断传播途径

这是预防和控制伤寒的主要措施。应做好水源管理、饮食管理。粪便管理和消灭苍蝇等卫生工作。

3.保护易感人群

对易感人群进行伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗预防接种，皮下注射3次，间隔7～10天，各0.5ml、1.0ml、1.0ml；免疫期为1年。每年可加强1次，1.0ml，皮下注射。

二、副伤寒

副伤寒(paratyphoid fever)是副伤寒甲、乙、丙杆菌引起的一组细菌性传染病。副伤寒的临床疾病过程和处理大致与伤寒相同，以下为副伤寒与伤寒不同的临床特点：

副伤寒甲分布比较局限，副伤寒乙呈世界性分布；我国成人的副伤寒以副伤寒甲为主，儿童以副伤寒乙常见。副伤寒甲、乙患者肠道病变表浅，范围较广，可波及结肠。潜伏期比较短，为2～15天，一般8～10天。起病常有腹痛、腹泻、呕吐等急性胃肠炎症状，2～3天后减轻，接着体温升高，出现伤寒样症状。体温波动比较大，稽留热少见，热程短，副伤寒甲大约3周，副伤寒乙2周左右。皮疹出现比较早，稍大，颜色较深，量稍多，可遍布全身，副伤寒乙皮疹有时呈丘疹样。副伤寒甲复发率比较高。肠出血、肠穿孔等并发症少见，病死率较低。

副伤寒可表现为脓毒血症型、伤寒型或急性胃肠炎型，以脓毒血症型多见。临床表现比较复杂。起病急，寒战、体温迅速上升，热型不规则，热程1～3周。出现迁徙性化脓病灶时，病程延长，以肺部、骨骼及关节等部位的局限性化脓灶为常见。肠出血、肠穿孔少见。局部化脓病灶抽脓可检出副伤寒丙杆菌。

副伤寒甲、乙、丙的治疗与伤寒相同，当副伤寒丙出现脓肿形成时，应进行外科手术排脓，同时加强抗菌治疗。

(十二)研究进展

近年来，随着世界部分地区伤寒流行加剧及临床模式上新的变化趋势和耐药伤寒的增多，人们对伤寒的诊断与治疗进行了很多研究。现将伤寒的实验室诊断和治疗进展概述如下：

1.实验室诊断

(1)肥达反应：由于肥达反应假阴性与假阳性等问题，国内相继开展了多种免疫学技术以取代肥达试验。如酶联免疫吸附试验(ELISA)、SPA协同凝集试验、间接血凝试验、对流免疫电泳、固相放射免疫、放射免疫电泳及免疫荧光技术等。随着免疫技术的发展，各种新技术如IgM粘附试验、杀菌抗体试验、生物素抗生素酶联免疫吸附试验、辣根过氧化物酶抗辣根过氧化酶技术等，也相继被引入伤寒抗体检测。20世纪80年代以后，大量研究探索了抗原检测(ELISA)对伤寒快速诊断的作用。

(2)单克隆抗体：单克隆抗体具有纯度高，特异性强的特点，正好弥补了肥达反应中交叉反应这一缺陷。到目前为止，伤寒杆菌各种成分单克隆抗体已相继生产，并已分别应用于实验诊断，大大提高了伤寒免疫诊断的特异性与敏感性。

(3)伤寒杆菌培养法的改进：为提高血培养伤寒的阳性率，近年来开展了溶血离心培养法，即将5～10ml血液加入溶解剂(皂素或OP乳剂)反复振摇至血液溶解透明，再以4000r/min离心5～20分钟，取沉淀液培养，其阳性率明显高于常规血培养法，且大大缩短培养时间。Avendano应用十二指肠线培养也获得满意效果。

2.治疗

非耐药伤寒的治疗目前仍以氯霉素为首选。耐药伤寒尤其是多重耐药的治疗常较困难。现被推荐的药物主要有喹诺酮与头孢菌素二大类。第三代喹诺酮类药物细胞穿透性好，组织液浓度高，主要通过抑制菌体DNA旋转酶，阻止DNA复制而杀菌，临床上使用方便、退热快、复发少，对慢性带菌者也有良好作用。但实验研究表明，该类药物对幼龄动物可导致不可逆的软骨损害，故有人主张儿童及孕妇忌用。

第三代头孢菌素对伤寒杆菌有强大的杀菌作用，副作用小，体内分布广，组织及体液中浓度高，有效率在90%以上。常用药有菌必治、先锋必及头孢噻肟等。

传统观点认为疑有伤寒穿孔、肠出血的患者忌用或禁用激素。有学者为了进一步观察肠出血是否能应用激素的问题进行了临床试验。结果表明，伤寒肠出血时应用肾上腺皮质激素治疗，患者获得了全身中毒症状明显改善、肠出血停止的满意结果。他们认为：激素为免疫抑制剂，它可通过稳定溶酶体膜抑制发炎的肠黏膜释放大量5-羟色胺等物质，增强机体对儿茶酚胺类物质的缩血管反应，对抗黏膜异常变态反应，临床取得了明显效果。

目前，伤寒的发病机制、诊断与治疗方面有很多进展，但还面临着许多任务，相信随着科学技术的发展，对伤寒的研究将日趋完善。

(张全荣  阮鹏)

第二节  细菌性食物中毒

细菌性食物中毒 (bacteria food poisoning)是由于进食被细菌或细菌毒素污染的食物而引起的急性感染中毒性疾病，临床上分为胃肠型和神经型两大类。

一、胃肠型食物中毒

胃肠型食物中毒为临床上最多见的食物中毒类型，主要发生于夏、秋两季，常为集体发病，因食用不洁熟肉、熟鱼、虾、剩饭、剩菜、凉拌菜等而导致本病的发生。临床上以急性胃肠炎为主要表现。

(一)病原学

许多细菌均可引起胃肠炎型食物中毒，常见有副溶血性弧菌、沙门氏菌属、变形杆菌、大肠杆菌、蜡样芽胞杆菌等。

1.副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)

该菌是一种嗜盐性细菌，为革兰氏染色阴性的多形态杆菌，在含盐3 ％的培养基中生长最为适宜。对热和酸敏感，56℃、5分钟或普通食醋中3～5min即被杀灭。在海水中能存活47天以上，淡水中存活不超过2天。对低温的抵抗力较强，在-20℃蛋白胨水中可存活70多天。其生长需要氯化钠，主要分布在海洋环境，淡水中少见，常存在于近海浅水中捕捞的海鱼及贝壳类海产品中。它亦可生存于含盐量较高的腌制食品中，如咸菜、腌肉等。健康人群带菌率约为0.5％，渔民带菌率则较高。根据其菌体抗原O及鞭毛抗原H的不同可分为25个血清型，B、E、H是引起食物中毒的主要血清型。

2.沙门氏菌属(Salmonella)

沙门氏菌属为一群形态、结构及抗原构造相似的革兰氏阴性短小杆菌，无荚膜，有动力，属需氧或兼性厌氧菌，包括鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、鸭沙门氏菌等均可引起食物中毒。沙门氏菌在水、牛奶、蛋制品及肉类食品中能存活数月，但不耐热，60℃、30min即可杀灭，对0.2%～0.4%饮水消毒余氯及酚、阳光敏感。其抗原包括菌体抗原(O)、鞭毛抗原(H)和表面抗原(Vi)。根据菌体抗原O可分A、B、C、D、E等50个群，按鞭毛抗原H分型，多达2 400多个血清型或变种。由于此类细菌广泛存在于猪、牛、羊、狗、鸭等动物肠道内，因此各种动物的内脏、肉类、乳、蛋等在储藏、运输、市场出售及加工过程中极易受到污染。如进食未煮熟受污染的肉、蛋、乳类等制品则可引起感染。

3.变形杆菌(Bacillus proteus)

变形杆菌为革兰氏阴性小杆菌。根据菌体抗原O分群，鞭毛抗原H分型。根据生化反应不同，可分为普通变形杆菌、奇异变形杆菌、摩根变形杆菌和雷极变形杆菌，引起食物中毒的主要为普通变形杆菌、奇异变形杆菌和摩根变形杆菌3种。本菌广泛存在于自然界的腐败有机物及污水中，亦常存在于人及动物肠道中，在外界环境中极易生长繁殖。变形杆菌在食物中产生肠毒素，另外摩根变形杆菌还可产生组胺脱羧酶，可使组氨酸脱羧基成为组胺，摄入后可产生胃肠炎和过敏反应。

4.大肠杆菌(Escherichia coli)

大肠杆菌为一群革兰氏阴性杆菌，无芽孢形成，有动力。广泛存在于动物肠道和自然界中，是组成肠道正常菌群之一，但有部分菌群能使人类致病，称为病原性大肠杆菌。根据不同的菌体抗原(O抗原)，可分173个血清型。此外，它还具有不同的包膜抗原(K抗原)和鞭毛抗原(H抗原)。H抗原共有57种。引起胃肠炎型食物中毒的大肠杆菌包括：①致病性大肠杆菌(enteropathogenic E. coli，EPEC)，发病机理尚不明确，主要引起婴幼儿腹泻。②产肠毒素大肠杆菌(enterotoxigenic E. coli，ETEC)，它们能产生两种肠毒素：一种是热稳定毒素(heat-stable toxin，ST)，另一种为不耐热毒素(heat-labile toxin，LT)。ST能增加细胞内cGMP浓度，LT能增加cAMP浓度而作用于细胞代谢，使细胞电解质分泌增加，使液体和电解质大量丢失。ETEC是儿童及旅游者腹泻的主要病原菌。③侵袭性大肠杆菌(EIEC)，不产生肠毒素，但可侵入结肠上皮细胞生长繁殖，并可以向邻近细胞扩散，引起组织细胞损伤和炎症反应，出现类似痢疾的临床表现。④肠凝聚性大肠杆菌(enteroaggregative E. coli，EAggEC)，它在组织培养中能吸附Hep-2细胞，粘附的细菌呈“砖堆样”凝聚而得名。EAggEC的致病作用机制与其侵袭性、毒素、接触性溶血素和菌毛介导的凝聚性粘附有关。⑤肠出血性大肠杆菌(enterohaemorrhagic E. coli，EHEC)，它可产生大量Vero毒素(verocytotoxin，VT)，能使Vero细胞(非洲绿猴肾细胞)变性、溶解和死亡。Vero毒素包括VT1和VT2，其生物活性与志贺毒素(shiga toxin)几乎相同，致病机制也相似，故又称志贺样毒素(shiga-like toxins)。VT能引起肠黏膜充血、水肿以及结肠广泛出血。

5.蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)

该菌为革兰氏阳性大杆菌，大小为(1～1.3)μm×(3～5)μm，兼性需氧，形成芽胞，芽胞不突出菌体，菌体两端较平整，多数呈链状排列。引起食物中毒的菌株多有周鞭毛，有动力。其繁殖型不耐热，80℃、20分钟即可被杀死，但是芽胞至少需要100℃、20分钟以上才能被灭活。有些菌株可产生不耐热的肠毒素，能激活肠黏膜上皮细胞内的腺苷环化酶，引起分泌型肠液增多而致腹泻。有的菌株可产生耐热性的催吐毒素，引起临床上呕吐症状。本菌广泛存在于自然界，土壤、尘埃、水、草和腐物均可检出，也可存在于人、畜肠道中，随粪便排出污染食物、炊具等。国内外报道本菌引起的食物中毒，多因食用剩米饭及未再加热的熟肉、鱼等引起。

6.金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)

本菌可存在于人的皮肤、鼻咽部、指甲以及化脓性感染灶中，患乳腺炎的牛、羊也携带此菌。但只有产生肠毒素的金黄色葡萄球菌才能引起食物中毒。肠毒素包括A、B、C、D、E、G、H、I、J、K型10种，以A型肠毒素最为多见，其次为C型和D型。污染食物，如鱼、肉、蛋、乳制品以及淀粉类食物(剩饭、米面、粥等)，在适宜的温度(20～22℃)下，细菌大量繁殖，于数小时产生大量肠毒素(外毒素)。肠毒素耐热性强，煮沸30分钟不能灭活，进食后，毒素吸收入血，引起恶心、呕吐、腹泻等症状。

(二)流行病学

1.传染源

传染源主要为前述细菌感染的人和动物。副溶血性弧菌的主要传染源为海产品，海产品中乌贼、黄鱼、海蜇头等带菌率较高。新捕捞的海产品中副溶血性弧菌通常数量较少，但市场上贝壳类海产品则细菌数量较多，尤其在夏季。适当冷藏海产品，可抑制弧菌繁殖而减少其作为传染源的重要性。

2.传播途径

经消化道传播。发生的原因主要是：

(1)食品加热不彻底，未达到灭菌目的。

(2)制作不符合卫生要求，如生、熟食共用刀、砧板、容器等。

(3)熟食保管不善，致病菌污染后大量繁殖，达到足以致病的菌量。

3.人群易感性

人群普遍易感，病后通常不产生持久免疫力，且致病菌血清型多，可反复感染发病。

4.流行特征

(1)潜伏期短，通常为数小时至2～3天不等。

(2)进食污染食品者发病，未进食者不发病。

(3)可散发，多人进食同一污染食物时，呈暴发流行。

(4)有明显的季节性，夏秋季气温较高，利于细菌在食物中生长繁殖，因而发病率较高。

(三)发病机制与病理改变

细菌性食物中毒根据其发病机制可分为感染型和毒素型。进食被细菌或细菌毒素污染的食物是发病的必要条件，但发病与否及病情轻重，则与细菌或其毒素的污染程度、进食量的多少、人体抵抗力强弱等因素有关。有资料表明，摄入10^6
个副溶血性弧菌活菌即可使人致病，其致病作用与细菌的侵袭性和耐热的溶血素TDH和不耐热的溶血素TRH有关。此两种溶血素均可引起肠黏膜充血、水肿、轻度糜烂，还有肠毒素样作用，可通过cAMP／cGMP的介导而引起分泌性腹泻。TDH对心脏有毒性作用，能引起心房纤维颤动，期前收缩及心肌损害。沙门氏菌进入肠道后繁殖，继而侵袭肠黏膜及黏膜下层，可造成菌血症和释放内毒素，毒素引起发热并使消化道蠕动增加而发生呕吐腹泻。沙门氏菌进入肠道后可以继续繁殖，排出体外后可以感染其他人，属于感染型食物中毒。变形杆菌在食物中产生肠毒素，另外摩根变形杆菌还可产生组胺脱羧酶，可使组氨酸脱羧基成为组胺，摄入后可产生胃肠炎和过敏反应。大量变形杆菌在人体内生长繁殖也是构成食物中毒的主要原因。蜡样芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌食物中毒主要是由于细菌肠毒素致病，属于毒素型食物中毒。

由于发病后频繁吐泻，细菌和毒素大多能被迅速排出体外，故较少引起败血症或严重的毒血症。重症病例可有胃、小肠充血、糜烂、出血；部分病例有结肠炎症及出血；肝、肾、肺等有中毒性病变。

(四)临床表现

潜伏期均较短。金黄色葡萄球菌食物中毒为1～5小时；变形杆菌过敏型仅为0.5～2小时，胃肠型为3～26小时；副溶血弧菌为6～12小时；大肠杆菌为1～2天，也可长达5天；沙门氏菌属为4～24小时，长者2～3天。

主要表现为腹痛、腹泻及恶心、呕吐等胃肠炎的症状，与各种细菌性食物中毒基本相似，但也有一定差别。

起病急，先有腹部不适，继而发生腹痛、腹泻、恶心和呕吐等症状。腹痛多发生在上腹部和脐周，呈持续性或阵发性。腹泻频繁，每日可达20～30次不等，多为黄色稀水样便或粘液便。副溶血弧菌食物中毒的大便呈血水样或洗肉水样的情况较其他食物中毒多见，部分呈脓血样或粘液血样。肠出血性大肠杆菌食物中毒的患者大便初为水样，后为血性。呕吐物为进食的食物，严重者可呕出胆汁。体检可有上腹部、脐周轻度压痛，但无反跳痛，肠鸣音活跃。呕吐、腹泻严重者，可出现脱水、酸中毒，甚至休克。患者脉搏细弱，血压下降，四肢冰凉，有口干、皮肤弹性差、眼眶下陷。部分患者伴有畏寒、发热、头痛和乏力等全身中毒症状。

过敏型变形杆菌食物中毒患者，以过敏症状为主，出现颜面潮红、头痛、荨麻疹等。肠出血性大肠杆菌食物中毒的患者，感染一周后可发生溶血尿毒症症候群。

本病为一自限性疾病，多数患者在发病后1～3天恢复，但沙门氏菌属引起者病程稍长，一般为3～5天，长者可达1～2周。肠出血性大肠杆菌食物中毒的患者病程一般7～9天。

(五)实验室检查

1.一般检查

(1)血常规：血白细胞多在正常范围，但副溶血弧菌及金黄色葡萄球菌感染者，白细胞数可增高达 10×10^9
／L以上，中性粒细胞比例增高。

(2)大便常规：呈黄稀水样便，镜检可见少量白细胞；血水样便者镜检可见多数红细胞，少量白细胞；血性粘液便则可见到多数红细胞及白细胞，与痢疾样便无异。

2.血清学检查

患者恢复期血清特异性抗体4倍升高者有利于确诊。但由于病程仅数日，血清学检查较少应用。疑似变形杆菌感染应采患者血清，进行对OX19及 OXK的凝集反应，效价在1∶80以上有诊断意义。

3.病原学检查

(1)细菌培养：将患者的吐、泻物以及进食的可疑食物做细菌培养，如能分离出同一病原菌有利于确诊。

(2)特异性核酸检查：采用特异性核酸探针进行核酸杂交和特异性引物进行聚合酶链反应以检查病原菌的特异性核苷酸序列，有极高的特异性和敏感性，不仅可以用于临床诊断，也可用于流行病学调查。

(六)诊断

夏秋季节，有进食可疑被污染食物史，同食者短期内集体发病，临床主要表现为急性胃肠炎症状，病程短，恢复快，要考虑细菌性食物中毒。如从可疑食物、病人呕吐物、粪便等中分离到同一病原菌，即可诊断。

(七)鉴别诊断

1.非细菌性食物中毒

化学性毒物(砷、有机磷农药等)和生物性毒物(如生鱼胆、毒草、河豚等)引起的食物中毒，潜伏期更短，数分钟至数小时。除胃肠炎症状外，常伴有各种神经系统症状以及肝、肾受损的表现。可疑食物及患者吐、泻物可检出有关毒物。详细询问病史有助诊断。

2.急性细菌性痢疾

急性细菌性痢疾全身中毒症状较重，为脓血粘液便，里急后重明显。大便镜检可发现大量红、白细胞和脓细胞。可培养出痢疾杆菌。

3.霍乱

霍乱有流行病学线索，吐泻较重，呕吐呈喷射状，大便呈米泔水样，病人常出现脱水、循环衰竭和酸中毒，多无腹痛，但因失钠常有腹肌痉挛。粪便悬滴镜检或培养可发现病原菌。

4.急性坏死性肠炎

急性坏死性肠炎常见于儿童，起病急，脐周或上腹部剧烈疼痛，畏寒、高热，中毒症状严重，早期出现休克。大便呈血水样。重症患者出现肠麻痹和腹膜刺激征。

5.其他尚有弯曲菌性肠炎、病毒性胃肠炎等，鉴别主要依据病原学诊断。

(八)治疗

1.抗菌药物的应用

细菌性食物中毒多为自限性，病情不重者可不用抗菌治疗，但病情严重者应选用有效的抗菌药物。大肠杆菌、沙门氏菌属、变形杆菌等感染时可用氟喹诺酮类(如诺氟沙星)、氯霉素，但肠出血性大肠杆菌食物中毒，抗生素应用尚有争议，认为可能使致病菌志贺样毒素的释放增加，因而增加了发展成溶血尿毒综合征的危险。金黄色葡萄球菌及蜡样芽胞杆菌致病作用主要来自于肠毒素，抗生素对毒素无任何作用，但严重感染者仍应给予抗菌药物以消灭致病菌。

2.对症治疗

恶心呕吐明显者，可口服胃复安10mg／次，3～4次／天，亦可肌注胃复安。阵发性腹痛明显合并腹泻者，可皮下注射阿托品 0.5mg／次或654-2 10mg／次。能口服者均应口服补盐液，脱水明显者应予以静脉注射葡萄糖盐水。有酸中毒时可静脉滴注适量5%碳酸氢钠溶液或11.2%乳酸钠溶液。过敏性食物中毒者可应用抗组胺药物，如扑尔敏4mg口服，3次/天。

二、神经型食物中毒

神经型食物中毒又称肉毒素中毒，是由于进食含有肉毒杆菌外毒素的食物而引起的食物中毒。临床表现以眼肌、咽肌瘫痪为主要临床表现。抢救不及时病死率可高达 10％～50％。

(一)病原学

肉毒杆菌(Clostridium botulinum)是厌氧菌，革兰氏阳性，有芽胞。其芽孢耐热性非常强，在沸水中可存活30min～20h，高热120℃、30min才能灭活。对常用的消毒剂也有较强的抵抗力，如浸泡于10％盐酸、5％石炭酸或2%福尔马林中24小时能够将其杀灭。

肉毒杆菌生长繁殖时产生一种外毒素，也称为肉毒素，能侵犯神经系统而引起瘫痪。肉毒素包括A、B、C、D、E、F、G七种类型。引起人患病的主要为A、B、E三种毒素，偶可由F型使人发病。肉毒素是一种嗜神经毒素，毒力极强，对胃酸有抵抗力，但不耐热，加热80℃、30min或煮沸10min即被破坏。肉毒素经甲醛处理后，注射动物体内可产生抗毒素。不同型的肉毒素可被相应的抗毒素中和。

肉毒杆菌主要存在于土壤和牛、羊、猪等动物粪便中。还可附着在蔬菜、水果及各种谷物上，故极易污染食物及食物原料。由于芽胞的耐热力非常强，罐头、火腿、腊肠等瓶装食品被肉毒杆菌污染后，在厌氧条件下，该菌可大量繁殖，产生肉毒素。进食被肉毒素污染的食物后发病。经消化道进入为主要感染途径，但亦可经破损皮肤、眼结膜及呼吸道进入人体。

(二)流行病学

1.传染源

肉毒杆菌广泛存在于土壤和动物肠道中，极易污染各种食品，缺氧时大量繁殖，产生肉毒素。因此肉毒素主要通过罐头食品、腊肠以及发酵的豆、麦制品等传播。污染的蜂蜜也可引起肉毒中毒。

2.传播途径

食物肉毒素中毒主要通过进食被肉毒杆菌外毒素污染的食物传播。伤口肉毒中毒因伤口感染肉毒杆菌发生。婴儿肉毒素中毒食入肉毒杆菌污染的食品，病菌在肠道繁殖产生外毒素，经肠黏膜吸收后引起发病。

3.易感人群

肉毒杆菌外毒素有高度致病性，但病人无传染性。

(三)发病机制与病理改变

摄入肉毒杆菌外毒素污染的食物后，毒素吸收并进入血循环，最后到达运动神经突触和胆碱能神经末梢，与相应的受体发生不可逆结合，抑制神经传导递质——乙酸胆碱的释放，使肌肉不能收缩而出现瘫痪。重症者可见脑神经核、脊髓前角病变，脑干神经核亦可受损，脑及脑膜充血、水肿，可有小血栓形成及神经细胞变性，脑神经根水肿。

婴儿肉毒中毒的发病年龄一般小于6个月，由于食入肉毒杆菌芽胞或繁殖体，虽不含外毒素，但菌体在肠道繁殖产生外毒素，经肠黏膜吸收后引起发病。

(四)临床表现

潜伏期一般为1～2天，短者2～6小时，长者达8～10余天。潜伏期越短，病情越重。

起病突然，迅速出现神经系统症状，有别于细菌性食物中毒。早期有恶心、呕吐等症状，继之出现眩晕、头痛、全身乏力、视力模糊、复视、瞳孔散大、眼睑下垂、眼肌瘫痪。严重者出现吞咽、咀嚼、发音困难，以致呼吸困难。可伴有便秘、尿潴留及唾液和泪液分泌减少。无发热，腹痛、腹泻少见。体检腰、舌、咽、呼吸肌和四肢肌肉呈对称性弛缓性轻瘫，深反射可减弱和消失，不出现病理反射，但患者神志始终清楚，感觉正常。

临床表现轻重不一，轻者仅轻微不适，于数天内恢复。有时全身乏力、眼肌瘫痪、复视的恢复需要数月之久。病情危重者，或抢救不及时，可于3～10天内因呼吸衰竭、循环衰竭和继发肺部感染而死亡。

婴儿肉毒中毒年龄为一般小于6个月，首发症状多为便秘，继之迅速出现颅神经麻痹，病情发展迅速，可于数小时内因呼吸麻痹死亡。体检发现患儿全身弛软，哭声低沉，不能抬头。也有病情较轻仅有腹胀或轻微便秘、乏力者。

创伤性肉毒中毒潜伏期约为10～14天，表现与食物中毒型相同，但一般无恶心、呕吐等胃肠道症状。可有发热、毒血症表现。

(五)实验室检查

1.病原学检查

(1)细菌培养：将疑食物、呕吐物或排泄物加热煮沸20min后，接种血琼脂做厌氧培养，检出致病菌。

(2)特异性核酸检查：根据肉毒素基因的核苷酸序列，设计出不同的引物，用PCR方法检测不同肉毒杆菌的肉毒素基因的核苷酸序列。

2.毒素检查

(1)酶联免疫吸附试验：此方法的敏感性和特异性高，可用于检测培养液和人血清中的肉毒素。

(2)动物试验：将食物浸出液饲喂动物，或进行豚鼠、小白鼠腹腔内注射，如浸出液含有肉毒素，试验组动物会发生肢体麻痹死亡。同时设对照组，以加热80℃、30min处理的标本或加注混合型肉毒抗毒素于标本中，如对照组无瘫痪出现或死亡，则本病的诊断即可成立。

(3)中和试验：将各型抗毒素血清0.5ml注射入小白鼠腹腔内，随后接种标本0.5ml，同时设对照组，从而判断毒素有无和型别鉴定。

(4)禽眼睑接种试验：将含有毒素的浸出液，视禽类大小，采用0.1～0.3ml不等注入家禽眼内角下方眼睑皮下，出现眼睑闭合或出现麻痹性瘫痪和呼吸困难，经数十分钟至数小时后死亡，可快速诊断。

(六)诊断

根据有进食可疑被污染食物，同餐者同时发病，结合特殊的神经系统症状和体征，如复视、视力模糊、眼肌瘫痪、吞咽和呼吸困难，一般不难作出诊断。检出细菌仅能作为辅助依据，其目的在于通过培养检出毒素而获确诊。

婴儿肉毒素中毒的确诊主要依据检测患儿粪便中肉毒杆菌和肉毒素，因血液中肉毒素可能已经结合而不易检出。创伤性肉毒素中毒，主要检测伤口肉毒杆菌或血清中肉毒素。

(七)鉴别诊断

早期由于咽干、红、痛，应与咽炎鉴别；呕吐、腹痛、腹胀、便秘，应与肠梗阻、肠麻痹相鉴别；黏膜干燥、瞳孔扩大应与阿托品或蔓陀萝中毒相鉴别；明显无力及瘫痪须与多发性神经炎、重症肌无力、白喉后神经麻痹、脊髓灰质炎等相鉴别。

(八)预后

本病死亡率较高，与进食外毒素的类型、数量及治疗有关。早期应用多价抗毒血清治疗，可明显降低病死率。

(九)治疗

1.一般治疗

(1)清除胃肠道内的毒素：于进食可疑食物4小时以内，尽快用1∶4 000高锰酸钾或5％碳酸氢钠溶液洗胃(外毒素在碱性液中易被破坏，氧化剂可使其毒力减弱)。同时口服泻药并予以清洁洗肠，尽可能清除肠道内外毒素。

(2)补充液体及营养：有吞咽困难者应予以鼻饲饮食或静脉滴注每日必需的液体、电解质及其他营养。

(3)保持呼吸道通畅：呼吸道有分泌物不能自行排出者，应予以定期吸痰；呼吸困难者吸氧，必要时做气管切开，使用人工呼吸器辅助呼吸。继发肺部感染时，用抗生素治疗。

2.抗毒素治疗

已知毒素型别，则可用单价抗毒素血清，如不知道毒素的型别，则应给三联(A、B、E型)抗毒素。力争在起病后24小时内、肌肉瘫痪之前应用抗毒素治疗，这样效果最佳。一次注射量可给10万U～15万U(三联抗毒素)，肌肉静脉注射各半，必要时6小时后可重复给药一次。用药前必须先做皮肤试验，如试验阳性，则应由小量开始、逐步加量的脱敏注射法给药。肉毒杆菌的外毒素在患者血中存留很长时间，有人报道可长达30天，所以发病即使超过24小时，也应给予抗毒素治疗。

(十)预防

尤其要重视对罐头、火腿、腊肠及发酵食品的卫生检查。禁止出售变质食品，如罐头食品顶部膨隆，食品的色、香、味变化，或呈乳酪样酸臭时，应禁止出售和食用。如果进食的食物已证明有肉毒杆菌或其外毒素的，或进食者已发生肉毒中毒，应立即注射多价抗毒血清1 000～2 000U，以防止发病。

(严少南)

第三节  霍    乱

霍乱(cholera)是由霍乱弧菌所引起的烈性肠道传染病，以剧烈的腹泻和呕吐、脱水、肌肉痉挛、周围循环衰竭为主要临床表现，诊治不及时易致死亡。本病主要经水传播，具有发病急、传播迅速、发病率高、常在数小时内可致人死亡等特点，对人类生命健康仍然是一大威胁。本病广泛流行于亚洲、非洲大部分地区，属国际检疫传染病。

自1817年以来，霍乱曾发生七次世界性大流行。1883年第五次大流行时，Koch从病人粪便中发现霍乱弧菌方明确本病病原。第六次大流行与古典生物型霍乱弧菌有关，源于孟加拉国。1961年以来的第七次世界大流行，则以埃尔托生物型霍乱弧菌为主，源于印度尼西亚。从那里蔓延到印度次大陆、俄罗斯、伊朗、伊拉克，到1970年蔓延到非洲，1991年扩展到南非。1992年10月，在印度孟加拉等地发生霍乱暴发流行，从病人中分离到的霍乱弧菌与O1群和非O1群的诊断血清均不凝聚，被命名为O139血清型霍乱弧菌，目前已波及巴基斯坦、泰国、斯里兰卡、尼泊尔、英格兰、美国、日本、德国和我国的香港等地，有形成第八次世界大流行的趋势。经过详细的基因分析，证明O139是由埃托尔霍乱弧菌菌株产生的，由于新的DNA插入，并代替了这种菌株在rfb区的部分抗原基因簇。这种新的DNA已经被测序，它有两个开放读码框架，即ont A和ont B，它们分别编码O抗原和包膜合成，因此O139霍乱弧菌产生的O抗原和O1的不同。

自从1820年霍乱传入我国后，每次世界性大流行均波及我国。解放后我国政府采取积极防治措施，因而1949年后古典生物型霍乱在我国被控制。由于对外交往频繁，20世纪60年代埃尔托生物型霍乱又传入我国沿海一带，呈时起时伏状态，但从未消失。20世纪90年代头三年，我国霍乱出现日趋减少，但1993年发病数再度回升，是1991年的54倍，是1992年的28倍，1994年的疫情更加严重，是1993年的2.94倍，病死率为0.95%。病原体仍以埃托尔生物型小川血清型占绝对优势(98.6%)，稻叶型仅占1.2%，O139型仅占1.3%。目前应警惕O139型在我国大流行的可能。

一、病原学

1.分类

霍乱弧菌(Vibrio cholera)为霍乱的病原体，WHO腹泻控制中心根据弧菌的生化性状，O抗原的特异性，将霍乱弧菌分成139个血清群，其中仅O1与O139可引起霍乱流行。

(1)O1群霍乱弧菌：包括古典生物型霍乱弧菌(Virbrio cholera classical biotype)和埃尔托生物型霍乱弧菌(Vibrio cholera, EI Tor biotype)。前者是 1883年第五次霍乱世界大流行期间法国细菌学家郭霍(Robert Koch)在埃及首先发现的；后者为1905年从埃及西奈半岛埃尔托检疫站所发现，本群霍乱弧菌是霍乱的主要致病菌。

(2)非O1群霍乱弧菌：生化反应与O1群霍乱弧菌相似，鞭毛抗原与O1群相同，而菌体(O)抗原则不同，不被O1群霍乱弧菌多价血清所凝集，又称为不凝集弧菌(non-agglutinating vibrio，NAG vibrio)。

(3)不典型O1群霍乱弧菌：本群霍乱弧菌可被多价O1群血清所凝集，但本群弧菌在体内外均不产生肠毒素，因此没有致病性，多由自然水源或井水中分离到。

(4)O139群霍乱弧菌：既不同于O1群霍乱弧菌，也不同于非O1群霍乱弧菌的137个血清群，而是一个新的血清群，于1992年12月22日首先在孟加拉分离到，所以又称Bengal型。

2.形态学

O1群霍乱弧菌是革兰氏染色阴性，呈弧形或逗点状杆菌，大小为(1.5～2.2)μm×(0.3～0.4)μm，无芽孢、无荚膜，菌体尾端有一鞭毛，运动极为活泼，用暗视野悬滴镜检观察，如同夜空中的流星。患者粪便直接涂片可见弧菌纵列呈“鱼群”样。O139霍乱弧菌为革兰氏阴性弧菌，不具备非O1群霍乱弧菌137个血清型的典型特征，该菌长2～3μm，宽约0.5μm，有荚膜，菌体末端有一根鞭毛，呈穿梭样运动。

3.培养特性

霍乱弧菌在普通培养基中生长良好，属兼性厌氧菌。在碱性环境中生长繁殖快，一般增菌培养常用 pH 8.4～8.6的1％碱性蛋白胨水，其可以抑制其他细菌生长。O139霍乱弧菌能在无氯化钠或 30g／L氯化钠蛋白胨水中生长，而不能在 80g／L氯化钠浓度下生长。在TCSB平板上菌落呈黄色，在TTG平板上菌落呈浅灰色，菌落中有黑心。

4.生化反应

O1群霍乱弧菌和非典型O1群霍乱弧菌均能发酵蔗糖和甘露糖，不发酵阿拉伯糖。非O1群霍乱弧菌对蔗糖和甘露糖发酵情况各不相同。此外埃尔托生物型能分解葡萄糖产生乙酸甲基甲醇(即VP试验)。O139型能发酵葡萄糖、麦芽精、蔗糖和甘露糖，产酸不产气，不发酵肌醇和阿拉伯糖。氧化酶试验和明胶试验呈阳性，靛基质试验阳性，对绵羊红细胞溶血试验结果不定(+／－)，对多粘菌素(50单位)和复方新诺明不敏感，鸡血球凝集试验阳性，对O1群霍乱弧菌 Murkherjce的 Ⅳ和Ⅴ型噬菌体不敏感。

5.抗原结构

霍乱弧菌有耐热的菌体(O)抗原和不耐热的鞭毛(H)抗原。H抗原为霍乱弧菌属所共有；O抗原特异性高，有群特异性和型特异性两种抗原，是霍乱弧菌分群和分型的基础。群的特异性抗原可达100余种。O1群弧菌型的特异性抗原有A、B、C三种，其中A抗原为O1群弧菌所共有，A抗原与B或／和C抗原相结合则可分为三型。小川型(异型，Ogawa)含AB抗原；稻叶型(原型，Inaba)含AC抗原；彦岛型(中间型，Hikojima)含ABC三种抗原。霍乱弧菌所含的BC抗原，可以因弧菌的变异而互相转化，如小川型和稻叶型之间可以互相转化。O139霍乱弧菌与O1群霍乱弧菌的多价诊断血清不发生交叉凝集，与O1群霍乱弧菌特异性的A、B及C因子单克隆抗体也不发生反应。

霍乱弧菌能产生肠毒素、神经氨酸酶、血凝素，菌体裂解后能释放出内毒素等。其中霍乱肠毒素(cholera toxin，CT)在古典型、埃尔托生物型和O139型霍乱弧菌均能产生，且互相之间很难区别。

霍乱肠毒素是一种不耐热的毒素，56℃、30min即被破坏。在弧菌的生长对数期合成并释放于菌体外。O1群霍乱弧菌和非O1群霍乱弧菌肠毒素的抗原特性大致相同。CT是由一个A和五个B两个亚单位以非共价结合构成的活性蛋白。A亚单位为毒性亚单位，分子量为27.2 kU, A亚单位由A1和A2两条肽链组成，依靠二硫键相结合。A1具有酶活性，A2与B亚单位结合。B亚单位为结合单位，能识别肠黏膜细胞上的特异性受体，其分子量为11.6 kU，由103个氨基酸组成。它们分别由ctx A基因和ctx B编码。肠毒素具有免疫原性，经福尔马林处理后所获得的无毒性霍乱肠毒素称为类霍乱原(choler-agenoid)，免疫人体后其所产生的抗体，能对抗CT的攻击。

霍乱弧菌有菌毛结构，古典型有A、B、C三种菌毛，EI Tor型仅产生B型及C型菌毛。A型菌毛的表达与CT同时受TOXR
基因调节，称为毒素协同菌毛(toxin-coregulated pilus，TCP)。在霍乱弧菌的致病过程中，CT和TCP是关键因素。编码CT的毒素基因ctx AB由一种溶原性丝状噬菌体CTXФ携带。目前证实EI Tor菌的溶原性CTXФ可被诱导和具有感染性，能以TCP菌毛为受体，染色体上attRS序列为特异性受体，将其基因整合入被转染菌株的染色体中，从而携带的ctx AB在有毒株和无毒株之间传播。O139群霍乱弧菌也能产生感染性CTXФ。O139型和EI Tor型霍乱弧菌相似，在最适宜的AKI-SW培养环境中能产生TCPA。诱导失去TCPA结构基因的变异株，失去肠道定居能力。说明TCPA在霍乱弧菌定居人类肠道中起重要作用，被称为“定居因子”。编码TCP菌毛的VPI毒力岛也是由一种溶原性丝状噬菌体CTIФ携带。

6.抵抗力

霍乱弧菌对干燥、加热和消毒剂均敏感。一般煮沸1～2min，可杀灭。0.2％～0.5％的过氧乙酸溶液可立即杀死。在正常胃酸中仅能存活5min。但在自然环境中存活时间较长，如在江、河、井或海水中埃尔托生物型霍乱弧菌能生存l～3周，在鱼、虾和介壳类食物中可存活l～2周。O139霍乱弧菌在水中存活时间较O1群霍乱弧菌长。

二、流行病学

1.传染源

病人和带菌者是霍乱的传染源。严重吐泻者可排出大量细菌，极易污染周围环境，是重要的传染源。轻型和隐性感染者由于发病的隐蔽性，在疾病传播上起着更重要的作用。

2.传播途径

霍乱是胃肠道传染病，病人及带菌者的粪便和排泄物污染水源和食物后可引起传播。其次日常的生活接触和苍蝇亦起传播作用。近年来发现埃尔托和O139霍乱弧菌均能通过污染鱼、虾等水产品引起传播。

3.人群易感性

人群对霍乱弧菌普遍易感，本病隐性感染较多，而有临床症状的显性感染则较少。病后可获一定免疫力。能产生抗菌抗体和抗肠毒素抗体，但亦有再感染的报告。在霍乱地方性流行区人群或对O1群霍乱弧菌有免疫力者，却不能免受O139的感染。现有的霍乱菌疫苗不能期望对O139有任何保护作用。

4.流行特征

(1)地方性与外来性：霍乱主要在东南亚地区流行，历次大流行均由以上地区传播。我国发生的霍乱系从国外输入，属外来传染病，流行地区以沿海一带，以广东、广西、浙江、江苏、上海等省市为多。O139型菌株引起的霍乱无家庭聚集性，发病以成人为主(可达74％)，男性病例多于女性病例。

(2)传播方式：主要经水和食物传播。一般先发生于沿海港口、江河沿岸及水网地区，再藉水陆交通传播。通过航空远距离传播也是迅速蔓延的重要原因。

(3)季节性：霍乱为热带地区传染病，全年均可发病，但在各流行地区仍有一定的季节性，主要视气温和湿度是否适合于霍乱弧菌生长。在我国霍乱流行季节为夏秋季，以7～10月为多。

三、发病机制与病理改变

1.发病机制

霍乱弧菌经口进入消化道，若胃酸正常且不被稀释，则可杀灭一定数量的霍乱弧菌而不发病。但若胃酸分泌减少或被稀释，或者食入大量霍乱弧菌，弧菌经胃到达小肠，通过鞭毛运动，以及弧菌产生的蛋白酶作用，穿过肠黏膜上的粘液层，在TCpA和霍乱弧菌血凝素(HAS)的作用下，粘附于小肠上段肠黏膜上皮细胞刷状缘上，并不侵入肠黏膜下层。弧菌在小肠碱性环境中霍乱弧菌大量繁殖，并产生霍乱肠毒素(即霍乱原choleragen)。

霍乱肠毒素的作用方式如下：①肠毒素到达黏膜后，B亚单位能识别肠黏膜上皮细胞上的神经节苷脂(ganglioside，GM1)受体并与之结合；②肠毒素A亚单位进入肠黏膜细胞内，A1亚单位含有二磷酸腺苷(ADP)-核糖转移酶活性，能从烟酰胺腺呤二核苷酸(NAD)中转移二磷酸腺苷(ADP)-核糖至具有控制腺苷环化酶(AC)活性的三磷酸鸟嘌呤核苷调节酶中(GTP酶或称G蛋白)，并与之结合，从而使GTP酶活性受抑制，导致腺苷环化酶(AC)持续活化；③腺苷环化酶使三磷酸腺苷(ATP)不断转变为环磷酸腺苷(CAMP)。当细胞内CAMP浓度升高时，则刺激肠黏膜隐窝细胞过度分泌水、氯化物及碳酸盐，同时抑制绒毛细胞对钠和氯离子的吸收，使水和NaCl等在肠腔积累，因而引起严重水样腹泻。

霍乱肠毒素还能促使肠黏膜杯状细胞分泌粘液增多，使腹泻水样便中含大量粘液。此外腹泻导致的失水，使胆汁分泌减少，且肠液中含有大量水、电解质和粘液，所以吐泻物呈“米泔水”样。除肠毒素外，内毒素及霍乱弧菌产生溶血素、酶类及其他代谢产物，亦有一定的致病作用。

2.病理生理

霍乱的主要病理生理改变为水和电解质紊乱、代谢性酸中毒、循环衰竭和急性肾功能衰竭。患者由于剧烈的呕吐与腹泻，体内水和电解质大量丧失，导致脱水和电解质紊乱。在严重脱水患者，由于血容量明显减少，可出现循环衰竭，进一步引起急性肾功能衰竭。由于腹泻丢失大量碳酸氢根可导致代谢性酸中毒，而循环衰竭，组织缺氧进行无氧代谢，乳酸产生过多，急性肾功能衰竭，不能排泄代谢的酸性物质，均可使酸中毒进一步加重。

3.病理解剖

霍乱患者的死亡原因为循环衰竭和尿毒症，其主要病理变化为严重脱水，脏器实质性损害不重。皮肤苍白、干瘪、无弹性，皮下组织和肌肉脱水，心、肝、脾等脏器因脱水而缩小，色暗无光泽。肠黏膜轻度发炎、松弛，一般无黏膜上皮脱落，亦无溃疡形成，偶见出血。小肠明显水肿，色苍白暗淡，黏膜面粗糙，活检镜下仅见轻微的非特异性炎症。肾脏无炎性改变，肾小球和肾间质毛细血管可见扩张，肾小管可有混浊变性和坏死。

四、临床表现

三种生物型弧菌所致霍乱的临床表现基本相同，古典生物型和O139型霍乱弧菌引起的疾病，症状较严重。埃尔托生物型霍乱弧菌引起的症状轻者多，无症状的病原携带者亦较多。本病潜伏期，短者数小时，长者 7天，一般为 l～3天；典型患者多发病急，少数病人发病前l～2天可有头昏、乏力或轻度腹泻等前驱症状。

1.病程

典型病例的病程可分为三期。

(1)吐泻期：绝大多数病人以剧烈的腹泻、呕吐开始。一般不发热，仅少数有低热。

①腹泻：腹泻是发病的第一个症状，不伴有里急后重感，多数不伴腹痛，少数患者因腹直肌痉挛而引起腹痛。大便初为泥浆样或水样，尚有粪质，以后迅速变为“米泔水”样或无色透明水样，无粪臭，微有淡甜或鱼鲜味，含有大量粘液。少数病人可排出血便，以埃尔托霍乱弧菌引起者多见。腹泻次数由每日数次至数十次不等，重者则大便失禁。腹泻量在严重患者甚至每次可达到1 000ml。

②呕吐：呕吐一般发生在腹泻之后，但也有先于或与腹泻同时发生。呕吐不伴恶心，多呈喷射性和连续性。呕吐物初为胃内食物，继而为清水样，严重者为“米泔水”呕吐物。呕吐一般持续1～2天。

(2)脱水期：由于剧烈的呕吐与腹泻，使体内大量水分和电解质丧失，因而出现脱水。

电解质紊乱和代谢性酸中毒。严重者出现循环衰竭。本期病程的长短，主要取决于治疗是否及时和正确与否，一般为数小时至2～3天。

①脱水：可分轻、中、重三度。轻度脱水，可见皮肤黏膜稍干燥，皮肤弹性略差，一般约失水1 000ml，儿童70～80ml／kg。中度脱水，见皮肤弹性差，眼窝凹陷，声音轻度嘶哑，血压下降和尿量减少，丧失水分3 000～3 500ml，儿童 80～100ml/kg。重度脱水，则出现皮肤干皱，没有弹性，声音嘶哑，并可见眼眶下降，两颊深凹，神志淡漠或不清的“霍乱面容”。重度脱水患者约脱水4 000ml，儿童 100～120ml／kg。

②循环衰竭：是严重失水所致的失水性休克。出现四肢厥冷，脉搏细速，甚至不能触及，血压下降或不能测出。继而由于脑部供血不足，脑缺氧而出现神志意识障碍，开始为烦躁不安，继而呆滞、嗜睡甚至昏迷。出现循环衰竭，若不积极抢救，可危及生命。

③酸中毒：临床表现为呼吸增快，严重者除出现库斯莫尔(Kussmaul)大呼吸外，可有神志意识障碍，如嗜睡、感觉迟钝甚至昏迷。

④肌肉痉挛：由于呕吐、腹泻使大量的钠盐丧失，严重的低血钠引起腓肠肌和腹直肌痉挛。临床表现为痉挛部位的疼痛和肌肉呈强直状态。

⑤低血钾：频繁的腹泻使钾盐大量丧失，血钾可显著降低。临床表现为肌张力减弱，膝反射减弱或消失，腹胀，亦可出现心律紊乱。EKG示QT延长，T波平坦或倒置和出现U波。

(3)恢复期或反应期：腹泻停止，脱水纠正后多数病人症状消失，尿量增加，体力逐步恢复。但亦有少数病例由于血液循环的改善，残留于肠腔的内毒素被吸收进入血流，可引起轻重不一的发热。一般体温可达38～39℃，持续l～3天后自行消退。

2.临床类型

根据失水程度、血压和尿量情况，可分为轻、中、重三型。

(1)轻型：起病缓慢，腹泻每日不超出10次，为稀便或稀水样便，一般不伴呕吐，持续腹泻3～5天后恢复。无明显脱水表现。

(2)中型(典型)：有典型的腹泻和呕吐症状，腹泻每日达10～20次。为水样或“米泔水”样便，量多。因而有明显失水体征。血压下降，收缩压70～90mmHg，尿量减少，24小时尿量500ml以下。

(3)重型：患者除有典型腹泻和呕吐症状外，存在严重失水，因而出现循环衰竭。表现为脉搏细速或不能触及，血压明显下降，收缩压低于70mmHg或不能测出。24小时尿量50ml以下。

除上述三种临床类型外，尚有一种罕见的暴发型或称中毒型，又称“干性霍乱”(cholera sicca)，该型起病急骤，尚未出现腹泻和呕吐症状，即迅速进入中毒性休克而死亡。

五、实验室检查

1.一般检查

(1)血常规及生化检查：由于失水可引起血液浓缩，红细胞计数升高，血色素和红细胞压积增高。白细胞可达 10×10^9
／L以上。分类计数中性粒细胞和单核细胞增多。严重脱水患者可有血清钠、钾、氯均降低，尿素氮、肌酐升高，而HCO_3
-
下降。

(2)尿常规：可有少量蛋白，镜检有少许红、白细胞和管型。

(3)大便常规：可见粘液和少许红、白细胞。

2.血清学检查

霍乱弧菌的感染者，能产生抗菌抗体和抗肠毒素抗体。抗菌抗体中的抗凝集抗体，一般在发病第5天出现，病程8～1l天达高峰。血清免疫学检查主要用于流行病学的追溯诊断和粪便培养阴性可疑病人的诊断。若抗凝集素抗体双份血清滴度4倍以上升高，有诊断意义。

3.病原学检查

(1)粪便涂片染色：取粪便或早期培养物涂片做革兰氏染色镜检，可见革兰氏阴性稍弯曲的弧菌，无芽胞，无荚膜，而O139菌除可产生荚膜外，其他与O1菌相同。

(2)悬滴检查：将新鲜粪便做悬滴或暗视野显微镜检，可见运动活泼呈穿梭状的弧菌。

(3)制动试验：取急性期病人的水样粪便或碱性蛋白胨水增菌培养6小时左右的表层生长物，先做暗视野显微镜检，观察动力。如有穿梭样运动物时，则加入O1群多价血清一滴。若是O1群霍乱弧菌，由于抗原抗体作用，则凝集成块，弧菌运动即停止。如加O1群血清后，不能制止运动，应再用O139血清重做试验。

(4)增菌培养：所有怀疑霍乱患者的粪便，除做显微镜检外，均应做增菌培养。粪便留取应在使用抗菌药物之前。增菌培养基一般用pH8.4的碱性蛋白胨水，36～37℃培养6～8小时后表面能形成菌膜。此时应进一步做分离培养，并进行动力观察和制动试验，这将有助于提高检出率和早期诊断。近年来国外亦有应用霍乱毒素基因的DNA探针，做菌落杂交，可迅速鉴定出产毒O1群霍乱弧菌。

(5)核酸检测：应用CT基因的DNA探针做菌落杂交，能迅速鉴定出产CT的霍乱弧菌，但不能鉴别霍乱弧菌的古典生物型、埃托尔生物型和O139生物型。应用PCR技术快速诊断霍乱也得到应用。其中通过识别PCR产物中的霍乱弧菌毒素基因亚单位CTxA和毒素协同菌毛基因TCPA来区别霍乱弧菌和非霍乱弧菌，然后根据TCPA基因的不同DNA序列来区别古典生物型、埃托尔生物型和O139生物型霍乱弧菌。4小时以内可出结果，能检测出碱性蛋白胨水中10条以下的弧菌。具有快速、特异、敏感的优点。

(6)ELISA：用针对O139霍乱弧菌O抗原的单克隆抗体，用dot-ELISA直接检测直肠拭子标本中的抗原，有极高的敏感性和特异性。

(7)鉴别试验：古典生物型、埃尔托生物型和O139型霍乱弧菌的鉴别见表7-4-1。

表7-4-1　古典、埃尔托和O139型霍乱弧菌的鉴别

［1］二氨基二异丙基蝶啶敏感试验

六、并发症

1.急性肾功能衰竭

发病初期由于剧烈呕吐、腹泻导致脱水，而出现少尿，此为肾前性少尿。经及时补液，尿量能迅速增加而不发生肾功能衰竭。若补液不及时，脱水加重引起休克，由于肾脏供血不足，可引起肾小管缺血性坏死，出现少尿、无尿和氮质血症。

2.急性肺水肿

由于本病脱水严重往往需要快速补液，若不注意同时纠正酸中毒，则往往容易发生肺水肿。这是代谢性酸中毒导致肺循环高压之故。

七、诊断

霍乱流行地区，在流行季节任何有腹泻和呕吐的病人，均应疑及霍乱的可能，因此均需做排除霍乱的粪便细菌学检查。凡有典型症状者，应先按霍乱处理。

1.诊断标准

具有下列之一者，可诊断为霍乱。

(1)有腹泻症状，粪便培养霍乱弧菌阳性。

(2)霍乱流行期间，在疫区内有典型的霍乱腹泻和呕吐症状，迅速出现严重脱水、循环衰竭和肌肉痉挛者。虽然粪便培养未发现霍乱弧菌，但并无其他原因可查者。如有条件可做双份血清凝集试验，滴度4倍上升者可诊断。

(3)疫源检索中发现粪便培养阳性前5天内有腹泻症状者，可诊断为轻型霍乱。

2.疑似诊断

具有以下之一者。

(1)具有典型霍乱症状的首发病例，病原学检查尚未肯定前。

(2)霍乱流行期间与霍乱患者有明确接触史，并发生泻吐症状，而无其他原因可查者。

疑似病人应进行隔离、消毒，作疑似霍乱的疫情报告，并每日做大便培养，若连续两次大便培养阴性，可作否定诊断，并作疫情订正报告。

八、鉴别诊断

1.急性细菌性胃肠炎

急性细菌性胃肠炎由副溶血弧菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌、蜡样芽胞杆菌、致病性和产肠毒素性大肠杆菌等引起。由于细菌和食物中产生肠毒素，人进食后即发病。本病起病急骤，同食者常集体发病。且往往是先吐后泻，排便前有阵发性腹痛。粪便常为黄色水样便或偶带脓血。

2.病毒性胃肠炎

病毒性胃肠炎常由人轮状病毒、诺沃克病毒引起。患者一般有发热，除腹泻、呕吐外可伴有腹痛、头痛和肌痛。少数有上呼吸道症状。大便为黄色水样便。粪便中能检出病毒抗原。

3.急性细菌性痢疾

典型急性细菌性痢疾患者有发热、腹痛、里急后重和脓血便，易与霍乱鉴别。

轻型患者仅腹泻粘液稀液，需与轻型霍乱鉴别，主要依靠粪便细菌学检查。

九、预后

本病的预后与所感染的霍乱弧菌生物型以及临床类型轻重、治疗是否及时和正确有关。此外，年老体弱或有并发症者预后差，治疗不及时者预后差。死亡原因主要是循环衰竭和急性肾功能衰竭。

十、治疗

治疗原则：严格隔离，及时补液，辅以抗菌和对症治疗。病人应按甲类传染病进行严格隔离。及时上报疫情。确诊患者和疑似病例应分别隔离，病人排泄物应彻底消毒。病人症状消失后，隔日粪便培养一次，连续两次粪便培养阴性方可解除隔离。

1.补液疗法

(1)静脉输液：及时补充液体和电解质是治疗本病的关键。治疗开始时以生理盐水快速静脉滴注，当血压回升后可考虑选择以下液体。①541液：即每升溶液中含氯化钠 5g，碳酸氢钠 4g，氯化钾 1g，此液的电解质浓度与大便丧失的电解质浓度相似，为等渗溶液，是目前治疗霍乱的首选液。若在此溶液1 000ml加 50％葡萄糖 20ml，则为含糖541液，可防止低血糖。可以按照0.9％氯化钠550ml，1.4％碳酸氢钠300ml，10％氯化钾10ml和10％葡萄糖140ml的比例配制。幼儿由于肾脏排钠功能较差，为避免高血钠，其比例改为每升液体含氯化钠2.65g，碳酸氢钠3.75g，氯化钾1g，葡萄糖10g。②2∶1溶液：2份生理盐水，l份1.4％碳酸氢钠溶液，由于不含氯化钾，故应注意补充。

输液的量和速度应根据失水程度而定。轻度失水患者以口服补液为主，如有呕吐不能口服者给予静脉补液 3 000～4 000ml／d；中度失水者补液4 000～8 000ml／d；重度脱水者补液8 000～12 000ml／d。补液量也可以根据血浆比重计算，血浆比重每升高0.001(正常为1.025),成人补液量为每公斤体重4ml,婴儿、幼年儿童为每公斤体重10ml。输液总量的40%应于15～30分钟内输完，余量于3～4小时内输完。补液不足和时间拖延可促使肾功能衰竭出现，补液过多过快易发生肺水肿。因此，补液期间要密切观察病情变化，如皮肤黏膜的干燥程度、皮肤弹性、血压、脉搏、尿量、颈静脉充盈和肺部听诊情况，以避免肺水肿发生。

儿童患者的补液方法，轻型24小时内补液100～150ml／kg。中、重型患儿静脉补液各自为 150～200ml/kg和 200～250ml／kg，可用 541溶液。若应用 2∶1溶液(即2份生理盐水，l份1.4％碳酸氢钠溶液)则应注意补钾。儿童粪便中钠含量较成人为低，因此补液中的钠含量要相应减少，以避免高血钠症的发生。儿童对低血钾比成人敏感，所以钾的补充应及时和足量。

(2)口服补液：霍乱肠毒素虽然能抑制肠黏膜对氯化钠的吸收，但对葡萄糖的吸收能力并无改变，而且葡萄糖还能增进水和钠的吸收。因此对轻、中型病人可以口服补液，重症病人在通过静脉补液及病情改善后，也可改用口服补液。一般应用葡萄糖20g，氯化钠3.5g，碳酸氢钠2.5g，氯化钾 1.5g加水1 000ml。口服量可按成人750ml／h，小儿15～20ml/kg。以后每6小时的口服量按前一个6小时吐泻量的1.5倍计算。

2.抗菌治疗

应用抗菌药物控制病原菌后能缩短病程、减少腹泻次数和迅速从粪便中清除病原菌，但仅作为液体疗法的辅助治疗。近年来已发现四环素的耐药菌株，但对多西环素(doxycycline)仍敏感。目前常用药物：复方磺胺甲基异恶唑，每片含甲氧苄胺嘧啶(TMP)80mg，磺胺甲基异恶唑(SMZ) 400mg，成人每次2片，每天2次。小儿30mg／kg，分2次口服。多西环素为成人200mg，每天2次，小儿每日6mg／kg，分2次口服。诺氟沙星( Norfloxacin)，成人每次200mg，每日3次，或环丙沙星(Ciprofloxacin)，成人每次250～500mg，每日2次口服。以上药物任选一种，连服3天。不能口服者可应用氨苄西林肌内或静脉注射。O139菌对四环素、氨苄西林、氯霉素、红霉素、先锋V号、环丙沙星敏感，而对复方磺胺甲基异恶唑、链霉素、呋喃唑酮耐药。

3.对症治疗

休克患者经补液后血容量基本恢复，但血压仍低者，可应用地塞米松20～40mg或氢化可的松100～300mg，静脉滴注，并可加用血管活性药物静脉滴注。患者在输注541溶液的基础上尚需根据二氧化碳结合力(CO_2
CP)情况，应用5％碳酸氢钠酌情纠酸。若出现心衰、肺水肿，则应暂停或减慢输液速度，可应用强心药物，如毒毛旋花甙K 0.25mg或毛花洋地黄甙C 0.4mg，加入25%的葡萄糖中缓慢静脉注射。

十一、预防

1.控制传染源

应用敏感的、特异的方法进行定期的流行病学调查。建立肠道门诊，以便及时发现患者和疑似患者。尤其当发现首例可疑病例时，应该做到“五早一就”，即早发现、早诊断、早隔离、早治疗、早报告和就地处理。对于高危人群如家庭密切接触者进行粪检和预防性服药。一般应用多西环素200mg顿服，次日口服100mg，儿童每日 6mg／kg，连服 2日。亦可应用诺氟沙星，每次 200mg，每日 3次，连服 2日。对疫源区要进行严格、彻底消毒，防止疫情扩散。加强和完善国境卫生检疫，严防霍乱从国外传入或从国内传出。

2.切断传播途径

加强饮水消毒，定期检测饮水余氯，确保用水安全。加强垃圾和污水的无害化处理。有良好的卫生设施可以明显减少霍乱传播的危险性。对病人和带菌者的排泄物进行彻底消毒。加强对食品的卫生管理。此外，应消灭苍蝇等传播媒介。

3.提高人群免疫力

以前使用全菌死疫苗和霍乱肠毒素的类毒素疫苗，由于其保护效率低，作用时间短，不能防止隐性感染和带菌者，目前已被停止使用。现国外应用基因工程技术制成并试用的有多种菌苗，现仍在扩大试用，其中包括：

(1)B亚单位-全菌体菌苗(Whole Cell B Subunit Vaccine，BS-WC)：这是由灭活的霍乱弧菌全菌体细胞(WC)和纯化的霍乱肠毒素 B亚单位(BS)组成的菌苗。此菌苗保护率为65％～85％左右，对古典生物型霍乱弧菌的预防作用优于埃尔托生物型霍乱弧菌。此外，尚有一种重组B亚单位-全菌体菌苗(BS-rWC)，也显示出同样的保护效率。

(2)减毒口服活菌苗：CVD103-HgR疫苗为一重组的不含CTX A基因的减毒活疫苗，此菌苗能明显对抗O1群古典生物型和埃尔托生物型霍乱弧菌的感染。Tacket等报告，口服(3～5)×10^8
单一剂量 CVD103-HgR菌苗后，志愿者中获得100％的保护作用。一般认为保护作用至少持续6个月，但动物实验表明，此菌苗对O139型霍乱弧菌无保护作用。

(严少南)

第四节  细菌性痢疾

细菌性痢疾(bacillary dysentery，简称菌痢)是由痢疾杆菌引起的常见肠道传染病。临床上以发热、腹痛、腹泻、里急后重感及粘液脓血便为特征。其基本病理损害为结肠黏膜的充血、水肿、出血等渗出性炎症改变。因各型痢疾杆菌毒力不同，临床表现轻重各异。

一、病原学

痢疾杆菌(Dysentery bacilli)为肠杆菌科志贺氏菌属(Shigella)，革兰氏阴性杆菌，无鞭毛及荚膜，不形成芽胞，有菌毛。依据抗原结构不同，分为A、B、C、D四群，即志贺氏痢疾杆菌(S.dysenteriae)、福氏痢疾杆菌(S.flexneri)、鲍氏痢疾杆菌(S.boydii)及宋内痢疾杆菌(S.sonnei)，以及42个血清型(含亚型)。国外自20世纪60年代后期逐渐以D群占优势，我国目前仍以B群为主(占62.8%～77.3%)，D群次之，近年来局部地区A群有增多趋势。

痢疾杆菌对外界环境有一定抵抗力，其中以D群最强，B群次之，A群最弱。日光照射30分钟、加热至60℃、10分钟或100℃、1分钟即可杀灭。对酸及一般消毒剂均很敏感。在蔬菜、瓜果及被污染物品上可存活1～2周，但在阴暗、潮湿、冰冻条件下能生长数周，在粪便中存活时间的长短同气温、粪便中的杂菌等有关。

各型志贺氏菌死亡裂解后释放内毒素(脂多糖)，近来研究证明A群Ⅰ型及部分Ⅱ型、B群2a及个别D群可产生外毒素，该外毒素有神经毒素、细胞毒素与肠毒素作用，均参与致病作用。尤其是外毒素的毒力很强，可加重肠黏膜的炎性变化以及肠道外病变。

痢疾杆菌对抗菌药物可产生耐药性，近年来国内外研究表明其耐药性日趋严重。耐药性产生与染色体基因突变和R质粒(亦称R因子)在同属种间、异属种间不断相互传递有关。R质粒是染色体外遗传物质，由双股环状DNA分子组成，能自我复制，携带某些遗传信息，若与细菌染色体整合在一起，则与染色体同步复制。R质粒在细菌细胞间的传递，主要是通过接合、传导、转化三个途径，其中接合传递为其重要方式。R质粒使细菌产生特异酶，可使抗菌药物失效，当微量诱导物(少量抗菌药物)存在时即可产生大量特异酶，增加细菌耐药性，为此，临床应用抗生素必须足量，切忌少量或局部使用抗菌药物，以防耐药菌株产生。

二、流行病学

菌痢主要集中在温带或亚热带国家。我国各地区菌痢发病率差异不大，终年均可发生，一般从5月开始上升，8～9月达高峰，10月以后逐渐下降。南北地区发病曲线有所不同。菌痢夏秋季发病率升高可能和降雨量多、苍蝇密度高及进食生冷瓜果食品的机会多有关。若在环境卫生差的地区，更易引起菌痢流行。

1.病人和带菌者是传染源

非典型患者的症状较轻，不易诊断，容易忽视，在痢疾的传播上关系重大。病后带菌者亦有一定的传播作用。带菌期长短不一，成人较小儿为长；福氏菌痢患者的带菌时期较带宋氏菌者长；没有经过适当治疗的患者，带菌的时间也比较长。小儿慢性痢疾大多呈潜隐、非典型和迁延较久的经过，往往不易被人发觉，容易在小儿集体中形成流行。

2.传播途径

本病通过消化道传播。志贺氏菌随粪便排出后，通过手、生活接触、苍蝇、食物和水，经口感染。生活接触传播是指接触病人或带菌者的生活用具而感染。

食物型传播与水型传播可引起流行，多数发生于夏季进食受污染的凉拌菜及冰棒、豆浆、肉汤等，常易引起流行。水型暴发不受当地流行季节特点的限制，凡有构成粪便污染水源的条件(如降雨、化雪后)均可造成水型流行。

3.人群易感性

人群普遍易感，年龄分布有2个高峰，第一个高峰为学龄前儿童，第二个高峰为青壮年期(20～40岁)。病后可获得一定免疫力，但短暂而不稳定，不同菌群及血清型间无交叉保护性免疫，易于重复感染。

三、发病机制和病理改变

1.发病机制

痢疾杆菌进入胃，易被胃酸杀灭，未被杀灭的细菌到达肠道，正常人肠道菌群对外来菌有拮抗作用；肠黏膜表面可分泌特异性IgA，阻止细菌吸附侵袭。当机体抵抗力下降，或病原菌数量多时，痢疾杆菌借助于菌毛贴附并侵入结肠黏膜上皮细胞，在细胞内繁殖，随之侵入邻近上皮细胞，然后通过基底膜进入固有层内继续增殖、裂解、释放内毒素和外毒素，引起局部炎症反应和全身毒血症。大部分细菌在固有层被单核-巨噬细胞吞噬杀灭，少量可达肠系膜淋巴结，也很快被网状皮系统消灭，因此痢疾杆菌菌血症实属少见。当肠黏膜固有层下小血管循环障碍，水肿、渗出、上皮细胞变性、坏死，形成浅表性溃疡等炎性病变时，刺激肠壁神经丛使肠蠕动增加，临床上表现为腹痛、腹泻、里急后重、粘液脓血便等。感染A群菌可释放外毒素，由于外毒素的特性，故肠黏膜细胞坏死，如水样腹泻及神经系统症状明显。

中毒型菌痢是机体对大量病原菌毒素产生的异常强烈反应。表现为急性微循环障碍和细胞代谢功能紊乱。病程中出现感染性休克(详见感染性休克节)、DIC、脑水肿及中枢性呼吸衰竭，甚至多脏器功能衰竭(MOF)。慢性菌痢发生机理尚不明了，可能与急性期治疗不及时、不彻底，或者机体抵抗力下降，尤其是胃肠道的原有疾患或营养不良等因素有关。

2.病理改变

菌痢的肠道病变以乙状结肠与直肠为主，严重者可以累及整个结肠、回盲部，甚至回肠末端。

肠黏膜的基本病理变化，急性期是弥漫性纤维蛋白渗出性炎症。肠黏膜上皮部分损害，形成多数不规则的浅表溃疡。显微镜检查，可见黏膜上皮细胞部分脱落，早期以绒毛顶端最为显著，严重者肠黏膜坏死可深入黏膜下层，但穿孔少见。黏膜下组织及固有层内中性粒细胞与吞噬细胞浸润。黏膜上皮细胞表面敷有大量的粘液脓性渗出液。严重者肠黏膜大片脱落，由坏死的上皮细胞、纤维蛋白中性粒细胞及志贺氏菌等形成灰白色纤维伪膜。轻症病例肠道仅见弥漫性充血水肿，肠腔内含有粘液血性渗出液。肠道严重感染可引起肠系膜淋巴结肿大，肝、肾等实质脏器有中毒变性。

慢性菌痢肠黏膜水肿、增厚，常有程度不等的充血，肠溃疡不断形成和不断修复，溃疡修复处黏膜上皮细胞再生，形成凹陷性疤痕并可见肠腺黏膜囊肿与肉芽组织形成的肠息肉。少数病例因肠壁纤维疤痕组织收缩而引起肠腔狭窄。

中毒性菌痢肠道病变轻微，多数仅见充血水肿，个别病例结肠有浅表溃疡，突出的病理改变为大脑及脑干水肿，神经细胞变性。部分病例肾上腺充血，肾上腺皮质萎缩。

四、临床表现

潜伏期l～2天，短者数小时，长者可达7天。菌痢病人潜伏期长短和临床症状的轻重主要取决于病人的年龄、抵抗力、感染细菌的数量、毒力及菌型等因素。痢疾志贺氏菌引起菌痢的症状较重，发热、腹泻、脓血便持续时间较长，但预后大多良好。宋内志贺氏菌引起者症状较轻。

根据病程长短和病情轻重可以分为下列临床类型：

1.急性菌痢

根据毒血症及肠道症状轻重，可以分为三型：

(1)普通型(典型)：急起畏寒高热，伴头痛、乏力、食欲减退，并出现腹痛、腹泻，多数病人先为稀水样大便，1～2天后转为脓血便，每日10～20次或以上，大便量少，有时纯为脓血，此时里急后重明显。常伴肠鸣音亢进，左下腹压痛。急性菌痢自然病程为l～2周，多数病例可以自行恢复。少数可迁延转为慢性。

(2)轻型(非典型)：无明显发热。急性腹泻，每日大便10次以内，稀便有粘液但无浓血。有轻微腹痛及左下腹压痛，里急后重较轻或缺如。病程3～7天而痊愈。也可转为慢性。

(3)中毒型：以儿童为多见，成人偶尔也可发生。起病急骤，突然高热，病势凶险，全身中毒症状严重，可有嗜睡、昏迷及抽搐，迅速发生循环和呼吸衰竭。临床主要表现为严重毒血症、休克和(或)中毒性脑病，而局部肠道症状很轻甚至缺如。在开始时甚至可无腹痛及腹泻症状。但发病后24小时内可出现腹泻及痢疾样大便。按临床表现可分为以下三型：

①休克型(周围循环衰竭型)：主要表现为感染性休克。由于微血管痉挛，导致面色苍白、四肢发冷、皮肤出现花斑。心率加快，脉细速甚至不能触及。早期血压可正常，随后逐渐下降甚至测不出，并可出现心、肾功能不全及意识障碍等症状。

②脑型(呼吸衰竭型)：是中毒性痢疾最严重的一种类型。由于脑血管痉挛，引起脑缺血、缺氧，脑水肿、颅内压增高，甚至脑疝。严重者可出现中枢性呼吸衰竭。表现为烦躁不安、嗜睡、昏迷、抽搐、瞳孔大小不等、对光反应迟钝或消失等。

③混合型：此型兼有上两型的表现，病情最为凶险，病死率很高。

2.慢性菌痢

菌痢病程反复发作或迁延不愈达2个月以上，即为慢性菌痢。菌痢慢性化的原因大致包括两方面，即病人抵抗力低下，如急性失治、营养不良、胃肠道疾患、肠道分泌性IgA减少等和细菌菌型，如福氏菌易致慢性感染。有些耐药性菌株感染也可引起慢性痢疾。根据临床表现可以分为3型：

(1)急性发作型：有慢性菌痢史，常因进食生冷食物或受凉、劳累等因素诱发，可出现腹痛、腹泻、脓血便，发热常不明显。

(2)慢性迁延型：急性菌痢发作后，迁延不愈，长期出现腹痛、腹泻、稀粘液便或脓血便。或便秘与腹泻交替出现。常有左下腹压痛，可扪及增粗的乙状结肠。长期腹泻可导致营养不良、贫血、乏力等。大便常间歇排菌。

(3)慢性隐匿型：1年内有急性菌痢史，无明显临床症状。大便培养可检出痢疾杆菌，乙状结肠镜检查可发现黏膜炎症或溃疡等病变。

慢性菌痢中以慢性迁延型最为多见，慢性菌痢急性发作次之，慢性隐匿型比较少见。

五、实验室检查

1.一般检查

(1)血常规：急性菌痢血白细胞总数可有轻至中度增多，可达10×10^9
～20×10^9
／L，以中性粒细胞为主。慢性菌痢可有贫血表现。

(2)大便常规：粪便外观多为粘液脓血便。镜检可见白细胞(大于15个／HP)、脓细胞及少数红细胞，如有巨噬细胞则有助于诊断。

2.血清学检查

与细菌培养比较具有早期快速诊断的优点。但由于粪便中抗原成分复杂，易出现假阳性反应，故目前临床上尚未广泛应用。

3.病原学检查

(1)细菌培养：粪便培养出痢疾杆菌可以确诊，同时应做药物敏感试验以指导临床合理选用抗菌药物治疗。为提高细菌培养阳性率，应在抗菌药物使用前采样，取粪便脓血部分及时送检，早期多次送检可提高细菌培养阳性率。

(2)特异性核酸检测：采用核酸杂交或聚合酶链反应(PCR)可直接检查粪便中的痢疾杆菌核酸，具有灵敏度高、特异性强、快速简便、对标本要求较低等优点，是较有发展前途的方法。

六、并发症

1.痢疾杆菌败血症

痢疾杆菌败血症主要见于营养不良儿童或免疫功能低下患者，临床症状重，病死率高(可达46%)，及时应用有效抗生素可降低病死率。

2.溶血尿毒综合征(HUS)

此为一种严重的并发症。原因不明，可能与内毒血症、细胞毒素、免疫复合物沉积等因素有关。常因突然出现血红蛋白尿(尿呈酱油色)而被发现，表现为进行性溶血性贫血；高氮质血症或急性肾功能衰竭；出血倾向及血小板减少等。皮质激素治疗有效。

3.关节炎

菌痢并发关节炎较少见。主要在病程2周左右，累及大关节引起红肿和渗出。关节液培养无菌生长，而志贺氏菌凝集抗体可为阳性，血清抗O值正常，可视为一种变态反应所致，激素治疗可缓解。

七、诊断

夏秋季发病，有不洁饮食史或与菌痢病人接触史。临床表现急性期为发热、腹痛、腹泻、里急后重及粘液脓血便，左下腹有明显压痛。慢性菌痢病人则有急性菌痢史，病程超过2个月而病情未愈者。中毒型则儿童多见，有高热、惊厥、意识障碍及循环、呼吸衰竭，而胃肠道症状轻微甚至无腹痛、腹泻，应及时用直肠拭子或盐水灌肠取标本送检。粪便镜检有多数白细胞或脓细胞及红细胞即可诊断。确诊有赖于粪便培养出痢疾杆菌。

八、鉴别诊断

菌痢应与多种腹泻性疾病相鉴别，中毒性菌痢则应与夏秋季急性中枢神经系统感染或其他病因所致的感染性休克相鉴别。

1.急性菌痢需与下列疾病鉴别

(1)阿米巴痢疾(又称肠阿米巴病)：阿米巴痢疾是溶组织内阿米巴所致的肠道感染，主要病变部位在近端结肠和盲肠，其主要临床表现是腹痛、腹泻，量多，为暗红色果酱样血便，有腥臭，少有毒血症症状，无里急后重。粪便镜检可发现溶组织阿米巴滋养体。

(2)沙门氏菌肠炎：鼠伤寒杆菌、肠炎杆菌等常为其病原，其胃肠型主要临床症状同急性非典型菌痢相似，但粪便多样化，一般抗菌药物疗效差，粪便培养可分离出沙门氏菌，或从该病的败血症型患者血中培养出致病菌。

(3)副溶血性弧菌肠炎：此种肠炎由副溶血性弧菌(嗜盐杆菌)引起。为细菌性食物中毒中常见的一种类型。其临床特征：有进食海产品或腌制食品史；同餐者同时或先后迅速发病；主要症状为阵发性腹部绞痛、恶心、呕吐，多无里急后重；粪便呈粘液血性、血水或洗肉水样，有特殊臭味；取患者吐泻物或可疑食物进行细菌培养有确诊价值。

(4)霍乱与副霍乱：病前一周来自疫区，或者与本病患者及其污染物有接触史。突然起病，先泻后吐，常无恶心腹痛等症状，粪呈米泔样或血水样。重症病例可致外周循环衰竭。粪便或呕吐物中检出霍乱弧菌或埃尔托弧菌。

(5)空肠弯曲菌肠炎：该病于发达国家发病率高，甚至超过菌痢，主要临床表现与菌痢类似，尚伴咽痛、肌痛、关节痛、背痛等症状。粪便在微需氧或厌氧环境中培养可检出该菌，或者双份血清特异性抗体效价增长4倍以上，有诊断价值。

(6)病毒性肠炎：多由轮状病毒、Norwalk病毒导致急性肠道感染，有其自限性，消化道症状轻，粪便镜检无特殊，电镜或免疫学方法查及病毒或病毒颗粒可确诊，双份血清特异性抗体效价4倍以上增长有诊断意义。

此外急性菌痢应同肠套叠、耶尔森氏菌病、产肠毒性大肠杆菌肠炎、类志贺毗邻单胞菌腹泻、亲水单胞菌腹泻等疾患相鉴别。

2.中毒性菌痢应与下列疾病相鉴别

(1)高热惊厥：此症多见婴幼儿，既往多有高热惊厥且反复发作史，常可寻找出引起高热惊厥的病因及诱发因素。一经退热处理后惊厥即随之消退。

(2)中毒性肺炎：此种肺炎病前多有受凉史，多伴感染性休克肺炎症状与体征，出现较早，胸部X线片提示肺部感染证据。无典型肠道感染的临床表现。粪便(包括肛试)检查无特殊发现。

(3)流行性乙型脑炎(简称乙脑)：夏秋季节发生的中毒性菌痢需同乙脑相鉴别。乙脑的中枢神经系统症状出现有个过程，其极重型亦需2～3天，较中毒性菌痢为晚。粪便(包括肛拭子与灌肠)镜检无异常；细菌培养阴性。脑脊液检查呈病毒性脑膜炎改变；乙脑病毒特异性抗体IgM阳性有诊断价值。

(4)脑型疟疾：需与脑型中毒菌痢相鉴别。来自疫区，结合发病季节，以间歇性突发性发冷、发热、出汗后退热的临床特征，血片或骨髓片中找到疟原虫可确诊。

(5)脱水性休克：主要因频繁吐泻史所致低血容量性休克。先有脱水，后发生休克。脱水一旦被纠正休克即随之纠正。

(6)重度中暑：有高温接触史。肛温超高热，皮肤灼热无汗，可伴抽搐、昏迷等神经系统症状，但无定位体征。将患者移至阴凉通风处，病情可迅速缓解。外周血象、粪便与脑脊液检查无异常。

3.慢性菌痢应和下列疾病相鉴别

(1)直肠癌与结肠癌：直肠癌或结肠癌常合并有肠道感染，当癌肿患者有继发感染时可出现腹泻及脓血便。所以凡是遇到慢性腹泻患者，不论多大年龄，都应该行常规肛指检查和乙状结肠镜检查，对疑有高位肿瘤者应行钡剂X线检查或纤维结肠镜检查。

(2)血吸虫病：可有腹泻与脓血便。有流行区接触疫水史，常伴肝肿大及血中嗜酸性粒细胞增多，粪便孵化与直肠黏膜活检压片可获得阳性结果。

(3)非特异性溃疡性结肠炎：病程长，有脓血便或伴发热，乙状结肠镜检查肠黏膜充血。水肿及溃疡形成，黏膜松脆易出血。血清中有对肠黏膜上皮细胞的脂多糖抗体，常伴其他自身免疫性疾病表现，抗菌痢治疗常无效。

九、预后

菌痢在多数情况下属于自限性疾病，常于l～2周内痊愈。预后和下列因素有关：①年老体弱、婴幼儿及免疫功能低下患者，并发症多，预后严重；②中毒性菌痢病死率较高，尤其是呼吸衰竭型；③痢疾志贺氏菌Ⅰ型引起症状较为严重，而福氏菌易致慢性菌痢，耐药性菌株则影响疗效；④治疗及时、合理者预后好。

十、治疗

1.急性菌痢

(1)一般治疗：卧床休息、消化道隔离。给予易消化、高热量、高维生素饮食。对于高热、腹痛、失水者给予退热、止痉、口服含盐米汤或给予口服补液盐(ORS)，呕吐者需静脉补液，每日1 500～3 000ml。小儿按150～200ml/kg·d，以5%葡萄糖盐水为主。中毒症状严重时可用氢可琥珀酸钠100mg加入液体中静滴，或口服强的松10～20mg，以减轻中毒症状。

(2)抗菌治疗：

①目前首选氟喹诺酮类药物。该类药物具有抗菌谱广，口服易吸收等优点，诺氟沙星0.2g／次，3～4次／天；环丙沙星0.2g／次，2～3次／天，口服，但近年来发现耐药菌株逐渐增多，耐药性可通过质粒介导。

②其次可用庆大霉素8万U，2次／天，肌注，应注意观察可能发生的不良反应。

③目前在各大城市中，复方新诺明、痢特灵、四环素等对菌痢的效果均不太好，已较少应用。但在某些边远地区和农村，可能还有效，可按具体情况选用。抗生素治疗的疗程一般为5～7天。

④中药治疗：因黄连素有减少肠道分泌的作用，故在使用抗生素时可同时使用，0.3g，3次／天。7天为一疗程。

近年来志贺氏菌对各种药物及抗生素的耐药性逐年增长，目前对常用抗菌药物如磺胺、链霉素、氯霉素与四环素大多耐药，临床疗效相应降低。细菌可呈多重耐药性。所以对于菌痢抗生素的选择，应结合药物敏感试验，在一定地区内注意轮换用药。抗菌药物疗效的考核应以粪便培养阴转率为主，治疗结束时阴转率应达90％以上。

2.中毒性菌痢

应采取综合急救措施，力争早期治疗。

(1)抗感染：选择敏感抗菌药物，联合用药，静脉给药，待病情好转后改口服。具体抗菌药物同上。

(2)控制高热与惊厥：

①退热可用物理降温，加1%温盐水1 000ml流动灌肠，或酌加退热剂。

②躁动不安或反复惊厥者，采用冬眠疗法，氯丙嗪和异丙嗪1～2mg/kg，肌注，2～4小时可重复一次，共2～3次。必要时加苯巴比妥钠盐，5mg/kg肌注，或水合氯醛，40～60mg/kg·次，灌肠，或安定0.3mg/kg·次，肌注或缓慢静推。

(3)循环衰竭的治疗：基本同感染性休克的治疗。主要有：①扩充有效血容量；②纠正酸中毒；③强心治疗；④解除血管痉挛；⑤维持酸碱平衡；⑥应用糖皮质激素。

(4)防治脑水肿与呼吸衰竭：

①东莨菪碱或山莨菪碱的应用，既改善微循环，又有镇静作用。

②脱水剂：20%甘露醇或25%山梨醇1.0g/kg·次，4～6小时一次，可与50%葡萄糖交替使用。

③地塞米松：0.5～1.0mg/kg·次，加入莫菲氏滴管中静滴，必要时4～6小时重复一次。

④吸氧，1～2L/min，慎用呼吸中枢兴奋剂，必要时气管内插管与气管切开，用人工呼吸器。

(5)中药：生脉散或枳实注射液，静脉或肌肉使用，以升高血压，改善微循环，抗休克。

3.慢性菌痢

以综合治疗为主，包括整体与局部，内因与外因相结合的方针。注意病人一般状况的改善。

(1)一般治疗：饮食应富于营养、容易消化，忌食生冷、油腻食物。

(2)抗菌治疗：如细菌培养获得阳性结果，应根据药敏选择适当抗生素，可采用联合用药或交叉用药连续治疗2个疗程。对肠道黏膜病变经久不愈的患者应同时采用局部灌肠疗法，可用5％～10％的大蒜溶液200ml加泼尼松(强的松)20mg及0.25％普鲁卡因10ml，每晚一次，10～14天为一疗程。

(3)调整肠道菌群：慢性菌痢由于长期使用抗菌药物，常有菌群失调。可采用微生态制剂如乳酸杆菌或双歧杆菌制剂治疗。

(4)中医中药治疗：根据中医辨证论治，慢性菌痢阴虚型，应养阴清肠，虚寒型应温脾补肾，收敛固脱。

十一、预防

菌痢的预防应采取综合措施，重点是切断传播途径，做好传染源的管理。

1.管理传染源

主要是对急、慢性病人及带菌者。急性病人应住院或在家中隔离、消毒和彻底治疗，隔日1次大便培养，连续2次阴性才可解除隔离。各级医疗部门应加强疫情报告，早期发现病人，特别是对轻症的不典型病例，进行详细登记以便及时治疗。

对从事幼儿机构、饮食食品行业、食堂炊事人员及自来水厂给水工作人员，必须定期进行大便培养检查。

2.切断传播途径

养成良好的卫生习惯。抓好饮水、饮食、粪便的管理，消灭苍蝇，饭前便后要洗手，得了菌痢要及早报告治疗，不喝生水，不吃腐烂不洁的食物，不随地大小便。要特别注意儿童集中的地方及集体单位中菌痢的传播。严格检查集中供水的水质是否合乎卫生要求。

3.保护易感人群

可采用口服活菌苗，一般采用三种菌苗：①自然无毒菌株；②有毒或无毒痢疾杆菌与大肠杆菌杂交的菌株；③变异菌株。目前国内主要采用变异菌株，如 F2a型依链菌株。活菌苗主要通过刺激肠道产生分泌性IgA及细胞免疫而获得免疫性，免疫期可维持6～12个月，少数人服用后可出现腹泻。由于志贺氏菌属免疫具有型的特异性，有时出现不同于所用菌苗的菌型流行，则无保护作用。

十二、志贺氏菌属感染若干方面的研究进展

志贺氏菌属引起的细菌性痢疾在卫生条件相对落后的国家中发病率仍然很高，占感染性腹泻发病总数的15%以上。近年来有关志贺氏菌属的研究进展很快，特别是在病原分子生物学研究这一领域，自20世纪80年代起使用喹诺酮类药物进行治疗细菌性痢疾以来取得了很好的效果，但近年来临床上已经出现了耐药菌株。

1.分子流行病学

表型一致的志贺氏菌可有不同的来源，而应用基因分型进行流行病学调查可为判别菌株相关性提供鉴定依据。志贺氏菌的基因分型方法有：

(1)质粒DNA分析：志贺氏菌均包含一个毒力大质粒和数个大小不一的小质粒。血清型一致而来源不同的志贺氏菌可包含大小不一、数目不同的小质粒，因此根据质粒图谱可将来源不同的菌株区分开来。而比较质粒DNA的限制性内切酶图谱，可分辨出比质粒图谱更多的菌型。

(2)志贺氏菌侵袭质粒相关抗原(ipa)基因分析：ipa包括ipaB、C、D、A和ipaH。IpaB、C是主要的毒力因子，编码基因高度保守，在志贺氏菌120MU或140MU大质粒上呈单拷贝存在，应用特异性探针检测已被证明是特异和敏感的检测方法。

(3)随机PCR：用随机引物扩增未知序列的DNA，通过比较扩增产物的多肽性，在克隆(株)水平上鉴定染色体DNA的变异。

(4)核糖分型：染色体DNA经内切酶消化后经琼脂糖凝胶电泳，再转移到硝酸纤维素膜或尼龙膜上，与细菌rRNA探针杂交，根据杂交条带动数目和大小不同鉴别菌株。

2.实验室诊断

志贺氏菌的实验室诊断方法有：

(1)PCR方法：具有敏感性高，特异性强，操作简便、快速的优点，而且能够检测已用抗生素治疗患者标本中死亡的志贺氏菌DNA。用PCR方法扩增志贺氏菌的基因有侵袭相关基因(ial基因)、侵袭性质粒抗原(ipa基因)和Vero毒素基因等。

(2)免疫荧光微菌落法：免疫荧光微菌落法的特点是将荧光抗体染色技术与抗原抗体的特异性反应和细菌的液体培养法有机结合，使痢疾杆菌在含有相应荧光抗体的液体培养基中快速不断地进行凝集性生长繁殖，生长繁殖的细菌又与相应的荧光抗体不断结合，经37℃ 4～6小时培养，可形成直径100μm左右的发荧光的微菌落，只要被取样品中有一个相应的细菌，就能形成荧光微菌落。该方法具有快速、敏感性高、特异性好的优点。

(3)新型乳胶凝集试验：重氮乳胶是一种带有活泼重氮基团的新型免疫微球载体。应用纯化的痢疾多价抗体致敏重氮基聚苯乙烯乳胶制成痢疾重氮乳凝试剂，用于检出痢疾杆菌，其敏感性高于聚苯乙烯乳凝法及培养分离法，且检测时间只需8小时左右。

3.耐药情况

志贺氏菌流行菌株对以往常用抗生素，如庆大霉素、痢特灵、氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、氯霉素、复方新诺明耐药，而对头孢他定、头孢噻肟、头孢三嗪等头孢菌素类敏感性高。对喹诺酮类和氨基糖苷类药物敏感性高，但耐用药率有逐年上升趋势。

志贺氏菌的耐药性除少部分由染色体编码外，主要由质粒介导的耐药性可通过转化、接合传递方式在不同菌株甚至不同菌群之间相互转移造成耐药性扩散。

20世纪40年代起，科学家们就开始了痢疾菌苗的研究，经过半个世纪的努力，尽管还没有获得令人满意的痢疾菌苗，但已构建了一些很有希望的候选株。国内已构建无抗生素抗性志贺氏菌双价(S.flexneri 2a和 S.dysenteriae I)疫苗候选株DOM3和志贺氏菌芳香族氨基酸缺陷减毒株等，通过动物试验证明有良好的保护效果。目前国际上广泛研究的有减毒口服活疫苗和亚单位疫苗(结合疫苗、蛋白体疫苗和核蛋白疫苗)。随着对痢疾杆菌致病机制和机体抗感染免疫的不断深入了解，加上新技术、新方法的不断采用，获得一种真正实用的痢疾疫苗已为期不远。

4.志贺氏菌属感染相关性疾病

志贺氏菌属的感染主要局限于肠道，以往肠道外感染甚为罕见，但近年来有不少关于志贺氏菌属引起的肠道外感染的报道和研究。

内科系统疾病以志贺氏菌血症的报道较多，往往出现在免疫缺陷或免疫机能减退患者。志贺氏菌腹泻在HIV阳性患者中并不常见，但在一些HIV病人中志贺氏菌感染常常以菌血症的形式出现。

福氏志贺氏菌感染与反应性关节炎有关，这是由于福氏志贺氏菌携带有一个2MU的质粒pHS-2，它编码一个类似于HLA-B27的抗原决定簇，因此福氏志贺氏菌中的质粒pHS-2是这种反应性关节炎的重要发病原因。

志贺氏菌感染引起的外科系统疾病有急性骨髓炎、髋关节感染、尿道感染、志贺氏菌痢疾并发阑尾炎穿孔和肠穿孔等。

(张全荣  阮鹏)

第五节  鼠    疫

一、定义或概述

鼠疫(pestis)是由鼠疫杆菌(鼠疫耶尔森氏菌)引起的自然疫源性烈性传染病。流行于野生啮齿动物，在一定条件下，通过染菌的鼠蚤传染给人，造成人间鼠疫。临床主要表现为高热、严重的毒血症症状、淋巴结肿痛、出血倾向、肺部特殊炎症等。传染性强，病死率高。属于国际检疫传染病，我国《传染病防治法》将其列为甲类传染病。

世界上曾发生三次大流行，第一次发生在公元6世纪，从地中海地区传入欧洲，死亡近1亿人；第二次发生在14世纪，波及欧、亚、非；第三次是18世纪，传播32个国家。我国鼠疫的最早记载是在公元前5～3世纪，说明那时在我国流行十分猖獗。解放后，我国人间鼠疫已基本消灭，但动物鼠疫仍有发生，自然疫源地依然存在，故鼠疫的防治工作仍有非常重要的意义。

二、病原学

鼠疫杆菌属耶尔森氏菌属。为革兰氏染色阴性、两端钝圆的短小杆菌，长1～1.5μm，宽0.5～0.7μm，两端染色较深。无鞭毛，不能活动，不形成芽胞。在动物体内和弱酸性含血的培养基上可形成荚膜。在陈旧培养基及化脓病灶中呈多形性。培养的最适温度是28～30℃。

本菌的抗原成分已证实有19种，主要的有：①荚膜FⅠ(fraction Ⅰ)抗原，分为两种，一种是多糖蛋白质(F-Ⅰ)，另一种为蛋白质(F-IB)。抗原性较强，特异性较高，有白细胞吞噬作用，可用凝集、补体结合或间接血凝检测。②毒力V/W抗原，在细胞表面，V抗原是蛋白质，可使机体产生保护性抗体，W抗原为脂蛋白，不能使机体产生保护力。V/W抗原结合物有促使产生荚膜，抑制吞噬作用，并有在细胞内保护细菌生长繁殖的能力，故与细菌的侵袭力有关。

鼠疫杆菌产生两种毒素，一为鼠毒素或外毒素(毒性蛋白质)，对小鼠和大鼠有很强的毒性，另一为内毒素(脂多糖)，较其他革兰氏阴性菌内毒素毒性强，能引起发热、DIC、组织器官内溶血、中毒休克等反应。

鼠疫杆菌在低温及机体中生存时间较长，在脓痰中存活10～20天，尸体内可活数周至数月，蚤粪中能存活1个月以上；对光、热、干燥及一般消毒剂均甚敏感。日光直射4～5小时即死，加热至55℃、15分钟或100℃、1分钟及5%石炭酸、5%来苏液、0.1升汞、5%～10%氯胺均可将病菌杀死。

三、流行病学

1.传染源

传染源主要为鼠类和其他野生啮齿动物，主要储存宿主以黄鼠属、旱獭属等尤为重要，褐家鼠是次要储存宿主，但也是人间鼠疫的重要传染源，肺鼠疫患者痰中可排出大量鼠疫杆菌，可以成为人传人鼠疫的重要传染源。

2.传播途径

(1)经鼠蚤传播：鼠蚤为传播媒介，一般情况下形成啮齿动物→鼠蚤→啮齿动物或人的传播方式。人鼠疫流行前每先有鼠间鼠疫流行，一般先由野鼠传家鼠。家鼠死亡后鼠蚤另觅宿主。鼠蚤吮吸病鼠血液后，病原菌在蚤前胃大量繁殖形成菌栓而堵塞消化道，受染蚤再附人体吸血时，除散布含病菌的粪便于皮肤外，含菌血栓常因返流而侵入人体内。

(2)经皮肤传播：也可因剥食染菌啮齿动物的皮、肉或直接接触病人的脓痰，经伤口而感染。

(3)经呼吸道传播：肺鼠疫病人痰中鼠疫耶尔森氏菌可借飞沫构成人与人之间的传播，造成人鼠疫的大流行。腺鼠疫患者对周围人群并无较大的威胁。但腺鼠疫可并发败血症而导致肺鼠疫。

此外，直接接触患者的痰、脓液，病兽的皮、血、肉，吸入染菌尘土、以口嚼蚤、进食未煮熟野生啮齿动物等，也有感染患病的机会。最近研究发现，本病有由蜱类传播的可能性。

3.易感者

人群对鼠疫普遍易感，并可为隐性感染，预防接种使易感性降低，患病后有持久免疫力。

4.流行特征

(1)鼠疫自然疫源性：世界各地存在许多自然疫源地，野鼠鼠疫长期持续存在。人间鼠疫多由野鼠传至家鼠，由家鼠传染于人引起。偶因狩猎(捕捉旱獭)、考察、施工、军事活动进入疫区而被感染。

(2)流行性：本病多由疫区藉交通工具向外传播，形成外源性鼠疫，引起流行、大流行。

(3)季节性：流行季节与鼠类活动(黄鼠与旱獭能带菌冬眠)和鼠蚤繁殖有关，南方多始于春而终于夏，北方则多起于夏秋而延及冬季。肺鼠疫以冬季为多。

(4)隐性感染：在疫区已发现有无症状的咽部携带者。

(5)职业性：人间鼠疫的首发病例常与职业有关，如狩猎者。

四、病因及发病机制

鼠疫杆菌侵入皮肤后，靠荚膜、V/W抗原由吞噬细胞吞噬，先有局部繁殖，随后又靠透明质酸及溶纤维素等作用，迅速经由淋巴管至局部淋巴结繁殖，引起原发性淋巴结炎，为严重的出血坏死性炎症(腺鼠疫)。淋巴结里大量繁殖的病菌及毒素入血，引起全身感染、败血症和严重中毒症状。脾、肝、肺、中枢神经系统等均可受累。病菌播及肺部，发生继发性肺鼠疫。病菌如直接经呼吸道吸入，则病菌先在局部淋巴组织繁殖。继而播及肺部，引起原发性肺鼠疫。

在原发性肺鼠疫基础上，病菌侵入血流，又形成败血症，称继发性败血型鼠疫。少数感染极严重者，病菌迅速直接入血，并在其中繁殖，称原发性败血型鼠疫，病死率极高。

五、病理

鼠疫基本病变是血管和淋巴管内皮细胞损害及急性出血性、坏死性炎症，腺鼠疫表现为淋巴结的出血性改变和凝固性坏死。肺鼠疫主要以肺部充血、水肿、出血为主，肺门淋巴结肿大，支气管与肺泡内充满稀薄的血性渗出物。病灶及渗出液中有大量鼠疫耶尔森氏菌。发生鼠疫败血症时，全身各组织、器官都可有充血、水肿、出血和坏死性改变，出现多浆膜腔血性渗出物。

六、临床表现

潜伏期一般为2～5日。腺鼠疫或败血症型鼠疫为2～7日；原发性肺鼠疫为数小时至3日；曾预防接种者，可长至9～12日。

1.腺鼠疫

腺鼠疫占85%～90%。除全身中毒症状外，以严重的急性淋巴结炎为特征。因下肢被蚤咬机会较多，故腹股沟淋巴结炎最多见，约占70%；其次为腋下，颈及颌下。病变部位多为单侧。局部淋巴结起病即肿痛，病后第2～3天症状迅速加剧，红、肿、热、痛并与周围组织粘连成块，剧烈疼痛而使病人处于强迫体位是本病的重要特征。4～5日后淋巴结化脓溃破，随之病情缓解。部分可发展成败血症、严重毒血症及心力衰竭或肺鼠疫而死；用抗生素治疗后，病死率可降至5%～10%。

2.肺鼠疫

肺鼠疫是最严重的一型，病死率极高。既可是原发型，也可继发于腺鼠疫。该型起病急骤，发展迅速，除严重中毒症状外，在起病24～36小时内出现剧烈胸痛、咳嗽、咯大量泡沫血痰或鲜红色痰；呼吸急促，并迅速呈现呼吸困难和紫绀；肺部可闻及少量散在湿罗音，可出现胸膜摩擦音；胸部X线片呈支气管炎表现，肺部体征与病情严重程度极不一致。如抢救不及时，多于2～3日内因心力衰竭出血而死亡。

3.败血症型鼠疫

该型又称暴发型鼠疫。多继发于腺鼠疫或肺鼠疫。原发型鼠疫因免疫功能差，菌量多，毒力强，所以发展极速。常突然高热或体温不升，神志不清，谵妄或昏迷。无淋巴结肿大。皮肤黏膜出血、鼻衄、呕吐、便血或血尿、DIC和心力衰竭，多在发病后24小时内死亡，很少超过3天。因皮肤广泛出血、瘀斑、紫绀、坏死，故死后尸体呈紫黑色，俗称“黑死病”。

继发性败血型鼠疫，可由肺鼠疫、腺鼠疫发展而来，症状轻重不一。

4.轻型鼠疫

该型又称小鼠疫，发热轻，患者可照常工作，局部淋巴结肿大，轻度压痛，偶见化脓。血培养可阳性。多见于流行初、末期或预防接种者。

5.其他少见类型

(1)皮肤鼠疫：病菌侵入局部皮肤出现红斑点，数小时后发展成水泡，形成脓疱，表面复有黑色痂皮，周围有暗红色浸润，基底为坚硬溃疡，颇似皮肤炭疽。偶见全身性脓疱。淋巴结炎症不重。

(2)脑膜鼠疫：多继发于腺型或其他型鼠疫。在出现严重的脑膜脑炎症状、体征时、脑脊液为脓性，涂片或培养可检出鼠疫杆菌。

(3)眼鼠疫：病菌侵入眼结膜，致化脓性结膜炎。发热和全身症状不明显。

(4)肠鼠疫：除全身中毒症状外，有腹泻及粘液血样便，并有呕吐、腹痛、里急后重，粪便可检出病菌。

(5)咽喉鼠疫：为隐性感染。无症状，但从鼻咽部可分离出鼠疫杆菌。见于预防接种者。

七、诊断

对第一例病人及时发现与确诊，对本病的控制与预防极为重要。

1.流行病学资料

当地曾有鼠间鼠疫流行或发病前十天内有赴疫区史、接触病人或鼠疫动物的接触史。

2.临床资料

根据各型临床特点。

3.实验室诊断

实验室诊断是确定本病最重要的依据。对一切可疑病人均需做细菌学检查，对疑似鼠疫尸体，应争取病解或穿刺取材进行细菌学检查。血清学应以双份血清升高4倍以上作为诊断依据。

(1)常规检查：

①血象：白细胞总数大多升高，常达20×10^9
～30×10^9
/L以上。初为淋巴细胞增高，以后中性粒细胞显著增高，红细胞、血红蛋白与血小板减少。

②尿常规：尿量减少，有蛋白尿及血尿。

③大便常规：肠炎型者呈血性或粘液血便，培养常阳性。

(2)细菌学检查：采用淋巴结穿刺液、脓、痰、血、脑脊液进行检查。

①涂片检查：用上述材料做涂片或印片，革兰氏染色，可找到革兰氏阴性两端浓染的短杆菌。有50%～80%阳性。

②细菌培养：检材接种于普通琼脂或肉汤培养基。血培养在腺鼠疫早期阳性率为70%，晚期可达90%左右。败血症时可达100%阳性。

③动物接种：将标本制成生理盐水乳剂，注射于豚鼠或小白鼠皮下或腹腔内，动物于24～72小时死亡，取其内脏做细菌检查。

④噬菌体裂解试验：用鼠疫噬菌体加入已检出的可疑细菌中，可看到裂体及溶菌现象。

(3)血清学检查：

①间接血凝(PHA)：用F1抗原检测患者或动物血清中F1抗体，感染后5～7天出现阳性，2～4周达高峰。F1抗体持续1～4年，故常用于流行病学调查及回顾性诊断。

②荧光抗体染色检查(FA)：用荧光标记的特异性抗血清检测可疑标本。特异性、灵敏性较高，可以快速准确地诊断。

③其他：酶联免疫吸附试验，放射免疫沉淀试验可测定F1抗体，灵敏性高，适合大规模流行病学调查。

八、鉴别诊断

1.腺鼠疫应与下列疾病鉴别

(1)急性淋巴结炎：此病有明显的外伤，常有淋巴管炎、全身症状轻。

(2)丝虫病的淋巴结肿大：本病急性期，淋巴结炎与淋巴管炎常同时发生，数天后可自行消退，全身症状轻微，晚上血片检查可找到微丝蚴。

(3)兔热病：由兔热病菌感染引起，全身症状轻，腺肿境界明显，可移动，皮色正常，无痛，预后较好。

2.败血型鼠疫

需与其他原因所致败血症、钩端螺旋体病、流行性出血热、流行性脑脊髓膜炎相鉴别。应及时检测相应疾病的病原或抗体，并根据流行病学、症状体征鉴别。

3.肺鼠疫

须与大叶性肺炎、支原体肺炎、肺型炭疽等鉴别。主要依据临床表现及痰的病原学检查鉴别。

4.皮肤鼠疫

应与皮肤炭疽相鉴别。

九、治疗及预后

凡确诊或疑似鼠疫患者，均应迅速组织严密的隔离，就地治疗，不宜转送。隔离到症状消失、血液、局部分泌物或痰培养(每3日1次)3次阴性，肺鼠疫6次阴性。

1.一般治疗及护理

(1)严格的隔离消毒：患者应严格隔离于隔离病院或隔离病区，病区内必须做到无鼠无蚤。入院时对病人做好卫生处理(更衣、灭蚤及消毒)。病区、室内定期进行消毒，病人排泄物和分泌物应用漂白粉或来苏液彻底消毒。工作人员在护理和诊治病人时应穿防护服，戴棉花沙布口罩，穿高筒胶鞋，戴薄胶手套及防护眼镜。

(2)饮食与补液：急性期应给患者流质饮食，并供应充分液体，或予葡萄糖，生理盐水静脉滴注，以利毒素排泄。

(3)护理：严格遵守隔离制度，做好护理工作，消除病人顾虑，达到安静休息目的。

2.病原治疗

治疗原则是早期、联合、足量应用敏感的抗菌药物。

(1)链霉素：为治疗各型鼠疫特效药。成人首剂量1g，以后每次0.5g，每6小时1次，肌注。小儿20～40mg/kg·d，新生儿10～20mg/kg·d，分2～4次肌注。对严重病例应加大剂量，最初二日，每日4g，继以每日2g，分4次肌注。链霉素可与磺胺类或四环素等联合应用，以提高疗效。疗程一般7～10天，重者用至15天。

(2)庆大霉素：每日24万～32万单位，分次稀释后静脉滴入，持续7～10天。

(3)四环素：对链霉素耐药时可使用。轻症者初二日，每日2～4g，分次口服，以后每日2g；严重者宜静脉滴注，第1次0.75～1g，每日2～3g，病情好转后改为口服。疗程7～10天。

(4)氯霉素：每日3～4g，分次静脉滴入或口服，退热后减半，疗程5～6天。对小儿及孕妇慎用。

(5)磺胺嘧啶：首剂5g，4小时后2g，以后每4小时1g，与等量碳酸氢钠同服，用至体温正常3日为止。不能口服者，可静脉注射。严重病例不宜单独使用。

3.对症治疗

烦躁不安或疼痛者用镇静止痛剂。注意保护心肺功能，有心衰或休克者，及时强心和抗休克治疗；有DIC者采用肝素抗凝疗法；中毒症状严重者可适当使用肾上腺皮质激素。对腺鼠疫淋巴结肿，可用湿热敷，未化脓切勿切开，以免引起全身播散。结膜炎可用0.25%氯霉素滴眼，一日数次。

十、预防

1.严格控制传染源

(1)管理患者：发现疑似或确诊患者，应立即按紧急疫情上报，同时将患者严密隔离，禁止探视及病人互相往来。病人排泄物应彻底消毒，病人死亡应火葬或深埋。接触者应检疫9天，对曾接受预防接种者，检疫期应延至12天。

(2)隔离治疗病人：病人入、出院都应进行卫生处理，更衣、灭蚤，用1%来苏液擦澡。肺鼠疫单独隔离，疑似病例与确诊病例分别隔离。隔离期限：腺鼠疫患者症状消失后一个月，分泌物细菌学检查3次(每次间隔3天)，阴性时解除隔离。肺鼠疫及败血型鼠疫患者临床症状消失，痰菌检查6次(每次间隔3天)阴性。

(3)消灭动物传染源：对自然疫源地进行疫情监测，控制鼠间鼠疫。广泛开展灭鼠爱国卫生运动。旱獭在某些地区是重要传染源，也应大力捕杀。

(4)切断传播途径。

(5)灭蚤：灭蚤必须彻底，对猫、狗，家畜等也要喷药。

(6)加强交通及国境检疫：对来自疫源地的外国船只、车辆、飞机等均应进行严格的国境卫生检疫，实施灭鼠、灭蚤消毒，对乘客进行隔离留检。

2.保护易感者

(1)预防接种：自鼠间开始流行时，对疫区及其周围的居民、进入疫区的工作人员，均应进行预防接种。常用EV无毒株干燥活菌苗，皮肤划痕法接种，即2滴菌液，相距3～4cm。2周后可获免疫。一般每年接种一次，必要时6个月后再接种一次。

(2)个人防护：进入疫区的医务人员，必须接种菌苗，两周后方能进入疫区。工作时必须穿防护服，戴口罩、帽子、手套、眼镜、穿胶鞋及隔离衣。接触患者后可服下列一种药物预防，四环素每日2g，分4次服；磺胺嘧啶每日2g，分4次服；或链霉素每日1g，分1～2次肌注，连续6天。

(杨丽华)

第六节  炭    疽

一、定义或概述

炭疽(anthrax)是由炭疽杆菌所致的人畜共患传染病。原系食草动物(羊、牛、马等)的传染病，人因接触这些病畜及其产品或食用病畜的肉类而被感染。临床上主要表现为局部皮肤坏死及特异的黑痂，或表现为肺部、肠道及脑膜的急性感染，有时伴有炭疽杆菌性败血症。

二、病原学

炭疽杆菌为革兰氏阳性粗大杆菌，长5～10μm，宽1～3μm，两端平切，排列如竹节，无鞭毛，不能运动。在人及动物体内有荚膜，在体外不适宜条件下形成芽胞。本菌繁殖体的抵抗力同一般细菌，其芽胞抵抗力很强，在土壤中可存活数十年，在皮毛制品中可生存90年。煮沸40分钟、140℃干热3小时、高压蒸汽10分钟、20%漂白粉和石灰乳浸泡2日、5%石碳酸24小时才能将其杀灭。在普通琼脂肉汤培养基上生长良好。本菌致病力较强。

炭疽杆菌主要有4种抗原：①荚膜多肽抗原，有抗吞噬作用；②菌体多糖抗原，有种特异性；③芽胞抗原；④保护性抗原，为一种蛋白质，是炭疽毒素的组成部分。有毒株产生的毒素有3种，除保护性抗原外，还有水肿毒素，坏死因子。

三、流行病学

1.传染源

主要为患病的食草动物，如牛、羊、马、骆驼等，其次是猪和狗，它们可因吞食染菌食物而得病。它们的皮、毛、肉、骨粉均可带病原菌，人直接或间接接触其分泌物及排泄物可感染。炭疽病人的痰、粪便及病灶渗出物具有传染性。

2.传播途径

(1)经皮肤黏膜：由于伤口直接接触病菌而致病。病菌毒力强可直接侵袭完整皮肤，可引起皮肤炭疽。

(2)经呼吸道：吸入带炭疽芽胞的尘埃、飞沫等而致病，引起肺炭疽。

(3)经消化道：摄入被污染的食物或饮用水等而感染，引起肠炭疽。

(4)吸血昆虫叮咬感染。

3.人群易感性

人群普遍易感，但多见于农牧民和屠宰、皮毛加工者以及兽医和实验室人员。发病与否与人体的抵抗力有密切关系。

4.流行特征

在动物和人群间发病有一定关系，造成家畜流行的诸因素也与人群中流行的因素有关。本病世界各地均有发生，夏秋季发病多。可能发生大规模的暴发流行。

四、病因及发病机制

炭疽杆菌从损伤的皮肤、胃肠黏膜及呼吸道进入人体后，首先在局部繁殖，产生毒素而致组织及脏器发生出血性浸润、坏死和高度水肿，形成原发性皮肤炭疽、肠炭疽的肺炭疽等。当机体抵抗力降低时，致病菌即迅速沿淋巴管及血管向全身扩散，形成败血症和继发性脑膜炎。皮肤炭疽因缺血及毒素的作用，致真皮的神经纤维发生变化，故病灶处常无明显的疼痛感。炭疽杆菌的毒素可直接损伤血管的内皮细胞，使血管壁的通透性增加，导致有效血容量减少，微循环灌注量下降，血液呈高凝状态，出现DIC和感染性休克。

五、病理

本病主要病理改变为各脏器、组织的出血性浸润、坏死和水肿。皮肤炭疽呈痈样病灶，皮肤上可见界线分明的红色浸润，中央隆起呈炭样黑色痂皮，四周为凝固性坏死区。镜检可见上皮组织呈急性浆液性出血性炎症，间质水肿显著，组织结构离解，坏死区及病灶深处均可找到炭疽杆菌。肠炭疽病变主要在小肠。肠壁呈局限性痈样病灶及弥漫出血性浸润。病变周围肠壁有高度水肿及出血，肠系膜淋巴结肿大，腹膜也有出血性渗出，腹腔内有浆液性含血的渗出液，内有大量致病菌。

肺炭疽呈出血性气管炎、支气管炎、小叶性肺炎或梗死区。支气管及纵膈淋巴结肿大，均呈出血性浸润，胸膜与心包亦可受累。

脑膜炭疽的软脑膜及脑实质均极度充血、出血及坏死。大脑、桥脑和延髓等组织切面均见显著水肿及充血。蛛网膜下腔有炎性细胞浸润和大量菌体。炭疽杆菌败血症患者，全身各组织及脏器均为广泛性出血性浸润、水肿及坏死，并有肝、肾浊肿和脾肿大。

六、临床表现

感染炭疽杆菌后潜伏期因侵入的途径不同而有差异，皮肤炭疽为1～5日，也可长至数月。肺炭疽可短至12小时，肠炭疽12～18小时。

1.皮肤炭疽

皮肤炭疽约占炭疽病的98%，病变多见于面、颈、肩、手和脚等裸露部位皮肤。初为斑疹或丘疹，次日出现水疱，内含淡黄色液体，周围组织硬而肿胀。第3～4日中心呈现出血性坏死并稍下陷，四周有成群小水泡，水肿区继续扩大。第5～7日坏死区溃破成浅溃疡，血样渗出物结成硬而黑似炭块状焦痂，痂下有肉芽组织生成(即炭疽痈)。焦痂坏死区直径大小不等，其周围皮肤浸润及水肿范围较大。由于局部末梢神经受压而疼痛不显著，稍有痒感，无脓肿形成，这是炭疽的特点。以后随水肿消退，黑痂在1～2周内脱落，逐渐愈合成疤。起病时出现发热(38～39℃)、头痛、关节痛、周身不适以及局部淋巴结和脾肿大等。少数病例局部无黑痂形成而呈大块状水肿(即恶性水肿)，其扩展迅速，可致大片坏死，多见于眼睑、颈、大腿及手等组织疏松处。全身症状严重，若贻误治疗，预后不良。

2.肺炭疽

肺炭疽多为原发性，也可继发于皮肤炭疽。可急性起病，轻者有胸闷、胸痛、全身不适、发热、咳嗽、咯粘液痰带血。重者以寒战、高热起病，由于纵膈淋巴结肿大、出血并压迫支气管造成呼吸窘迫、气急喘鸣、咳嗽、紫绀、血样痰等。肺部仅可闻及散在的细小湿罗音或有胸膜炎体征。肺部体征与病情常不相符。X线见纵膈增宽、胸积水及肺部炎症。

3.肠炭疽

肠炭疽可表现为急性肠炎型或急腹症型。急性肠炎型潜伏期12～18小时。同食者相继发病，似食物中毒。症状轻重不一，发病时突然恶心呕吐、腹痛、腹泻。急腹症型患者全身中毒症状严重，持续性呕吐及腹泻，排血水样便，腹胀、腹痛，有压痛或呈腹膜炎征象，常并发败血症和感染性休克。如不及时治疗常可导致死亡。

4.脑膜炭疽(炭疽性脑膜炎)

脑膜炭疽多为继发性。起病急骤，有剧烈头痛、呕吐、昏迷、抽搐，明显脑膜刺激症状，脑脊液多呈血性，少数为黄色，压力增高，细胞数增多。病情发展迅猛，常因误诊得不到及时治疗而死亡。

5.口咽部炭疽

口咽部炭疽表现严重的咽痛。颈部肿胀，咽下困难，同时有气管压迫和呼吸困难。颈部和颌下淋巴结肿大。

6.炭疽败血症

炭疽败血症常合并于肺、肠道和严重皮肤炭疽。除原发部位表现外，全身毒血症状严重，如高热、寒战。易发生感染性休克和脑膜炎，病情迅速恶化而死亡。

七、实验室检查

1.血常规

白细胞增高，一般为10×10^9
～20×10^9
／L，甚至达 60×10^9
／L以上，中性粒细胞显著增多。

2.病原学检查

分泌物、水疱液、血液、脑脊液培养阳性是确诊依据。上述体液涂片染色可见粗大的革兰氏阳性杆菌有助于临床诊断。

3.血清学检查

主要用于炭疽的回顾性诊断和流行病学调查。抗荚膜抗体ELISA和PA外毒素抗体的免疫印迹试验对未及时获得病原学诊断依据的病例是特异和敏感的方法。

4.动物接种

上述标本接种于豚鼠或小白鼠皮下出现局部肿胀、出血等阳性反应。接种动物多于48小时内死亡。

八、诊断

1.流行病学资料

结合患者职业、工作和生活情况，如与食草动物密切接触的农、牧民和皮毛、皮革加工工人，或在疫区生活或敌人可能施放生物战剂的环境中停留者。

2.临床表现

根据病史，结合临床各型的特征，无痛性非凹陷性水肿、焦痴溃疡等典型临床经过的皮肤炭疽、肺炭疽出血性肺炎和纵膈增宽、肠炭疽的出血性肠炎作出临床诊断。

3.实验室检查

(1)血象：白细胞计数大多增高，一般为10×10^9
～20×10^9
/L，少数可高达60×10^9
～80×10^9
/L，分类以中性粒细胞为主。

(2)细菌学检查：取不同临床类型的病灶渗出物、分泌物、呕吐物、痰、粪、血及脑脊液等做涂片或培养，可以发现病原菌。亦可取分泌物、组织液或所获得的纯培养物接种兔、豚鼠、小白鼠等动物的皮下组织。注射处于24小时内出现典型水肿、出血者为阳性反应，动物多于36～48小时死亡，在动物血、组织液及各脏器中可找到病原菌。

(3)血清学检查：琼脂扩散试验、间接血凝试验、补体结合试验及炭疽环状沉淀试验(Ascolis test)等有助于诊断。

九、鉴别诊断

1.皮肤炭疽须与痈、蜂窝组织炎、恙虫病、皮肤白喉、兔热病及腺鼠疫等进行鉴别。

2.肺炭疽早期与一般上呼吸道感染相似，至急剧出现呼吸障碍，其中毒症状远较大叶性肺炎严重，肺部X线检查有助于区别，但须与肺鼠疫相鉴别。

3.肠炭疽常以急腹症或急性胃肠炎的症状出现，应与急性菌痢及急腹症等加以鉴别。

4.炭疽杆菌脑膜炎须与蛛网膜下腔出血及其他化脓性脑膜炎相鉴别。

十、预后

炭疽预后与就诊的早晚有直接关系。皮肤型炭疽的死亡率为5％～11％，吸入型肺炭疽的死亡率在80％以上，胃肠道炭疽的死亡率为25 ％～75％。未经治疗的皮肤炭疽的死亡率为20％～25％。炭疽败血症死亡率达80％。

十一、治疗及预防

1.一般治疗

患者应严密隔离，卧床休息。污染物或排泄物严格消毒或焚毁。多饮水及予以流食或半流食，对呕吐、腹泻或进食不足者给予适量静脉补液。对有出血、休克和神经系统症状者，应给予相应处理。对皮肤恶性水肿和重症患者，可应用肾上腺皮质激素，对控制局部水肿的发展及减轻毒血症有效，每日氢化可的松100～300mg，分次静点。

2.局部处理

皮肤病灶切忌按压及外科手术，以防败血症发生。局部用1∶2 000高锰酸钾液洗涤，并敷以抗生素软膏。

3.病原治疗

青霉素为首选抗生素。皮肤炭疽成人青霉素用量为160×10^4
～400×10^4
U，分次肌注，疗程7～10日。对肺炭疽、肠炭疽及脑膜炭疽或并发败血症者，青霉素每日1 000×10^4
～2 000×10^4
U静脉滴注，并同时合用链霉素(1～2g/d)或庆大霉素(16×10^4
～24×10^4
U/d)或卡那霉素(1～1.5g/d)，疗程在2～3周以上。单纯皮肤炭疽亦可用四环素(1.5～2g/d)或强力霉素(0.3～0.5g/d)或红霉素(1.5～2g/d)口服或静滴。

4.抗炭疽血清

目前已不用。重症病例可与青霉素联合治疗，第1日80ml，第2、3日各20～50ml，肌注或静滴，应用前须做皮试。

5.预防

(1)管理传染源：病人应隔离和治疗。对病人的用具、被服、分泌物、排泄物及病人用过的敷料等均应严格消毒或烧毁，尸体火化。对可疑病畜、死畜必须同样处理。禁止食用或剥皮。

(2)切断传播途径：对可疑污染的皮毛原料应消毒后再加工。牧畜收购、调运、屠宰加工要有兽医检疫。防止水源污染，加强饮食、饮水监督。

(3)保护易感者：对从事畜牧业、畜产品收购、加工、屠宰业、兽医等工作人员及疫区的人群，可给予炭疽杆菌减毒活菌苗接种，每年接种1次。与患者密切接触者，可以应用药物预防。

(杨丽华)

第七节  百  日  咳

一、定义或概述

百日咳是由百日咳杆菌引起的急性呼吸道传染病。传染性强，多见于婴幼儿。临床以阵发性痉咳及痉咳终止时鸡鸣样吸气声为特征，未经治疗可持续2～3个月。部分病人并发支气管肺炎、肺不张、肺气肿、皮下气肿、百日咳脑病。痊愈后获得持久免疫。

百日咳为全球性疾病，至今全世界每年发病人数大于6 000万，死于本病的患者约100万。本病传染性强，与麻疹、水痘相仿，密切接触的易感儿中90%以上患病。全年均可发病，以冬春季较多。但6、7、8月份发生流行高峰也不少见。多为散发，也可呈流行性，特别在集体儿童机构中常见。

二、病原学

1.生物学性状

百日咳杆菌为卵圆形短小杆菌，大小为(0.5～1.5)μm×(0.2～0.5)μm，属鲍特氏菌属(Bordetella)，无鞭毛、芽胞，有荚膜，革兰氏染色阴性。用甲苯胺蓝染色可见两极异染颗粒。专性需氧，初次分离培养时营养要求较高，需用马铃薯血液甘油琼脂培养基(即鲍-金氏培养基)才能生长。经37℃、2～3天培养后，可见细小、圆形、光滑、凸起、银灰色、不透明的菌落，周围有模糊的溶血环。液体培养呈均匀混浊生长，并有少量粘性沉淀。

生化反应弱，一般不发酵糖类，但分解蔗糖和乳糖，产酸不产气，不产生H2S和吲哚，过氧化氢酶试验阳性。

本细菌常发生光滑型到粗糙的相变异：Ⅰ相为光滑型，菌落光滑，有荚膜，毒力强；Ⅳ相为粗糙型，菌落粗糙，无荚膜，无毒力。Ⅱ、Ⅲ相为过渡相。一般在疾病急性期分离的细菌为Ⅰ相，疾病晚期和多次传代培养可出现Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ相的变异。发生这种变异时，细菌形态、菌落、溶血性、抗原结构和致病力等均出现变异。

百日咳杆菌含有耐热的菌体(O)抗原和不耐热的荚膜(K)抗原。前者为鲍特氏菌属共同抗原，后者仅存于百日咳杆菌。

本菌对理化因素抵抗力弱。56℃、30分钟或日光照射1小时可致死亡。对紫外线和一般消毒剂敏感。

2.致病性与免疫性

与致病性有关的物质除荚膜、细胞壁脂多糖外，尚有多种生物学活性因子。百日咳外毒素是主要的致病因子，能诱发机体的持久免疫力，并有多种生物活性，如提高小鼠对组织胺、5-羟色胺的敏感性，促进白细胞增多，抑制巨噬细胞功能，损伤呼吸道纤毛上皮细胞导致阵发性痉挛咳嗽等。细菌破裂后还能在宿主细胞浆中查到一种热不稳定性毒素和其他几种抗原成分，可引起纤毛上皮细胞炎症和坏死。

副百日咳杆菌也属鲍特氏杆菌属，其形态与百日咳相似，亦可引起百日咳症状，但两者间无交叉免疫。腺病毒及副流感病毒也能出现类似百日咳样临床表现。

感染百日咳后可出现多种特异性抗体，免疫力较为持久。仅少数病人可再次感染，再发的病情亦较轻。黏膜局部的分泌型IgA具有阻止细菌粘附气管黏膜细胞纤毛的作用，其抗感染作用比血清中的抗体更重要。细胞免疫在百日咳杆菌感染中的作用还不甚明了。

三、流行病学

本病发生于世界各地，多见于温带及寒带。一般散在发病。

1.传染源

患者是本病惟一的传染源，包括非典型和轻型病人。自潜伏期末至病后6周均有传染性，以发病第一周卡他期传染性最强。

2.传播途径

主要通过飞沫传播，以家庭内传播为多见。也有报道通过污染的物品和手传播。

3.易感者

各年龄均可得病。但好发于婴儿和幼龄儿童。约2/3的病例为7岁以下的小儿。新生儿从母体获得的特异性抗体极少，故患病者并不少见。百日咳死亡病例中，40%为5个月以内的婴儿。百日咳病例中约10%及死亡病例中的70%，见于1岁以内的婴儿。近年来青少年和成人病例均有增多趋势。

病后可获持久免疫力，第二次发病者罕见。

四、病因及发病机制

本菌自呼吸道侵入，依菌毛血凝抗原附着于纤毛上皮并在局部繁殖，引起局部炎症及纤毛麻痹，呼吸道中粘液排出障碍，堆积潴留，堆积物不断刺激神经末梢导致痉挛性咳嗽，咳毕因出现深长吸气，急速的气流通过痉挛、狭窄的声门，发出高声调的吼声，即鸡鸣声，直至分泌物排出，剧咳方止。长期咳嗽，在咳嗽中枢形成兴奋灶，以致在恢复期或病愈后短期内，受到一些非特异性刺激和其他感染可诱发百日咳样咳嗽。

五、病理

病理变化可见呼吸道上皮细胞坏死、脱落。支气管甚至肺泡周围间质有炎性细胞浸润。分泌物阻塞气管可出现肺不张、支气管扩张等。并发脑炎者脑组织可有充血、水肿、出血及神经细胞变性。

六、临床表现

潜伏期2～20天，一般为7～10天。典型经过分为三期：

1.卡他期(前驱期)

自起病至痉咳出现，约7～10天。初起类似一般上呼吸道感染症状，包括低热、咳嗽、流涕，喷嚏等。3～4日后其他症状好转而咳嗽加重，夜晚加重。此期传染性最强，治疗效果也最好。

2.痉咳期

咳嗽由单声咳变为阵咳，连续十余声至数十声短促的咳嗽，继而一次深长的吸气，因声门仍处收缩状态，故发出鸡鸣样吼声，以后又是一连串阵咳，如此反复，直至咳出粘稠痰液或吐出胃内容物为止。每次阵咳发作可持续数分钟，每日可达十数次至数十次，日轻夜重。阵咳时患儿往往面红耳赤，涕泪交流，面唇发绀，大小便失禁。少数病人痉咳频繁可出现眼睑浮肿，眼结膜及鼻黏膜出血，舌外伸时被下门齿损伤舌系带而形成溃疡。成人及年长儿童可无典型痉咳。婴儿由于声门狭小，痉咳时可发生呼吸暂停，并可因脑缺氧而抽搐，甚至死亡。此期短则1～2周。长者可达2个月。年长儿和成人可无典型痉挛性咳嗽。

3.恢复期

阵发性痉咳逐渐减少至停止，鸡鸣样吼声消失。此期一般为2～3周。若有并发症可长达数月。

七、并发症

1.呼吸系统并发症

肺炎最为常见，多为继发感染所致。痉咳可减轻，患儿出现高热、气促、紫绀及肺部罗音。其他还可出现肺不张、肺气肿和支气管扩张等。原有肺结核患者再患本病可促使结核病变活动。

2.中枢神经系统并发症

百日咳脑病是本病最严重的并发症。发病率约2%～3%。严重痉咳引起脑缺氧、水肿、血管痉挛或出血。表现为惊厥或反复抽搐、高热、昏迷。恢复后可留有偏瘫等神经系统后遗症。

3.其他

如结膜下出血、脐疝、腹股沟和脱肛等。

八、诊断

(1)流行病学：对仅有卡他症状而无特征性临床表现者应注意询问接触史。

(2)临床表现：具有痉挛性咳嗽者，诊断多无困难。非典型病人可结合实验室检查作出判断。

(3)实验室检查：

①血象：白细胞计数及淋巴细胞分类自发病第一周末开始升高，痉挛期增高最为明显，白细胞总数可达(20～40)×10^9
/L或更高，由于淋巴细胞促进因子的作用，淋巴细胞分类一般为60%～95%。

②细菌学检查：咳喋法：用B-G(Bordet-Gegou)培养基平碟，置患者口部前5～10cm，连咳数声后，孵育3～4日。第一周阳性率可达59%～98%，痉咳期常低于50%，第四周以后仅为2%。

③鼻咽拭培养法：在阵咳后，用金属拭子从鼻咽后壁取粘液培养，阳性率优于咳碟法。

④血清学检查：补体结合试验、凝集试验等主要用于回顾性诊断；酶联免疫吸附试验可测定本病特异性IgM抗体，对早期诊断有帮助。

⑤荧光抗体检查：用鼻咽分泌物涂片，加荧光标记的抗血清，荧光显微镜下检查。早期患者75%～80%为阳性。但有假阳性。

本病应注意与副百日咳杆菌、腺病毒、合胞病毒所引起的百日咳综合征、肺门淋巴结核、痉挛性支气管炎及气管异物等相鉴别。

九、鉴别诊断

1.百日咳综合征

由副百日咳杆菌、腺病毒、呼吸道合胞病毒等引起，临床症状类似百日咳，鉴别诊断依赖病原学检查。

2.其他

如喉气管异物也可引起痉挛性咳嗽。

十、治疗及预后

1.治疗

(1)一般治疗和对症治疗：隔离，保持空气清新，注意营养及良好护理。避免刺激、哭泣而诱发痉咳。婴幼儿痉咳时可采取头低位，轻拍背。咳嗽较重者睡前可用非那根顿服，有利睡眠，减少阵咳。也可用盐酸普鲁卡因3～5mg/kg·次，加入葡萄糖30～50ml中静滴，1～2次/日，连用3～5天，有解痉作用。维生素K_1
也可减轻痉咳。患儿发生窒息时应及时做人工呼吸、吸痰和给氧。重者可适当加用镇静剂如苯巴比妥或安定等。痰稠者可给予祛痰剂或雾化吸入。重症婴儿可给予肾上腺皮质激素以减轻炎症。

(2)抗生素治疗：卡他期4天内应用抗生素可缩短咳嗽时间或阻断痉咳的发生。4天后或痉咳期应用可缩短排菌期，预防继发感染，但不能缩短病程。首选红霉素30～50mg/kg·d，连用7～10天，也可用氯霉素(剂量同上)或复方新诺明、氨苄青霉素等。

(3)中医药治疗：胆汁类制剂对百日咳杆菌有显著的抑制作用。同时还有一定的镇静作用。可采用鸡胆汁加白糖蒸服。半岁以内每日1/3个，半岁至1岁每日1/2个，1至3岁每日1个，直至痊愈。亦可用猪胆等代替。

2.预防

(1)管理传染源：及早发现患者并进行隔离，隔离期自发病起40天或出现痉咳后30天。密切接触者应隔离检疫2～3周。

(2)切断传播途径：室内通风换气，每日用紫外线消毒病房。

(3)保护易感者：①主动免疫：国内目前常用百白破(百日咳、白喉、破伤风)三联疫苗。自出生3～6个月开始预防接种。剂量为0.5ml、0.5ml、0.5ml，每隔4～6周皮下注射一次。有过敏史、惊厥史、患急性病者禁用百日咳菌苗。②被动免疫：肌注高效价免疫球蛋白1.25ml，隔日1次，连用3～5次，可减轻症状。③药物预防：对无免疫力而又有百日咳接触史的患儿可用红霉素、复方新诺明进行预防，连续用药7～10天。

(杨丽华)

第八节  流行性脑脊髓膜炎

流行性脑脊髓膜炎(epidemic cerebrospinal meningitis,meningococcal meningitis)简称流脑，是由脑膜炎双球菌引起的急性化脓性脑膜炎。流脑经呼吸道传播，在儿童化脓性脑膜炎的发病率中居首位。其主要临床表现为突发高热、剧烈头痛、频繁呕吐、皮肤黏膜瘀点、瘀斑和脑膜刺激征，严重者可出现感染性休克及脑实质损害，常可危及生命。

一、病原学

为脑膜炎双球菌，属奈瑟氏菌属(Neisseria meningitidis)。革兰氏染色阴性、肾形，典型者成对出现，有荚膜，不活动，当暴露于日光或干燥时菌体可自溶。此菌可自带菌者的鼻咽部或病人的血液、脑脊液、皮肤瘀点内检出。对干燥、湿热、寒冷及一般消毒剂均极敏感，在体外低于37℃或高于50℃的环境中易死亡，故采集到的血或脑脊液标本宜在床边直接接种，或在保温条件下送至化验室即刻接种，可提高阳性检出率。在普通培养基上本菌不易生长，巧克力或血培养基生长良好，10％左右的CO_2
能促其生长旺盛。

根据脑膜炎双球菌菌体表面荚膜多糖复合物的化学成分不同，将脑膜炎双球菌至少分为13个血清群(serogroup)，即A、B、C、D、X、Y、Z、W135、E、H、I、K、L，世界各地均有发现，H、I、K、L群则限于少数国家和地区，H、I、K群系发现于我国。此外按脑膜炎双球菌菌体外壁蛋白抗原特点，又可将各群分为诸多血清型(serotype)，如B群已检出15个血清型。检定血清型对流行病学及治疗有重要意义。

1.抗菌药物敏感性

自磺胺药问世以来，对治疗、预防及清除鼻咽部带菌状态都很有效，耐磺胺菌株最早出现于1932年，至今欧美大多数流行菌群均耐磺胺药，美国1986～1987年调查耐磺胺菌株B群占31%、C群77%、Y群也有少数耐药。我国耐磺胺菌不断增多，各地报道不一，A群耐磺胺株约占10%～20%。

脑膜炎双球菌对青霉素、氨苄青霉素、红霉素及氯霉素均敏感，对头孢菌素、耐青霉素酶青霉素及氨基糖甙类中度敏感。20世纪80年代已发现青霉素对脑膜炎双球菌的最低抑菌浓度(MIC)逐渐升高，分子生物学研究已证实是由于某些流脑菌的亚型基因转变，对青霉素结合蛋白2(penicillin-binding protein 2，PBP2)的亲和力降低所致。

2.流行菌群

世界多数地区如亚、非、南美等工业不发达国家流脑流行菌群以A群为主，欧美等国以B、C群为主，美国调查1986年B群占48.4％，C群占46.4％，也有少数W135及Y群。而近10余年欧美个别地区曾发生少数A群病例，故流行菌群常有变迁。数十年来A群流脑始终为我国各地流行菌群，约占95％，其间可能是由具有不同特异性外膜抗原的亚群(subgroup)所致。其他B、C、Y群近年也曾发现。

二、流行病学

1.传染源

带菌者和患者是本病的传染源。本病流行期间50％以上的正常人鼻腔内可检出脑膜炎球菌，但无任何临床症状，不易被人发现。因此带菌者是造成本病流行的重要传染源。患者从潜伏期末到急性期均有传染性，但多不超过发病后10天，特别是经抗菌治疗后细菌很快消失，故作为传染源的意义远不如带菌者重要。另外，国内调查显示，流行期间A群带菌率高，引起发病的也主要是A群，两者呈平行关系。在非流行期间，B群是最多的带菌菌群。最近几年发现某些地区B群流行有上升之势，已引起注意。C群为散发菌群。

2.传播途径

经呼吸道传播，病原菌主要是通过咳嗽、喷嚏等形成的飞沫直接从空气中传播。在空气不流通处2米以内的接触者均有被感染的危险。由于本菌在外界生活力极弱，故很少间接传播。但密切接触，如同睡、怀抱、喂奶、接吻等，对2岁以下婴幼儿传染本病有重要意义。

3.易感性

人对本病普遍易感，但6个月以内的婴儿从母体获得免疫而很少发病。成人因已在多次流行过程中经隐性感染而获得免疫力，故儿童发病率较高。以5岁以下儿童，尤其是6个月至2岁的婴幼儿发病率最高。人感染后可对本菌群产生持久的免疫力，各菌群间有交叉免疫，但不持久。本病隐性感染率高，临床研究显示易感人群感染后，60％～70％为无症状带菌者，约30％为上呼吸道感染型和出血点型，仅1％左右出现典型的流脑表现。

4.流行特征

本病全年均可发生，但有明显季节性，多发生在冬春季。3～4月为高峰期。呈世界性分布，发达国家的年平均发病率为1～5／10万，流行时增高。发展中国家以非洲发病率最高，年平均发病率为70／10万左右。人感染后可获得特异性免疫，但随着人群免疫力下降及新易感者逐渐增加，使本病呈周期性流行，一般每间隔3～5年发生小流行，7～10年发生大流行。在我国，每次流行基本上是从北方向南方扩散，以A群为主。在儿童中接种国产A群脑膜炎双球菌多糖菌苗前发生过多次大流行，例如 20世纪60年代中期的大流行，造成严重危害。自从在易感者中普遍进行A群脑膜炎球菌多糖菌苗预防接种后，发病率逐年下降，且打破了周期性流行。

三、发病机制与病理改变

1.发病机制

脑膜炎双球菌自鼻咽部侵入人体后，其发展过程取决于人体和病原菌之间的相互作用。如果人体健康且免疫力正常，则可迅速将病菌消灭或成为带菌者。如果机体缺乏特异性杀菌抗体，或者细菌的毒力强，病菌则从鼻咽部侵入血流形成菌血症或败血症。再侵入脑脊髓膜形成化脓性脑脊髓膜炎。

目前认为先天性或获得性IgM缺乏或减少，补体C_3
或C_3
～C_9
缺乏者易引起发病，甚至是反复发作或呈暴发型，此外有人认为特异性IgA增多及其与病菌形成的免疫复合物亦是引起发病的因素。

过去认为暴发败血症型称华-佛氏综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)，是由于肾上腺皮质出血和坏死引起的急性肾上腺皮质功能衰竭所致。近年研究认为主要是由于脑膜炎双球菌在毛细血管内皮细胞内迅速繁殖释放内毒素，致微循环障碍，并且激活凝血系统导致DIC。同时内毒素还激活体液和细胞介导反应系统，发生全身性施瓦茨曼反应(Shwartzmans reaction)。肾上腺皮质出血就是全身施瓦茨曼反应的结果。微循环障碍如发生在全身及内脏系统，则临床表现为暴发败血症；如以脑血管损伤为主则形成脑膜炎型；或兼而有之即所谓混合型。慢性败血症型及其慢性化和反复发作的原因，除急性感染后杀菌抗体形成不足外，其补体系统C_6
、C_7
缺陷亦可能是重要原因。

2.病理变化

在败血症期，主要病变为血管内皮损害，血管壁炎症、坏死和血栓形成，同时有血管周围出血；皮肤、皮下组织、黏膜和浆膜等局灶性出血。暴发败血症死亡者尸检时，于皮肤血管内皮细胞内及腔内可见大量革兰氏阴性双球菌，皮肤及内脏血管损害严重而广泛，内皮细胞脱落坏死，血管腔内有纤维蛋白-白细胞-血小板形成的血栓。皮肤、肺、心、胃肠道和肾上腺均有广泛出血。心肌炎和肺水肿亦常见。

脑膜炎期的病变以软脑膜为主。早期充血、少量浆液性渗出及局灶性小出血点。后期则有大量纤维蛋白、中性粒细胞及血浆外渗。病变主要在大脑两半球表面和颅底。由于颅底脓液粘稠及化脓性病变的直接侵袭，可引起脑膜粘连，加重视神经、外展神经及动眼神经、面神经、听神经等颅神经损害。由于内毒素的损伤使脑神经组织表层发生退行性病变。此外，炎症亦可沿着血管壁侵入脑组织，引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。

在暴发型脑膜炎病例中，病变以脑组织为主，有明显充血水肿，颅内压增高。当水肿的脑组织向颅内的裂孔突出，则形成枕骨大孔或天幕裂孔疝。

少数患儿由于脑室膜炎，大脑导水管阻塞，致脑脊液循环受阻而发生脑积水。除脑脊髓膜外，其他脏器亦可有迁徙性化脓性病灶，包括心内膜炎、心包炎、化脓性关节炎、肺炎、眼球炎等。

四、临床表现

潜伏期1～7日，一般2～3日。其病情复杂多变，轻重不一，一般可表现为三个临床类型即普通型、暴发型、慢性败血症型。

1.普通型

约占90%左右。病程可分为上呼吸道感染期、败血症期和脑膜炎期，但由于起病急、进展快、临床常难以划分。

(1)上呼吸道感染期：大多数病人并不产生任何症状。部分病人有咽喉疼、鼻咽黏膜充血及分泌物增多。鼻咽拭子培养常可发现病原菌，但很难确诊。

(2)败血症期：病人常无前驱症状，突起畏寒、高热、头痛、呕吐、全身乏力、肌肉酸痛、食欲不振及神志淡漠等毒血症症状。幼儿则有哭啼吵闹、烦躁不安、皮肤感觉过敏及惊厥等。少数病人有关节痛或关节炎、脾肿大常见。70%左右的病人皮肤黏膜可见瘀点或瘀斑。病情严重者瘀点、瘀斑可迅速扩大，且因血栓形成发生大片坏死。约10%的患者常于病初几日在唇周及其他部位出现单纯疱疹。

(3)脑膜炎期：大多数败血症患者于24小时左右出现脑膜刺激征，此期持续高热，头痛剧烈、呕吐频繁，皮肤感觉过敏、怕光、狂躁及惊厥、昏迷。血压可增高而脉搏减慢。脑膜的炎症刺激，表现为颈后疼痛、颈项强直、角弓反张、克氏征及布氏征阳性。

婴儿发作多不典型，除高热、拒乳、烦躁及哭啼不安外，惊厥、腹泻及咳嗽较成人多见，脑膜刺激征可缺如。前囱突出，有助于诊断。但有时因呕吐频繁、失水仅见前囱下陷，造成诊断困难。

2.暴发型

少数病人起病急骤，病情凶险，如不及时抢救，常于24小时内甚至6小时之内危及生命，此型病死率达50%，婴幼儿可达80%。

(1)暴发型败血症(休克型)：本型多见于儿童。突起高热、头痛、呕吐，精神极度萎糜。常在短期内全身出现广泛瘀点、瘀斑，且迅速融合成大片，皮下出血，或继以大片坏死。面色苍灰、唇周及指端紫绀、四肢厥冷、皮肤呈花纹、脉搏细速、血压下降，甚至不可测出。脑膜刺激征缺如。脑脊液大多清亮，细胞数正常或轻度增加，血培养常为阳性。

(2)暴发型脑膜脑炎：亦多见于儿童。除具有严重的中毒症状外，患者频繁惊厥，迅速陷入昏迷，有阳性锥体束征及两侧反射不等，血压持续升高，部分病人出现脑疝。枕骨大孔疝时，小脑扁桃体疝入枕骨大孔内，压迫延髓，此时病人昏迷加深，瞳孔明显缩小或散大，或忽大忽小，瞳孔边缘也不整齐，光反应迟钝。双侧肌张力增高或强直，上肢多内旋，下肢呈伸展性强直。呼吸不规则，或快或慢，深浅不匀，或暂停，成为抽泣样，或点头样呼吸，或为潮式呼吸，此类呼吸常提示呼吸有突然停止的可能。天幕裂孔疝压迫间脑及动眼神经，除有上述颅内压增高症外，常有同侧瞳孔因动眼神经受压而扩大，光反应消失，眼球固定或外展，对侧肢体轻瘫，进而出现呼吸衰竭。

(3)混合型：是本病最严重的一型，病死率常高达80%，兼有二种暴发型的临床表现，常同时或先后出现。

3.慢性败血症

本型不多见。多发生于成人，病程迁延数周或数月。反复出现寒战、高热、皮肤瘀点、瘀斑。关节疼痛亦多见，发热时关节疼痛加重呈游走性。也可发生脑膜炎、全心炎或肾炎。

五、实验室检查

1.血象

白细胞计数明显增高，多在 20×10^9
／L以上，中性粒细胞也明显增高。并发 DIC者血小板可减少至 50×10^9
／L以下。

2.脑脊液检查

脑脊液检查是明确诊断的重要方法。可见脑脊液压力升高，外现混浊，白细胞数明显升高，达 1 000×10^6
／L以上，以中性粒细胞增高为主。蛋白质含量增高，糖及氯化物明显减低。但发病开始1～2天或败血症休克型患者，脑脊液检查除颅压可增高外，其他检查均可无明显改变。若临床上表现为脑膜炎，而病程早期脑脊液检查正常，则应于12～24小时后，再检查脑脊液，以免漏诊。

3.细菌学检查

细菌学检查是确诊的重要手段。

(1)涂片在皮肤瘀点处刺破，挤出少量组织液做涂片及染色，细菌阳性率为60％～80％。此法简便易行，于应用抗生素治疗24小时后，仍可获阳性结果。取脑脊液离心后取沉淀做涂片、染色，有脑膜炎症状患者检测的阳性率约为50％，而无脑膜炎症状患者检测的阳性率则小于25％。

(2)细菌培养可取血液、皮肤瘀点刺出液或脑脊液做细菌培养，但阳性率较低，而且应在使用抗菌药物前获取标本。

4.血清免疫学检测

血清免疫学检测可协助确诊，多应用于已用抗菌药物治疗、细菌学检查阴性者。

(1)特异性抗原：可用对流免疫电泳法、乳胶凝集试验、葡萄球菌A蛋白协同凝集试验、ELISA或免疫荧光法检测患者早期血清及脑脊液中的脑膜炎球菌抗原。ELISA检测的灵敏度较高、特异性强、快速，有助于早期诊断。

(2)特异性抗体：可用间接血凝法、杀菌抗体试验、ELISA及RIA法检测，阳性率约为70％左右。用固相放射免疫分析法(SPRIA)可定量检测抗A群脑膜炎球菌的特异性抗体，阳性率可高达90％，明显高于其他方法。

5.其他

(1)RIA法检测脑脊液β_2
微球蛋白：流脑患者明显增高，且与脑脊液中的蛋白含量及白细胞数平行。此项检测更敏感，早期脑脊液检查尚正常时此项检测即可升高，恢复期可正常。故有助于早期诊断、病情监测及预后判断。

(2)核酸检测：应用PCR检测患者血清或脑脊液中脑膜炎球菌的特异性DNA片段，是更敏感的方法。

六、并发症与后遗症

早期应用抗菌药物治疗，并发症及后遗症均已少见。

1.并发症

并发症中耳炎、化脓性关节炎、心内膜炎、心包炎、肺炎等。

2.后遗症

后遗症硬膜下积液、脑积水、脑神经损害而引起的动眼神经麻痹、耳聋及失明等，也可有肢体瘫痪、癫痫病或精神障碍。

七、诊断与鉴别诊断

1.诊断

冬春季，曾到本病流行区，突发高热、剧烈头痛、频繁呕吐、皮肤黏膜瘀点、瘀斑及脑膜刺激征。应结合实验室检查进行诊断。细菌学检查阳性即可确诊。当患者迅速出现脑实质损害或感染性休克临床症状时，提示为暴发型，应引起重视。

2.鉴别诊断

(1)其他化脓性脑膜炎：肺炎球菌脑膜炎、流感杆菌脑膜炎、葡萄球菌脑膜炎等大多体内有感染灶存在。如肺炎球菌脑膜炎大多发生在肺炎、中耳炎的基础上；葡萄球菌脑膜炎大多发生在葡萄球菌败血症病程中。确切的诊断需依脑脊液、血液细菌学和免疫学检查。

(2)虚性脑膜炎：某些急性感染病人有严重毒血症时可出现脑膜刺激征，但除脑脊液压力略高外，其余均正常。

(3)结核性脑膜炎：多有结核史。起病缓慢，伴有低热、盗汗、消瘦等症状，无瘀点和疱疹。脑脊液的细胞数为数十至数百个左右，以淋巴细胞为主。脑脊液在试管内放置12～24小时有薄膜形成，薄膜和脑脊液沉淀涂片抗酸染色可检出结核杆菌。

(4)流行性乙型脑炎：发病多在7～9月份，有蚊虫叮咬史，起病后脑实质损害严重，惊厥、昏迷较多见，皮肤一般无瘀点。脑脊液早期清亮，晚期微浑，细胞数多在(0.1～0.5)×10^9
/L，很少超过1×10^9
/L，蛋白质稍增加，糖正常或略高，氧化物正常。确诊有赖于双份血清补体结合试验、血凝抑制试验等及脑组织分离病毒。

八、预后

本病普通型经及时诊断，合理治疗，多不发生并发症及后遗症。暴发型病死率较高，其中脑膜脑炎型及混合型预后极差。小于1岁的婴幼儿及老年人预后差。但如能早期诊断，及时予以综合治疗，病死率可显著下降。

九、治疗

1.普通型

(1)一般治疗：强调早期诊断，就地住院、隔离与治疗。密切监护，及时发现病情变化。保证足够液体量及电解质。做好护理，保持皮肤清洁，防止瘀斑破溃感染；保持呼吸道通畅，预防并发症。

(2)病原治疗：一旦高度怀疑脑膜炎球菌感染，应在30min内给予抗菌治疗。尽早、足量应用细菌敏感并能透过血-脑脊液屏障的抗菌药物是病原治疗的原则。近年来，脑膜炎球菌已出现对磺胺类药物耐药的菌株，应引起注意。常选用以下抗菌药物：

①青霉素 G(penicillin G)：至今，脑膜炎球菌对青霉素仍高度敏感，国内尚未发现明显的耐药菌株。虽然青霉素不易透过血-脑脊液屏障，而且发生脑膜炎也仅有10％～30％药物能透过，可是加大药物剂量可使脑脊液中药物达到治疗的有效浓度，获得良好疗效。尤其是用于治疗败血症型患者，其疗效更佳，因此是当今国内外治疗流脑患者多采用的高效、低毒及价廉之抗菌药物。剂量成人每日20×10^4
U／kg，儿童 20×10^4
～40×10^4
U／kg，分次加入 5％葡萄糖液内静脉滴注，疗程5～7天。

②磺胺类：该药物在脑脊液中浓度高，可用于敏感的菌株感染，但本药对败血症型患者疗效欠佳，有较大的不良反应，故一般用于对青霉素过敏者、轻症患者或流行期间大面积治疗者。磺胺嘧啶(sulfadiazine，SD)剂量成人每日6～8g，小儿75～100mg／kg，分4～6次口服，同时须口服碳酸氢钠。也可肌注或静脉滴注。

③氯霉素(chloramphenicol)：对脑膜炎球菌有良好的抗菌活性，且易通过血-脑脊液屏障，脑脊液浓度为血浓度的30％～50％。剂量成人每日2～3g，儿童50mg／kg，分次加入葡萄糖注射液内静脉滴注，症状好转后可改为口服，疗程5～7天。但须注意其对骨髓功能的抑制作用。一般不作为首选药物。只是在不宜用磺胺和青霉素的患者或病情危重，需要用2种抗菌药物联合治疗的患者使用。儿童不宜应用。

④头孢菌素：国外已发现对青霉素耐药的脑膜炎球菌菌株。脑膜炎球菌耐青霉素的基础在于其内膜酶——青霉素结合蛋白(penicillin-binding protein，PBP)的变异，特别是 PBP2的变异降低了青霉素和氨苄青霉素与这些酶的亲和力。通常第三代头孢菌素对上述耐药菌株是有效的。如头孢曲松(ceftriaxone)等，此类药物对脑膜炎球菌抗菌活性强，易透过血-脑脊液屏障，且不良反应小。适用于不能用青霉素G或氯霉素的患者及青霉素耐药菌株感染的患者。

(3)对症治疗：高热时可用物理降温及应用退热药物，颅内压升高，可用20％甘露醇1～2g／kg脱水降低颅内压，每间隔 4～6小时一次，静脉快速滴入，其间可与高渗葡萄糖注射液交替应用。

2.暴发型

(1)休克型：

①尽早应用有效抗菌药物：可用青霉素G，剂量每日20×10^4
～40×10^4
U／kg，用法同前。休克型不宜应用磺胶类药物，如发现为青霉素耐药菌株感染必须应用第三代头孢菌素治疗。

②迅速纠正休克：在扩充血容量及纠正酸中毒的基础上，如休克仍无明显好转，应选用血管活性药物。临床上采用解痉药物，同时给予以补充血容量以防止或逆转休克。山莨菪碱具有解除血管痉挛，改善微循环作用。山莨菪碱每次 0.3～0.5mg／kg，重者可用1mg／kg，每隔10～15min静脉注射一次，用至颜面潮红，四肢温暖，血压上升时，减少剂量及延长注射间隔时间而逐渐停用。在经过上述处理后，如休克仍未纠正，可应用血管活性药物。一般首选多巴胺，剂量为每分钟 2～6μg／kg，根据治疗反应调整速度和浓度。其他还有间羟胺、去甲肾上腺素等药物。

③肾上腺皮质激素：可短期应用，减轻毒血症，稳定溶酶体，也可解痉、增强心肌收缩力及抑制血小板凝集，有利于纠正休克。可用氢化可的松，成人每日100～500mg，儿童8～10mg／kg，休克纠正后即停用，一般应用不超过3天。

④DIC治疗：当患者有皮肤瘀点，瘀斑不断增加，迅速融合成片，并有血小板明显减少时，应及早应用肝素治疗，剂量每次0.5～1mg／kg加入 10％葡萄糖 100ml内静脉滴注，4～6小时可重复一次，多数患者应用l～2次即可见效而停用。同时应输入新鲜全血、血浆或纤维蛋白原、凝血酶原复合物，以补充被消耗的凝血因子。

⑤保护重要脏器功能：心率明显增快时可用强心剂。

(2)脑膜脑炎型：

①尽早应用有效抗菌药物：用法与休克型同。

②减轻脑水肿及防止脑疝：为提高存活率，本型患者治疗的关键是早期发现颅内压增高，及时脱水治疗，防止脑疝及呼吸衰竭。可用20％甘露醇，用法同前述。如症状严重，可交替加用50％葡萄糖40～60ml静脉注射，直到颅内高压症状好转，同时注意补充电解质。

③肾上腺皮质激素：除前述作用外，还有减轻脑水肿降颅压作用。常用地塞米松，成人每日10～20mg，儿童0.2～0.5mg／kg，分1～2次静脉滴注。

④呼吸衰竭治疗：注意患者体位及吸痰，以保持呼吸道畅通。呼吸困难可予吸氧。出现脑水肿应用脱水治疗，同时可应用山梗菜碱、二甲弗林等呼吸兴奋剂。经治疗呼吸衰竭症状仍不见好转或加重，甚至可能发生呼吸停止时，应尽早气管切开及应用人工呼吸器。

⑤高热及惊厥处理：及时采用物理及药物降温，并及早应用镇静剂、必要时行亚冬眠疗法。

十、预防

1.管理传染源

及早发现患者，就地隔离治疗。隔离至症状消失后3天，一般不少于病后7天，以防止疫情扩散。密切接触者应医学观察7天。

2.切断传播途径

搞好环境卫生，保持室内通风。儿童不去流脑患者家，并应尽量避免到人多拥挤的公共场所。托幼机构及集体单位如有本病发生及流行，应及早隔离患者。

3.提高人群免疫力

(1)菌苗预防注射：以15岁以下儿童为主要对象，由农村入伍的新兵，由农村进城的人员，有免疫缺陷者都应给予预防接种。国内多年来应用脑膜炎球菌A群多糖体菌苗，保护率达90％以上，使我国流脑发病率大大下降，剂量为0.5ml皮下注射一次。无明显不良反应。国外已制备A、C群双价多糖菌苗，也可明显降低发病率。

(2)药物预防：对密切接触者可用复方磺胺唑，成人每日2g，儿童50～100mg／kg，连用3天。也可用利福平，成人每日600mg，儿童5～10mg／kg，2次服用，连服3天。

十一、研究进展

1.流行性脑脊髓膜炎的发病机理

有关发病机理分子生物学研究发现，在新生小鼠模型导致脑膜炎球菌全身感染的能力，与奈瑟脑膜炎球菌基因中的插入突变有关。当针对脑膜炎球菌感染的应答时，在人类的脑膜细胞中有早期的特异的基因表达。32个基因有上调作用，4个基因有下调作用。起上调作用的包括TNF-α、IL-6和IL-8，证实脑膜细胞可能是这些细胞因子发源和存在的部位；此外，还有抗细胞凋亡基因的作用。以上说明在致病菌感染发生时，脑膜细胞可能提供细胞保护效应，一般当脑膜炎球菌到达血流时，血中尚无特异性抗体存在。当发生严重感染及严重并发症发生时，与宿主的遗传因素有关，包括许多单一基因的缺陷，γ干扰素受体突变等均可导致致命的感染。

2.流行性脑脊髓膜炎的治疗与预防

针对暴发性脑膜炎球菌败血症患者应给予综合的抢救治疗：除强有力的抗菌药物外可配合短期肾上腺皮质激素治疗，尤其在抗休克治疗的同时应用激素可减轻毒血症、稳定溶酶体，在脑膜炎型病例，应用激素可减轻脑水肿、降低颅内压、防止脑疝。

针对内毒素血症，有学者建议使用杀菌性渗透性增强蛋白BPI(bactericidal / permeability-increasing protein)。它具有抗微生物活性，可中和内毒素血症，减少炎症介质的反应，降低暴发性脑膜炎球菌败血症的病死率以及由此而引起的种种并发症。

国内外A群多糖体菌苗的应用有效地打破了流行周期，削平了流行高峰。我国亦应用该疫苗预防，已使本病的发病率大大下降。给3～4个月龄和2岁、6岁儿童接种可激发长期的保护和群体免疫，目前主要在研制A-C结合菌苗以替代多糖A群菌苗。B群多糖与破伤风类毒素或大肠杆菌polysialic酶纯合的菌苗、C结合菌苗可克服多糖菌苗诱导的低免疫反应。目前在研制针对3种Ⅱ型均有效的联合菌苗。密切接触者可口服利福平600mg，每天2次，共服2天，或用环丙氟哌酸及头孢三嗪。

(张全荣  阮鹏)

第九节  败  血  症

一、定义或概述

败血症(septicemia)是指各种病原菌(致病菌和条件致病菌)侵入血液循环,并在其中繁殖,释放毒素和代谢产物引起的严重的感染性临床综合征。包括菌血症、毒血症、脓血症。

菌血症(bacteriemia)是指病原菌侵入血液循环，但迅即被人体免疫功能所清除，未引起毒血症的一过性菌血症；毒血症(toxemia)则是指大量毒素进入血液循环；脓血症(sepsis)是指局部化脓性病灶的细菌栓子间歇地进入血液循环。

败血症病程中常有炎症介质的激活和释放，起病急、病情重、发展快，突有寒战，体温可达40℃，病人脉搏快弱、头痛、头晕、恶心、呕吐、无力，常有腹胀、肝脾肿大、皮肤有瘀血点等症状。肝、肾功能损害严重时，会出现黄疸、尿毒症、酸中毒、谵妄或昏迷等中毒性休克表现。即使给予适当的抗生素治疗，病死率仍较高，有些传染病的病程中也有败血症期或败血症型。

二、病原学

1.败血症的常见致病菌种类

(1)革兰氏阳性球菌：金黄色葡萄球菌是最常见的病原菌，无论是院内感染还是院外感染，高度耐药的表皮葡萄球菌次之，尤其多见于院内感染的败血症；此外还有肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等。

(2)革兰氏阴性杆菌：常见的细菌有大肠埃希氏菌、肺炎克雷白杆菌、假单胞菌属、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、变形杆菌及不动杆菌等革兰氏阴性杆菌，以大肠杆菌最为常见。

(3)厌氧菌：主要为脆弱杆菌、消化球菌与消化链球菌、产气荚膜杆菌等。目前报道厌氧菌败血症占败血症总数的10%左右，但由于厌氧菌培养技术较为复杂，故实际发生率可能更高。

(4)真菌：以白色念珠菌为多见，另外还有曲菌和隐球菌。

(5)条件致病菌。

(6)多数菌(复数菌)败血症是指两种或两种以上细菌同时或先后感染，多见于严重烧伤或免疫功能严重低下者。

2.病原菌的毒素

各种病原菌均可产生毒素和代谢产物，最主要的是外毒素和内毒素。外毒素主要由革兰氏阳性菌产生，为蛋白质和酶，大多不耐热，毒力较强。内毒素是细菌被破坏后，从菌体内释出的有毒物质，为脂多糖，大多耐热，毒力亦较强。

三、病因及发病机制

1.细菌的致病力

(1)细菌的致病力：在于内毒素和外毒素，革兰氏阳性菌产生的酶和蛋白质，具有很强的毒力，如溶血毒素、肠毒素、红疹毒素、剥脱性毒素。革兰氏阴性菌的内毒素能损伤心肌、血管内皮激活补体系统、激肽系统、凝血及纤溶系统等，导致微循环障碍、感染性休克和DIC。

(2)致病菌入侵途径：各种病原菌的入侵途径及特点有所不同。大肠杆菌及某些革兰氏阴性杆菌败血症多继发于胆道、肠道或泌尿生殖道炎症。金黄色葡萄球菌败血症多来自皮肤化脓性炎症、烧伤创面感染、肺炎、中耳炎、口咽部炎症及女性生殖道炎症。凝团肠杆菌等多由输液污染入侵。绿脓杆菌败血症常继发于尿路、呼吸道及皮肤创面感染，也常发生于血液病及恶性肿瘤的病程中。厌氧菌败血症常来自肠道、腹腔及女性生殖道炎症。真菌败血症多继发于口腔、肠道及呼吸道感染。

2.人体的免疫防疫反应

机体的免疫防疫功能缺陷是败血症的重要成因。免疫功能正常时，机体可以迅速消灭侵入的病原菌，而当局部和全身的免疫力下降时，都容易发生败血症。

(1)皮肤与黏膜屏障：皮肤与黏膜是人体表面的天然屏障，可阻止病原菌的侵入，皮肤还能分泌如乳酸、脂肪酸、溶菌酸等抑菌或杀菌物质。当皮肤黏膜有破损或发生化脓性炎症时，细菌则容易侵入体内，例如严重烧伤造成皮肤大面积创面，加上血浆渗出有利于细菌繁殖与入侵；挤压皮肤疖肿或痤疮也易引起败血症。

(2)机体免疫防御功能：人体的免疫反应可分为非特异性免疫反应及特异性免疫反应两种，后者又可分为细胞免疫与体液免疫两方面。当机体免疫功能下降时，不能充分发挥其吞噬杀灭细菌的作用，即使入侵的细菌量较少，致病力不强也能引起败血症。人体免疫功能不足的因素主要有：①先天性免疫功能不足，如原发性低丙种球蛋白血症；②婴幼儿的神经系统未发育完善，免疫功能不足，加之皮肤黏膜屏障功能差，因而发生败血症的比率较高；③各种严重的慢性疾病如糖尿病、肝硬化、肾病综合征、血液病及恶性肿瘤等由于代谢紊乱、免疫球蛋白合成减少、网状内皮细胞系统功能低下及粒细胞吞噬功能减弱等原因，常易发生感染及败血症；肝硬化患者因有侧支循环形成，从肠道进入门静脉的病原菌可不经肝脏直接进入体循环引起败血症；④免疫抑制剂的应用，如肾上腺皮质激素、抗代谢药、抗肿瘤药物及放射治疗等均可降低免疫功能，使患者较易发生败血症。

(3)医源性感染：随着各种诊疗技术在临床应用的增多，治疗方法的不断更新，各种病原菌尤其是条件致病菌所引起的医源性感染也逐渐增多。例如抗生素的广泛使用及不合理使用，使得正常菌群的生长受到抑制，而耐药菌株增多，容易发生耐药菌败血症或真菌败血症；各种手术操作及内窥镜检查、静脉插管、血液透析或腹膜透析、人工瓣膜等装置的放置，以及静脉输液、输血等诊疗技术操作的开展增加了细菌进入血循环的机会。

四、病理

因致病菌种类、病程长短、有无原发病灶及迁徙病灶等而异。细菌毒素播散至全身，可引起各组织及脏器中毒性改变，细胞浊肿、灶性坏死、脂肪变性及炎性细胞浸润。皮肤、黏膜、胸膜及心包等处可有出血点，亦可出现皮疹。病原菌本身可特别集中于某些组织，造成局部迁徙性病灶如脑膜炎、肺炎、心内膜炎、肝脓肿、脑脓肿及皮下软组织脓肿等。单核-巨噬细胞系统增生活跃，肝脾常肿大。骨髓粒系增生。某些疾病(如血液病)由于免疫功能受抑制，发生败血症时炎症反应弱，病变常以充血、坏死为主。

五、临床表现

败血症在临床上无明确的潜伏期。

值得注意的是，在所有败血症病例中，院内感染所致的败血症占发病数的2/3，而院外感染造成者占1/3。虽近20年来采用各种措施如一次性注射器、输液管、吸痰管、导尿管等的使用，必要的隔离和广谱抗生素的应用，但院内感染败血症发生率未见下降。

1.败血症的主要临床表现

(1)毒血症症状：起病急骤，畏寒、高热，多为弛张热型或间歇热型，也有稽留热和不规则热，伴有寒战、出汗，但出汗后症状不见缓解。皮疹、关节疼痛、无力和食欲下降，脉搏和呼吸增快。有些患者有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状，重者表现为感染性休克、DIC、中毒性心肌炎、中毒性肝炎、中毒性脑病。

(2)皮疹：分布于躯干、四肢、眼结膜、口腔黏膜等处，表现为瘀点、荨麻疹、猩红热样皮疹、脓疱疹。以球菌感染多见。坏死性皮疹见于铜绿假单胞菌败血症。

(3)关节症状：表现为关节红肿、疼痛、活动受限，少数有关节腔积液积脓，多见于革兰氏阳性球菌和产碱杆菌。

(4)肝脾肿大：一般为轻度肿大，当发生中毒性肝炎或肝脓肿时可明显肿大，并且有明显压痛，可以出现黄疸。

(5)迁徙性损害：因为细菌栓子的播散而致其他部位的感染，多见于化脓性球菌、厌氧菌所致的败血症。

2.不同病原菌所致败血症的临床特点

(1)金黄色葡萄球菌败血症：原发病灶常为疖、痈、皲裂等皮肤及伤口感染。从口腔黏膜及呼吸道入侵者多数为机体防御功能低下者的医院内感染。临床急起发病、寒战高热、皮疹形态多样化，可有瘀点、荨麻疹、猩红热样皮疹及脓疱疹等。关节症状比较明显，大关节疼痛，有时红肿。迁徙性损害是金黄色葡萄球菌败血症的特点，常见多发性肺部浸润，甚至形成脓肿，其次有肝脓肿、骨髓炎、关节炎、皮下脓肿等。有文献结合尸检报告，金黄色葡萄球菌败血症并发心内膜炎者可高达8％，由于急性心内膜炎可侵犯正常心瓣膜，病理性杂音的出现不及亚急性者多，因此，如发热不退，有进行性贫血、反复出现皮肤瘀点、有内脏血管栓塞、血培养持续阳性等，应考虑心内膜炎的存在。须进一步做超声心动图等检查以明确诊断。感染性休克较少见。由于甲氧西林耐药菌株及医院内感染逐年增多，20世纪80年代末期以来，金黄色葡萄球菌败血症的发病率升高。

(2)革兰氏阴性杆菌败血症：常从泌尿生殖道、肠道(特别是下消化道)或胆道入侵。肺炎杆菌及绿脓杆菌也常从呼吸道入侵。病前一般健康情况较差，多数伴有各种影响机体免疫功能的原发病，因此多见于医院内感染。部分病人可有体温不升、双峰热、相对缓脉等，40％左右的病人可发生休克，有低蛋白血症者更易发生。严重者出现多脏器功能损害，有心律紊乱、心力衰竭、ARDS、急性肾功能衰竭、DIC等，病情危重。肺炎杆菌败血症并可出现迁徙性病灶。绿脓杆菌败血症继发于恶性肿瘤、淋巴瘤、白血病者尤为多见，临床表现较一般革兰氏阴性杆菌败血症凶险，可有较特征性中心坏死性皮疹，休克、DIC、黄疸等的发病率均较高。

(3)表面葡葡球菌败血症：血浆凝固酶阴性的表面葡萄球菌正常存在于人体皮肤、黏膜表面。早年忽视此菌的致病性。20世纪60年代以后发现表葡菌败血症逐渐增多，可占败血症总数的10％～15％，尤其多见于大医院的院内感染，常见于体内异物留置者，如静脉导管、人工关节、人工瓣膜、起搏器等。表葡菌可粘附于人工假体装置及导管表面并繁殖，且分泌一种粘液状物质(slimelibe)并覆盖在表面而影响吞噬细胞及抗菌药物的作用。当人体接受广谱抗菌药物治疗时，呼吸道及肠道中此菌的数目增多，可导致双重感染性败血症。表面葡萄球菌十分耐药，耐甲氧西林的菌株(MRSE)多见，病死率可达30％以上。

由于表葡菌为正常皮肤表面的细菌，因此，血培养阳性常难以鉴别是污染或感染而致。如患者有人工假体装置或免疫缺陷者，应多考虑感染，如假体装置局部疼痛、有压痛、导管进入皮肤处有红肿，人工关节功能障碍、人工瓣膜者有新出现的心脏杂音或多发性血栓形成，都是感染的有力证据。

(4)肠球菌败血症：其发病率在近30年来明显增高，在医院内感染的败血症中可占10％左右，泌尿生殖道是常见的入侵途径，也易发生于消化道肿瘤及腹腔感染的病人。由于易伴发心内膜炎，且对多种抗菌药物耐药，病情多危重。

(5)厌氧菌败血症：厌氧菌正常存在于人类口腔、肠道、泌尿道及生殖道中，人体对厌氧菌感染的防御是组织中正常氧化还原电势。当皮肤黏膜破损时厌氧菌易于入侵，如有组织缺氧坏死，则氧化还原电势下降，细菌易于生长繁殖而扩散。厌氧菌产生的外毒素可导致溶血、黄疸、发热、血红蛋白尿、肾功能衰竭等；所产生的肝素酶可使肝素降解而促凝，有利于脓毒性血栓形成、脱落后致迁徙性病灶。厌氧菌常从肠道的肿瘤、憩室炎以及女性生殖道、褥疮溃疡坏疽处入侵，从肠道入侵者多为脆弱拟杆菌。从生殖道入侵者也可为厌氧链球菌。厌氧菌常与其他需氧菌同时感染。临床表现毒血症状重，可有高热、黄疸、休克、扩散性血管内凝血、迁徒性病灶、脓毒性血栓性静脉炎、心内膜炎等。病变组织有脏而臭的分泌物，含有气体，并可有假膜形成。

(6)真菌性败血症：近年来发病率明显增高，大多数病例发生在机体防御功能低下者的医院内感染，常见于长期接受广谱抗生素治疗后的内源性感染及静脉插管输液、透析疗法、肿瘤及白血病的化疗者，多数伴有细菌感染。一般发生在严重原发疾病的病程后期，病情进展缓慢，临床表现的毒血症状可较轻而被原发疾病及同时存在的细菌感染掩盖，相当一部分病人在尸检时始获确诊。真菌性败血症为扩散型，病变累及肝、脾、肺、心内膜等，有助于诊断。当免疫缺陷者的感染应用了足量广谱抗菌素后，未见好转时须考虑有真菌感染。除血培养外，痰、尿、咽拭子等培养常可获同一真菌。

(7)其他：单核细胞增多性李氏忒菌是革兰氏阳性小杆菌，其引起的败血症常见于新生儿、老年人、孕妇和免疫功能缺陷者。动物是重要的储存宿主，健康带菌者可能是本病主要的传染源，通过粪-口途径传播。孕妇受染后可通过胎盘或产道传播给胎儿或新生儿，前者引起流产，后者导致新生儿严重的全身扩散性感染。成人败血症常与脑膜炎同存。临床表现无特殊，但有时体温稽留，颇似伤寒，也有合并心内膜炎的报告。

JK组棒状杆菌败血症是1976年初次发现的，住院病人，特别是白血病化疗等粒细胞减少者可有40％皮肤带菌。由于JK组棒状杆菌对青霉素、头孢霉素、氨基甙类等抗生素均耐药，因此感染易发生在粒细胞减低而又应用广谱抗生素的患者中，也可由静脉导管带入感染。近年来发现婴幼儿鼠伤寒沙门氏菌败血症的病死率高达40％，以腹泻为早期症状，以后有多脏器损害，出现休克、DIC、呼吸衰竭、脑水肿等临床表现，40％以上为院内感染。

淋菌性败血症多为女性，常在月经期和妊娠期发生。可有间隙性发热、寒战和关节疼痛。在四肢远端及关节附近常出现皮疹，可有红斑、水疱、脓疱等损害，周围有红晕。可伴有脑膜炎、心内膜炎和心包炎等严重疾患。

3.不同临床类型的败血症

(1)新生儿败血症：新生儿易患败血症原因有自身抵抗力差、防御能力低，表现为细胞免疫功能不完善，体液中免疫球蛋白IgM、IgA含量低，加之白细胞吞噬能力低，机体局限细菌能力差，补体成分及活性低下，不能有效地协助杀灭细菌，另外出生后头几天患儿脐部未愈合均是细菌进入血中的入口。另外如果怀孕的母亲有细菌感染，也可通过血液引起胎儿感染。如果孕妇生产时间过长，早破水，细菌也可通过母亲产道污染羊水，小儿吸入或咽下被污染的羊水都可受感染。最常见的细菌是金黄色葡萄球菌，其次是大肠杆菌。近年来一些在正常时不会发病，但在身体抵抗力下降时尤其新生儿可致病的细菌如表面葡萄球菌、肠球菌等杂菌感染有上升趋势。

新生儿败血症的表现比较特殊，初期往往不明显，易被忽略。如果患儿出现“三少”，即少吃或吸吮无力，少哭或哭声低，少动或全身虚弱；“二不”即体温不稳定或随外界温度波动，体重不增；“一低下”即反应能力低下或精神萎靡中的一项或一项以上，有可疑感染病史，局部有感染病灶，应考虑本病。部分患儿表现为发热、烦躁不安、抽搐、面色青灰、拒奶、吐奶、腹胀、黄疽持续不退或退而复现、肝脾肿大等，严重者并发化脓性脑膜炎、肺炎、脓气胸、肝脓肿。坏死性小肠结膜炎，病死率较高。新生儿败血症的预后，与诊断早晚，是否及时、恰当、彻底治疗有密切关系。早诊断、早治疗，大部分能治愈；反之，病情危重，延误病情及诊断，病死率较高。新生儿败血症如果不能及时、彻底地治疗，可能导致高胆红素血症，甚至发生核黄疸及化脓性脑膜炎，均可影响小儿智力发育。

(2)老年人败血症：以革兰氏阴性杆菌引起者为多，肺部感染后发生败血症的机会较青年人多。从褥疮入侵者也不少，病原多数为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等，厌氧菌不应忽视。易发生心内膜炎。预后较差。

(3)烧伤后败血症：常于烧伤后36小时组织液由外渗开始回收时细菌随之而入。国内有人对1 800余例烧伤病人进行了调查，败血症发生率为2.5％，多发生于急性感染期(23.4％)、创面修复期(42.5％)和残余创面期(24.1％)。耐药的金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌是其顽固的病原，且可常发生混合感染。临床表现较一般败血症为重，可出现过高热、休克、中毒性心肌炎、中毒性肝炎等，部分病人可有体温不升。病死率较高。

(4)医院内感染败血症：近年来发病率在逐年增加，占败血症总数的30％～60％，其中绝大多数有严重的基础疾病，如各种血液病、慢性肝肾疾病、肿瘤等。部分为医源性感染，如继发于免疫抑制剂的应用、气管切开、导尿、静脉输液、透析疗法和各种手术等。常见的病原菌为表面葡葡菌球、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、不动杆菌等。由于病人的基础健康情况差，免疫功能缺陷，感染往往危重，且耐药情况严重，治疗效果差。病死率可达40％～60％。

(5)其他：输液引起的败血症常与体液污染及留置导管有关。液体内细菌以肺炎杆菌及凝团肠杆菌生长最快，24小时内细菌数可达105／ml(>106ml时液体可变混浊)。静脉高营养液中含有丰富的葡萄糖，真菌易于生长。全血则因存在抗体且保存于低温，细菌不易生长，若发生污染则多为耐药细菌，如大肠杆菌或绿脓杆菌，病情极为严重。输血小板由于操作过程复杂，且贮存于25℃，因此污染的机会多。与留置导管相关的感染有三种类型，即①导管插入处的蜂窝组织炎；②感染性血栓性静脉炎；③无症状的导管内细菌寄生。三种均可致败血症。病原菌以葡萄球菌为最多，革兰氏阴性杆菌及念珠菌等也可见。

六、诊断

临床表现凡有不明原因的急性高热、寒战，白细胞总数有中性粒细胞显著增高而无局限于单一系统的症状与体征时，应考虑败血症的可能。凡新近有皮肤局部炎症，或挤压疖疮史，或有尿路、胆道、呼吸道等处感染，治疗后仍不能控制体温者应高度怀疑败血症的可能。若病程中出现瘀点、肝脾肿大、迁徙性脓肿、感染性休克等，则败血症诊断基本确立。仔细询问病史、认真体格检查既有助于确立诊断，又可发现原发病灶，并由原发病灶的部伴及性质推测出病原菌的种类，利于治疗。

七、实验室检查

1.血象

白细胞总数大多显著增高，达(10～30)×10^9
/L，中性粒细胞百分比增高，多在80%以上，可出现明显的核左移及细胞内中毒颗粒。少数革兰氏阴性败血症及机体免疫功能减退者白细胞总数可正常或稍减低。

2.中性粒细胞四唑氮蓝(NBT)试验

此试验仅在细菌感染时呈阳性，可高达20%以上(正常在8%以下)，有助于病毒性感染和非感染性疾病与细菌感染的鉴别。

3.病原学检查

(1)细菌培养：血培养及骨髓培养阳性是确诊的主要依据，后者阳性率更高。为获得较高的阳性率，应尽可能在抗生素使用之前及寒战、高热时采集标本，反复多次送检，每次采血5～10ml。有条件宜同时做厌氧菌、真菌培养。对已使用抗生素治疗的患者，采血时间应避免血中抗生素高峰时间，或在培养基中加入适当的破坏抗生素的药物如青霉素酶、硫酸镁等或做血块培养，以免影响血培养的阳性率。脓液或分泌物的培养有助于判断败血症的病原菌。细菌培养阳性时宜进行有关的抗生素敏感试验，以供治疗时选用适宜的抗菌药物。

(2)细菌涂片：脓液、脑脊液、胸腹水、瘀点等直接涂片检查，也可检出病原菌，对败血症的快速诊断有一定的参考价值。

4.其他检查

鲎试验(limulus lysate test，LLT)是利用鲎细胞溶解物中的可凝性蛋白，在有内毒素存在时可形成凝胶的原理，测定各体液中的内毒素，阳性时有助于革兰氏阴性杆菌败血症的诊断。气相色谱法可用于厌氧菌的鉴定与诊断。

八、鉴别诊断

1.革兰氏阳性球菌与革兰氏阴性杆菌败血症的鉴别(见表7-4-2)

表7-4-2　  革兰氏阳性球菌与革兰氏阴性杆菌败血症的鉴别要点

2.与其他疾病的鉴别

(1)粟粒性结核：多有结核史或阳性家族史；起病较缓，持续高热，毒血症症状较败血症为轻；可有气急、紫绀及盗汗；血培养阴性；起病2周后胸部X线拍片可见均匀分布的粟粒型病灶。

(2)疟疾：虽有寒战、高热，但有明显的间歇缓解期，恶性疟发热、寒战多不规则，但白细胞总数及中性粒细胞分类不高；血培养阴性；血液及骨髓涂片可找到疟原虫。

(3)大叶性肺炎：病前常有受寒史；除寒战、高热外，尚有咳嗽、胸痛、咳铁色痰等呼吸道症状；体检肺部有实变征；胸片示大片炎性阴影；血培养阴性。某些败血症常继发于肺炎病变基础上，此时血培养可发现阳性致病菌。

(4)伤寒与副伤寒：某些革兰氏阴性败血症的临床表现类似伤寒、副伤寒，也有发热、相对缓脉、肝脾肿大、白细胞总数不高等改变，但伤寒、副伤寒发热多呈梯形上升，一周后呈稽留热，有特殊的中毒症状如表情淡漠、听力下降等，起病后第6日可出现玫瑰疹。白细胞总数下降明显，中性粒细胞减少，肥达氏反应阳性，血及骨髓培养可发现致病菌。

(5)恶性组织细胞增多症：多见于青壮年，有持续不规则发热伴恶寒，常出现消瘦、衰竭、贫血，有肝脾及淋巴结肿大，出血倾向较明显。白细胞总数明显减少。血培养阴性。抗生素治疗无效。血液和骨髓涂片、淋巴结活检可发现恶性组织细胞。

(6)变应性亚败血症：属变态反应性疾病，青少年多见。具有发热、皮疹、关节痛和白细胞增多四大特点，临床表现酷似败血症。患者发热虽高，热程虽长，但中毒症状不明显，且可有缓解期。皮疹呈多形性，可反复多次出现。血象白细胞及中性分类增高，但嗜酸粒细胞多不减少。多次血培养阴性。抗生素治疗无效。肾上腺皮质激素及消炎痛治疗有效。

(7)其他：尚需与深部淋巴瘤、系统性红斑狼疮、布氏杆菌病、风湿病、病毒性感染及立克次体病等相鉴别。

九、治疗及预后

败血症是一种复杂的、可累及各组织、脏器的全身性感染。治疗上除应积极抗感染、治疗原发病和调节免疫状况外，尚须治疗由败血症所致的感染性休克、DIC、心肾功能不全等并发症。

1.一般治疗和对症治疗

卧床休息，加强营养，补充适量维生素。加强护理，尤其是口腔的护理，以免发生真菌性口腔炎。维持水、电解质及酸碱平衡。必要时给予输血、血浆、白蛋白和丙种球蛋白。高热时可给予物理降温，烦躁者给予镇静剂等。中毒症状严重、出现感染性休克及DIC者，在有效的抗菌药物治疗的同时可给予短期(3～5天)肾上腺皮质激素治疗。

2.病原治疗

(1)抗菌药物应用原则和方法：及时选用适当的抗菌药物是治疗的关键。应注意早期、足量并以杀菌剂为主；一般两种抗菌药物联合应用，多静脉给药；首次剂量宜偏大，注意药物的半衰期，分次给药；疗程不宜过短，一般三周以上，或热退后7～10天方可酌情停药；有迁徙病灶时，疗程应延长；观察治疗效果除可根据临床反应外，也可进行杀菌试验，凡血清杀菌效价(血清具有杀菌效果的最高稀释倍数)＞1∶8提示用药恰当，＜1∶4则应调整用药。

(2)抗菌药物的选择：

①初步考虑为败血症，病原菌不能确定时，可先选用兼顾革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌的抗菌谱较广的药物，在血培养结果尚未出报告前，可经验性应用抗生素，临床首先根据病人的症状体征先用一种或两种抗生素，如果是化疗后白细胞很低者，常出现口腔霉菌(念珠菌)感染和铜绿假单胞菌败血症，可用头孢他定加氟康唑静滴。如果是手术后，先有肺部感染再发生败血症要考虑大肠杆菌或肺炎雷白杆菌感染，由于这两种细菌会产生超广谱酶(ESBL)，对第三代头孢菌素耐药，可用伊米配能(美洛配能)或β内酰胺类加上β内酰胺酶抑制剂如舒巴坦/头孢哌酮(舒普深)或羟氨苄青霉素(安灭菌)，对重症患者可联合应用萘替米星。如症状好转可继续用，如不见改善则待细菌培养结果报告后，再根据药敏试验改用对之敏感的抗生素。如患者有糖尿病，先有皮肤感染或静脉炎再发生败血症，则要考虑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染,应选用万古霉素。

②诊断已基本明确，病原菌无法在短期内查明，而病情又较危重需迅速加以控制者，可根据患者年龄、原发性质、机体免疫状况、细菌可能入侵的途径及流行病学资料初步估计病原菌种类，选用适当的抗菌药物。如有皮肤感染或疖肿挤压史，或出现脓疱疹时，推测病原菌可能为金黄色葡萄球菌，可选用苯唑青霉素或头孢菌素类加庆大霉素或丁胺卡那等；有皮肤创面出现中心坏疽性皮疹而疑为绿脓杆菌败血症时，可选用氨基甙类或氧哌嗪青霉素加头孢菌素等抗菌药物；中性粒细胞减少者宜选用氨基甙类，与羧苄青霉素或头孢菌素类联用。

③细菌培养已阳性，病原菌明确时，可按药敏试验选用适当的抗菌药物。

3.局部病灶的处理

化脓性病灶不论原发性或迁徙性，均应在使用适当、足量抗生素的基础上及时行穿刺或切开引流。如有脓肿必须引流并同时用抗生素，原因是抗生素不是万能的，脓肿不引流不能解决问题。广谱抗生素应用时间过长，容易出现菌群失调，发生真菌感染，使治疗复杂化。有些医师怕感染复发或再燃，如果再发热可以再用同样抗生素，因为用药时间短还不会产生耐药性。化脓性胸膜炎、关节脓肿等可在穿刺引流后局部注入抗菌药物。胆道及泌尿道感染有梗阻时应考虑手术治疗。

4.某些生物制剂的应用

如丙种球蛋白、免疫增强剂、血浆。

十、预防

(1)加强劳动保护，避免外伤及伤口感染，保护皮肤及黏膜的完整与清洁。皮肤疖、疮处切忌针挑或挤压。

(2)做好医院各病房的消毒隔防工作，防止致病菌及条件致病菌在医院内的交叉感染。慢性带菌的医护人员应暂调离病房并给予治疗。

(3)合理使用抗菌药物及肾上腺皮质激素，注意防止菌群失调。出现真菌和其他耐药菌株的感染时，应及时调整治疗。

(4)在进行各种手术、器械检查、静脉穿刺、留置导管等技术操作时，应严格消毒，注意无菌操作。

(5)及早发现原发或迁徙病灶，必要时进行外科治疗。积极控制、治疗白血病、糖尿病、慢性肝病等各种易导致感染的慢性病。

(杨丽华)

第十节  感染性休克

一、定义或概述

感染性休克(septic shock)是由微生物及其毒素等产物作为动因直接或间接地引起急性微循环灌注不足，导致组织缺氧、代谢和功能障碍、细胞损害甚至多器官功能衰竭的危重综合征。

二、病因学

1.病原菌

感染性休克的常见致病菌为革兰氏阴性细菌，如肠杆菌科细菌(大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌等)；不发酵杆菌(假单胞菌属、不动杆菌属等)；脑膜炎球菌；类杆菌等。革兰氏阳性菌，如葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、梭状芽胞杆菌等也可引起休克。某些病毒性疾病，如流行性出血热，其病程中也易发生休克。某些感染，如革兰氏阴性细菌败血症、暴发性流脑、肺炎、化脓性胆管炎、腹腔感染、菌痢(幼儿)易并发休克。

2.宿主因素

原有慢性基础疾病，如肝硬化、糖尿病、恶性肿瘤、白血病、烧伤、器官移植以及长期接受肾上腺皮质激素等免疫抑制剂、抗代谢药物、细菌毒类药物和放射治疗，或应用留置导尿管或静脉导管者可诱发感染性休克。因此本病较多见于医院内感染患者，老年人、婴幼儿、分娩妇女、大手术后体力恢复较差者尤易发生。

3.特殊类型的感染性休克

中毒性休克综合征(toxic shock syndrome，TSS)是由细菌毒素引起的严重症候群。最初报道的TSS是由金黄色葡萄球菌所致，近年来发现类似症候群也可由链球菌引起。金黄色葡萄球菌TSS是由非侵袭性金黄色葡萄球菌产生的外毒素引起。首例报道于1978年。早年多见于应用阴道塞的经期妇女，有明显的地区性分布，主要见于美国，其次为加拿大、澳大利亚及欧洲某些国家。随着阴道塞的改进，停止使用高吸水性阴道塞后，金黄色葡萄球菌TSS发病率已明显下降；而非经期TSS增多，其感染灶以皮肤和皮下组织、伤口感染居多，其次为上呼吸道感染等，无性别、种族和地区特点。国内所见病例几乎均属非经期TSS。从患者的阴道、宫颈局部感染灶中可分离得金黄色葡萄球菌，但血培养则阴性。从该非侵袭性金黄色葡萄球菌中分离到致热原性外毒素C(PEC)和肠毒素F(SEF)，统称为中毒性休克综合征毒素1(TSST-1)，被认为与TSS发病有关。用提纯的TSST-1注入动物，可引起类似人类TSS的症状。TSS的主要临床表现为急起高热、头痛、神志模糊、猩红热皮疹，1～2周后有皮肤脱屑(足底尤著)、严重低血压或直立性晕厥。常有多系统受累现象，包括：胃肠道(呕吐、腹泻、弥漫性腹痛)、肌肉(肌痛、血CPK增高)、黏膜(结膜、咽、阴道)充血以及中枢神经系统(头痛、眩晕、定向力障碍、神志改变等)、肝脏(黄疸、ALT和AST值增高等)、肾脏(少尿或无尿、蛋白尿、血尿素氮和肌酐增高等)、心脏(可出现心力衰竭、心肌炎、心包炎和房室传导阻滞等)、血液(血小板降低等)。经期TSS患者阴道常有排出物，宫颈充血、糜烂，附件可有压痛。约3%复发。

链球菌TSS(STSS)亦称链球菌TSS样综合征(TSLS)。自1983年起北美及欧洲相继报道了A组链球菌所致的中毒性休克综合征(STSS)。主要致病物质为致热性外毒素A(SPEA)，SPEA作为超抗原(superantigen，SAg)刺激单核细胞产生肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1)，并可直接抑制心肌，引起毛细血管渗漏而导致休克。国内于1990年秋至1991年春在长江三角洲某些地区(海安、无锡等)发现猩红热样疾病暴发流行，为近数十年来所罕见。起病急骤，有畏寒、发热、头痛、咽痛(40%)、咽部充血、呕吐(60%)、腹泻(30%)。发热第二天出现猩红热样皮疹，恢复期脱屑、脱皮。全身中毒症状严重，近半数有不同程度的低血压，甚至出现昏迷。少数有多器官功能损害。从多数患者咽拭培养中分离得毒力较强的缓症链球菌(streptococcus mitis)。个别病例血中亦检出相同致病菌，但未分离得乙型溶血性链球菌。从恢复期患者血清中检出相应抗体。将分离得的菌株注入兔或豚鼠皮下可引起局部肿胀及化脓性损害，伴体温升高。经及时抗菌(用青霉素、红霉素或克林霉素等)以及抗体休克治疗，大多数患者恢复。

三、发病机理及病理

感染性休克的发病机理极为复杂。20世纪60年代提出的微循环障碍学说，为休克的发病机理奠定了基础，目前的研究已深入到细胞和分子水平。微生物及其毒素和胞壁组分(如脂多糖、LPS等)激活机体的各种应答细胞(包括单核-巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等)以及体液系统(如补体、激肽、凝血和纤溶等系统)产生各种内源性介质、细胞因子等，在发病中起重要作用。感染性休克是多种因素互相作用、互为因果的综合结果。

1.微循环障碍的发生与发展

在休克发生发展过程中，微血管容积的变化可经历痉挛、扩张和麻痹三各个阶段，亦即微循环的变化包括缺血缺氧期、瘀血缺氧期和弥散性血管内凝血(DIC)期三个阶段:

(1)缺血缺氧期：此期微循环改变的特点为：除心、脑血管外，皮肤及内脏(尤其是腹腔内脏)微血管收缩，微循环灌注减少，毛细血管网缺血缺氧，其中流体静压降低，组织间液通过毛细血管进入微循环，使毛细血管网获部分充盈(自身输液)。参与此期微循环变化的机制主要有交感-肾上腺素髓质系统释放的儿茶酚胺、肾素-血管紧张素系统、血管活性脂(胞膜磷脂在磷脂酶A2作用下生成的生物活性物质，如血小板活化因子、PAF；以及花生四烯酸代谢产物，如轿栓素A2、AxA2和白三烯、Leucotreine，LT)等。

(2)瘀血缺氧期：此期的特点是无氧代谢产物(乳酸)增多，肥大细胞释放组胺和缓激肽形成增多，微动脉与毛细血管前括约肌舒张，而微静脉持续收缩，白细胞附壁粘着、嵌塞，致微循环内血流瘀滞，毛细血管内流体静压增高，毛细血管通透性增加，血浆外渗、血液浓缩。有效循环血量减少，回心血量进一步降低，血压明显下降。缺氧和酸中毒更明显。氧自由基生成增多，引起广泛的细胞损伤。

(3)微循环衰竭期：血液不断浓缩、血细胞聚集、血液粘滞性增高，又因血管内皮损伤等原因致凝血系统激活而引起DIC、微血管床堵塞、灌流更加减少、加之出血等，导致多器官功能衰竭，使休克难以逆转。

根据血流动力学改变，感染性休克可分为高动力学型(高排低阻型)和低动力学型(低排高阻型)，前者如不及时纠正，最终发展为低动力型。高动力型休克的发生可能与组胺、缓激肽的释放以及动-静脉短路开放、构成微循环的非营养性血流通道，血液经短路回心，心构成输出量可正常，甚或增加，而内脏微循环营养性血流灌注则减少；内毒素激活组氨酸脱羟酶、加速组胺的生成，肥大细胞释放组胺增加；加上内毒素对血管平滑肌胞膜的直接损伤作用导致胞膜正常运转钙离子的能力降低而使血管张力降低等有关。低动力型休克的发生与α受体兴奋有关。

2.休克的细胞机理

微循环障碍在休克的发生中固然重要，但细胞的损伤可发生在血流动力学改变之前，亦即细胞的代谢障碍可为原发性，可能由内毒素直接引起。细胞膜功能障碍出现最早。胞膜损伤使膜上的Na+
-K+
-ATP酶运转失灵，致细胞内Na+
增多、K+
降低，细胞出现水肿。线粒体是休克时最先发生变化的细胞器，当其受损后可引起下列变化：①其呼吸链功能发生障碍，造成代谢紊乱；②其氧化磷酸化功能降低，致三羧酸循环不能正常运行，ATP生成减少，乳酸积聚；③胞膜上的离子泵发生障碍，细胞内外Na+
、K+
、Ca2+
、Mg2+
等离子浓度差转移，K+
和Ca2+
从线粒体丢失，胞浆内Ca2+
增多，激活胞膜上的磷脂酶A2，使胞膜磷脂分解，造成胞膜损伤，其通透性增高，Na+
和水进入线粒体，使之肿胀、结构破坏。溶酶体含多种酶，为细胞内主要消化系统，休克时溶酶体膜通透性增高。溶酶释出，造成细胞自溶死亡。内毒素除可激活体液系统外，亦可直接作用于各种反应细胞产生细胞因子和代谢产物：①内皮细胞：造成细胞毒反应(NO)等；②中性粒细胞：使之趋化聚集、起调理和吞噬作用；合成PAF、TxA2、前列腺素(PGE)、LTB4等；释放氧自由基、溶酶体酶、弹性蛋白酶等；③血小板：聚集、合成TxA2等；④单核巨噬细胞：释放肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、溶酶体酶、纤溶酶原前活化素等；⑤嗜碱细胞和肥大细胞：释放组胺、PAF、LT等；⑥脑垂体和下丘脑：分别释放ACTH、β内啡肽以及促甲状腺激素释放激素(TRH)等。TNF在休克中的重要性已受到广泛重视。TNF可与体内各种细胞的特异性受体结合，产生多种生理效应：TNF与IL-1、IL-6、IFN-γ、PAF等细胞因子有相互协同作用，在血管内皮细胞损伤中有重要意义，而转化生长因子(TGF-β_1
)则可减轻TNF等因子的作用。TNF可激活中性粒细胞和淋巴细胞等，使细胞膜上粘附蛋白的表达增加，白细胞与内皮细胞间的粘附力增强。内白细胞胞膜上粘附蛋白表达亦加强，造成内皮细胞损伤和通透性增高、促进血凝等。动物实验证明输注大剂量TNF后可产生似感染性休克的血流动力学以及血液生化和病理学改变，使动物迅速死亡。

3.休克时的代谢改变、电解质和酸碱平衡失调

在休克应激情况下，糖原和脂肪分解代谢亢进。初期血糖、脂肪酸和甘油三酯均增高；随休克进展糖原耗竭、血糖降低，胰岛素分泌减少、胰高血糖素则分泌增多。休克初期，由于细菌毒素对呼吸中枢的直接刺激或有效循环血容量降低的反射性刺激而引起呼吸增快、换气过度，导致呼吸性碱中毒；继而因脏器氧合血液灌注不足、生物氧化过程发生障碍、三羧酸循环被抑制、ATP生成减少、乳酸形成增多，导致代谢性酸中毒，呼吸深大而快；休克晚期，常因中枢神经系统或肺功能损害而导致混合性酸中毒，可出现呼吸节律或幅度的改变。ATP生成不足使细胞膜上钠泵运转失灵，致细胞内外离子分布失常：Na+
内流带入水，造成细胞水肿，线粒体明显肿胀、基质改变；K+
则流向细胞外；细胞内外Ca2+
的浓度有千倍之差，此浓度差有赖于胞质膜对Ca2+
的通透性和外泵作用得以维持，细胞膜受损时发生Ca2+
内流，胞浆内Ca2+
超载可产生许多有害作用，如活化磷脂酶A2，水解胞膜磷脂产生花生四烯酸，后者经环氧化酶和脂氧化酶代谢途径分别产生前列腺素(PGFα、PGE2、PGD2)、前列环素(PGI2)、TxA2和LT(LTB4、LTC4、LTD4、LTE4)等炎症介质，上述产物可影响血管张力、微血管通透性，并作用于血小板和中性粒细胞，引起一系列病理生理变化，在休克的发生发展中起重要作用。

4.休克时重要脏器的功能和结构改变

(1)肾脏：肾血管平滑肌动-静脉短路丰富。休克时肾皮质血管痉挛，而近髓质微循环短路大量开放，致皮质血流大减而髓质血流相对得到保证。如休克持续，则肾小管因缺血缺氧而发生坏死、间质水肿，易并发急性肾功能衰竭。并发DIC时，肾小球毛细血管丛有广泛血栓形成，造成肾皮质坏死。

(2)肺：休克时肺循环的改变主要为肺微血管收缩、阻力增加，动-静脉短路大量开放，肺毛细血管灌注不足，肺动脉血未经肺泡气体交换即进入肺静脉，造成通气与灌流比例失调和氧弥散功能障碍。PO_2

下降，而致全身缺氧。此种情况被称为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。中性粒细胞被认为是ARDS发病的重要因素。补体激活产物C5a
吸引中性粒细胞聚集于肺循环，并粘附于肺毛细血管内皮表面，释放多种损伤性介质，如蛋白溶解酶、弹性蛋白酶、胶原酶、花生四烯酸代谢产物(前列腺素、TxA2、LT等)、氧自身基等，损伤肺实质细胞、内皮细胞、纤维母细胞等，使肺泡毛细血管通透性增加、血浆外渗而致间质水肿。TNF、IL-1细胞因子的释放也导致中性粒细胞趋化和肺内瘀滞，并增加其与内皮细胞的粘附力。在缺血缺氧的情况下，肺泡表面活性物质分泌减少、肺顺应性降低，易引起肺不张，亦可使肺泡上皮与毛细血管内皮肿胀，加重肺泡通气与灌流间比例失调。休克时血浆纤维连结素(fibronectin,Fn)常因合成减少、降解加速以及消耗增多而降低，可引起肺泡毛细血管膜结构缺陷，以及细菌、毒素、纤维蛋白降解产物难以清除，亦有利于ARDS的产生。

(3)心脏：心脏耗氧量高，冠状血管灌流量对心肌功能影响甚大。动脉压显著降低、舒张压降至5.3kPa以下时，冠状动脉灌注量大为减少。心肌缺血缺氧，亚细胞结构发生明显改变，肌浆网摄钙能力减弱，肌膜上Na+
-K+
-ATP酶和腺苷酸环化酶活性降低，代谢紊乱、酸中毒、高钾血症等均可影响心肌功能。心肌抑制因子以及来自脑垂体的β内啡肽等对心血管系统有抑制作用。心肌缺血再灌注时产生的氧自由基亦可引起心肌抑制与损伤。尽管休克时心搏出量可以正常，但心室功能失常、心脏喷射分数降低、心室扩张。心肌纤维可有变性、坏死和断裂、间质水肿。并发DIC时，心肌血管内有微血栓形成。

(4)肝脏：肝脏受双重血液供应。门脉系统的平滑肌对儿茶酚胺非常敏感，此外门脉系统血流压差梯度小，流速相对缓慢，故休克时肝脏易发生缺血、血液瘀滞与DIC。肝脏为机体代谢、解毒和凝血因子与纤溶原等的合成器官，持久缺氧后肝功能受损，易引起全身代谢紊乱和乳酸盐积聚、屏障功能减弱和DIC形成，常使休克转为难治。肝小叶中央区肝细胞变性、坏死，中央静脉内有微血栓形成。

(5)脑：脑组织需氧量很高，其糖原含量甚低，主要依靠血流不断供给。当血压下降至7.9kPa(60mmHg)以下时，脑灌流量即不足。脑缺氧时，星形细胞首先发生肿胀而压迫血管，血管内皮细胞亦肿胀，造成微循环障碍和血液流态异常而加重脑缺氧。ATP贮存量耗尽后其钠泵作用消失而引起脑水肿。如短期内不能使脑循环恢复，脑水肿继续发展则较难逆转。

(6)其他：肠道交感神经分布丰富，在休克时其血液循环消减，肠黏膜缺血、损伤，继而水肿、出血。细菌入侵、内毒素进入血循环使休克加重。此外组氨酸脱羧酶活化释放组胺，导致腹腔内脏和门脉血管床瘀血，血浆渗漏而加重休克。严重缺血缺氧时胰腺溶酶体释出蛋白溶解酶而造成严重后果。

四、临床表现

1.意识和精神状态(反映中枢神经系统的血流量)

经初期的躁动后转为抑郁淡漠，甚至昏迷，表明神经细胞的反应性兴奋转抑制。

2.呼吸频率和幅度(反映是否存在酸碱平衡失调或肺和中枢神经功能不全)

初期即有呼吸增快、换气过度，后出现呼吸困难和紫绀，肺底可闻细罗音或呼吸音减低，可并发肺水肿或ARDS。

3.皮肤色泽、温度和湿度(反映外周围血流灌注情况)

皮肤苍白、紫绀伴斑状收缩，微循环灌注不足。甲床毛细血管充盈情况亦可作为参考。如前胸或腹壁出现瘀点或瘀斑，提示有DIC可能。

4.颈静脉和外周静脉充盈情况

静脉萎陷提示血容量不足，充盈过度提示心功能不全或输液过多。

5.脉搏

在休克早期血压尚未下降之前，脉搏多已见细速，甚至摸不清。随着休克好转，脉搏强度往往较血压先恢复。

6.尿量(反映内脏灌流情况)

通常血压在10.6kPa(80mmHg)上下时，平均尿量为20～30ml/h，尿量＞50ml/h，表示肾脏血液灌注已足。

7.甲皱微循环和眼底检查

在低倍镜下观察甲皱毛细血管袢数、管径、长度、清晰度和显现规律，血色、血液流速、均匀度和连续性，红细胞聚集程度，血管舒缩状态和清晰度等。休克时可见甲皱毛细血管袢数减少、管径细而缩短，呈断线状，充盈不良，血色变紫，血流迟缓失去均匀性，严重者有凝血。眼底检查可见小动脉痉挛、小静脉瘀张、动静脉比例可由正常的2∶3变为1∶2或1∶3，严重者有视网膜水肿。颅压增高者可见视乳头水肿。

8.心率和心律

心率超过120～140次／分，心音低钝，可出现奔马率和心律失常，可致心衰，心电图示心肌损害和缺血。

五、实验室检查

1.血象

白细胞计数大多增高，在15×10^9
～30×10^9
/L之间，有中性粒细胞增多伴核左移现象。红细胞压积和血红蛋白增高为血液浓缩的标志。并发DIC时血小板进行性减少。

2.病原学检查

在抗菌药物治疗前常规进行血(或其他体液、渗出物)和脓液培养(包括厌氧菌培养)。分离得致病菌后做药敏试验。鲎溶解物试验(LLT)有助于内毒素的检测。

3.尿常规和肾功能检查

发生肾功能衰竭时，尿比重由初期的偏高转为低而固定(1010左右)；血尿素氮和肌酐值升高；尿/血肌酐之比＜20；尿渗透压降低、尿/血渗之比＜1.1；尿Na(mmol/L)排泄量＞40；肾衰指数＞1；Na排泄分数(%)＞1。以上检查可与肾前性肾功能不全鉴别。

4.酸碱平衡的血液生化检查

二氧化碳结合力(CO_2
CP)为临床常测参数，但在呼吸衰竭和混合性酸中毒时，必须同时做血气分析，测定血pH值、动脉血PCO_2
、标准HCO_3
-
和实际HCO_3
-
、缓冲碱与碱剩余等。尿pH值测定简单易行。血乳酸含量测定有预后意义。

5.血清电解质测定

休克时血钠多偏低，血钾高低不一，取决于肾功能状态。

6.血清酶的测定

血清ALT、CPK、LDH同功酶异常，可反映肝、心等脏器的损害情况。

7.血液流变学和有关DIC的检查

休克时血液流速减慢、毛细血管瘀滞，血细胞、纤维蛋白、球蛋白等聚集，血液粘滞度增加，故初期血液呈高凝状态，其后纤溶亢进而转为低凝。有关DIC的检查包括消耗性凝血障碍和纤溶亢进两方面，前者有血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、白陶土凝血活酶时间等；后者包括凝血酶时间、纤维蛋白降解产物(FDP)、血浆鱼精蛋白副凝(3P)和乙醇胶试验以及优球蛋白溶解试验等。

8.其他

心电图、X线检查也可出现异常。

六、诊断要点和鉴别诊断

必须具备感染及休克综合征这两个条件。

1.感染依据

大多数患者可找到感染病灶，感染患者如肺炎、暴发性流脑、中毒型菌痢及重症肝病并发原性腹膜炎等。个别败血症常不易找到明确的病变部位。要与其他原因引起的休克相鉴别。

2.休克的诊断

临床表现血压下降，脉压差小，心率加快，呼吸急促，面色苍白，皮肤湿冷或花斑，唇指发绀，尿量减少，烦躁不安，意识障碍时可以诊断为休克综合征。休克晚期可见皮肤瘀斑、出血不止，甚至抽搐昏迷等症。

在病人具备感染的依据后，如出现下列症状，应警惕感染性休克的发生。

(1)体温骤升或骤降：突然高热寒战，体温达39.5～40℃，唇指发绀者，或大汗淋漓体温不升者。

(2)神志的改变：经过初期的躁动后转为抑郁而淡漠、迟钝或嗜睡，大小便失禁。

(3)皮肤与甲皱微循环的改变：皮肤苍白、湿冷发绀或出现花斑，肢端与躯干皮温差增大。可见甲皱毛细血管袢数减少，往往有痉挛、缩短，呈现断线状，血流迟缓失去均匀性。眼底可见小动脉痉挛，提示外周血管收缩，微循环灌流不足。

(4)血压低于10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，心率快，有心律紊乱征象。休克早期可能血压正常，仅脉压差减小，也有血压下降等症状出现在呼吸衰竭及中毒性脑病之后。

对严重感染的老年人或儿童要密切观察临床症状的变化，不能仅凭血压是否下降来诊断感染性休克。某些时候感染性休克的早期症状是尿量减少。

休克晚期除临床有瘀斑血倾向外，3P实验等检查有助于DIC的诊断。

感染性休克应与低血容量性休克、心原性休克、过敏性休克、神经原性休克等鉴别。低血容量性休克多为大量出血(内出血或外出血)、失水(如呕吐、腹泻、肠梗阻等)、失血浆(如大面积烧伤等)等使血容量突然减少所致。心原性休克系心脏搏血功能低下所致，常继发于急性心肌梗塞、急性心包堵塞、严重心律失常、各种心肌炎和心肌病、急性肺原性心脏病等。过敏性休克常为机体对某些药物(如青霉素等)或生物制品发生过敏反应所致。神经原性休克可由外伤、剧痛、脑脊髓损伤、麻醉意外等引起，因神经作用使外周围血管扩张、有效血容量相对减少所致。

七、治疗及预后

预后如何取决于下列因素：①治疗反应：如治疗后患者神志清醒安静、四肢温暖、紫绀消失、尿量增多、血压回升、脉压增宽，则预后良好；②原发感染灶能彻底清除或控制者预后较好；③伴严重酸中毒和高乳酸血症者预后多恶劣，并发DIC或多器官功能衰竭者病死率亦高；④有严重原发基础疾病，如白血病、淋巴瘤或其他恶性肿瘤者休克多难以逆转；夹杂其他疾病，如糖尿病、肝硬化、心脏病等者预后亦差。

感染性休克的病理生理变化比较复杂，血流动力学又有不同类型，故治疗比较困难。治疗原则包括积极控制感染和有效的抗休克治疗。

1.控制感染

应积极迅速控制感染。抗生素的使用原则是：选用强有力的抗菌药、抗菌谱广、对病原微生物敏感、剂量要大、联合用药(一般两种以上抗生素同时使用)、静脉定时滴注。为减轻中毒症状，在有效抗菌治疗下，短期大量使用肾上腺皮质激素。肾功能受损者慎用氨基糖甙类抗生素。在使用强有力抗菌药的同时，应及时处理化脓病灶。近来国外提出革兰氏阴性菌感染性休克，在使用抗生素后，血液和组织中的敏感菌被杀死，释放出大量的内毒素循环于血流，加剧了患者的临床表现，从而提出了选择投药时机的重要性。

2.补充血容量

感染性休克的病人，因微血管的扩张，血容量相对地大为减少。因此，补充血容量是治疗和抢救休克最基本而重要的手段之一。关键是恢复足够的循环血量。若能在早期及时补足血容量，休克往往可以得到改善或控制。由于感染的影响，病人常有心肌损害和肾损害，过多的补液将导致不良后果，而补液不足又难以纠正休克。一般应做中心静脉压的测定，来调节输液量和输液速度。

(1)胶体液：低分子右旋糖酐(分子量2×10^4
～4×10^4
U)的主要作用是：①能防止红细胞、血小板的互聚作用，抑制血栓形成和改善血流；②提高血浆胶体渗透压，拮抗血浆外渗，从而达到扩充血容量的目的；③稀释血液，降低血液粘稠度，加快血液流速，防止DIC的发生；其分子量小，易从肾脏排泄，且肾小管不重吸收，具有一定的渗透性利尿作用。低分子右旋糖酐每日用量以不超过1000ml为宜，有出血倾向和心、肾功能不全者慎用。使用一定量低分子右旋糖酐后血容量仍不足时，可适量使用血浆、白蛋白或全血(有DIC时输血应审慎)，也可使用代血浆。

(2)晶体液：平衡盐液、碳酸氢钠、生理盐水的应用，可提高功能性细胞外液量，保证一定容量的循环量。5％～10％的葡萄糖主要补充水分和能量，减少蛋白质和脂肪的分解。高糖有短暂扩容和渗透性利尿作用，休克早期不宜应用。扩容的原则是：先晶后胶、先快后慢、纠酸与保护心功并兼。血容量已补足的依据为：①组织灌注良好，神志清楚，口唇红润，肢端温暖，紫绀消失；②收缩压>11.97kPa(90mmHg)，脉压＞3.99kPa(30mmHg)；③脉率＜100次/min；④尿量＞30ml/h；⑤血红蛋白回降，血液浓缩现象消失。

3.纠正酸中毒

在感染性休克中，酸中毒发生较早，而且严重。酸中毒能加重微循环功能障碍，不利于血容量的恢复。纠正酸中毒可以增强心肌收缩力，改善微循环的瘀滞。但在纠酸的同时必须改善微循环的灌注，否则代谢产物不能被运走，无法改善酸中毒。一般采用5%碳酸氢钠，用量为轻度休克400ml/d，重症休克600～900ml/d，可根据血液pH值的变化来加以调整用量。三羟甲基氨基甲烷(THAM)易透入细胞内，有利于细胞内酸中毒的纠正，具有不含钠离子和渗透性利尿等作用，适用于需限钠的患者。常用量3.63%THAM0.6ml/kg可提CO_2
CP1vol%。

4.血管活性药物的应用

休克时，心功能受到一定程度的损害，可采用西地兰等治疗。在补充血容量，纠正酸中毒，甚至已去除病因后休克未见好转时，应采用血管扩张药物治疗。

(1)多巴胺：是去甲肾上腺素的前身。对心脏的作用是兴奋β受体，增加心肌收缩力，使心排血量增加；对血管的兴奋作用主要是直接兴奋血管的α受体，使血管收缩，但作用弱。小剂量对外周血管有轻度收缩作用，但对内脏血管有扩张作用。大剂量(20μg/kg·min)则主要兴奋α受体，使全身小血管收缩。多巴胺增加心排血量的效果比去甲肾上腺素强，比异丙基肾上腺素弱，而升高血压的效果比异丙基肾上腺素强，比去甲肾上腺素弱。偶见多巴胺引起心律紊乱。常用剂量为10～20mg溶于5%葡萄糖200ml溶液内，滴速每分钟2～5μg/kg，在心、肾功能不全的休克患者，多巴胺的强心作用减弱而加速心率作用增强，故应慎用。

(2)阿拉明(间羟胺)：它可替代神经末梢贮存的去甲肾上腺素，使去甲肾上腺素释放起作用，因而是间接兴奋α与β受体。阿拉明与去甲肾上腺素相比较，阿拉明的血管收缩作用弱，但作用慢而持久，维持血压平稳。常用剂量为10～20mg溶于5%葡萄糖溶液200ml中静滴。

(3)去甲肾上腺素：对α受体作用较β受体作用强，前者使血管收缩，后者加强心肌收缩力。去甲肾上腺素虽然使血压升高，但缩血管作用强，使重要脏器血流灌注减少，不利于纠正休克，故目前很少用来升压。

(4)异丙基肾上腺素：是一种纯粹的β受体兴奋剂。β受体兴奋时可增加心率及增加心肌收缩力，同时可扩张血管，解除微循环的收缩状态。本药通过增加心率和减低外周阻力的机制使心排出量增加，该药可引起心律失常。常用剂量为0.2mg于200ml葡萄糖溶液中静滴。

(5)酚妥拉明、苯苄胺：属α肾上腺素能受体阻滞剂，使微循环扩张，改善血液灌注。酚妥拉明作用迅速，但维持时间短。苯苄胺作用时间长，扩张微血管改善微循环灌注，对增加肾血液量有一定作用。苯苄胺常用剂量0.5～1mg/kg于200ml液体内静滴。

5.抗胆碱能药物的应用

有良好的解除血管痉挛作用，并有兴奋呼吸中枢、解除支气管痉挛以及提高窦性心律等作用。在休克时654-2用量可以很大，病人耐受量也较大，副作用小，比阿托品易于掌握。大剂量阿托品可致烦躁不安，东莨菪碱可抑制大脑皮层而引起嗜睡。常用剂量阿托品1～2mg，654-2 10～20mg，每隔15～20分钟静脉注射。东莨菪碱0.01～0.03mg/kg，每30分钟静推一次。

6.皮质类固醇的应用

早期应用激素可预防感染性休克的发生。肾上腺皮质激素的主要作用是：①结合内毒素，减轻毒素对机体的损害。②稳定溶酶体的作用。溶酶体正常时在细胞浆内，休克时缺氧细胞内pH值降低，溶酶体膜破裂，释放大量蛋白质溶解酶，引起细胞破坏。激素可以稳定溶酶体膜，防止酶的释出。③大剂量激素可解除血管痉挛，能改善微循环。④增加心搏出量。⑤恢复网状内皮系统吞噬细胞的功能。⑥稳定补体系统，抑制中性粒细胞的活化。⑦保护肝脏线粒体的正常氧化磷酸化过程和肝脏酶系统的功能。关于激素的使用剂量及时间国内外有所差异。国外倾向大剂量短疗程法。国内采用中等剂量(如氢化可的松每日5～10mg/kg)，一般用药1～2天，休克情况好转后迅速撤停。

7.其他

根据生物活性物质、细胞因子的作用机理，目前已试用抗类脂A单克隆抗体(鼠Eλ)(λHAIA)及抗-TNF单抗，在治疗感染性休克中均收到一定效果，但需进一步深入研究。

8.维护重要脏器的功能

(1)心功能不全的防治：重症休克和休克后期常并发心功能不全，其发生的原因主要是心肌缺血、缺氧、酸中毒、细菌毒素、电解质紊乱、心肌抑制因子等的作用。出现心功能不全征象时，应严格控制输液速度和量。除给予强心剂外，可给多巴胺等血管活性药物，以防血压下降。同时给氧、纠正酸中毒和电解质紊乱以及输注能量合剂纠正细胞代谢的失衡状态。钠洛酮(Naloxone)是抗休克的理想药物，它可使心搏出量增加，血压上升，并有稳定溶酶体膜、降低心肌抑制因子的作用。

(2)肺功能的维护与防治：肺为休克的主要靶器官之一，顽固性休克者常并发肺功能衰竭，同时脑缺氧、脑水肿等亦可导致呼吸衰竭。因而凡休克患者必须立即用鼻导管或面罩给氧，保持呼吸道的通畅，及时清除呼吸道的分泌物，必要时可做气管切开。如有明确的休克肺发生，应行间歇正压呼吸或给予呼气末正压呼吸可获一定疗效。

(3)肾功能的维护：休克患者出现少尿、无尿、氮质血症等肾功能不全的表现，其发生原因主要是由于有效循环血容量降低、肾血流量不足所致。肾损的严重程度与休克发生严重程度、持续时间、抢救措施密切相关。积极采取抗休克综合措施，维持足够的有效循环量，是保护肾功能的关键。

(4)脑水肿的防治：脑组织需要约20%总基础氧耗量，且对低氧非常敏感，易致脑水肿的发生。临床上可出现意识改变、一过性抽搐和颅内压增高征象，甚至发生脑疝。处理上应及时采取头部降温，使用甘露醇、速尿与大剂量的地塞米松(20～40mg)以防脑水肿的发生发展。

(5)DIC的治疗：DIC为感染性休克的严重并发症，是难治性休克重要的死亡原因。DIC的诊断一旦确立后，应在去除病灶的基础上积极抗休克、改善微循环以及迅速有效地控制感染并及早给予肝素治疗。肝素剂量为0.5～1mg/kg(首次一般用1.0mg)，每4～6小时静滴1次，使凝血时间延长至正常的2～3倍。根据休克逆转程度及DIC控制与否来决定用药时间。如凝血时间过于延长或出血加重者可用等量的鱼精蛋白对抗。同时可使用潘生丁、丹参注射液及抑肽酶来作为辅助治疗。

(杨丽华)

第十一节  肠出血性大肠杆菌感染

肠出血性大肠杆菌(EHEC)是一种新的致腹泻性大肠杆菌，其感染可引起出血性肠炎，在部分患者可导致溶血尿毒综合征(HUS)和血栓性血小板减少性紫癜等严重并发症。EHEC感染是一种食物源性疾病，主要由食品经消化道传播，夏秋季发病多见，人群普遍易感。引起出血性肠炎有关的血清型主要是EHEC O157∶H7、EHEC O26∶H7和EHEC O111，以EHEC O157∶H7最为常见。

一、病原学

1.EHEC的血清型

引起人类疾病的EHEC主要是指O157∶H7、O26∶H11、O111。“O”是指大肠杆菌的菌体抗原，按其结构可分为173种，“O157”是其序号；“H是鞭毛抗原，“H7”也是序号。EHEC O157∶H7 的一个重要生物学特征是可以产生Vero毒素，这也是所有EHEC 的特性，因此，EHEC O157∶H7又被称为“产Vero毒素大肠杆菌”(VTEC)。其他血性腹泻的菌株还有O4∶H11，O6∶H11，O91∶H-
，O103∶H2，O118∶H12，O128ab∶H2，O128∶H8，O128ab∶H-
，O157∶H-
，O163∶H25，O5∶H-
，O55∶H7，O55∶H10，O104∶H2，O105∶H-
，O145∶H 25，O153∶H 25，O163∶H 10，O157∶HNT，O111∶H-
等。

2.EHEC O157∶H7的生物学特性

肠出血性大肠杆菌为革兰氏染色阴性杆菌，属于肠杆菌科埃希菌属(Escherichia)。有鞭毛，能运动，周身还有菌毛，无芽孢。在37℃、pH值为7.4～7.6的普通培养基上生长良好，形成中等大小、圆形凸起、湿润、光滑、灰白色、半透明、边缘整齐的菌落。EHEC O157∶H7除不发酵或迟缓发酵山梨醇外，其他常见的生化特性与其他大肠杆菌相似。许多学者对EHEC O157∶H7的生化特性进行了深入的研究，其生化特征发现对EHEC O157∶H7的筛选及与大肠杆菌的鉴定有重要意义。许多EHEC O157∶H7具有转铁蛋白，这有利于在体内生长和繁殖。

EHEC对外界抵抗力较强，在自然界水中可存活数周至数月，在冰箱内可长期生存。EHEC O157∶H7对酸有较强的抵抗力，在酸性条件下可存活很长时间。在pH 2.5或3.0，温度37℃时经5小时而不失去生存力。但它不耐热，加热到超过75℃ l分钟即被杀死。

3.EHEC O157∶H7的Vero毒素的特性

Vero毒素能使 Vero细胞变性、溶解和死亡。按照抗原性与免疫性的不同，Vero毒素分为VT_1
和VT_2
两种类型。VT_1
可被抗志贺毒素血清中和，而VT_2
则不能。VT_1
和VT_2
均不能被抗霍乱毒素血清和抗大肠杆菌LT毒素血清所中和。两种毒素均具有神经毒性、细胞毒性和肠毒素活性。但两种毒素活性的强弱各有不同。如VT_1
对动物的致死性低一些，但却具有更强的肠毒性；VT_2
对Vero细胞的毒性比VT_1
小1 000倍，但对兔的LD_50
比VT_1
高100倍；最显著的差别在于VT_2
在兔可产生明显的出血性肠炎，而VT_1
仅产生轻度的非血性腹泻。VT_1
由一个A亚单位、五个B亚单位构成，A亚单位的分子量为32.211kU，B亚单位的分子量为7.690kU。全毒素的分子量为70.000kU。VT_2
分子量为64.000kU，可能不具有亚单位。VT_1
与志贺痢疾杆菌产生的志贺毒素的分子构造相同，VT_1
和VT_2
的生物活性和志贺毒素的生物活性几乎相同，致病机制也相似，故Vero毒素又称志贺样毒素(Shiga-like toxin，SLT)。Vero毒素是EHEC重要的致病因素。

二、流行病学

1.传染源

病人、无症状感染者与受感染动物均为本病的传染源。家养动物如牛、羊、鸡、猪是O157∶H7的储存宿主。约30%的家养动物携带本菌，有些环境中可高达80%。75%的EHEC O157∶H7感染的暴发流行与食用牛肉及与牛相关的食品有关。人感染后，从粪便排出病菌污染环境引起传播。

2.传播途径

(1)经食品传播：可从牛肉、奶牛或奶制品、蔬菜、饮料及水中分离到EHEC O157∶H7，因此进食或饮用被其污染的食物或饮品而经口感染。如美国多次报道因进食被污染、烹调不足的汉堡包牛肉馅引起暴发流行。日本的暴发流行与食用生肉、生鱼片及一些三明治有关。

(2)水源性暴发：饮用水受污染可引起感染的暴发流行。也有报道游泳者在游泳时因不慎喝了污染的湖水而感染EHEC O157∶H7，导致在游泳人群中暴发。

(3)密切接触传播：通过人与人之间密切接触将病菌传染给患者周围的人群。在家庭成员中互相传播的情况并不罕见。医院内感染曾有发生，在病人之间或病人与医护人员之间互相传染。

3.人群易感性

人群普遍易感。EHEC可感染任何年龄组，儿童和老人较易受感染。感染的暴发往往发生在幼儿园、托儿所、敬老院和小学校。与多数肠道传染病类似，EHEC O157∶H7感染全年均可发病，但有明显的季节性，以夏秋季发病最多，7～8月为发病的高峰。

三、发病机制与病理解剖

其致病机制主要包括两个方面，即粘附及产毒。

1.粘附

当细菌侵入机体肠腔，依靠质粒介导的粘附因子，使入侵的菌体粘附于盲肠和结肠上皮细胞的刷状缘上并损害微绒毛，使微绒毛抹平，这种损害称为“粘附和消除”(attaching and effacing)。这种改变与eae基因(E.coli A/E)有关。eae基因位于EHEC O157∶H7染色体的35kb区段，这一区段被称为小肠细胞粘附位点(locus of enterocyte effacement，Lee)，Lee含有4个开放阅读框架，根据功能分为三个区，中间区为eae基因，编码94～97kU的外膜蛋白(intimin)，是肠道的粘附因子。如人为地使染色体上的eae A基因突变，EHEC O157∶H7则不能粘附到上皮细胞上，而当eae A基因用质粒载入后，EHEC O157∶H7的粘附能力随即得到恢复，从而证实了eae A基因与致病能力的关系。

2.产毒

菌体粘附定居后，在盲肠和结肠内大量繁殖，产生Vero毒素。Vero毒素B亚单位与肠壁细胞糖脂受体神经酰胺三己糖苷(globotriaosylceramide，GB3)结合，具有毒性活性的 A亚单位进入细胞内，作用于 60S核糖体，抑制了细胞蛋白质的合成，致使结肠上皮细胞功能障碍，可导致早期水样腹泻。由于GB3受体广泛地存在于血管内皮细胞、肠上皮细胞、肾和神经组织细胞等，因此这些细胞都受到Vero毒素的影响。Vero毒素可使肠壁毛细血管内皮细胞损伤，引起肠壁局部毛细血管内凝血，肠壁局部出血性坏死而引起出血性肠炎；Vero毒素进入血流与内毒素协同作用，损伤血管内皮细胞，导致溶血性尿毒症综合征；由于毛细血管的损害，促使内皮细胞释放第Ⅷ因子，引起广泛毛细血管内凝血，导致溶血性贫血、血栓形成性血小板减少性紫癜等。由于Vero毒素还可引起广泛肾小管坏死而出现急性肾功能衰竭。

此外，经质粒检测发现，无论是散发还是暴发的菌株，所有的EHEC O157∶H7均具有一个65kU质粒，它编码产生的菌毛，增加了细菌对肠上皮的粘附，推测它与致病性也有着密切的关系。

在试验动物中观察到，乳鼠接种EHEC O157∶H7后，攻击24小时，可从粪便中分离到细菌。两天后，乳鼠中、远端结肠上皮细胞和固有层内嗜中性粒细胞浸润。在细菌粘附处，有微绒毛的破坏。在腹泻症状明显时，显示盲肠黏膜上皮细胞变性、坏死、出血和淋巴结的白细胞浸润。用Vero毒素攻击乳兔，获得细菌感染相同的结果。动物试验中还发现，小鼠、兔在接种EHEC O157:H7后可引起中枢神经系统症状，加共济失调、后肢麻痹等。在大脑、中脑、脑干造成微动脉坏死和软化。在大脑的各个层次均可见伴有血小板和毛细管样血栓的小出血，脑动脉血管可出现内皮肿胀、坏死、变性和中膜肌细胞坏死。感染EHEC O157∶H7的小鼠肺部可出现支气管上皮细胞的脱落和栓塞。

四、临床表现

EHEC感染的临床表现包括无症状感染、轻度水泻、出血性肠炎(hemorrhagic colitis，HC)、溶血性尿毒症综合征( hemolytic uremic syndrome，HUS)、血栓性血小板减少性紫癫(thrombotid thromobocytopenic purpura，TTP)。患者可有低热或不发热。潜伏期通常为2～7天，平均8天。

1.出血性肠炎

大多数患者起病急，常突然出现腹部剧烈的痉挛性疼痛，伴恶心、呕吐，先出现水样腹泻，大多数患者在1～2天内发展为血性腹泻，但也有少部分轻症患者始终为水样便。粪便特征为鲜血状，不含炎性排泄物。部分患者有发热，一般为低热，体温超过38℃仅见于少数病人。腹部体征一般不明显，有时可有腹部压痛或腹胀。多数病人表现为自限性疾病，病程一般为2～9天。

2.溶血性尿毒症综合征

大约有3%～7%的病人发生HUS，尤其是幼儿、学龄儿童和体质衰弱的老人，本病病死率可高达50%。一般在血性腹泻6天左右出现。典型的HUS常有下列三大特征。

(1)微血管性溶血性贫血：是由于小血管内纤维蛋白沉积及微血栓形成所致。起病急，贫血发展快且严重，可伴有黄疸、血红蛋白尿。

(2)血小板减少：由于血管内血小板聚集或粘附在肾小球毛细血管损伤部位，以及血液凝固，故大量血小板被消耗，引起血小板减少，而致皮肤瘀点或瘀斑，少数可引起视网膜出血和颅内出血。

(3)肾功能损害：是溶血性尿毒症综合征的突出特征。表现为少尿，出现轻重不等的急性肾功能损害，伴有高血钾、酸中毒及氮质血症。重症者出现尿闭等急性肾功能衰竭之表现。

部分患者可出现神经系统并发症，表现为惊厥、抽搐或昏迷(约占25%)、全身或局部抽搐、偏瘫、失语、大脑强直等。

溶血性尿毒症综合征可分为轻、重两型。轻型是指有溶血性贫血、血小板减少、血尿素氮升高，但无严重并发症者。重型者除具备前述三大特征，还伴有神经系统及心血管各项表现。

3.血栓性血小板减少性紫癜

较少见。起病急骤，其临床表现主要有血小板减少性紫癜、微血管性溶血性贫血、神经精神症状、发热和肾损害等五大特点。

(1)血小板减少引起出血。

(2)微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血，可伴有黄疸、肝脾肿大。

(3)神经精神症状：患者可表现为不同程度的意识紊乱、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷等。部分患者可有头痛、失语、眩晕、惊厥、痉挛、肢体瘫痪。神经精神症状常变化不定，时好时坏，反复发作。

(4)发热：病程中伴有发热，常达38～40.5℃。

(5)肾脏损害：表现为蛋白尿、镜下血尿和管型尿，肉眼血尿不常见。可伴有氮质血症。肌酐清除率下降。重症可发生急性肾功能衰竭。

(6)其他：由于全身脏器及组织微血管内血栓形成，患者可表现为急性心、肺功能不全，心律紊乱，肝脾肿大，胰腺炎。少数患者有淋巴结轻度肿大，皮疹，皮肤及皮下组织广泛坏死，动脉周围炎等。

五、实验室检查

1.一般检查

(1)血液学检查：外周血白细胞数为7.6×10^9
～19.6×10^9
/L，平均为13×10^9
～14×10^9
/L，中性粒细胞核左移。当大量肠道出血或血管内溶血时，有相应的溶血及贫血的血液学改变。出现肾功能衰竭时，可有血尿素氮、血肌酐增高及电解质平衡紊乱。

(2)乙状结肠镜检：可发现30%的患者有肠黏膜中度出血。

(3)胃肠道钡餐检查：约86%的患者有升结肠或横结肠黏膜下水肿征象。

2.细菌分离与鉴定

(1)用山梨醇麦康凯琼脂分离细菌：因绝大多数EHEC O157∶H7不发酵山梨醇，而绝大多数的其他大肠杆菌发酵山梨醇。利用这个生化特点，设计一种山梨醇麦康凯琼脂(SMAC)，即用1％山梨醇代替麦康凯中的乳糖。EHEC O157∶H7在SMAC培养基上形成无色菌落，而发酵山梨醇的其他大肠杆菌呈粉红色菌落。挑选出不发酵山梨醇的菌落，再经生化与血清学鉴定。此方法经济简便，可作为分离EHEC O157∶H7常规的选择性培养基，缺点是不能发现非O157∶H7血清型的EHEC。

(2)H7抗血清-山梨醇发酵培养基：根据EHEC O157∶H7不发酵山梨醇及具有H7抗原的特点，在特定的含山梨醇的半固体培养基中，加入H7抗血清，制成H7抗血清-山梨醇发酵培养基。EHEC O157∶H7的H7抗原被H7抗血清所抑制，细菌的动力消失。O157∶H7菌株在此培养基上呈现不发酵山梨醇和无动力等特点，本法有助于EHEC O157∶H7的分离与筛选。

(3)快速MUG试验：96％的其他大肠杆菌具有葡萄糖醛酸酶，能水解水甲基伞形花内酯(MUG)而产生荧光，而EHEC O157∶H7因不含葡萄糖醛酸酶，故不能产生荧光。检测时挑取纯培养中的菌落置于含MUG的试管中，置44.5℃培养20分钟，然后在高强度光源下观察结果。产生靛蓝色荧光者为阳性。MUG试验可以显著提高筛选 EHEC O157∶H7的特异性和敏感性。

此外，根据EHEC O157∶H7具有发酵棉子糖、卫茅醇及能够利用鸟氨酸和赖氨酸的特点，采用棉子糖发酵试验、卫茅醇发酵试验、鸟氨酸和赖氨酸试验等有助于EHEC O157∶H7与其他大肠杆菌的鉴别(表7-4-3)。

表7-4-3　EHEC O157∶H7与其他大肠杆菌的生化鉴定

细菌经生化反应筛选后，再用O157和H7抗血清凝集试验进行鉴定。如果条件允许，还应该使用DNA探针技术或PCR方法。

3.免疫学试验

(1)胶乳凝集试验(LAT)：以胶乳微粒为载体，用兔抗 EHEC O157∶H7免疫血清的IgG致敏，制备具有特异性的诊断胶乳试剂。用于检查经用SMAC平板分离获得的非山梨醇发酵的菌落，若与诊断胶乳呈明显凝集而对照胶乳不凝集时即为阳性。本法与SMAC并用，可对腹泻病人粪便和食品标本中的O157∶H7进行快速筛选。

(2)间接血凝试验(IHA)：用热酚水法提取EHEC O157∶H7菌体脂多糖(LPS)，用适量致敏绵羊红细胞制成致敏红细胞悬液用于检测，IHA效价≥1∶4096时有诊断意义。本法的敏感性和特异性均好，操作简便，数小时可获结果，可用于EHEC感染的快速诊断。

(3)酶免疫吸附试验：用单克隆抗体 Mab进行直接 ELISA反应检测EHEC O157∶H7，除O26∶H11外，未发现与沙门氏菌、结肠炎耶尔森氏菌、志贺氏菌、粘质沙雷菌和肺炎克雷伯菌等有交叉反应，显示明显特异性，可用于临床与食物标本的检测。近年有学者应用快速ELISA法直接筛选粪便标本中的EHEC O157∶H7。

4.分子生物学技术

(1)基因探针：主要有EHEC毒性质粒、VT_1
、VT_2
和eae基因探针。由于其敏感性及特异性好，成为鉴定EHEC菌株的重要指标。

(2)多聚酶链式反应(PCR)：采用 EHEC O157∶H7不同基因序列设计的引物，用 PCR扩增后，用放射线标记探针进行检测，已应用于 EHEC的检测与鉴定。这种方法甚至可以检测到一个细菌的基因，并可以直接用于粪便标本的检测而无需预先分离和培养细菌，有极高的敏感性和特异性。近年开展的多重PCR试验，更提高了检测的特异性与阳性率。

六、诊断

EHEC感染的诊断应根据流行病学资料、病情特征与实验室证据确定。

病人如有进食烹调不充分的肉类、未消毒的奶品或生吃不洁的蔬菜与水果等，共餐者在短期内有多人发病等流行病学资料，以及进食后2～7天出现急起痉挛性腹痛、水泻继而呈血水便或血便等消化道症状，不发热或低热，外周血白细胞总数和中性粒细胞轻度升高，应考虑EHEC感染。少数重症病例在血性腹泻一周后，出现溶血性贫血、血小板减少及肾脏损害等表现，要考虑急性溶血尿毒症综合征。如患者出现微血管病性贫血、血小板减少和神经精神症状三联征，或伴有发热和肾损害五联征要考虑诊断血栓性血小板减少性紫癜。收集可疑食物、病人的粪便、血液等标本做细菌培养，分离出致病菌，或做免疫学、分子生物学检查，则是确诊的证据。

根据患者有关的流行病学资料，急起痉挛性腹痛、水泻继而呈血水便或血便等消化道症状，在出血性肠炎数日后，出现急性溶血、出血及急性肾功能衰竭等临床表现，以及各项自身溶血性贫血及弥漫性血管内凝血(DIC)的检查均为阴性，不难与自身溶血性贫血及弥漫性血管内凝血相鉴别。

七、治疗

1.一般治疗

EHEC O157∶H7引起的腹泻在治疗原则上与其他感染性腹泻相同，主要在于纠正脱水和加强支持疗法。大多具有自限性，一般病程7～10天。对于严重丢失水分与电解质的患者，应尽快给予补充，对于轻度或中度脱水患者可以口服补液。对EHEC O157∶H7感染的病人不应使用抗动力药或麻醉药，虽然它们可减轻腹痛，但也会延迟病原菌的排出和增加肌体对毒素的吸收。

2.抗生素的使用

是否应用抗生素目前尚无定论。EHEC O157∶H7菌株对大多数常用的抗生素敏感，如磷霉素、氨苄青霉素、四环素、庆大霉素、妥布霉素、多粘菌素、磺胺甲基异恶唑、复方磺胺甲基异恶唑、氯霉素及喹诺酮类抗生素等，但研究发现应用抗生素治疗，并不能够缩短病程和阻止并发症的发生。有研究表明：使用喹诺酮和甲氧苄胺嘧啶可增加Vero毒素的产生，而蛋白质合成和细胞膜抑制剂如磷霉素氨丁三醇(fosfomycin tromethamine)则可降低毒素的产生，而且在不同的菌株其影响也不尽相同。在动物实验、临床和流行病学研究中，抗生素的治疗也呈现相互矛盾的现象。总的来说，由于抗生素治疗可能促进EHEC释放Vero毒素，因而增加了溶血性尿毒素综合征发生的危险性，因而对于EHEC O157∶H7感染的患者应避免经性使用抗生素治疗。

3.溶血性尿毒症综合征的治疗

关键是针对急性肾功能不全采用相应措施。加强支持疗法，注意水电解质平衡，及时纠正高血钾、酸中毒及氮质血症。重症病例如无尿患者宜尽早应用透析疗法。新鲜冰冻血浆可增加和恢复一些酶的活性，抑制血小板聚集，使血小板数量增加，对于一般患者均可应用。对于难治的患者或经治疗48～72小时无改善者，可考虑血浆置换。肾上腺皮质激素对控制溶血、增加血小板及减少尿蛋白可能有一定作用，但激素可促进凝血、加重出血，现已多不主张采用。严重贫血者可输入新鲜红细胞。应避免输血小板，以防因血小板数量增多而导致病情突然恶化。

4.血栓性血小板减少性紫癜的治疗

此类患者病情危重、预后差，一旦发生，病死率达80％～90％。近年来采用血浆置换疗法或合用血小板抑制聚集药及肾上腺皮质激素等综合治疗，有一定效果。

八、预防

本病的预防措施包括：①加强饮水的质量控制，保护水源；对游泳池水质量也必须保证，防止在游泳池中排便事故的发生。②对食品生产工作人员进行安全操作技术和良好个人卫生习惯的教育；食品应合理烹调、加热，不食生的、半生的动物源性食品，不喝生水。③由于EHEC O157∶H7感染主要来源于动物源性食品如牛肉、奶制品等，使用良好的生产技术加工这类食品和食用前适当加热是预防的重要环节。牛是重要的储存宿主，必须加强牛群的管理和检疫。④建立严密的监控系统，除了对饮水和食品的监控外，要及时发现病人，及时治疗和隔离，防止传播和扩散。

(严少南)

第五章  真 菌 感 染

真菌(fungus)亦称霉菌，和其他微生物一样广泛地分布于自然界，其中有许多真菌可以用来制酱、酿酒，使农作物增产和生产抗生素，这是有利的一面，另一方面致病性真菌(pathogenicfungi)可以引起人体感染(真菌病)、变态反应(真菌过敏症)和毒性反应(真菌中毒症)。其中最常见最重要的是致病性真菌，可以侵及人体表层以下的组织包括皮肤、黏膜、肌肉和内脏而引起的各种感染，称为深部真菌感染(deep fun-galinfections)、全身性真菌病(systemic mycosis)或深部真菌病(deep mycosis)。仅有皮肤及其附件感染者，称为浅表真菌病(SS-perflclal mycosis)。

近年来由于免疫抑制的病人增多，广谱抗生素、皮质激素免疫抑制剂及抗肿瘤药物的应用增多，加之现代诊疗技术的发展，诱发真菌感染的因素增加，使真菌病的发病率显著增高。据不完全统计，近几年深部真菌病发病率约增加3～5倍。目前真菌已成为医院内感染的重要病原菌之一，也是导致重症病人死亡的重要原因。艾滋病患者中约有1／3的病人并发各种真菌而致死。

由于真菌病的增多，近年来医学真菌学得到较大的发展。随着分子生物学的发展，也使实验真菌学得到了迅猛的发展，同时促进了抗真菌新药的大量研制，目前真菌病愈来愈受到人们的重视。

第一节  隐 球 菌 病

隐球菌病(cryptococcosis)是一种全身性真菌病，以中枢神经系统和肺的病变最为常见，有时也累及皮肤、前列腺、骨骼系统和血液等部位。病原菌主要为新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)。中枢神经系统新型隐球菌病的临床特点为慢性或亚急性起病，剧烈头痛，脑膜刺激征阳性，脑脊液的压力明显升高，呈浆液性改变。肺新型隐球菌病的临床特点为慢性咳嗽、粘液痰、胸痛等。艾滋病患者新型隐球菌病的临床特点为急性起病，容易播散至肺外器官，病情进行性恶化。

一、病原学

早在1894年就发现新型隐球菌是引起隐球菌病的一种病原菌。隐球菌属不同于其他酵母菌的特征，包括缺乏假菌丝，对碳水化合物和硝酸盐有同化作用，以及产生盐酸苯丙醇胺、黑色素和尿素酶等。新型隐球菌是隐球菌属的一个种，隐球菌属还包括浅白隐球菌(Cryptococcus albidus)和罗伦特隐球菌(Cryptococcus laurentii)等几个种，在免疫功能低下的患者中也可引起隐球菌病。新型隐球菌的形态呈圆形或卵圆形，直径为5～10μm，外周围绕着一层多糖荚膜，以芽生进行繁殖。新型隐球菌有两种变种：新型变种(variety neoformans)与盖特变种 (variety gattii)。根据荚膜多糖抗原特异性的不同可分为血清型A、B、C和D四型，均可引起隐球菌病，其中，新型隐球菌新型变种(血清型A和D)占大多数，特别是血清型A最为常见。在实验室中，用葡萄糖蛋白胨琼脂37℃培养，新型隐球菌新型变种在几天内可形成光滑的褐色菌落；对比之下，新型隐球菌盖特变种(血清型B和C)生长更加缓慢，非致病性的隐球菌菌种生长不良或几乎不生长。同样，对刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝(canavanine-glycine-bromthymol blue，CGB)琼脂的颜色反应也可进行变种的分类。新型变种又是艾滋病患者合并隐球菌感染的优势变种。

二、流行病学

1.传染源

从鸽粪、其他鸟类的排泄物、多种水果和土壤中可分离出新型隐球菌。由于新型隐球菌在44℃停止生长，鸟类的正常体温为42℃，阻止新型隐球菌不向肠道外侵袭，所以，鸟类并不发病。与其他鸟类的生活习性不同，鸽子保留废弃物在鸽巢中，有利于新型隐球菌的繁殖，使鸽粪中新型隐球菌的密度可高达 5 ×10^7
／g。虽然，对新型隐球菌盖特变种的生态环境仍了解不充分，但是，在东南亚、非洲和澳州的热带和亚热带地区的木材，如金鸡纳树皮、赤桉树(Eucalyptus camaldulensis)都分离到新型隐球菌盖特变种。

2.传播途径

人体通常是通过吸入气雾化的新型隐球菌孢子而发生感染。尚未证实存在动物与人或人与人之间的直接传播。

3.人群易感性

正常人体一般具有抵抗新型隐球菌病的防御能力，但是，艾滋病患者除外。目前不仅没有可靠的免疫力指标可用来判断某一个体是否对新型隐球菌敏感，也未找到一种敏感、特异的实验室指标可用于调查人群中新型隐球菌的隐性感染率。为数不少的新型隐球菌病患者通常不能回忆起是否有与鸽粪的密切接触史。相当部分新型隐球菌病患者发生于“正常人”，未能断定这些“正常人”的细胞或体液免疫是否存在何种缺陷。然而，有部分新型隐球菌病患者存在糖尿病、肝硬化等严重基础疾病或导致细胞免疫功能异常的因素，包括恶性淋巴瘤、白血病、结节病、系统性红斑狼疮、器官移植以及长期、大量地使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂等。

欧洲艾滋病并发隐球菌病的发生率为3％～6％，美国为10％～13％，非洲可高达30％，已成为AIDS患者死亡的首要原因。至今尚未见因接触污染物而引起局部隐球菌病暴发流行的报道。

4.流行特征

新型隐球菌病呈世界性分布。在非艾滋病患者中，发病年龄以青壮年多见，青春期以前年龄段少见；男女比例大约为3∶1；没有明显的种族和职业发病倾向；呈高度散发，几乎没有见到集体发病和小范围暴发。由母婴传播感染艾滋病的儿童，发生新型隐球菌病的年龄以6～12岁多见。

三、发病机制与病理改变

1.发病机制

新型隐球菌病的免疫发病机制仍未阐明，一般认为，吸入气雾化的新型隐球菌孢子之后，多数感染从无症状的肺部定位开始。具有正常免疫防御功能个体，由补体和干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素-8、12等致炎症细胞因子介导中性粒细胞和巨噬细胞发挥对新型隐球菌的吞噬作用。此外，自然杀伤细胞、CD_4
+
和 CD_8
+
T淋巴细胞等非吞噬效应细胞通过氧化和非氧化机制杀伤新型隐球菌。其中，以抗新型隐球菌抗体和补体为这些细胞机制的主要成分，使新型隐球菌被局限于肺，最后呈自限经过。

相反，新型隐球菌荚膜多糖为主要的毒力因子，加上荚膜甘露糖蛋白等可溶性成分、黑色素和甘露醇等其他毒力因子，具有免疫抑制作用，可抑制吞噬作用，限制氮氧化物的产生和干扰抗原的呈递加工。在免疫防御功能不全的个体，可引起肺部出现侵袭病灶，或者血源播散至肺外其他器官。由于正常人脑脊液中缺乏补体、可溶性抗隐球菌因子(在血清中则存在)以及脑组织中缺乏对新型隐球菌的炎症反应，所以，肺外播散一般先累及中枢神经系统。

在艾滋病患者中，T细胞免疫功能缺陷，对新型隐球菌尤为易感。当CD_4
+
T淋巴细胞少于 0.05×10^9
／L时，继发新型隐球菌病的发病率明显增加。

2.病理改变

肺新型隐球菌病，表现为自限性感染的病灶，直径多在1.5cm以内；表现为活动性感染病灶时，直径多在1.5～7cm，呈胶冻样或肉芽肿，多靠近胸膜，有时中心可坏死液化形成空洞。显微镜下，用 GMS(Gomori’s methenamine silver，六甲烯四胺银)或 PAS(periodic acid-Schiff，过碘酸)染色，可见肉芽肿内充满新型隐球菌和少量巨噬细胞。

中枢神经系统新型隐球菌病，常表现为脑膜炎，脑膜增厚，以颅底为明显，蛛网膜下腔充满含大量新型隐球菌的胶冻样物质和少量的巨噬细胞，有时出现血管内膜炎、形成肉芽肿，脑膜和脑组织可出现粘连。新型隐球菌可沿着血管周围间隙进入脑组织形成小囊肿，严重时发展为脑膜脑炎。

皮肤新型隐球菌病，多表现为小丘疹、斑疹、表皮下坏死形成溃疡，溃疡的炎症反应较轻，周围的淋巴结不肿大。骨骼新型隐球菌病，可出现溶骨性病变，形成冷脓肿。

四、临床表现

新型隐球菌病的临床表现，轻重不一，变化多样。到目前为止，仍不能确定不同部位新型隐球菌病的最短、最长或平均的潜伏期。

1.中枢神经系统新型隐球菌病

新型隐球菌脑膜炎为最常见和最危险的临床类型。多数中枢神经系统新型隐球菌病患者起病缓慢，不能回忆起准确的发病日期。以头痛、呕吐及神志改变三个主要症状为特征。病初有发热(不高或无热)、头痛(为间歇性，局限于额部，以后日渐加重呈持续性)、恶心、呕吐、眩晕，并可出现各种神经症状如嗜睡、昏睡、复视、视物模糊、步态不稳、听力障碍、精神错乱及神志不清、抽搐等。体检可发现颈项强直、视乳头水肿，也可出现眼肌麻痹、瞳孔固定或大小不等、偏瘫、共济失调及锥体束征阳性等。少数病人可出现占位性体征。患者全身中毒症状较轻。病程短者数周，长者数月，个别患者病程可迁延10余年。

艾滋病患者继发中枢神经系统新型隐球菌病，发热和抽搐的表现比没有免疫抑制的患者更为常见，病程呈进行性发展。

2.肺新型隐球菌病

虽然人体与新型隐球菌首先遭遇的部位是肺，但是，肺新型隐球菌病所占的比例少于15%，远比中枢神经系统新型隐球菌病少见。肺新型隐球菌病可发生在无肺外病变的情况下；同样，中枢神经系统新型隐球菌病等肺外感染，肺也可没有感染病灶。

肺隐球菌病临床表现轻重差别最大，可以从无症状的自限性感染，乃至在艾滋病患者中表现为暴发性经过，出现成人呼吸窘迫综合征而迅速死亡。大多数肺新型隐球菌病患者，症状轻微，可有低热、全身疲倦和体重减轻等慢性消耗症状，咳嗽、粘液痰和胸痛常见，但咯血少见。

艾滋病患者继发肺新型隐球菌病的病程常呈进展性，更容易发生血行播散。

3.皮肤新型隐球菌病

新型隐球菌发生血行播散时，大约有5％患者出现皮肤病变，可表现为痤疮样皮疹，皮疹出现破溃时可形成溃疡。

4.骨骼、关节新型隐球菌病

此病大约占新型隐球菌病的10％，表现为连续数月的骨骼、关节肿胀和疼痛，出现溶骨性病变时，通常以冷脓肿形式出现，并可累及皮肤。

5.播散性或全身性新型隐球菌病

由肺原发性病灶血行播散所引起，除了中枢神经系统之外，几乎可波及全身所有部位，如肾、肾上腺、甲状腺、心、肝、脾、肌肉、淋巴结、唾液腺和眼球等。一般症状类似结核病，出现肉芽肿病变时，个别患者在组织学上与癌性病变类似。

五、实验室检查

1.常规实验室检查

红细胞和血红蛋白以及血小板计数一般在正常范围；部分患者可出现淋巴细胞比例增高，轻至中度贫血。血沉可正常或轻度增加。病变不累及泌尿系统时，尿常规也无异常。艾滋病患者白细胞计数降低，有不同程度的贫血，T淋巴细胞绝对计数降低，CD_4
+
T淋巴细胞计数也下降，CD_4
+
／CD_8
+
小于1。

2.脑脊液检查

大多数中枢神经系统新型隐球菌病患者的脑脊液压力明显升高，病情严重的患者可高达600mmH_2
O(5.4kPa)以上；在腰椎穿刺之前，用20％甘露醇250ml快速静脉滴注可降低脑疝形成的危险性；脑脊液外观澄清或稍混浊；细胞数一般在40×10^6
～400×10^6
／L之间，个别患者在症状明显期偶尔大于 1 000×10^6
／L，以淋巴细胞为主；蛋白质水平轻至中度升高；葡萄糖和氯化物水平下降。

3.影像学检查

肺新型隐球菌病患者的X线检查，可发现单个或多个结节性阴影；也可表现肺炎或肺结核样阴影；如果出现血行播散时，出现粟粒性肺结核样的影像；一般不出现纤维性变和钙化，肺门淋巴结肿大和肺萎陷少见。中枢神经系统新型隐球菌病患者的X线断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)检查，有助于了解肉芽肿病变的大小和部位以及脑室系统受累扩张情况。骨骼新型隐球菌病患者的X线照片、CT或MRI检查可显示溶骨病变的部位和范围。

4.血清学检查

与多数真菌病的血清学试验缺乏特异性和敏感性不同，针对新型隐球菌荚膜多糖抗原的乳胶隐球菌凝集试验(latex cryptococcal agglutination test，LCAT)和酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)有较高的特异性和敏感性。中枢神经系统新型隐球菌病，隐球菌抗原在脑脊液中的阳性率可达90％，血清为70％左右；而且，抗原的滴度与感染的严重性平行，还可以作为疗效的观察指标。艾滋病患者中枢神经系统新型隐球菌病的脑脊液，隐球菌抗原的滴度经常大于1∶1 000，血清的阳性率大于90％。值得注意的是中枢神经系统以外的新型隐球菌病，隐球菌抗原的阳性率仅有25％～50％。类风湿因子阳性的血清可出现假阳性，可用二硫四羟丁醇(dithiothreitol)处理纠正，与白吉利毛芽孢酵母菌( Trichosporon beigelii)引起的播散性感染存在交叉反应。隐球菌抗原出现假阴性可能与侵入组织和脑脊液隐球菌的数量比较少、没有或缺乏荚膜的菌株感染有关。目前建立的检测隐球菌抗体的方法缺乏敏感性和特异性，没有实用的诊断价值。

5.病原学检查

从脑脊液、痰液、皮肤病灶的分泌物、冷脓肿穿刺液和血液等标本分离到新型隐球菌是建立诊断的最好方法，用墨汁涂片直接镜检，发现出芽的酵母样菌，外周有透亮的厚壁荚膜，强烈提示新型隐球菌病。沙氏琼脂培养基、血液或脑心浸液琼脂可用来培养新型隐球菌，培养2～3天可见到菌落，连续培养6周没有菌落出现才能认为培养阴性。皮肤、骨骼和关节新型隐球菌病的病原学诊断除了依靠分泌物或脓液的涂片和培养外，还可从病理活检中找到病原学诊断的依据。

除了痰液和支气管分泌物中分离到新型隐球菌外，凡从人体的各种组织活检标本、尿液、血液、骨髓或脑脊液中发现新型隐球菌，提示有侵袭性感染；从痰液中分离到新型隐球菌，可能提示侵袭性肺新型隐球菌病，也可能提示处于共生状态。血清新型隐球菌荚膜抗原阳性，或者有浸润性或结节性肺部病变存在支持侵袭性肺新型隐球菌病的诊断。

六、并发症

部分艾滋病患者肺部新型隐球菌病呈现暴发性经过，可并发成人呼吸窘迫综合征。中枢神经系统新型隐球菌病可并发脑积水、听力和视力丧失、性格改变、痴呆等。胸、腰椎的新型隐球菌病可并发截瘫。

七、诊断

新型隐球菌病是一种临床疾病谱复杂多变的真菌病。诊断可依据以下资料综合分析。

1.流行病学资料

应注意患者有否暴露于鸟粪、特别是鸽粪的病史；有否存在影响免疫功能的基础疾病和因素，如恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植和使用糖皮质激素或免疫抑制剂等，其中，艾滋病病毒感染是本病重要的易感因素。但是，没有流行病学资料也不能排除本病。

2.临床表现

典型的肺新型隐球菌病有咳嗽、粘液痰、胸痛等表现。中枢神经系统新型隐球菌病有逐渐加重的剧烈头痛、呕吐、脑膜刺激症阳性；严重时，可有意识障碍、抽搐、病理神经反射阳性等表现。皮肤新型隐球菌病有痤疮样皮疹、皮疹中间坏死形成溃疡等表现。骨骼新型隐球菌病有胀痛、冷脓肿形成等表现。

3.影像学检查

可发现新型隐球菌病引起的浸润或肉芽肿病灶。

4.血清学试验

新型隐球菌荚膜多糖抗原检测对中枢神经系统新型隐球菌病有辅助诊断意义。

5.病原学检查

除痰液检查外，全身各种组织和体液标本墨汁染色、培养分离以及组织病理标本找到有荚膜的酵母菌是新型隐球菌病的确诊依据。对于确诊为肺新型隐球菌病的患者应进行一次腰椎穿刺，明确是否发生了中枢神经系统感染。

八、鉴别诊断

新型隐球菌病的临床表现缺乏特征性，一次病原学检查阴性不能排除新型隐球菌病，有一部分患者是第2～5次标本送检才发现新型隐球菌的，所以，应进行细心的鉴别诊断。肺新型隐球菌病应与肺结核和肺恶性肿瘤等疾病相鉴别。

中枢神经系统新型隐球菌病应与结核性脑膜炎和脑肿瘤等疾病相鉴别；其中，最容易误诊为结核性脑膜炎,鉴别要点为本病发病年龄较结核性脑膜炎患者偏大，起病与病情进展均较结核性脑膜炎缓慢，本病早期常无发热，视神经乳头水肿与继发性视神经萎缩均较结核性脑膜炎多见，正规抗结核治疗无效。确诊仍依赖于病原学检查。

皮肤新型隐球菌病应与粉刺、基底细胞瘤和类肉瘤等疾病相鉴别。骨骼、关节新型隐球菌病应与骨骼、关节结核以及骨肿瘤等疾病相鉴别。播散性新型隐球菌病应与粟粒性肺结核、结缔组织病和转移癌等疾病相鉴别。

九、预后

艾滋病患者继发新型隐球菌病与非艾滋病患者的预后截然不同，前者有很高的复发率并且最终以不治告终。在非艾滋病的新型隐球菌病患者中，存在糖尿病、恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植等严重疾病基础；中枢神经系统新型隐球菌病出现反应迟钝、精神恍惚或昏迷等意识状态改变；脑脊液新型隐球菌荚膜抗原的滴度大于1∶1 024；治疗后滴度不下降等因素是预后不良的指标。

十、治疗

新型隐球菌病的治疗方案根据感染部位和患者免疫防御基础状态的不同而有所不同。然而，所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病都必须进行治疗。

(一)非艾滋病患者新型隐球菌病的治疗

1.中枢神经系统新型隐球菌病

中枢神经系统新型隐球菌病的治疗研究比全身其他部位感染更为广泛和深入，研究资料表明：①所有患者均需要治疗；②包括三唑类抗真菌药物在内，有几种治疗方案可供选择，目前，仍推荐两性霉素B(或者两性霉素B脂质体，Amphotericin B liposome；两性霉素 B脂质复合体Amphotericin B lipid complex；两性霉素 B胶态分散体Amphotericin B colloidal dispersion的其中一种)与氟胞嘧啶(Fluorocytosine，5-FC)联合用药为首选，尤其适用于中型、重型的患者，以及出现昏迷、失明、颅神经麻痹和脑积水等并发症的患者；③无论使用什么治疗方案，仍然有5％～25％病死率；④非艾滋病患者与艾滋病患者的中枢神经系统新型隐球菌病的疗效明显不同。

(1)两性霉素B与氟胞嘧啶联合用药：

1)使用方法：两性霉素 B，用 5％葡萄糖注射液 500ml稀释，第一日剂量为 0.5～1mg，避光缓慢静脉滴注6～8小时；以后每日增加剂量3～5mg，最高剂量不超过1mg／kg·d。氟胞嘧啶，50～100mg／kg·d，分3～4次，口服；或者1％氟胞嘧啶注射液，50～100mg／kg·d，分1～2次，静脉滴注。

2)疗程：两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗中枢神经系统新型隐球菌病疗程的判断目前仍然没有统一的标准。下列几种指标可作为参考：治疗疗程使用至：①新型隐球菌的涂片和培养阴性，再加上脑脊液常规以及生化常规中的葡萄糖和氯化物的水平恢复正常；②或者新型隐球菌涂片和培养阴性后再使用两性霉素B1～2g；③或者有条件时，检测脑脊液和血清中隐球菌抗原的滴度，滴度下降4倍以上。隐球菌抗原的滴度在治疗过程下降缓慢，只需每3～4周检测一次。两性霉素B总量不同患者存在一定差别，多数患者使用总量3～5g可以治愈并且不发生复发；但是，也有总量超过10g脑脊液新型隐球菌的涂片和培养仍然阳性，对不同患者需要两性霉素B的总量，暂时没有找到可靠的预测指标。

3)不良反应与对策：两性霉素B的不良反应包括寒战、发热、头痛、食欲不振、恶心、呕吐、静脉炎、低血钾、肾功能损害、贫血和肝功能损害等。减轻不良反应的方法有：在静脉滴注两性霉素之前，阿司匹林(Aspirin)，0.3g，或奈普生(Naprosyn)，0.25g，口服；可减轻寒战、发热反应。在两性霉素B的输液中加入肝素(Heparin)，10mg(1250U)，能减轻静脉炎。经常监测血钾的水平，通过口服10％氯化钾或／和静脉滴注浓度为3％的氯化钾,补钾量可达 4～8g／d，维持血钾在正常水平；当尿素氮血浓度大于10mmol/L时，需要把两性霉素B减量或暂停，让肾功能恢复。谷丙转氨酶升高时，可给予护肝、降酶药物。贫血可酌情给予输血。

氟胞嘧啶的不良反应有食欲不振、恶心、呕吐和腹泻等胃肠反应，以及骨髓抑制、肝损害和皮疹等。有条件时应监测氟胞嘧啶的血清浓度，维持50～100mg／L的范围。氟胞嘧啶注射液的价格较高，但有胃肠反应轻微，疗效确实等优点，适用于症状明显期。

(2)其他病原治疗的药物：三唑类抗真菌药氟康唑200～400mg／d，静脉滴注，脑脊液培养阴性后仍需要继续用药10～12周，可以使一部分患者治愈；另一部分患者单用氟康唑治疗可控制危重症状，但是，疗程超过4个月仍然不能使脑脊液中的新型隐球菌阴转。

氟康唑治疗中枢神经系统新型隐球菌病的疗效明显优于伊曲康唑(Itraconazole)。

(3)鞘内给药：目前，鞘内注射两性霉素B已经较少使用，通常仅用于静脉使用高剂量和长疗程的两性霉素B仍然无效的难治性患者或者复发患者，还有存在严重肾功能不全等严重基础疾病不适宜全身用药的患者。两性霉素B，首次剂量0.05mg，加上地塞米松(Dexamethasone)2mg，注射时用脑脊液反复稀释，缓慢注射；以后逐渐增加剂量至0.2～0.5mg／次，每2～3天进行一次，鞘内注射两性霉素B的总剂量以15mg为宜。鞘内注射液体的体积不得超过所引流用于做脑脊液检查的体积。虽然，两性霉素B鞘内注射有使药物直接作用于病灶的优点，但是，可出现蛛网膜炎、听力下降和医源性蛛网膜下腔出血等不良反应，增加合并化脓性细菌颅内感染的危险。

(4)两性霉素B与氟康唑的先后治疗探讨：两性霉素B和新型隐球菌胞浆膜上的麦角甾醇结合改变膜的通透性，使细胞内成分外漏起杀菌作用，但是，不良反应明显，需要用药2周左右才达到治疗浓度。氟康唑通过抑制麦角甾醇的生物合成起抑菌作用，具有良好的水溶性、蛋白结合率低、容易通过血-脑脊液屏障(脑脊液浓度为血浓度的60％～80％)、可以静脉给药、不良反应轻微以及开始治疗就能到达抑菌浓度等优点。根据上述两种抗真菌药物作用位点相同的药理特点，认为两性霉素B与氟康唑联合用药不能产生协同或累加作用。然而，对于有颅内压增高危象或脑疝前兆表现的患者利用氟康唑开始治疗能快速达到抑菌浓度的优点，先使用氟康唑加氟胞嘧啶控制危重症状，症状缓解后改用两性霉素B维持治疗至脑脊液中新型隐球菌完全消失，临床上有成功的案例。相反，也有先用两性霉素B加氟胞嘧啶治疗，危重症状缓解后，于治疗过程中出现肾功能不全等严重不良反应；或者两性霉素B的总用量超过7g，脑脊液中新型隐球菌仍未能转阴，改用氟康唑治疗而治愈的情况。

(5)对症治疗：由于两性霉素B需要在开始用药后的10～14天才能达到治疗浓度，这段时间内患者可能因颅内压的继续升高发生脑疝而危及生命，降低颅内压的对症治疗在中枢神经系统新型隐球菌病病原治疗初期发挥关键的作用。常用降低颅内压的方法有：20％甘露醇(mannitol)，每次1～2g／kg，在30～60min内快速静脉滴注，按照颅内压的升高程度决定每日的脱水次数，严重时每日可使用4～6次。还可加用50％葡萄糖60ml快速静脉滴注，与甘露醇交替。危急时可在甘露醇中加入呋塞米(Lasix，速尿)20～40mg，加强脱水效果。甘露醇长期大剂量使用可能有肾小管损害或血尿等不良反应，要记录24小时出入量，经常监测血清钾、钠、氯以及二氧化碳结合力的水平，维持水、电解质和酸碱平衡。

(6)外科治疗：在病原治疗的过程中，由于左右脑室到第三脑室的左右室间孔，第三脑室到第四脑室的中脑导水管，以及第四脑室到珠网膜下腔的正中孔和两个倒孔，孔径狭小，容易被炎症渗出物所堵塞。当影像学上提示脑积水并伴有反应迟钝或昏迷的患者，应施行脑室腹腔内引流术。

(7)随访：中枢神经系统新型隐球菌病临床缓解出院后，应争取每3～6个月复查脑脊液一次，持续2年，以便及早发现复发。

2.肺新型隐球菌病

由于在一些免疫防御功能“正常”的肺新型隐球菌病个体，不用抗真菌治疗能够自愈，所以，在这些“正常”的个体中，有下列几种情况可以不需抗真菌治疗：①没有肺外感染的证据；②脑脊液、骨髓、尿和前列腺分泌物培养不到新型隐球菌；③在脑脊液和血清中检测不到隐球菌抗原；④肺部病灶较小、稳定或处于消退之中。对这些个体每2～3个月随访一次，至少一年，根据病灶的变化决定是否进行抗真菌治疗。相反，存在其他免疫抑制因素的患者，或肺部病灶呈侵袭性发展患者以及艾滋病患者肺新型隐球菌病均需要进行抗真菌治疗。目前，还没有公认的治疗方案，可以选用两性霉素B(Ampho-tericin B)，总量 1～2g；或者，氟康唑 (Fluconazole)，400mg／d，疗程为 3～6个月。氟康唑一般用于轻、中型肺新型隐球菌病。治疗应进行直至临床症状和肺部影像学病灶消失，以及病原学检查阴性。如果出现广泛的肺叶实变和大块状病变时，应进行手术切除并辅以抗真菌治疗。

3.其他部位的新型隐球菌病

(1)皮肤、黏膜新型隐球菌病：可单用两性霉素B或合并氟胞嘧啶进行治疗。三唑类抗真菌药在皮肤、黏膜分布良好，不良反应轻微，虽然是抑菌剂，也足以治愈皮肤、黏膜的新型隐球菌病。氟康唑，150～400mg，口服，每日一次；或者伊曲康唑(Itraconazole)，200mg，口服，每日2次。

(2)骨骼新型隐球菌病：除了用两性霉素B进行治疗外，还需要进行外科清创术。三唑类抗真菌药物在治疗骨骼新型隐球菌病的疗效还需进一步评价。

(二)艾滋病患者新型隐球菌病的治疗

由于艾滋病患者继发新型隐球菌病有高度的难治性，如果停止治疗，复发率高达50％，需要在强有力的初步治疗之后长期维持治疗。

1.初步治疗

初步治疗分为两个阶段，诱导治疗阶段使用两性霉B，0.7mg／kg·d，与氟胞嘧啶，100mg／kg·d，2周；以后跟随巩固治疗阶段，氟康唑，400mg／d，大约8周。这种方案氟胞嘧啶仅使用2周，毒性降低，患者有较好的耐受性；与两性霉素B联合使脑脊液新型隐球菌阴转率增加。

2.维持治疗

一旦初步治疗使脑脊液新型隐球菌培养从阳性转为阴性，可以进入维持治疗，氟康唑，200mg／d，口服，多数患者耐受良好，维持治疗必须终生进行。

十一、预防

对大多数新型隐球菌病患者不能准确地确定感染的环境源头，试图从土壤或其他栖所中消灭新型隐球菌是不实际和徒劳的。在可能的情况下，控制城区养鸽，减少鸽粪污染，可能有利于降低新型隐球菌病的发病率。氟康唑和伊曲康唑等口服抗真菌药物疗效确实并且安全性良好，当艾滋病患者 CD_4
+
细胞计数＜ 200 ×10^6
／L时，使用氟康唑 200mg／日，口服，能有效地减少全身性真菌感染的发病率，然而，在进展性艾滋病患者中用氟康唑预防新型隐球菌病仍未列为常规。到目前为止，使用新型隐球菌荚膜多糖抗原作为主动免疫预防还没有获得成功。

第二节  念 珠 菌 病

念珠菌病(candidiasis)是由念珠菌所引起的急性、亚急性或慢真菌感染。这是临床上内脏真菌病中发病率最高的深部真菌病，本病在临床上占有重要的地位。侵袭性念珠菌感染的发生率近年来明显增加，据美国国立医院感染监测中心的统计，念珠菌在最常见的血液微生物中占第5位，医院内感染微生物中占第7位。

一、病原学

念珠菌广泛存在于自然界，Lodder于1970年将念珠菌属分为81种及7个变种，此后又不断有许多新种发现，目前至少已达270种以上。念珠菌为条件致病菌，其中以白色念珠菌(Candida albicans)临床上最常见，占念珠菌感染的 50％～70％，毒力也最强。其他如热带念珠菌(C.tropicalis)、克柔念珠菌(C.krusei)、光滑念珠菌(C.glabrata)、季也蒙念球菌(C.guilliermondii)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、假热带念珠菌(C.pseudotropicalis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)等均具致病性。

念珠菌菌体呈圆形或卵圆形，直径约4～6μm，在血琼脂及沙氏琼脂上生长均良好，最适温度为25～37℃。念珠菌以出芽方式繁殖,又称芽生孢子。多数芽生孢子伸长成芽管，不与母细胞脱离，形成比较大的假菌丝，少数形成厚膜孢子和真菌丝，但光滑念珠菌不形成菌丝。白色念珠菌30℃培养2～5天，在培养基表面形成乳酪样菌落。在沙氏琼脂培养基上呈酵母样生长，在米粉吐温琼脂培养基中可形成大量假菌丝和具有特征性的顶端厚膜孢子。

白色念珠菌在念珠菌感染中最常见，可引起全身各种感染。但是，近年来其他念珠菌感染的比例也在不断上升。热带念珠菌能引起侵袭或播散性念珠菌病，近平滑念珠菌易引起心内膜炎。都柏林念珠菌与白色念珠菌形态、生化反应及基因组都极为相似，对吡咯类抗真菌药物不敏感。葡萄牙念珠菌和克柔念珠菌几乎对所有的吡咯类药物耐药，光滑念珠菌也易对吡咯类药物耐药，对其他抗菌药物的敏感性下降。

二、流行病学

1.传染源

念珠菌病患者、带菌者以及被念珠菌污染的食物、水、医院源是本病的传染源。

2.传播途径

①内源性：较为多见，主要是由于定植体内的念珠菌，在一定的条件下大量增殖并侵袭周围组织引起自身感染，常见部位为消化道；②外源性：主要通过直接接触感染如性传播、母婴传播、亲水性作业等；也可从医院环境获得感染，如通过医护人员的手、医疗器械等间接接触感染；还可通过饮水、食物等方式传播。

3.人群易感性

各年龄组均可发病，无性别差异，但好发于严重基础疾病及机体免疫低下患者，主要包括以下几种情况：①有严重基础疾病的患者，如糖尿病、肿瘤、艾滋病、系统性红斑狼疮、大面积烧伤、粒细胞减少症、腹腔疾病需大手术治疗等，尤其是年老体弱者及幼儿；②应用细胞毒性免疫抑制剂治疗者，如肿瘤化疗、器官移植，或大剂量糖皮质激素使用等；③应用广谱抗生素过度或不当，如长期、大剂量、多种抗生素的使用，引起呼吸道、胃肠道菌群失调，真菌过度生长；④长期留置导管患者，如长期中央静脉导管、留置胃管、留置导尿管、介入性治疗等，各种类型的导管是念珠菌感染的主要入侵途径之一。

4.流行特征

本病遍及全球，全年均可患病。对于免疫功能正常的患者，念珠菌感染常因皮肤黏膜屏障功能受损所致，可发生在各年龄层，但最常见于婴幼儿，以浅表性感染为主，治疗效果好。系统性念珠菌病则多见于细胞免疫低下或缺陷患者。近20年来深部念珠菌病的发病率呈明显上升趋势，且随着抗真菌药物的广泛应用，临床耐药菌株的产生也日益增多，主要是克柔念珠菌和光滑念珠菌。尽管侵袭性较白色念珠菌小，但对易感人群预后不佳。有学者指出此与抗真菌药物的长期反复治疗和预防应用密切相关，因此，抗真菌药物的合理使用应引起临床医师的高度重视。

三、发病机制

念珠菌是人体的正常菌群，通常寄生于正常人的皮肤、口腔、胃肠道及阴道等部位黏膜上，在正常情况下，机体对念珠菌有完善的防御系统，包括完整的黏膜屏障、非特异性免疫(补体C3a
、C3b
的调理趋化作用，多形核白细胞、巨噬细胞的吞噬作用)、特异性细胞免疫(细胞因子、干扰素等)和体液免疫(产生胞质抗原抗体、抗芽管抗原抗体等)。但是，当各种原因引起的正常菌群失调和人体免疫力低下时，念珠菌就会大量生长繁殖，首先形成芽管，并借助于胞壁最外层的粘附素等结构粘附于宿主细胞表面，其中以白色念珠菌和热带念珠菌粘附性最强。随后芽管逐渐向芽生菌丝或菌丝方向转变，并穿入宿主细胞内，在宿主细胞内菌丝又可直接形成新的菌丝，导致致病菌的进一步扩散。念珠菌能产生水解酶、磷脂酶、蛋白酶等多种酶类，促进病原菌的粘附、侵袭作用，造成细胞变性、坏死及血管通透性增强，导致组织器官的损伤。其中以分泌型天冬氨酸蛋白酶(SAP)的研究最多，白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌均分泌SAP，白色念珠菌SAP毒力最强。

菌丝侵入机体后产生连锁炎症反应，可促使血清补体的活化、抗原抗体反应的发生，导致炎症介质的大量释放和特异性免疫反应发生，白色念珠菌能激活抑制性T细胞，可非特异地抑制IL-l、IL-2和α干扰素的产生，及自然杀伤细胞的分化，而且对细胞毒性细胞的活性也有抑制作用，此外，还能抑制中性粒细胞的趋化、吸附及吞噬作用，因而导致机体防御功能减弱。白色念珠菌表面的补体受体(CR3)是白色念珠菌的毒力因子，可与补体片段C3b
结合，介导其粘附到血管内皮细胞，对念珠菌的粘附性具有重要作用。而CR3与吞噬细胞上的整合素，由于在抗原性、结构、功能上的同源性，可抑制补体的调理趋化作用，有利于念珠菌逃避吞噬作用。此外，白色念珠菌在宿主体内呈双相型，既可产生酵母相又可产生菌丝相，彼此间可以相互转化。酵母相有利于念珠菌在宿主体内寄生、繁殖，菌丝相则有利于侵袭和躲避宿主的防御功能。

念珠菌侵入血循环并在血液中生长繁殖后，进一步可播散至全身各器官，引起各器官内播散。其中以肺、肾最为常见，其次是脑、肝、心、消化道、脾、淋巴结等，可引起气管炎、肺炎、尿毒症、脑膜脑炎、间质性肝炎、多发性结肠溃疡、心包炎和心肌炎等。

根据不同器官和发病阶段，组织病理改变可呈炎症性(如皮肤、肺)、化脓性(如肾、肺、脑)或肉芽肿性(如皮肤)。特殊器官和组织还可有特殊表现，如食道和小肠可有溃疡形成，心瓣膜可表现为增殖性改变，而急性播散性病例常形成多灶性微脓肿，内含大量中性粒细胞、假菌丝和芽孢，有时可有纤维蛋白和红细胞。疾病早期或免疫功能严重抑制者的组织病理中可无脓肿。

四、临床表现

急性、亚急性或慢性起病，根据侵犯部位不同，分为以下几种临床类型：

1.皮肤念珠菌病

念珠菌侵犯皮肤的表现多种多样，如①糜烂红斑：多见于婴幼儿，病变常发生在皮肤皱褶处，局部皮肤潮红、湿润，有丘疹或丘疹性水疤伴有轻度糜烂、渗液或结痂，病损界线清楚。成人多见于第3～4指间，局部皮肤浸渍、灰白、皮肤稍隆起，表面有皱褶或裂隙；②甲沟炎及甲床炎：临床表现为甲沟红肿、疼痛，指、趾甲板增厚呈淡褐色，出现沟纹，加压可有浆液渗出，很少化脓；③过敏性皮疹：引起皮肤成群水疮、脓疮，损害常为多形性改变如丹毒样、湿疹、荨麻疹样及血管神经性水肿等；④皮肤肉芽肿：好发部位为面部、头、四肢、手脚及躯干。初发为红斑，以后呈疣状增殖，逐渐隆起表面结痂，形成大小不一的结节。病程迁延，易于复发。

2.黏膜念珠菌病

(1)口腔念珠菌病：为最常见的浅表性念珠菌病。包括急性假膜性念珠菌病(鹅口疮)、念珠菌性口角炎、急慢性萎缩性念珠菌病、慢性增生性念珠菌病等临床类型。其中以鹅口疮最为多见，好发于新生儿，成人长期使用广谱抗生素、糖皮质激素或艾滋病、恶性肿瘤等患者也易感，并常伴有呼吸道、消化道以及播散性念珠菌感染的可能。常见感染部位为颊黏膜、软腭、舌、齿龈，可见灰白色假膜附着于口腔黏膜上，边界清楚，周围有红晕。可无症状，或有烧灼感，口腔干燥、味觉减退和吞咽疼痛。剥除白膜，留下湿润的鲜红色糜烂面或轻度出血。严重者黏膜可形成溃疡、坏死。

(2)念珠菌性阴道炎：较常见，孕妇好发。外阴部红肿、剧烈瘙痒和烧灼感是本病的突出症状。阴道壁充血、水肿，阴道黏膜上有灰色假膜，形似鹅口疮。阴道分泌物浓稠，黄色或乳酪样，有时有豆腐渣样白色小块，但无恶臭。损害形态可多种多样，自红斑、轻度湿疹样反应到脓疱、糜烂和溃疡。皮损可扩展至肛周、外阴和整个会阴部。

(3)消化道念珠菌病：包括念珠菌性食管炎和念珠菌性胃肠炎。食管炎患者早期多无症状，常伴有鹅口疮，继之出现食欲减退，婴幼儿有呛奶、呕吐或吞咽困难等表现，成人有进食不适，胸骨后疼痛。内镜检查多见食管壁下段充血水肿，假性白斑或表浅溃疡。胃肠炎患者均有腹泻、腹胀和血便，婴幼儿较多见，大便中有稀薄粘液或绿便。成人症状较轻微，但癌症患者可形成假膜性表浅溃疡，甚至发生穿孔。

3.系统性念珠菌病

(1)呼吸道念珠菌病：常见于长期使用广谱抗生素、糖皮质激素或中性粒细胞减少患者。临床上主要表现为发热、刺激性咳嗽、咳白色粘液样痰或胶质样小块状物，有时痰中带血。念珠菌性肺炎者，上述症状加重，可有高热、咳嗽艰难、呼吸急促、咯血、双肺湿罗音及外周血象白细胞增高。X线检查，显示大小及形状不等的均匀阴影，边界不清，病灶常呈现斑片或结节状，病灶部位经常交换，一般不累及肺尖。

(2)泌尿道念珠菌病：较常见，可侵犯膀胱及肾脏而发生念珠菌膀胱炎或念珠菌性肾盂肾炎。病原菌可由于尿道或生殖道逆行感染，也可由血行播散所致。临床表现为尿频、尿急及血尿等症状。尿镜检有白细胞、红细胞、尿蛋白。尿染色可查见菌丝及孢子，尿培养有念珠菌生长。

(3)血行扩散性念珠菌病：本病是念珠菌经皮肤、肺部及肠道感染病灶侵入血行，引起全身性系统性念珠菌病，其病情严重，预后险恶。病原菌可侵犯心、肾、肺、肝及脑等各器官，引起相应的临床症状：如病原菌侵犯心脏可引起念珠菌性心内膜炎、心肌炎；侵犯肾脏可形成多数脓肿，引起尿闭及尿毒症；侵犯脑可发生念珠菌性脑膜炎及脑血栓，临床上有发热、头痛、呕吐、烦躁、颈肌有抗力及脑膜刺激征阳性。皮肤可出现丘疹、栓塞脓点、紫斑或结节。也可出现复视、眩晕、失语及偏瘫等症状，脑脊液细胞数增加，糖定量减低、蛋白定量增高及培养念珠菌生长。

血行播散性念珠菌病与其他细菌性败血症的临床症状相似，两种感染也可并存，故临床诊断较困难，确诊主要依据病原学检查。

五、实验室检查

1.直接镜检

标本直接镜检发现大量菌丝和成群芽孢有诊断意义，菌丝的存在表示念珠菌处于致病状态。如只见芽孢，特别是在痰或阴道分泌物中可能属于正常带菌，无诊断价值。

2.培养

由于念珠菌为口腔或胃肠道的正常居住菌，因此，依据培养阳性来诊断这些部位的念珠菌感染是不可靠的，尚须依据直接检查(涂片染色查芽生孢子、假菌丝)的结果来确定。从血液、体液或其他密闭部位分离出念珠菌，是诊断侵袭性念珠菌感染的可靠证据。真菌尿表明有泌尿系统或全身性播散性真菌感染。若尿中分离出热带念珠菌比白色念珠菌更提示播散性念珠菌病。当尿菌落形成单位大于1×10^4
／ml时，提示非导管留置病人念珠菌感染的可能。从脑脊液中分离出病原菌是念珠菌性脑膜炎的可靠依据。痰培养因取材常受口腔寄生菌的污染，如采用气管镜获取支气管分泌物的培养，其结果更可靠。

血培养的阳性率通常与下列因素有关：①血标本的量，量多阳性率高，每次抽血量不少于10ml；②培养基及培养时的通气情况：念珠菌在缺氧条件下生长不良，透气的血培养能明显提高阳性率；③血标本中念珠菌浓度；④念珠菌的种类：白色念珠菌、热带念珠菌及近平滑念珠菌在肉汤培养基上一般1～3天可阳性，克柔念珠菌、球拟酵母通常需4～9天。

由于普通的血培养方法阳性率低，国内外多年来对其方法进行了重要的改进，使血培养方法的敏感性明显提高，而且明显缩短了培养时间，主要培养方法如下：

(1)二相培养基培养法：应用脑-心浸出液二相系统，既可以培养细菌，也可以培养真菌。

(2)血液溶解浓缩培养法：该培养法是在用溶解素溶解宿主细胞的基础上进行离心培养。溶解素的作用是溶解宿主细胞，失活补体，使抗生素失活。多组实验表明，该培养法具有明显的优越性，敏感性高于二相培养基培养法，培养时间进一步缩短。

(3)Bac T／A lert微生物检测系统是最近发展起来的一种快速检测血液中真菌的新方法。它根据检测液体培养产生的CO_2
进入半透膜产生色谱改变的曲线来确定真菌生长种类。实验表明，该方法优于目前已使用的所有培养方法。

3.组织病理检查

组织中同时存在芽孢和假菌丝或真菌丝可诊断为念珠菌病，但不能确定感染的种，进一步培养并根据菌落形态、生理、生化特征可作出鉴定。

4.血清学试验

尽管血培养、影像诊断、活检组织病理及培养等方法仍然是诊断系统性念珠菌感染的标准方法，但这些方法敏感性低，不利于早期诊断，而免疫学及分子生物学实验诊断可弥补这些方法的不足。

血清凝集试验：单独一次沉淀试验阳性结果并不能建立诊断，因表面抗原和菌体抗原不能区分是深部感染产生的抗体，还是黏膜寄生或感染产生的抗体。相反，一次沉淀试验结果阴性也不能排除免疫功能低下患者念珠菌感染的诊断，因这种病人常不能产生相应的血清学应答。因此，沉淀素试验应定期、间隔、连续检测最有价值。一般高滴度或滴度升高可提示感染。此试验对免疫抑制病人无诊断价值。

目前已在许多深部念珠菌感染的患者体内检出低浓度的甘露聚糖(为细胞壁成分)，由于甘露聚糖能在循环中很快清除，故应经常取材检测。检测方法有ELISA、RIA和乳胶凝集试验等。此外，几种迟发凝集试验(LPA)检测白色念珠菌甘露聚糖的试剂盒已推向市场。

基因诊断：PCR扩增方法已进入临床前评价阶段，所用引物包括通用引物、18SPNA保守序列、白色念珠菌特异引物等，具有较高的特异性和敏感性，能检出标本中10个CFU／ml的致病菌。

六、诊断及鉴别诊断

呼吸道、消化道、泌尿道等部位急性感染的临床表现难与细菌性感染相鉴别。一般认为，在原发病的基础上出现病情波动，经抗生素治疗感染症状反而加重，又无其他原因可解释，结合用药史及存在的诱发因素，应考虑真菌感染的可能，确诊有赖于病原学证实。标本在直接镜检下发现大量菌丝和成群的芽孢或血液、脑脊液培养证实为致病念珠菌，具有诊断意义。在痰、粪便或消化道分泌物中只见芽孢而无菌丝可能为正常带菌，不能以此作为诊断依据。

消化系统念珠菌病应与食管炎、胃炎、肠炎等鉴别。念珠菌性肺炎、脑膜炎、心内膜炎应与结核性、细菌性及其他真菌性感染鉴别。

七、预后

通过外源性途径感染者感染常较为局限性，预后好。但大多数深部念珠菌病是由内源性传播途径感染，多发生在机体免疫力低下时，感染可局限或播散，严重者预后较差，特别是医院内感染，有报道死亡率高达40％。

八、治疗

1.病原治疗

(1)局部用药：常用药物有：①制霉菌素软膏、洗剂或制霉菌素甘油(每克或每毫升含制霉菌素1×10^4
～2×10^4
U)，每日2～3次；②樟硫炉洗剂100ml，含制霉菌素100万U，每日2～3次，连用1～2周；③制霉菌素阴道栓剂，每栓含制霉菌素5×10^4
～10×10^4
U，每晚1粒，连用1～2周。此外还有克霉唑、咪康唑、噻康唑、布康唑、三康唑等栓剂；④酮康唑、益康唑、联苯苄唑、克霉唑及咪康唑、硫康唑、奥昔康唑等霜剂，每日2次，适用于皮肤念珠菌病；⑤两性霉素B膀胱冲洗(50 g／ml)连用5天，适用于有导尿管插管的念珠菌性膀胱炎。

(2)全身用药：常用药物有：①制霉菌素，成人每日200×10^4
～400×10^4
U，分次口服，连用1周，适用于消化道念珠菌病。②两性霉素B静脉滴注，每日0.5～0.7mg／kg。与氟胞嘧啶(每日100～150mg／kg)合用有协同作用。对于出现严重不良反应及肾功能不全者，可考虑使用两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质分散体等两性霉素B脂质制剂。③酮康唑，每日0.2～0.4g顿服，连服1～2个月，适用于慢性皮肤黏膜念珠菌病。氟康唑口服或静脉注射，用于口咽部念球菌感染，氟康唑100～200mg／d顿服，连用14天。其他黏膜念珠菌感染，氟康唑200～400mg／d顿服，连用1～2周。阴道念珠菌感染，氟康唑150mg顿服，单用1次。全身念珠菌感染，氟康唑第1天400mg，随后200～400mg／d，疗程依临床反应而定。预防性治疗每日50mg顿服，用于艾滋病和其他高危患者真菌并发症。儿童浅表念珠菌感染1～2mg／kg·d，全身念珠菌感染3～6mg／kg·d。伊曲康唑，口腔念珠菌病，200～400mg／d顿服，连用1～2周。阴道念珠菌病，200mg／d分 2次，服用1天，或 100mg／d顿服，连服3天。系统性念珠菌病，100～400mg／d，连服 l～4个月或更长。

(3)治疗原则：①治疗方式：局部用药适用于部分皮肤和黏膜念珠菌病，一般连续使用l～2周，全身用药适用于局部用药无效的皮肤黏膜念珠菌病，以及部分黏膜、系统性念珠菌病的治疗。②药物选择：由于耐药菌株的不断增加，应根据真菌的药物敏感试验来选择药物，但其对实验室的要求较高。在经验性治疗中对于皮肤、黏膜念珠菌病，通常使用吡咯类药物，相对安全有效；而对于侵袭性念珠菌病，两性霉素B和吡咯类药物均可采用，但如果是重症感染或重要部位的其他白色念珠菌感染，则两性霉素B优先考虑(葡萄牙念珠菌除外)，待获得药敏结果后再作调整。③治疗疗程：对于重症感染如念珠菌菌血症等，需待症状、体征消失，培养转阴性后2周停药，故一般疗程在6～12周以上。④预防用药：对于危重住院患者，特别是伴有粒细胞减少的患者，常使用抗真菌药物预防念珠菌的感染，氟康唑最为常用，尤其是对于白血病患者骨髓移植时，能有效地预防念珠菌感染的发生。但该药使用仍有争议。广泛使用口服三唑类药物，并不能预防曲霉、毛霉、镰孢等真菌感染，并增加念珠菌耐药发生的机会。

2.对症治疗

(1)去除诱因：如粒细胞减少患者应提高白细胞总数，免疫低下患者应增强机体的免疫力，大面积烧伤患者应促进伤口的愈合等；

(2)清除局部感染灶：如果为导管相关性菌血症，应拔除或更换导管，化脓性血栓性静脉炎需行外科手术治疗，如节段性静脉切除术。对于并发念珠菌心内膜炎患者，内科保守治疗效果较差，需行瓣膜置换术。

九、预防

对易感人群应经常检查，并采取以下积极预防措施。

1.加强护理，尽量减少血管插管及监护设施的使用次数及时间，并加强导管插管的护理及定期更换。

2.合理应用抗生素尽量避免长期、大剂量地应用抗生素。

3.避免医源性感染，加强医护人员手的清洗，控制医用生物材料及周围环境的污染也极为重要。

第三节  曲 霉 菌 病

曲霉菌病(aspergillosis)是由曲霉菌(aspergillus)侵犯人体皮肤、黏膜及内脏所引起慢性真菌感染，也是临床上常见的深部真菌病。本病属机会性真菌感染，也可侵袭正常人组织，临床表现多种多样，大致可分为组织侵入型、变态反应型、播散型和局灶型四种。一些曲霉菌毒素可引起急性中毒或有致癌作用。

一、病原学

曲霉菌的种类繁多，其分类和鉴定传统上仍以形态特征为主要依根据。Raper和Fenned分类体系分成18个群132个种和变种。近十多年来曲霉分类发展很快，又增加了百多种新分类群，其中常见致病性曲霉菌有：烟曲霉菌(As-pergillus fumigatus)和黄曲霉菌(A.flavus)；黑曲霉菌(A.niger)、白曲霉菌(A.candidus)、棒曲霉菌(A.clavatus)、灰绿曲霉菌(A.glaucus)、土曲霉菌(A.terreus)、构巢曲霉菌(A.nidulans)、赭曲霉菌(A.ochraceus)和聚多曲霉菌(A.sydowii)等。烟曲霉菌为最常见致病菌。

曲霉菌生长迅速，形成丝形菌落，初为白色，产生孢子后呈绿色或暗绿色。分生孢子柄可长达500pm以上，顶端有穹形包囊，表面有带长串孢子的擎丝。由于培养条件不同，其同一菌株的菌落特征也有很大的差异，医用培养基为查帕琼脂(Czapek’s agar)或查帕酵母膏琼脂(CzaPek’s yeast autdysateagar)，培养温度为25℃，培养时间为7～14天。

二、流行病学

本病呈散发、世界性分布，与机体免疫力，尤其是与细胞免疫有关。

1.传染源

曲霉菌孢子广泛存在于尘埃及土壤中，被感染动物是主要的传染源。

2.传播途径

常通过吸入呼吸道或接触发霉的稻谷、带有曲霉菌的家禽、鸟类等获得感染。人与人之间的传播未见报道。

3.易感人群

健康人感染后发病者较少见。受染后发病主要见于免疫功能低下者，如患有慢性疾病，长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂者，烧伤及器官移植患者等。近年来侵袭性曲霉菌病呈增多趋势，有时可致严重后果。

三、发病机制与病理改变

宿主的免疫反应性与曲霉菌感染的发生和感染后的临床表现密切相关。曲霉菌孢子可激发宿主的变态反应：IgE介导的过敏反应引起哮喘；局部的抗原抗体复合物可引起Ⅲ型变态反应，从而导致黏膜炎症；而在慢性病例中见到的肉芽肿性病变则是由Ⅳ型变态反应所致。

侵袭性和播散性曲霉菌病仅见于机体免疫功能低下者，在慢性肺病、肝病和慢性肾衰竭患者合并曲霉菌感染的情况较多。机体抗曲霉菌感染的免疫机制主要依靠吞噬细胞(嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)，任何削弱其功能的医源性措施，例如应用糖皮质激素、免疫抑制剂等，都可诱发曲霉菌病。侵袭性病灶的病理特征是曲霉菌的大量增生并侵及血管，引起血管梗塞、水肿、坏死和出血。

曲霉菌病中绝大多数为呼吸道曲霉菌病；无免疫异常的健康人患曲霉菌病主要见于秋季，可能与吸入曲霉菌孢子有关。

四、临床表现

1.过敏性曲霉菌病

长期、反复接触含有曲霉菌孢子的霉变谷物、干草以及从事某些发酵的工作者，可以发生过敏性曲霉菌病，表现为咳嗽、哮喘、疲乏、胸痛等，检查可有喘鸣音，肺X线影像可见节段性阴影，外周血及痰中嗜酸性粒细胞增加。长期接触，可发生过敏性肺炎、不可恢复的肺纤维化或肺组织的肉芽肿。短期接触者病情差别较大，常在吸入霉变物质后6小时左右发病，可有咳嗽、呼吸困难，有时发热、寒战，X线检查可见肺部广泛的间质性浸润，无痰及血中嗜酸性粒细胞增加，不再接触后可以恢复正常。

2.曲霉菌瘤(aspergilloma)

曲霉菌瘤也称真菌球(fungus ball)，可以由慢性过敏性曲霉菌病发展而来，也可以由曲霉菌栖生于其他疾病引起的空洞或一些空腔而来，以肺部最为常见，也见于鼻窦。症状有咳嗽、咳痰、咯血等，部分病人出现疲乏、消瘦，有的咳出菌块，其中有大量菌丝，偶见分生孢子头(conidial head)。此外也见于泌尿系统病变，尿中可排出絮状物或块状物，也可见到菌丝及分生孢子头。肺曲霉菌瘤可缓慢增大，侵及血管，可引起大咯血而导致死亡。部分肺曲霉菌瘤不与气管连通，不咳出菌块，痰的真菌检查难以发现。X线影像可见圆形或椭圆形空洞，有较致密阴影，边缘有透光区，可帮助诊断。也可用免疫学方法检测。

3.侵袭性曲霉菌病(invasive aspergillosis)

该病常发生于肺部，可为急性或慢性进展性损害。临床上可呈急性发作或慢性病程。急性期病人常有发热、咳嗽、咳痰、咯血、咳绿色或呈绿色颗粒状痰及呼吸困难等症状。慢性期症状类似肺结核，病变多位于肺中部或底部，X线检查显示肺纹理增多，可有斑、片状或弥漫性肺炎，或呈孤立的实变影(似肺癌)，也可呈圆形曲菌球。典型X线表现为圆形边缘光滑的致密阴影，少数球体中有细小稀疏区，球体上方有一新月形透明区，或球体位于空腔中央，出现“月晕”样环透亮区。球体可随病人体位改变而变化。非典型者，其球体周围肺野有较多病变阴影。

4.播散性曲菌病

本病主要由呼吸道曲菌病继发，也可经烧伤创面、胃肠病灶、皮肤黏膜破损处及静脉导管等途径侵入血循环而引起播散。临床上多见于重症病毒性肝炎、白血病、恶性肿瘤及慢性肺疾病患者。本病发病急剧，进展迅速，患者常于数日内死亡。临床上多表现为急剧高热或无发热、咳嗽、血痰或咯血、胸痛、便血、休克及精神异常等。本病生前诊断困难，确诊主要依赖于血真菌培养。

5.其他

(1)中枢神经系统曲霉菌病：有急性脑膜炎、脑脓肿，还可有广泛性脑部坏死灶。脑脊液检查蛋白中等度升高，糖正常，白细胞数增加，多为中性分叶核粒细胞，特别在脑膜炎时更为明显。脑脓肿多由其他部位播散而来。

(2)皮肤粘膜曲霉菌病：该型曲霉菌病在临床上较为少见，主要见于曲霉菌血行播散或大面积烧伤患者。皮肤损害可表现为丘疹、溃疡、结节脓肿及肉芽肿等。烧伤皮肤创面感染，可见黏膜表面形成密集的灰绿色膜状生长层。指甲、趾甲感染在甲部是绿色或黄色，甲厚质脆，末端易裂。取病损部位标本真菌培养，容易获得病原菌，其病原菌以烟曲霉菌多见。

(3)鼻窦、眼眶曲霉菌病：先在鼻窦内形成曲霉菌瘤，若未得到有效治疗，可发展为侵袭性曲霉菌病，侵犯眼眶甚至眼球，还可向内扩展侵入颅底。主要症状为一侧眼眶周围肿胀，眼球突出，菌种以黄曲菌为主，也可有其他曲霉菌菌种。常有糖皮质激素使用史。取材直接镜检及真菌培养即可确诊。

(4)曲霉菌性心内膜炎：与其他细菌引起的心内膜炎的症状相似，无法区别。但常有心脏手术史，术后可感染此病，此外静脉注射毒品可能也是诱因之一。如果血培养多次均为同类曲霉菌菌生长并伴上述症状者，可疑诊为此病。

(5)耳曲霉菌病：曲霉菌侵犯外耳道，可引起瘙痒、疼痛、外耳道有分泌物、听力下降等，用耳镜取材，可见黑绿色耵聆。培养多为黑曲霉菌、烟曲霉菌等，直接镜检有分支分隔菌丝，有时可见分生孢子头。

五、实验室检查

1.一般检查

曲霉菌败血症或肺炎型曲霉菌病时外周血白细胞总数增高，一般为(10～20)×10^9
／L，少数可达30×10^9
／L，中性粒细胞占80%～90%；变态反应型曲霉菌病时白细胞总数轻度增高，嗜酸性粒细胞增多。

2.血清学检查

包括曲霉菌抗原和抗体的检测。常用免疫双扩散法试验(ID)、对流免疫电泳(CIE)、乳胶凝集试验(L)以及酶联免疫吸附试验(ELISA)等。

3.病原学检查

(1)直接镜检：取痰、脓、痂皮、鼻窦引流物、气管冲洗液、尿、粪等，做直接镜检，可见分支菌丝、分生孢子。如痰中有血或脓，可加一滴10％～20％氢氧化钾液，加盖玻片后镜下观察。侵袭性曲霉菌病痰中常查不到菌丝，可做针吸活检再镜检。

(2)真菌培养：标本接种于含氯霉素的沙氏葡萄糖(2％)蛋白胨琼脂上，不加放线菌酮，30～37℃孵育，48～72小时即可检查。鉴定菌种需接种于察氏酵母浸膏琼脂和麦芽浸膏琼脂上，观察菌落颜色、质地，以及分生孢子头及分生孢子的形态、性状等。

(3)分子生物学检查：采用核酸探针技术或聚合酶链反应(PCR)等直接检查曲霉菌基因，具有敏感、特异、快速、简便等优点，目前正在研究发展之中。

(4)病理学检查：鼻窦手术取材，切片染色，有放射状或树枝状分支分隔菌丝，分支常呈锐角，用常规HE染色标本，新生长的菌丝常染成蓝色，陈旧菌丝常染成红色。有时可见分生孢子头。损害中央常可有蛋白样物质。咳出菌块或手术取出肺真菌球多为缠绕菌丝，有时可见分生孢子头。烟曲霉菌多见。

侵袭性曲霉菌病可先开始于鼻窦、胃肠道或皮肤，以后血行播散至内脏各处。多为尸检标本，本菌好侵犯血管，血管中有菌丝穿入，引起栓塞，水肿、出血、坏死。坏死区的周围可见到菌丝。

一般用常规HE染色即可诊断，但有的可用特殊真菌染色，如乌洛托品银染色(GMS)，或过碘酸锡夫染色(PAS)，效果较好。

六、治疗

1.过敏性曲霉菌病

脱离接触曲霉菌孢子的环境，口服强的松，25mg／d，1周后逐渐减量，可控制哮喘。同时可服用抗组胺药物，如扑尔敏或息斯敏、仙特敏等。也可吸入糖皮质激素，如地塞米松2～5mg，溶于水中，雾化吸入，但效果不定。也可应用在支气管镜下取出或吸出堵塞的粘液，或用气管冲洗。慢性者可用抗真菌治疗，如口服伊曲康唑，200mg／d，疗程依病情而定。也可吸入两性霉素B，用5mg溶于5％葡萄糖液15～20ml中，超声雾化吸入，2～3次／天。疗程依病情而定。

2.曲霉菌瘤

一般情况下危险性不大，但有些病人可引起大咯血，甚至死亡。因而建议手术切除。但手术有一定的风险性，如真菌球周围有间质性或实质性损害时，手术死亡率可达 40％以上。手术伴抗真菌治疗，可降低死亡率，具体可服用伊曲康唑，200mg／d，疗程视病情而定。曾有报告，用两性霉素B雾化吸入治疗支气管断端型曲霉菌瘤有好的效果，方法如上，但时间较长，可达100天以上。也可将两性霉素B直接注入真菌球内，一次即可，剂量为50～100mg，溶于5～10ml蒸馏水中。但由于操作难度较大，故不常使用。经气管滴入法适用于与气管沟通的真菌球，剂量与超声雾化吸入的剂量相同，但可隔日或每周2次，疗程视病情而定。也可口服碘化钾。

3.侵袭性曲霉菌病

本型曲霉菌病诊断困难，故应早期提高警惕，注意此病。早期诊断、早期治疗效果较好。要及时治疗基础性疾病，如白血病、淋巴瘤、白细胞减少等。治疗本病，首选两性霉素B，静脉滴注，从小量开始，逐渐增量，剂量应达到30～40mg／d，总量应达到3g左右。口服伊曲康唑，200～400mg／d，3个月以上。由于本病治疗困难，死亡率较高，近年来研究生产的新药有一定效果，如赛波康唑(Saperconazole)，但仍在试验阶段，临床资料有限。也可试用氟康唑静脉滴注，200～400mg／d，或更大量，疗程视病情而定，可辅助用大蒜注射液静脉滴注，600mg／d。

4.播散性曲霉菌病

本病预后较差，系统性用药可用两性霉素B加氟胞嘧啶(5-FC)，或加利福平，也可使用口服伊曲康唑 400mg／d，疗程较长，效果尚未确定。

5.其他

耳曲霉菌病，应清洁外耳道，取出耵聍，冲洗外耳道，抗真菌药外用，可选用制霉菌素混悬液(l万U／ml)滴耳，或 1％联苯苄唑液滴耳。脑、鼻窦、眼眶、皮肤曲霉菌病，可选用两性霉素B，或加5-FC及伊曲康唑口服配合外科手术治疗。同时使用治疗基础性疾病、提高机体抵抗力的配合疗法。脂微粒两性霉素B剂量可加大，副作用少，效果好，但价格较昂贵。

七、预防

在接触曲霉菌污染的环境工作时，应戴防护口罩。清理有曲霉菌生长的日用品如鞋、家具等应用湿布擦拭，以防曲霉菌孢子飞扬。手术器械必须严格消毒，防止霉菌污染。不吃霉变的花生等食品。合理使用抗生素、激素等药物，因病情需要必须长期使用者，应定期进行真菌培养，一旦发现曲霉菌感染，即可给予两性霉素B喷雾吸入及其他抗真菌药物治疗。对明显有曲霉菌生长的物品、场所可用福尔马林溶液或过氧乙酸溶液喷洒消毒。

八、抗真菌药物研究新进展

真菌病对人类生命危害很大。近几十年来广泛应用广谱抗生素、激素免疫抑制剂、抗肿瘤药物等又加剧了真菌病的蔓延，尤其是深部真菌感染已成为癌症病人、AIDS病人及免疫丧失病人死亡的因素之一。但抗真菌药物的研究工作进展比较缓慢。高效低毒抗真菌药物不易出现，可能是由于真菌细胞属真核细胞，寻找一种药物仅对病原真菌有毒性而又不累及宿主细胞是困难的。目前临床上用来治疗深部真菌病的几种药物如两性霉素B(AmB)、酮康唑、咪康唑和氟胞嘧啶，由于它们相对较高的毒性和较多的副反应使临床应用价值受到限制。所以许多科学工作者都在寻找抗真菌谱广、活性高、毒性小、副反应少、口服吸收好的药物。

现有抗真菌药物可分为抗生素类、氮唑类、烯丙胺类和其他四种类型。

1.抗生素类

按照化学结构，该类抗真菌药物又可分为多烯大环内酯类、脂肽和糖脂类、核苷肽类、氨基酸类、稠合多环芳香族类和其他六种类型。

(1)多烯大环内酯类：该类抗生素能与麦角甾醇结合，使真菌细胞膜通透性发生改变，使细胞内液外溢而导致细胞死亡。其代表药物是两性霉素B，它具有共轭七烯大环内酯和糖苷侧链的化学结构，但由于肾毒性限制了其应用范围，目前研究的热点集中在其衍生物和制剂方面，以达到降低毒副作用、保持疗效的目的。

(2)脂肽类、糖脂类：棘念珠菌素(Echinocandins)和Pneumocandins属脂肽类抗生素，由环状肽与脂溶性侧链组成，对真菌特有的细胞壁成分(β-1，3葡聚糖)的合成酶有特异性的破坏作用。这类抗生素的抗菌谱较窄，对白色念珠菌显示较强的活性，对艾滋病患者常见的卡氏肺囊虫病也有较强的作用。棘念珠菌素B(ECB)是具有代表性的脂肽类抗生素。

(3)核苷肽类：这类抗生素以多氧菌素(Polyoxins)、尼可霉素(Nikkomycins)为代表，是几丁质合成酶的抑制剂，缺点是半衰期短。为提高抗菌效力，曾制备过许多衍生物。

(4)氨基酸类：尽管该类抗生素结构较简单，但因其体内、外的抗真菌活性而受到重视。该类抗生素能高选择性地抑制真菌合成氨基酸所需的酶，从而抑制真菌的生长。如由Streptomyces akiyoshiensis发酵液产生的RI-331，对门冬氨酸、蛋氨酸的生物合成所需的高丝氨酸脱氢酶有抑制作用。

(5)稠芳香环化合物：它们具有蒽醌类结构，含有氨基酸侧链，作用机理是它与真菌细胞壁的甘露聚糖蛋白结合，在钙的存在下形成三元复合物，导致细胞内钾的外流，破坏真菌细胞膜。动物细胞中没有甘露聚糖蛋白质，故该类抗生素对人的毒性很小。

(6)其他化合物：烷基苯酚类化合物Chrysodin对酵母、丝状菌有效，拮抗真菌的亚油酸和亚麻酸的生物合成，卤代吡咯类的Neopyrrolomycin对真菌细胞的呼吸起抑制作用，一些萜类、环状缩酚酸肽也发现有抗真菌活性。

2.氮唑类

此类药物是近年来研究比较集中的抗真菌药，作用机制是抑制催化羊毛甾醇14α去甲基生成麦角甾醇的细胞色素P450，14-甲基化的甾醇的积蓄引起细胞渗透性紊乱而导致细胞死亡。应用较早的咪唑类药物克霉唑，主要用于浅表感染。其后咪康唑(Miconazole)、酮康唑(Ketoconazole)相继问世，两者可口服并用于深部感染，但副作用大，如抑制睾丸酮的合成、产生抗雄激素作用、对肝脏有毒性等，因此使用范围受到限制。

以三氮唑环取代咪唑环得到伊曲康唑(Itraconazole)，该药可口服、抗菌谱广，对曲霉菌作用尤为突出，血中半衰期长，在脑脊液中有较好的分布，治疗艾滋病和其他病人并发的隐球菌脑膜炎疗效好，毒性小。

除了三氮唑类衍生物外，发现四氮唑类衍生物也具有抗真菌活性。另外，研究者把两性霉素B与唑类药物合并使用，期望既能拓宽抗菌谱，又能降低两性霉素B的剂量，但发现这两类药物可能有拮抗作用。尽管如此，两类药物的合用越来越多地出现在临床试验中。总之，氮唑类衍生物的研究仍有良好的发展前景。

3.烯丙胺类

萘替芬(Naftifine)、特比萘芬(Terbinafine)、丁萘芬(Butenafine)具有很高的抗真菌活性。此类结构很快引起了人们重视，该类药物主要抑制角鲨烯环氧化酶，使角鲨积聚，麦角甾醇的合成受阻。

4.其他

除了以上三大类的抗菌药外，其他类药物相当多，如：5-氟胞嘧啶是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂，阻止DNA合成，从而抑制真菌细胞的生长，其缺点是导致骨髓抑制，易产生耐药性，抗菌谱较窄，在临床上常与其他抗菌素如两性霉素B、氟康唑合并使用。

某些吗啉衍生物也具有抗真菌作用，其中较著名的是阿莫洛芬(Amorolfine)，其有抑制真菌生长和杀灭真菌的双重作用。氨基儿茶酚在体外对真菌β-1，3葡聚糖的合成酶有抑制作用。

抗生素类、氮唑类、烯丙胺类及其他类化合物分别作用于真菌细胞不同的部位或不同的酶。抗真菌药物的研究已经不局限于真菌细胞的某几个靶位，除了细胞壁、细胞膜、核酸合成外，影响真菌的脂肪酯合成、有丝分裂、蛋白质合成、铁和能量代谢等都是极具开拓意义的研究方向。新型隐球菌分子模型的建立与发展、蛋白质合成中伸长因子的发现、白色念珠菌几丁质合成酶的基因分析技术和拓扑异构酶Ⅰ的分离，为发现、发展抗真菌药物提供了更多更新的靶位。在耐药菌株的研究方面，由于联合用药、天然产物的筛选、广谱与专一性抗菌药的研究、抑真菌剂与杀真菌剂的研究以及运用比较分子力场分析(CoMFA)的三维定量构效关系(3D-QSAR)理论设计药物等，预计今后十年内能治疗机体免疫功能低下病人的真菌感染会有新的突破。

(张全荣  阮鹏)

第六章  螺旋体感染

第一节  钩端螺旋体病

钩端螺旋体病(leptospirosis，简称钩体病)是由各种不同型别的致病性钩端螺旋体(leptospira，简称钩体)引起的一种急性传染病，为人畜共患疾病。鼠类和猪是主要传染源。人接触被钩体污染的水经皮肤或黏膜而感染。临床以早期钩体败血症，中期各器官损害和功能障碍，后期的各种变态反应后发症为特点。重型可有明显的肝、肾、中枢神经系统损害和肺大出血，甚至死亡。该病几乎遍及世界各地，我国极大部分地区有本病存在和流行。

一、病原学

钩体呈细长丝状，有12～18个螺旋，长约为6～20μm，宽约0.lμm，菌体的一端或两端弯曲成钩状，形似问号，故又称为“问号螺旋体”。钩体能做活跃的旋转式运动，具有较强的穿透力。其革兰氏染色为阴性，在光学显微镜下，镀银染色易查见。电镜下可见到钩体结构由柱形菌体、轴丝(又称鞭毛)和外膜三部分组成，菌体呈圆柱形，由两条轴丝缠绕，由胞壁、胞浆膜及胞浆内容物组成。胞浆内容物为核质、核糖体，为钩体代谢及繁殖的部分。轴丝为钩体运动器官，亦为其支持结构。外膜位于菌体的最外层，具有抗原性和免疫原性，其相应抗体为保护性抗体。

钩体的抗原结构复杂，全世界已发现23个血清群，200多个血清型，新菌型仍在不断发现中。我国已知有19群，74型，其中重要的流行群是黄疸出血群(L.icterohemorrhagie)、波摩那群(L.pomona)、犬群(L.canicola)、爪哇群(L.javania)、流感伤寒群(L.grippotyphasa)、澳洲群(L.australis)、秋季群(L.autumnalis)和七日热群(L.hebdo-madis)。波摩那群分布最广，是洪水型和雨水型的主要菌群；黄疸出血群毒力最强，是稻田型的主要菌群。钩体的型别不同，其毒力和致病性也不同。某些钩体的细胞壁含有内毒素样物质(endotoxi-like substance)，有强的致病作用。

钩体需氧，常用含兔血清的柯氏(Korthof)培养基培养，孵育温度25～30℃，pH7.2，生长缓慢，至少需1周左右。也可用幼龄豚鼠腹腔内接种分离。钩体抵抗力弱，在干燥及寒冷环境下数分钟死亡，对常用的各种消毒剂均无抵抗力，极易被稀盐酸、70％乙醇、漂白粉、石炭酸和肥皂水所灭活。但在pH 7.0～7.5的潮湿土壤和水中，可存活1～3个月。

二、流行病学

1.传染源

在我国已证实有80多种动物可作为钩体的储存宿主，但主要传染源为野鼠和猪。钩体可存在于感染动物的肾小管达数月甚至数年之久而不引起临床疾病。

(1)鼠类：以黑线姬鼠最重要，是我国南方稻田型钩体病的主要传染源，其次还有黄胸鼠、褐家鼠和黄毛鼠。鼠感染钩体后呈隐性经过，带菌率高，带菌时间长，甚至终生带菌。鼠类所带菌群主要为黄疸出血群，其次为波摩那群、犬群和流感伤寒群。

(2)猪：猪是洪水型钩体病的主要传染源。猪分布广，数量多，带菌率高，排菌时间长和排菌量大，与人接触密切，易引起洪水型或雨水型流行。猪所带钩体主要为波摩那群，其次是犬群和黄疸出血群。

(3)其他：犬的带菌率也较高，由于犬的活动范围大，因而污染面广，是造成雨水型流行的重要传染源。犬所带钩体主要是犬群，其毒力较低，所致钩体病较轻。牛、羊、马等亦能长期带菌，但其传染源作用远不如鼠及猪重要。钩体患者尿中虽有钩体排出，但数量很少，迄今尚未证实人与人之间的传播。故一般认为人作为传染源的可能性很小。

2.传播途径

接触传播。皮肤(尤其是破损的皮肤)和黏膜是钩体最主要入侵途径。

(1)经水传播：是最主要的传播方式。在疫区从事生产劳动、抗洪排涝、开垦荒塘、涉水、捕鱼、游泳、生活用水、矿工及下水道工人作业时，接触被污染的水和土壤而感染。皮肤破损者更易感染。造成外周环境污染有下列因素。

①鼠尿污染：鼠类活动于稻田、池塘、水沟和小河流周边，排出带钩体的尿污染水源，人们在收割水稻或生活中接触疫水而受感染。

②暴雨积水：猪圈中带钩体的粪、尿随雨水漂流，或积于低洼地区，人群接触疫水后而感染。

③洪水淹没：鼠类栖息处和猪圈被洪水冲溢和淹没，其排泄物污染范围广泛，抗洪人员和当地居民接触疫水后易受感染而流行。

(2)直接接触传播：在饲养或屠宰家畜过程中，可因接触病畜或带菌牲畜的排泄物、血液和脏器等而受感染。亦有个别经鼠、犬咬伤及实验室工作人员感染的报道。

(3)经食物传播：吃了被带钩体动物尿污染的食物和水，可经口腔和食道黏膜而感染。

3.人群易感性

人群普遍易感，感染后可获得较持久的同型免疫力，但不同型别间无交叉免疫。疫区人群经隐性感染或轻型感染大多有一定免疫力。外来人口的发病率往往高于疫区居民，且易于发展为重型。

4.流行特征

(1)地区分布：本病分布甚广，几乎遍及世界各地，热带、亚热带地区流行较为严重。我国除新疆、甘肃、宁夏、青海外，其他地区均有本病存在和流行，尤以西南和南方各省多见。

(2)季节分布：全年均有发生，但主要流行于多雨温暖的夏秋季，以6～10月发病最多。

(3)年龄、性别及职业分布：青壮年为主，疫区儿童亦易感染。男性高于女性。多发生于农民、渔民、屠宰工人、野外工作者和矿工等。

(4)流行形式：主要为三个类型：稻田型、雨水型、洪水型，其主要特征见表7-6-1。

表7-6-1　钩体病主要流行类型及其特点

三、发病机制与病理改变

钩体经破损或正常皮肤与黏膜侵入人体后，迅速从淋巴管或微血管进入血流并大量繁殖，产生毒素，形成起病早期的钩体败血症(leptospiremia)。起病一周内，在周围血液中可找到钩体。此后，钩体广泛侵入内脏几乎所有的组织器官，尤其是肝、肾、肺、脑等，使其受到不同程度的损害。损害的机制多系钩体毒素与器官组织间相互作用的结果，亦可能有多种细胞因子参与其发病的过程，钩体本身似无直接的致病作用。多数病人内脏器官损害轻，为单纯败血症，临床表现为流感伤寒型。少数病人有较重的内脏损害，根据损害的内脏不同临床上划分为肺出血型、黄疸出血型、肾衰竭型、脑膜脑炎型等。在恢复期，因免疫病理反应，可出现后发热、眼后发症和神经系统后发症等。

钩体病临床表现的类型和病情轻重与入侵钩体的毒力、数量、人体免疫状态和菌型有关。毒力强的钩体常引起黄疸、出血或其他严重表现；而毒力弱者很少引起黄疸与出血。侵入人体的钩体数量多，则临床表现重。但病情轻重更决定于机体的免疫状态，初入疫区而患病者，病情较重；久居疫区者，或接受免疫接种者，病情多较轻。同一菌型可引起不同的临床表现，临床表现复杂，病情常轻重不一。

钩体病的病变基础是全身毛细血管感染中毒性损伤。其病理解剖的突出特点是机体器官功能障碍的严重程度和组织形态变化轻微的不一致性。临床表现极为严重的病例，其组织病变仍相对较轻。重症者可有下列病理改变。

1.肝脏

肿大，包膜下出血；肝细胞浊肿、脂变；炎性细胞浸润，以中性粒细胞为主；肝星状细胞增生；肝内胆管有胆汁瘀滞；肝窦、肝间质和毛细血管内可找见钩体。

2.肺

肿胀，呈弥漫性点状出血。光镜下可见肺毛细血管广泛充血，支气管腔和肺泡充满红细胞，但白细胞浸润不明显。电镜可观察到毛细血管内皮枝状突起增多，但毛细血管未见裂口，血管内皮细胞间隙增宽。连续切片观察，出血由点逐渐发展到片，不断扩大，成融合性出血，严重者蔓延全肺，形成双肺弥漫性大出血，呈现肝样实变。流出的血液不凝。出血中心可见少量钩体。

3.肾

肿大；肾小管上皮细胞变性坏死；间质水肿，可见单核细胞、淋巴细胞浸润和小出血，间质性肾炎是钩体病的基本肾病变。

4.脑膜与脑实质

脑膜与脑实质充血、出血，神经细胞变性及炎性细胞浸润。钩体血症期间，钩体容易穿过血脑屏障进入脑脊液。

5.心脏

心包膜有出血点；间质炎症和水肿；心肌纤维浊肿，可有灶性坏死。

6.肌肉

以腓肠肌病变明显，表现为肿胀、横纹消失、出血及炎性细胞浸润。

四、临床表现

潜伏期为2～28天，一般7～14天。根据临床表现的主要特点，钩体病分为以下几型。

1.流感伤寒型(感染中毒型)

此型即钩体病早期的败血症，患者无明显器官损害，短者3～5天，重者10天左右即恢复。少数病例经此阶段后即发展为以不同器官损害为主的其他临床类型。主要表现为：

(1)发热：部分病人发热前数天可有软弱、乏力。急起发热，伴畏寒及寒战，体温39℃左右，多为稽留热，部分病人为弛张热。

(2)肌肉酸痛：全身肌肉酸痛，包括颈、胸、腹、腰背肌和腿肌。头痛亦明显，一般为前额部。

(3)全身乏力：全身酸软无力，热不高或热退后仍明显，特别是腿软显著，甚至不能站立和行走。

(4)结膜充血：发病第1天即可出现，以后迅速加重，重者结膜下出血。但无疼痛、分泌物和畏光感。

(5)腓肠肌疼痛和压痛：发病第1天即可出现，轻者仅感小腿胀，轻度压痛；重者酸痛剧烈，不能行走，甚至拒按。但在重症如肺出血时，有的反而不明显。

(6)浅表淋巴结肿大与压痛：多在病后第2天出现，主要为引流上、下肢的腹股沟淋巴结和腋窝淋巴结。一般为黄豆或蚕豆大，个别大似鸽蛋。质较软，活动，有压痛，但局部无红肿和化脓。

(7)其他：少数患者可出现咽痛、咽充血，扁桃体肿大，软腭小出血点，食欲不振，恶心、呕吐，腹痛、腹泻，肝脾轻度肿大等。

此型最多见，占90%以上。

2.肺出血型

在早期感染中毒表现的基础上，于病程3～4天开始，病情加重而出现不同程度的肺出血。根据病情轻重分为两型。

(1)一般肺出血型：咳嗽、痰中带血或咳血，肺部无明显体征或闻及少许湿罗音，X线胸片仅见纹影增加、点状或小片状阴影，但患者无明显呼吸及循环障碍，经及时而适当治疗较易痊愈。

(2)肺弥漫性出血型：又称肺大出血型。本型以迅速发展的广泛肺微血管出血为特点，来势猛，发展快，是近年无黄疸型钩体病的常见死因，其进展可分为3期。

①先兆期：患者面色苍白，个别仍可显潮红。气急、心慌、烦躁、呼吸、心率进行性增快，可有血痰或咳血。肺部呼吸音增粗，有散在而逐渐增多的湿罗音。X线胸片呈肺纹理增多，散在点片状阴影或小片融合。

②出血期：若患者在先兆期未得到及时有效治疗，数小时内面色转为极度苍白或青灰，唇发绀，心慌、烦躁加重，有窒息和恐惧感，呼吸、心率显著加快，多数有不同程度的咳血。双肺听诊满布湿罗音。X线胸片示双肺广泛点片状阴影或大片融合。

③垂危期：如病情未得到控制，可在1～3小时或稍长时间内继续恶化，表现为神志恍惚或昏迷，呼吸不规则，高度发绀，大量咳血，继而可口鼻涌出不凝泡沫状血液。双肺满布粗大的湿罗音，可闻及喉间痰响，迅即窒息死亡。X线胸片示大片融合阴影。亦有病人咳血不多，而在进行人工呼吸或死后搬动时才从口鼻涌出大量血液。

以上3期演变，短则数小时，长则12～24小时，有时3期难以截然划分。偶有暴发起病者，24小时内迅速出现肺弥漫性出血而死亡。

3.黄疸出血型

此型原称外耳病(Weil’s disease)。病初仍表现为一般感染中毒症状，于病程4～8天出现进行性加重的黄疸，出血和肾损害。近来国内外报道此型有逐渐减少趋势，从20世纪50年代的60%～80%到目前的10%以下。可能与早期获得诊断和及时有效的治疗有关。

(1)肝损害：表现为食欲减退、恶心、呕吐。血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高，黄疸于病程第10天左右达高峰。肝脏轻至中度肿大，触痛。部分病人有轻度脾肿大。轻症者以轻度黄疸为主，无明显出血倾向和肾功能损害，预后较好。重症者黄疸达正常值上限10倍以上，可出现肝性脑病，多有明显出血和肾衰竭，预后差。

(2)出血：常见为鼻出血，皮肤、黏膜瘀点、瘀斑，咳血，尿血，阴道流血，呕血，严重者有消化道大出血引致休克或死亡。少数患者在黄疸高峰期出现肺弥漫性出血而死亡。

(3)肾脏损害：轻者仅少量蛋白尿，镜下血尿，少量白细胞和管型。重者出现肾功能衰竭，表现为少尿或无尿，大量蛋白尿和肉眼血尿，电解质紊乱，氮质血症与尿毒症。肾衰竭是黄疸出血型常见的死亡原因，占死亡病例的60％～70％。

4.肾衰竭型

单纯肾衰竭型较少见。各型钩体病都可有不同程度肾损害的表现，但多数肾功能不全均并发出现于重型黄疸出血型患者，并成为其致死的主要原因。

5.脑膜脑炎型

该型为少见的类型。患者发热3～4天后，出现严重头痛，呕吐，烦躁，颈抵抗感，克、布氏征阳性等脑膜炎表现或嗜睡、神志不清、谵妄、瘫痪、抽搐、昏迷等脑炎表现。严重者可因脑水肿、脑疝及呼吸衰竭而死亡。脑脊液检查压力增高，蛋白增加，白细胞多在500×10^6
／L以下，淋巴细胞为主，糖正常或稍低，氯化物正常。脑脊液分离钩体的阳性率较高。单纯脑膜炎者预后较好，脑炎或脑膜脑炎者往往病情重，预后较差。

部分患者于发热消退后的恢复期再次出现发热、眼部症状和中枢神经系统症状，称为钩体病后发症。出现时间在病后2周到6个月内。其原因为机体感染钩体后诱发的变态反应所致。

(1)后发热：热退后1～5天，再次出现发热，38℃左右，不伴有钩体血症，不需抗生素治疗，经1～3天而自行退热。后发热与青霉素剂量、疗程无关。

(2)眼后发症：多发生于波摩那型钩体感染，退热后1周至1月出现。以葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜炎常见，也有虹膜表层炎、球后视神经炎或玻璃体混浊等。对视力可有影响，应给予及时治疗。

(3)反应性脑膜炎：少数患者在后发热的同时出现脑膜炎表现，但脑脊液钩体培养阴性，预后良好。

(4)闭塞性脑动脉炎：患者多为无急性期感染症状的隐性感染者，主要表现为偏瘫、失语、多次反复短暂肢体瘫痪。原因为由脑基底部多发性动脉炎导致的脑缺血。最终可由血管病变的好转或侧支循环的建立而逐渐恢复。

五、实验室检查

1.一般检查

血白细胞总数和中性粒细胞轻度增高或正常。约2／3的病人尿常规有轻度蛋白尿，镜检可见少量红细胞、白细胞及管型。

2.血清学检查

(1)显微凝集试验(microscopic agglutination test，MAT)：亦称凝溶试验，有较高特异性和敏感性，但需不同型别活菌作抗原。将标准活菌株与患者血清混合，然后在暗视野显微镜下检查，如血清中存在特异性抗体，既可见到钩体被凝集，而后可出现溶解。一般在病后1周出现阳性，效价≥1∶400，或早、晚期两份血清比较，效价增加4倍即有诊断意义。此法是目前国内最常用的钩体血清学诊断方法。

(2)酶联免疫吸附试验(ELISA)：近年国外已较广泛应用ELISA测定血清钩体IgM抗体，其特异性和敏感性均高于显微凝集试验。该法还可用于检测脑脊液中的钩体IgM抗体，在鉴定原因不明脑膜炎的病因方面有很好的价值。

3.病原学检查

(1)直接镜检：直接取早期患者血液一滴，加蒸馏水一滴，使血细胞溶解，在暗视野显微镜下检查有无活动的钩体。或将血液离心沉淀后再用暗视野显微镜检查。

(2)血培养：发病1周内抽血接种于柯氏培养基，28℃培养1～8周左右，阳性率20％～70％。由于培养时间长，不能用于早期诊断。

(3)核酸检测：研究显示聚合酶链反应(PCR)特异、敏感、简便、快速，适用于检测全血、血清、脑脊液或尿液中的钩体DNA，可检测出少至0.1pg／ml纯化的钩体DNA或少至10条钩体。

六、诊断

根据流行病学资料，在流行地区、流行季节，易感者在近期(28天内)有接触疫水史或接触动物血或尿史。临床上出现急起发热，全身酸痛，乏力，眼结膜充血，腓肠肌疼痛与压痛，浅表淋巴结肿大与压痛或并发有肺出血、黄疸、肾损害、脑膜脑炎等，可作出临床诊断。若血清学检查或病原学检查阳性，可确立诊断。

七、鉴别诊断

根据不同的临床类型进行鉴别。流感伤寒型须与败血症、伤寒、上感、流感等鉴别；肺出血型应与支气管扩张咳血、肺结核和大叶性肺炎等鉴别；黄疸出血型与急性胆道感染、急性黄疸型病毒性肝炎、肾综合征出血热、急性溶血性贫血等相鉴别；肾衰竭型须与急性肾小球肾炎、肾综合征出血热等鉴别；脑膜脑炎型需与结核性脑膜炎、病毒性(乙型)脑炎等鉴别。

八、预后

预后与病情轻重、治疗早晚和正确与否有关。轻症者预后良好。若起病2天内即接受抗生素和对症治疗，则恢复快，病死率低。重症者，如肺弥漫性出血型，肝、肾衰竭或未得到及时、正确处理者，预后不良，病死率高。

九、治疗

“三早一就”是本病的治疗原则，即早期发现、早期诊断、早期治疗、就地或就近治疗。

1.一般治疗

早期卧床休息，给予易消化、高热量饮食，补充液体和电解质，高热者给予物理降温，鼻出血者用棉球浸1%麻黄素或0.1%肾上腺素塞鼻，并加强病情观察与护理。

2.病原治疗

早期应用有效的抗生素杀灭病原体，能有效缩短发热期，加速症状消退，并阻断器官损害的发生。钩体对多种抗菌药物敏感，如青霉素、庆大霉素、四环素、某些第三代头孢菌素和喹诺酮类等。

(1)青霉素：为治疗钩体病的首选药物。常用剂量为40万U肌内注射，每6～8小时/次，疗程7天，或至退热后3天。

患者于用青霉素首剂后易发生赫克斯海默尔(Herxheimer)反应(简称赫氏反应)。赫氏反应是一种青霉素或其他抗菌药物治疗后病情加重的反应，多在首剂青霉素后半小时至4小时发生。表现为突然出现寒战、高热，头痛、全身痛，心率和呼吸加快，血压下降，原有症状加重，部分病人可出现体温骤降、四肢厥冷。一般持续30分钟至1小时。其原因是因为短时间内大量钩体被青霉素杀灭后释放毒素所致。赫氏反应可诱发致命的肺弥漫性出血，应引起高度重视。为避免赫氏反应的发生，有人主张青霉素以小剂量肌内注射开始，首剂5万U，4小时后10万U，渐过渡到每次40万U。或者在应用青霉素的同时静脉滴注氢化可的松200mg。发生赫氏反应后应立即给异丙嗪和/或氯丙嗪20～50mg肌注，氢化可的松100～300mg稀释后静滴，酌情再给予其他对症处理。

(2)庆大霉素：青霉素过敏者可应用庆大霉素，8万U肌内注射，每8小时1次，疗程同青霉素。

(3)四环素：0.5g口服，每6小时1次，疗程5～7天。

3.对症治疗

主要针对各型重型钩体病患者。

(1)肺出血型：尤其是肺弥漫性出血型，及早给予氧气吸入及使用镇静剂，大剂量氢化可的松配合抗菌药物控制病情。开始可静脉推注氢化可的松100～200mg，继用200mg置于等渗葡萄糖水100～200ml中静脉滴注维持。如首次静脉推注后病情无改善，可于半小时到1小时内重复静脉推注，直至患者面色转红、全身出汗、逐渐安静、肺部罗音减少不再扩散，则表示病情已获控制。根据心率、心音情况，可给予强心药毛花甙丙或西地兰。患者常出现血压偏低，但切忌用升压药，以免促进肺出血。

(2)黄疸出血型：应加强护肝、解毒、止血等治疗，可参照病毒性肝炎的治疗。如有肾功能衰竭，照一般急性肾功能衰竭治疗。

(3)肾衰竭型：照一般急性肾功能衰竭治疗。

(4)脑膜脑炎型：因青霉素不易通过血脑屏障，故剂量应适当加大，疗程适当延长。有脑水肿、中毒症状重者给予脱水剂及激素。

4.后发症的治疗

(1)后发热、反应性脑膜炎：一般采取简单对症治疗，短期即可缓解。

(2)葡萄膜炎：采用10％新福林或1％阿托品滴眼扩瞳，必要时可服用或注射肾上腺皮质激素。

(3)闭塞性脑动脉炎：大剂量青霉素联合肾上腺皮质激素治疗，辅以血管扩张药物等。

十、预防

1.控制传染源

(1)灭鼠：鼠类是钩体病的主要储存宿主和传染源，疫区应因地制宜，采取各种有效措施尽力消灭田间鼠类，同时也要消灭家舍鼠类。

(2)猪的管理：开展圈猪积肥，不让畜尿粪直接流入附近的水沟、池塘、稻田。防止雨水冲刷。加强检疫。畜用钩体疫苗预防注射等。

(3)犬的管理：消灭野犬，拴养家犬，进行检疫。

2.切断传播途径

注意防护，在流行地区、流行季节，不要在池沼、水沟中捕鱼、游泳、嬉戏，减少不必要的疫水接触。工作需要时，可穿长统橡胶靴、戴胶皮手套。在牲畜饲养场所、屠宰场等地应搞好环境卫生工作和消毒工作。另外应改造疫源地，包括开沟排水，消除死水。在条件许可的情况下，收割水稻前1周放干田中积水。兴修水利，防止洪水泛滥。

3.保护易感人群

(1)预防接种：在常年流行地区采用多价钩体菌苗接种，目前的钩体疫苗是一种全菌死疫苗。

接种对象：①重点流行区除有禁忌证者外，都应注射。②一般流行区，主要是接触疫水机会较多者。③新入疫区者、疫区儿童、饲养员、屠宰人员等。

接种时间：钩体病流行前1个月完成，一般是4月底或5月初。

接种方法：皮下注射，每年2次，第1次1ml，第2次2ml，间隔7～10天。儿童剂量减半。如为浓缩菌苗，剂量减半。

接种反应：接种后约1月左右产生免疫力，该免疫力可保持1年左右。

(2)预防治疗：对进入疫区短期工作的高危人群，可服用多西环素预防，200mg，每周1次,可有80%以上的保护率。

(杨清)

第二节  回  归  热

回归热(relapsing fever)是由回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)引起的急性虫媒传染病，其临床特点为阵发性高热，伴全身疼痛、肝脾大，发作期与间歇期交替出现，寒热往来回归，故称回归热。根据传播媒介的不同，可分为虱传(louse-borne)回归热(又称流行性回归热)及蜱传(tick-borne)回归热(又称地方性回归热)。

一、病原学

回归热螺旋体属于疏螺旋体属，又称包柔螺旋体属(Borrelia)。虱传回归热的病原为回归热包柔螺旋体(B.recurrentis)，蜱传回归热的病原有10余种，有严格的地区性，如在非洲为杜通包柔螺旋体(B.duttonii)，中、南美洲为委内瑞拉包柔螺旋体，北美洲为赫姆斯包柔螺旋体(B.hermsis)，亚洲和中国为波斯包柔螺旋体(B.persica)及拉迪什夫包柔螺旋体(B.latyschevi)等。两种回归热的病原体，在形态上难以区别，呈纤细的疏螺旋体，两端尖锐，长约5～20μm，宽约0.3～0.5μm，有3～10个大而不规则的螺旋。在暗视野下可见弯曲、旋转的螺旋状运动。在电镜下其由柱形菌体、轴缘和外膜三部分组成。菌体呈右向螺旋，两端有15～30根轴缘，缠绕于菌体中部，外膜为无结构薄膜，膜内为细胞质，其内有核糖体，中央有束状核质物，含有DNA，但未见核膜。回归热螺旋体并不含内毒素，但其外膜脂蛋白具致热原作用，外膜还含有类属抗原和特异抗原，抗原性极易变异是其特征。迄今已有A～J10种抗原变异，人类以A及B变种最为常见。

回归热螺旋体革兰氏染色阴性，瑞特染色或姬姆萨染色呈紫红色。在普通培养基上不能生长，须用含有血液、腹水、组织碎片的培养基。微需氧环境，37℃、2～3天即可生长繁殖。敏感的实验动物有大白鼠、小白鼠。豚鼠仅对蜱传回归热螺旋体敏感，对虱传者不敏感，此点可用于鉴别。

回归热螺旋体对低温抵抗力较强，在离体组织中，0～8℃环境下可存活7天，在凝血块中0℃至少可存活100天。但对热、干燥、一般消毒剂均敏感，56℃、30min即可杀灭。

二、流行病学

1.传染源

虱传回归热的惟一传染源是病人。

鼠类等啮齿动物既是蜱传回归热的储存宿主，又是其主要传染源，其次牛、马、羊、驴等家畜及狗、狼、蝙蝠等均可成为传染源，病人亦可为传染源。

2.传播途径

体虱为虱传回归热传播的主要媒介。当虱吸患者血后，螺旋体进入虱体内生长繁殖，但不进入唾液腺和胃肠道，故虱叮咬及虱粪均不能传播本病。当体虱叮咬人时被搔抓压碎后经皮肤创面才能感染人类。污染的手接触眼结膜、鼻黏膜也可导致感染。经胎盘或输血虽可构成感染，但罕见。

蜱吸血被感染后，螺旋体在蜱体内大量繁殖，并可从粪便和唾液排出，蜱叮咬吸血时，将病原体直接注入人体或经皮肤破损处侵入人体。偶有经胎盘、输血、手术传播的报道。

3.人群易感性

人对回归热普遍易感，无明显年龄、性别之差异。两种回归热间无交叉免疫力。病后免疫力不持久，最长不超过2年。

4.流行特征

虱传回归热分布于世界各地，好发季节为冬春季，无明显地区性。贫困、灾荒、战争和卫生条件差的情况下容易流行。我国在建国以后少有该病报道。

蜱传回归热散发于世界各国的局部地区，发病季节以春夏季为多，流行于热带和亚热带，我国主要见于新疆、山西等地。

三、发病机制与病理改变

回归热的发热和中毒症状与螺旋体血症有关，其发作与间歇交替是机体免疫反应和螺旋体体表抗原变异所致。回归热螺旋体通过皮肤、黏膜侵入人体后，进入血流繁殖，并产生大量代谢产物，从而导致发热和毒血症症状。与此同时，机体逐渐产生相应的特异性抗体以及单核-吞噬细胞对螺旋体的吞噬、溶解，病原体从患者周围血流中消失，临床上表现为高热骤退，转入间歇期。但此期仍具有传染性。未被杀死的螺旋体体表抗原结构发生变异，成为对原抗体有抵抗力的“回归株”。“回归株”进入肝、脾、肾、脑、骨髓等组织中隐匿繁殖到一定数目后，再度进入血循环而引起复发，变异的抗原性又导致新的免疫应答杀死变异的病原体。“回归株”的毒性通常比原始株要低些，因而复发病情多较前次为轻。如此反复发作，直至机体产生足够广泛的特异性抗体，杀灭全部螺旋体，复发不再出现。

螺旋体及其代谢产物，能破坏红细胞，并可损害毛细血管内皮细胞，激活补体、活化凝血因子等，导致溶血性贫血及黄疸、出血性皮疹及严重的腔道出血，甚至发生DIC。

病理变化主要见于肝、脾、脑、心、肾及骨髓等，但以脾脏最为显著。脾脏明显肿大，质软，有散在性梗塞坏死及小脓肿形成，镜检有巨噬细胞及浆细胞浸润和单核-吞噬细胞增殖。肝脏表现为散在的坏死灶，镜下肝细胞有变性、充血、出血和退行性变，心、肾有实质性病变，脑有水肿、充血，脑膜可有炎性浸润。上述脏器中均可检出回归热螺旋体。

四、临床表现

1.虱传回归热

潜伏期为1～14天，一般7～8天，因输血而传染者潜伏期较短。少数患者病初可有l～2天低热、头痛、乏力等前驱症状，绝大多数患者无前驱期直接进入初发期，表现为突发性高热，l～2天内达40℃以上，多呈稽留热，亦可为弛张热或间歇热，伴畏寒、寒战。头痛、全身肌肉和关节酸痛为本病突出表现，肌肉稍加触压即疼痛难忍，尤以腓肠肌为著。少数患者有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、咳嗽。病情严重者可出现谵妄、抽搐、神志不清等神经症状和脑膜刺激征，以及呕血、黑便等出血现象。孕妇可致流产。体格检查发现患者面部及结合膜充血，四肢和躯干可见出血性皮疹及皮肤瘀斑，半数以上病例可有肝、脾肿大，轻度黄疸常见，部分患者可出现心律不齐、奔马律及心力衰竭等体征。高热持续6～7天后，体温骤降，伴以大汗而转入间歇期。表现为症状逐渐消失，肝、脾肿大及黄疸亦随之减退。但仍感非常疲乏，精神及食欲均差。经过6～9天的间歇期后，全部症状再度出现而进入复发期，即所谓“回归”。每次回归发作，发热期渐短，间歇期渐长，症状渐轻，最后趋于自愈。复发1次者约占半数，复发2次者约为20％，3次以上复发者较少仅占1%～2%，无复发者约25%。

2.蜱传回归热

潜伏期2～15天，一般为4～9天。临床表现与虱传回归热相似，但相对较轻。发病前在蜱叮咬处有局部的炎症改变，初为斑丘疹，刺口有出血或小水泡，伴痒感，局部淋巴结肿大，至发病时则仅留色素沉着。蜱传回归热的复发次数较虱传为多，一般为3～9次，多者可达14次。

五、实验室检查

1.血液检查

多数虱传回归热患者白细胞总数增高，可达10×10^9
～20×10^9
／L，中性粒细胞比例增加。间歇期白细胞多为正常或稍低。蜱传型者白细胞总数及中性粒细胞多在正常范围内。多次复发后可出现贫血、血小板减少。肝功能检查血清丙氨酸转氨酶(ALT)常增高，黄疸病例血清胆红素升高。凝血酶原时间延长。

2.尿液检查

发热期间常有少量的蛋白质、红细胞和管型。

3.脑脊液检查

压力可增高，蛋白质中等度增多，细胞数增多，以淋巴细胞为主。

4.病原学检查

在发作期取血或骨髓做涂片染色，或暗视野镜检可发现螺旋体。如病原体不多时，可做厚片或离心浓缩后镜检。必要时取血1～2ml接种于小白鼠腹腔内，逐日从尾静脉取血检验，常可于1～3天内检出螺旋体。为区别两种螺旋体，可将标本接种于豚鼠，豚鼠对蜱传螺旋体敏感，但虱传螺旋体对豚鼠无病原性。尿和脑脊液中也可检出螺旋体。

六、并发症及后遗症

最常见的并发症为支气管肺炎。虱传型有时可出现弥漫性血管内凝血，偶可发生脾出血及脾破裂。蜱传型在病后期可出现特殊的眼及神经系统症状，如虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜炎、视网膜炎、暂时失明等，脑部受累则有脑膜炎、脑炎，可出现偏瘫、失语及脑神经麻痹等后遗症。孕妇患者易发生早产或流产。

七、诊断

1.流行病学资料

根据流行季节、地区、流行情况、有无体虱发现，有助于诊断。蜱传回归热有野外作业史及蜱叮咬史等。

2.临床表现

急骤起病，有高热，显著全身肌肉、关节酸痛，剧烈头痛，肝、脾肿大，黄疸，出血倾向，皮疹等，如果出现回归热热型，诊断可基本成立。

3.病原学检查

血液或骨髓涂片，或动物接种后找到螺旋体，为确定诊断的依据。

八、鉴别诊断

本病未出现回归热热型之前，需与流感、斑疹伤寒、疟疾、登革热、钩端螺旋体病、布氏杆菌病、肾综合征出血热等相鉴别。在间歇期后有复发对其诊断则比较容易确定。

九、预后

取决于治疗的早晚、患者的年龄、有无严重并发症等。如获及时治疗，病死率介于2％～6％之间。儿童患者预后良好。

十、治疗

1.一般治疗及对症治疗

发热时卧床休息，给予高热量流质饮食，维持水、电解质平衡。高热时，可酌情应用物理降温或小量解热药物。并发神经精神症状时给予镇静药物。热退时应密切观察血压、脉率等改变，防止虚脱的发生。毒血症状严重者可适当给予肾上腺皮质激素。

2.抗菌治疗

首选四环素，成人2g／d，分4次口服，热退后将剂量减为1.5g／d，分3次服，疗程7～10天。亦可用多西环素，第1日0.2g，以后每日0.1g，连用7天，或用红霉素、氯霉素。青霉素曾用于本病，但清除螺旋体慢，现已少用。不能口服的患者，可静脉给药。7岁以下儿童及妊娠期妇女禁用四环素。应用抗生素时，首次剂量不宜过大，以免引起赫氏反应。

十一、预防

1.管理传染源

虱传型主要应隔离病人及彻底灭虱。病人热退后需继续观察2周，复发患者，亦需在最后一次发热15天后才能解除隔离。蜱传型主要是灭鼠，畜圈、禽窝远离住宅。

2.切断传播途径

切断传播途径是预防回归热的关键环节。使用各种方法杀灭虱、蜱、鼠。

3.保护易感人群

目前尚无有效的人工免疫方法，主要做好个人防护，防止被虱、蜱叮咬。对进入疫区而确被蜱叮咬者给予多西环素0.1g口服。

十二、研究进展

PCR技术为快速、敏感的检测方法，可望进一步完善后用于回归热的早期诊断。

(杨清)

第三节  莱  姆  病

莱姆病(Lyme disease，LD)是由蜱传伯氏疏螺旋体引起的自然疫源性疾病，临床特征为皮肤、心血管、神经及关节等多脏器、多系统受损。具有分布广、传播快、致残率高等特点。

本病在世界范围内流行，以北半球温带地区为主。自1985年我国黑龙江省首次发现莱姆病疑诊病例以来，全国各地相继出现了此病病例报告。

一、病原学

伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)属非光能原核原生生物亚界、螺旋体纲、螺旋体目、螺旋体科、疏螺旋体属(包柔螺旋体属，Borrelia)。革兰氏染色阴性，形态似弯曲的螺旋，宽0.2～0.4μm，长5～35μm，两端渐细，有3～10个或更多的稀疏的螺旋，螺距2.l～2.4μm，电镜下可见每端有2～15条鞭毛。螺旋体至少含有30种不同蛋白。41kU为鞭毛抗原，各分离株间无差别。外膜蛋白A(OspA)和外膜蛋白B(OspB)为两种主要外膜抗原，株间变异较大。外膜蛋白C(OspC)是一种能引起早期免疫反应的主要组成蛋白。中国菌株与美国菌株B_31
比较，不论是生化性质，还是基因组成都有差异。中国菌株基因分类显示：至少有Borrelia burgdorferi sensu stricto(5.81％)、Borrelia garinii(66.28％)和Borrelia afzelii(23.26％)3个基因种。北方地区存在3个基因种，而南方地区主要为Borrelia garinii。基因种与临床表现有密切关系，Borrelia garinii基因种与神经损伤，Borrelia afzelii与皮肤损伤密切相关。

伯氏疏螺旋体对潮湿、低温抵抗力较强，但对热、干燥和一般消毒剂均较敏感。伯氏疏螺旋体微需氧，在含有酵母、矿盐和还原剂的培养基中生长良好，在含牛血清白蛋白或兔血清的培养基中培养效果尤佳。培养温度为30～35℃，约12小时繁殖一代。

二、流行病学

1.传染源

本病的主要传染源是数目多、分布广、感染率高的啮齿目小鼠。美国以白足鼠为主。我国报告的鼠类有黑线姬鼠、大林姬鼠、黄鼠、褐家鼠和白足鼠等。患者仅在感染早期血液中存在伯氏疏螺旋体，故作为本病传染源的意义不大。目前已查明30余种野生哺乳类动物(鼠、鹿、兔、狐、狼等)，49种鸟类及多种家畜(狗、牛、马等)可作为本病的储存宿主。

2.传播途径

莱姆病主要通过节肢动物蜱叮咬为媒介，在宿主动物与宿主动物及人之间造成传播。蜱叮咬需持续24小时以上才能有效地构成传播。也可因蜱粪中螺旋体污染皮肤伤口而传播。传播媒介蜱的种类因地区而异，我国主要是全沟硬蜱(Ixodes persulcatus)和嗜群血蜱(haemaphysalis concinna)。美国主要为达敏硬蜱(Ixodes dammini)和太平洋硬蜱(I.pacificus)。除蜱外，蚊、马蝇和鹿蝇等也可感染伯氏疏螺旋体而充当本病的传播媒介。患者早期血中存在伯氏疏螺旋体，经常规处理并于血库4℃贮存48天仍有感染性，故须警惕输血传播的可能。无论鼠还是莱姆病患者都可经胎盘垂直传播。

3.人群易感性

人群普遍易感，无年龄及性别差异。人体感染后可表现为临床上的莱姆病或无症状的隐性感染，两者的比例约为1∶1。无论显性或隐性感染，血清均可出现高滴度的特异性IgM和IgG抗体，当患者痊愈后血清抗体在体内可长期存在，但临床上仍可见重复感染，因此，特异性IgG抗体对人体是否具有保护作用，尚待进一步研究。

4.流行特征

1975年美国东北部康涅狄格州莱姆镇发生此病流行，1980年命名为莱姆病，并确定其发生与硬蜱叮咬有关。1982年从蜱体内分离出螺旋体，1984年证实此病原体属伯氏包柔螺旋体。

本病呈全球性分布，世界五大洲20多个国家有本病发生。我国的黑龙江、新疆、安徽等地均有流行，福建、河南、云南、北京等地均有病例报告，已有23个省、自治区的人群存在伯氏疏螺旋体感染，林区感染率为5％～10％，平原地区在5％以下。已证实18个省、区存在本病的自然疫源地。主要流行地区是东北林区、内蒙古林区和西北林区。

全年均可发病，但6月及10月呈季节高峰，以6月最为明显。青壮年居多，发病与职业关系密切。室外工作人员患病的危险性较大。

三、发病机制与病理改变

伯氏疏螺旋体主要存在于蜱的中肠，当蜱叮咬皮肤时，螺旋体随唾液进入皮肤，经3～32天在皮肤中由原发性浸润灶向外周扩展，常具有环形特点。在淋巴组织(局部淋巴腺)中播散，或经血液蔓延到各器官(如中枢神经系统、关节、心脏和肝脾等)或其他部位皮肤。病原体游走至皮肤表面则引发慢性游走性红斑。螺旋体血症时间虽短，可引起全身中毒症状。病原体在侵入各器官时因发生菌体附着可直接损害人体各器官细胞。现已证实螺旋体脂多糖具有内毒素的许多生物学活性，能非特异性激活单核细胞、巨噬细胞、滑膜纤维细胞、B细胞和补体，并产生多种细胞因子(IL-1、TNF-α、IL-6等)。病原体粘附在细胞外基质蛋白、内皮细胞和神经末梢上，并能诱导产生交叉反应抗体和活化与动脉内膜炎的大血管闭塞(如神经组织、心脏和关节的大血管)发生有关的特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞，引起脑膜炎、脑炎和心脏受损。而神经损伤可能是病原体从感染部位沿末梢神经逆行侵犯神经根所致，亦不能排除螺旋体引起的过敏性血管炎或免疫复合物引起的损伤。个别未检出活螺旋体的病例也出现上述现象。几乎所有患者都可检出循环免疫复合物。血清IgM和含有IgM的冷球蛋白升高则预示可能会出现神经系统、心脏和关节受累。因此，免疫复合物也参与其组织损伤形成过程。本病主要病理改变如下：

1.皮肤病变

早期为非特异性的组织病理改变，可见组织充血，密集的表皮淋巴细胞浸润，还可见浆细胞、巨噬细胞，偶见嗜酸细胞。生发中心的出现有助于诊断。晚期细胞浸润以浆细胞为主，见于表皮和皮下脂肪。皮肤静脉扩张和内皮增生均较明显。

2.神经系统病变

主要为进行性脑脊髓炎和轴索性脱髓鞘病变。

3.关节病变

可见滑膜绒毛肥大，纤维蛋白沉着，单核细胞浸润等。

4.其他

如心、淋巴结、肝、脾、眼等均可受累。

四、临床表现

潜伏期3～32天，平均9天。临床上，根据典型的临床表现将莱姆病分为三期，各期可相互重叠，但多数患者并不完全具备三期表现，可仅表现有一个期。

1.第一期(局部皮肤损害期)

60％～80％患者出现皮肤损害。慢性游走性红斑(erythemachroni-cummigrans，ECM)是莱姆病皮肤损害的主要特征。

首先在蜱叮咬后几天或几周内发生游走性红斑或丘疹，随后向周围扩散形成一个大的圆形或椭圆形充血性皮损，外缘呈鲜红色，中心部位渐趋苍白，有的中心部位可起水泡或坏死，也有显著充血和皮肤变硬者，单个的游走性红斑的直径平均为15cm(3～68cm)，其长轴与皮纹方向平行，可能与螺旋体沿皮肤胶原纤维排列方向在细胞间粘液性基质中移行有关。局部有灼热或痒、痛感。持续的中央炎症及周围扩散的环状红斑称“牛眼症”。红斑可发生在身体任何部位，通常以腋下、大腿、腹部和腹股沟为常见，儿童多见于耳后发际。某些患者的红斑不仅发生于蜱咬处，还可出现于其他部位，局部症状轻微，皮损约数厘米至20余厘米，系病原体血源播散所致。在蜱咬后数小时内出现的环状红斑为机体超敏反应所致，而不是具有本病特征的ECM。本期内多数患者伴有疲劳、发热、头痛、淋巴结肿大、颈部轻度强直、关节痛、肌痛等表现。该期平均持续7天。皮肤病变不经治疗可自行消退，消退后可遗留色素沉着、一过性脱发及领圈样脱屑。

2.第二期(播散感染期)

在起病2～6周后，出现神经和心血管系统损害。

(1)神经系统症状：最常见者为脑膜炎、颅神经炎、末梢神经炎，此常被称为莱姆病神经系统三主征，发生率为15%～20%。

在皮肤受损仍然存在的早期就可出现轻微的脑膜刺激症状，明显的神经系统症状出现稍晚，多在ECM出现后2～6周，发生率约1/3，表现有头痛、呕吐、眼球痛、颈强直及浆液性脑膜炎等，脑脊液细胞数约为100×10^6
／L，以淋巴细胞为主，蛋白质量升高，血糖正常或稍低。脑脊液中可分离出病原体。有患者可出现脑炎症状，表现为嗜睡、记忆力障碍、兴奋性升高等，甚至出现谵妄、意识障碍、瘫痪等严重症状。脑电图常显示尖波。

颅神经大多为运动神经损害，以面神经损害最为常见，并最早出现，表现为面肌不完全麻痹，病损部位麻木或刺痛，但无明显的感觉障碍。此外，还可使动眼神经、视神经、听神经及周围神经受到损害。面神经损害在青少年多可完全恢复，而中、老年则常留后遗症。

末梢神经炎通常表现为非对称性运动、感觉障碍。

(2)循环系统症状：在病后3～5周或更晚，约8％患者出现心血管系统症状。急性起病，主要表现为心音低钝、心动过速和房室传导阻滞，严重者可发生完全性房室传导阻滞。听诊闻及不到心脏杂音。极少发生心脏肥大。通常持续数日至6周，症状缓解，有自限性。但可反复发作。

(3)螺旋体淋巴细胞瘤：为孤立的、非扩散性、持续存在的蓝紫色斑或结节，数厘米大小，多见于欧洲人。

3.第三期(持续感染期)

始于病后2个月或更晚，多发生于6个月内，个别可始于病后2年。其特点为关节损害，通常受累的是大关节如膝、踝和肘关节。表现为关节肿胀、疼痛和活动受限。多数患者表现反复发作的对称性多关节炎。在每次发作时可伴随体温升高和中毒症状等。在受累关节的滑膜液中，嗜酸性粒细胞及蛋白质含量均升高，并可查出伯氏疏螺旋体。但类风湿因子和抗核抗体为阴性。此外还可出现亚急性脑病、慢性乏力等。

已报道疏螺旋体可引起下列疾病：良性淋巴细胞浸润、Parry-Romberg综合征、弥漫性脑膜炎、环状肉芽肿、皮肤B细胞淋巴瘤等。

五、实验室检查

1.血象

白细胞多在正常范围，偶有升高伴核左移者。血沉常增快。

2.病原学检查

(1)组织学染色：取患者病灶处皮肤、滑膜、淋巴结及脑脊液等标本，用暗视野显微镜或银染色法检查伯氏疏螺旋体，该法可快速作出病原学诊断，但检出率低。

(2)PCR检测：用此法检测血液、尿液、皮肤和脑脊液中的伯氏疏螺旋体DNA，其敏感水平可达2×10-4
pg／ml。皮肤和尿标本的检出率较高。

(3)螺旋体培养：不推荐用于一般诊断，但对某些可疑孤立皮疹的诊断有帮助。取游走性红斑周围皮肤做培养分离螺旋体，约需l～2个月。

3.血清学检查

(1)免疫荧光(IFA)和ELISA法：检测血或脑脊液中的特异性抗体。通常特异性IgM抗体在游走性红斑发生后2～4周出现，6～8周达高峰，多于4～6个月降至正常水平，特异性IgG抗体在病后6～8周开始升高，4～6个月达高峰，持续数年以上。

(2)免疫印迹法(Western blotting)：其敏感度与特异性均优于上述血清学检查方法，适用于经用ELISA法筛查结果可疑者，再用该法确认。若发病少于4周，免疫印迹可同时检测出IgM及IgG抗体，如果发病超过4周，则只能检出IgG抗体。不管疾病是否治愈，血清抗体均可持续数月或数年，因此血清阳性并不表明疾病活动，亦不产生免疫保护。

六、诊断与鉴别诊断

1.诊断

莱姆病的诊断有赖于对流行病学资料、临床表现和实验室检查结果的综合分析。①流行病学资料：发病前32天内曾到过疫区，或有蜱叮咬史。②临床表现：早期皮损(慢性游走性红斑)有诊断价值。对有神经、心脏和关节症状的患者亦应考虑本病之可能。③实验室检查：从感染组织或体液检测到特异性抗原或分离到伯氏疏螺旋体，或检出特异性抗体。

2.鉴别诊断

(1)鼠咬热：有发热、皮疹、多关节炎，并可累及心脏，易与本病混淆。可根据典型的慢性游走性红斑、血培养等鉴别。

(2)恙虫病：恙螨叮咬处之皮肤焦痂、溃疡，周围有红晕，并有发热、淋巴结肿大等。鉴别要点为：游走性红斑与焦痂、溃疡不同及血清学、病原学检测等。

(3)风湿病：可有发热、环形红斑、关节炎及心脏受累等，依据抗溶血性链球菌“O”、C-反应蛋白、特异性血清学和病原学检查加以鉴别。

(4)其他：尚须与病毒性脑炎、脑膜炎、神经炎、细菌性蜂窝织炎、过敏性接触性皮炎及真菌感染的皮肤病等相鉴别。

七、治疗

莱姆病的主要治疗目的是彻底清除病原微生物。本病与其他螺旋体病一样，早期对抗生素治疗最敏感。

1.病原治疗

早期、及时给予口服抗生素治疗，既可使典型的游走性红斑迅速消失，也可以防止后期的主要并发症(心肌炎、脑膜炎或复发性关节炎)出现。

(1)第一期：一线治疗：成人常采用多西环素100mg，2次/天，口服,疗程21天。孕妇、哺乳期、不耐受多西环素患者及小于9岁以下儿童可用阿莫西林，成人：500mg，3～4次/天，口服；小儿：20～50mg/kg·d，分3次口服(总剂量不得超过成人)。对不能耐受多西环素或青霉素过敏者，二线治疗用红霉素或阿奇霉素。疗程均为14～21天。治疗中须注意约6％～15％的患者可发生赫氏反应。

(2)第二期：无论是否伴有其他神经系统病变，出现脑膜炎者，一线治疗静脉滴注头孢曲松，成人2g/d，儿童75mg～100mg/kg·d,疗程14～28天。二线治疗用青霉素G成人2 000万U／d，儿童30万U/kg·d,每4小时注射1次。一般头痛和颈强直在治疗后第2天开始缓解，7～10天消失。

(3)第三期：晚期有严重心、神经或关节损害者，可应用头孢曲松或青霉素G，剂量同上，疗程均为14～28天。

2.对症治疗

患者宜卧床休息。注意补充必要的液体、电解质。对于有发热、皮损部位有疼痛者，可适当应用解热止痛剂。高热及全身症状重者，可给予类固醇制剂。但对有关节损伤者，应避免关节腔内注射。伴有心肌炎，出现完全性房室传导阻滞者，可暂时应用起搏器至症状及心律改善。对于抗生素治疗晚期慢性关节炎疗效不佳的，可考虑做滑膜切除术。

八、预防

本病的预防主要是进入森林、草地等疫区的人员要做好个人防护，戴帽，穿长袖及易与蜱形成对比的浅色衣服。防止硬蜱叮咬，若发现有蜱叮咬时，只要在24小时内将其除去，即可防止感染，因为蜱叮咬吸血，需持续24小时以上才能有效传播螺旋体。目前有资料证实在蜱叮咬后预防性使用抗生素，可以达到预防目的。

史克必成药厂生产的LYMErix是首获美国食品与药物管理局批准的莱姆病疫苗，含重组外膜蛋白A。但未批准用于15岁以下儿童。

九、研究进展

莱姆病的并发症逐渐被不断发现，诊断新技术特别是PCR技术及疗效好、副作用小的治疗新药物正在用于临床，预防方面正在研究新疫苗。

(杨清)

第七章  立克次体病

第一节  流行性斑疹伤寒

流行性斑疹伤寒(epidemic typhus)又称虱传斑疹伤寒(louse-borne typhus)，是由普氏立克次体(Rickettsia prowazeki)以人虱为传播媒介所致的急性传染病。临床上以急性起病、稽留高热、剧烈头痛、皮疹及中枢神经系统症状为主要特征。

一、病原学

普氏立克次体为一种专性细胞内寄生的微小球杆菌，大小为(0.3～1)μm×(0.3～0.4)μm，革兰氏染色阴性，但不易着色，常用Giemsa染色。病原体的化学组成及代谢产物有蛋白质、糖、脂肪、磷脂、DNA、RNA、多种酶类、维生素及内毒素样物质。其细胞壁的脂多糖层有内毒素样作用。在人虱肠壁细胞内可呈多形性。因酶系统不完整，只能进行三羧酸循环中的部分代谢过程，必须从所寄生的真核细胞中获取辅酶A等物质才能生长繁殖。可用鸡胚卵黄囊做组织培养，也可做动物接种。接种雄性豚鼠腹腔，可引起发热及血管病变，但不引起阴囊红肿，这可与莫氏立克次体鉴别。普氏立克次体含有型特异性不耐热颗粒抗原，可用来区分此两型立克次体所致的斑疹伤寒。还含有可溶性耐热性特异性抗原，可与斑疹伤寒以外的立克次体病相鉴别。与变形杆菌OX19有部分共同抗原，故可用变形杆菌OX19，与患者血清发生凝集反应。

普氏立克次体耐低温及干燥。-20℃以下可长期保存，在干燥虱粪中可存活数月，但对热、紫外线及一般消毒剂均敏感，56℃、30min或37℃、5～7h可灭活。

二、流行病学

1.传染源

患者是本病惟一传染源，潜伏期末即有传染性，发病后第1周传染性最强，一般不超过3周。病原体可长期隐伏于单核-吞噬细胞系统，当人体免疫力低下时再次增殖、复发。最近发现东方鼯鼠，以及牛、羊、猪等家畜也可为该病原体的贮存宿主，但尚未证实为传染源。

2.传播途径

人虱是本病的传播媒介，主要为体虱，头虱次之，阴虱一般不传播。人虱在适宜的温度(29℃左右)下生活活跃，以吸人血为生。叮咬患者后，立克次体在虱肠壁上皮细胞内繁殖，胀破细胞，大量立克次体排入肠腔。人被虱叮咬时，搔抓或虱被压碎使立克次体逐出，通过抓痕侵入人皮肤内而感染。干燥虱粪内的立克次体，偶可通过呼吸道或眼结膜感染人体。当患者发热或死亡，人虱将迁移至新宿主，致使本病在人群中传播。

3.人群易感性

人普遍易感，病后可获较持久免疫力。

4.流行特征

本病多发生在寒冷地区，冬春季发病较多，因天冷衣服少换洗，有利于虱的孽生及活动。战争、饥荒、贫困及不良的卫生条件等，均易引起本病的发生和流行。

三、发病机制与病理改变

1.发病机制

本病的发生主要是病原体所致的血管病变、毒素引起的毒血症及免疫变态反应。立克次体侵入人体后，主要侵犯小血管及毛细血管内皮细胞。首先病原体吸附到细胞膜受体(胆固醇软脂酸微团)上，通过自体的磷脂酶A损伤细胞膜后，以穿入方式进入细胞内，也可通过细胞的胞饮或吞噬方式将立克次体摄入细胞内，在磷脂酶A的溶膜作用下立克次体进入胞浆大量繁殖，引起血管内皮细胞病变。当细胞溶解破裂时，大量立克次体进入血液形成立克次体血症，使机体各主要脏器的内皮细胞受到感染。立克次体对血管内皮细胞的直接损伤和其释放的内毒素将引起全身微循环障碍。临床上则表现出组织器官受损的相应的临床症状。病程第2周出现的免疫变态反应加重病变。

2.病理改变

基本病变是小血管炎，典型病变为增生性、血栓性、坏死性血管炎及其周围炎性细胞浸润而形成立克次体肉芽肿，称为斑疹伤寒结节。此种病变可遍及全身，尤以皮肤真皮、心肌、脑及脑膜、肺、肾、肾上腺及睾丸等部位明显。皮疹部位的表皮毛细血管及小血管内皮细胞肿胀，内有立克次体大量繁殖，病变可扩展至真皮及皮下组织的小血管内，并可引起坏死及血栓形成，血管周围有单核细胞浸润，一般不侵犯血管平滑肌。心肌细胞水肿，灶性或弥漫性心肌炎症，有斑疹伤寒结节，间质有淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润。肺为间质性肺炎，肺泡壁有充血、水肿及单核细胞浸润。肾主要是间质性肾炎，可并发肾小球肾炎。肾上腺有出血、水肿及斑疹伤寒结节。脑及脑膜也可见斑疹伤寒结节，以小脑、大脑皮质内多见。脾可因单核-巨噬细胞、淋巴母细胞及浆细胞增生而呈急性肿大。

四、临床表现

潜伏期为5～23天，一般为10～14天。可分为以下临床类型：

1.典型斑疹伤寒

(1)发热：起病多急骤，体温于1～2天迅速上升至40℃以上，开始为稽留热，以后可为弛张热，可伴寒战，高热持续2～3周后，于3～4天体温迅速下降至正常。伴乏力、全身疼痛、剧烈头痛、面部及眼结膜充血等全身毒血症症状。

(2)皮疹：约90 ％以上患者有皮疹，为本病的重要特征。多于病后第4～5天开始出疹，l～2天内皮疹由躯干遍及全身，而手掌、足底无皮疹，面部也多无疹。皮疹开始为鲜红色充血性斑丘疹，压之退色，以后转为暗红色，也可为出血性皮疹，多孤立存在，皮疹多于1周左右消退，轻者则1～2天即消退，常留有色素沉着。

(3)中枢神经系统症状：持续剧烈头痛是本病突出的症状，若不用强力止痛药常不能缓解。可有头晕、失眠、耳鸣及听力减退，也可有反应迟钝、谵妄、狂躁、双手震颤及脑膜刺激征。脑脊液检查除蛋白质及压力轻度增高外其余多为正常。绝大部分患者发病早期出现明显的神经系统症状，且持续时间长。

(4)肝脾大：约90％患者有轻度脾大，少数患者有肝大，偶见黄疸。

(5)其他：可有纳差、恶心、呕吐、腹胀及便秘等消化道症状。严重者可出现中毒性心肌炎、循环衰竭和肾功能衰竭的症状。

2.轻型

近年来，我国发生的散发病例多为此型。其特点：①病程短，一般7～17天；②热度低，体温多在39℃以下，呈弛张热型；③全身毒血症症状轻，虽有明显头痛及全身疼痛，很少出现意识障碍及其他神经系统症状；④无皮疹或仅有少量充血性皮疹，l～2天即消退；⑤肝脾大者少见。

3.复发型

此型又称Brill-Zinsser病，我国很少见。临床特点：无季节性，散发，大龄人群组发病率高。病情常较轻，表现低热，呈不规则热型，热程仅7～11天。可有明显头痛，但无其他神经系统症状。无皮疹或仅有少许斑丘疹。并发症少、病死率低。外斐反应常为阴性，如复发与首发时间相距10年以上者可呈阳性。普氏立克次体补体结合试验常阳性。本型是由于第一次发病后，立克次体长期潜伏在人体内，可达数年至数十年。机体免疫力下降、外科手术和免疫抑制剂的应用使其再度繁殖而引起复发。

五、实验室检查

1.血象

白细胞计数多在正常范围，中性粒细胞常增高，嗜酸性粒细胞减少或消失。血小板也可减少。

2.血清学检查

(1)外斐反应(Weil-Felix agglutination test，变形杆菌OX19凝集试验)：多在第1周出现阳性，第2～3周达高峰，持续数周至3个月。效价大于1∶160或病程中有4倍以上增高者有诊断意义。阳性率为70％～85％。此项检查操作简便而常用于诊断，但特异性较差，不能与地方性斑疹伤寒相鉴别，并且可与其他疾病如回归热、伤寒、病毒性肝炎和布氏菌病等病原体发生凝集反应而出现假阳性。故应用本方法诊断时需结合临床表现。

(2)补体结合试验：用普氏立克次体与患者血清做补体结合试验，效价≥1∶32有诊断意义。第1周阳性率约64％，第2周达高峰，阳性率100％。特异性强，可与地方性斑疹伤寒鉴别。此抗体持续时间很长(10～30年)，故可用于流行病学调查。

(3)立克次体凝集试验：用普氏立克次体与患者血清做凝集反应，阳性率高，特异性强，虽与地方性斑疹伤寒患者血清有交叉凝集反应，但同种间血清反应呈高凝集效价，可达1∶2 560。阳性反应出现时间早，第5天阳性率为 85％，第2～3周达100％，其消失早于补体结合试验。因抗原制备困难故临床不普及。

(4)微量间接血凝试验：用患者血清与被红细胞致敏物质(普氏立克次体抗原中的成分)所致敏的绵羊红细胞进行凝集反应。阳性反应出现早。仅用于与他其群立克次体感染鉴别，但不能区别流行性和地方性斑疹伤寒。

(5)微量间接免疫荧光试验：检测血清中特异性IgM抗体，可作早期诊断。方法敏感，特异性强。可与其他立克次体感染包括地方性斑疹伤寒进行鉴别。同时检测特异性IgG抗体可鉴别初次感染和复发型，因后者仅有IgG抗体。

(6)DNA探针杂交与PCR基因扩增技术：检测患者血中立克次体DNA，用于斑疹伤寒的早期诊断。

3.病原体分离

一般不用于临床诊断。取急性期尚未用抗生素治疗的患者血3～5ml，注入雄性豚鼠腹腔，7～10天后发热，但阴囊无明显红肿。取其脑、肾上腺、脾、睾丸鞘膜或腹膜，做涂片或刮片及染色，可检出大量立克次体。也可接种于鸡胚卵黄囊内，经多次传代后分离立克次体。

六、并发症

肺炎、心肌炎、中耳炎及腮腺炎，可并发感染性精神病及指、趾端坏疽，但较少见。

七、诊断与鉴别诊断

1.诊断

流行区居民或1个月内去过流行区，有与带虱者接触史或被虱叮咬可能性的患者出现发热，第4～5天出现出血性皮疹；剧烈头痛及意识障碍；实验室检查外斐反应滴度大于1∶160或效价逐渐升高即可诊断。可做立克次体凝集试验、补体结合试验、间接血凝或间接免疫荧光试验检测特异性抗体。

2.鉴别诊断

应与下列疾病鉴别：

(1)其他立克次体病：恙虫病除高热、头痛及皮疹外，恙螨叮咬处皮肤可有焦痴及淋巴结肿大，变形杆菌OXK
人凝集试验阳性。Q热除发热及头痛外，主要表现为间质性肺炎，无皮疹，外斐反应阴性，贝纳立克次体补体结合试验、凝集试验及荧光抗体检测阳性。

(2)伤寒：多见于夏秋季，起病较缓，持续发热，头痛、全身痛较轻，伴食欲不振、腹胀及相对缓脉等中毒症状，第6天才出现皮疹，为稀少的充血性斑丘疹。血培养伤寒杆菌生长，肥达反应阳性。

(3)回归热：也是由虱传播，有急起骤退的发热、全身痛、中毒症状及肝脾肿大。但发热间断数日可再次发热。凡诊断斑疹伤寒用广谱抗生素治疗无效者，应怀疑本病。血及骨髓涂片暗视野检查可检出螺旋体。

(4)肾综合征出血热：早期也出现发热、头痛及出血点。但本病突出表现为发热、出血及肾损害三大主症和有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期及恢复期5期经过的特点。血清学检测特异性IgM可确诊。

八、预后

本病预后与病情轻重、年龄大小及治疗早晚有关。未经治疗的典型斑疹伤寒患者死亡率为10％～60％。60岁以上患者死亡率最高。早期诊断、及时应用有效抗生素治疗，多可治愈，病死率在1.4％以下。

九、治疗

1.一般治疗

卧床休息，保证足够水分及热量，做好护理，防止并发症。

2.病原治疗

四环素(Tetracycline)成人每日2g，小儿25mg／kg，分3～4次口服，一般用药后l～2天开始退热，体温正常后继续用药3天。也可用多西环素(Doxycycline)，成人每日0.2～0.3g顿服，小儿用量酌减。如合用甲氧苄啶(TMP)则疗效更好，成人每日0.2～0.4g，分2次服用。治疗需持续至体温正常后2～3天。发病后l～2天即进行治疗的患者可出现复发，因患者没有产生获得性免疫来抑制残余立克次体的增殖。成人患者也可选择喹诺酮类药物进行治疗。

3.对症治疗

剧烈头痛等神经系统症状明显时，可用止痛镇静药；毒血症症状严重者，可应用肾上腺皮质激素。

十、预防

应采用灭虱为中心的综合措施，灭虱是控制流行及预防发生本病的关键。

1.管理传染源

及时发现、早期隔离、正确治疗患者和医学观察密切接触者21天为原则。管理对象均应剃发、更衣和洗澡，剃下的头发烧掉，衣服消毒灭虱。不能剃发者，可用10%百部煎液灭虱。

2.切断传播途径

防虱、灭虱是关键。可用热、湿热或煮沸等方法灭虱，温度在85℃以上30分钟；也可用666粉、敌敌畏及敌百虫等。注意个人卫生，勤洗澡及换衣。

3.提高人群免疫力

应对疫区居民及新入疫区人员注射疫苗，常用鸡胚或鼠肺灭活疫苗，皮下注射2次；也可用减毒E株活疫苗，注射一次，免疫效果维持5年。人工免疫只能减轻病情，不能完全阻止发病，故无法代替灭虱。

第二节  地方性斑疹伤寒

地方性斑疹伤寒(endemic typhus)又称鼠型斑疹伤寒(murine typhus)，是由莫氏立克次体(Rickettsia mooseri)由鼠蚤传播的急性传染病。临床表现与流行性斑疹伤寒相似，但症状轻，病程短，病死率低。近年来，我国西安、河北等地有本病的流行。

一、病原学

莫氏立克次体的形态、染色特点、生化反应、培养条件及其对热及消毒剂的抵抗力，与普氏立克次体相似。但DNA同源性的比较研究结果显示：二者无密切关系。二者有共同的耐热可溶性抗原，有交叉反应，而不耐热之颗粒性抗原有所不同，可用补体结合试验及立克次体凝集试验相区别。莫氏立克次体接种雄性豚鼠腹腔，可引起阴囊明显肿胀，称之为豚鼠阴囊现象，是与普氏立克次体的重要鉴别点。能使大鼠和小鼠感染致死，可用来保存立克次体或进行传代及分离病原体。大、小鼠对普氏立克次体均不敏感。

二、流行病学

1.传染源

家鼠是本病的主要传染源，以鼠→鼠蚤→鼠的循环形式在鼠间传播。鼠感染后不立即死亡，鼠蚤在鼠死亡后才离开鼠体叮咬人而传播。有材料认为，患者及牛、羊、猪、马、骡也可作为传染源。

2.传播途径

主要通过鼠蚤为媒介传播，传播方式与流行性斑疹伤寒相似，立克次体寄生在蚤肠壁细胞内大量繁殖，叮咬人时不能将病原体注入人体内，可将含有病原体的蚤粪和呕吐物排出在皮肤上，或蚤被压碎时其体内病原体通过抓痕进入人体内。干蚤粪内的病原体偶可通过呼吸道及眼结膜使其受染。如有人虱寄生人体，也可作为传播媒介，此时患者为传染源。

3.人群易感性

人群普遍易感，感染后可获持久免疫力，与流行性斑疹伤寒有交叉免疫。

三、发病机制与病理改变

莫氏立克次体经吞噬作用进入内皮细胞，并大量繁殖，使细胞破坏，引起血管炎。但病情较轻，毛细血管的血栓形成较少见。

四、临床表现

潜伏期1～2周，临床表现与流行性斑疹伤寒相似，但症状轻，病程短。

1.发热

起病多急骤，体温多在39℃左右，为稽留热或弛张热，热程一般9～14天，热多渐退。伴发冷、头痛、全身疼痛及结膜充血。

2.皮疹

约50％～80％患者有皮疹。皮疹出现时间及特点与流行性斑疹伤寒相似，皮疹数目虽较少，但足底和手掌有时可见，多为充血性，出血性皮疹极为少见。持续数日皮疹消退，一般不留痕迹。

3.中枢神经系统症状

大多数患者仅有头痛、头晕、失眠等轻度神经系统症状。意识障碍及脑膜刺激征等少见。

4.其他

约50％患者轻度脾大，肝大少见。其他脏器也很少受累，故并发症少见。

五、实验室检查

1.血象

白细胞总数及分类多在正常范围。

2.血清学检查

外斐反应变形杆菌OX19凝集试验呈阳性，但效价较流行性麻疹伤寒低。须依赖补体结合试验及立克次体凝集试验来鉴别。

3.DNA探针杂交与PCR基因扩增技术

检测患者血中立克次体DNA用于本病早期诊断。

4.动物接种

见流行性斑疹伤寒。

六、诊断与鉴别诊断

1.诊断

居住地区有本病发生，有鼠及被蚤叮咬史更重要。临床表现与流行性斑疹伤寒相似，但症状轻，病程短。结合外斐反应变形杆菌OX19凝集试验阳性可作出临床诊断。确诊应做补体结合试验或立克次体凝集试验与流行性斑疹伤寒鉴别。

2.鉴别诊断

见流行性麻疹伤寒。

七、预后

本病病情轻，并发症少，未经治疗者，死亡率一般不到5％。用抗生素治疗后，患者很少死亡。近年来虽有暴发流行，但无死亡者。

八、治疗

同流行性斑疹伤寒。

九、预防

1.主要是灭鼠灭蚤，早期发现、隔离患者，并及早治疗。

2.因本病多散发，故一般不用预防注射。但对从事动物实验人员和灭鼠人员进行预防接种，可用普氏立克次体株灭活疫苗。

(王鲁文)

第八章  原 虫 感 染

第一节  阿米巴病

溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)感染所致的一类疾病统称为阿米巴病(amebiasis)。根据其病变部位及临床表现的不同可分为肠阿米巴病(intestinal amebiasis)和肠外阿米巴病(extra-intestinal amebiasis)。肠阿米巴病又称阿米巴痢疾(amebic dysentery)。肠外阿米巴病可发生于肝、肺或脑等其他脏器，以阿米巴肝脓肿(amebic liver abscess)或阿米巴肝病(hepatic amebiasis)最为多见。

一、肠阿米巴病

肠阿米巴病是由溶组织内阿米巴感染所致的肠道疾病，主要病变部位在近端结肠和盲肠。临床表现轻重悬殊，典型表现有粘液血便等痢疾样症状。也可以表现为阿米巴阑尾炎、阿米巴瘤、阿米巴肠炎等。本病较易转为慢性，可反复发作，迁延不愈。

(一)病原学

溶组织内阿米巴生活史可出现滋养体(trophozoite)和包囊(cyst)两个时期。人是其主要宿主。

1.滋养体(trophozoite)

滋养体是阿米巴原虫的寄生型，通常在结肠内或组织内营二分裂增殖。滋养体转化为包囊和包囊转化为滋养体的过程中，还有两个短暂过渡，其分别称为囊前和囊后滋养体。滋养体按其形态可分为小滋养体和大滋养体。

(1)小滋养体：当溶组织内阿米巴包囊进入人体消化道后，在小肠下段小滋养体脱囊而出。生活于肠腔的小滋养体是共栖型滋养体，直径大小为10～20μm，不侵袭组织而以宿主肠内容物为营养，伪足不明显，运动缓慢，内质含较多细菌、营养微粒而无红细胞。内质有胞核一个，核仁细小居中或略偏。若小滋养体不能在小肠末段或盲肠处发育为大滋养体，则随食物下移至结肠腔。在结肠腔中，由于水分减少，营养物质减少，粪便成形，小滋养体逐渐停止活动，排出内含物，变成圆形，进入囊前期，最后分泌囊壁形成包囊，随粪便排出体外。在适宜的生活条件下，小滋养体可发育为具有侵袭能力的大滋养体，引起侵袭性结肠病变。

(2)大滋养体：是溶组织内阿米巴的致病形态，直径大小为20～60μm，内外质分明，外质透明，内质呈颗粒状，可见被吞噬的红细胞和食物颗粒。其吞噬的红细胞数为一至数个不等。在所有寄生于人体肠腔的阿米巴中，只有溶组织内阿米巴大滋养体可吞噬红细胞，因此也是与其他肠内阿米巴滋养体鉴别的重要依据。大滋养体的伪足定向变形运动有利于其侵袭组织，造成病变。有时自组织脱落进入肠腔，可直接随粪便被排出体外，或在肠腔中演变为囊前期小滋养体、包囊后才被排出体外。大滋养体的抵抗能力较弱，易被人体胃酸杀灭，故不易感染他人。

2.包囊(cyst)

包囊是溶组织内阿米巴的感染型。由结肠腔内小滋养体形成。包囊的抵抗力较强，能耐受人体胃酸的作用，在一定时间内对常用的化学消毒剂、寒冷和干燥亦能耐受，能污染环境，传播本病。包囊呈无色透明的类圆形，直径为10～20μm，经用碘液或铁苏木素染色后在高倍镜下可见其拟染色体呈棒状，并可见细胞核。起初，每个未发育成熟的包囊只含有1个细胞核，但经发育、分裂后可含有2个或4个细胞核。4个核包囊为发育成熟的包囊。人体感染成熟包囊后，4个核包囊在小肠下段，虫体从囊壁小泡逸出而形成含有4个核的囊后滋养体，核分裂后形成8个单核的小滋养体。

需要特别指出的是，迪斯帕内阿米巴(Entamoeba dispar)除不侵入肠壁，不吞噬红细胞、组织细胞，不能引起组织病变外，其生活史和形态与溶组织内阿米巴完全相同。因此长期以来人们将两者混为一个种即溶组织内阿米巴，以至造成许多混乱。近年来，分子分类学研究证实，以前所谓的溶组织内阿米巴确实包含两类不同的虫株，一类是致病性虫株，另一类是非致病性虫株，两类虫株的基因型和表现型各具有明显的特异性：①它们的同工酶谱有着明显而稳定的差异；②它们的膜抗原及毒力蛋白存在明显差异；③它们的编码基因存在明显差异。根据以上资料，现正式将非致病性虫株命名为迪斯帕内阿米巴，而将致病性虫株仍旧称为溶组织内阿米巴。

(二)流行病学

1.传染源

主要传染源为粪便中持续排出包囊的人群，包括慢性病人、恢复期病人及无症状排包囊者。因为包囊对外界环境抵抗力强，在粪便中可存活2周，水中可存活5周，并能抵抗胃液的作用，所以进食后多可获得感染。急性期病人常排出大量对外界环境抵抗力弱的滋养体，极少排出包囊，故急性期病人不是主要的传染源。人是溶组织内阿米巴的主要宿主。猿、猴、猪、犬、鼠等虽均可自然或实验感染溶组织内阿米巴，但其作为传染源的意义较小。

2.传播途径

溶组织内阿米巴包囊污染食物和水，经口感染是主要传播途径。水源污染可引起地方性流行。生食被包囊污染的瓜果和蔬菜亦可获得感染。苍蝇、蟑螂可起机械性传播作用。卫生生活习惯不良患者，日常生活接触也可传播本病。性传播方式主要见于欧美等国家。

3.人群易感性

人群普遍易感。男女均患。营养不良、免疫力低下及接受免疫抑制剂治疗者，发病机会较多、病情较重。人被感染后血液中可出现较高滴度的特异性抗体，但不具保护作用，故可重复感染。

4.流行特征

本病分布遍及全球，以热带与亚热带地区为高发区。感染率的高低与经济水平、卫生情况及生活习惯等有关。高度流行区感染率可达50％，包括埃及、北非、利比里亚、厄瓜多尔、墨西哥、巴拿马、海地。中度流行区感染率约为20％，我国亦属中度流行区。北美、西欧感染率较低，仅为1％。近年来，我国阿米巴痢疾和阿米巴肝脓肿的发病率都已明显降低，仅有散发病例。

(三)发病机制与病理改变

1.发病机制

人摄入包囊污染的食物后，包囊随食物进入小肠下段，小滋养体脱囊而出，寄生于回盲部肠腔内，并进行二分裂式繁殖。若被感染者的免疫力低下，则小滋养体可变为大滋养体，侵入肠组织，吞噬红细胞及组织细胞，引起肠壁损伤，形成溃疡性病灶。溶组织内阿米巴对宿主的侵袭力主要通过其接触杀伤机制，包括变形、活动、粘附、酶溶解、细胞毒、吞噬等作用。大滋养体的伪足运动可主动靠近、侵入肠组织。其细胞膜上的半乳糖特异性粘附素，可与靶细胞膜上的半乳糖胺或N-乙酰氨基半乳糖胺(Gal/Gal NAc)发生受体样结合，粘附后的大滋养体可分泌多种蛋白水解酶、成孔肽。蛋白水解酶可使细胞和细胞外组织结构发生溶解。成孔肽可嵌入靶细胞膜，使细胞膜通透性发生改变，从而使细胞发生溶解。溶组织内阿米巴大滋养体亦可分泌具有肠毒素样活性的物质，可引起肠蠕动增快、痉挛而出现腹痛、腹泻。半胱氨酸蛋白水解酶对人体分泌型IgA分子起降解效应以逃避免疫。溶组织内阿米巴原虫可刺激人体产生各种抗体，但阿米巴病人的特异性IgG和IgM抗体仅对免疫学诊断有重要意义，无保护作用。病愈后血液中特异性IgM抗体于l～3个月内逐渐消失，而特异性IgG则可持续存在10年以上。

2.病理改变

病变主要在结肠，依次多见于盲肠、升结肠、直肠、乙状结肠、阑尾和回肠末端。典型的初期病变为细小的、散在的浅表糜烂，继而形成较多孤立的小脓肿，破溃后形成边缘不整、口小底大的烧瓶样溃疡。溃疡的基底常为肌层，溃疡腔内充满棕黄色坏死物质，内含裂解的细胞碎片、粘液和大滋养体。溃疡自针帽大小至3～4cm，呈圆形或不规则形，溃疡间黏膜正常。继发细菌感染时黏膜广泛充血、水肿。如溃疡不断深入，可广泛破坏黏膜下层，使大片黏膜坏死脱落。若再深陷，则可累及肌层、血管和浆膜层，导致肠出血与肠穿孔。慢性期病变，组织破坏与修复并存，局部肠壁增厚，出现肠息肉、肉芽肿等，偶可呈瘢痕收缩性狭窄。

(四)临床表现

潜伏期一般为3周，亦可短至数日或长达数月。

1.急性阿米巴痢疾

(1)轻型：临床症状较轻，表现为轻度腹痛、腹泻、食欲减退，粪便中可发现溶组织内阿米巴滋养体与包囊。肠道病变轻微，有特异性抗体形成。

(2)普通型：典型表现为起病较缓慢，以腹痛、腹泻开始，于2～3天内病情逐渐加重。每日排暗红色果酱样大便3～10次，每次粪便量较多，腥臭味浓。患者常无发热或仅有低热，常无里急后重感。常伴有腹胀与腹痛，右下腹压痛亦常较明显。粪便镜检常只能发现滋养体而无包囊。本型症状的轻重与病变程度和部位有关，如病变局限于盲肠、升结肠，黏膜溃疡较轻时，仅有排便次数增多，偶有血便，溃疡较明显时表现为典型的阿米巴痢疾，若直肠受累明显时出现里急后重感。典型急性期症状，历时数日或几周后自发缓解，未经治疗或治疗不彻底易复发或转为慢性。

(3)重型(暴发型)：起病突然，以恶寒、高热开始，先有较长时间的剧烈腹痛，随后排出粘液血性或血水样大便，每日十数次至数十次，有奇臭，含有大量活动性组织型滋养体。伴严重的里急后重。粪便量多，常伴呕吐、失水，甚至休克、昏迷。较易并发肠出血、肠穿孔与腹膜炎等。本型少见，仅发生于严重营养不良、孕妇、产妇以及接受糖皮质激素治疗等免疫力低下的病人。

2.慢性阿米巴痢疾

急性阿米巴痢疾患者，即使未用抗阿米巴药物治疗，经十数日或数周后大部分都可自行缓解。然而，未经治疗或治疗不彻底者较易复发或转为慢性。急性阿米巴痢疾患者的临床表现若持续存在达2个月以上，则转为慢性。慢性阿米巴痢疾患者腹泻持续存在或反复发作，间歇期可无症状或仅有腹部不适、腹胀；有时排便正常，有时腹泻与便秘交替出现；排便规律改变，胃肠功能紊乱。由于长期腹泻，消化功能紊乱，常伴有食欲不振、贫血、乏力、消瘦。体检时肠鸣音亢进、右下腹压痛较常见。在慢性阿米巴痢疾患者的粪便中多可发现包囊，于发作期亦可发现滋养体。可检测到血清抗体。

(五)并发症

1.肠道并发症

(1)肠出血：肠组织溃疡累及较粗大的血管可引起不同程度的出血，表现为排出暗红色或鲜红色的粪便，伴头晕、脉速等贫血症状。严重者可出现失血性休克。

(2)肠穿孔：多见于暴发型及肠壁溃疡累及浆膜的患者。表现为进行性腹痛、腹胀加剧，肠鸣音消失及腹膜刺激征阳性。穿孔部位多在盲肠、阑尾和升结肠。

(3)阑尾炎：阿米巴阑尾炎的症状和体征和细菌性阑尾炎相似，但起病常较缓慢，较易发生穿孔。

(4)结肠阿米巴瘤：由于结肠壁的长期溃疡与增生性病变，使局部组织增生而形成肉芽肿，称为阿米巴瘤(amoeboma)，使肠腔变窄。多见于盲肠、乙状结肠及直肠等处，可有腹痛、大便习惯改变或间歇性痢疾样发作，偶可引起肠梗阻或肠套叠。

(5)直肠瘘管：多为直肠-肛周瘘管，也可发生直肠-阴道瘘管，管口常有粪臭味的脓液流出。若只进行手术治疗，常复发。

2.肠外并发症

阿米巴滋养体可从肠道经血液或淋巴到达肠外器官，形成相应各脏器脓肿或溃疡，如阿米巴肝脓肿、阿米巴肺脓肿、阿米巴脑脓肿等。有时，阿米巴滋养体还可侵犯泌尿生殖系统，引起阿米巴性尿道炎、阴道炎等。其中，最常见的是阿米巴肝脓肿。

(六)实验室检查

1.血象

在暴发型、普通型伴细菌感染者，除血液白细胞总数和中性粒细胞比例均增高外，其余患者血液白细胞总数和分类均多在正常范围。部分患者可出现血液嗜酸性粒细胞增多。

2.粪便检查

典型的粪便呈暗红色果酱状，腥臭。做生理盐水涂片镜检可见大量红细胞、少量白细胞和夏科-雷登(Charcot-Leyden)结晶。若能发现以伪足活动，吞噬红细胞的阿米巴滋养体则为溶组织内阿米巴大滋养体，具有明确诊断意义。慢性患者的成形粪便经碘液或铁苏木素染色后镜检，多只能发现圆形、有4个细胞核的溶组织内阿米巴包囊。采用浓集法做粪便镜检有助于提高包囊的检出率。为了提高溶组织内阿米巴滋养体的检出率，标本必须是病人刚排出的新鲜粪便，无尿液混杂，并于30分钟内尽快检查。检查时还要注意，包囊及滋养体排出常呈间歇性，粪检阴性时应多次重复检查或采用包囊浓集法检查，以免漏检。

3.免疫学检查

(1)检测特异性抗体：用溶组织内阿米巴纯培养株制备纯抗原，以酶联免疫吸附试验(ELISA)、间接荧光抗体试验(IFAT)、放射免疫测定(RIA)等方法，可检测到血清中高滴度的溶组织内阿米巴滋养体的IgG与IgM抗体。由于溶组织内阿米巴滋养体的抗原对人类的免疫原性很强，患者几乎都能产生特异性抗体，但在重型肠阿米巴病患者，血清抗体检测可呈阴性。特异性IgG抗体可在患者的血液中存在10年以上，因此，若血清中特异性IgG抗体阳性有助于本病诊断；阴性则基本上可排除本病诊断。然而，由于特异性IgM抗体在血液中存在的时间仅为1～3个月，故阳性提示为近期或现症感染，阴性则不能排除阿米巴病。

(2)检测特异性抗原：以溶组织内阿米巴滋养体作为抗原免疫动物制备多克隆或单克隆抗体，采用ELISA、IFAT、RIA等方法检测粪便中溶组织内阿米巴滋养体抗原，其灵敏度高、特异性强，检测结果阳性可作为本病明确诊断的依据。

4.分子生物学检查

可采用DNA探针杂交、聚合酶链反应(PCR)技术检测粪便、脓液标本中溶组织内阿米巴滋养体的DNA，阳性有助于本病诊断。采用不同引物进行聚合酶链反应还可区分致病性溶组织内阿米巴感染与非致病性迪斯帕内阿米巴感染。

5.纤维肠镜检查

可直接观察乙状结肠、降结肠、横结肠、升结肠和盲肠，约2/3的患者可见肠壁有大小不等、散在分布的溃疡，并可自溃疡处刮取材料压片镜检或组织活检，有可能发现溶组织内阿米巴滋养体。

6.X线肠道检查

可发现阿米巴瘤患者肠道有充盈缺损。用钡剂经直肠乙状结肠逆行充盈全结肠，经充气对照后，可在病变部位发现类圆形软组织块影，其边缘不规则、僵直，局部黏膜紊乱。

(七)诊断

(1)慢性腹泻或肠功能紊乱者，应考虑肠阿米巴病，进一步做抗原、抗体及病原学检查确诊。

(2)起病缓慢，无发热，典型的果酱样大便，呈腥臭味。粪便检查时发现吞噬红细胞的溶组织内阿米巴滋养体，可确诊为肠阿米巴病。

(3)有典型症状但粪便检查未发现病原体时，可借助血清学检查或在谨慎观察下应用特效、窄谱杀阿米巴药，如有效可作出临床诊断。

(八)鉴别论断

1.细菌性痢疾

急性起病，高热常见，腹泻较重，每日排便多达10次以上，每次排便量少，呈粘液脓血样，血色鲜红，与粪质不相混匀，里急后重症状明显，左下腹压痛常见。血液白细胞数增多，中性粒细胞比例升高。粪便镜检有大量红细胞、白细胞，并有脓细胞，培养可有痢疾杆菌生长。

2.血吸虫病

有疫水接触史，急性血吸虫病常有尾蚴性皮炎，发高热、肝肿大、腹痛、腹泻，每日排便10次以下，粪便稀薄，带粘液、血液。血液白细胞总数与嗜酸性粒细胞数均显著增多。慢性与晚期者，长期腹痛、腹泻、肝脾肿大，粪便镜检可发现血吸虫卵，可孵出血吸虫毛蚴。免疫学检测可在血清中检出抗血吸虫的抗体。

3.肠结核

长期低热，盗汗、消瘦常见，每日排便10次以下，粪便多呈黄色稀糊状，带粘液而少脓血，腹泻和便秘可交替出现。大多数患者有肺结核病灶。痰、粪便培养可有结核杆菌生长。

4.结肠癌

左侧结肠癌常先有排便习惯改变，粪便变细含血液，进行性腹胀。右侧结肠癌有不规则发热，进行性贫血，排便不畅，粪便呈糊状含粘液，粪便潜血试验阳性。晚期病例可在腹部扪及包块。结肠镜检查和钡剂灌肠X线检查有助于诊断，活检可明确诊断。

5.非特异性溃疡性结肠炎

临床表现与慢性阿米巴痢疾很相似。粪便多次病原学检查均为阴性，血清抗溶组织内阿米巴滋养体的IgG抗体阴性，结肠镜检查有助于本病诊断。

(九)预后

接受病原治疗的无并发症患者预后良好。有严重肠外并发症或重型患者则预后较差。

(十)治疗

1.一般治疗

急性患者应卧床休息，给予流质半流质少渣高蛋白食物，慢性患者应加强营养，注意避免刺激性食物。

2.对症治疗

腹泻严重时可适当补液及纠正水、电解质紊乱。重型病例应给予输液、输血等治疗。

3.病原治疗

抗阿米巴药按作用方式分三类：①组织内杀阿米巴药，如依米丁(Emetine)、氯喹(Chloroquin)；②肠内抗阿米巴药，主要杀灭肠腔内的包囊，包括双碘喹啉、安痢平、二氯尼特等；③甲硝咪唑类药物，如甲硝唑、替硝唑、氯硝唑、二甲硝咪唑，对肠内和组织内阿米巴都有杀灭作用。

(1)急性肠阿米巴病：首选甲硝唑(Metronidazole，Flagyl，灭滴灵)，成人口服0.4g，每日3次，连服10天为1疗程。儿童常规剂量，每日35mg／kg，分 3次服，疗程 10天。对重型阿米巴痢疾患者可选甲硝唑静脉滴注，成人应用0.5%甲硝唑100ml，2次/天，连用2～3天后改为口服，总疗程亦为10天。由于重型患者常伴有细菌感染，应同时加用其他抗生素。也可选用替硝唑(Tinidazole)。依米丁对心脏毒性大，现已少用，应用时应严密监护心脏及血压变化。用法为依米丁0.5～1mg/kg·d，(不超过60mg/d)，分两次深部肌肉注射，10天为一疗程，或去氢依米丁(剂量1mg/kg·d，用法同依米丁)。二氯尼特(Diloxanide furoate)对急性阿米巴痢疾的疗效较差，但对轻型和排包囊者的疗效较好，有较强清除包囊的作用。成人用0.5g，每日口服3次，连服10天为1疗程。

急性肠阿米巴病的治疗原则是应用组织内杀阿米巴药，同时加用肠腔内杀阿米巴药，如用甲硝唑或替硝唑治疗后，再加肠腔内杀阿米巴药(如二氯尼特、双碘喹啉)，达到彻底清除病原，以防复发。

(2)慢性肠阿米巴病：选用双碘喹啉(Diiodohydroxyquinoline)，成人0.6g，3次/天，15～20天为一疗程；或喹碘仿(Chiniofon)，成人0.5～1.0，3次/天，8～10天为一疗程。以上两药在肠腔内浓度高，螯合亚铁离子，阻断原虫代谢。对慢性阿米巴痢疾病人的治疗则需适当延长疗程或重复多个疗程。对无症状的带囊者可用二氯尼特治疗。

4.并发症治疗

当病人发生肠出血、肠穿孔等并发症时，应及时作相应处理，如补液、止血、输血、手术等，并在应用抗阿米巴药物的基础上加用抗菌药物治疗。

(十一)预防

1.消除传染源

对阿米巴痢疾患者和排包囊者，特别是从事食品行业的带囊者，要进行彻底的病原治疗，消除排包囊状态。

2.切断传播途径

注意个人饮食卫生，养成饭前便后洗手的习惯；对从事饮食行业的人员应有严格的卫生要求；保护好水源；应积极消灭苍蝇和蟑螂；并对粪便作无害化处理。

二、阿米巴肝脓肿

阿米巴肝脓肿(amebic liver abscess)是由于寄生在肠道的溶组织内阿米巴原虫滋养体通过门静脉或直接侵入肝脏引起的，是肠阿米巴病最常见的并发症。部分阿米巴肝脓肿病人可无阿米巴痢疾的病史。主要临床表现为发热、肝大、肝区疼痛、体重下降、贫血和外周血白细胞增多，易导致胸部并发症。

(一)发病机制与病理改变

结肠与肝脏有比较密切的解剖学关系，当肌体的抵抗力下降时，寄生在肠壁的溶组织内阿米巴大滋养体可经门静脉、淋巴管或直接从邻近的结肠直接侵入肝脏。其中，大部分被消灭，少数存活的大滋养体继续繁殖，引起小静脉炎和静脉周围炎。在门静脉分支内，大滋养体的不断分裂繁殖可引起栓塞，使局部肝细胞缺血、坏死，并通过其伪足运动、分泌溶组织酶的作用造成局部液化性坏死，形成多个小脓肿。随着时间的延长，病变范围逐渐扩大，使许多小脓肿融合成较大的肝脓肿。从大滋养体入侵肝脏至脓肿形成常需历时1个月以上。肝脓肿通常为单个大脓肿。由于大滋养体可到达肝脏的不同部位，故亦可发生多发性肝脓肿。由于肠阿米巴病变主要在盲肠、升结肠，血液汇集于肝右叶，同时肝右叶占整个肝脏体积的4/5，流经右叶的血液远多于左叶，因此80%的脓肿见于肝右叶，尤以肝右叶顶部多见。少部分病例可位于肝的左叶，左右两叶同时受累占10%。脓肿的中央为坏死灶，含红细胞、白细胞、脂肪、坏死的肝组织及夏-雷结晶(charcot-leyden crystals)。脓肿周围纤维组织增生而形成薄壁。有活力的大滋养体都附着于壁上组织中。在脓腔中央的大滋养体多已失去活力或死亡。由于在肝脓腔中缺乏形成包囊的条件，因此不可能发现包囊。肝脓肿呈局限性占位性病变，其他肝组织正常。脓液呈典型的巧克力色。当肝脓肿发生继发性细菌感染时，脓液转呈土黄色或黄绿色，臭味较浓。当阿米巴肝脓肿穿破至腹腔时可引起腹膜炎，穿破至胸腔时可引起脓胸。

(二)临床表现

临床表现复杂多样，与脓肿的位置、大小、数量及有否继发细菌感染等有关。

1.全身表现

起病大多缓慢，体温逐渐升高，热型以弛张型居多，体温多在39℃以下，可伴有寒战。偶以恶寒、高热开始。常伴盗汗、食欲减退、腹胀。慢性病例发热可不明显，但可有消瘦、贫血和营养不良性水肿。

2.局部表现

主要表现为肝区疼痛、叩击痛、挤压痛和肝脏肿大。当脓肿位于肝脏顶部时，刺激右侧膈肌，疼痛可向右肩部放射。若压迫右肺下部可有右侧反应性胸膜炎或胸腔积液。脓肿位于右肝下部时可出现右上腹痛或腰痛，体检可发现肝肿大，边缘多较钝，有明显的叩压痛。靠近肝包膜者常较疼痛，而且较易发生穿破。位于肝前下缘的脓肿常表现为右上腹痛、压痛及肌紧张，酷似胆囊炎。如脓肿位于肝左叶，局部症状出现较早、较急，体征多位于剑突下，酷似胆囊炎和溃疡穿孔。脓肿位于肝右叶的中央时，因肝右叶体积大，回旋余地多，往往只有一般性发热、肝区胀痛、叩击痛、挤压痛，症状常较轻。肝脓肿向腹腔穿破可引起急性腹膜炎，向右胸腔穿破可致脓腔，此外，尚可引起膈下脓肿、肾周脓肿、心包积脓、肝-肺支气管瘘等，病人可出现相应的临床表现。

(三)并发症

主要并发症为继发细菌性感染和脓肿向周围脏器穿破。合并细菌感染时，全身中毒症状常较重。较常见的细菌是大肠杆菌、葡萄球菌、变形杆菌、肠球菌、产气荚膜杆菌、粪链球菌等。主要表现为寒战、高热、肝区胀痛、烦躁，甚至出现休克，外周血液白细胞总数及中性粒细胞均显著增多。脓液从典型的呈巧克力色转为黄绿色或土黄色，臭味浓，虽然镜检见脓液中有大量脓细胞，但细菌培养阳性率较低。脓肿穿破的部位依次为胸腔、肺、腹腔、膈下、心包、支气管、胸膜壁，少数和个别穿破至小肠、结肠、胃、胆道、左肾、下腔静脉和纵膈。以穿破至胸腔和肺最为常见。

(四)诊断

1.流行病学资料

病前曾有腹泻或排便不规则史。

2.临床表现

发热、右上腹痛、肝肿大伴触压痛、叩击痛。

3.实验室检查

(1)血象：急性感染者白细胞总数增高(13×10^9
～16×10^9
/L)，中性粒细胞数超过80%，继发细菌感染者更高。病程较长者白细胞总数常仅轻度升高，但贫血、消瘦较明显，血沉增快。

(2)粪便检查：溶组织内阿米巴原虫阳性率约为30％，以包囊为主。

(3)脓肿穿刺液检查：典型脓液为棕巧克力色糊状，稠粘带腥味。当合并细菌感染时，可见黄绿色脓液伴恶臭。由于有活力的溶组织内阿米巴大滋养体常吸附在脓肿壁上，取最后抽出的脓液进行检查，有可能发现从壁上脱落的阿米巴滋养体。

(4)肝功能检查：肝功能轻度异常，如血清白蛋白下降、碱性磷酸酶增高、丙氨酸转氨酶升高、胆碱酯酶活力降低等，其余项目多在正常范围。个别病例可出现血清胆红素升高。

(5)免疫学检查：本病患者可产生高滴度抗体，但持续时间长，不能区分现症感染和既往感染，因此诊断时要结合病史和其他检查进行具体分析。可用间接荧光抗体试验、酶联免疫吸附试验等检测血清中抗溶组织内阿米巴滋养体的IgG与IgM抗体，阳性有助于本病的诊断。若血清中抗溶组织内阿米巴滋养体的IgG抗体阴性，则基本上可排除本病。

(6)分子生物学检查：采用PCR技术可在肝脓液中检出溶组织内阿米巴滋养体的DNA。

(五)影像学检查

1.X线检查

右侧横膈抬高、运动受限，呼吸运动减弱，右侧肺底云雾状阴影、胸膜增厚或胸腔积液。膈肌局部隆起尤具诊断意义。

2.超声波检查

B型超声黑白或彩色显像检查，可在肝内发现圆球形液性病灶，内缘清晰，周围有反光带存在，在脓肿后壁可见增强效应；CT、核磁共振成像(MRI)、放射性核素肝扫描等检查均可发现肝内液性占位性病变。在这些影像学检查中，由于B型超声显像检查不仅可显示肝内占位性病变的数量、大小、位置和是否为液性，而且即使多次检查都对身体无明显伤害，故最为常用。影像学检查虽有助于诊断，但必须与其他肝脏占位性病变鉴别，不能作为确诊依据。

(六)鉴别诊断

1.细菌性肝脓肿

细菌性肝脓肿有寒战、高热、黄疸、休克等临床表现，毒血症状明显。肝肿大不多见，肝区局部隆起少。脓肿细小而呈多发性，脓液呈黄白色，镜下大量脓细胞，血液与肝脓液培养可有细菌生长。血液白细胞总数及中性粒细胞显著增多，血清抗溶组织内阿米巴滋养体的抗体阴性。抗生素治疗有效。

2.原发性肝癌

临床表现酷似阿米巴肝脓肿。但肝肿大而质地坚硬，边界不整或表面呈结节状。患者多有慢性乙型或慢性丙型肝炎的病史。经血清甲胎球蛋白测定及影像学检查可确诊。

3.其他

肝包虫病、先天性肝囊肿、肝血管瘤、肝结核、继发性肝癌、蛔虫性肝脓肿、胆囊炎和胆石症等。

(七)预后

早期诊治者预后较佳。晚期及并发穿孔者预后较差。治疗不彻底者易复发。

(八)治疗

1.一般治疗

患者应卧床休息，进高蛋白、高热量饮食，补充各种维生素，必要时可输血治疗。

2.抗阿米巴治疗

可选甲硝咪唑类抗阿米巴药物，如甲硝唑，成人口服0.4g，每日3次，连服10天为1疗程；亦可用0.5%甲硝唑100ml，2次/天，连用2～3天，一般2天后症状可好转，改为口服，总疗程亦为10天。或用替硝唑，成人每日2g，儿童50mg/kg，清晨一次顿服，连服5天为1疗程。依米丁、氯喹等目前应用较少。肝脓肿较大者，可重复治疗1～2个疗程。两疗程之间的间隔时间为5～7天。在应用上述药物后，宜用二氯尼特治疗1疗程，以清除肠道中溶组织内阿米巴包囊。

3.肝穿刺引流

一般应于抗阿米巴药物治疗后2～4天进行。穿刺指征为：①经内科治疗5～7天，临床症状无明显改善者；②脓肿表浅，压痛明显，随时有穿破危险者；③脓肿大于3cm者。在B型超声诊断仪的指引下或在压痛最明显处进行穿刺，一般在腋中线第7～8肋间，亦可根据脓肿的部位在肋下或剑突下穿刺。穿刺深度不应超过7～8cm，在肋下或剑突下穿刺时深度要酌情减少。一次不能抽到脓液，可拔出穿刺针到皮下，变换方向再行穿刺，但一般不能超过2～3次。每次穿刺时要尽量抽脓。如脓液粘稠，用生理盐水冲洗后抽吸。对脓液量超过200ml者，可间隔3～5天后重复肝穿刺抽脓。值得注意的是对肝脓肿不能为了取小量脓液而进行诊断性穿刺，否则因脓腔内压力较高可引起肝脓肿破裂，加重病情。

4.抗菌药物

对继发细菌感染者，应选用抗菌谱广、杀菌作用强的抗菌药物治疗，亦可根据致病菌的药物敏感度试验结果作适当调整。

5.外科治疗指征

①肝脓肿穿破引起急性腹膜炎、脓胸、心包炎者；②内科治疗疗效欠佳者。

(严少南)

第二节  疟    疾

疟疾(malaria)又名打摆子，是由人类疟原虫感染引起的寄生虫病，主要由按蚊(Anopheles)叮咬传播。疟原虫先侵入肝细胞发育繁殖，再侵入红细胞繁殖，引起红细胞成批破裂而发病。临床上以反复发作的间歇性寒战、高热、继之出大汗后缓解为特点。间日疟及卵形疟可出现复发，恶性疟发热常不规则，病情较重，并可引起脑型疟等凶险发作。

一、病原学

疟疾的病原体为疟原虫。可感染人类的疟原虫共有4种，即间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)、三日疟原虫(P.malariae)和恶性疟原虫(P.falciparum)。我国以间日疟及恶性疟为常见，卵形疟仅发现几例。各种脊椎动物(主要是禽类、鼠和猴猿类)的疟原虫有100多种，仅灵长类的疟原虫偶可感染人。

疟原虫的生活史包括在人体内和在按蚊体内两个阶段。

1.人体内阶段

疟原虫在人体内的裂体增殖阶段为无性繁殖期(asexual stage)。寄生于雌性按蚊体内的感染性子孢子(sporozoite)于按蚊叮人吸血时随其唾液腺分泌物进入人体，经血液循环而迅速进入肝脏，在肝细胞内从裂殖子(merozoite)发育为成熟的裂殖体(schizont)。被寄生的肝细胞破裂时，释放出大量裂殖子。它们很快进入血液循环，侵犯红细胞，开始红细胞内的无性繁殖周期。裂殖子侵入红细胞后发育为早期滋养体，即环状体(ring form)，经滋养体(trophozoite)发育为成熟的裂殖体。裂殖体内含数个至数十个裂殖子，当被寄生的红细胞破裂时，释放出裂殖子及代谢产物，引起临床上典型的疟疾发作。释放的裂殖子再侵犯未被感染的红细胞，重新开始新一轮的无性繁殖，形成临床的周期性发作。间日疟及卵形疟于红细胞内的发育周期约为48小时。三日疟约为72小时。恶性疟的发育周期为36～48小时，且发育先后不一，故临床发作亦不规则。

间日疟和卵形疟既有速发型子孢子(tachysporozoite)，又有迟发型子孢子(bradysporozoite)。速发型子孢子在肝细胞内的发育较快，只需经12～20天就能发育为成熟的裂殖体。迟发型子孢子则发育较缓慢，需经6～11个月才能发育为成熟的裂殖体。迟发型子孢子亦叫休眠子(hypnozoite)，是间日疟与卵形疟复发的根源。三日疟和恶性疟无迟发型子孢子，故无复发。

部分疟原虫裂殖子在红细胞内经3～6代增殖后发育为雌性配子体(female gametocyte)与雄性配子体(male gametocyte)。配子体在人体内的存活时间为30～60天。

2.按蚊体内阶段

疟原虫在按蚊体内的交合繁殖阶段为有性繁殖期(sexual stage)。当雌性按蚊吸血时，配子体被吸入其体内，开始其有性繁殖期。雌、雄配子体在蚊体内分别发育为雌、雄配子(gamete)，两者结合后形成合子(zygote)，发育后成为动合子(ookinete)，侵入按蚊的肠壁发育为囊合子(oocyst)。每个囊合子中含有数千个子孢子母细胞(sporoblast)，发育后形成具有感染能力的子孢子。这些子孢子可主动地移行于按蚊的唾液腺中，当按蚊再次叮人吸血时，子孢子就进入人体，并继续其无性繁殖周期。

二、流行病学

1.传染源

疟疾患者和带疟原虫者，只有末梢血中存在成熟的雌雄配子体时才具有传染性。配子体在末梢血液中的出现时间、存在时间及人群的配子体携带率，随虫种不同而异。如间日疟在无性体出现2～3天之后出现配子体；而恶性疟则在无性体出现7～10天后。复发者出现症状时血中即有成熟的配子体。疟区的轻症患者及带虫者，没有明显临床症状，血中也有配子体。这类人员也可成为传染源。传染期：间日疟1～3年；恶性疟1年以内；三日疟3年以上，偶达数十年；卵形疟2～5年。猴疟偶可感染人类，成为动物传染源。

2.传播途径

疟疾的传播媒介为雌性按蚊，经叮咬人体传播。少数病例可因输入带有疟原虫的血液或经母婴传播后发病。在我国，最重要的疟疾传播媒介是中华按蚊，是平原地区间日疟的主要传播媒介。山区的疟疾传播以微小按蚊为主。在丘陵地区则以雷氏按蚊嗜人血亚种为重要媒介。在海南省的山林地区，主要的传播媒介是大劣按蚊。

3.人群易感性

人群中除由于遗传基因决定对某些疟原虫具有先天免疫力，及高疟区婴儿可从母体获得一定的抵抗力外，对疟原虫普遍易感。在流行区，成人反复感染的机会多，可呈带虫状态，而易感者主要是儿童。孕妇生理功能特殊，免疫力低，易感疟疾。此外，非疟区的无免疫力人群进入疟区，也为易感者，且可引起疟疾暴发流行，其临床表现常较严重。感染后虽可获得一定程度的免疫力，但不持久。各型疟疾之间亦无交叉免疫性。曾被同种疟原虫感染者，其临床症状较轻，甚至可无症状。

4.流行特征

疟疾在世界上分布广泛，是严重危害人体健康的寄生虫病之一，是亚非拉广大地区的重要公共卫生问题。据统计，现在全球仍有1.2亿疟疾患者，带虫者约近3亿人；非洲每年还有百万儿童死于疟疾。疟疾主要流行于热带和亚热带，其次为温带。这主要是因为本病的流行与传播媒介的生态环境因素密切相关。流行区以间日疟为最广，恶性疟主要流行于热带。三日疟和卵形疟相对较少见。我国除云南和海南两省为间日疟及恶性疟混合流行外，主要以间日疟流行为主。发病以夏秋季较多，在热带地区则较少受季节的影响。

此外，随着我国对外开放、旅游和人员交流的不断发展，国内亦发现不少由疟疾流行区或境外带回的疟疾。

三、发病机制

疟原虫在红细胞内发育时一般无症状。当成批被寄生的红细胞破裂、释放出裂殖子及代谢产物时，则引起临床上的寒战、高热、继之大汗的典型症状。释放出来的裂殖子部分为单核-吞噬细胞系统吞噬而消灭，部分则侵入新的红细胞，并继续发育、繁殖，不断循环，因而导致周期性临床发作。患者可获得一定的免疫力，此时虽仍有少量疟原虫增殖，但可无疟疾发作的临床表现，成为带疟原虫者。

疟疾病人临床表现的严重程度与感染疟原虫的种类密切相关。恶性疟原虫能侵犯任何年龄的红细胞，可使 20％以上的外周血红细胞受感染，相当于每立方毫米血液中有10^6
个红细胞受感染，血液中疟原虫密度很高。而且，其在红细胞内的繁殖周期较短，只有36～48小时，因此，贫血和其他临床表现都较严重。间日疟和卵形疟原虫常仅侵犯较年幼的红细胞，红细胞受感染率较低，在每立方毫米血液中受感染的红细胞常低于25 000个。三日疟仅感染衰老的红细胞，在每立方毫米血液中受感染的红细胞常低于10 000个，故贫血和其他临床表现都较轻。

恶性疟原虫在红细胞内繁殖时，可使受感染的红细胞体积增大成为球形，胞膜出现微孔，彼此较易粘附成团，并较易粘附于微血管内皮细胞上，引起微血管局部管腔变窄或堵塞，使相应部位的组织细胞发生缺血性缺氧而引起变性、坏死的病理改变。若此种病理改变发生于脑、肺、肾等重要器官，则可引起相应的严重临床表现，如脑型疟疾。

大量被疟原虫寄生的红细胞在血管内裂解，可引起高血红蛋白血症，出现腰痛、酱油色尿，严重者可出现中度以上贫血、黄疸，甚至发生急性肾功能衰竭，称为溶血性尿毒综合征(hemolytic urinemic syndrome)，亦称黑尿热(black water fever)。此种情况又可由抗疟药物，如伯氨喹，所诱发。

在单核-吞噬细胞系统的吞噬细胞中可有明显的疟色素沉着。细胞因子在疟疾发病机制中的作用尚未完全明确。但已发现肿瘤坏死因子α(TNF-α)在恶性疟患者的血清中含量明显升高，并与脑型疟的发生和死亡相关。干扰素γ对肝细胞内疟原虫的繁殖有抑制作用，但对红细胞内疟原虫的繁殖则没有抑制作用。

疟原虫能够在宿主体内长期存在，并在自然界中持续传播，主要依靠其生活史中的2个特点。首先是在繁殖周期中产生大量的子代。红细胞内成熟的裂殖体含8～32个裂殖子；在孢子囊中可含有数千个子孢子。如此大量使其感染、繁殖的可能性明显增大。而且，不同阶段疟原虫抗原的多样性，也可能使其不易被宿主的免疫反应所清除。

虽然疟疾是一种很古老的传染病，但在疟疾的发病机制中尚有未能很好解释的现象，如疟原虫在人红细胞中的繁殖为什么可从不同步变为同步？为什么在早期疟疾病例的红细胞中不能发现配子体？间日疟和卵形疟的复发是否真的由迟发型子孢子所致？迟发型子孢子在肝细胞内的发育、成熟受什么调控？这些问题有待作进一步研究才能阐明。

四、临床表现

间日疟和卵形疟的潜伏期为13～15天，三日疟为24～30天，恶性疟为7～12天。

疟疾的典型症状为突发性寒战、高热和大量出汗。寒战常持续20分钟至1小时。随后体温迅速上升，通常可达40℃以上，伴头痛、全身酸痛、乏力，但神志清醒。发热常持续2～6小时。随后开始大量出汗，体温骤降，持续时间约为30分钟至1小时。此时，患者自觉明显好转，但常感乏力、口干。各种疟疾的两次发作之间都有一定的间歇期。早期病人的间歇期可不规则，但经数次发作后即逐渐变得规则。间日疟和卵形疟的间歇期约为48小时，三日疟约为72小时。恶性疟为36～48小时。反复发作造成大量红细胞破坏，可使患者出现不同程度的贫血和脾肿大。

脑型疟是恶性疟的严重临床类型，亦偶见于间日疟。主要的临床表现为剧烈头痛、发热，常出现不同程度的意识障碍。其发生除与受感染的红细胞堵塞微血管有关外，低血糖及细胞因子亦可能起一定作用。低血糖的发生与患者进食较少和寒战、高热时消耗较多能量有关。脑型疟的病情凶险，病死率较高。

恶性疟病人于短期内发生大量被疟原虫感染的红细胞破坏，可诱发血红蛋白尿，发生肾损害，甚至引起急性肾功能衰竭。

输血后疟疾的潜伏期多为7～10天，国内主要为间日疟，临床表现与蚊传疟疾相同，但因无肝细胞内繁殖阶段，无迟发型子孢子，故无复发问题。

再燃是由血液中残存的疟原虫引起的，因此，四种疟疾都有发生再燃的可能性。再燃多见于病愈后的l～4周，可多次出现。复发是由寄生于肝细胞内的迟发型子孢子引起的，只见于间日疟和卵形疟。复发多见于病愈后的3～6个月。

五、诊断

1.流行病学资料

发病前是否到过疟疾流行区，近期有无输血史。

2.临床表现

典型疟疾的临床表现是间歇发作性寒战、高热、大量出汗、贫血和脾肿大。间歇发作的周期有一定规律性，如间日疟为隔天发作一次，三日疟为隔2天发作一次。每次发作都经过寒战、高热，继之大汗热退的过程。一般较易与其他疾病相区别。但应注意在发病初期及恶性疟，其发作常不规则，使临床诊断有一定困难。疟疾反复发作后，多有贫血及脾肿大。脑型疟多在疟疾发作时出现神志不清、抽搐和昏迷。

3.实验室检查

血液的厚、薄涂片经吉姆萨染色(Giemsa stain)后用显微镜油镜检查，寻找疟原虫，对疟疾的诊断有重要意义。厚血涂片待干后先进行溶血处理，然后做吉姆萨染色、镜检。其检出率可比薄血涂片提高10倍以上，但较难确定疟原虫的种类，最好能与薄血涂片同时作参照检查。恶性疟患者的疟原虫密度常较大，在一个红细胞内常同时有一个以上的恶性疟原虫寄生。于寒战早期病人的血液涂片中，较常发现环状体。发作数日后可发现配子体。间日疟原虫的环状体、大滋养体和裂殖体都较恶性疟原虫大，而且红细胞胀大。疟色素较明显。骨髓涂片的阳性率稍高于外周血液涂片。

疟疾的其他实验室诊断方法包括：丫啶橙荧光染色法，具有检出速度较快、检出率较高的优点，但亦有需用荧光显微镜检查的缺点。检测特异性DNA的PCR法，灵敏度高，可达每毫升血液中含10个以上疟原虫的水平。

可用免疫学方法检测血液中疟原虫的特异性抗原与特异性抗体，具有方便、快速、敏感的特点。鉴于患者常于感染后3～4周才有特异性抗体出现，因而特异性抗体的检测价值较小，仅用于本病的流行病学调查。

六、鉴别诊断

疟疾应与多种发热性疾病相鉴别，如败血症、伤寒、钩端螺旋体病、肾综合征出血热、恙虫病、胆道感染和尿路感染等。发病季节、地区等流行病学资料对鉴别诊断有一定帮助。上述疾病的特殊临床表现以及有关的实验室检查亦有较大帮助。然而，最重要的鉴别诊断依据是确定其病原体。大多数临床上误诊的疟疾病例都是由于医生对本病缺乏警惕，忽视其存在的可能性所造成的。若能及时做病原学检测，绝大多数病例可获得明确的诊断。恶性疟临床表现不规则，如再忽视流行病学资料，则常致延误诊断。当发展为脑型疟时，应与乙型脑炎、中毒型菌痢、散发病毒性脑炎等相鉴别。只要警惕本病，及时做血液或骨髓涂片的疟原虫检查，就可及早明确本病诊断。

七、治疗

在疟疾的治疗中，最重要的是杀灭红细胞内的疟原虫。

1.抗疟原虫治疗

(1)杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物目前有多种药物可供选择。

1)氯喹：用于对氯喹(Chloroquine)敏感的疟原虫感染治疗。一般成人首次口服磷酸氯喹1g(0.6g基质)，6～8小时后再服0.5g(基质0.3g)。第2、3日再各服磷酸氯喹0.5g。3日总剂量为2.5g。

2)青蒿素及其衍生物：青蒿素(Artemisinine)片，成人首次口服1.0g，6～8小时后服0.5g，第2、3日各服0.5g，3日总剂量为2.5g。青篙素的衍生物，如双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)片，成人第1天口服120mg，随后每天服60mg，连用7天或蒿甲醚(Artemether)注射剂，首剂300mg肌内注射，第2、3日各再肌内注射150mg；或青蒿琥酯(Artesunate)，成人第一天每次服100mg，每日服2次，第2～5天每次服50mg，每日服2次，总剂量为600mg。青蒿琥酯的抗疟疗效显著、不良反应轻而少，已在世界范围内广泛应用。目前，疟原虫对青蒿琥酯的耐药率很低，尤其适用于孕妇和脑型疟疾患者的治疗。

3)磷酸咯萘啶(Pyromaridine phosphate)：是我国 20世纪70年代研制的抗疟新药，能有效地杀灭红细胞内裂体增殖的疟原虫。成人第一天每次服0.2g，每日服2次，第2、3日各0.4g顿服，总剂量为1.2g。

4)甲氟喹(Mefloquine)：该药的血液半衰期约为14天。成人顿服750mg即可。具有较强的杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的作用，对耐氯喹的恶性疟原虫感染亦有较好的疗效。然而，近年来已有耐药株较广泛存在的报告。

5)其他：新近研制或目前国内临床上较少应用的抗疟药物。

①奎宁：成人口服硫酸奎宁(quinine sulfate) 0.65g，每日服3次，连服7天。主要不良反应为耳鸣、食欲减退、疲乏、头昏，对孕妇可致流产。现已很少应用。

②卤泛群(盐酸氯氟菲烷，Halofantrine hydrochloride)：为人工合成的抗疟药，口服后吸收较缓慢，5～7小时才达血高峰浓度，半衰期为1～3天。成人患者口服500 mg或8 mg／kg，每6小时服1次，连服3次。

③喹宁麦克斯(Quinimax)：成人用量为800mg，静脉滴注，连用3天为1疗程。

④苯芴醇(Benflumetolum)：是人工合成的甲氟喹类抗疟药，口服后4～5小时即达血液高峰浓度，半衰期为24～72小时。成人用量为第1天口服400 mg，每天2次，继服200mg，每天2次，连用3天，总用量为2 000mg。

⑤柏鲁捷特(Paluject)：是一种合剂，每毫升内含盐酸奎宁72.65mg，盐酸奎尼丁2.25mg，盐酸辛可宁0.54mg，盐酸辛可尼丁0.52mg，折合含61.6mg奎宁基质，成人每天用量为25mg／kg奎宁基质，肌肉注射或缓慢静脉注射，每天2次，连用3天为1疗程。这是目前西非法语国家较广泛应用的抗疟药，恶性疟原虫不易对其产生耐药性。

⑥常山素(Arteflene)：是从中草药常山(Artabotrys uncinatus)中提取出来的过氧化物，现可人工合成。有人曾用常山素25mg／kg，1次顿服与甲氟喹15mg／kg，1次顿服对恶性疟疾患者进行对比治疗研究。结果显示，常山素组的血液疟原虫清除率仅为50％，低于甲氟喹组的90％。也许以后通过对其衍生物的研究，可提高其抗疟原虫的活性。

⑦阿托华君(Atovaquone)：成人用量为500mg，每天2次，连服3天为一疗程。治愈率为87％～97.1％。

⑧磷酸萘酚喹(Naphthoquine phosphate)：是我国研制合成的抗疟药，1993年由卫生部颁发Ⅰ类新药证书，现已投放市场。对氯喹耐药恶性疟原虫感染所致的病人，用0.4g或0.5g，bid，治愈率可达95％以上。复燃率低于0.5％。一次口服0.6g，治疗间日疟病人，治愈率亦可达95％以上。复燃率低于1%。成人一次顿服0.4g，作疟疾预防，30天内的保护率为100％，45天的保护率为99％，而对照组的发病率分别为12％和16％。在用药治疗与预防中未见明显不良反应。该药的缺点是杀虫速度和控制临床症状较慢，故不宜用于治疗脑型疟疾病人。

⑨反义寡核苷酸(antisense oligodeoxynucleotides)：体外研究显示，疟原虫的反义寡核苷酸可抑制红细胞内疟原虫的繁殖。尚未能应用于临床病例的治疗。

对耐药的疟原虫感染者，可采用联合用药治疗，如甲氟喹加周效磺胺，青蒿琥酯加苯芴醇，咯萘啶加乙胺嘧啶(Pyrimethamine)等。

(2)杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物：目前在临床上常用的是磷酸伯氨喹(Primaquine)。通常于应用杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物后才应用。成人每次口服磷酸伯氨喹13.2mg(7.5mg基质)，每日服3次，连服8天。伯氨喹可杀灭红细胞内疟原虫配子体和肝细胞内迟发型子孢子，防止疟疾的传播与复发。虽然恶性疟和三日疟无复发问题，但是为了杀灭其配子体，防止传播，亦应服用伯氨喹2～4天。由于伯氨喹可使红细胞内6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6PD)缺陷的病人发生急性血管内溶血，严重者可因发生急性肾功能衰竭而致命，因此，于应用前应常规做G-6PD活性检测，确定无缺陷后才给予服药治疗。

特芬喹(Tafenoquine)是美国新近研制的8氨喹类杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物。初步临床试验显示，成人每天口服300mg，连服7天，预防疟疾复发效果良好。

对脑型疟疾的病原治疗，目前较常应用的杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物有：

①青蒿琥酯：成人用60mg加入5％碳酸氢钠0.6ml，摇匀2分钟至完全溶解，再加5％葡萄糖注射液5.4ml，使其最终为10mg／ml青蒿琥酯溶液，进行缓慢静脉注射。或按1.2mg／kg体重计算每次用量。首剂注射后4、24、48小时分别再注射1次。若病人的神志恢复正常，可改为口服，每日服100mg，连服2～3天。

②氯喹：可用于敏感疟原虫株感染的治疗。用量为16 mg／kg体重，加入5％葡萄糖注射液中，于4小时内静脉滴注，继以8 mg／kg体重，于2小时内滴完。每日总用量不宜超过 35mg／kg体重。

③奎宁：用于耐氯喹疟原虫株感染患者。二盐酸奎宁500mg加入5 ％葡萄糖注射液中，于4小时内静脉滴注。12小时后可重复使用。清醒后可改为口服。

④磷酸咯萘啶：按3～6 mg／kg体重计算，用生理盐水或等渗葡萄糖注射液250～500ml稀释后静脉滴注，12小时后可重复应用。神志清醒后可改为口服。

脑型疟疾的病原治疗，目前国内较常应用的是青蒿琥酯的静脉注射剂型。

目前，疟疾的病原治疗需分别应用两类药物。首先必须先应用1种杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物，如青蒿琥酯或氯喹。做G-6PD活性检测，若结果正常，则再应用1种杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物。目前可供临床应用的只有伯氨喹。对间日疟和卵形疟病人必须应用伯氨喹治疗，以防复发。对恶性疟和三日疟病人，可不用伯氨喹治疗或仅用其治疗2～4天，以杀灭疟原虫的配子体。

2.对症及支持治疗

脑型疟常出现脑水肿与昏迷，应及时给予脱水治疗。监测血糖，以及时发现和纠正低血糖。应用低分子右旋糖酐，对改善微血管堵塞有一定帮助。对超高热病人可应用肾上腺皮质激素。用抗疟药加醋氨酚(Acetaminophen)、布洛芬(Ibuprofene)等解热镇痛药治疗可加快退热速度。加用血管扩张剂己酮可可碱(Pentoxifyline)治疗，可提高脑型疟疾患者的疗效。

八、预防

1.控制传染源

健全疫情报告，根治疟疾现症病人及带疟原虫者。

2.切断传播途径

消灭按蚊，防止被按蚊叮咬。清除按蚊幼虫孳生场所及广泛使用杀虫药物。个人防护可应用驱避剂或蚊帐等，避免被蚊虫叮咬。

3.提高人群抗病力

疟疾疫苗接种有可能降低本病的发病率和病死率，但由于疟原虫抗原的多样性，给疫苗研制带来较大困难。目前研制的主要是子孢子蛋白和基因疫苗，尚未能供现场应用。

化学药物预防是目前较常应用的措施。对高疟区的健康人群及外来人群可酌情选用。常用氯喹，口服0.3g，每周1次。在耐氯喹疟疾流行区，可用甲氟喹0.25g，每周1次。亦可选用乙胺嘧啶25mg，或多西环素(Doxycycline)0.2g，每周1次。

(陈晓蓓)

第三节  黑  热  病

黑热病(kala azar)又称内脏利什曼病(viscera leishmaniasis)，是杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)所引起的慢性地方性寄生虫病。其临床主要特征为长期不规则发热，肝脾肿大，贫血，消瘦，白细胞减少和血浆球蛋白增加等。

一、病原学

引起内脏利什曼病的病原体是杜氏利什曼原虫。近来也有报告热带利什曼原虫(L.tropica)偶也可引起内脏利什曼病，利什曼病原虫的生活史包括前鞭毛体(promastigote)和无鞭毛体(amastigote)两期，前者见于传播媒介白蛉(sandfly)体内及培养基内，后者见于哺乳动物宿主体内。前鞭毛体呈锥形，前端较宽，后端较尖细。大小为(15～25)μm×(1.5～3.5)μm，有鞭毛一根自前部顶端伸出体外，核位于中央，动基体位于前部。无鞭毛体呈椭圆形，大小为(2.9～5.7)μm×(1.8～4.0)μm，内有核及动基体。当白蛉叮咬时，病人或储存宿主体内的无鞭毛体进入白蛉胃内，转化为前鞭毛体，经7天左右发育和繁殖后，前鞭毛体进入白蛉喙部。此时白蛉如再叮咬人或其他动物宿主时，前鞭毛体进入其体内，为吞噬细胞所吞噬，转变为无鞭毛体并进行繁殖，且被带至网状内皮系统各器官继续繁殖。各种利什曼原虫的形态除大小外，并无明显差别，只能依据同工酶电泳和DNA分析等方法来鉴别虫种。

利杜体可用吉姆萨或端氏染色，染出的胞质为淡蓝色，胞核与动基质呈紫红色。培养则可用含兔血的培养基；适宜温度为22～25℃，pH值为5.7～7.3，7～10天可培养出鞭毛体。

二、流行病学

1.传染源

传染源主要是病人及病犬；少数野生动物亦可为传染源。不同地区传染源可不同。一般城市平原地区以病人为主要传染源。在乡村丘陵山区病犬为主要传染源。而在边远荒漠地区，野生动物为主要传染源。

2.传播途径

中华白蛉是我国黑热病的主要传播媒介，主要通过白蛉叮咬传播。其他也可经输血、皮肤或口腔黏膜破损，或母婴之间传播。

3.易感人群

人群普遍易感，病后可获较持久免疫力。健康人也可具有不同程度的自然免疫性。

4.流行特征

本病为地方性传染病，但分布较广，遍及亚、非、欧、美等洲。我国20世纪70年代以来一些地区不断出现新感染病例，内脏利什曼病病犬亦可见。本病无明显季节性，各年龄组均可发病，病人为传染源时，较大儿童及青壮年发病多，病犬为传染源则以儿童发病多。成人患者男性略多于女性，儿童发病率无明显性别差异。

三、发病机制与病理改变

当杜氏利什曼原虫前鞭毛体自白蛉喙部进入人体后，即为宿主的吞噬细胞所吞噬。前鞭毛体表面膜上的糖蛋白Gp63可与巨噬细胞表面的C_3
受体结合，而其表膜上另一大分子磷酸脂多糖(lipophosphoglycan，LPG)则可激活补体，使C_3
bi沉着在虫体表面，并通过CR_3
(C_3
biR)受体而使虫体附着于巨噬细胞，而使之被吞噬。前鞭毛体转变为无鞭毛体，并在巨噬细胞内繁殖，直至将吞噬细胞胀破，无鞭毛体又为其他吞噬细胞所吞噬，并继续繁殖。网状内皮系统大量增生，导致淋巴结肿大和肝、脾肿大。

病理变化主要为肝肿大，枯否氏细胞增多，胞浆内充满大量无鞭毛体，常有浆细胞浸润。脾肿大，髓索中有大量吞噬细胞和网织细胞增生，并有浆细胞浸润，窦内皮细胞增生，吞噬细胞内有大量无鞭毛体。脾小结数量明显减少，结构不清，且显著萎缩，中央动脉周围淋巴鞘胸腺依赖区内小淋巴细胞全部丧失。

四、临床表现

潜伏期可为10日至9年，一般为3～5个月。

1.典型临床表现

(1)发热：起病缓慢。典型热型为双峰热，但目前多数病例为不规则热，病程较长，可达数月，全身中毒症状不明显，有些病人发热数月仍能劳动。

(2)脾、肝及淋巴结肿大：脾肿大明显，至病期2～3周脾即可触及，质地柔松，并随病期延长而逐渐增大且变硬，继续肿大可进入盆腔内。使腹部膨隆，肝为轻至中度肿大、质软。淋巴结常呈轻至中度肿大，个别病例耳后淋巴结呈肿块性肿大。

(3)贫血及营养不良：在病程晚期可出现，有心悸、气短、面色苍白、浮肿及皮肤粗糙。皮肤颜色可加深，故称为黑热病。亦可因血小板减少而有鼻衄，牙龈出血等。

病程中病情常出现缓解为本病之特点。约在起病后一个月左右即进入初次缓解期，此期可持续数日至数周不等，在此期间患者症状好转，脾肿大缩小，血象好转。病程愈长缓解期愈短，终至症状持续而无缓解。

2.特殊临床类型

(1)皮肤型黑热病：多数患者有黑热病史，亦可发生在黑热病病程中，少数为无黑热病病史的原发患者。皮损主要是结节、丘疹和红斑，偶见褪色斑，表面光滑，不破溃亦很少自愈，结节可连成片。可发生在身体任何部位，但面颊部多见。患者一般情况良好，大多数坚持日常工作及劳动，病程可长达数年。

(2)淋巴结型黑热病：较少见，国外仅在地中海的马耳他和西西里岛上有少数病例。国内除北京、新疆曾有个例报道外，在内蒙古额济纳旗荒漠内黑热病自然疫源地发现外地进入开荒的成年人可患淋巴结黑热病，其临床上主要表现为淋巴结肿大，以腹股沟和股部最多见，肿大的淋巴结可单独存在，也可数个融合在一起，局部无红肿或压痛。全身情况一般良好，少数有低热、乏力，肝脾多不肿大或轻度肿大。

五、并发症

1.继发细菌性感染

易并发肺部炎症、细菌性痢疾、齿龈溃烂、走马疳等。

2.急性粒细胞缺乏症

表现为高热、极度衰竭、口咽部溃疡、坏死、局部淋巴结肿胀以及外周血象中粒细胞显著减少，甚至消失。

六、实验室检查

1.一般检查

全血细胞减少，其中白细胞首先下降，一般为1.5×10^9
～3.5×10^9
／L之间，主要是中性粒细胞减少，严重者甚至可完全消失。嗜酸性粒细胞减少。贫血常为中度，多为正常红细胞与正常色素性贫血。血小板减少亦很常见，一般为40×10^9
～50×10^9
／L，血沉多增快。黑热病病人血浆蛋白中常有白蛋白下降，而球蛋白明显上升，白球蛋白比例倒置，球蛋白沉淀试验，醛凝试验等均可阳性。

2.病原学检查

(1)涂片检查：可从富有巨噬细胞的脾、肝、骨髓、淋巴结等处进行穿刺，将所得的标本做涂片检查，一般常用骨髓穿刺，阳性率在85％左右。肝穿刺阳性率与骨穿刺相似，脾穿刺涂片阳性率高，可达90％～99％，但有一定危险性而很少采用。淋巴结穿刺的阳性率较低，但操作简单安全，且复发病例的淋巴结穿刺阳性率高于骨髓。从周围血涂片中找病原体的阳性率以厚涂片为高，达60％左右。

(2)培养检查：如涂片检查阴性，可将穿刺物做利什曼原虫培养，7～10天可得阳性结果，亦可接种于动物体内，1～2个月后才能确定诊断，此法在临床上很少采用。

(3)分子生物学检查：近年来采用DNA探针来检测利什曼原虫核酸，特异性及敏感性均高，用PCR法检测可大大提高其检出率。

3.免疫学检查

(1)间接免疫荧光抗体试验(IFAT)、ELISA、补体结合试验等方法检测特异性抗体，阳性率及特异性均较高，但可有假阳性。

(2)单克隆抗体抗原斑点试验(McAb-AST)及单克隆抗体斑点ELISA法(Dot-ELISA)检测循环抗原，特异性及敏感性高，可用于早期诊断。

七、诊断与鉴别诊断

1.诊断依据

(1)流行病学史：来自或曾到过本病流行区的长期发热患者，均应考虑本病的可能性。

(2)临床表现：长期发热、肝脾肿大，并伴有末梢血液白细胞数减少及血浆球蛋白明显增高者，应疑及本病而做进一步检查。

(3)血清免疫或分子生物学检查阳性有诊断参考价值。

(4)病原学检查：患者骨髓涂片中找到病原体是确诊本病的主要依据，在临床疑似病例而骨髓涂片阴性时，可做脾穿刺涂片检查，其阳性率较骨髓穿刺为高。

2.鉴别诊断

本病应与其他长期发热、脾肿大及白细胞减少的疾病鉴别，如结核病、伤寒、布氏杆菌病等相鉴别。

八、治疗

1.一般治疗

患者应卧床休息，增强营养，保持液体和电解质的平衡，预防和治疗继发感染，以及高热时对症处理。

2.病原治疗

目前仍以五价锑剂为治疗的首选药物，常用葡萄糖酸锑钠。成人总量为100mg／kg，儿童为120～150mg／kg，分6天静脉或肌肉注射，对锑剂过敏者则可应用戊烷脒，总量成人为2.l～6.5g，儿童为0.7～1.4g。本药的副反应较多，偶可引起肝肾损害，诱发糖尿病。

3.脾切除

对多种治疗无效，病原体仍可查到，脾明显肿大伴脾功能亢进者，应行脾切除术，术后再用锑剂治疗，以获根治。

九、预防

普查普治病人，消灭贮存宿主犬，以及喷洒杀虫剂消灭白蛉。对野生动物型内脏利什曼病的控制比较困难，主要在于消灭野生白龄及提高个体抵抗力。

(陈晓蓓)

第四节  弓  形  虫  病

弓形虫病(toxoplasmosis)是由弓形虫(Toxoplasma gondii)引起的人畜共患性原虫病。本病为全身性疾病，呈世界性分布，人群普遍易感，通过先天性和获得性两种途径传播，人感染后多呈隐性感染，发病者由于弓形虫寄生部位及机体反应性的不同，临床表现较复杂，主要侵犯眼、脑、心、肝、淋巴结等。孕妇受染后，病原可通过胎盘感染胎儿，直接影响胎儿发育，致畸严重，其危险性较未感染孕妇大10倍，影响优生，成为人类先天性感染中最严重的疾病之一，已引起广泛重视。此外当机体免疫功能缺陷时隐性感染可以变为显性，本病与艾滋病(AIDS)的关系亦密切，它是艾滋病的重要机会性感染之一。

一、病原学

弓形虫有双宿主生活周期，其中间宿主广泛，包括爬虫类、鱼类、昆虫类。鸟类、哺乳类等动物和人，终宿主则有猫和猫科动物。弓形虫的生活史分为5个期，①速殖子期(滋养体)：在有核细胞内迅速分裂占据整个宿主的细胞浆，称为假包囊；②缓殖子期：在虫体分泌的囊壁内缓慢增殖，称为包囊，包囊内含数百个缓殖子；③裂殖体期：是由缓殖子或子孢子等在猫小肠上皮细胞内裂体增殖，形成裂殖子的集合体；④配子体期：大配子(雌)和小配子(雄)受精后形成合子，最后发育成卵囊；⑤子孢子期：是指卵囊内的孢子体发育繁殖，形成2个孢子囊，后每个孢子囊分化发育为4个子孢子。前3期是无性繁殖，后2期是有性繁殖。

弓形虫具有双宿主生活周期，分两个阶段发育，即肠外阶段与肠内阶段。前者在各种中间宿主和终宿主组织内发育。后者仅于终宿主小肠黏膜上皮细胞内发育。

1.肠外阶段

弓形虫的卵囊、包囊或假包囊被中间宿主或终宿主吞食后，在肠腔内分别释放出子孢子、缓殖子或速殖子，虫体可直接或经淋巴和血液侵入到胸外组织、器官的各种有核细胞内，也可通过吞噬细胞和吞噬作用进入细胞内，虫体主要在胞质内，也可在胞核内进行分裂繁殖。在急性期，速殖子迅速裂体增殖，使受侵的细胞破裂，速殖子又侵入新的细胞增殖。随着机体特异性免疫的形成，弓形虫速殖子在细胞内的增殖减慢并最终发育成包囊。虫体进入缓殖子期。包囊可在宿主体内长期存在。当宿主免疫功能低下时，包囊破裂放出大量缓殖子，形成虫血症，并可侵入新的宿主细胞进行迅速增殖。

2.肠内阶段

卵囊、包囊或假包囊被终宿主吞食后进入小肠。子孢子、缓殖子或速殖子可直接侵入小肠黏膜上皮细胞内先进行无性生殖，并形成裂殖子。细胞破坏后释放出裂殖子，再侵入新的上皮细胞。经数代增殖后，部分裂殖子在上皮细胞内发育为雌雄配子体，二者结合受精成为合子，最后发育为卵囊，卵囊成熟后从上皮细胞脱出进入肠腔，随粪便排出体外。排出的卵囊必须经外界2～3天的发育，才能成熟，成熟的卵囊才具有感染力。

不同发育期弓形虫的抵抗力有明显不同。滋养体对温度和一般消毒剂都较敏感，加热到54℃能存活10分钟；在1％来苏液或1％盐酸溶液中1分钟即死亡。包囊的抵抗力较强，4℃可存活68天，胃液内可耐受 3小时，但不耐干燥及高温，56℃、10～15分钟即可使之死亡。卵囊对酸、碱和常用消毒剂的抵抗力都很强，但对热的抵抗力弱，80℃、1分钟即死亡。

二、流行病学

1.传染源

(1)动物宿主：猫和其他哺乳动物及鸟类均可为弓形虫的储存宿主。各种动物在流行病学上的作用不同，其中以猫最为重要，因其粪便中有卵囊，且卵囊可在外界生存时间较长。其他带有包囊的动物也是传染源，如果肉类烹调加热不到60℃或冰冻不到 -20℃，均具有传染性。

(2)病人：急性期病人的尿、粪、唾液以及痰内均可有弓形虫，但因其不能在外界久存，故作为传染源的意义不大，人作为传染源可通过输血、器官移植或母婴之间通过胎盘进行传播。

2.传播途径

(1)先天性感染：为孕妇通过胎盘传播使胎儿感染弓形虫。当孕妇在妊娠期内感染弓形虫病时，于虫血症期通过胎盘也可污染羊水，进入胎儿的胃肠道而引起宫内感染。

(2)获得性感染：以胃肠道经饮食(生或未熟的肉、乳、蛋等)、水源污染和密切接触动物(猫、猪、犬、兔等)为主。输血或器官移植并发弓形虫病曾有报道，经损伤的皮肤黏膜或唾液飞沫侵入人体的人与人间的水平传播也有报道。

3.易感人群

人群普遍易感。但动物饲养员、屠宰场工作人员以及医务人员感染率较高。严重疾病患者，如恶性肿瘤、淋巴肉芽肿、长期免疫抑制剂以及免疫缺陷如艾滋病等患者多易感染弓形虫病。

4.流行情况

本病分布遍及全球，动物和人的感染均极普遍。根据血清流行病学调查，国内弓形虫在家畜中流行很普遍：血检阳性率以猫(15.16%～73%)为最高，其余依次为猪、犬、羊、牛、马等；至于人的感染情况，据国内大多数地区的调查、估计血清阳性率约5%～15%，平均8.5%，远低于某些西方国家，可能与生活和饮食习惯有关。

三、发病机制与病理改变

弓形虫侵入人体后，经局部淋巴结或直接进入血液循环，造成虫血症。感染初期，机体尚未建立特异性免疫。血流中的弓形虫很快播散侵入器官，在细胞内以速殖子形式迅速分裂增殖，直到宿主细胞破裂后，逸出的速殖子再侵入邻近细胞，如此反复，发展为局部组织的坏死病灶，同时伴有以单核细胞浸润为主的急性炎症反应。在慢性感染期，只有当包囊破裂，机体免疫力低下时，才会出现虫血症播散，引起上述病变。弓形虫可侵犯人体任何器官，其好发部位为脑、眼、淋巴结、心、肺、肝和肌肉。随着机体特异性免疫的形成，血中弓形虫被清除，组织中弓形虫形成包囊，可长期在宿主体内存在而无明显症状。包囊最常见于脑和眼，其次为心肌和骨骼肌。当宿主免疫力一旦下降，包囊破坏逸出的缓殖子除可播散引起上述坏死病变外，还可引起机体速发型变态反应，导致坏死和强烈的肉芽肿样炎症反应。

弓形虫感染后，可使宿主的T细胞、B细胞功能受抑制，以致在急性感染期虽存在高浓度的循环抗原，但缺乏抗体。而且特异性抗体的保护作用有限。仍有再感染的可能。由于细胞免疫应答受抑制，T细胞亚群可发生明显变化，症状明显者，T_4
／T_8
比例倒置。NK细胞活性先增强后抑制，但所起的免疫保护作用不明显。近年的研究发现IFN、IL-2均具有保护宿主抗弓形虫的作用。

四、临床表现

多数是无症状的带虫者，仅少数人发病。该病临床表现复杂，轻者为隐性感染，重者可有多器官损害。

1.先天性感染

先天性感染出现在初次急性感染的早孕妇女，20％～40％的感染孕妇可传给胎儿，引起流产、死胎或先天性弓形虫病。疾病征象出现于出生时或出生后一个月内，常有4组体征，脉络膜视网膜炎、精神运动障碍、脑钙化灶和脑积水。胎儿急性感染后均可出现先天性畸形，包括：小头畸形、脑积水、脊柱裂、无眼、小眼等，以脑部和眼部病变最多。先天性感染多可致病。

2.后天获得性感染

其临床表现多变，多因宿主的免疫功能下降，与艾滋病及恶性肿瘤关系密切。轻型病例主要为淋巴结肿大，重型患者常有中枢神经系统病变，偶可引起严重感染，如肺炎、脑炎、心肌炎及视网膜脉络膜炎，症状可反复发作数月。

五、实验室检查

1.病原体检查

(1)直接涂片：取各种体液如脑脊液、痰液、胸腹水、骨髓等涂片，用常规染色法或免疫细胞化学法检测，在涂片中可发现弓形虫花环、链条或簇状群体，位于细胞浆内。

(2)动物接种：将血、体液等接种小鼠，若获弓形虫者，多为急性感染患者。

(3)细胞培养：弓形虫速殖子适应于多种传代细胞系。现已有Hela细胞、鸡胚成纤维细胞与兔睾丸单层纤维母细胞培养的报道。

(4)DNA杂交技术：国内学者首次应用^32
P标记含弓形虫特异DNA序列的探针，与患者外周血内细胞或组织DNA进行分子杂交，显示特异性杂交条带或斑点为阳性反应。特异性和敏感性均高。此外，国内亦已建立多聚酶链反应诊断本病，并与探针杂交、动物接种和免疫学检查方法相比较，显示具有高度特异、敏感和快速等优点。

2.免疫学检查

(1)检测血清中的抗虫体表膜的抗体：①染色试验(Sabin-Feldman dye test，DT)特异、敏感、重复性好，是检测弓形虫抗体的首选方法，感染后7～10天可阳性；②直接凝集试验(DAT)：是用速殖子全虫以检测特异性IgG，方法简便、特异，适于孕妇感染的筛选；③间接荧光抗体试验(IFA)：检测特异性IgG和IgM，特异性差。

(2)检测虫体胞浆成分的抗体：①间接血凝试验(IHA)：特异性、敏感性均较好，适于流行病学调查；②ELISA法检测特异性IgM，具有早期诊断价值；③补体结合试验：抗体出现时间较长为其优点。

(3)检测血清或体液中的弓形虫循环抗原(cAg)：应用抗弓形虫特异性抗体进行检测，常用ELISA法，特异性、敏感性均较高，是弓形虫急性感染的可靠指标。

常规检验血象，白细胞略有增高，淋巴细胞或嗜酸性粒细胞比例增高，有时可见异型淋巴细胞。

六、诊断与鉴别诊断

如有视网膜脉络膜炎、脑积水、头小畸形、眼球过小或脑钙化者，应考虑有本病的可能，但确诊则必须找到病原体或血清学反应阳性。

先天性弓形虫脑病应与巨细胞病毒、疱疹病毒、风疹病毒等所引起的脑病进行鉴别，视网膜脉络膜炎除与上述病毒所引起的进行鉴别外，也应与结核、梅毒、麻风、肉样瘤等所引起者相鉴别。获得性弓形虫淋巴结肿大，应与传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒、淋巴瘤、结核、立克次体瘤等所引起者相鉴别，脑膜脑炎应与细菌或真菌等所引起者相鉴别。病原体应与利杜体和荚膜组织胞浆菌相鉴别。

七、预后

预后取决于宿主受累器官及免疫状态。孕妇的感染可致妊娠异常或胎儿先天畸形。成人多器官受累者预后甚差，尤其在严重免疫抑制者，有相当高的病死率。

八、治疗

目前公认有效的药物有乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和螺旋霉素、克林霉素等。脑弓形虫病常用疗法为乙胺嘧啶，成人每日50mg，儿童 1mg／kg，分2次服；加磺胺嘧啶，成人每日4g，儿童150mg／kg，疗程最短1个月，超过4个月或更长时则疗效更佳，但可有白细胞和血小板减少、贫血、溶血及神经系统症状等副作用。对于孕妇、先天性弓形虫病患儿，虽无症状亦应治疗；免疫功能低下的弓形虫隐性感染者，血清学试验从阴性转为阳性的孕妇的预防性治疗均可采用乙胺嘧啶，也可用螺旋霉素，成人每日2～4g，儿童50～100 mg／kg，4次分服，3周为1疗程，间隔1周再重复1疗程。还可应用克林霉素每日600～900mg，上述两药亦可联合应用。

九、预防

搞好食品卫生，不进食未熟食物，不玩弄猫犬等动物，防止粪便污染食物。加强宣传教育，开展对易感者必要的血清学检测。给活动性感染者予以必要处理，特别是育龄妇女和孕妇。防止血制品和器官移植传播本病。

(陈晓蓓)

第五节  隐包子虫病

隐孢子虫病(cryptosporidiosis)是一种由隐孢子虫(Cryptosporidium)引起的人兽共患寄生虫病。临床以发热、腹痛、腹泻、体重减轻等为主要症状。大多数病人病程短暂而自愈。但在免疫功能缺陷病人受感染后，如艾滋病病人体内引起严重的难治性致死性腹泻，也可在免疫功能正常者，如新生儿、婴幼儿等中致病。目前认为，隐孢子虫是导致人类腹泻的重要寄生虫之一。

一、病原学

隐孢子虫是一种专性细胞内生长的寄生原虫，属孢子虫纲，球虫亚纲，真球虫目，艾美球虫亚目，隐孢子虫科，隐孢子虫属。到目前为止，发现有5个种：即寄生于人和牛等动物的微小隐孢子虫(C.parvum)、寄生于鼠的鼠隐孢子虫(C.muris)、寄生于禽类的为贝氏隐孢子虫(C.baileyi或C.mleagridis)、寄生于爬虫类的为C.crotali和寄生于鱼类的为C.nasorum。

隐孢子虫的虫体呈球形，直径为2～4μm，其生活史简单，不需转换宿主就可以完成。生活史有无性生殖、有性生殖和孢子生殖三个阶段，均在同一宿主体内进行，称为内生阶段。隐孢子虫随宿主粪便排出的卵囊具感染性。其卵囊呈卵圆形，直径为2～6μm，卵囊壁光滑，成熟的卵囊内有4个新月形子孢子。当其被人或动物吞食后在小肠内脱囊，子孢子从卵囊壁的裂隙中逸出，附着于小肠上皮细胞的微绒毛刷沿，并被封入纳虫空泡(parasitophorous vacuole)内发育为滋养体进行裂殖生殖，先发育为含 8个小核的滋养体，然后进一步发育为有8个裂殖子的Ⅰ型裂殖体。裂殖体成熟破裂后，裂殖子再次侵入其他小肠上皮细胞，继续进行I型裂殖生殖或者发育为仅含4个裂殖子的Ⅱ型裂殖体。由成熟的Ⅱ型裂殖体释放出的裂殖子则分别发育分化成雌(大)、雄(小)配子体，然后分别产生出雌、雄性配子，最后雌、雄性配子结合为合子并发育成卵囊。

卵囊有薄壁与厚壁两种，前者约占20％，对外界环境的抵抗力较弱，其子孢子逸出后直接侵入新的宿主细胞继续进行裂殖生殖，造成宿主体内的重复感染。厚壁卵囊在宿主体内孢子化，囊壁为双层，对外界环境抵抗力强，经粪便排出体外即具有感染性。10％福尔马林或5％氨水可使之灭活，经 65℃、30分钟，也可使卵囊的感染力丧失。

二、流行病学

1.传染源

本病是人兽共患疾病，隐孢子虫病人的粪便和呕吐物中含大量卵囊，多数患者在症状消退后仍有卵囊排出，可持续几天至5周，这是主要的传染源，而健康带虫者和恢复期带虫者也是重要的传染源。据Robert等最近报告，在21例免疫功能正常而无腹泻患者的十二指肠引流物中发现了隐孢子虫卵囊，可是在其粪便内查到的仅不到半数(46.7％)，说明不伴腹泻的带虫者是存在的。交叉试验证实，牛、羊、猫、犬和兔等动物的隐孢子虫卵囊亦可感染人，成为畜牧地区和农村的重要动物源性传染源。

2.传播途径

人主要是通过被污染的手和食入或饮用被隐孢子虫卵囊污染的食物和饮水而得病。由于本病患者及病兽的咽部、鼻腔分泌物及痰液中存在隐孢子虫卵囊，因此本病也可通过痰液或飞沫传播。当今，用于消毒自来水的氯化物的浓度不能杀死卵囊，因此一旦水源污染，易引起暴发流行。同性恋者中因肛交可导致直接传播。

3.易感人群

本病易发于免疫功能低下的病人，如艾滋病、肿瘤、血液病、严重肝肾功能不全以及接受免疫抑制剂和抗肿瘤药物的患者。但健康人也可受染，特别是经常和动物接触的农民和兽医，以及常和本病患者接触的医护人员感染本病的机会较多。儿童及青少年的感染率高于成人，一般认为隐孢子虫病多发生在2岁或5岁以下的幼儿，男女间无明显差异，温暖潮湿季节发病率高，农村比城市多，沿海港口城市比内地多，经济落后、卫生状况差的地区比发达地区多，畜牧地区比非牧区多。但这些情况并非绝对，也有相反的例外报道，如芬兰旅游者到外地受感染是主要途径，因此，该地区的成人感染多于儿童，城市高于农村。

4.流行特征

隐孢子虫呈世界性分布，迄今世界已有6大洲74个国家，至少300个地区，都发现了隐孢子虫病。在欧洲的腹泻患者中，隐孢子虫的检出率为1％～2％；北美洲为0.6%～4.3%；亚洲、澳大利亚、非洲和中南美洲为3％～4％，高可达10.2％。发展中国家人群中的感染率较之发达地区人群的感染率为高。发病季节各地不尽相同，一般以潮湿、温暖的季节发病较多。常在集体机构如军队、幼托所呈小型流行，并有家庭聚集性，也是旅游者腹泻原因之一。本病的流行与各地人群的社会习俗、居住条件、生活水平及卫生状况等也都有密切关系。很多报道认为，隐孢子虫的发病率与当地的空肠弯曲菌、沙门氏菌、志贺氏菌、致病性大肠菌和蓝氏贾第鞭毛虫相近。在寄生虫性腹泻中占首位或第二位。国外暴发流行时有报告，多发生于与病人或病牛接触后的人群，或幼儿园和托儿所等集体单位。美国费城一日托中心，在一次腹泻暴发中隐孢子虫的感染率高达65％(13／20)。同性恋并发艾滋病患者近半数感染隐孢子虫。

国内于1987年在南京市区首先发现了人体隐孢子虫病病例。随后在南京、徐州、安徽、内蒙、福建、山东和湖南等省市都报道了一些病例。在腹泻患者(多为儿童)中，隐孢子虫的检出率为1.36%～13.3%，其中福建的感染率最高。

三、发病机制与病理改变

本病的发病机制尚未完全清楚，一般认为可能是由于肠黏膜上皮细胞广泛受损及绒毛萎缩而导致吸收不良的结果。有实验发现感染微小隐孢子虫牛犊的粪便上清液中具有肠毒素样活性。因此推测微小隐孢子可能产生肠毒素。病程中大量水与电解质丢失是小肠黏膜受损和肠功能失调所致。此外肠道内双糖酶和其他黏膜酶的丢失与减少，也是引起腹泻的原因之一。

病变主要累及小肠与结肠，食管与胃亦可受累。病变部分小肠绒毛萎缩变短甚至消失，隐窝上皮细胞增大，隐窝变深。小肠黏膜立方上皮细胞变低平，绒毛上皮细胞间和黏膜下层，电镜下可见中体附着处微绒毛萎缩低平，但附近的微绒毛则较长。虫体寄生的上皮细胞的细胞质有空泡形成、内质网和高尔基体退化现象。在免疫功能低下的病人，胆囊、胆管、胰管、气管、肺等均可累及。胆囊壁增厚出血、黏膜面变平并有溃疡。镜下可见胆囊壁坏死伴多核炎症细胞浸润。呼吸道黏膜上皮改变与肠道上皮相似。

四、临床表现

根据宿主免疫功能状况，本病临床表现分两种类型。

1.免疫功能正常型

本型病人潜伏期较短，一般为3～8天，偶可长至数周。临床表现为自限性腹泻，每天5～10次，持续数天后即可自愈，最长可持续三个月左右。大便量多，为水样便或粘液样便，无脓血，约92％病人有此症状。此外病人常有恶心呕吐、腹痛和低热。症状轻重常与粪便中卵囊数量相一致。婴幼儿如感染较重时可因严重腹泻引起水和电解质紊乱。

2.免疫功能低下型

本型病人潜伏期不定，症状多而重，持续时间长达数月甚至死亡。病人多有严重无法控制的腹泻与吸收不良。大便呈水样，每天可多达数十次，粪量可达数升，最多者可达十余升。由于严重腹泻，病人常伴有明显的水、电解质平衡紊乱和体重下降。病人常伴发热、咳嗽、气促、呼吸困难等症状。严重病例常导致呼吸衰竭。

五、实验室检查

隐孢子虫感染为艾滋病患者主要致死病因之一。故国外艾滋病病人检查隐孢子虫已被列为常规项目。

1.病原学检查

从粪便(或痰液)中检查隐孢子虫卵囊是诊断本病最可靠而简便的方法，目前常用的标本涂片染色法有姬姆萨染色、改良抗酸染色、沙黄-美蓝染色和荧光素染色等。应用单抗或多抗进行间接荧光抗体染色，其灵敏度及特异性均优于抗酸染色。为了提高卵囊的检出率可用福尔马林-乙醚沉淀法或福尔马林-醋酸乙酯沉淀法先使卵囊浓集然后再做涂片染色。对于活检或尸检标本组织切片可用HE或姬姆萨染色检查，切片中隐孢子虫的各发育阶段多呈嗜碱性。

2.免疫学检查

由于粪检卵囊存在特征不够明显、检出率低等缺点，目前国外陆续开展了免疫学诊断。

(1)粪便标本中卵囊抗原：①IFA法：用高特异性、高敏感性的单克隆抗体进行间接荧光免疫试验可检测粪便标本中卵囊，阳性率可达100％，呈现黄绿色荧光，背景为黑色无荧光；②ELISA法：也是采用对卵囊有高亲和力的单克隆抗体。

(2)血清抗体：①可以检出隐孢子虫病人血清特异性IgG、IgM、IgA型抗体；②ELISA：以卵囊做固相抗原。本法特异性、敏感性均较高，重复性好；③免疫印迹试验。

(3)分子生物学检查：核酸杂交试验和聚合酶链反应(PCR)已开始用于隐孢子虫病诊断。用PCR试验已能检出100个／ml粪样本的卵囊，结合核酸探针杂交，敏感性可提高到5个／ml粪样本。

六、诊断及鉴别诊断

本病诊断主要依据在各种标本中检测隐孢子虫卵囊，但流行病学史、临床症状与体征以及其他的实验检查结果也都具有辅助诊断的重要意义。PCR的灵敏度和特异性虽高，但不易在一般基层实验室推广使用。由于卵囊的排泄有时呈间歇性，故对疑诊病例，特别是患水样便腹泻的儿童及免疫功能低下的患者应进行多次卵囊的检测。

本病应与其他几种原虫如蓝氏贾第鞭毛虫、人芽囊原虫、微孢子虫和圆孢子虫等所引起的腹泻相鉴别。

七、治疗

1.一般治疗

对急性消化道隐孢子虫感染的患者，可酌情给予补充液体，纠正酸中毒及电解质紊乱等支持疗法。针对肺部隐孢子虫感染者咳嗽、气喘等症状，可给予止咳、平喘药物及氧气吸入等。对严重免疫缺陷，特别是艾滋病患者使用抑制肠动力的药物如苯乙哌啶、吗啡和普鲁卡因等，可减轻腹泻症状。生长激素抑制素具有减少肠道分泌，增加水和电解质吸收和抑制肠动力的作用，个别感染隐孢子虫的艾滋病患者使用后腹泻消失，营养及免疫状况有所改善。

2.病原治疗

目前尚无特效治疗药物。据统计大约有90种以上的药物或预防措施曾被试用于本病的防治，但均无确切疗效。常用的抗肠道寄生虫药物如甲硝唑、呋喃唑酮、左旋咪唑、两性霉素B等均已证实无效。目前仅有螺旋霉素和大蒜素似乎对控制腹泻有一些效果。大蒜素儿童 20mg／次，每日 3次，成人 40mg／次，每日 4次，疗程均为 7～10天。

3.免疫治疗

白介素2(IL-2)、高价免疫牛初乳(HBC)均曾用于人体隐孢子虫病治疗，但疗效尚未肯定。

八、预防

预防本病应切断粪-口传播途径，防止病人病畜的粪便污染食物和饮水，注意个人卫生，保护免疫功能缺陷或低下的人，增强机体免疫力，避免与病人病畜接触。对有腹泻疾病的幼龄动物，应采取卫生措施。医务人员应注意个人预防，严防医源性传播。病人应及时隔离治疗。对已知的污染用具应加热杀虫。

(陈晓蓓)

第九章  蠕 虫 感 染

第一节  日本血吸虫病

日本血吸虫病(schistosomiasis japonica)是日本血吸虫寄生在门静脉系统所引起的疾病。由皮肤接触含尾蚴的疫水而感染，主要病变为肝与结肠由虫卵引起的肉芽肿。急性期病人有发热、肝肿大与压痛，腹泻或脓血便，血中嗜酸性粒细胞显著增多。慢性期以肝脾肿大为主。晚期则以门静脉周围纤维化病变为主，可发展为门静脉高压症、巨脾与腹水。

寄生于人的血吸虫主要有五种，即曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、埃及血吸虫(S.haematobium)、日本血吸虫(S.japonicum)、间插血吸虫(S.intercalatum)与循公血吸虫(S.mekongi)。

一、病原学

日本血吸虫生活史比较复杂，包括在终宿主体内的有性世代和在中间宿主体内的无性世代的交替。其生活史可分为7个阶段：成虫、虫卵、毛蚴、母胞蚴、子胞蚴、尾蚴和童虫。日本血吸虫成虫寄生于人或其他哺乳类动物的肠系膜静脉中，雌雄异体。日本血吸虫的平均寿命为4.5年，最长可活40年之久。成虫在血管内交配产卵，一条雌虫每日可产卵 1 000个左右。大部分虫卵滞留于宿主肝脏及肠壁内，部分虫卵从肠壁穿破血管，随粪便排至体外。从粪便中排出的虫卵入水后，在适宜温度(25～30℃)下孵出毛蚴，毛蚴又侵入中间宿主钉螺体内，经过母胞蚴和子胞蚴二代发育繁殖，7～8周后即有尾蚴不断逸出，每日数十条至百余条不等。尾蚴从螺体逸出后随水流在水面下漂浮游动。当人、畜接触疫水时，尾蚴在极短时间内从皮肤或黏膜侵入，然后随血液循环流经肺而终达肝，约30天左右在肝内发育为成虫，又逆血流移行至肠系膜下静脉中产卵，完成其生活史。

日本血吸虫生活史中，人是终宿主，钉螺是必需的惟一中间宿主。日本血吸虫在自然界除人以外，尚有41种哺乳动物可以作为它的储存宿主。家畜，如牛、猪、羊、狗、猫等，一方面受日本血吸虫感染的危害，另一方面排出虫卵，污染水源，增加血吸虫病的传播和防治工作的困难。

二、流行病学

1.地理分布

日本血吸虫病流行于中国、日本、菲律宾、印度尼西亚、马来西亚、泰国等。本病在我国已经存在大约2 000年以上的历史。解放初期调查，血吸虫病流行于江苏、浙江、安徽、江西、湖北、湖南、广东、广西、福建、四川、云南及上海等12个省、市、自治区的381个县(市)，感染者达1 200万人，耕牛120万头，有螺面积148亿m^2
，受威胁人口1亿人。经过50年的努力，目前感染人数降至82.1万人，钉螺面积降至34.36亿m^2
，已有上海、广东、福建、广西、浙江等5个省、市、自治区宣布消灭血吸虫病，达到阻断传播标准。根据流行特点和钉螺孳生的地理环境，我国血吸虫病流行区可分为3个类型：湖沼型、水网型和山丘型。湖沼型又称江湖洲滩型，指长江中、下游沿江两岸的洲滩以及与长江相通的大面积湖泊。钉螺成片分布，有螺面积最广，呈片状分布，疫情最重；水网地区主要是指长江和钱塘江之间，亦即长江三角洲的广大平原地区。钉螺随河沟成网状分布；山丘型见于各省的崇山峻岭，钉螺面积和病人较少，呈点状分布，给防治工作造成困难。

2.传染源

传染源是病人和哺乳类动物。传染源因流行地区而异。在水网地点区是以病人为主，湖沼地区除病人外，感染的牛与猪也是重要传染源。而山丘地区野生动物，如鼠类也是本病的传染源。

3.传播途径

造成传播必需具备下述三个条件：即带虫卵的粪便入水；钉螺的存在；人体接触疫水。

(1)粪便入水：病人的粪便可以各种方式污染水源，如河、湖旁设置厕所，河边洗刷马桶等。病牲畜随地大便亦可污染水源。

(2)钉螺孳生：钉螺是日本血吸虫惟一的中间宿主，水陆两栖，生活在水平面上下，寄生在土质肥沃、杂草丛生、潮湿的环境中。它可随着水草、牲畜以及人的鞋夹带等方式扩散至远处，寒冷的冬季在地面荫蔽处蛰伏越冬，并能深入地缝数厘米。钉螺感染的阳性率以秋季为高。

(3)接触疫水：本病感染方式可因生产(捕鱼、种田等)或生活(洗涤、洗手洗脚、戏水等)而接触疫水，遭致感染。饮用生水时尾蚴也可自口腔黏膜侵入。赤足行走在河边也有感染的可能。

(4)易感人群：人群普遍易感，患者的年龄、性别、职业分布均随接触疫水的机会而异，以男性青壮年农民和渔民感染率最高，夏秋季感染机会最多，感染后有部分免疫力，无免疫力的非流行区的人如遭受大量尾蚴感染，则呈暴发流行。儿童初次大量感染也常发生急性血吸虫病。

4.流行特征

主要表现为地方性和人畜共患。日本血吸虫的地理分布与钉螺分布相吻合。因为钉螺的活动范围和扩散能力有很大的局限性，因此钉螺的地理分布有严格的地方性。

5.影响流行的因素

(1)自然因素：钉螺的孳生与气温、水分、土壤、植被等因素密切相关，血吸虫毛蚴和尾蚴在水中各有一短暂的自由生活阶段，毛蚴的孵化和尾蚴的逸出还受温度、光照等条件的影响。血吸虫在螺体内的发育与温度和营养条件有关。

(2)社会因素：血吸虫病是一个社会性很强的疾病。许多社会因素影响血吸虫病的流行。这些因素包括人畜的行为方式，人口的流动，水利建设和社会制度等。

三、发病机制与病理改变

1.发病机制

血吸虫尾蚴、童虫、成虫、虫卵对宿主可引起不同程度的损伤和一系列复杂的免疫病理反应。

(1)尾蚴性皮炎：尾蚴借其头器的伸缩探查作用，口、腹吸盘的吸附作用和全身肌肉运动的机械作用以及穿刺腺的酶促作用钻入皮肤。可引起皮下毛细血管扩张、充血，伴有出血、水肿，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞浸润，局部发生红色丘疹，称“尾蚴性皮炎”，持续1～3天消退。动物实验证实尾蚴性皮炎与尾蚴的分泌物和排泄物引起的速发型变态反应有关。

(2)童虫所致的病变：尾蚴侵入皮肤后即变为童虫。皮下组织的童虫停留5～6小时，即进入小血管或淋巴管，随血流经右心至肺部。童虫移行至肺部后，活化补体的能力丧失，这是因为童虫移行过程中，其体表逐渐吸附宿主抗原，以逃避宿主的免疫攻击，因此不引起严重的组织损伤或炎症。临床上患者常出现咳嗽、咯血、发热、血中嗜酸性粒细胞增多及全身不适等临床表现，认为与脏器炎症、童虫代谢产物、部分死亡童虫异性蛋白引起的变态反应有关。

(3)成虫所致的损害：童虫发育成熟后即变为成虫。成虫一般无明显致病作用，少数可导致机械性损害而发生静脉周围炎和静脉内膜炎。更为重要的是成虫肠道及器官的分泌物和代谢产物作为循环抗原，可与相应的抗体形成免疫复合物出现于血液或沉积于器官，如引起肾脏免疫复合物病变。血吸虫的循环抗原包括肠相关抗原(gut associated antigen，GAA)、膜相关抗原(membrane associated antigen，MAA)。肠相关抗原包括循环阳极抗原(circulating anodic antigen，CAA)、循环阴极抗原(circulating cathodic antigen，CCA)，两者均可在患者血清和尿液中检出。

(4)虫卵所致的损害：虫卵是引起宿主免疫反应的主要因素，由含有毛蚴的虫卵，通过卵壳上微孔释放可溶性虫卵抗原，使T淋巴细胞致敏，释放各种淋巴因子，吸引大量大单核细胞、嗜酸性粒细胞等，形成虫卵肉芽肿。急性期虫卵肉芽肿中央坏死、液化，形成嗜酸性脓肿。以后脓肿被吸收，坏死组织被成纤维细胞、类上皮细胞、大单核细胞和淋巴细胞取代，形成慢性虫卵肉芽肿，最后形成疤痕组织。在日本血吸虫卵肉芽肿中可检测出高浓度可溶性虫卵抗原。虫卵周围有嗜酸性辐射样棒状物，系抗原与抗体结合的免疫复合物，称为Hoeplli现象。急性血吸虫病患者血清中检出循环免疫复合物与嗜异抗体的阳性率甚高，故急性血吸虫病是体液与细胞免疫反应的混合表现；而慢性与晚期血吸虫病的免疫病理变化则属于迟发型变态反应。人体感染血吸虫后可获得部分免疫力。即病人门静脉血管内仍有成虫寄生，对再感染有一定免疫力，但这种免疫力无损于体内的成虫。实验证明，血吸虫表面覆盖有宿主抗原，由于其抗原伪装，可逃避机体免疫的攻击而长期寄生。

血吸虫病引起肝纤维化是在肉芽肿基础上产生的。可溶性虫卵因子、巨噬细胞与T淋巴细胞均产生成纤维细胞刺激因子，促使成纤维细胞增殖与胶原合成。血吸虫性纤维化胶原类型主要是Ⅰ、Ⅲ型。晚期血吸虫病肝内胶原以Ⅰ型为主。

2.病理改变

日本血吸虫主要寄生在肠系膜下静脉与直肠痔上静脉内。虫卵沉积于肠壁黏膜下层，顺门静脉血流至肝内分支，故病变以肝与结肠最显著。

(1)肝脏：急性期肝脏明显充血，肿胀，表面光滑，有黄褐色粟粒至绿豆样大小的虫卵结节。镜下，汇管区见急性虫卵结节，肝窦扩张充血，狄氏间隙扩大并有少量嗜酸性粒细胞和单核细胞浸润。枯否细胞增生，胞浆内可见吞噬的血吸虫色素颗粒。小叶周边的肝细胞可出现不同程度的萎缩、浑浊、肿胀，肝小叶结构完整。晚期肝内门静脉分支的虫卵结节形成纤维组织，呈典型的干线状纤维化。肉眼观，肝脏体积缩小，质地变硬，表面有大小不等结节，凹凸不平。镜下，汇管区有较多的假结核结节，伴纤维组织增生及慢性炎性细胞浸润。肝细胞虽有不同程度的萎缩，但无明显的坏死增生，小叶结构完整，没有小叶结构的改建，不形成假小叶，这与结节性肝硬化不同。由于门静脉血管壁增厚，门静脉细支发生窦前阻塞，引起门静脉高压，致使腹壁、食管、胃底静脉曲张，易破裂引起上消化道出血。

(2)结肠病变：以直肠、乙状结肠、降结肠为最重，横结肠、阑尾次之。急性期为黏膜充血水肿、片状出血，黏膜有浅表溃疡等。镜下，肠壁各层可见急性虫卵结节，以黏膜下层明显。结节中央部分坏死，向肠腔溃破形成小溃疡。慢性期，患者由于纤维组织增生，肠壁增厚，可引起肠息肉和结肠狭窄。肠系膜增厚与缩短，淋巴结肿大与大网膜缠结成团，形成痞块，可发生肠梗阻。虫卵沉积于阑尾，易诱发阑尾炎。镜下，可见各种不同阶段的急性、慢性虫卵结节，晚期因虫卵死亡或钙化，肠黏膜溃疡已愈合，增厚的肠壁使虫卵难以排出，故粪检虫卵可阴性。

(3)脾脏：早期轻度充血、水肿、质软，晚期肝硬化引起门静脉高压、脾瘀血、组织增生、纤维化。血栓形成，呈进行性增大，可出现巨脾，继发脾功能亢进。

(4)异位损害：指虫卵或(和)成虫寄生在门静脉系统之外的器官病变。以肺与脑较为多见。肺部病变为间质性虫卵肉芽肿伴周围肺泡炎性浸润。脑部病以顶叶与领叶的虫卵肉芽肿为多，多发生在感染后6个月至1年内。

四、临床表现

血吸虫病临床表现复杂多样，轻重不一。由于感染的程度、时间、部位和病程的不同，临床表现各异。我国现将血吸虫病分以下四型。

1.急性血吸虫病

常见于对血吸虫感染无免疫力的初次感染者，男性青壮年与儿童居多。患者常有明确疫水接触史，如捕鱼、摸蟹、游泳等。约半数患者在尾蚴侵入部位出现蚤咬样红色皮损，2～3天内自行消退。从尾蚴侵入至出现临床症状的潜伏期长短不一，80%患者为30～60天，平均40天。

(1)发热：患者均有发热。热度高低及期限与感染程度成正比。低热型患者仅为低热，体温一般不超过38℃，全身症状轻，常可自行退热。间歇型、弛张型发热多见，常在午后体温升高，伴畏寒、头昏、头痛，临晚高热，可达40℃，午夜出汗退热，体温可降到正常或38℃以内。稽留型发热，属重型，体温持续在40℃以上，出现精神萎靡，意识淡漠，重听、腹胀、相对性脉缓等中毒症状。热程短者2周，长者可数月。出现消瘦，贫血，营养不良和恶病质，甚至死亡。

(2)过敏反应：除皮炎外还可出现麻疹、血管神经性水肿、淋巴结肿大、出血性紫癜、支气管哮喘等。血嗜酸性粒细胞显著增多，具有重要诊断价值。

(3)消化系统症状：发热期间，多伴有食欲减退，腹部不适，轻微腹痛、腹泻、呕吐等。腹泻一般每日3～5次，个别可达10余次，初为稀水便，继则出现脓血、粘液，粪检易找到虫卵，孵化阳性率高。热退后腹泻次数减少。危重患者可出现高度腹胀、腹水、腹膜刺激征。经治疗退热后6～8周，上述症状可显著改善或消失。

(4)肝脾肿大：90％以上患者肝大伴压痛，左叶肝大较显著，可有自觉肝区痛。半数病人轻度脾大，质地软，无压痛。

(5)其他：半数以上病人有咳嗽、气喘、胸痛，偶有咳血痰等呼吸系统症状。听诊可闻及少许干、湿性罗音。少数患者可并发肾脏损害，出现蛋白尿，管型和细胞不多见。另外重症病人可出现神志淡漠、心肌受损、重度贫血、消瘦及恶病质等严重毒血症表现，亦可迅速发展为肝硬化。

2.慢性血吸虫病

在流行区，患者从小与疫水接触，少量反复感染后获得一定免疫力，表现为慢性血吸虫病。急性血吸虫病治疗未愈，或未治自行退热的，亦可演变成慢性血吸虫病。临床表现为无症状型(隐匿型)或有症状型。

(1)无症状型：轻型感染者大多无症状，健康和劳动力不受影响，仅粪便检查中发现虫卵，或体检时发现肝大，B超检查可呈网络样改变。

(2)有症状型：主要表现为慢性腹泻和腹痛。慢性腹泻每日大便1～2次，便稀，重者有脓血粘液便，常伴里急后重。常于劳累和受凉后发作，休息时减轻或消失。一般情况尚好，能从事一般的体力劳动。随病情进展有乏力、消瘦、劳动力减退。随病程延长进入肝硬化阶段，肝大、质硬、表面不平，有结节。脾脏逐渐增大，超过肝脏。下腹部可触及大小不等的痞块，系增厚的结肠系膜，大网膜和肿大的淋巴结粘连缠结所致。

3.晚期血吸虫病

患者因反复或大量感染尾蚴，未经及时彻底抗病原治疗，虫卵损害肝脏较重，经过较长时间(5～15年)发展成晚期血吸虫病肝纤维化，出现门静脉高压，脾显著肿大，结肠肉芽肿性增殖，在儿童常有生长发育障碍。根据患者受累脏器病变程度的不同，又可分为以下4型。同一病人可具有二、三个型的主要表现。

(1)巨脾型：是晚期血吸虫病肝硬化门脉高压的主要表现，约占70％。脾脏进行性肿大，下限可达盆腔，表面光滑，质坚硬，可有压痛，经常伴有脾功能亢进征。肝脏因硬化逐渐缩小，有时尚可触及。因门脉高压，可发生上消化道出血，易诱发腹水。

(2)腹水型：是严重肝硬化的重要标志，约占 25％。腹水可长期停留在中等量以下，但大多进行性加剧，以致腹部极度膨隆，下肢高度浮肿、呼吸困难，难以进食。腹壁静脉怒张，脐病和巨脾。常因上消化道出血，促使肝衰竭、肝昏迷或感染败血症死亡。

(3)结肠肉芽肿型：以结肠病变为突出表现。病程3～6年以上，亦有10年者。患者经常腹痛、腹泻、便秘或二者交替出现，有时水样便、血便、粘液浓血便，有时出现腹胀、肠梗阻。左下腹可触及肿块，有压痛、纤维结肠镜下可见黏膜苍白，增厚，充血水肿，溃疡或息肉，肠狭窄，较易癌变。

(4)侏儒型：在儿童时期反复感染引起体内各内分泌腺出现不同程度的萎缩，功能减退，以垂体前叶和性腺功能不全最常见。患者可有慢性或晚期血吸虫病的其他表现外，身材呈比例性矮小，面容苍老，生长发育低于同龄人，无第二性征，但智力正常。X线摄片骨骼生长成熟迟缓等为其主要特征。

4.异位血吸虫病

(1)肺型血吸虫病：多见于急性血吸虫病患者，为虫卵沉积引起的肺间质性病变。呼吸道症状大多轻微，且常被全身症状所遮盖，表现为轻度咳嗽与胸部隐痛、痰少，咯血罕见，肺部体征也不明显，有时可闻干、湿罗音，但重型患者肺部有广泛病变时，胸部X线检查可见肺部有弥漫云雾状、点片状、粟粒样浸润阴影，边缘模糊，以位于中下肺野为多，肺部病变经病原学治疗后3～6个月内逐渐消失。

(2)脑型血吸虫病：是由虫卵沉积于脑组织引起脑损害所致。临床上可分为急性与慢性两型，均以青壮年患者多见。急性脑型血吸虫病临床表现为脑膜脑炎，出现意识障碍、嗜睡、脑膜刺激征、瘫痪、抽搐、肌反射亢进、锥体束征等。脑脊液嗜酸性粒细胞可增高或有蛋白质与白细胞轻度增多。慢性型的主要症状为癫痫发作，尤以局限性癫痫为多见。颅脑CT扫描显示病变常位于顶叶，亦可见于枕叶，为单侧多发性高密度结节阴影。

(3)其他：机体其他部位也可发生血吸虫病，以肾、睾丸、卵巢、子宫、心包、腮腺、皮肤为多见，临床上出现相应症状。

五、实验室检查

1.血象

血吸虫病患者在急性期外周血象以嗜酸性粒细胞显著增多为其主要特点。白细胞总数在10×10^9
～30×10^9
／L以上，亦有超过50×10^9
／L。嗜酸性粒细胞一般占0.2～0.4，最多者可高达 0.9以上。慢性血吸虫病患者一般轻度增多在0.2以内，而极重型急性血吸虫病患者常不增多，甚至消失，而中性粒细胞增多，提示病情凶险。晚期患者常因脾功能亢进引起红细胞、白细胞及血小板减少。

2.肝功能试验

急性血吸虫病患者血清中球蛋白增高，血清ALT、AST轻度增高。晚期患者由于肝纤维化，出现血清白蛋白减少，球蛋白增高，常出现白蛋白与球蛋白比例倒置现象。慢性血吸虫病尤其是无症状患者肝功能试验大多正常。

3.粪便检查

粪便内检查发现虫卵和孵出毛蚴是确诊血吸虫病的直接依据。但一般急性期检出率较高，而慢性期和晚期患者的阳性率不高。常用改良加厚涂片法或虫卵透明法检查虫卵。

4.直肠活检

直肠活检是血吸虫病诊断方法之一。通过直肠或乙状结肠镜，自病变处取米粒大小黏膜，置光镜下压片检查有无虫卵。以距肛门8～10cm背侧黏膜处取材阳性率最高。这种方法一般仅能检获大部分是远期变性的虫卵。

5.免疫学检查

免疫学检查方法较多，而且敏感性与特异性较高，采血微量与操作简便。但由于病人血清中抗体在治愈后持续时间很长，不能区别过去感染与现症病人，并有假阳性、假阴性等缺点。近年来采用单克隆抗体检测病人循环抗原的微量法有可能诊断活动性感染，可作为考核疗效参考，是目前免疫学诊断发展的动向。

(1)皮内试验(ID)：属速发型变态反应。若受试者曾感染过血吸虫，则有相应抗体(如皮肤致敏抗体IgE)。当受试者皮内注射少量血吸虫抗原后，抗原即与细胞表面上的相应抗体结合，产生局部组织反应，呈现红、肿、痒现象，即阳性反应。一般与粪检虫卵的阳性符合率为90%左右，但可以出现假阳性反应，与其他血吸虫有较高的交叉反应，并且患者治愈后多年仍有阳性反应。作为感染过血吸虫的过筛方法，阳性者需做进一步检查。

(2)环卵沉淀试验(COPT)：当成熟虫卵内毛蚴的分泌、排出物质与血吸虫患者血清内相应抗体结合后，在虫卵周围形成特异性沉淀物，通常检查100个虫卵，阳性反应虫卵(环沉率)≥5%时即为阳性反应。粪检血吸虫卵阳性者，COPT的符合率为97.3%(94.1%～100%),健康人假阳性率为3.1%。对无血吸虫病史的人群，或血吸虫病患者距离上次治疗时间已3～5年，而COPT≥3%，可结合临床表现给予治疗。在血吸虫病流行区，该法可作为综合查病和血清流行病学的调查方法，确定化疗的靶人群。

(3)间接血凝试验(IH)：应用范围是：诊断血吸虫病时，作为主要的辅助诊断方法之一，无血吸虫病史者和治疗史≥3年者，IHA≥1∶10时可给予治疗。在流行区，该法可作为过筛或综合查病的方法。

(4)酶联免疫吸附试验(ELISA)：诊断血吸虫病时，该试验可作为主要的辅助诊断方法之一，无血吸虫病史者和治疗史≥3年者，ELISA阳性时可给予治疗。该法可作为过筛或综合查病的方法，确定化疗的靶人群，也可用做诊断及考核疗效的依据。

(5)循环抗原酶免疫法(EIA)：循环抗原的存在表明有活动性感染，血清和尿中循环抗原水平与粪虫卵计数有较好的相关性。本方法敏感、特异、简便、快速。对血吸虫病的诊断、疗效考核和防治效果的评定，都具有重要价值。如常用的单克隆抗体斑点酶联试验(dot-ELISA)，其基本原理为：受检血清中的血吸虫排泄分泌物即为血吸虫循环抗原，滴加在载体膜上，与加入的标记了过氧化物酶的特异性单克隆抗体结合，形成抗原-抗体(酶标记)复合物，然后加入相应的底物，被催化显色，即为阳性反应。反之为阴性反应。

6.肝影像学检查

(1)B型超声波检查：可判断肝纤维化的程度。可见肝、脾体积大小改变，肝表面结节，门脉血管增粗、呈网织改变，并可定位行肝穿活检。

(2)CT扫描：晚期血吸虫病患者肝包膜与肝内门静脉区常有钙化现象，CT扫描可显示：肝包膜增厚钙化等特异图像。重度肝纤维化可表现为龟背样图像。

六、并发症

1.上消化道出血

上消化道出血为晚期病人重要并发症，发生率10％左右。出血部位多为食管下端和胃底冠状静脉。多由机械损伤、用力过度等诱发。表现为呕血和黑大便。出血量一般较大。

2.肝昏迷

晚期病人并发肝昏迷多为腹水型。多由大出血、大量放腹水、过度利尿等诱发。

3.感染

由于患者免疫功能减退，低蛋白血症、门脉高压等，极易并发感染，如病毒性肝炎、伤寒、腹膜炎、沙门菌感染、阑尾炎等。

4.肠道并发症

血吸虫病引起严重结肠病变所致肠腔狭窄，可并发不完全性肠梗阻，以乙状结肠与直肠为多。血吸虫病患者结肠肉芽肿可并发结肠癌。大多为腺癌，恶性程度较低。

七、诊断与鉴别论断

1.诊断

(1)流行病史：有血吸虫疫水接触史是诊断的必要条件，应仔细追问。

(2)临床特点：具有急性或慢性、晚期血吸虫病的症状和体征，如发热、皮炎、荨麻疹、腹痛、腹泻、肝脾大等。

(3)实验室检查：结合寄生虫学与免疫学检查指标进行诊断。粪便检出活卵或孵出毛蚴。一般粪便检查的诊断方法有一定局限性。轻型患者排出虫卵较少，而且间歇出现，需反复多次检查。晚期血吸虫病由于肠壁纤维化，虫卵不易从肠壁中排出，故阳性率低。免疫学方法特异性、敏感性较高，血液循环抗原检测阳性均提示体内有活的成虫寄生。其他血清免疫检查阳性均表示患者已感染过血吸虫。但应注意假阳性与假阴性。

2.鉴别诊断

急性血吸虫病可误诊为伤寒、阿米巴肝脓肿、粟粒性结核等。血象中嗜酸性粒细胞显著增多有重要鉴别价值。慢性血吸虫病肝脾肿大型应与无黄疸型病毒性肝炎鉴别，后者食欲减退、乏力，肝区疼痛与肝功能损害均较明显。血吸虫病患者有腹泻、便血者粪便孵化阳性，而且毛蚴数较多，易与阿米巴痢疾、慢性菌痢鉴别。晚期血吸虫病与门脉性及坏死后肝硬化的鉴别，前者常有慢性腹泻便血史，门静脉高压引起巨脾与食管下段静脉曲张较多见，肝功能损害较轻，黄疸、蜘蛛病与肝掌较少见，但仍需多次病原学检查与免疫学检查才能鉴别。此外，在流行区的癫痫患者均应除外脑血吸虫病的可能。

八、预后

本病预后与感染程度、病程长短、年龄、有无并发症、异位损害及治疗是否及时彻底有明显关系。急性患者经及时有效抗病原治疗多可痊愈。慢性早期患者接受抗病原治疗后绝大多数患者症状消失，体力改善，粪及血清学检查转阴，并可长期保持健康状态。晚期患者虽经抗病原治疗，但肝纤维化难以恢复，预后较差。

九、治疗

1.病原治疗

可用吡喹酮(praziquantel)治疗。

(1)原理：吡喹酮对血吸虫各个发育阶段均有不同程度的杀虫效果。对成虫和虫体有兴奋、挛缩作用，可影响其蛋白质和糖代谢，使虫体皮层呈空泡变性等，以达到杀灭成虫的作用。对发育成熟的虫卵有效，含毛蚴的虫卵治疗后呈空泡样变性。对尾蚴有强杀伤作用，作用相当于成虫的数百倍。

吡喹酮口服后迅速吸收，1～2小时后达血药峰值。经肝脏代谢，主要分解成羟基代谢产物，门静脉血浓度较外周血高数倍至数十倍以上，主要分布在肝，其次为肾、肺、脑、垂体等。半衰期为1～1.5小时。80％的药物于4天内以代谢产物形式由肾排出，其中90％是在24小时内排出的。

(2)毒副反应 吡喹酮毒性较低，治疗量对人心血管、神经、造血系统及肝肾功能无明显影响，无致畸、致癌变发生。主要不良反应一般于用药后0.5～1小时出现，不需处理，数小时内便消失。少数病人出现心脏早搏，偶有室上性心动过速、房颤等，心电图可见短暂的T波改变、ST段压低等，神经肌肉反应以头昏、头痛、乏力较常见。消化道反应轻微，可有轻度腹痛与恶心，偶有食欲减退、呕吐等。少数病人可见胸闷、心悸、黄疸。

(3)用法：①急性血吸虫病：总量按120mg／kg，4～6天分次服完，2～3次/天，其中50％必须在前两天服完，体重超过60kg者仍按60kg计。②慢性血吸虫病：成人总量按60mg／kg，2天内分4次服完，儿童体重在30kg以内者总量可按70mg／kg·m^2
，30kg以上者与成人相同剂量。③晚期血吸虫病：一般总量可按40～60mg／kg，2天分次服完，每日分2～3次服。年老、体弱、有其他并发症者可按总量60mg／kg，3天内分次服完。感染严重者可按总量90mg／kg，6天内服完。④预防性服药：间接血凝试验阳性率占单位总人数25％以上时，对该单位人群应行预防性服药，在下疫水前1～2小时和接触疫水后4～5周内，每次服药总量按40mg／kg，1天内一次顿服或分2次服完。

(4)疗效：吡喹酮正规用药治疗后，3～6个月粪检虫卵阴转率达85％，虫卵孵化阴转率为90％～100％。症状体征改善或消失，血象和肝功能检查好转或恢复正常。血液中的特异性抗体和抗原滴度逐渐下降，故血清免疫诊断转阴时间有时需1～3年。大面积人群普治后，人群的感染率和感染度均下降，血吸虫病的传播减轻，病死率下降。

2.对症治疗

(1)急性期血吸虫病高热、中毒症状严重者给予补液，保证水和电解质平衡，加强营养及全身支持疗法。合并其他寄生虫者应先驱虫治疗。合并伤寒、痢疾、败血症、脑膜炎者均应先抗感染后用吡喹酮治疗。

(2)慢性和晚期血吸虫病除一般治疗外，应及时治疗并发症，改善体质，加强营养，巨脾、门脉高压、上消化道出血等患者可选择适当时机考虑手术治疗。有侏儒症时可短期、间隙、小量给以性激素和甲状腺制剂。

十、预后

1.控制传染源

采取措施使传染源很少或不再排出虫卵，在流行区每年对病人、病畜进行普查普治。对野生动物可采取捕杀的方法。

2.切断传播途径

消灭钉螺是预防本病的关键。粪便须经无害处理后方可使用。保护水源，改善用水。

3.保护易感人群

严禁在疫水中游泳、戏水。接触疫水时应穿着防护衣裤和使用防尾蚴剂等。

(严少南)

第二节  并殖吸虫病

并殖吸虫病(paragonimiasis)又名肺吸虫病，是由主要寄生于肺部的吸虫所引起的一种人、畜共患的自然疫源性寄生虫病。临床上主要表现为咳嗽、胸痛、咯铁锈色痰或咯血。人因吞食带有并殖吸虫活囊蚴的蟹或蝲蛄而感染。

以卫氏并殖吸虫等为代表的一类并殖吸虫主要寄生在肺部，称为肺型并殖吸虫病；另一类并殖吸虫如斯氏狸殖吸虫、四川并殖吸虫等对人体并不适应，因此不能发育成熟而在人体内到处游走，所产生的疾病以幼虫移行症为主要临床表现，又称肺外型并殖吸虫病或四川并殖吸虫病。

一、病原学

1.分类

能引起人畜感染的并殖吸虫均隶属于吸虫纲(Trematoda)的并殖吸虫属(Paragonimus)，世界上已知有近50种，其中分布在亚洲最多，有33种。在亚洲对人类致病的主要是卫氏、斯氏(四川)、会同、异盘、团山、空崎、大平、肺生等并殖吸虫，其中以卫氏并殖吸虫(P.westermani)及四川并殖吸虫(P.szechuanenais)或斯氏狸殖吸虫(Pagumogonimus skrjabini)分布地区较广泛，感染人数也最多，是我国最重要的致病虫种。

根据其染色体数目，可将卫氏并殖吸虫分为二倍体型、三倍体型。此外有学者还发现四倍体型虫体，认为可能是由二倍体型与三倍体型受精后产生的。通过同工酶电泳分析，发现两型，一些酶的酶型不同。两型卫氏并殖吸虫DNA的酶切位点也明显不同，提示DNA序列存在明显差异。目前普遍认为卫氏并殖吸虫二倍体型与三倍体型的亲缘关系较近，但在三倍体型是不是二倍体型的同源多倍体或异源多倍体上还存在着分歧。研究发现，不同地理区域的二倍体型卫氏并殖吸虫在生物学上也存在明显差异，但其分型尚无普遍接受的标准。通过对卫氏和斯氏吸虫的限制性片段长度多态性(RFLP)比较研究发现，两种吸虫的RFLP存在差异，不同地区同一种吸虫的重复性DNA序列大同小异，因此以限制性片段长度多态性分析，不仅能确切地鉴别出卫氏与四川(斯氏)并殖吸虫，同时又能显示同种不同地区虫体的微小差异。现已制成各虫种基因组的重复DNA序列带型图谱，从图谱中找出它们的亲缘关系及各自具有代表性的特异性带。总之，在并殖吸虫分类方面取得很大的成绩，但也存在一些问题，特别在种的独立地位方面更需深入研究。

2.形态

卫氏并殖吸虫的成虫呈椭圆形，虫体肥厚，背侧略隆起，腹面扁平，类似半粒花生米。大小为7×4×4～12×8×6mm^3
，活体呈红褐色，活动时虫体体形多变。固定后呈灰白色。染色后在光镜下可见体表布满小棘，皮棘单生。顶端有一口吸盘，腹吸盘位于虫体中横线之前，口、腹吸盘大小相似。虫卵为椭圆形，壳较厚，呈金黄色，虫卵的顶端有卵盖，接近卵盖部壳较肥厚，形成不很明显的肩峰。卵内含有一半透明的卵细胞及10～20个卵黄细胞及许多颗粒。囊蚴呈圆球形或椭圆形，乳白色，有内外两层囊壁，外壁薄而易破，内壁厚甚坚韧，可见尾蚴卷曲于囊内。斯氏狸殖吸虫成虫形态有较大不同，为长条形，两端较尖，均为二倍体，皮棘为混生，体前部多为单生，后部多为丛生。

3.生活史

卫氏并殖吸虫的成虫寄生在宿主的肺脏内，发育成熟后产卵，虫卵随终末宿主之痰液或为宿主吞食后随粪便排到外界，虫卵随雨水流入河水或溪流中，在25～30℃经历2～3天，卵细胞发育成为毛蚴，毛蚴破卵盖钻出，侵入第一中间宿主淡水螺，毛蚴钻入螺体内以无性生殖过程发育，需3个月经胞蚴、母雷蚴、子雷蚴而变成尾蚴。尾蚴的尾部呈球形，在水中活动范围小，遇第二中间宿主淡水或半淡水生活的甲壳类(如溪蟹或蝲蛄)，尾蚴可从其体表关节之间或腹部体节间钻入蟹体，或可由口侵入，常在蟹足肌、胸肌、鳃、肝等部位形成囊蚴，囊蚴是并殖吸虫的感染期。人因生食或半生食含囊蚴的溪蟹或蝲蛄而感染，在胆汁和消化液的作用下，囊内幼虫在小肠内逸出，侵入组织，发育为成虫而产卵。卫氏并殖吸虫成虫主要寄生于终宿主的肺组织，以宿主的血液及组织液为食物，能存活 6～20年。斯氏狸殖吸虫生活史基本上与卫氏并殖吸虫相似，但人并非为其适宜的终宿主。

二、流行病学

1.流行范围

并殖吸虫病在世界范围内广泛流行，在亚洲流行于中国、朝鲜、日本、俄罗斯的远东地区、越南、老挝、柬埔寨、泰国、缅甸、尼泊尔、印度、巴基斯坦、马来西亚、菲律宾、印度尼西亚、巴布亚新几内亚及斯里兰卡。其他如美洲等也有报告，但主要存在于动物体内，如美国、加拿大、墨西哥、巴西等。我国并殖吸虫种类多，目前除西藏、新疆、内蒙古、青海、宁夏末报道发现此并殖吸虫外，其他23个省、市、自治区都有本虫存在，其中人体与动物感染均有报道者有20个省。

2.传染源

人是卫氏并殖吸虫的终宿主，也是重要的传染源。猫、犬、家猪以及野生动物中的虎、豹、狼、狐等是重要的保虫宿主。有些动物如野猪、家猪、鸭、鼠在食入卫氏并殖吸虫的囊蚴后，囊蚴可发育成童虫寄生于动物的肌肉内，当人或动物食入含有活童虫动物肉类后也可感染卫氏并殖吸虫病，这类动物叫转续宿主。四川并殖吸虫在人体内不易成熟产卵，故病人不是主要传染源，动物家犬、家猫、小灵猫、豹猫、果子狸、野猪、黄鼬为传染源和保虫宿主。

3.传播途径

在流行区，多因生食或半生食带并殖吸虫囊蚴的溪蟹或蝲蛄而得病，如在我国东北大多因吃带囊蚴的蝲蛄豆腐而感染，在浙江一带常因吃“醉蟹”而感染。亦可因饮用含有囊蚴的生水而引起感染。另外也有因生吃转续宿主(paratenic host)而感染的病人，现发现转续宿主主要有野猪以及啮齿类动物如鼠类等，由于鼠类数量大，种类多，易被肉食性动物所捕食，故在构成自然疫源地方面有着重要的意义。

4.易感人群

人群不论性别、年龄均可感染，以青少年、儿童为多，尤其为学龄前儿童。可能与儿童接触蝲蛄和溪蟹的机会较多有关。

三、发病机制与病理改变

1.发病机制

(1)童虫所致的病变：当含有并殖吸虫的活囊蚴被宿主吞食后，囊蚴经胃到十二指肠，在人体内温度、胆汁及肠液的作用下脱囊，逸出后尾蚴。后尾蚴呈椭圆形，虫体伸缩活动力强，并具有能分泌酸性和碱性物质的腺体，可引起人体的免疫反应，破坏组织。后尾蚴穿过肠壁进入腹腔，在腹腔各脏器间游走并发育成童虫。穿孔部位周围有肠黏膜的炎症和出血，于腹腔游走时，可损害腹内器官组织，引起肠壁浆膜及腹膜的纤维素性炎症，患者可有腹痛，并可出现腹泻。多数幼虫穿过隔肌，游走于胸腔，刺激胸膜而发生胸膜炎症并导致少量胸腔积液，最后形成胸膜粘连、增厚。虫体侵入肺脏后，在细支气管附近形成囊肿，虫体在囊内继续发育为成虫并产卵。每个囊内一般有两个虫体同时寄居。

(2)成虫所致的病变：成虫可固定在人体内某一部位，也可游走于各疏松的组织间，从而波及多种脏器。较严重的病变是沿颈部大血管周围的疏松组织，侵入脑组织，虫体在脑组织中移行，并产生典型的相互沟通的囊肿。此外，虫体进入腹腔可引起浑浊或血性积液并含大量嗜酸性粒细胞。虫体进入腹壁可致出血性或化脓性肌炎，也可向后腹壁移行，侵入腰大肌和深层背肌，穿过附近的椎间孔进入脊髓硬膜外腔、蛛网膜下腔或脊髓，形成囊肿压迫脊髓。虫体侵入肝脏，肝脏表面呈“虫蚀”样，肝脏出现局部硬变。虫体进入胸腔可致浆液纤维蛋白胸膜炎。

并殖吸虫成虫所致的基本病理过程可分三个阶段：①脓肿期：主要为虫体移行引起组织破坏和出血，病变处呈窟穴状或隧道状，内有血液。随后出现炎性渗出，继而，病灶四周产生肉芽组织而形成薄膜状脓肿壁，并逐渐形成脓肿。②囊肿期：由于渗出性炎症，大量细胞浸润，聚集，最后死亡，崩解液化，脓肿内容物逐渐变成赤褐色粘稠状液体。四周有肉芽组织增生，并逐渐形成纤维状囊壁，构成并殖吸虫性囊肿。囊内含粘稠液体，有时可找到虫体。镜检可见虫卵、夏-雷晶体、嗜酸性粒细胞等。由于成虫有游走性，虫体可离开囊肿而在邻近形成新的囊肿，成为多房性囊肿。③纤维瘢痕期：当囊内虫体移行他处或死亡，囊内容物排出或被吸收后，周围肉芽组织填充，纤维化，最后病灶形成瘢痕。以上三期可同时出现。

(3)虫卵所致病变：虫卵可出现于囊肿或囊肿间的隧道内，也可见于成虫所经过的组织中，虫卵所引起的病变较轻，一般仅有机械或异物刺激作用，属于一种异物型肉芽肿反应，主要是因为在人体内虫卵细胞不能发育成毛蚴，不分泌可溶性抗原。

(4)宿主的免疫应答：脊椎动物感染卫氏并殖吸虫后，血循环抗体明显增多，包括IgE的水平明显增多，尤其在胸腔渗出液中明显增多，可介导对虫体的IgE依赖性细胞毒作用。在卫氏并殖吸虫脱囊后尾蚴及童虫的排泄分泌物中含有大量蛋白分解酶，这些酶对虫体在宿主体内移行和免疫调节具有重要作用，如卫氏并殖吸虫后尾蚴分泌的硫蛋白酶可抑制宿主若干免疫应答，并可诱导对特定抗原的免疫耐受。

2.病理改变

本病的基本病理变化为浆膜炎、组织破坏和窦道形成、囊肿形成。

(1)腹腔：并殖吸虫幼虫在腹腔内移行时，可引起广泛的炎性反应和粘连，同时形成囊肿。可分散也可聚集成团块。肠的浆膜面充血，粘连，也可出现少量腹水。肝也会造成一定的损害，汇管区细胞浸润及间质的纤维结缔组织轻度增多。肝表面可见童虫移行穿通的窦道或虫穴，肝组织可见急性嗜酸性粒细胞脓肿及片状或带状出血性坏死区。

(2)胸腔：虫体进入胸腔后，常引起胸膜炎，继而胸膜增厚，在增厚的胸膜上和肺内有新旧不一的、散在或聚集成团的囊肿。肺脏是卫氏并殖吸虫最易侵犯和寄生的脏器，其主要病变是囊肿和脓肿。囊肿大小不一，其中可找到虫卵、童虫或成虫。但四川并殖吸虫病肺内极少能找到虫卵。囊肿及其周围组织可继发细菌感染，有时并发气胸、血胸甚至脓胸。

(3)脑及脊髓：虫体可进入颅内，可引起脑组织破坏，出血和炎性细胞浸润，主要病变为囊肿。多见于颞叶或枕叶底部，也可见于白质、内囊、基底节和侧脑室，以右侧大脑较多见。由于病灶为占位性，可使脑室通路阻塞，导致脑室萎陷或扩大，以及视神经受压等。囊肿内可见大批虫卵，有时可见虫体。如虫体进入椎管内侵犯硬膜时，可形成硬膜或硬膜内囊肿病变，多见于第10胸椎平面以下，个别病例也可累及颈、胸椎之间的部位。

(4)皮下结节或包块：一般为长条形。镜下示典型的嗜酸性肉芽肿，中心为灰黄色坏死组织，含夏-雷晶体。可找到成虫、幼虫和虫卵。但四川并殖吸虫所致者只见幼虫，而无虫卵。

四、临床表现

1.潜伏期

潜伏期长短不一，最短的报道有2天，最长者10多年，但以1～12个月为多见。其时间的长短与感染度密切相关。

2.急性并殖吸虫病

急性患者起病急，初发症状为腹痛、腹泻、稀便或粘液便，伴有食欲减退，持续数日，重者可表现为全身过敏症状，随后出现畏寒、发热、胸痛、胸闷、咳嗽、气促、肝肿大等。白细胞数增多、嗜酸性粒细胞比例增高，最高可达0.7～0.8。胸部X线检查时可见到云絮状或片状阴影。在四川并殖吸虫病患者，急性期咳嗽比卫氏并殖吸虫病患者轻、痰少、痰无虫卵、肺部X线表现也较轻。

3.慢性并殖吸虫病

绝大多数患者的早期症状并不明显，发现时已到晚期。主要症状为胸痛、胸闷、咳嗽、气促。开始咳嗽常为轻咳，以后痰量逐渐增多，可呈果酱样或烂桃样血痰，在卫氏并殖吸虫病患者痰中常可发现虫卵。患者常感疲乏、无力、消瘦、盗汗，以至常被误诊为肺结核。

4.临床类型

根据虫体损害部位、症状有无等临床表现, 并殖吸虫病可分为以下几型。卫氏肺吸虫病以胸肺型常见，四川并殖吸虫病以结节型特别是皮下结节最常见。

(1)胸肺型：以咳嗽、胸痛、咳出果酱样或铁锈色血痰等为主要症状。在卫氏并殖吸虫病患者血痰中可查见虫卵，而斯氏并殖吸虫患者则无虫卵。胸膜受累时可导致渗出性胸膜炎，胸膜积液、胸膜增厚粘连、心包积液及心包炎等。

(2)腹型：虫体可损伤肠壁，出现腹痛、腹泻，腹痛多为隐痛，部位不定。虫体因在腹腔游走，可引起广泛炎症、粘连，并出现腹水。虫体侵及肝脏，导致肝损害，尤以儿童多见。

(3)皮下包块型：以游走性皮下包块为主要表现。在斯氏并殖吸虫病患者常见。呈单发或多个成串，好发部位为腹壁、胸背部，多为腰背、腹股沟、头颈、四肢、阴囊、会阴等部位。人体表面都可出现。其大小不一，表面皮肤正常，有痒感或疼痛感。

(4)脑脊髓型：在脑部寄生的虫体可破坏脑组织，早期为渗出性炎症改变，后出现水肿，继而形成囊肿。由于虫体游走，造成多处损伤。其临床表现视其侵犯脑组织的部位及病理改变程度而异。常见症状有：阵发性剧烈头痛、癫痫样发作、瘫痪，也可表现为颅内占位性病变，未到过此病的流行地区，更易漏诊或误诊。

(5)心包型：四川并殖吸虫病患者占5%～6%，卫氏并殖吸虫病患者少见。类似结核性心包炎，心包液中含大量嗜酸性粒细胞，免疫学试验呈强阳性。

(6)眼型：常见于四川并殖吸虫病患者，约占50%的病例，主要表现为一侧眼球突出。

(7)亚临床型：无明显症状，但血嗜酸性粒细胞明显增高，血清学试验常呈阳性反应。

五、实验室检查

1.血象

白细胞总数增加，达10×10^9
～20×10^9
/L，其中嗜酸性粒细胞常增加，多在0.40以上，在急性期尤其明显。斯氏并殖吸虫病患者的血象变化比卫氏并殖吸虫病患者更加明显。

2.病原学检查

在卫氏肺吸虫病患者痰液、粪便中可发现虫卵，但斯氏并殖吸虫病患者痰及粪便中极少发现虫卵。

3.脑脊液检查

脑脊液压力和蛋白质含量增高，白细胞数轻度增多，嗜酸性粒细胞可占总数的80%～90%。

4.免疫学检查

包括皮内试验、酶联免疫吸附试验、补体结合试验、间接血凝试验、间接荧光抗体试验等。

5.影像学检查

(1)X线检查：肺形吸虫病表现为边缘模糊的浸润性阴影，也可见到边缘清晰的结节性阴影或多房囊性阴影；病程后期可见密度较高的硬节性或钙化性病灶。轻者仅为两肺纹理增强。四川并殖吸虫病正常或轻度改变，但阴影常见，可见童虫游走所致迁徙现象。

表7-9-1　  卫氏肺吸虫病与四川并殖吸虫病的鉴别要点

(2)CT扫描和MRI：肺型并殖吸虫病患者早期可见浸润性阴影，表现为单发或多发的云絮或片状阴影，以后演变为典型的结节状或多房囊性阴影。

六、诊断

1.流行病学资料

在流行区，生吃或半生吃溪蟹、蝲蛄或野猪肉和生饮溪水者，都有感染本病的可能。

2.临床表现

凡有前述各种症状，又符合本病的流行病学史，均应考虑本病。

3.实验室检查

痰、粪中找到虫卵或在皮下结节中找到虫体是确诊的依据，免疫学均有辅助诊断价值。

4.X线检查

X线检查适用于胸肺型。

七、鉴别诊断

胸肺型的临床表现与肺结核和结核性胸膜炎的临床表现相似，应注意鉴别。脑型并殖吸虫病有癫痫发作时易误诊为癫痫，可通过脑CT、免疫学检查结果将两者鉴别。脑型并殖吸虫病应与颅内肿瘤相鉴别。

八、治疗

1.药物治疗

(1)对症治疗：对咳嗽、胸痛者可镇咳、镇痛，癫痫发作者可用苯妥英钠、鲁米那等口服预防。颅内高压者可应用脱水剂。

(2)病原治疗：①首选吡喹酮，对卫氏及四川(或斯氏狸殖)吸虫病均有良好的疗效，剂量为75mg／kg，3天为一疗程，对重型者需增加 2～3个疗程；②硫双二氯酚，剂量成人3g/d，儿童50mg／kg·d，分2～3次口服，隔日一次，肺型患者15～20个治疗日为一疗程，脑型患者则需延长至25～30个治疗日。本药副作用较大，常见有腹痛、腹泻、恶心、呕吐等，偶可发生中毒性肝炎、赫氏反应；③其他：三氯苯哒唑(triclabendazole)、硝氯酚(nicofolan)对并殖吸虫也有比较好的疗效。

2.手术治疗

化学疗法已完全可治愈并殖吸虫病，仅个别药物无效的患者需要手术治疗。此外，已确诊的脑、脊髓型并殖吸虫病，如有压迫症状，可考虑外科手术。

九、预防

在流行区广泛开展宣传教育，特别是对儿童和青少年的健康教育，提高对本病及其危害的认识，不吃生的或半生的溪蟹、蝲蛄，不饮生水。彻底治疗病人及感染者，治疗或捕杀病猫、病狗以减少传染源。管理粪便，杀灭痰、粪中的虫卵，防止虫卵入水。

(严少南)

第三节  华支睾吸虫病

华支睾吸虫病(Clonorchiasis)俗称肝吸虫病，是华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)寄生在人体肝内胆管所引起的以肝胆病变为主的一种人兽共患寄生虫病。通过食用未经煮熟的含有华支睾吸虫囊蚴的淡水鱼或虾而感染人类，其临床特征为肝肿大、上腹隐痛、腹泻等症状。严重者可发生胆管炎、胆结石和儿童发育障碍以及肝硬化等并发症。

一、病原学

华支睾吸虫成虫外形似一粒葵花子仁，扇平，半透明，色褐红。雌雄同体，有口、腹吸盘各一个。在虫体后半部有两个前后排列的分支状睾丸，卵巢较小，分三叶，位于睾丸之前。虫卵甚小，卵壳厚，呈棕黄色。高倍显微镜下似小的西瓜子，前端较窄，有一小盖，下端有一小结节，内有一成熟毛蚴。囊蚴呈圆形或椭圆形，有两层囊壁，外壁较厚，内壁较薄。有一幼虫迂曲在囊内。

成虫寄生在猫、犬、猪等动物和人的肝内小胆管，有时移居较大胆管或总胆管。成虫发育成熟后产卵，虫卵随宿主胆汁经十二指肠进入肠道，与粪便一起排出体外。虫卵随雨水流入小河和池塘，为第一中间宿主淡水螺(沼螺、豆螺等)所吞食。虫卵在螺体内孵化为毛蚴，经胞蚴、雷蚴阶段发育成尾蚴。尾蚴从螺体逸出后，侵入第二中间宿主淡水鱼(如鲩鱼、麦穗鱼等)或淡水小虾体内，在其肌肉中发育成为囊蚴。从鱼体内分离的华支睾吸虫的囊蚴对热敏感，在60℃ 2分钟，70℃ 10秒钟全部死亡。当人或哺乳动物摄取未经煮熟的并含有囊蚴的鱼或虾后，囊蚴外壳被胃酸及胰蛋白酶消化，在十二指肠内幼虫脱囊逸出，经总胆管进入肝胆管或穿过肠壁经腹腔进入肝脏，在肝内的中、小胆管内发育为成虫。从感染囊蚴至成虫成熟排卵需1个月左右。成虫在人体内的寿命可长达20～30年。

二、流行病学

本病主要分布在东亚和东南亚各国，尤多见于中国、日本、朝鲜、印度、菲律宾、越南、老挝等地。俄罗斯少部分地区也有本病流行。我国除新疆、内蒙古、甘肃、青海、西藏、宁夏等省、自治区未见华支睾吸虫病报道外，其余25个省、市、自治区都有本病流行，但各地的感染率及感染程度差异很大。

1.传染源

主要是已感染华支睾吸虫的带虫者、病人和保虫宿主如猫、狗、鼠、猪等。

2.传播途径

摄入未煮熟的含有华支睾吸虫囊蚴的淡水鱼或虾而受感染。感染方式因生活习惯、饮食嗜好而有所不同。但多因生食或半生食鱼肉、虾，也有由于烤、烧、炒、煎食小型鱼类不熟而感染。其他如加工鱼过程中、捕鱼时用嘴叼鱼，饮生水也可以引起感染。

3.人群易感性

人对本病普遍易感，无年龄、性别、种族差别。凡食用未经煮熟的含有囊蚴的鱼肉或虾肉，均可感染而发病。各地感染率高低与生活习惯、饮食嗜好密切相关。

三、发病机制与病理改变

华支睾吸虫幼虫到达肝胆管后定居并生长发育为成虫。在成虫的机械刺激及其代谢产物的作用下，胆管上皮细胞脱落，继而呈腺瘤样增生，胆管壁增厚，胆管周围淋巴细胞浸润和纤维组织增生。胆管上皮增生，管腔变窄和虫体堵塞胆管可引起小胆管内胆汁瘀滞，胆管呈圆柱状或囊状扩张，使胆管附近的肝细胞受压而萎缩，甚至坏死。胆管周围增生的纤维组织向肝小叶间延伸，并分割肝小叶而形成肝硬化。胆管呈圆柱状或囊状扩张。胆管堵塞可继发细菌性胆管炎、胆囊炎，有时还会引起继发性细菌性肝脓肿。虫卵、死亡的虫体、脱落的胆管上皮、炎性渗出物、细菌等可构成结石的核心，形成胆石症。偶尔成虫可寄生于胰管，引起胰腺炎。在华支睾吸虫感染的情况下，虫体及其代谢产物、虫体死亡后的分解产物也是重要的协同致癌因子。

华支睾吸虫感染引起的病变以肝左叶较重，胆管炎、肝内胆管结石也多见于肝左叶，与右肝管较细且斜，左肝管较粗、较直的解剖结构使华支睾吸虫易进入左肝管有关。

四、临床表现

本病一般起病缓慢，仅少数短期内重度感染的患者临床上表现为急性发病。潜伏期约30天，最短的7天，最长的可达40天。

1.急性华支睾吸虫病

主要症状为发热、剑突下痛、食欲不振、恶心、乏力、腹泻和肝区痛等。发热常伴有畏寒，可达39℃以上，持续时间长短不一，短者3～4天，长者未经治疗时可达数月。热型可有弛张热、不规则的间歇热、低热。腹痛多为首发症状，呈持续性刺痛，进餐后加重，伴厌油。腹泻通常发生在发热之前，大便每日3～4次，黄色稀水样便多见。常见的体征有黄疸、肝肿并压痛、荨麻疹。外周血嗜酸性粒细胞增多，重者甚至出现以嗜酸性粒细胞增多为主的类白血病反应。

2.慢性华支睾吸虫病

反复少量感染或急性华支睾吸虫病未得到及时治疗，均可演变为慢性华支睾吸虫病。由急性感染演变的慢性患者，病史中常有急性期的症状，或有过“急性胆囊炎”、“急性胃肠炎”，以后逐渐出现慢性华支睾吸虫病的症状。慢性华支睾吸虫病最常见，一般起病隐匿，症状复杂。症状的出现率与感染度有一定的关系。临床上将慢性华支睾吸虫病分为轻、中、重三度。

(1)轻度感染：常无症状或仅在食后有上腹部胀感、食欲不振或轻度腹痛。患者易疲劳。

(2)中度感染：患者常有不同程度的乏力、倦怠、食欲不振、消化不良、腹部不适，腹痛和慢性腹泻常见。肝大，以左叶为明显，有压痛和叩击痛。部分患者有不同程度贫血、营养不良、浮肿。

(3)重度感染：以上两型症状均可出现，但明显加重。严重病例发展为肝硬化及门脉高压时，出现消瘦、贫血、腹壁静脉曲张、肝脾肿大、腹水、黄疸等。严重感染的儿童可出现营养不良和生长发育障碍，引起侏儒症。少数因反复胆道感染而引起黄疸、发热。

五、并发症

以胆道感染、胆管炎和胆石症最常见，占感染者的27％左右。肝硬化是本病严重的并发症，发生率约1.4％。部分患者可发生食道静脉曲张破裂出血。个别病例因成虫阻塞胰管引起胰管炎及胰腺炎或成虫长期堵塞胆管而导致胆汁性肝硬化。本病与原发性肝细胞癌或胆管上皮癌的发生密切相关。华支睾吸虫感染可刺激宿主骨髓细胞大量增生而导致类白血病反应。

六、实验室检查

1.寄生虫学检查

粪便中检出虫卵对诊断具有决定性意义，粪便直接涂片检查，操作简便，但阳性率低。沉淀集卵法、酸醚法或氢氧化钠消化法阳性率高，并可同时进行虫卵计数。应用十二指肠引流进行引流液检虫卵可提高检出阳性率，检出华支睾吸虫卵即可确诊。虫卵计数有助于了解感染程度及治疗效果。

2.血象

可有嗜酸性粒细胞增多，一般为10％～40％，多数慢性患者呈5％～10％的轻度增加。严重感染者和慢性患者可出现贫血象。

3.免疫学检查

皮内试验的阳性率为92％～95％，约有5％的假阴性率，临床上常作为初筛方法。ELISA法是临床上最常用的血清免疫学试验，检测患者血清中特异性抗体，阳性率为85.3 ％～93.9％，可作为辅助诊断方法。间接血凝试验在患者阳性率可达95%以上，与粪便检查的总符合率达80%。用双抗体夹心ELISA或dot-ELISA检测患者血清中的循环抗原，可用于早期诊断和疗效考核。

4.其他

超声波检查、CT和磁共振可以显示扩张的胆管内的虫体及周围改变，但影像学改变多属非特异性，不能作为确诊的依据。

七、诊断与鉴别诊断

1.诊断依据

(1)流行病学资料：有进食未经煮熟的淡水鱼或虾的历史。

(2)临床表现：慢性消化道功能紊乱症状，肝大，常以左叶大较明显，并伴有神经衰弱症状或胆囊胆管炎、胆结石等症状。

(3)实验室检查：嗜酸性粒细胞增多，血清中特异性抗体阳性可作为辅助诊断。粪便或胆汁中检出华支睾吸虫卵即可确诊。

2.鉴别诊断

本病与肝片形吸虫病、异形吸虫(Heterophyes heterophyes)、猫后星吸虫(Opisthorchis fellneus)及横川后殖吸虫(Metagonimus yokogawai)的临床表现相似，但粪便虫卵检查较易确诊。以急性发病为特点的病例应与乙型病毒性肝炎、原发性肝癌相鉴别。通过血清病原学检查和影像学检查多可作出诊断。以慢性过程起病或伴有肝硬化的病例应与慢性胆囊炎、其他原因引起的肝硬化进行鉴别。

八、治疗

1.病原治疗

(1)吡喹酮：轻、中、重感染者分别采用总剂量75～90mg/kg、120～150mg/kg、150～180mg/kg体重，2次/天，2天服完。病人服药后1～2天，最快在用药后2小时，粪便中即有虫体排出。该药副作用轻，少数病人有头昏、头痛、腹泻、恶心、乏力。绝大多数无需处理，症状自行消失。

(2)阿苯达唑(Albendazole)：每日10～20mg／kg，2次分服，7天为一疗程。粪便虫卵阴转率为92％以上。

2.对症与支持治疗

重度感染兼有营养不良、肝功能异常或肝硬化者，在及时进行驱虫治疗的同时，应给予加强营养，纠正贫血，保护肝脏，改善全身状况为重点的治疗。对胆石症或胆道梗阻等并发症，应手术治疗，并加用抗菌药物。术后给予驱虫治疗。合并病毒性肝炎时，除积极保护肝脏外，应根据病情尽早进行驱虫治疗。

九、预防

认真做好卫生宣传教育工作，让人人皆知不吃未经煮熟的鱼或虾是预防本病最简单而有效的措施；加强粪便管理，不使未经无害化处理的人粪或猫、狗、猪等粪便进入水；在流行区对居民进行普查普治；对猫、狗等家畜不喂食生鱼，有条件者予以驱虫。

(严少南)

第四节  姜 片 虫 病

姜片虫病(fasciolopsis)是由布氏姜片吸虫(Fasciolopsis buski)简称姜片虫寄生于人体小肠所致的肠道寄生虫病。由生食受姜片虫囊蚴污染的菱角、藕节等水生植物而感染。临床上以腹痛、腹泻、消化功能紊乱、营养不良为主要表现。

一、病原学

姜片虫是寄生于人体最大的吸虫，虫体扁平肥大，呈肉红色，肌肉丰富而肥厚，椭圆形、扁平似生姜片。虫体长20～75mm，宽8～20mm，厚2～3mm。成虫有口、腹吸盘各一个，两吸盘相距较近，口吸盘位于体前端，直径约0.5mm，腹吸盘呈漏斗状，较口吸盘大4～5倍，肉眼可见。成虫雌雄同体，每日产卵约25 000个，虫卵呈棕黄色或淡黄色，椭圆形，(130～140)μm×(80～85)μm大小，为人体蠕虫卵中最大者，卵内含有 1个卵细胞和20～40个卵黄细胞。

姜片虫需有两个宿主(螺和人或猪)才能完成其发育、繁殖的生活史。虫卵随宿主粪便排出体外后，在自然界水中的适宜温度(26～32℃)与湿度下，经3～7周，虫卵经历细胞分裂期、囊胚期、雏形毛蚴期发育为成熟毛蚴。毛蚴侵入其中间宿主扁卷螺的淋巴间隙中，经胞蚴、母雷蚴、子雷蚴等阶段而发育为尾蚴，不断逸出螺体吸附在水生植物如菱角、藕节的表面，分泌成囊物质包裹其体部，脱去尾部而成囊蚴。自毛蚴侵入扁卷螺至囊蚴形成需25～59天，平均49天。囊蚴在潮湿的环境中生活力较强，对干燥及高温的抵抗力较弱。当终宿主人或猪生食受染的水生植物时，囊蚴进入人体(或猪体)，在消化液和胆汁的作用下，脱囊成为后尾蚴，借吸盘吸附于十二指肠或空肠上段的黏膜上吸取营养，经1～3月发育为成虫并产卵。成虫的寿命一般为1～2年，长者可达4年半之久。

二、流行病学

姜片虫流行于东南亚各国，前苏联、古巴、南非等地也偶有病例发生。国内除东北、内蒙古、新疆、西藏、青海和宁夏外，其余各省(区)均有人或猪姜片虫病流行，以水乡为主要流行区，并取决于居民是否有生食水生植物的习惯。

1.传染源

人和猪是姜片虫的终宿主，因而病人和受感染的猪为本病主要传染源，猪又是姜片吸虫重要的保虫宿主，其感染是因喂食含有囊蚴的青饲料(如浮萍、浮莲等)所致。在姜片虫病流行区，农村习惯以新鲜人粪或猪粪为肥料，虫卵通过施肥的方式进入水田、沟渠、池塘而污染水源。

2.传播途径

流行区人群因生食含有姜片虫囊蚴的水生植物而将囊蚴吞入而感染。另有实验证实，姜片虫尾蚴可在水面上成囊，因而饮用生水亦有可能受感染。

3.人群易感性

人普遍易感，以5～20岁的儿童与青少年的发病率为最高，这与喜欢生食水生植物有关。感染后人对再感染无明显保护性免疫。

三、发病机制与病理改变

姜片虫寄生在人的小肠，以十二指肠多见。姜片虫成虫的致病作用主要为机械性损伤及虫体代谢产物被吸收后引起的变态反应和毒性反应。成虫吸附在十二指肠和空肠上段的黏膜上，由于吸附力强，可引起被吸附的黏膜及邻近组织发生炎症、充血、水肿、点状出血，甚至形成溃疡或脓肿。病变部位的黏膜与黏膜下层可见淋巴细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，使肠黏膜分泌增加，严重者病变广泛，可累及胃幽门部和结肠。虫体大量摄取肠道内养分，致病人肠道消化吸收功能障碍和营养不良。虫体的代谢产物可引起过敏反应，血中嗜酸性粒细胞增多。大量虫体可成团堵塞肠腔形成肠梗阻。虫体在Oddi氏括约肌松弛的情况下，可进入胆道，引起胆道阻塞，并可将肠道细菌带入，造成继发感染。

四、临床表现

潜伏期1～3个月。临床症状和体征的出现与否以及严重程度取决于患者的感染度和营养状况。①轻型：患者多无症状或症状轻微，如食欲缺乏，偶有上腹部间歇性疼痛；粪便性状正常，虫卵数较少；②中型：以消化道症状多见，常有间歇性上腹部隐痛、恶心、呕吐、食欲减退、腹泻，或腹泻与便秘交替出现；腹泻每日数次，量多，有奇臭，内含未消化食物，粪便中虫卵较多；肠鸣音亢进，肠蠕动增强；儿童可出现磨牙、睡眠不安；③重型：主要表现为营养不良和消化道功能紊乱；患者全身乏力、精神萎靡、消瘦、贫血，有不同程度的水肿，少数病人由于长期慢性腹泻，呈水样便，或常有粘液血便，严重营养不良，继发肠道和肺部感染而发热，并可发展成全身衰竭而死亡。久病儿童可有生长发育障碍，智力低下，睡眠不安，维生素缺乏等症状。大量感染者(虫体数可达数千条)偶因虫体成团而并发肠梗阻。

五、并发症

大量虫体寄生，可引起肠梗阻和营养不良性水肿。严重感染的儿童可出现生长发育及智力障碍。虫体进入胆道，引起胆道姜片虫病，如胆管炎、胆囊炎和胆结石，甚至引起阻塞性黄疸。

六、实验室检查

1.血液检查

患者血象常呈轻度贫血，白细胞计数稍高，嗜酸性粒细胞可增高至10％～20％，偶达40％。

2.粪便检查

取粪便用直接涂片法或沉淀集卵法可找到姜片虫卵，姜片虫卵大，易于发现。粪便的虫卵计数可衡量感染的轻重，每克粪便的虫卵数(EPG)在250个左右相当于成虫一条。EPG少于2 000者为轻度感染，2 000～10 000者为中度感染，10 000以上者为重度感染。

七、诊断

流行区感染史有重要参考意义。具有消化不良、慢性腹泻、上腹部隐痛、食欲减退、营养不良等症状，应考虑本病。粪便中查出姜片虫卵或在吐、泻物中发现成虫时，可确诊为本病。

八、治疗

1.一般治疗

重症病人应首先加强支持疗法，改善营养，纠正贫血，然后进行驱虫治疗。

2.驱虫治疗

(1)吡喹酮(praziquantel，pyquiton)：可作为治疗本病的首选药物，具有高效、低毒、使用方便等优点，且副作用轻微。常用剂量为 10mg／kg，一次顿服，治疗后一个月虫卵阴转率为97.5％～100％。

(2)硫双二氯酚(别丁)：成人剂量为3g，儿童为50mg／kg，晚间顿服或连服2晚，便秘者可加服泻剂，一次服药后疗效可达71.4％～96.0%以上。少数病人可有轻度腹泻、腹痛等副作用。

(3)槟榔：能麻痹虫体的神经系统，增加肠蠕动。副作用有头晕、恶心、呕吐和腹痛，但不严重。煎剂用量成人50g加水4倍，浸泡12小时，煎煮2小时，滤去沉渣，清晨空腹一次顿服，连服3天；儿童每岁2～3g，总量不超过30g，如上述方法服用。槟榔粉剂的用量为16岁以上30g，11～15岁22.5g，用开水调成稀糊状服用，疗效比煎剂好。

九、预后

本病一般预后良好。

十、预防

1.管理传染源

普查、普治病人，直至治愈。流行区猪应圈养，猪姜片虫病可用药物，如硫双二氯酚等治疗。

2.切断传播途径

教育儿童勿生食或啃食带皮壳的菱角等水生植物；不喝生水。猪食的青饲料或其他水生植物应煮熟后喂食，管理好猪粪。养殖水生植物的池塘禁用新鲜粪便，粪便须经无害化灭卵处理后方可施用。积极开展养鱼灭螺或化学灭螺，如可应用生石灰或茶籽饼杀死扁卷螺。

(严少南)

第五节  丝  虫  病

丝虫病(filariasis)是由丝虫(filaria)寄生于人体引起的寄生虫病。可寄生于人体的丝虫有三类八种。①成虫寄生于淋巴系统：班氏丝虫(Wuchereria bancrofti)、马来丝虫(Brugia malayi)和帝汶丝虫(Wuchereria timori)；②成虫寄生于皮下组织：盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、罗阿丝虫(Loa loa)和链尾丝虫(Mansonella streptocerca)；③成虫寄生于体腔：常现丝虫(Mansonella perstens)和奥氏丝虫(Mansonella ozzardi)。我国仅有班氏丝虫和马来丝虫两种，通过蚊虫传播。急性期临床表现为反复发作的淋巴管炎和淋巴结炎，慢性期为淋巴管阻塞引起的不同部位的淋巴水肿、象皮肿和睾丸鞘膜积液。本节仅介绍班氏丝虫病和马来丝虫病。

一、病原学

丝虫成虫呈乳白色、线样、圆形，表皮光滑，头部稍膨大，尾部细而弯曲，雌雄异体，常缠绕在一起。流行于我国的班氏丝虫与马来丝虫成虫形态有许多不同。受精卵在雌虫子宫内直接发育为幼虫，称为微丝蚴(microfilaria)。两种微丝蚴的形态差异见表7-9-2，借此鉴别所感染丝虫的种类。

表7-9-2　班氏微丝蚴与马来微丝蚴的形态鉴别

在班氏丝虫和马来丝虫的生活史中，需要两种不同的宿主，分为两个发育阶段，成虫在人体内发育，蚊子为中间宿主。微丝蚴自雌虫逸出后，大多进入血液循环，且具有明显的夜现周期性(nocturnal periodicity)，即：白天微丝蚴聚集于肺部毛细血管中，夜间出现于外周血液循环。马来微丝蚴从晚8时至次日凌晨4时达高峰；班氏微丝蚴从晚10时到次晨2时达高峰，这种周期性的机制尚未阐明。微丝蚴不能在人体内发育为成虫，必须在人体内完成其幼虫期发育，并经蚊虫叮咬感染另一宿主，才能发育为成虫。

当微丝蚴血症患者被蚊虫叮咬时，微丝蚴随血液进入蚊体，在蚊胃内脱鞘后穿过胃壁经腹腔到达胸肌，发育为寄生期幼虫，经两次蜕皮后再发育为感染期幼虫，自胸肌移行到蚊喙的下唇，在蚊虫吸血时进入人体。侵入人体的幼虫在人体淋巴系统发育为成虫。从幼虫侵入人体至微丝蚴出现于外周血液，马来丝虫约需3个月，班氏丝虫需6～12个月，成虫寿命为4～5年，有的达10年以上。

二、流行病学

丝虫病呈世界性分布、流行范围极广。班氏丝虫、马来丝虫和帝汶丝虫引起的丝虫病称为淋巴丝虫病(lymphatic filariasis)。根据1996年统计，全世界约有1.19亿人患淋巴丝虫病，主要为班氏丝虫，其次为马来丝虫和帝汶丝虫。由于淋巴丝虫病导致全球约4 300万人永久或长期致残，被世界卫生组织列为第二大致残病因(WHO，1995)。我国仅有班氏丝虫病、马来丝虫病流行，分布于山东、河南、湖北、安徽、江苏、上海、浙江、江西、福建、广东、海南、湖南、广西、贵州、四川、重庆等16个省、市、自治区的864个县、市(未包括台湾省)。除山东省和台湾省为单纯班氏丝虫病流行外，其余均为班氏和马来两种丝虫混合感染。长江以北主要是班氏丝虫，长江以南两种丝虫同时存在。值得注意的是，20世纪70年代以来，从非洲和亚洲的南也门等地归国的劳务人员中有发现感染罗阿丝虫、盘尾丝虫、常现丝虫的报告。

1.传染源

血中有微丝蚴的病人和无症状的带虫者为本病的主要传染源。人是班氏丝虫的惟一终宿主和储存宿主。马来丝虫除在人体寄生外，还可寄生在猴、猫、穿山甲等动物体内，可作为主要的储存宿主和可能的传染源。

2.传染途径

多种蚊虫都可成为班氏和马来丝虫病的传播媒介。叮咬是传播的主要途径。

3.易感人群

人群普遍易感。男女发病无差别。病后可获一定程度的免疫力，但可以反复感染。夏秋季节适宜蚊虫孳生，发病率较高，5～10月为丝虫病高发季节。

三、发病机制与病理改变

班氏丝虫和马来丝虫病发病机制与病理改变相同。丝虫病的发生与感染的种类、频度、寄居主要部位、机体的免疫反应和继发感染等密切相关。

在淋巴系统内移行、发育的幼虫和未成熟的丝虫引起的淋巴管、淋巴结炎症常较轻微。成虫在淋巴管内活动和刺激可引起淋巴管扩张，内皮细胞增生，管壁水肿，嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及少数中性粒细胞浸润，淋巴管周围亦有类似的炎性反应。淋巴管肿大，并有大量的嗜酸性粒细胞和巨噬细胞积聚。成虫死亡时，可引起剧烈的炎症反应，使组织坏死，并有大量的嗜酸性粒细胞积聚，形成嗜酸性脓肿，其中可见到死亡的虫体。脓肿内坏死物质周围，巨噬细胞、类上皮细胞和异物巨细胞呈放射状排列，其结构与结核相似，称结核样肉芽肿。最后残余的虫体钙化，肉芽肿逐渐纤维化。增生的纤维组织使淋巴管壁显著增厚，管腔狭窄，淋巴回流障碍，甚至阻塞，进而可导致其他器官组织如皮肤、皮下组织和泌尿生殖系统的变化。

成虫寄生部位及其附近的淋巴管、淋巴结回流受阻，其远端出现淋巴管曲张、瓣膜失效，甚至管壁破裂。由于淋巴管壁的通透性较高，高蛋白浓度的淋巴液漏至周围组织，形成淋巴水肿，并刺激纤维组织增生，使皮下组织变厚、变硬而形成象皮肿。淋巴管损害的部位决定临床表现的区域及类型。如阻塞部位在腹股沟淋巴结或其引流的主要淋巴管时，导致下肢淋巴水肿，进而发展成下肢象皮肿。阻塞部位在精索淋巴管时，可导致睾丸鞘膜积液。阴囊皮肤淋巴管及腹股沟淋巴结受阻时，可导致淋巴阴囊及阴囊象皮肿。当阴茎淋巴回流受阻时可发生阴茎象皮肿。其他如乳糜尿、淋巴尿均是由于相应组织器官淋巴回流受阻所致。这些病变早期可逆性的、由于丝虫感染持续存在和并发局部细菌和真菌重复感染不断侵袭受损的淋巴系统，逐渐演变为不可逆性淋巴病变。

四、临床表现

潜伏期为4个月至数年不等。尚有半数感染者血中有微丝蚴而无临床症状，称“无症状感染者”。

1.早期

(1)急性淋巴管和淋巴结炎：好发于腹股沟和股部，腋下和肘部淋巴结受累较少，表现为受累淋巴结肿大、疼痛，继之出现大腿内侧淋巴管炎自近端向远端呈离心性发展，称“逆行性淋巴管炎”，与细菌感染引起的淋巴管炎不同。当炎症波及皮内毛细淋巴管时，局部出现红肿压痛，俗称“流火”，继之患肢皮肤呈弥漫性红肿、发亮，有灼热感和压痛，称“丹毒样皮炎”。约三周后病变部位脱屑，患肢疼痛逐渐消退。

(2)丝虫热：表现为畏寒、寒战和发热，体温常为38～39℃，常反复发作，局部症状不明显，偶有腹部深压痛。每年发生6～10次，每次持续3～7天。

(3)精索炎、附睾炎和睾丸炎：是丝虫病的主要临床表现。患者往往突然发病，寒战、高热，单侧或双侧自腹股沟向下蔓延的阴囊持续性疼痛，阵发性加重，并放射至大腿内侧，有时累及腹部，可被误诊为急腹症。睾丸和附睾肿大，有压痛，精索上有一个或多个结节性肿块，压痛明显，持续数天后可自行消退，肿块缩小为绿豆或黄豆大小的坚硬结节，有的精索因此而呈串珠状。反复发作使肿块逐渐增大。

(4)肺嗜酸性粒细胞浸润综合征：又称“丝虫性嗜酸性粒细胞增多症(filarial hypereosinophilia)”。表现为畏寒、发热、咳嗽、哮喘和淋巴结肿大。肺部有游走性浸润灶，X线胸部检查表现为肺纹理增粗和广泛粟粒样斑点状阴影，痰中可见嗜酸性粒细胞和夏-雷晶体。周围血液嗜酸性粒细胞计数可达3×10^9
／L以上，占白细胞总数的 20%～80%。

2.晚期

主要是淋巴系统增生、阻塞引起的临床表现。

(1)淋巴结肿大和淋巴管曲张：肿大的淋巴结及其周围呈向心性淋巴管曲张，触诊为海绵样囊性，中心有硬核感觉，穿刺为淋巴液，偶尔可找到微丝蚴。淋巴结肿大多见于腹股沟，淋巴管曲张常见于腹股沟、精索淋、阴囊及大腿内侧。精索淋巴管曲张，常发生粘连，可与精索静脉曲张同时存在。

(2)睾丸鞘膜腔积液：多发生于班氏丝虫病。积液少时常无症状。积液多时阴囊体积增大，个别大于婴儿头或排球，不对称，皮肤紧张，表面光滑，皱褶消失，有下坠感而无疼痛，透光试验阳性。积液可为草黄色淋巴液，也可是乳白色的乳糜液或血性、棕色。积液中可找到微丝蚴。

(3)乳糜尿：乳糜尿为班氏丝虫病常见的晚期表现之一。乳糜尿常间歇发生，间歇期短仅数日，长至数年，少数患者可长期不愈。单纯性乳糜尿呈乳白色，也可因混有血液而呈粉红色、淡血色甚至全血色。静置后尿液呈三层：上层为脂肪，中层为较清的尿液，下层为粉红色沉淀。沉淀中有时可找到微丝蚴。可因高脂、高蛋白饮食而加重，也与过度劳累有关。

(4)淋巴水肿和象皮肿：是丝虫病的重要临床表现，好发部位依次为肢体(尤其以下肢多见)、外生殖器和乳房。丝虫病早期即可有水肿，可因侧支或吻合支形成而消退。代偿平衡破坏，形成永久性水肿，发生皮下组织增厚和表皮角化而形成象皮肿。象皮肿常是局部反复细菌感染的结果。下肢象皮肿又称象皮腿，单侧或双侧，患部肿大，皮肤粗厚、干燥，汗毛脱落，皮肤颜色深暗。重者可有皮肤瘤状隆起和结节以及疣状赘生物，肿大处出现深沟皱褶，外观呈畸形。

五、实验室检查

1.血常规

早期伴过敏反应者，白细胞总数可在(10～20)×10^9
/ L，嗜酸性粒细胞增高，合并细菌感染者中性粒细胞显著增高。

2.病原学检查

(1)微丝蚴检查：是诊断丝虫病的最可靠方法。根据微丝蚴夜现的周期性于晚10时至次晨2时间采血。方法有厚血膜法、浓集法、鲜血法、膜过滤法等。以浓集法、薄膜过滤法检出阳性率高。具体方法为：①浓集法取鲜血2ml，抗凝，蒸馏水溶解红细胞后，离心沉淀微丝蚴；②薄膜过滤法，抗凝静脉血2ml经孔径3μm的核孔薄膜过滤后取下薄膜，用热的苏木素染色5分钟后镜检，此法检查的阳性率最高。

(2)活体组织检查：用注射器于肿大的淋巴结抽取成虫，或切除可疑淋巴结活检，检查丝虫成虫。

(3)淋巴液、鞘膜积液、乳糜尿微丝蚴的检查：淋巴液、鞘膜积液可直接涂片或用生理盐水稀释10倍离心后检查沉淀。蛋白质含量高或呈胶状者可加抗凝剂后检查。乳糜尿或乳糜积液可取4ml于试管中，加乙醚2ml，混合振摇，使乳糜中脂肪充分溶解，弃去上层脂肪，加水稀释10倍后检查。

(4)血清学检查：国内推广应用以及世界卫生组织推荐的方法有：

①间接荧光抗体试验(IFAT)：从人工感染马来丝虫的长爪沙鼠腹腔获取雌性成虫，制成虫抗原切片；从人工感染马来丝虫的长爪沙鼠腹腔获取微丝蚴，制成微丝蚴抗原切片，然后用间接荧光抗体试验进行检查。

②酶联免疫吸附试验(ELISA)：常用马来丝虫成虫做成可溶性抗原检测特异性抗体。

③免疫色谱技术(immunochromatographic,ICT)：用来检查班氏丝虫抗原。原理是用两种对班氏丝虫特异的抗体，一个是多克隆抗体，另一个是单克隆抗体。在阳性血样中，班氏丝虫抗原与胶体金标记的多克隆抗体形成复合物，然后与薄膜上的单克隆抗体结合。血样可为血清或血浆。经改进，目前应用的为全血型卡，用毛细吸管取末梢血0.1ml，加至附着多克隆抗体的红色胶体金的吸附垫上，然后关闭吸附卡，使之与固定在薄膜上的单克隆抗体相接触而被捕获，形成一条粉红色线。整个操作仅需数分钟，不需任何特殊设备，可十分方便地在现场应用。世界卫生组织报告(1999年)，应用该测试卡的敏感性为90%～98%，特异性达99%～100%。

④单克隆抗体(McAb)-ELISA检测特异性Ig_4
：根据免疫学研究，丝虫病人Ig_4
水平升高与现症感染有关，因此检测丝虫病人Ig_4
水平不仅有诊断价值，而且有疗效考核和评价防治效果的意义。

六、诊断和鉴别诊断

在流行区人群中，有反复发作的淋巴结炎、逆行性淋巴管炎、乳糜尿、精索炎、象皮肿等临床表现者，应考虑丝虫病可能，然后用寄生虫学技术检查血和组织中的微丝蚴而确诊。

鉴别诊断主要是血栓性静脉炎与感染性静脉炎。晚期丝虫病应与充血性心功能衰竭、肿瘤性乳糜尿等相鉴别。

七、预后

丝虫病一般不危及生命，及早诊断和治疗，可很快康复。晚期患者对劳动力有较大影响，常因合并感染而危及生命。持续乳糜尿对患者影响较大。

八、治疗

1.病原治疗

(1)乙胺嗪(Diethylcarbamazine，DEC)：又名海群生(Hetrazan)，对微丝蚴和丝虫成虫均有作用，是目前治疗丝虫病的首选药物。对马来丝虫病的疗效好而迅速。治疗方法有三种：①大剂量短程疗法：1.5g，一次顿服，或 0.75g日服 2次，一般用于马来丝虫病的治疗；②中程疗法：成人 0.6g／d，分 2次口服，连服7天。常用于班氏丝虫病的治疗；③间歇疗法：成人0.5g／d，每周一次，连用7周为一疗程，最好连用3个疗程。此疗法效果肯定，微丝蚴转阴率高，反应小。疗程中可因大量微丝蚴被杀死而释放异性蛋白引起一时性过敏反应，个别可有喉头水肿或支气管痉挛，应予抗过敏及对症治疗。

(2)伊维菌素(Ivermectin)：对微丝蚴有与海群生同样的效果，但副作用明显减轻，最近也发现有杀成虫效果。该药为大环内酯类药物，对班氏丝虫及马来丝虫均有相当的疗效。

2.对症治疗

(1)急性淋巴管炎、淋巴结炎：一般应用1/1 000的肾上腺素皮下注射，或口服消炎镇痛药物，可减轻症状，缩短病程。

(2)鞘膜积液：采用鞘膜外翻手术治疗效果良好，必要时进行阴囊皮肤部分切除整形术。

(3)淋巴水肿和象皮肿：有相当程度的可逆性。在病原治疗的基础上，注意局部护理，预防感染的发生和适当的手术治疗，可达到很好的疗效。对象皮肿还常采用热绑疗法，疗效肯定，可在一定程度上恢复患者的劳动力。

(4)乳糜尿应注意休息，避免重体力劳动，发作期不宜高脂、高蛋白饮食。可应用中医药治疗，必要时可做外科手术治疗。

九、预防

在流行区大力整治环境卫生和消灭蚊虫孳生地，加强个人防护和开展群众性普查普治，是消灭丝虫病的好措施。

(严少南)

第六节  钩  虫  病

钩虫病(ancylostomiasis, hookworm disease)是由十二指肠钩口线虫(Ancylostoma duodenale，简称十二指肠钩虫)和／或美洲板口线虫(Necator americanus，简称美洲钩虫)寄生于人体小肠所致的疾病，俗称“黄肿病”、“懒黄病”。其主要临床表现为贫血、营养不良、胃肠功能紊乱、劳动能力下降。严重时致心功能不全或儿童发育障碍。轻者可无症状，称为钩虫感染。

一、病原学

钩虫成虫为灰白色，雌虫粗长，雄虫细短，口囊腹面前缘有切齿两对，口囊和切齿咬附于人体肠黏膜上，供虫体的“唧筒”作用吸食人体血液。成熟的雌性十二指肠钩虫，每日平均产卵1万个以上；美洲钩虫每日产卵约5 000个。两者虫卵相似，无色透明，卵壳薄，内含2～8个细胞。卵随粪便排出体外，在温暖、潮湿的环境中，于24～48小时内发育为杆状蚴。杆状蚴在5～7天内经两次蜕皮发育为具感染力的丝状蚴。其活动力强，可生存数周，当与人体皮肤接触时可侵入人体内。幼虫随淋巴液和血液回流到右心和肺部，在肺部穿破肺毛细血管到达肺泡，循气道上升至咽部，随吞咽活动经食管进入小肠。经3～4天后在小肠内发育为成虫，并附着于肠黏膜。从感染至粪便中排出钩虫卵所需的时间为4～7周。成虫的寿命为2～5年，但大多数成虫在1～2年内被排出体外。

二、流行病学

钩虫感染遍及全球，约10亿以上人口有钩虫感染。感染高度流行区(感染率在80％以上)发生在热带、亚热带地区，尤其是该区域发展中国家的农村，那里的环境和社会经济情况，如潮湿的环境、缺乏粪便的无害化处理、赤足步行等，有利于本病流行。我国广大的农村，除西藏等少数高寒地区外，大多有钩虫病流行。钩虫感染率一般为5%～30%。

1.传染源

病人及带虫者为传染源。含钩虫卵的人粪便未经处理就当肥料应用，使农田成为重要的感染场所。

2.传播途径

丝状蚴从皮肤或粘膜侵入人体。农田作业是感染的重要来源。生食污染蔬菜可自口腔黏膜侵入。由于儿童的皮肤常暴露于含幼虫的土壤，钩虫感染率高于成人。

3.易感人群

任何性别和年龄段人群均可被感染。在一般流行区，青壮年农民感染率较高，而且是多次重复感染。在高流行区，儿童感染率高于成人。

三、发病机制与病理改变

1.皮肤损害

丝状蚴侵入皮肤1小时内，局部可出现小的红色丘疹，l～2天内出现水疱、局部充血、水肿和细胞浸润等炎性反应表现。

2.肺部病变

幼虫穿过肺血管到达肺泡时，引起肺间质和肺泡出血和炎症，有时诱发过敏性哮喘或发生支气管炎。

3.小肠病变

钩虫借口囊和切齿吸附于小肠黏膜，吸食血液，且不断变换吸附部位，并产生抗凝血物质，引起黏膜伤口渗血。渗血量远多于被吸血量。因此，在小肠黏膜常有点、片状出血，严重者黏膜下层也可出现大片出血性瘀斑。以同位素标记法估计每条十二指肠钩虫导致每日失血约0.3ml，美洲钩虫约为十二指肠钩虫的1/10。严重失血可引起低蛋白血症，缺铁性贫血和营养不良。长期严重缺铁性贫血可致心肌变性和心脏扩大。胃肠黏膜萎缩致胃肠功能紊乱，快速发育期儿童引起生长发育和智力发育障碍。

四、临床表现

临床表现包括幼虫和成虫两个阶段。大多数为轻度感染者，无临床症状，约10%较重感染者出现较大差异的临床症状。

1.幼虫引起的临床表现

其表现主要是钩蚴性皮炎和呼吸系统症状。皮炎多发生于手指或足趾间、足背、踝部位，钩蚴钻入时，局部有烧灼或针刺感，继之出现充血性斑点或丘疹，有奇痒，于l～2天后变成水疱，俗称“粪土痒、粪毒或粪疙瘩”等。一般4～10天症状消失，皮损愈合。如继发细菌感染，可形成脓疱。

感染后1周内可出现咽部发痒、咳嗽、咳痰等症状。严重者可有剧烈干咳、哮喘、畏寒、发热、痰中带血等，主要原因是大量钩蚴同时移行至肺部，导致广泛性炎性反应所致，同时可有过敏反应参与。持续数日至1个月症状消失。

2.成虫寄生引起的临床表现

主要包括慢性失血所致的贫血症状和肠黏膜创口引起的多种消化道症状。

贫血是钩虫病的主要特征。表现为面色苍白，四肢乏力，精神不振，头昏和劳动能力减退等。严重者出现心慌、气促、面部及下肢浮肿，有贫血性心脏病和心功能不全的表现。贫血的严重程度与感染的虫种、数量和病人的营养状态有关。一般而言，十二指肠钩虫的危害性比美洲钩虫为重。

消化道症状可有上腹疼痛不适、食欲减退、消化不良、腹泻和消瘦。个别严重病例出现消化道出血。儿童可有食生米、泥土等嗜异食症。婴幼儿期感染者症状较重，可导致生长发育障碍。

五、实验室检查

1.血常规

常有程度不等的血红蛋白降低，呈低色素、小细胞性贫血。血清铁浓度降低，多在9μmol／L以下。网织红细胞和嗜酸性粒细胞轻度增高，严重贫血患者常不升高。白细胞数量多在正常范围。

2.骨髓涂片检查

红细胞系统增生活跃，红细胞发育多停滞于幼红细胞阶段，中幼红细胞显著增多。

3.粪便检查

粪便隐血试验可为阳性。

(1)病原检查：直接涂片或饱和盐水漂浮法检见钩虫卵可明确诊断。

(2)虫卵计数法：用于测定钩虫感染程度、流行病学调查和疗效评价。若粪便中钩虫卵＜3 000个／g为轻度感染；3 000～10 000个／g为中度感染；＞10 000个／g为重度感染。

六、诊断和鉴别诊断

在流行区有赤足下田和“粪毒”史、贫血等表现，应疑诊钩虫病。通过粪便检查可以明确诊断。

钩虫病需与十二指肠球部溃疡、慢性胃炎等相鉴别；需与各种原因所致缺铁性贫血进行鉴别。

七、治疗

包括病原治疗、加强营养和补充铁剂以纠正贫血。

1.局部治疗

即治疗钩蚴性皮炎。钩蚴感染24小时内可用左旋咪唑涂搽剂或15%噻苯咪唑软膏，涂擦患处，3次／天，连用2天。可快速消肿、止痒，还能预防呼吸道症状的发生。

2.驱虫治疗

阿苯达唑(Albendazole，肠虫清)2岁以上儿童及成人的剂量为400mg顿服，隔10天重复一次。1～2岁儿童剂量减半，服法同成人。或甲苯咪唑(Mebendazole)100mg，2次／天，连服3天，成人与儿童剂量相同。此外还有氟苯咪唑(Flubendazole)、左旋咪唑(Levamisole)和丙氯咪唑(Oxibendazole)等用于钩虫病的治疗。须注意此类药物对妊娠期妇女不宜应用。严重心功能不全者应先予纠正，再给予驱虫治疗。

八、预防

重点在于加强卫生宣教，推广粪便无害化处理，改革施肥与耕作方法，在流行区定期进行普查普治。

(王鲁文)

第七节  蛔  虫  病

蛔虫病(ascariasis)是由似蚯蚓蛔线虫(Ascaris lumbricoides)寄生于人体小肠所引起的传染病。多数患者无明显症状，部分患者可有不同程度的临床表现。除肠蛔虫症外，还可引起胆道蛔虫症，蛔虫性肠梗阻等严重并发症。

一、病原学

蛔虫是人体最大的寄生线虫，寄生于小肠上段。活体为乳白色或粉红色。雌虫每日产卵约20万个，虫卵分受精卵和未受精卵，后者不能发育。受精卵随粪便排出，在适宜的环境下发育为杆状蚴虫卵(感染性虫卵)，此时被人吞食后即可受感染。其幼虫在小肠孵出，经第一次蜕皮后，侵入肠壁静脉→门静脉→肝→右心→肺。在肺泡与支气管经2次蜕皮逐渐发育成长。感染后8～9天向上移行，随唾液或食物吞入，在空肠经第4次蜕皮发育为童虫，再经数周发育为成虫。整个发育过程需10～11周。宿主体内的成虫数目一般为一至数十条，最多可寄生1 000多条。蛔虫的寿命为10～12个月。

二、流行病学

蛔虫病是最常见的蠕虫病，分布于世界各地，发展中国家及农村发病率尤高。根据WHO专家委员会对蛔虫流行区的分级，我国大部分农村地区属重度流行区(感染率超过60%)和中度流行区(感染率为20%～60%)。

1.传染源

人是蛔虫的惟一终宿主，蛔虫病人是惟一传染源。

2.传播途径

感染期虫卵经口进入人体，污染的土壤、蔬菜、瓜果等是主要媒介。

3.易感人群

人对蛔虫普遍易感。儿童在地上爬行、吸吮手指，故易感染。3～10岁年龄组感染率最高。在使用未经无害化处理的人粪施肥的农村地区，人群感染率可达50%以上。感染率无性别差异。有生食蔬菜习惯者容易被感染。本病以散发为主，但有时可发生集体性感染。

三、发病机制与病理改变

蛔虫病的临床表现与蛔虫发育史中不同阶段(幼虫和成虫)引起的病理生理改变有关。

蛔虫幼虫经过肺部时由于其代谢产物和幼虫死亡可产生局部炎性反应。幼虫可损伤肺毛细血管引起出血与细胞浸润，严重感染者肺部病变可融合成片状病灶。支气管黏膜也有嗜酸性粒细胞浸润、炎性渗出物与分泌物增多，致支气管痉挛与哮喘的发生。

成虫寄生于空肠与回肠上段，大量成虫可缠结成团，引起部分性肠梗阻。蛔虫有钻孔习性，引起异位性损害和相应的临床表现，常见的有胆道蛔虫症、胰管蛔虫症及阑尾蛔虫症。部分胆石症患者结石核心见虫卵与蛔虫碎片，可能与胆石成因有关。

四、临床表现

1.蛔蚴移行症

短期内食入大量受精卵污染的食物，蛔虫幼虫经肺移行可引起发热、乏力、咳嗽或哮喘样发作，肺部炎症浸润和嗜酸性粒细胞增多。肺部可闻及干啰音，胸片示肺门阴影增粗、肺纹增多与点状、絮状浸润影。病程持续7～10天。

2.肠蛔虫症

蛔虫主要寄生于空肠和回肠，大多无症状。少数病人出现腹痛与脐周压痛，有时呈绞痛。个别严重感染者出现食欲减退和体重下降、贫血等营养不良表现。部分患者以大便中排出蛔虫或呕吐出蛔虫而就诊。

3.异位蛔虫症

蛔虫离开其主要寄生部位而至其他器官或脏器者称为异位蛔虫症，可引起相应的病变和症状。常见的有胆道蛔虫症，胰管蛔虫症及阑尾蛔虫症。

4.蛔虫性脑病

幼儿多见。蛔虫的某些分泌物可作用于神经系统，引起头痛、失眠、智力发育障碍，严重时可出现癫痫、脑膜刺激症，甚至昏迷。经驱蛔虫治疗后病情迅速好转。

5.过敏反应

蛔虫的代谢产物可引起宿主肺、皮肤、结膜和肠黏膜的过敏反应，表现为哮喘、荨麻疹、结膜炎和腹泻等。

五、实验室检查

1.病原学检查

粪便涂片法或盐水浮聚法可较容易查到虫卵。近年来常用改良的加藤法(Katokatz)。该法虫卵检出率较高。B超和逆行胰胆管造影有助于异位蛔虫症的诊断。

2.血常规

幼虫移行时引起的异位蛔虫症及并发感染时血液白细胞与嗜酸性粒细胞增多。

六、并发症

大量蛔虫在小肠内缠绕成团引起机械性肠梗阻。蛔虫自小肠及阑尾穿孔进入腹腔引起蛔虫性腹膜炎。此外还有急性胰腺炎、肝脓肿、胆管和胆囊炎等并发症。

七、诊断

根据流行病学史，出现乏力、咳嗽或哮喘样发作、肺部炎症浸润、嗜酸性粒细胞增多、厌食、腹痛、体重下降等，应注意患蛔虫病的可能性。

粪便检查发现蛔虫卵，胃肠钡餐透视发现蛔虫阴影，或有粪便排出或吐出蛔虫史者，均可明确蛔虫病的诊断。

在出现胆绞痛、胆管炎、胰腺炎时应考虑蛔虫异位症的可能性，并通过B超、逆行胰胆管造影进行诊断。蛔虫性肠梗阻以儿童为多见，腹部的条索状肿块，结合放射学检查有助于诊断。

八、预后

蛔虫病一般预后良好。有严重异位蛔虫症、并发症而未能及早诊断和治疗者，预后不良。

九、治疗

蛔虫病的治疗可分为驱蛔虫治疗及并发症处理，但最根本的是驱虫治疗。

1.驱虫治疗

苯咪唑类药物是广谱、高效、低毒的抗虫药物，应用最广的有甲苯咪唑(Mebendazole)和阿苯达唑(Albendazole)。甲苯咪唑，200mg／次，1～2次／天，共1～2天。阿苯达唑，400mg，顿服，虫卵阴转率达90%以上。对严重感染者往往需多次治疗才能治愈。治疗中偶可出现蛔虫躁动现象，有可能发生胆道蛔虫症。广谱驱虫药伊维菌素(Ivermectin)每日口服100μg／kg，连服2天，治愈率接近100%。

2.异位蛔虫症及并发症的治疗

(1)胆道蛔虫症主要采用内科治疗，应予镇静、解痉止痛、控制合并感染。内科治疗无效者则需手术治疗；

(2)阑尾蛔虫病应及早给予手术治疗；

(3)蛔虫性肠梗阻应服用适量豆油或花生油，可使蛔虫团松解，再给予驱虫治疗。上述治疗措施无效时，及早给予手术治疗。

十、预防

培养良好的个人卫生习惯，尤其是应在儿童、托幼机构、学校中广泛开展卫生宣传教育。做到饭前、便后洗手，不吃未洗净的蔬菜、水果。在学校、托儿所中进行普查普治。对粪便进行无害化处理，更有利于本病的控制。

(王鲁文)

第八节  蛲  虫  病

蛲虫病(enterobiasis)是由蠕形住肠线虫(Enterobius vermicularis，蛲虫)寄生于人体肠道而引起的传染病。该病分布于世界各地，估计有 2亿多患者，儿童是主要的感染人群。主要症状为肛门周围和会阴部瘙痒。

一、病原学

蛲虫成虫细小，呈乳白色。雌虫长8～13mm，体直，尾部尖细；雄虫大小约是雌虫的1／3，尾部向腹部卷曲，有一交合刺。虫卵为椭圆形，不对称，一侧扁平，一侧稍凸，无色透明。在刚排出的虫卵内常有蝌蚪期胚胎，在适宜环境下发育为含蚴虫的虫卵，即感染性虫卵。

蛲虫的生活史简单，无外界土壤发育阶段。成虫主要寄生于回盲部，头部附着在肠黏膜或刺入黏膜深层，吸取营养，并可吞食肠内容物。雄虫交配后死亡，雌虫在盲肠发育成熟后沿结肠向下移行，在宿主入睡后爬出肛门产卵，每次产卵约1×10^4
个，产卵后多数雌虫死亡，少数可再回到肛门内，甚至可进入阴道、尿道等处。刚排出的虫卵在宿主体温条件下，6小时即发育为感染性虫卵，虫卵经手、污染食物和水等进入人体消化道，幼虫孵出并沿小肠下行，经两次蜕皮至结肠部位发育为成虫。这种自身感染是蛲虫病的特征，也是需多次治疗才能治愈的原因。虫卵亦可在肛门周围孵化，幼虫可经肛门逆行进入肠内并发育为成虫，这种感染方式称为逆行感染。

二、流行病学

蛲虫病为世界性疾病，发展中国家的发病率高于经济发达的国家。温带、寒带地区感染率高于热带。随着我国农村、郊区幼儿园等集体生活场所的增多，蛲虫感染率有增高趋势。幼儿园儿童的感染率为40%左右，有的高达60%以上。卫生状况较差的地区，卫生习惯不良的人群，感染率也常较高。本病有明显的家庭聚集现象。

1.传染源

人是蛲虫惟一的终宿主，病人是惟一传染源，排出体外的虫卵即具有传染性。

2.传播途径

蛲虫病主要经消化道传播。①直接感染：患者手指及指甲缝中均有虫卵，虫卵多经手从肛门至口入而感染，为自身感染的一种类型；②间接感染：虫卵通过内衣裤、被褥、玩具及其他污染物品及食物而感染；③通过呼吸道感染：虫卵可飘浮于空气尘埃中，从口鼻吸入而咽下引起感染；④逆行感染：虫卵在肛门附近孵化，幼虫可从肛门逆行进入肠内，引起逆行感染。

3.易感人群

人对本病普遍易感，并可反复多次感染。儿童及托幼机构最多见。卫生条件和不良卫生习惯者常呈家庭聚集现象。

三、发病机制与病理改变

蛲虫头部可刺入肠黏膜，偶尔深达黏膜下层，引起炎症及微小溃疡。偶尔穿破肠壁，侵入腹腔或阑尾，诱发急性或亚急性炎症反应。极少数女性患者可发生异位寄生，如侵入阴道、子宫、输卵管，甚至腹腔，引起相应部位的炎症。雌虫在肛门周围爬行、产卵导致局部瘙痒，长期慢性刺激和搔抓产生局部皮肤损伤、出血和继发感染。

四、临床表现

蛲虫病的主要症状为肛门周围和会阴部奇痒，夜间尤甚。由于搔抓致局部炎症，破溃和疼痛。儿童患者常有睡眠不安、夜惊、磨牙等表现，有时可有食欲不振、腹痛等消化道症状。侵入尿道可出现尿急、尿频、尿痛与遗尿。侵入生殖道可引起阴道分泌物增多和下腹部疼痛不适。阴道分泌物涂片可发现蛲虫卵。蛲虫引起阑尾炎者与细菌所致者症状相似，病理检查发现黏膜下层有被肉芽肿包围的成虫，侵入腹腔可致腹膜炎表现，往往形成肉芽肿，有时误诊为肿瘤，病理上见成虫和虫卵。轻度感染者一般无症状，卫生习惯良好者可自愈。

五、实验室检查

1.成虫检查

根据雌虫的生活习性，于患者入睡后1～3小时，可在其肛门、会阴、内衣等处查找成虫，反复检查大多可以明确诊断。

2.虫卵检查

最常用的是棉签拭子法及透明胶纸粘贴法。一般于清晨便前检查。由于雌虫多不在肠道内产卵，粪虫卵检出率小于50%。

六、诊断

凡有肛门周围及会阴部瘙痒者均应考虑蛲虫病的诊断。家庭内曾有蛲虫感染病例的异位损害患者，应想到蛲虫引起的可能性，检见成虫或虫卵的即可明确诊断。

七、治疗

驱蛲虫治疗可快速有效治愈，由于感染途径和生活史的特性治疗需重复1～2次。

1.病原治疗

甲苯咪唑(Mebendazole)和阿苯达唑(Albendazole)为驱蛲虫的首选药物。甲苯咪唑100mg／d，成人与儿童剂量相同，连服3天，治愈率可达100%。阿苯达唑100mg或200mg顿服，2周后重复一次，可全部治愈。

2.外用药物

如蛲虫膏、2%白降汞软膏涂于肛门周围，有杀虫和止痒的双重作用。

八、预防

根据本病流行特点，单靠药物不易根治，需采取综合性防治措施。

1.控制传染源

发现集体性儿童机构或家庭内感染者，应进行蛲虫感染普查，非单个病例应进行普治，7～10天后重复治疗一次，以消除传染源。

2.切断传播途径

切断传播途径是防治的基本环节之一。感染者要剪短指甲，饭前、便后洗手，勤换内衣裤并行煮沸消毒处理。对污染物品要进行煮沸或高温高压处理。加强卫生宣传教育，让群众了解蛲虫病的防治知识。

(王鲁文)

第九节  旋 毛 虫 病

旋毛虫病(trichinosis)是旋毛线虫(Trichinella spiralis)寄生于人体骨骼肌所致的人畜共患寄生虫病。人因生食或半生食含旋毛虫幼虫包囊的猪肉或其他动物的肉类而获得感染。临床主要特征为发热、肌肉剧烈疼痛、眼睑浮肿，血液嗜酸性粒细胞明显增高。

一、病原学

旋毛虫细小，灰白色，前部细，口为圆形，雌雄异体，雌虫长3～4mm，雄虫长1.4～1.6mm，常寄生在十二指肠及空肠上部黏膜，在宿主体内发育过程可分为4个阶段，即成虫(imago)、脱囊期幼虫、移行期幼虫和成囊期幼虫。人或动物吞食含活幼虫包囊的肉类后，包囊(encapseulation)被胃液消化后旋毛虫幼虫(trichinella spiralis larvae)自囊中逸出，侵入小肠黏膜绒毛上皮，以血浆及细胞液为食物，经5～7天、4次脱皮发育为成虫。雌雄交配后，雄虫即死亡。雌虫于交配后第5～7天起胎生出幼虫。每个雌虫可产1 500～2 000条幼虫。此后雌虫约于1个月后从粪便排出。少数幼虫可从胸腔排出体外，多数经血管或淋巴管进入血循环到全身各器官，此称为移行期幼虫。移行期幼虫只能在横纹肌内继续发育。穿破微血管的幼虫进入肌纤维逐渐长大，盘绕呈螺旋状，约经1个月在其周围形成0.4mm×0.25mm梭状包囊，其长轴与肌纤维平行，称为囊虫期幼虫。包囊有助于幼虫获得营养、排泄废物及防御宿主的免疫作用，故称为护育细胞-寄生虫复合物(nurse cell-parasite complex)。包囊内含2个或2个以上幼虫。包囊可在6～18个月钙化，幼虫可随之死亡，平均寿命5～10年，有报道幼虫可存活31年。活的成囊期幼虫被宿主吞食后，可重复其生活史。

旋毛虫成虫与幼虫寄生在同一宿主体内，即既是终宿主又是中间宿主。但完成其生活史必须更换宿主。不同地区的旋毛虫，生物学特性与致病力差异明显。从肯尼亚和北极分离的虫株对实验大鼠感染力低。从北极熊分离的虫株的幼虫耐寒性较温带虫株强。从涣熊分离的虫株在肌肉内不形成包囊，称为伪旋毛虫(Trichinella pseudospiralis)。另有北方旋毛虫(T.nativa)、南方旋毛虫(T.nelsoni)等，有不同基因组、核糖体DNA序列与同工酶的属性。

旋毛虫包囊对外界的抵抗力很强，猪肉中的包囊在-15℃贮存20天才能死亡，在-12℃可生活57天。熏烤、腌制、暴晒等加工制作肉制品不足以杀死旋毛虫幼虫。

二、流行病学

1.传染源

旋毛虫宿主包括家畜与野生动物100余种。家畜中以猪为主，我国东北与中原地区野外散放养猪，猪食含幼虫包囊的肉屑而感染。狗感染率也较高，鼠、猫及熊、野猪、狐、狼等野生动物是保虫宿主。故本病也是自然疫源性疾病(natural focal disease)。

2.传播途径

人常因生食或半生食感染的动物肉类及其制品而感染，其中生食猪肉感染者超过90%。云南民族地区居民将生猪肉切成肉丝伴以佐料调味后生食，或将猪肉浸入热油汤后随即食用均易感染。带有旋毛虫幼虫或包囊的粪便污染的食物或水，被食入后也可导致感染。

3.易感人群

人群普遍易感染，但以男性青壮年感染为多，常因传统节日或婚丧等宴会集体感染。感染后有一定免疫力，但不足以消除感染。

4.流行情况

呈世界性分布，以流行病学特点分为家畜环型(domestic cycle)与森林环型(sylvatic cycle)。家畜环型主要指猪与鼠、猪与人之间传播；森林环型指熊、野猪等相互残杀捕食或吞食死尸而传播。过去在西欧与北美发病率较高。我国云南、西藏于20世纪60年代初报道本病主要见于少数民族地区。其后四川、辽宁、黑龙江、吉林、河南、湖北、福建、广东、广西及香港特区等陆续报道有病例。在云南猪与人感染率均高，常为集体发病，该省 1964～1997年发生流行441次，20 101人发病，213人死亡。

三、发病机制与病理改变

旋毛虫的致病作用与感染数量、发育阶段、人体免疫反应有关。吞食10～20个包囊者可不发病，吞食数千个者发生严重感染，甚至致命。旋毛虫寄生在空肠引起黏膜充血、水肿、灶性出血，但病变常较轻。主要病变是移行期幼虫侵入血流至各脏器，其机械及代谢产物刺激所致。

近年发现旋毛虫感染早期IL-3、IL-4等增多，提示还可能与这些细胞因子有关。在各脏器中由于血管损伤，产生急性炎症与间质水肿。旋毛虫病心肌炎(trichinosis myocarditis)为细胞浸润与灶性坏死，继以肌束纤维化，但从未见其形成包囊，心肌炎并发心力衰竭是本病死亡的主要原因。重度感染者幼虫可侵入中枢神经系统引起脑膜脑炎(meningocephalitis)，皮质下可见肉芽肿性结节。脑脊液中偶可查见幼虫。此外，幼虫损伤肺毛细血管可引起灶性出血、水肿甚至支气管肺炎。

感染2～3周后幼虫最后定居于骨骼肌引起旋毛虫病肌炎(trichinosis myositis)，常侵犯膈肌、舌肌、咀嚼肌、肋间肌、颈肌、肱二头肌与腓肠肌等。主要病变依次为：肌肉纤维变性，肌横纹消失，有嗜酸性颗粒和肌浆溶解；幼虫死亡后引起肉芽肿(granulomatosis)反应；包囊形成，囊壁由外层纤维组织，内层由较厚的透明层组成，均由宿主产生；包囊钙化，从两端开始继而波及整个包囊。

在视网膜、胰腺、肝、肾、胎盘、胆囊、乳腺、骨髓及淋巴结等组织内偶尔也发现有旋毛虫幼虫，可造成一定的损害而出现相应的症状。

四、临床表现

潜伏期为1～15天，平均10天，有的短至数小时。症状轻重与感染虫量呈正比。流行区居民多为轻型感染，因而常无症状或症状轻，不典型。重度感染多见于暴发流行，但仅占少数。根据临床症状可分为3期。

1.早期

主要为肠炎症状，起病第1周可有腹泻水样便、腹痛、恶心等表现。暴发流行时可类似急性食物中毒或肠道感染。本期症状常轻而短暂。

2.急性期

于起病第2周开始，幼虫移行引起中毒过敏症状。有畏寒、发热，体温达38～40℃。弛张效或不规则热；持续2～4周，重者可达6周。发热时多有眼睑与面部水肿，严重者下肢水肿。约20％的患者有荨麻疹或猩红热样皮疹。还可有结膜下或指甲下线状出血。最突出的是全身肌肉剧烈疼痛、肿胀，有硬节感，压痛触痛明显，常以腓肠肌为甚。患者多为强迫屈曲状态，不敢活动而几乎呈瘫痪样。严重者咀嚼、吞咽及语言困难，呼吸和动眼均感疼痛，并感极度乏力。

重症者可并发心肌炎、脑膜脑炎及支气管肺炎。心肌炎者常有心音弱、心动过速、舒张早期奔马律，甚至血压降低或休克；ECG显示有ST段和T波改变及传导阻滞；可因心力衰竭突然死亡。脑膜脑炎可有头痛、脑膜刺激征、谵妄，甚至昏迷、抽搐、瘫痪等。合并肺炎可有咳嗽、肺部啰音、呼吸困难等；X线片有肺实质浸润及肺间阴影增大。

3.恢复期

病程1月左右，随着肌肉内包囊形成，急性期症状逐渐消退，但肌肉疼痛、乏力可持续数月。少数患者仍可并发心力衰竭与神经系统后遗症。

五、实验室检查

1.一般检查

幼虫移行期白细胞数高达10×10^9
～20×10^9
／L，嗜酸性粒细胞占20％～40％或更高。重症者可因免疫功能低下或伴细菌感染而嗜酸性粒细胞无明显增高。

2.血清学检查

血清肌酸磷酸激酶及醛缩酶活性均明显升高。

3.病原体检查

(1)直接镜检：病程10天后取腓肠肌等压片镜下可见梭形包囊和活动的幼虫。用1％胃蛋白酶和1％盐酸消化肌肉组织，离心后检查比压片法阳性率高。虽然肌肉活检准确，但阳性率仅50％，尤其病程早期及轻度感染者常为阴性。

(2)特异性抗原检测：血清ELISA阳性率高于间接荧光抗体试验(IFA)及乳胶凝集反应。

(3)特异性抗体检测：在病程早期仅IgM阳性，病程中IgM、IgG均阳性，后期或恢复期仅IgG抗体阳性。因IgG抗体阳性可能为隐性感染，故血清IgG抗体4倍以上增高才有意义。用大鼠肌肉含蛔虫包囊组织作为抗原片，以间接免疫过氧化酶染色试验也有较高特异性和敏感性。

(4)特异性核酸检测：近年有用PCR特异性扩增肌肉旋毛虫DNA进行动物试验性诊断的报道。

4.皮内试验常因抗原未标准化而既有假阳性又有假阴性，故临床意义不大。

六、诊断

1.流行病学资料

病前1～2周生食或半生食感染动物肉类及其制品，集体发病、吃剩的肉查见包囊有助于诊断。

2.临床表现

发热，眼眶水肿，肌肉疼痛等。

3.实验室检查

血嗜酸性粒细胞增高，ELISA及IFA试验特异性抗体阳性有参考价值；肌肉活检见包囊是确诊的依据。

七、鉴别诊断

早期应与食物中毒、菌痢、伤寒等感染性疾病相区别；肌肉疼痛剧烈者需与皮肌炎、风湿病相区别；此外还应与肾炎、肺炎等相鉴别。

八、预后

及时治疗者预后好，常于1～2个月恢复。重症并发心肌炎、脑膜脑炎者预后不良。

九、治疗

1.病原治疗

阿苯达唑疗效优于甲苯咪唑，为首选药物。因为阿苯达唑不仅可驱除肠内成虫、抑制雌虫产生幼虫，而且可杀死移行期幼虫。用法为20mg／kg·d，分2次口服，7天为一疗程。常于治疗开始2天后体温下降，4天后体温恢复正常，浮肿消失，肌痛减轻并渐消失。阿苯达唑不良反应少而轻，可有头昏及食欲减退等，少数于服药后第2～3天因虫体死亡而出现异蛋白反应，表现为体温升高(类赫氏反应)。苯咪唑类药物杀肠内脱囊期幼虫、成虫及移行期幼虫均优于成囊期幼虫，因此暴发流行时应早期治疗，疑似感染者也可预防性治疗。噻苯咪唑(Thiabendazol)因毒性大而极少在临床上应用。

2.一般治疗

急性期应卧床休息，重症者给予静脉输液，维持电解质平衡。

3.对症治疗

重症者在病原治疗同时可用肾上腺皮质激素减轻症状，并可防止类赫氏反应。一般每日用强的松龙30～60mg分2次服，疗程3～10天。注意心功能，预防、处理心力衰竭。

十、预防

1.加强卫生宣传

不食生或半生猪肉及其他动物肉类及其制品。

2.管理传染源

圈养猪，饲料加热，防猪感染；隔离治疗病猪。灭鼠，防鼠污染猪圈。

3.严格肉类检验

对屠宰场及私宰猪肉等进行严格检验，未经检验的肉类不得出售。

(王鲁文)

第十节  肠 绦 虫 病

肠绦虫病(intestinal taeniasis)是由寄生于人体小肠的各种绦虫所致的疾病。以猪带绦虫病(taeniasis suis)和牛带绦虫病(taeniasis bovis)最为常见，因进食含活囊尾蚴的猪肉或牛肉而感染。

一、病原学

在我国，肠绦虫病的病原体以猪带绦虫(Taenia solium)和牛带绦虫(Taenia saginata)最常见，其次是短膜壳绦虫(微小膜壳绦虫，Hymenolepis nana)及长膜壳绦虫(缩小膜壳绦虫，Hymenolepis diminute)，而阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)和犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)均很少见。肠绦虫为雌雄同体。人是猪带绦虫、牛带绦虫及短膜壳绦虫的终宿主。

猪带绦虫成虫寄生于人体小肠，头节深埋于肠黏膜内。妊娠节片(gravid proglottid)充满虫卵，虫卵和妊娠节片随粪便排出体外。猪吞食虫卵后，在十二指肠经消化液作用后24～72小时孵出六钩蚴(oncosphere)。六钩蚴钻破肠壁，进入血管或淋巴管，散布至全身各部位，主要在骨骼肌内，大约10周后发育为囊尾蚴(cysticercus)。人吃了含活囊尾蚴的猪肉(俗称“米猪肉”)。囊尾蚴进入小肠后头节外翻，固着于肠壁，经10～12周发育为成虫。

牛带绦虫的生活史与猪带绦虫相同。短膜壳绦虫不需要中间宿主即可完成生活史。虫卵从粪便排出时即有感染性，因而可直接在人与人之间传播。也可因肠逆蠕动导致虫卵返流入胃后再回到小肠，引起内源性自体感染。被吞入的虫卵发育为成熟虫体需2～4周。

猪带绦虫在人体内存活25年以上，牛带绦虫的寿命可达30～35年甚至60年以上。

二、流行病学

1.传染源

病人是猪带绦虫病和牛带绦虫病的惟一传染源，粪便中排出猪带绦虫或牛带绦虫卵，分别使猪或牛受感染而患囊尾蚴病(cysticercosis)。鼠是短膜壳绦虫的保虫宿主，鼠和人是短膜壳绦虫病的传染源。

2.传播途径

人吃生或未煮熟的含囊尾蚴的猪肉或牛肉而受感染，分别引起猪带绦虫病或牛带绦虫病。这除与饮食习惯有关外，还可因尝肉馅、生肉与熟食共用一砧板、炊具而造成熟食被污染。短膜壳绦虫病是因手或饮食被污染引起传播。

3.易感人群

人普遍易感。猪带绦虫病和牛带绦虫病以青壮年为多，男多于女。短膜壳绦虫病以儿童多见。

4.流行情况

贵州、西藏、四川、广西、新疆、宁夏等少数民族地区是牛带绦虫病主要流行区。东北、华北、河南、云南、内蒙古及上海等地以猪带绦虫病多见，多为散发；云南等有地方性流行，并有家庭聚集现象。短膜壳绦虫病以华北和东北地区为多见。

三、发病机制与病理改变

猪带绦虫和牛带绦虫均以头节上的小钩和(或)吸盘钩挂和(或)吸附在小肠黏膜上，引起局部损伤及亚急性炎症。多条绦虫寄生偶可导致不全肠梗阻。猪带绦虫对肠黏膜的损害较重，有穿过肠壁导致腹膜炎的病例报道。牛带绦虫还可在非正常部位引起病变，如因吸入呕吐的妊娠节片阻塞呼吸道，虫体进入中耳、胆管，以及虫体引起阑尾炎、脑膜炎等。短膜壳绦虫成虫可引起肠黏膜灶性出血、浅表溃疡；幼虫可引起微绒毛肿胀等。

四、临床表现

猪带绦虫病与牛带绦虫病潜伏期(自吞食囊尾蚴至粪便出现虫体节片或虫卵)一般为2～3个月。短膜壳绦虫病潜伏期为2～4周。猪带绦虫病与牛带绦虫病常无明显的临床症状，发现粪便中白色带状节片(proglottid)常为最初和惟一的表现。牛带绦虫的脱落节片蠕动能力较强，常从患者肛门自行脱出。部分病人有上腹部或脐周隐痛，少数患者有消化不良、恶心、腹泻或体重减轻，偶有失眠、头晕、神经过敏及磨牙等表现。猪带绦虫病患者同时患囊虫病者占2.3%～25%。短膜壳绦虫感染的临床症状较轻，重症感染者可有腹痛、腹泻、食欲减退及消瘦等表现。

五、诊断

有食生或未熟的猪肉、牛肉历史，随粪便排出白色带状节片即可作出临床诊断。虽然粪便中找到绦虫卵(taenial ovum)即可确诊，但猪带绦虫或牛带绦虫的虫卵检出率低。临床上常采用检查妊娠节片确诊绦虫病，并可鉴别绦虫的种类(见表7-9-3)。

表7-9-3　三种绦虫形态鉴别

六、治疗

肠绦虫病以驱虫治疗为主。

1.吡喹酮(Praziquantel，Pyquiton)

吡喹酮主要作用于绦虫颈部表皮，出现空泡继而破溃，可使虫体肌肉痉挛，有利于虫体随肠蠕动而从粪便排出。用法为驱猪带绦虫或牛带绦虫按15～20mg／kg，短膜壳绦虫按25mg／kg，顿服。不必导泻，疗效可达95％以上。吡喹酮的不良反应轻，偶有乏力、头昏、眩晕等，多于数日内自行消失。

2.甲苯咪唑

其为广谱驱虫药，肠道吸收很少，不良反应少。剂量为每日600mg，分2次服，疗程3天，疗效好。但动物试验有致畸作用，因此孕妇不宜使用。

3.硫双二氯酚(别丁，Bithionol)

该药驱绦迅速。成人3g空腹顿服，或空腹每小时服1g，连服3次，小儿按50～60mg/kg服。不需用泻剂。驱出绦虫的头节多被破坏而不易找到。可有轻微头昏、恶心、呕吐及腹泻等不良反应。

七、预防

1.管理传染源

重点包括普查普治病人；圈养猪牛、饲料不被人粪污染以防猪、牛感染。

2.切断传播途径

加强肉类检疫，严禁出售含囊尾蚴的肉类。囊尾蚴在-10℃储藏5天即可死亡。切实加强宣传，改变生食肉类的不良习惯。生熟饮食器具严格分开。有报道在猪带绦虫病地方性流行区，对人和猪用氯硝柳胺(灭绦灵，Niclosamide)进行化学预防取得明显效果。

(王鲁文)

第十一节  棘 球 蚴 病

棘球蚴病(echinococcosis)，俗称包虫病(hydatidosis)，是人感染棘球绦虫的幼虫所引起的疾病的统称。世界上寄生人体的棘球绦虫的幼虫共有4种。其成虫为细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、多房棘球绦虫(E.multilocularis)、伏氏棘球绦虫(E.vogeli)与少节棘球绦虫(E.oligarthrus)。在我国流行的人体包虫病有两种：一种是由细粒棘球绦虫的幼虫引起的细粒棘球蚴病，又称囊型包虫病；另一种是由多房棘球绦虫的幼虫引起的泡球蚴病，又称为泡型包虫病。

一、细粒棘球蚴病(echinococosis granulosus)(囊型包虫病)

囊型包虫病(cystic hydatidosis)是人体感染细粒棘球绦虫的幼虫所致的疾病。狗是其终宿主，羊、牛是其中间宿主，故本病流行于畜牧区，人因误食虫卵也可成为其中间宿主，发生包虫病。包虫囊肿在肝脏内最多见，肺部次之，脑、骨髓等其他脏器偶尔也被侵犯。

(一)病原学

细粒棘球绦虫是各种绦虫中体积最为细小者，寄生在狗的小肠内，虫体长2.5～6mm，由头节、颈部、未成熟节片、成熟节片与妊娠节片各一个组成。头节呈梨形，有顶突与4个吸盘。顶突上有2圈小钩，共28～50个。妊娠节片等于体长的一半，其子宫内充满虫卵(500～800个)，在肠内或肠外破裂后释出虫卵。

虫卵呈圆形，棕黄色，有双层胚膜，内有辐射纹，含六钩蚴，其形态与牛肉绦虫和猪肉绦虫虫卵相似，不易区别。虫卵对外界抵抗力较强，在室温水中存活7～16天，干燥环境中可存活11～12天，0℃时可存活116天。在蔬菜与水果中不易被化学杀虫剂杀死。煮沸与直射阳光(50℃)1小时对虫卵有致死作用。

虫卵不断随狗粪排出体外，污染其皮、毛、牧场、畜舍、蔬菜、土壤、水源等。虫卵被羊或其他中间宿主吞食后，经消化液作用，在十二指肠内孵化，六钩蚴侵入肠壁末梢静脉，经静脉血流，侵入肝脏与其他内脏器官，形成包虫囊。包虫囊被狗吞食，其中的头节在狗小肠内经3～10周发育为成虫。

细粒棘球蚴呈囊状。囊壁分外面的角皮层和内面的生发膜(胚层)。囊内有无色透明液，其中含少量蛋白质，成分与脑脊液相似。角皮层为白色半透明膜，由生发膜细胞的分泌物组成，有保护生发膜的作用。生发膜为虫体本身，具有显著繁殖能力，可向内芽生，形成生发囊(育囊)与原头蚴。生发囊有蒂与生发膜相连接，在其囊壁内面生发膜又形成许多原头蚴。原头蚴从囊壁破入囊液中，称为囊砂，为肉眼可见的白色细小颗粒。子囊系脱落的生发囊、游离在囊液中。子囊的结构与母囊相同，又可形成生发囊(孙囊)。如此祖孙3代同时存在于1个包囊内。在较老的包虫囊中可有数百个子囊与数以万计的原头蚴。生发膜偶尔亦可向外生长为外生囊，位于角皮层与宿主包膜之间。有的包虫囊不产生子囊，甚至不产生原头蚴，称为不育囊。包虫囊大多数为单房性，呈多房性蜂窝状者为泡球蚴，系另一种。

细粒棘球绦虫的终宿主与中间宿主的范围很广。在我国主要是狗与羊之间的家畜生活循环。成虫在狗小肠中寄生5～20个月或更久。除上述家畜间生活循环外，还存在以狼、狐等为终宿主以及野生有蹄动物为中间宿主的生活循环，故本病也是一种自然疫源性疾病。

(二)流行病学

本病是一种人畜共患的疾病。在全世界分布甚广，主要流行于高原和气候寒冷的牧区与半牧区。我国以新疆、甘肃、宁夏、青海、内蒙、西藏、四川西北部、陕西为多见；河北与东北等省亦有散发病例。

本病是动物源性疾病(zoonosis)。包虫病不仅危害人体健康，家畜如绵羊等感染率很高，严重者使肉、毛、油、乳等畜产品减产，造成畜牧经济的巨大损失，因此本病具有重要的医学和兽医学意义。

1.传染源

狗是细粒棘球绦虫最适宜的终宿主和主要传染源。在流行区，狗的感染率一般为30％～50％。此外，猪肠内也发现本虫感染。至于狼、狐等则主要是野生动物中间的传染源。狗由于吞食绵羊等含包虫囊的内脏，感染常很严重，肠内寄生虫数可达数百至数千条，其妊娠节片具有活动能力，可爬在皮毛上，并引起肛门发痒。当狗舐咬时把节片压碎，粪便中虫卵常污染全身皮毛，故与其密切接触，更易遭到感染。

2.传播途径

直接感染是由于人与狗密切接触，其皮毛上虫卵污染手指后经口感染。如狗粪中虫卵污染蔬菜或水源，尤其人畜共饮同一水源，也可造成间接感染。在干旱多风地区，虫卵随风飘扬，也有经呼吸道感染的可能。

在畜牧地区，绵羊是主要的中间宿主，犬-羊循环株是最主要的病原。绵羊感染率一般为50％，重者达90％～100％。羊群在放牧过程中，常需养狗防狼。狗粪中虫卵污染牧草或羊饲料，以病羊内脏喂狗，使羊和狗相互感染而完成家畜间生活循环。青海、甘肃、陕西、西藏、四川等地的牦牛感染率也很高。此外，其他家畜如猪、山羊、黄牛和骆驼等以及啮齿动物如高原鼠兔(黑唇鼠兔)也是囊型包虫病的自然中间宿主。此外，在我国西北畜牧地区，羊和狗常集居一起，羊的皮毛可染有虫卵，也可成为传播媒介。

3.人群易感性

人遭感染主要与环境卫生以及不良卫生习惯有关。患者以农民与牧民为多，少数民族较汉族为多。大多数在儿童期感染，至青壮年期才出现明显症状。男女发病率无明显差别。

(三)发病机制与病理改变

细粒棘球绦虫的虫卵从口进入后，经胃肠消化液的作用，孵出六钩蚴。侵入组织的部分六钩蚴被局部细胞包围而消灭，部分仍存活而发育。六钩蚴首先随门静脉血流侵入肝脏，大多数在肝内形成包虫囊；少数六钩蚴通过肝脏血窦、肝静脉、右心侵入肺脏；通过肺微血管、左心进入系统循环者可波及全身各器官，故包虫可寄生于人体任何部位。据甘肃省人民医院426例与国内综合报告895例分析，包虫囊在体内分布为：肝75％～78％；肺8.5％～14.5％；脑0.2％～0.3％；脾1.3％～2.7％；肾0.3％～0.4％；骨骼0.2％～0.9％；女性盆腔1.9％～3.3％。小儿包虫囊体内的分布与成人有差别，脑包虫病占3.5％～4.3％。肺包虫囊发生率也较高。六钩蚴在肝脏内沉着后第4天发育至40μm直径大小，并开始出现囊腔；第3周可见囊泡，直径达250μm；第5个月达1cm，并分化为角皮层与生发膜。此后生长速度约每月1mm，或每年1 cm。包虫囊一般达10 cm才出现症状；达20 cm时出现囊性包块。肺包虫囊生长速度较快，一年可增长4～6cm。

包虫囊肿分内外两囊，内囊即包虫囊，外囊为宿主的纤维包膜，两者之间仅有轻度粘连。肝包虫囊一般为大囊肿。囊液达数百至数千毫升。包虫囊可因机械性或化学性(胆汁)损伤或衰老而退化，此时外囊逐渐增厚，并可发生钙化。成人患者90％以上的肝包虫囊含子囊，而儿童90％以上不含子囊，主要与虫龄有关。

包虫病的病理改变主要因囊肿占位性生长压迫邻近器官所引起。肝包虫囊逐渐增长时，肝内胆小管受压迫，并被包入外囊壁中，有时胆小管因压迫性坏死破入囊腔，使子囊与囊液染成黄色，并易引起继发性细菌感染。肺包虫囊大多不含子囊，亦可破入支气管，角皮层旋转收缩，使内面向外翻出，偶尔使生发层与头节及囊液一起被咳出，亦易并发细菌感染。如果包虫囊破入细支气管，由于空气进入内外囊之间，则可呈新月状气带。如果包虫囊大量囊液与头节破入体腔(腹腔与胸腔)可引起过敏性休克与继发性包虫囊肿。

(四)临床表现

囊型棘球蚴病的潜伏期冗长，从感染至发病为10～20年或更久。临床表现视其寄生部位、囊肿大小与有无并发症而异。病程早期无自觉症状，患者健康情况良好。

1.肝囊型包虫病

该型最为常见，多位于右叶(80％～85％)，常接近肝脏表面，故主要症状是右上腹或上腹部无痛性肿块，表面光滑，质地较坚。极少数病人(2％～3％)叩诊时可触到包虫震颤，因子囊互相撞击引起囊壁震动所致。巨大肝右叶包虫囊患者的肝脏左叶常有代偿性肿大。左叶包虫囊的体征出现较早且较显著。肝脏右叶顶部的包虫囊向上生长引起膈肌升高，使运动受限。肝包虫囊向下生长，位于肝门附近偶可压迫胆总管引起黄疸，或压迫门静脉引起门脉高压症；脾肿大、食管下段静脉曲张或腹水，但较少见。肝包虫病主要并发症有感染(16.2％～26.9％)和破裂(4.3％～11.5％)，二者常互为因果。①细菌感染大多来自胆管，也可因外伤或穿刺引起。临床上有发热，肝区疼痛，白细胞与中性粒细胞增多、酷似肝脓肿。但由于外囊囊壁较厚，细菌与毒素不易吸收入血，故毒血症症状较轻。肝右叶顶部包虫囊感染，除膈肌抬高、运动受阻外，也可引起反应性胸膜炎与积液。②肝包虫囊穿破是常见而严重的并发症。包虫囊内张力甚高，诊断性穿刺无不引起囊液外溢。包虫囊破裂也可因外伤引起。大量囊液破入腹腔或胸腔可引起过敏性休克，并使囊液中头节播散移植至腹腔或胸腔内产生多发性继发包虫囊肿。

2.肺囊型包虫病

此型以右肺(2／3)较左肺多，下中叶较上叶多。早期肺包虫囊较小，患者无自觉症状，常在胸部X线透视时发现。肺包虫囊逐渐长大则可引起胸痛、咳嗽、痰血等症状。胸痛为持续性隐痛。痰中带血亦较常见(约1／3)，偶尔包虫囊肿破裂时可发生大咯血。约1／3患者包虫囊穿破至支气管。穿破时患者突然发生阵发性呛咳，呼吸困难，咯出大量水样囊液与粉皮状角皮膜以及咯血，偶尔因大量囊液溢出与堵塞引起窒息。并发感染时，患者有发热、咳脓痰等症状。

3.脑囊型包虫病

此型发病率在1％左右，多见于儿童，以顶叶为常见，大多伴有肝与肺包虫病。临床症状为头痛、视神经乳头水肿等颅内高压征，常有癫痫发作。脑电图可见局限性慢波。颅脑CT扫描可见大的囊肿阴影，有定位与定性诊断价值。

其他器官的囊型包虫病如脾、肾、骨等主要表现为占位性囊肿引起的压迫症状，大多伴有肝或肺包虫病的症状。

(五)实验室检查

1.血象

白细胞计数大多正常。嗜酸性粒细胞轻度增高。

2.影像学检查

(1)超声检查：B型超声检查具有简便、快速、无损伤的优点，可见肝内边缘清晰的圆形囊肿，可测定其部位、大小与数目，有时可见母囊中子囊与囊中头节光点。

(2)X线检查：肺包虫囊患者X线胸片可见大小不一，孤立或多个圆形或椭圆形、边缘清晰、均质的阴影。

(3)X线计算机体层扫描(CT)：肝与肺囊型包虫病可见边缘光滑均质的囊性阴影。

3.免疫学检查

(1)皮内试验：用人或羊包虫囊液抗原0.1～0.2ml皮内注射，15分钟后局部丘疹明显增大，周围红晕，可有伪足出现(即刻反应)；12～24小时后继以皮下红肿与硬结(延迟反应)。该试验操作简便、快速，但可有假阴性与假阳性反应，阳性率达70％～95％，与结核病、囊虫病与肺吸虫病可有交叉反应。

(2)血清免疫学试验：包括琼脂扩散、对流免疫电泳、间接血凝与酶联免疫吸附试验(ELISA)、酶联免疫印渍试验(EITB)等，其中以ELISA与EITB的灵敏度与特异性较高，可检出血清中抗体水平低的患者。上述各种血清免疫学试验的阳性率以肝包虫较肺包虫病高；包虫囊破裂者较完整者高；多发性包虫囊患者较单个者高，但与囊虫病可呈交叉反应。

(六)诊断

凡在流行区有与狗密切接触史，包虫皮内试验与血清免疫学试验阳性者提示寄生虫病有包虫感染。肝脏B超与CT扫描发现有囊肿有助于诊断，但需与非寄生虫性囊肿如先天性肝囊肿、肝血管瘤等相鉴别。肺包虫囊破入支气管，患者咳出粉皮样物质，显微镜下查到粉皮样膜状物、头节或小钩可确定诊断。

(七)治疗

巨大的肝囊型包虫病应手术摘除。手术前后应服用阿苯达唑治疗，以杀死原头蚴，可防止播散与复发。手术时先抽尽囊液，切开囊腔取尽子囊，并将内囊摘除。手术时不宜注射甲醛溶液，因为有并发硬化性胆管炎的可能。肺包虫囊亦采用内囊摘除术，如果囊肿较大，并发支气管扩张等可做肺叶切除术。肝与肺包虫囊手术时均应防止囊液大量外漏，以免产生过敏性休克。

药物治疗：阿苯达唑可杀死原头蚴，并可破坏生发层。本药对不能手术治疗的病人有一定疗效，其主要适应证为：①播散性继发腹膜与胸膜多发性包虫囊肿；②多器官(肝、肺、脑等)或同一器官多发性包虫囊患者；③肺或肝包虫囊患者手术后复发不能耐受或拒绝再次手术者，阿苯达唑治疗囊型包虫病的效果受多种因素的影响，尤其与包虫囊肿大小、囊壁厚薄有密切关系，对病程短、早期、小的壁薄的包虫囊的效果较好。因此，防治包虫病应强调流行区人群采用肝B超普查，发现早期病人，及时治疗，可能减少或避免外科手术。阿苯达唑的最佳治疗剂量与疗程有待探索。一般采用每日20mg／kg，分 2次服用。治疗期限应根据包虫囊肿大小(B超扫描随访)，以连续服用1年或1年以上为宜。本药副作用少而轻。长期服用对肝、肾、心与造血器官均未见显著损害，偶有引起可逆性白细胞减少与一过性血清丙氨酸转氨酶升高。该药的动物实验证明有胚胎毒与致畸作用，故孕妇禁忌。

(八)预防

改善环境卫生，培养良好卫生习惯，饭前洗手。食物应煮熟，不饮生水、生奶，不吃生菜。避免与狗密切接触，对儿童尤为重要。

1.卫生宣传教育

宣传包虫病对人畜的严重危害性、感染方式以及其防治措施等。

2.控制传染源

广泛宣传养狗的危害性。因为狗不仅可以传播包虫病，还可传染狂犬病、黑热病、弓形蛔虫病等。野狗应予捕杀。必须留养的狗如牧羊狗、警犬等应予登记，定期检疫。在包虫病流行区，狗应定期服驱虫药如吡喹酮5 mg／kg，一次顿服。每6周一次。狗粪也应作无害化处理。

3.做好家畜放牧与饲养

狗舍应与羊圈分开。重视饲料卫生与畜舍清洁。推行四季轮流划区放牧，可减少感染。人畜应分塘用水，防止水源污染。

4.严格执行兽医卫生监督

加强肉类检验制度，把病羊学内脏深埋或烧毁，或者经煮熟后再做牧羊狗的饲料。在任何情况下不要将病羊生内脏喂给狗吃。

二、泡型棘球蚴病(alveolar echinococcosis)(泡型包虫病)

泡型包虫病(alveolar hydatid disease)是多房棘球绦虫的幼虫泡型棘球蚴(泡球蚴)寄生人体所致的疾病。从生物学、流行病学、病理学和临床表现等方面，泡型与囊型包虫病均有显著不同。

(一)病原学

1.形态

多房棘球绦虫较细粒棘球绦虫略小。成虫长1.3～3.0 mm，宽0.28～0.51mm。节片4～5个。头节有吸盘4个。顶突上有两圈小钩，共29～40个，大小不一。卵巢分2叶，位于节片后半中部。子宫弯曲，末端膨大为袋状，或球形，不分侧支，与细粒棘球绦虫妊娠节片内子宫有12～15个分支不同，妊娠体节含虫卵，平均为300个。成熟节片中睾丸数15～30个，较细粒棘球绦虫的睾丸数(35～65个)少。生殖孔均在中横线前的侧线，多为不规则交错开口，也可见一侧性开口。

泡球蚴：呈球形，为聚集成群的小囊泡，大小形状不一。囊壁分为内层的生发膜与外层的匀质层，生发膜富含细胞，增生活跃，产生胚芽与原头节。匀质层内无细胞，不含角蛋白，故与细粒棘球蚴角皮层不同。囊腔内含粘稠胶质样液体，并有许多原头节。但人是其非适宜宿主，故泡球蚴囊腔内通常不含原头节。

虫卵：圆形或略呈椭圆形，黄色，胚膜呈放射状条纹，内含六钩蚴，与其他绦虫卵不易鉴别。

2.生活史

本虫在自然界以狐、野狗、狼等为终宿主，被其捕食的啮齿动物如田鼠等为中间宿主。多房棘球绦虫寄生在终宿主小肠内，妊娠节片与虫卵随粪便排出。啮齿动物吞食其虫卵而感染。人亦因误食含虫卵的蔬菜或生水而感染。虫卵在小肠内孵六钩蚴，后者通过血运侵入肝脏，发育为泡球蚴。在本病流行区，受感染的鼠类被狐或野狗等捕食，泡球蚴囊腔中原头节在小肠内发育为成虫。

(二)流行病学

地理分布遍及北美、欧、亚三大洲的北半球高纬度的寒冷地区或冻土地带，包括北美阿拉斯加、日本北海道、俄罗斯西伯利亚、欧洲的德国、法国、瑞士、奥地利、土耳其、希腊、保加利亚、波兰等，以及中东的伊拉克、伊朗等地中海沿岸各国。国内分布：西北的新疆、甘肃、宁夏、青海以及西南的四川甘孜藏族自治州与西藏等。其中四川石渠县、宁夏西吉县与甘肃彰县为本病高发流行区。

1.传染源

视各流行区的终宿主而异。在北美阿拉斯加、俄罗斯西伯利亚以及我国宁夏，以红狐为主；四川甘孜州主要是野狗，其感染率高达24.4％。

2.传播途径

传播途径分为直接与间接两种感染方式：①直接感染：通过接触狐或野狗，或剥狐的皮毛，摄入虫卵而感染。狩猎人员易受感染。②间接感染：虫卵污染土壤、植物、蔬菜、水源等，人通过以上媒介，误食后感染。多房棘球绦虫卵在外界环境中抵抗力很强，不易被杀死。狐、野狗、狼、猫等则因捕食鼠类而感染。在自然界中存在狐或野狗-鼠间野生生活循环，故本病也是一种自然疫源性人兽共患的疾病。

3.人群易感性

男女比率不一，一般男多于女，但也有女多于男(甘肃彰县)。发病时患者平均年龄不一。国外以老年者为多。四川甘孜州为40岁左右，职业以农牧民为多。少数民族如藏族、彝族等较汉族患者为多。

(三)发病机制与病理改变

本病原发病变位于肝脏，可通过血运等途径播散至肺、脑等器官产生继发性或转移性病变。肝脏的病理变化可分为巨块型、结节型与混合型，以前者为主。巨块型病变呈浅黄色或灰白色，表面不平，可见许多密集的小囊泡，质硬，无包膜，与周围肝组织界线不清。切面常可见中央坏死，呈虫蛀状，内有空腔。虫体内有钙化灶，故刀切时有砂粒样感。泡球蚴由无数小囊泡组成，囊泡间有大量纤维组织间隔，酷似蜂窝状。囊腔内含粘稠胶状物质。虫体中央常因缺血坏死，崩解液化，形成空腔。腔壁高低不平，犹如钟乳岩或溶岩状，腔径大小不一，单凭肉眼观察，不易与肝癌鉴别。

显微镜下，在泡球蚴组织中可见无数密集小囊泡，大小形状不一。在人体病理标本中可见囊泡由生发膜与匀质层组成，但囊腔中原头节罕见。虫体周围有肉芽肿反应：纤维组织增生、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与浆细胞浸润，并常有异物巨细胞等，形成泡球蚴结节。

增殖方式：泡球蚴以外殖性芽生繁殖为主，母囊的生发膜通过匀质层向外突出，芽生增殖，产生新囊泡，即子囊泡与孙囊泡等无限制增殖，破坏肝实质。囊泡也可向囊腔内增殖，呈棘状突出，延伸至囊泡对壁，形成隔膜性增殖。

转移途径：泡球蚴类似恶性肿瘤，可从肝脏转移或扩张至其他器官：①浸润性扩张：泡球蚴在肝内缓慢地无限制生长，可波及肝门，向上侵犯膈肌，破入胸腔，或向后侵犯下腔静脉；②血运播散：泡球蚴增殖芽部分脱落后，经门静脉分支在肝实质内扩散，形成多发性结节。若侵入肝静脉分支，则随体循环血流播散至远处器官，其中以肺与脑居多。肺转移率约为20％，为双侧性，以有下肺为多。脑转移约占5％；③淋巴转站：至肝门与腹膜后淋巴结。

(四)临床表现

潜伏期很长，从感染至发病一般在20年或20以上。泡球蚴病病程长，具隐袭进行性特点。早期无临床症状，仅在肝脏B型超声波普查时发现。

1.肝泡球蚴病

患者就诊时主要症状为上腹隐痛或(与)肿块。根据临床表现可分为：①单纯肝肿大型：临床症状视病变部位与大小而异。肝右叶顶部为好发部位，肝脏背后内侧向上肿大，抬高膈肌，有时肝脏肋下未能扪及。腹痛可放射至右肩背部。病变位于肝左叶者，病程早期即出现上腹肿块，易于发现。患者一般情况视病程长短、肝内病变范围大小而异。轻者一般情况尚好，重者肝脏整叶或两叶均有广泛病变，患者有乏力、消瘦等全身症状；②梗阻性黄疸型：泡球蚴病变累及肝门，压迫胆总管引起梗阻性黄疸。黄疸为进行性，常伴有皮肤瘙痒、食欲减退等消化道症状；③巨肝结节型，或称为类肝癌型。主要表现为上腹部肿块，局部隆起。肝左右叶均极度肿大，分别在肋缘下与剑突下10cm左右，质硬，表面可扪及多个大小不等结节。肝脏B超与CT扫描检查可见肝整叶大部被破坏，而另一叶呈显著代偿性增大，后者质地较软。

2.肺泡球蚴病

肺部病变可由肝右叶病变侵蚀横膈后至肺，或因血运转移引起。临床症状以小量咯血为主。胸部X线检查可见双肺有大小不等结节性病灶，0.5～1.5cm大小，以中下部为多。少数患者并发胸腔小量积液。

3.脑泡球蚴病

主要临床症状为局限性癫痫或偏瘫，但视病变部位而异。颅脑CT扫描可见颞叶或(和)枕叶蜂窝状低密度病灶。脑型患者均伴有明显肝与肺泡球蚴病。

(五)实验室检查

血象中嗜酸性粒细胞轻度增多。肝功能试验大多正常，仅少数晚期患者由于肝广泛病变，血清丙氨酸转氨酶(ALT)与碱性磷酸酶增高，白蛋白降低，球蛋白升高，白／球蛋白比率≤1。

包虫皮内试验大多阳性。少数皮试阴性者，血清包虫ELISA大多阳性。

肝脏B超检查：均可显示肝内不匀质肿块，内部结构紊乱，边缘不规则。巨块中心呈坏死液化暗区，并有斑点状强回声钙化灶。

肝脏CT扫描：可见轮廓不规则不匀质低密度区，无明显界线，其中心常见坏死腔与丛点状钙化灶。大的坏死腔的腔壁高低不平，与包虫囊不同，称为假囊型泡球蚴病。

(六)诊断和鉴别诊断

1.诊断

诊断依据：①流行病学史：患者来自流行区，或在疫区长期居住，与狗、狐等有密切接触史，或捕杀狐，剥其皮毛的狩猎人员；②临床症状：肝脏肿大与隐痛；腹部有肿块，质硬，表面有结节，经B超或CT检查有界线不清的实质性病变，对诊断有重要参考价值；③免疫学试验：包虫皮内试验大多阳性，而且常呈强阳性反应；偶有皮试阴性者，血清ELISA与间接血凝试验呈阳性反应。但应当指出，包虫血清学试验常与囊虫病呈交叉反应。国外采用Em2抗原以及Em18抗原检测血中抗体试验，其特异性与敏感性均较高，交叉反应少，可用于鉴别泡型与囊型包虫病。

2.鉴别诊断

泡球蚴病需与下列疾病鉴别：①原发性肝癌：肝泡球蚴病在非流行区常被误诊为肝癌，即使在手术探查时单凭肉眼观察，也不易鉴别。原发性肝癌病程短，病情恶化快，血清甲胎蛋白试验阳性。肝泡球蚴病的诊断，流行病学史十分重要。包虫皮内试验简单易行，结合B超与CT扫描影像学特点，可资鉴别。②囊型包虫病：在国内某些流行区如四川甘孜自治州，囊型与泡型包虫病混合存在。囊型包虫病的症状为腹部无痛性肿块，而泡型包虫病患者大多有腹部隐痛，肝脏质硬，表面不平，有结节，B超与CT影像显著不同，易于区别。

(七)预后

泡球蚴病患者如果未予治疗，则是一种威胁生命的寄生虫病，又称恶性包虫病。根据美国阿拉斯加与日本北海道的报告，5年内病死率为70％；10年内高达93％。病程晚期出现深度黄疸、门静脉高压引起脾肿大与腹水、恶病质、肝功能衰竭、脑部转移等均为预后不良之兆，成为死亡的原因。近年来，采用阿苯达唑治疗后，预后大为改观，可达到显著好转的效果，不少早期患者可被治愈。

(八)治疗

泡球蚴病过去一直采取手术切除治疗，但大多数患者出现症状就医时，往往已是晚期，不能手术切除；即使进行肝部分或半叶切除，术后复发率也很高。

20世纪70年代末期，甲苯咪唑首先用于治疗本病，取得一定效果。但即使治疗期限长达43年，在治疗后1～6年内复查，复发率为37％。效果仍不满意。

阿苯达唑(丙硫苯咪唑)治疗泡球蚴病的效果优于甲苯咪唑。其剂量为每日20mg／kg，分2次口服。体重以60kg为限。治疗期限根据肝脏病变范围大小，为3～5年。采用阿苯达唑长期连续治疗，临床效果显著，梗阻性黄疸与咯血于治疗开始后1～2个月内消失。脑型偏瘫患者经长期治疗后也好转恢复。治疗后复查时，所有患者腹部隐痛消失，一般情况显著改善。肝脏CT扫描显示肝内病变钙化现象十分显著，尤其病变周界出现环形钙化。患者对阿苯达唑长期连续治疗的耐受性良好，副作用轻而少。仅少数患者开始服药时有头昏、乏力等轻微反应，继续服药后自行缓解。个别患者出现显著脱发，停药后可自行恢复。疗程中可有血清ALT活性暂时性升高，可能与肝内虫体死亡引起炎症反应有关，并不一定是药本身所致。疗程中应每3个月检查血象与肝功能试验，注意有无白细胞减少与药物性肝损害的毒副作用。

(九)预防

预防与囊型包虫病相同，主要是饮食卫生和加强狗的管理。教育流行区居民避免与狗和狐密切接触。剥制狐皮时做好个人防护。对自然界野生动物的控制尚无法实现。

(王鲁文)

第十二节  蠕虫蚴移行症

蠕虫蚴移行症(larva migrans)是指一些动物寄生蠕虫的幼虫在人体皮肤及各种器官中移行、寄生所引起的传染病。这些蠕虫蚴在人体内发育受阻，多不能发育为成虫，即使偶可发育为成虫亦无繁殖能力。在其移行的过程中，使被侵犯的组织产生特殊的局部病变，并有全身症状出现。被寄生的宿主常有比较明显而持久的、以嗜酸性粒细胞增多、发热、高球蛋白血症等为主的变态反应现象。肝、肺、脑、眼、肠等有关器官可造成肉芽肿性损害。根据动物寄生性蠕虫蚴侵入人体组织部位病变所引起的不同临床表现，大体上可把蠕虫蚴移行症分为两大类：皮肤蠕虫蚴移行症(cutaneous larva migrans，CLM)和内脏蠕虫蚴移行症(visceral larva migrans，VLM)。

一、病原学

1.皮肤蠕虫蚴移行症的病原

动物蠕虫蚴主要侵入人体的皮肤并长期在皮肤组织中移行，所表现的症状也以皮肤损害为主。局部皮肤可出现缓慢地弯曲前进的线状红色疹，称匐行疹(creeping eruption)。以巴西钩口线虫蚴为常见，犬钩虫线虫、狭头弯口线虫、羊仰口线虫(Bunostomum phlebotomum)及牛仰口线虫(B.trigonocephalum)等动物钩虫蚴也可引起皮肤蠕虫蚴移行症。

引起皮肤蠕虫蚴移行症的病原体大多经皮肤感染，亦可经口吞食感染，幼虫移行到皮肤或皮下组织等处引起损害，如棘颚口线虫、重翼属吸虫及曼氏迭宫绦虫等。后一种情况往往同时发生内脏蠕虫蚴移行症。

能引起皮肤蠕虫蚴移行症的病原种类甚多，包括狭头弯口线虫(Uncinaria stenocephala)、牛仰口线虫(Bunostomum phlebotomum)、羊仰口线虫(B.trigonocephalum)、管形钩口线虫(Ancylostoma tubaeforme)、粪类圆线虫(Strongyloides sp)、重翼吸虫(Alaria sp)、巴西钩口线虫(Ancylostoma braziliense)、犬钩口线虫(A.caninum)、棘颚口线虫(Gnathostoma spinigerum)、鸟毕吸虫(Ornithobilharzia sp)、小毕吸虫(Bilharzialle sp)、毛毕吸虫(Trichobilharzia sp)、巨毕吸虫(Gigantobilharzia sp)、东毕吸虫(Orientobilharzia sp)等。这些蠕虫蚴在人体内的寄生情况，如表7-9-4所示。

表7-9-4　引起皮肤蠕虫蚴移行症的病原体

2.内脏蠕虫蚴移行症的病原

病原主要是经口感染某些动物寄生虫，在小肠孵出的蠕虫蚴入侵某些脏器并在其中移行而引起局部组织的损害及全身症状。其中以犬弓蛔虫(Toxocara canis)为代表，这是最初在人体内被确认的病原体。此外，猫弓蛔虫(T.cati)、狮弓蛔虫(Toxascaris leonima)及小兔唇蛔虫(Lagochilascaris minor)等动物蛔虫的幼虫也可引起内脏蠕虫蚴移行症。

动物钩虫，如犬钩口线虫的幼虫，可侵入所有哺乳类动物，甚至蟑螂。在这些作为其转续宿主的动物(如小鼠)体内，幼虫可较长期地保持在肌肉组织中，当被宿主犬、猫等吞食后，便可继续发育为成虫。此种幼虫侵入人体除可引起匐行疹外，还曾在眼结膜下见到。有人认为由某些钩虫引起的皮肤蠕虫蚴移行症，皮肤症状可以消退，但这并不意味着幼虫已死亡，而是移行入深部组织，特别是进入肺脏引起内脏蠕虫蚴移行症。患者可出现肺部症状、嗜酸性粒细胞增多及在痰中可发现幼虫。

棘颚回线虫能引起典型的内脏蠕虫蚴移行症，游走明显，临床表现多样而复杂，可在人体内生活十余年。在亚洲地区，特别是日本和泰国，本病较为多见。我国也曾报告多例。人因吞食了中间宿主或转续宿主中的幼虫而被感染。

异尖类线虫已有30个属，其中能引起蠕虫蚴移行症的常见虫种是异尖属的海异尖线虫(Anisakis marina)以及Phocanema、Terranova、Thynnascaris和 Contracaecum等属虫种的幼虫。这些虫种的第三期幼虫寄生于多种海鱼的体内，人因误食了鱼体中的此类线虫幼虫而患内脏蠕虫蚴移行症。幼虫钻入肠壁甚至在胸外组织中寄生并引起明显症状。幼虫可发育为第四期幼虫，但不能发育为成虫，而且在寄生部位移行不明显。

广州管圆线虫幼虫引起的内脏蠕虫蚴移行症主要表现为嗜酸性脑膜脑炎。幼虫存在于脑、脊髓及眼前房等组织中，导致严重疾病。人因食用了未煮熟的陆生或水生螺类(或舌蝓)或转续宿主，如淡水虾、蟹、喇蛄等甲壳动物及蛙、蟾蜍等中间宿主而被感染。广州管圆线虫蚴引起的内脏蠕虫蚴移行症主要见于我国、东南亚及太平洋岛屿。在中美洲尚有人体肠道嗜酸性肉芽肿的病例，已鉴定其病原体是哥斯达黎加管圆线虫(A.costaricensis)，其终宿主也是鼠类。

斯氏狸殖吸虫在我国分布甚广，本病以童虫在体内各脏器间游走为主要特点。吸虫中尚有由重翼吸虫的幼虫可引起眼部及肺部等组织病变。从中间宿主螺类中逸出的叉尾蚴钻入蝌蚪体内发育为中尾蚴，当蝌蚪成为蛙时，中尾蚴并不发育，可转入小哺乳动物体寄生，后者为其转续宿主。这些含中尾蚴的动物一旦被犬猫等终宿主吞食后，中尾蚴便可发育为成虫。人若感染中尾蚴，也像蛙及小哺乳动物等转续宿主那样，中尾蚴游离在组织中而不发育。

曼氏迭宫绦虫的裂头蚴，也与斯氏狸殖吸虫和棘颚口线虫的幼虫一样，具有较强的游走性，不仅引起皮肤蠕虫蚴移行症，亦可引起内脏蠕虫蚴移行症。已有不少病例被认为是因饮用含原尾蚴的剑水蚤的生水，或因生食含裂头蚴的转续宿主(鸟类、兽类)或第二中间宿主(蛙、蛇)而被感染的。裂头蚴可在人体的许多器官组织中发现，但在体表较为多见。本病在我国分布广泛，南方各省，特别是东南沿海一带已有较多裂头蚴病(spargfanosis)的病例报道。引起内脏蠕虫蚴移行症的各种病原体情况如表7-9-5所示。

表7-9-5　引起内脏蠕虫蚴移行症的病原寄生虫

二、发病机制

某些寄生虫的幼虫在中间宿主体内发育为感染期幼虫，感染期幼虫如进入适宜的宿主体内便进一步发育为成虫；但如进入某些非适宜的宿主体内则不能进一步发育而处于停滞发育状态。这种滞育状态的虫体若一旦有机会转入适宜的宿主体内，又可进一步发育为成虫。故这种滞育状态的幼虫可称为等待期(waiting stage)幼虫，而含有滞育状态幼虫寄生的非适宜宿主可称为转续宿主(paratenic host)或等待宿主(waiting host)。这种寄生现象称转续寄生(paratenesis)。通过转续宿主传播寄生虫病的方式称转续传播(paratenic transfer)，这是某些寄生虫病的另一种感染途径。人若偶然吃了含有活的感染期幼虫的动物后，幼虫在人体内与在猪、鼠等动物体内的寄生情况相似，不能发育为成虫，但可在人体内长期移行，造成损害，出现蠕虫蚴移行症。

三、临床表现

由于引起蠕虫蚴移行症的病原体涉及多种蠕虫，其对人体的感染方式、所致的损害部位等不尽相同，因此临床表现呈多样性。

1.皮肤蠕虫蚴移行症的主要临床表现

巴西钩口线虫的丝状蚴钻入人体皮肤后，造成皮肤损害，初为红斑，以后迅速演变成线状隆起和疮疹，有轻度水肿。由于幼虫的移动和组织反应引起强烈痒感；因抓痒等而继发细菌性感染，可伴有淋巴结肿大、发热、食欲减退以及荨麻疹等全身症状。同时伴有嗜酸性粒细胞增多及血中IgE水平增高。病程可持续数周。虫体穿过的部位，炎症逐渐消退，并干燥结痂而愈。皮肤病变多见于常与泥土接触的部位，如手、足。另外，臀、臂、腿及躯干等部位亦有发生。

由斯氏狸殖吸虫童虫、棘颚口线虫幼虫及曼氏迭宫绦虫裂头蚴等引起的皮肤蠕虫蚴移行症，往往出现在皮层深部或肌层中，呈移动性的皮下肿块。局部皮肤表面正常或稍有发红。发热及水肿，疼痛常不明显，有的可有痒感、烧灼感或刺痛感。包块间歇地在不同部位出现。常并发内脏蠕虫蚴移行症，伴有内脏器官受损的临床表现，并出现明显的全身性状态反应，如发热、荨麻疹、血中嗜酸性粒细胞增多、乏力、肌肉酸痛和食欲不振等症状。

由动物血吸虫尾蚴引起的尾蚴性皮炎，初次感染时症状轻微，但可使人体致敏，故再次感染时症状增剧，出现丘疹、疱疹及水肿，伴有奇痒，或因继发感染而累及淋巴管和淋巴结。尾蚴并不能持久地在皮肤中存活，一般也不致侵入真皮层，在数天后即死亡；但所致局部病变可持续两周，最后结痂脱落而愈。

2.内脏蠕虫蚴移行症的主要临床表现

犬弓蛔虫幼虫是引起内脏蠕虫蚴移行症的最常见的病因，因其幼虫比人蛔虫的幼虫还小，故可通过肺脏分布到全身，进行“体移行”。幼虫在肝、肺、脑、眼等器官中存活，刺激组织形成嗜酸性肉芽肿。病程长达半年至一年，有的甚至可达数年。弓蛔虫病患者80％有肝肿大和持久的嗜酸性粒细胞增多症(可占白细胞总数的50%～60%，绝对值可高达20 000／μl)，50%的病例有肺部症状，即吕氏综合征(Loeffler’s syndrome)，表现为咳嗽、发热、呼吸困难等，伴有血浆球蛋白显著增高和血沉增快。如蠕虫蚴侵及脑部，可引起癫痫等神经症状。有的病例可发生慢性肉芽肿性眼炎，或引起视网膜炎及视神经乳头炎。本病需与视网膜母细胞瘤作鉴别诊断。

棘颚口线虫蚴所致的蠕虫蚴移行症，除引起皮肤蠕虫蚴移行症外，尚可引起内脏蠕虫蚴移行症。这种幼虫在体内移动无定向，可在许多器官组织移行而使临床症状多样化。多数病例可在体表检获虫体而被确诊，有的病例也可在眼、子宫颈部、尿或咳痰中发现虫体。幼虫可从肠内穿过肠壁到达腹腔，先侵入肝脏，再至骨骼肌和结缔组织中移行。感染当天和第二天出现恶心、呕吐、上腹疼痛或不适，伴有皮肤瘙痒、荨麻疹以及明显的嗜酸性粒细胞增多。继之出现右上腹疼痛和压病，表明虫体已进入肝脏；以后可在腹部及胸部各器官或体壁中移动，症状多变。有的被误诊为急腹症、肺结核等。棘颚口线虫尚可引起嗜酸性脑脊髓炎，临床表现为严重的神经根瘤、四肢麻痹，或突然从嗜睡到深度昏迷。脑脊液大多为血性或黄色。大多数患者在感染后一个月内出现皮肤蠕虫蚴移行的症状。通过体表活组织检查，自动挤出或排出虫体后，即可确诊。由斯氏狸殖吸虫童虫引起的内脏蠕虫蚴移行症的临床表现，与前者颇相似，也可有肝肿大及腹部、胸膜和肺部的症状，亦可侵犯神经系统及眼和心包等重要器官。虽然裂头蚴病多见于躯体的浅表部位，但亦可见于腹腔、淋巴结等处，其移行性似不及前两种蠕虫蚴。裂头蚴在嗜酸性肉芽肿性的局部肿块中可存活数月至年余不等。

由广州管圆线虫蚴所引起的内脏蠕虫蚴移行症，以嗜酸性脑膜脑炎为主要症状。以头痛、恶心、呕吐、视力减退、慢性进行性感觉减退、面神经麻痹、眼球外直肌麻痹、颈强直、肢体乏力以及脑脊液混浊等表现为其特征。此外，尚可出现低热、瘫痪、嗜睡、昏迷甚至死亡。

四、诊断

各种蠕虫蚴移行症的共同特征是持续性的嗜酸性粒细胞增多以及幼虫在皮肤和各器官中移行性的、以嗜酸性粒细胞浸润为主的肉芽肿性损害。临床诊断方面需结合病史、症状、体征，据流行病学资料(包括与动物粪便所污染的泥土接触史、饮食习惯及特异的饮食史等)进行分析判断，并需与近似的疾病相鉴别。

1.皮肤蠕虫蚴移行症的诊断

以动物钩虫蚴引起的匐行疹最常见。它与人体钩虫及粪类圆线虫的幼虫所致的皮炎相似，不易区别。人体钩虫所致皮炎症状消退后不久，即可在粪便中查见钩虫卵；而粪类圆线虫不仅有皮肤损害，且幼虫移动迅速，并可有肠道症状，也可通过粪便检查确诊。

2.内脏蠕虫蚴移行症的诊断

(1)弓蛔虫蚴移行症：根据病人的年龄、饮食史、与犬猫等动物密切接触史。有肝肿大、肝内占位病变、长期间歇性中等发热，X线胸透有肺炎改变及支气管哮喘样发作症状，持续性白细胞数增加及嗜酸性粒细胞增多，IgG、IgM有时IgE水平增高。

①病原学诊断：弓蛔虫蚴在人体内不能发育为成虫，故粪便中不能查见虫卵。对疑似病人可行肝脏或其他罹患脏器的穿刺或剖腹标本小块做连续切片，观察组织病变及寻找幼虫。

②免疫学诊断：对内脏蠕虫蚴移行症具有较高的诊断价值，应用标准化的弓蛔虫抗原液做皮内试验相当敏感和特异。目前血清学方法更为常用。以第二期犬弓蛔虫做抗原的间接血凝试验，有较高的特异性和敏感性。此外琼脂弥散沉淀试验、皂土絮状沉淀试验，以及用幼虫切片做抗原进行荧光抗体试验等，均有一定价值。酶联免疫吸附试验(ELISA)诊断内脏蠕虫蚴移行症更为敏感。应用弓蛔虫含胚的提取物作抗原进行ELISA可与蛔虫病、丝虫病和旋毛虫病等进行血清学上的鉴别。实验观察感染犬弓蛔虫含胚卵的家兔血清与犬弓蛔虫成虫浸出抗原、幼虫培养液抗原或幼虫浸出抗原用琼脂双扩散法进行比较，表明抗体的产生有其特异性。

(2)异尖线虫蚴移行症：异尖线虫病以胃肠道的症状为主，结合饮食史等可提示诊断。若胃镜检查检出幼虫，便可明确诊断。但并非所有病例均能检获虫体。肠外的异尖线虫病，更需做活组织检查发现虫体，方能确诊。

异尖线虫感染性幼虫的形态特点是：虫体长纺锤状，表皮三层，无翼，体壁肌层较厚。食管与肠管之间有一胃室(ventriculus)，在食管或肠的上部有一腺样结构。排泄孔在幼虫头端，小齿的腹面。近直肠处有三个肛腺(anal glands)。横断面见有 Y形的侧索。

近年来，应用免疫诊断方法取得一定进展，如用异尖线虫幼虫切片作抗原，进行荧光抗体试验。也有人认为异尖线虫幼虫肠周围液的血红蛋白具有抗原特异性。

(3)管圆线虫蚴移行症：除根据临床所见的脑膜症状及伴有嗜酸性粒细胞增多外，还应了解有无吞食或接触此寄生虫的中间宿主或转续宿主的历史，如未检到病原，只能作推断性诊断。免疫学诊断有较大价值。用广州管圆线虫成虫制备的纯化抗原做皮内试验有一定的价值，可供流行病学调查之用。用ELISA检测血清中特异性抗体灵敏度和特异性都较高。

(4)棘颚口线虫蚴移行症、裂头蚴移行症及斯氏狸殖吸虫蚴移行症：这三种内脏蠕虫蚴移行症的病原虽分属于不同的纲，但所引起的症状却颇为相似。所以仅根据临床表现较难鉴别。如能发现虫体则可确诊，但检出率较低。因此，在很大程度上还必须依赖免疫学诊断。我国对斯氏狸殖吸虫蚴移行症的诊断已广泛应用成虫抗原做皮内试验，进行流行病学调查及病例初选。也可应用血清学诊断如酶联免疫吸附试验等。应用棘颚口线虫成虫或幼虫抗原对已确诊病例做对流免疫电泳，呈阳性反应。

五、治疗

1.皮肤蠕虫蚴移行症的治疗

对线虫类引起者，应用噻苯咪唑(Thiabendazole)局部涂搽或口服取得良好效果。按25mg／kg，每日2次，连服5天，间隔2天后再服5天。亦可每次用50mg／kg，每日二次，连服3天，间隔3天，再服l～2个疗程(剂量同前)。局部使用噻苯咪唑也很有效。该药能进入皮肤，在表皮中可保持高浓度，对幼虫直接发挥作用。如用2%噻苯咪唑于90%的二甲亚砜(Dimethylsulphoxide)中涂搽患处；或用噻苯咪唑100mg／ml的混悬液涂布于皮肤上，再涂一层1%的地噻米松(Dexamethasone)油膏，上覆聚乙烯(Polyethylene)薄膜封闭。也可用0.5g噻苯咪唑于5g凡士林中，涂布5天。

根据我国近年来防治钩虫病的研究，证明左旋咪唑涂肤剂(左旋咪唑750mg、硼酸750mg、薄荷脑l.3mg、加50%乙醇至100ml)对钩虫性皮炎有效率达90%以上，且止痒迅速，皮疹消退快。应用局部透热疗法对钩虫蚴性皮炎也有效。对于动物钩虫引起的匐行疹，因其不易向深部组织及内部器官移行，故疗效更好。

在我国，有多年防治稻田皮炎的实践经验。对于由动物血吸虫尾蚴引起的皮肤蠕虫蚴移行症，应杀灭水体中的螺类和入水前采取必要的防护措施(如涂搽防护药或穿戴防护衣裤等)。这些地区的病原体主要来自野生动物，因此防治较困难，这在发展旅游业中是个值得注意的问题。

至于由斯氏狸殖吸虫蚴和裂头蚴等扁形蠕虫蚴引起的皮下包块型损害，可以手术摘除并结合药物治疗，如试用广谱杀虫药吡喹酮、阿苯达唑等。

2.内脏蠕虫蚴移行症的治疗

内脏蠕虫蚴移行症必须在确定诊断的基础上采取相应的治疗措施。

(1)犬弓蛔虫蚴移行症的治疗：用阿苯达唑做治疗有良好疗效，剂量为每日20mg／kg，分2次口服，一疗程为15天。必要时可于间隔2～4周后重复治疗。疗程中应注意密切观察和及时治疗可能发生的严重不良反应，如过敏性休克、颅内压增高等。海群生(Diethylcarbamazine)，每次口服120mg，每日三次，连服一个月，对发热、咳嗽、肝肿大等可迅速改善，但对嗜酸性粒细胞无明显影响。或用3mg／kg每日二次，连服21天，也可奏效。动物实验也证明海群生对杀死犬弓蛔虫幼虫有一定作用，如用犬蛔虫卵人工感染小鼠后用大剂量海群生(每天50mg／kg，连服14天)，可比对照鼠体内的幼虫数减少65%。噻苯咪唑亦有相当疗效，如用25mg／kg每日服二次，连用7天，可使体温下降至正常；在连用4周后，肝肿大逐渐缩小，但嗜酸性粒细胞仍持续增高达4个月之久。又如口服25～50mg／kg，连用7～10天，4周后再重复治疗一次，临床现象可获改善，嗜酸性粒细胞数也迅速降低。此外，亦可试用广谱驱虫药伊维菌素(ivermectin)治疗。每日口服100～200μg／kg，连服2～3天。

(2)广州管圆线虫蚴移行症的治疗：用阿苯达唑治疗有良好疗效。剂量为每日20mg／kg，分2次口服，连服10天为一疗程。必要时可于2～4周后重复治疗。激素类和抗菌药物无肯定疗效。

(3)海异尖线虫蚴移行症及棘颚口线虫蚴移行症：可试用阿苯达唑或吡喹酮治疗。

(4)裂头蚴移行症：用吡喹酮治疗有效，每次20～25mg／kg，每日口服 3次，连服2～3天。阿苯达唑或用海群生、噻苯咪唑及硫双二氯酚(bithional)等均未见效，反而刺激裂头蚴移行，增加局部疼痛和肿胀。

(5)斯氏狸殖吸虫蚴移行症：用吡喹酮治疗有效，每次20～25mg／kg，每日口服 3次，连服2～3天。必要时可于2～4周后重复治疗。用硫双二氯酚有效，但疗程较长。

六、预防

蠕虫蚴移行症所涉及的病原寄生虫的适宜宿主，大多是与人有较密切关系的家养动物(犬、猫、猪、牛、羊等)及野生动物(鼠、狐、虎、豹等)。人们由于生产及生活的多种活动而受到感染。犬弓蛔虫病多见于西方国家喜欢饲养犬、猫的儿童和妇女。钩虫蚴性皮炎及尾蚴性皮炎除生产原因外，好发于赴浴场避暑或旅游区度假以及进行野营活动等的人们。又如因开发山区、林区或湖区人们有较多机会吃到可作为几种寄生虫转续宿主的鱼、虾、蟹、蛙、蛇、螺、鸟禽及兽类等而获得感染。因此，预防蠕虫蚴移行症的发生，应从多方面着手。首先应提高人们的卫生知识水平，了解这些病原寄生虫的感染方式及预防措施，改善居住条件及卫生设施。同时要提高医疗卫生工作人员的专业知识和技术水平，能了解、识别和治疗这些疾病。

(王鲁文)

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